JP6309616B2 - 新規な（シアノ−ジメチル−メチル）−イソオキサゾール及び−［１，３，４］チアジアゾール - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は、新規な（シアノ−ジメチル−メチル）−イソオキサゾール−及び−［１，３，４］チアジアゾール、及びカンナビノイド受容体２アゴニスト（ＣＢ２受容体アゴニスト）としてのその使用、それを含有する医薬組成物、ならびにＣＢ２受容体媒介障害又は状態の処置のための薬剤としてそれを使用する方法に関する。
発明の背景
WO2008014199及びWO2008039645は、そこに開示されたＣＢ２受容体及びＣＢ２受容体アゴニスト化合物の治療用途について考察している。後根神経節ニューロンにおけるＣＢ２の発現が多数の種において実証されている、という更なる支持証拠が最近になって登場している（Anand et al., 2008 Pain 138: 667-680）。ＣＢ２のニューロン発現は、病的疼痛状態の下で変更されることが示されており、このことはＣＢ２ニューロンシグナル伝達の重要な役割を示唆している。中枢に位置するＣＢ２の役割が、中毒性挙動（Xi et al., Nat. Neuroscience 2012, 14, 1160-1166; Morales & Bonci et al., Nature Med. 2012, 18, 504-505; Aracil-Fernandez et al., Neuropsychopharmacology 2012, 37, 1749-1763）及び不適応な衝動が関与する他の状態（Navarrete et al., Br. J. Pharmacol. 2012, 165, 260-273）に対するＣＢ２の作用の最近の報告により示唆されている。脂肪性肝炎及び線維性肝疾患の病因における肝臓のＣＢ２の役割はまた、いくつかの前臨床研究により示唆されている（Munoz-Luque et al., JPET 2008, 324, 475-483; Reichenbach et al., JPET 2012, 340, 629-637, WO2011009883）。アゴニストによるＣＢ２受容体の高度に選択的な活性化は、デュアルＣＢ１／ＣＢ２カンナビノイド受容体アゴニストで見られる有害作用を回避する一方で、有益な効果を活用する道を提供し得ると考えられている（例えば、Expert Opinion on Investigational Drugs 2005, 14, 695-703を参照のこと）。したがって、最小限に抑えたＣＢ１活性を有するＣＢ２のアゴニストを提供することが望ましい。
WO2010036630、WO2010147792及びWO2010077836は、本発明の化合物に構造的に最も類似しているＣＢ２受容体アゴニストを開示している。
発明の詳細な説明
本発明は、新規な（シアノ−ジメチル−メチル）−イソオキサゾール及び−［１，３，４］チアジアゾール、すなわち、下記：
Figure 0006309616
又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体アゴニストである。開示される化合物は、ＣＢ２受容体の強力な活性因子である（アッセイ１）ばかりでなく、また
１）ＣＢ１受容体の活性化無し又はＣＢ１受容体の低い活性化（アッセイ２）、及び
２）ＭＤＣＫの排出無し又はＭＤＣＫの低い排出（アッセイ３）
も示す。
したがって、本発明は、ＣＢ２受容体アゴニストとしての効力、ＣＢ１受容体に対する高い選択性、及びＭＤＣＫの低い排出の組み合わせを示す化合物を提供する。
WO2010036630、WO2010147792及びWO2010077836に例示されている構造的に最も類似している化合物は、望ましい特性のこのバランスのとれたプロファイルを有していないことが実証されている。よって、本発明の化合物は、最も類似している従来技術の化合物と比較して、インビボでＣＢ１媒介の副作用を引き起こす可能性が低く、かつインビボでの排出を示す可能性が低く、一方で、本発明の化合物はインビボモデルの様々において有効であることが期待される。したがって、本発明の化合物は、より高い認容性を持つことが期待され、よって潜在的にヒトへの使用が実行可能である。
一般定義
本明細書で具体的に定義されない用語は、本開示及び内容に照らして当業者によって該用語に与えられる意味が付与されるべきである。
立体化学／溶媒和物／水和物
特に断りない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて、所与の化学式又は化学名は、互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）及びそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの異なる比率での混合物、ジアステレオマーの混合物、又はそのような異性体及びエナンチオマーが存在する場合、上述の形態のうちの任意のものの混合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩を含む塩、及びその溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物又は本化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を包含するべきである。
塩
句「薬学的に許容し得る」は、堅実な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応又は他の問題もしくは合併症を伴わず、かつ妥当なベネフィット／リスク比に見合った、ヒト及び動物の組織との接触での使用に適する、化合物、物質、組成物及び／又は剤形について言及するために本明細書において用いられる。
本明細書において使用される「薬学的に許容し得る塩」は、親化合物がその酸性又は塩基性塩を作ることによって修飾されている、本開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容し得る塩の例には、非限定的に、アミンのような塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩；などが含まれる。例えば、かかる塩には、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２”−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２．２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩が含まれる。更なる薬学的に許容し得る塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属からのカチオンで形成されることができる（また、Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと）。
本発明の薬学的に許容し得る塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、慣用の化学的方法により合成することができる。一般に、かかる塩は、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を、水中、又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリル又はそれらの混合物のような有機希釈剤中、十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。
例えば、本発明の化合物を精製するか、又は単離するために有用な、先に述べたもの以外の他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）もまた、本発明の一部分を構成する。
生物学的アッセイ
化合物の生物学的活性を以下の方法により決定した。
Ａ． ＣＢ２効力のインビトロ試験： ＣＢ２ ｃＡＭＰ（アッセイ１）
ヒトＣＢ２Ｒを発現するＣＨＯ細胞（Euroscreen社）を、３８４ウェルプレートに１０，０００個細胞／ウェルの密度で蒔き、３７℃で一晩インキュベートした。培地を取り除いた後、細胞を、１mM ＩＢＭＸ、０．２５％ＢＳＡ及び１０uMフォルスコリン（Forskolin）含有の刺激緩衝液で希釈した試験化合物で処理した。このアッセイ物を３７℃で３０分間インキュベートした。細胞を溶解し、ｃＡＭＰ濃度を、製造業者のプロトコルに従って、DiscoverX-XS cAMPキットを用いて測定した。この設定で、アゴニストはｃＡＭＰのフォルスコリン誘導産生を減少させ、一方で、インバースアゴニストはｃＡＭＰのフォルスコリン誘導産生を更に増加させる。アゴニストのＥＣ５０を次のように算出した。１uM ＣＰ５５９４０により阻害されたｃＡＭＰのレベルと比較して、フォルスコリンによって産生されるｃＡＭＰの最大量を１００％と定義する。各々の試験化合物のＥＣ５０値を、フォルスコリン−刺激ｃＡＭＰ合成の５０％が阻害された濃度として決定した。データを、４パラメータロジスティックモデル（XLfit 4.0のModel 205）を用いて解析した。
Ｂ． ＣＢ１効力のインビトロ試験： ＣＢ１ ｃＡＭＰ（アッセイ２）
ヒトＣＢ１Ｒを発現するＣＨＯ細胞（Euroscreen社）を、３８４ウェルプレートに１０，０００個細胞／ウェルの密度で蒔き、３７℃で一晩インキュベートした。培地を取り除いた後、細胞を、１mM ＩＢＭＸ、０．２５％ＢＳＡ及び１０uMフォルスコリン含有の刺激緩衝液で希釈した試験化合物で処理した。このアッセイ物を３７℃で３０分間インキュベートした。細胞を溶解し、ｃＡＭＰ濃度を、製造業者のプロトコルに従って、DiscoverX-XS cAMPキットを用いて測定した。この設定で、アゴニストはｃＡＭＰのフォルスコリン誘導産生を減少させ、一方で、インバースアゴニストはｃＡＭＰのフォルスコリン誘導産生を更に増加させる。アゴニストのＥＣ５０を次のように算出した。１uM ＣＰ５５９４０により阻害されたｃＡＭＰのレベルと比較して、フォルスコリンによって産生されたｃＡＭＰの最大量を１００％と定義する。各々の試験化合物のＥＣ５０値を、フォルスコリン−刺激ｃＡＭＰ合成の５０％が阻害された濃度として決定した。データを、４パラメータロジスティックモデル（XLfit 4.0のModel 205）を用いて解析した。
Ｃ． ヒトＭＤＲ１遺伝子をトランスフェクトしたメイディン・ダービー・イヌ腎臓（Madin-Darby canine kidney）細胞における排出の評価（ＭＤＣＫアッセイ）（アッセイ３）
ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞の単層を通過する化合物の見掛け透過係数（ＰＥ）は、頂端部→基底部（ＡＢ）及び基底部→頂端部（ＢＡ）の搬送方向で測定される（ｐＨ７．４、３７℃）。受動的な透過性と、主に過剰発現されたヒトＭＤＲ１のＰ−ｇｐによる、ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞上に発現される排出及び取り込みトランスポーターによって媒介される能動的な輸送機構との両方を介して、ＡＢの透過性（ＰＥＡＢ）は、血液から脳への薬物吸収を表し、かつＢＡの透過性（ＰＥＢＡ）は、脳から血液中に戻る薬物排出を表す。化合物は、ＡＢ透過性と、ヒトにおける公知のインビトロ透過性及び経口吸収を有する基準化合物のＡＢ透過性とを比較することによって、透過性／吸収クラスに割り当てられる。両方の輸送方向における同一又は類似の透過性は、追加の能動的な輸送機構への受動的浸透、ベクトル透過性のポイントを示す。ＰＥＡＢより高いＰＥＢＡは、ＭＤＲ１ Ｐ−ｇｐにより媒介される能動的な排出の関与を示している。能動的輸送は、濃度依存的に飽和性である。
ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞（１〜２×１０ｅ５細胞／１cm２面積）をフィルター挿入物（Costar transwell ポリカーボネート又はＰＥＴフィルター、孔径０．４μm）上に播種し、７日間培養（ＤＭＥＭ）する。その後、ＭＤＲ１発現を、完全培地中で２日間、５mM 酪酸ナトリウムを用いて細胞を培養することにより増大させる。化合物を適切な溶媒（ＤＭＳＯ、１〜２０mM 原液のような）中で溶解する。原液をＨＴＰ−４緩衝液（１２８．１３mM ＮａＣｌ、５．３６mM ＫＣｌ、１mM ＭｇＳＯ４、１．８mM ＣａＣｌ２、４．１７mM ＮａＨＣＯ３、１．１９mM Ｎａ２ＨＰＯ４×７Ｈ２Ｏ、０．４１mM ＮａＨ２ＰＯ４×Ｈ２Ｏ、１５mM ＨＥＰＥＳ、２０mM グルコース、０．２５％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）で希釈して、輸送液（０．１〜３００μm 化合物、最終ＤＭＳＯ＜＝０．５％）を調製する。輸送液（ＴＬ）は、ＡＢ又はＢＡ透過性を測定するためにそれぞれ頂端又は側底の供与側に適用される（３フィルター反復）。受手側は、供与側と同じ緩衝液を含有している。試料は、供与側から実験の開始時と終了時に回収され、かつ、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ又はシンチレーション計数による濃度測定のために受手側からも２時間まで種々の時間間隔で回収される。サンプリングされた受手側の容量は、新鮮な受手側の溶液と交換される。
生物学的データ
表１： アッセイ１、２及び３で得た、構造的に最も類似している従来技術の化合物と比較した本発明の化合物の生物学的データ
Figure 0006309616
Figure 0006309616

Figure 0006309616

Figure 0006309616
表１は、アッセイ１、２及び３で評価した場合の、WO2010036630、WO2010147792及びWO2010077836に開示された最も類似している従来技術の化合物と、本発明の化合物との関連する生物学的特性の直接比較を示す。データは、本発明の化合物が、ＣＢ２効力、ＣＢ１活性及びＭＤＣＫ排出の点でよりバランスのとれたプロファイルを有することを実証している。
処置の方法
本発明は、カンナビノイド受容体２の活性化が、疼痛；炎症性疾患及び／又は関連状態；ならびに精神障害及び／又は関連状態の治療及び／又は予防を含むが、これらに限定されない治療効果をもたらす、疾患、障害及び／又は状態の治療及び／又は予防に有用である化合物を対象とする。
それらの薬理学的効果の点において、該物質は、下記からなるリストより選択される疾患又は状態の処置に適している：
（１）急性疼痛、例えば、歯痛、周術期疼痛及び術後疼痛、外傷痛、筋肉痛、疼痛（火傷、日焼け、三叉神経痛に起因する）、疼痛（疝痛ならびに胃腸管又は子宮の痙攣に起因する）；捻挫；
（２）内臓痛、例えば、慢性骨盤痛、婦人科の疼痛、月経前及び月経中の疼痛、疼痛（膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎疝痛、胆嚢炎、前立腺炎、狭心症に起因する）、疼痛（過敏性腸、非潰瘍性消化不良及び胃炎、前立腺炎に起因する）、非心臓胸部の疼痛、ならびに疼痛（心筋虚血及び心筋梗塞に起因する）；
（３）神経因性疼痛、例えば、腰痛、股関節痛、下肢痛、非帯状疱疹神経痛（non-herpetic neuralgia）、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、、腰仙部神経根障害、神経損傷性疼痛、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連神経因性疼痛、頭部外傷、毒及び化学療法による神経損傷、幻肢痛、多発性硬化症、神経根引き抜き損傷、有痛性外傷性単ニューロパチー、有痛性多発ニューロパチー、視床痛症候群、脳卒中後疼痛、中枢神経系損傷、術後疼痛、手根管症候群、三叉神経痛、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛、反復動作痛、痛覚過敏及びアロディニアを伴う神経因性疼痛、アルコール依存症及び他の薬物による疼痛；
（４）例えば、変形性関節症、関節リウマチ、炎症性関節症、リウマチ熱、腱鞘炎（tendo-synovitis）、滑液包炎、腱炎、痛風関節炎（gout and gout-arthritis）、外傷性関節炎、外陰部痛、筋肉及び筋膜への損傷及び疾患、若年性関節炎、脊椎炎、乾癬性関節炎、筋炎（myositides）、歯科疾患、インフルエンザ及び他のウイルス感染症（例えば、感冒）、全身性エリテマトーデス又は火傷に起因する疼痛などの疾患に関係する炎症性／痛覚受容体−介在性の疼痛；
（５）例えば、リンパ性白血病又は骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、充実性悪性腫瘍及び広範囲な転移などのがんに関連する腫瘍疼痛；
（６）種々の原因の頭痛疾患、例えば、群発性頭痛、偏頭痛（前兆あり、なし）及び緊張型頭痛；
（７）複合性局所疼痛症候群Ｉ型及びII型のような交感神経依存性疼痛；
（８）混合原因の疼痛状態、例えば、腰痛を含む慢性背部痛、又は線維筋痛症、坐骨神経痛、子宮内膜症、腎結石；
（９）皮膚及び粘膜の炎症及び／又は浮腫疾患、例えば、アレルギー性皮膚炎及び非アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、火傷、日焼け、細菌性炎症、化学又は天然物質（植物、昆虫、虫刺され）によって起こる刺激及び炎症、掻痒；歯肉の炎症、火傷による外傷後の浮腫、血管浮腫（angiooedema）又はブドウ膜炎；
（１０）動脈硬化症（artheriosclerosis）のような炎症関連である血管及び心臓疾患、例えば、心臓移植アテローム性動脈硬化症、結節性汎動脈炎（panarteritis nodosa）、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー（Wegner）肉芽腫症、巨細胞動脈炎、再灌流傷害及び結節性紅斑、血栓症（例えば、深部静脈血栓症、腎静脈血栓症、肝（hepathic）静脈血栓症、門脈血栓症）；冠動脈疾患、動脈瘤、血管性拒絶反応、心筋梗塞、塞栓症、卒中、静脈血栓症を含む血栓症、不安定狭心症を含む狭心症、冠動脈プラーク炎症、クラミジア−誘発炎症を含む細菌−誘発炎症、ウイルス誘発炎症、及び炎症［外科的手技（例えば、冠動脈バイパス術を含む血管移植）、血管再生手技（血管形成術、ステント留置、動脈内膜切除術を含む）、又は他の侵襲的手技（動脈、静脈及び毛細血管、動脈再狭窄に関連する）に関連する］；
（１１）気道及び肺の疾患に関連する炎症性変化、例えば、気管支喘息［例えば、アレルギー性喘息（アトピー性及び非アトピー性）、ならびに労作時の気管支痙攣、職業誘発性喘息、既存の喘息のウイルス性又は細菌性増悪及び他の非アレルギー性誘発喘息疾患］；肺気腫を含む慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎又は慢性閉塞性気管支炎のウイルス性又は細菌性増悪、急性成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、肺炎症、アレルギー性鼻炎（季節性及び通年性）、血管運動性鼻炎、ならびに肺中の粉塵に起因する疾患（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石灰肺症（chalicosis）、鉄沈着症、珪肺症（silicosis）、タバコ中毒症及び綿肺症）、外因性アレルギー性肺胞炎、肺線維症、気管支拡張症、α１アンチトリプシン欠損症及び咳嗽における肺疾患；
（１２）クローン病及び潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、膵炎を含む消化管の炎症性疾患；
（１３）インフルエンザ及びウイルス／細菌感染症のような耳、鼻、口、及び喉の炎症関連疾患、例えば、一般的な感冒、アレルギー性鼻炎（季節性及び通年性）、咽頭炎、扁桃炎、歯肉炎、喉頭炎（larhyngitis）、副鼻腔炎、及び血管運動性鼻炎、発熱、花粉症、甲状腺炎、耳炎、歯痛のような歯の状態、周術期及び術後の状態、三叉神経痛、ブドウ膜炎；虹彩炎、アレルギー性角膜炎、結膜炎、眼瞼炎、視神経炎、脈絡膜炎、緑内障及び交感性眼炎（sympathetic opthalmia）、ならびにこれらの疼痛；
（１４）糖尿病とその併存症／影響／合併症（例えば、糖尿病性血管障害、高血圧、脂質代謝異常症、糖尿病性神経障害、心筋症、糖尿病性網膜症、眼疾患、糖尿病性腎症、肝疾患）ならびに膵島炎の糖尿病の症状（例えば、高血糖、多尿、タンパク尿症、ならびに亜硝酸塩及びカリクレインの腎排出の増加）；及び起立性低血圧；
（１５）細菌感染症後又は外傷後の敗血症及び敗血症性ショック；
（１６）関節及び結合組織の炎症性疾患、例えば、結合組織の血管性疾患、捻挫及び骨折、ならびに炎症症状を伴う筋骨格系疾患（例えば、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛症、反応性関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、及びまた変形性関節症）、ならびに他の原因の結合組織の炎症、ならびに全ての原因の膠原病、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル病又はフェルティ症候群；ならびに血管性疾患、例えば、結節性汎動脈炎（panarteriitis nodosa）、結節性多発動脈炎（polyarthritis nodosa）、結節性動脈周囲炎（periarteriitis nodosa）、側頭動脈炎（arteriitis temporalis）、ウェグナーの肉芽腫、巨細動脈炎、動脈硬化症及び結節性紅斑；
（１７）中枢神経系の疾患及び中枢神経系への損傷、例えば、脳浮腫、ならびにうつ病のような精神疾患の治療及び予防、例えば、てんかんの治療及び予防；
（１８）呼吸器、尿生殖器、胆管を含む胃腸管系、又は血管構造及び臓器の運動性の障害又は攣縮；
（１９）術後発熱；
（２０）動脈硬化症及び関連愁訴；
（２１）尿生殖路の疾患、例えば、尿失禁及び関連愁訴、前立腺肥大症及び過活動膀胱、腎炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）；
（２２）病的肥満症及び関連愁訴（睡眠時無呼吸、摂食障害及び合併症を含む）；
（２３）神経疾患、例えば、脳浮腫及び血管浮腫、脳認知症、例えば、パーキンソン病及びアルツハイマー病、老年認知症；多発性硬化症、てんかん、側頭葉てんかん、薬剤耐性てんかん、卒中、重症筋無力症、脳及び髄膜感染（脳脊髄炎、髄膜炎のような）、ＨＩＶならびに統合失調症、妄想性障害、自閉症、感情障害及びチック障害、ハンチントン病；
（２４）統合失調症、アルツハイマー病ならびに他の神経障害及び精神障害に関連する認知機能障害。アルツハイマー病に関して、一般式（Ｉ）の化合物は、疾患修飾薬としても有用であり得る；
（２５）塵肺症（アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石粉症、羽毛肺症（ptilosis）、鉄沈着症、珪肺症、タバコ中毒症及び綿肺症を含む）のような職業関連疾患；
（２６）てんかん、敗血症性ショック（例えば、抗血液量減少剤及び／又は抗血圧降下薬として）、敗血症、骨粗鬆症、前立腺肥大症及び過活動膀胱、腎炎、そう痒症、白斑症、呼吸部、尿生殖器、胃腸管系若しくは血管性領域の内臓運動性の乱れ、創傷、アレルギー性皮膚反応、混合型血管及び非血管性症候群、細菌感染又は外傷に関連する敗血症性ショック、中枢神経系損傷、組織損傷及び術後発熱、かゆみに付随する症候群のような様々な他の疾患状態と病態；
（２７）不安症、うつ病、てんかん、衝動性、非適応な衝動性が影響を与える状態、拒食症、過食、薬物乱用（例えば、コカイン）、アルコール乱用、ニコチン乱用、境界性人格障害、注意欠陥多動性障害及び神経変性疾患、例えば、認知症、アルツハイマー病及びパーキンソン病。感情障害の処置には、双極性障害、例えば、躁うつ病、極端な精神状態、例えば行動の安定化が求められる躁病及び過度の気分のむらが含まれる。不安状態の処置には、全般性不安、ならびに社会不安、広場恐怖症、及び引きこもり、例えば陰性症状によって特徴づけられるそれらの行動状態を含む；
（２８）病的な血管増殖を伴う疾患、例えば、血管新生、再狭窄、平滑筋増殖、内皮細胞増殖及び新しい血管の新芽形成、又は血管新生の活性化を必要とする状態。血管新生疾患は、例えば、加齢黄斑変性症、又は手術手技に関連する血管増殖、例えば、血管形成術及び及び動静脈シャント作成術（AV shunts）であり得る。他の可能な用途は、動脈硬化症、プラーク血管新生（plaque neovascularization）、肥大型心筋症、心筋血管新生、弁膜疾患、心筋梗塞、冠状側枝、大脳側枝及び虚血肢血管形成（ischemic limb angiogenesis）の処置である；
（２９）インシュリン耐性、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝細胞癌、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝疾患、薬物性肝障害、ウイルス肝炎を含む炎症性及び線維性肝疾患。
別の実施態様に従って、本発明の化合物は、神経障害性疼痛の治療及び／又は予防に有用である。
別の態様は、疼痛の治療及び／又は予防のための本発明の化合物の使用である。
本発明はまた、糖尿病性末梢神経障害、腰仙部神経根障害及び帯状疱疹後神経痛からなるリストより選択される疾患又は状態に関連する神経障害性疼痛の処置のための本化合物の使用に関する。
本発明の更なる態様は、上述の疾患又は状態の治療及び／又は予防のための方法であって、有効量の本発明の化合物をヒトに投与することを含む方法である。
本発明はまた、医薬としての本発明の化合物に関する。
更に、本発明は、カンナビノイド受容体２の活性化が治療効果をもたらす、疾患、障害又は状態の治療及び／又は予防のための本化合物の使用に関する。
本発明の化合物の１日当たりの適用可能な用量範囲は、通常、１〜１０００mg、好ましくは、５〜８００mg、より好ましくは、２５〜５００mgである。それぞれの投薬量単位は、便宜上、１〜１０００mg、好ましくは、２５〜５００mgを含有し得る。
実際の医薬的有効量又は治療投薬量は、当然、当業者に公知の要因、例えば、患者の年齢及び体重、投与経路、及び疾患の重篤度に依存する。任意の場合において、組み合わせが、患者の固有の状態に基づいて、医薬的有効量が送達されることを可能にする投薬量及び方法で投与される。
医薬組成物
本発明の化合物を投与するための適当な製剤は、当業者に明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入薬、粉剤などを含む。医薬上活性な化合物（複数を含む）の含有量は、組成物全体の０．１〜９５重量％、好ましくは、５．０〜９０重量％の範囲内であるべきである。
適当な錠剤は、例えば、本発明の１つ以上の化合物を、公知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、佐剤、界面活性剤、結合剤、及び／又は滑沢剤と混合することにより得られ得る。錠剤はまた、幾つかの層からなり得る。
併用療法
本発明による化合物は、その処置が本発明の焦点である任意の適応症の処置に関連して当該技術分野で使用されることが知られている他の処置選択肢と併用することができる。
本発明による処置との併用に適していると考えられるかかる処置選択肢には以下がある：
− 非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（ＣＯＸ−２阻害剤を含む）；
− アヘン受容体アゴニスト；
− カンナビノイド（Cannabionoid）アゴニスト又は内在性カンナビノイド経路の阻害剤
− ソマトスタチン受容体アゴニスト
− ナトリウムチャネル遮断剤；
− Ｎ−型カルシウムチャネル遮断剤；
− セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性修飾薬；
− 副腎皮質ステロイド；
− ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４受容体アンタゴニスト；
− プロトンポンプ阻害剤；
− ロイコトリエン・アンタゴニスト及び５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
− 局所麻酔薬；
− ＶＲ１アゴニスト及びアンタゴニスト；
− ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；
− Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト；
− ＮＧＦアゴニスト及びアンタゴニスト又は抗−ＮＧＦ抗体；
− ＮＫ１及びＮＫ２アンタゴニスト；
− ブラジキニンＢ１アンタゴニスト
− ＣＣＲ２アンタゴニスト
− ｉＮＯＳ又はｎＮＯＳ又はｅＮＯＳ阻害剤
− ＮＭＤＡアンタゴニスト；
− カリウムチャネル修飾薬；
− ＧＡＢＡ修飾薬；
− ｍＧｌｕＲアンタゴニスト及び修飾薬；
− セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性修飾薬；
− 抗−偏頭痛薬；
− 神経障害性疼痛薬（例えば、プレガバリン又はデュロキセチン）；
− 抗糖尿病薬及びインスリン。
かかる処置選択肢の代表的な例を以下に記載する：
・ 非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（ＣＯＸ−２阻害剤を含む）：プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキス酸、カルプロフェン、フェンフフェン（fenhufen）、フェノプロフェン、フルビプロフェン（flubiprofen）、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、パープロフェン（pirprofen）、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（メクロフェナム酸、メフェナム酸、及びトルフェナム酸）、ビフェニル−カルボン酸誘導体、オキシカム（イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリチル酸塩（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）、ならびにコキシブ（セレコキシブ、バルデコキシブ（valecoxib）、ロフェコキシブ及びエトリコキシブ）など；
・ 抗ウイルス薬、例えば、アシクロビル、テノホビル（tenovir）、プレコナリル、ペラミビル、ポリコサノール（pocosanol）など。
・ 抗生物質、例えば、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ゲルダナマイシン、ドリペネム、セファレキシン、セファクロル、セフタジジム（ceftazichine）、セフェピム、エリスロマイシン、バンコマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、バシトラシン、エノキサシン、マフェニド、ドキシサイクリン、クロラムフェニコールなど；
・ アヘン受容体アゴニスト：モルフィン、プロポキシフェン（Darvon）、トラマドール、ブプレノルフィンなど；
・ グルココルチコステロイド、例えば、ベサメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン及びデフラザコルト；免疫抑制剤、免疫調節剤、又は細胞分裂阻害（cytsostatic）薬（非限定的に、ヒドロキシクロロキン、Ｄ−ペニシラミン、スルファサラジン（sulfasalizine）、オーラノフィン、金メルカプトプリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、レフルノミド、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド及び酢酸グラチラマー及びノバントロン、フィンゴリモド（FTY720）、ミノサイクリン及びサリドマイドなどが含まれる）；
・ 抗ＴＮＦ抗体又はＴＮＦ−受容体アンタゴニスト、例えば、非限定的に、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ（Ｄ２Ｅ７）、ＣＤＰ ５７１、及びRo 45-2081（レネルセプト）、又は標的（例えば、非限定的に、ＣＤ−４、ＣＴＬＡ−４、ＬＦＡ−１、ＩＬ−６、ＩＣＡＭ−１、Ｃ５）に向けられる生物学的薬剤、及びナタリズマブなど；
・ ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、例えば、非限定的に、キネレット；
・ ナトリウムチャネル遮断薬：カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリジン、テクチン、ラコサミドなど。
・ Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬：ジコノチドなど；
・ セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性修飾薬：パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム；
・ ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト：ブロモフェニラミン（bromophtniramint）、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン（methdiJazine）、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン及びレボセチリジンなど；
・ ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト：シメチジン、ファモチジン及びラニチジンなど；
・ ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト：シプロキシファンなど
・ ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト：チオペラミドなど
・ プロトンポンプ阻害剤：オメプラゾール、パントプラゾール及びエソメプラゾールなど；
・ ロイコトリエンアンタゴニスト及び５−リポキシゲナーゼ阻害剤：ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト及びジロートンなど；
・ 局所麻酔薬、例えば、アンブロキソール、リドカインなど；
・ カリウムチャネル修飾薬、レチガビンのような；
・ ＧＡＢＡ修飾薬：ラコサミド、プレガバリン、ガバペンチンなど；
・ 抗−偏頭痛薬：スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、テルカゲパント（telcegepant）など；
・ ＮＧＦ抗体、例えば、ＲＩ−７２４など；
・ 抗糖尿病薬物療法：メトホルミン、ＳＵ、ＴＺＤ、ＧＬＰ１アゴニスト、ＤＰＰ４阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、インスリン。
併用療法はまた、疼痛の処置のための新たな成分を用いても可能である。化合物の併用は、好ましくは相乗的併用である。相乗作用は、例えば、Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984)によって記載されているように、併用で投与された場合に、化合物の効果が、単剤として単独で投与された場合の化合物の相加効果に比べてより大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は、化合物の最適に満たない濃度で、最も明瞭に立証される。相乗作用は、個々の成分と比較して、併用のより低い細胞毒性、薬理学的効果の増加、又は若干の他の有益な効果の点であることができる。
実験の部
略語のリスト
ＲＴ 室温
ＢＯＣ tert−ブトキシ−カルボニル−
ＥＩ−ＭＳ 電子誘起質量分析
ＥＳＩ−ＭＳ エレクトロスプレーイオン化質量分析
ａｑ． 水性
ＭＳ 質量スペクトル
ＭｅＯＨ メタノール
ＥｔＯＨ エタノール
ＥＥ 酢酸エチル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＴＢＭＥ tert−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｍｅ−ＴＨＦ メチル−テトラヒドロフラン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムへキサフルオロホスファート
Ｒｔ 保持時間
ｄ 日
ｓａｔ． 飽和
ＡＣＮ アセトニトリル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＨＰＬＣ法
方法名： Ａ
カラム： Xbridge C18, 4.6×30mm, 3.5μm
カラム供給者： Waters
Figure 0006309616
方法名： Ｂ
カラム： Sunfire C18, 2.1×30mm, 2.5μm
カラム供給者： Waters
Figure 0006309616
方法名： Ｃ
カラム： XBridge C18, 4.6×30mm, 3.5μm
カラム供給者： Waters
Figure 0006309616
方法名： Ｄ
カラム： StableBond C18, 4.6×30mm, 3.5μm
カラム供給者： Agilent
Figure 0006309616
方法名： Ｅ
カラム： XBridge C18, 4.6×30mm, 3.5μm
カラム供給者： Waters
Figure 0006309616
方法名： Ｆ
カラム： Sunfire C18, 3×30mm, 2.5μm
カラム供給者： Waters
Figure 0006309616
方法名： Ｇ
カラム： Sunfire C18, 4.6×30mm, 3.5μm
カラム供給者： Waters
装置説明： ＤＡＤ、Waters社製Autosampler及びＭＳ−検出器を備えた
Agilent 1100
Figure 0006309616
方法名： Ｈ
カラム： ＸBridge C18, 3.0×30mm, 2.5μm
カラム供給者： Waters
装置説明： ＤＡ−及びＭＳ−検出器、ならびにCTC社製Autosamplerを備え
たWaters社製Acquity
Figure 0006309616
中間体の調製例
中間体１： ２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸
追加の分析データについて： WO2010036630を参照のこと
Figure 0006309616
工程１： テトラヒドロピラン−４−オール
ＴＨＦ（１５０mL）中のテトラヒドロピラン−４−オン ７５ｇ（０．７５mol）に、窒素雰囲気下、氷浴を用いて温度を３０℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（６００mL）中のＬｉＡｌＨ４２８．４ｇ（０．７５mol）の懸濁液を加える。次に反応物が室温に温まるにまかせ、５時間撹拌する。発泡が停止するまで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチする。得られた沈殿物を、Celite（登録商標）を通して濾過により除去し、ＴＨＦ（１５０mL）で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮して、テトラヒドロピラン−４−オール ７１．１ｇを与える。収率：９２％。
工程２： トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステル
ピリジン（１．５Ｌ）中のテトラヒドロピラン−４−オール １３３ｇ（１．３１mol）に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド ３７３ｇ（１．９５mol）を１０℃で少しずつ加える。添加完了後、反応物を室温に温まるにまかせ、１８時間撹拌する。反応物をＨＣｌ水溶液／氷の撹拌した混合物に注ぐ。得られた沈殿物を濾過により単離し、ＤＣＭ（１Ｌ）に溶解する。有機層を１M ＨＣｌ水溶液（１Ｌ）で、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過及び減圧下での濾液の濃縮により、トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステル ３００ｇを与える。収率： ９０％；ＥＳＩ−ＭＳ： ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３： チオ酢酸Ｓ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）エステル
ＤＭＦ（３Ｌ）中のトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステル ３００ｇ（１．１７５mol）に、チオ酢酸カリウム ２６８ｇ（２．３５mol）を、続いて触媒量のＮａＩ（０．１２ｇ、１０mol％）を室温で加える。添加完了後、反応物を５０℃に２０時間加熱する。反応混合物をＴＢＭＥ（３Ｌ）と水（３Ｌ）とに分配し、水層をＴＢＭＥ（２Ｌ）で抽出し、次にＮａＣｌで飽和させ、ＴＢＭＥ（２×２Ｌ）で再び抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、チオ酢酸Ｓ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）エステル １５３ｇを与える。収率： ８１％；ＥＳＩ−ＭＳ： １６１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４： ２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（３．５Ｌ）中のチオ酢酸Ｓ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）エステル １５３ｇ（０．９６mol）の溶液を、窒素を用い０．５時間かけて脱気し、ＫＯＨ １２５ｇ（２．２３mol）を加える。次にＥｔＯＨ（１Ｌ）中のα−ブロモイソ酪酸エチル ２５０mL（１．６８mol）の溶液を０．５時間かけて加え、その間に温度は４０℃に上昇した。反応物を窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯＨ（０．５Ｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。粗物質をシリカ上に乾燥状態でロードし、ドライ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤： ｎ−ヘプタン、２〜１０％ＥＥ）により精製して、２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステル １５８ｇを与える。収率： ７１％；ＥＳＩ−ＭＳ： ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５： ２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステル
ジオキサン／水（４／１、１．６Ｌ）中の２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステル １５８ｇ（０．６８mol）に、OXONE（登録商標）８３５ｇ（１．３５mol）を５０分間かけて少しずつ加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。固体を濾過により除去し、ジオキサン（１Ｌ）で洗浄する。合わせた濾液を減圧下で濃縮する。残留物をＥＥ（１．５Ｌ）に溶解し、水（１Ｌ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステル １６６ｇを与える。収率： ９２％；ＥＳＩ−ＭＳ： ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６： ２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸
ＴＨＦ／水（４／１、１．６６Ｌ）中の２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステル １６６ｇ（０．６３mol）に、ＮａＯＨペレット ５０．５ｇ（１．２６mol）を２０分間かけて少しずつ加える。反応物を室温で２．５日間撹拌する。有機溶媒を減圧下で除去し、水性残留物を水（２Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２Ｌ）で洗浄する。水層を濃ＨＣｌでｐＨ １〜２に酸性化し、次にＤＣＭ（３×２Ｌ）で抽出する。更に酸性の水層をＮａＣｌで飽和させ、ＤＣＭ（６×２Ｌ）で再び抽出する。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸 １２３ｇを与える。収率： ８３％；ＥＳＩ−ＭＳ： ２３５［Ｍ＋Ｈ］−
中間体２： ２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオン酸
追加の分析データについて： WO2010036630を参照のこと
Figure 0006309616
工程１： （テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノール
ＴＨＦ（２００mL）中のＬｉＡｌＨ４ ２５０mL（ＴＨＦ中２．３M 溶液、０．５８mol）に、ＴＨＦ（９００mL）中のテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル １３０mL（０．９７４mol）の溶液を、窒素雰囲気下、滴下する。氷浴を用いて温度を４０〜４５℃に維持する。添加の完了時、反応物を室温で１．５時間撹拌する。反応物を氷浴中で冷却し、水（２２mL）、１５％ＮａＯＨ水溶液（２１mL）及び水（６６mL）の添加によりクエンチする。得られた沈殿物を、Celite（登録商標）を通して濾過により除去し、ＴＨＦ（３００mL）で濯ぐ。濾液を減圧下で濃縮して、（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノール １０２．５ｇを与える。収率：９１％
工程２： トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルエステルの合成
以下の参考文献： Radziszewski, J.G. et al. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 8401の適用により記載されているように調製した。
２−メチルテトラヒドロフラン（１９０mL）中の（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノール ９７ｇ（８１０mmol）に、５０％ＮａＯＨ水溶液 １６５mLを加える。この撹拌した懸濁液に、２−メチルテトラヒドロフラン（２８０mL）中のｐ−トルエン−スルホニルクロリド（２８３ｇ、１．４６mol）の溶液を冷却しながら滴下する。反応物を３０〜３５℃で１８時間撹拌する。懸濁液を、氷−水（２８０mL）とＨＣｌ水溶液（３７％、２０３mL）との混合物に注ぐ。メチルシクロヘキサン（１．４Ｌ）及び更なる氷−水（０．２Ｌ）の添加の後、反応混合物を氷浴中で２時間撹拌する。得られた結晶質の沈殿物を濾過により単離し、メチルシクロヘキサン（０．５Ｌ）及び水（０．５Ｌ）で洗浄する。減圧下、４０℃で乾燥させることにより、トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルエステル ２１６ｇを与える。収率： ９９％；ＥＳＩ−ＭＳ： ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３： チオ酢酸Ｓ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）エステル
以下の参考文献： Watson, R.J. et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 683-685の適用により記載されているように調製した。
メチルイソブチルケトン（１．６Ｌ）中のトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルエステル ２２４ｇ（０．８３mol）に、チオ酢酸カリウム １８９ｇ（１．６６mol）を加える。懸濁液を７０℃で４．５時間撹拌する。反応混合物を室温に冷まし、水（１．８Ｌ）を加える。有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．８Ｌ）及び水（１Ｌ）で洗浄する。有機層をCelite（登録商標）（２０ｇ）、活性炭（２０ｇ）及びＮａ２ＳＯ４（２０ｇ）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留油状物をメチルシクロヘキサン（２００mL）及びｎ−ヘプタン（２５０mL）と共沸させて、チオ酢酸Ｓ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）エステル １３８ｇを与える。収率： ９６％；ＥＳＩ−ＭＳ： １７５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４： ２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオン酸エチルエステル
トルエン（５００mL）中のチオ酢酸Ｓ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）エステル ９０ｇ（５１６mmol）を窒素雰囲気下、氷浴中で冷却する。ＥｔＯＨ中のナトリウムエトキシドの溶液（２１％、２３１mL）を加え、反応物を５０分間撹拌する。次にα−ブロモイソ酪酸エチル ７６mL（５１６mmol）を加え、反応物を１時間撹拌する。反応混合物に、氷酢酸（８．９mL）及び水（５００mL）を加える。有機層を分離し、水（５００mL）で洗浄する。３つ口丸底フラスコに、水（５００mL）、OOXONE（登録商標）（４７７ｇ、７７５mmol）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素（５ｇ、１５mmol）を入れ、有機層を加える。反応混合物を室温で２日間撹拌する。固体を濾過により除去し、濾液の層を分離する。有機層を水（２×５００mL）で洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、更にトルエンと共沸させて、２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオン酸エチルエステル １２５ｇを与える。収率： ８７％；ＥＳ−ＭＳ： ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５： ２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオン酸
ＴＨＦ（４５０mL）中の２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオン酸エチルエステル １２３ｇ（０．４４mol）に、２M ＮａＯＨ水溶液 ６６３mL（１．３３mol）を加える。反応物を室温で１時間撹拌する。反応混合物にＴＢＭＥ（１．２５Ｌ）を加え、層を分離する。水層を氷浴中で冷却し、次に３７％ＨＣｌ水溶液（１２３mL）で酸性化する。得られた沈殿物を濾過により単離し、水（２００mL）で洗浄し、減圧下で５０℃にて乾燥させて、２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオン酸 １０１ｇを与える。収率： ９１％；ＥＳＩ−ＭＳ： ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３： ２−メチル−２−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸の合成
追加の分析データについて： WO2010036630を参照のこと
Figure 0006309616
工程１： テトラヒドロ−ピラン−４−カルボアルデヒド
ＤＣＭ（５０mL）中の（テトラヒドロ−ピラン−イル）−メタノール ５．００ｇ（４３．０mmol）に、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ ６７mg（０．４３mmol）、水（７０mL）中のＮａＨＣＯ３ ９．０４ｇ（１０８mmol）の溶液、及び臭化カリウム ５１２mg（４．３０mmol）を２０℃で加える。懸濁液を氷浴中で４℃に冷却する。次に次亜塩素酸ナトリウム ２３．５mL（１０〜１５％遊離塩素；４７．４mmol）の溶液を３５分以内で加える。懸濁液を４〜９℃で３０分間撹拌し、更に４５分間撹拌して１７℃に達する。次亜塩素酸ナトリウム ４．８０mL（１０〜１５％遊離塩素）を１５分以内に加える。反応物を室温で１６時間撹拌する。懸濁液を濾過し、層を分離する。水層をＤＣＭ ５０mLで洗浄し、合わせた有機層を水 ５０mLで洗浄する。溶媒を減圧下で除去して、テトラヒドロ−ピラン−４−カルボアルデヒド ３．００ｇを与える。収率： ６１％；ＥＳＩ−ＭＳ： １１３［Ｍ＋Ｈ］−
工程２： ２−メチル−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸
ＭｅＯＨ １０mL中の２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸 ０．９０ｇ（８．７６mmol）に、室温で、テトラヒドロ−ピラン−４−カルボアルデヒド １．００ｇ（８．７６mmol）を加える。２５分後、Ｐｄ（ＯＨ）２（３１０mg、ｗ＝２０％）を加える。反応物を５０℃で及び水素圧２７５７kPaで１８時間撹拌する。アセトニトリル １０mL及び水 ２０mLを加え、Celiteを通して濾過し、触媒を除去し、水で洗浄する。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物 １．６２ｇを与え、これをＭｅＯＨ及び水から再結晶化して、２−メチル−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸 １．２４ｇを与える。収率： ７０％；ＥＳＩ−ＭＳ： ２０２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３： ２−メチル−２−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸
２−メチル−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸 １．００ｇ（４．９７mmol）をＥｔＯＨ ２０mLに懸濁する。Ｐｄ（ＯＨ）２ ３５０mg（０．５０mmol、ｗ＝２０％）を、続いてホルムアルデヒド ０．７４mL（９．８８mmol；水中３７％）を加える。懸濁液を１００℃で及び水素圧２９１６kPaで２４時間撹拌する。反応混合物を、Celiteを通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄する。溶媒を減圧下で除去して、２−メチル−２−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸 ０．９０ｇを与える。収率： ８４％；ＥＳＩ−ＭＳ： ２１６［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体４： ２−［（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸の合成
Figure 0006309616
工程１： （１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＢＯＣ−４−アミノピペリジン ５．００ｇ（２５．０mmol）をピリジン（１９．８mL）に溶解し、氷浴中で冷却する。メタンスルホニルクロリド ２．１３mL（２７．５mmol）をゆっくりと加える。反応物を室温で１６時間撹拌する。水で希釈した後、反応物をＤＣＭで抽出する。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下で除去して、（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル ６．３０ｇを与える。収率： ９１％；ＥＳＩ−ＭＳ： ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２： １−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル ６．３０ｇ（２２．６３mmol）をＤＣＭ（７４mL）に溶解し、ＴＦＡ １７．４mL（２２６mmol）を加える。反応物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をジエチルエーテルで４０℃にて希釈し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。生成物をＭｅＯＨに溶解し、ポリマー担持炭酸水素（ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ樹脂、Agilent Technologies）を加え、懸濁液を数分間撹拌する。樹脂を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン ４．００ｇを与える。収率： ９９％；ＥＳＩ−ＭＳ： １７９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）： ０．２６分（方法Ｅ）
工程３： ２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン ２．４０ｇ（１３．５mmol）をＤＭＦ（３２．８mL）に溶解する。Ｋ２ＣＯ３ ５．５８ｇ（４０．４mmol）、エチル−２−ブロモイソブチラート ３．０６mL（２０．２mmol）及びＫＩ １．１２ｇ（６．７３mmol）を室温で加える。反応物を１６時間撹拌する。更なるエチル−２−ブロモイソブチラート（３．０６mL）及びＫＩ（１．１２ｇ）を加え、反応混合物を更に１６時間撹拌する。水及び飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を加え、水層をＥＥで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を与え、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤： ＥＥ／ＭｅＯＨ ９５／５）により精製して、２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル ０．５６ｇを与える。収率： １４％；ＥＳＩ−ＭＳ： ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）： ０．９７分（方法Ｅ）
工程４： ２−［（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−（１−メタンスルホニル（methynesulfonyl）−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル ０．７１ｇ（２．４３mmol）をＤＭＦ（５．９２mL）に溶解する。Ｋ２ＣＯ３１．５１ｇ（１０．９mmol）及びヨウ化メチル ２２７μL（３．６４mmol）を室温で加える。反応物を２日間撹拌する。更なるヨウ化メチル（２２７μL）を加え、撹拌を５時間続ける。溶媒を減圧下で除去する。残留物をＥＥに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗２−［（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル ０．７６ｇを与え、これを更なる精製をせずに用いる。 ＥＳＩ−ＭＳ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）： １．０９分（方法Ｅ）
工程５： ２−［（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸
２−［（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル ０．７６ｇ（２．４８mmol）をＥｔＯＨ (１４．３mL）に溶解し、４N ＮａＯＨ ３．７２mL（１４．９mmol）を室温で加える。反応物を１６時間還流する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、ｐＨ ７に中和し、凍結乾燥する。生成物をアセトンに溶解し、濾過する。溶媒を減圧下で除去して、２−［（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸 ０．２６ｇを与える。収率： ３７％；ＥＳＩ−ＭＳ： ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）： ０．２３分（方法Ｄ）
中間体５： ２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸
追加の分析データについて： WO2010036630を参照のこと
Figure 0006309616
工程１： ２−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ（５００mL）中のα−ブロモイソ酪酸エチル（６２ｇ、０．３２mol）の溶液に、室温で、チオ酢酸カリウム（７２ｇ、０．６３mol）を加える。反応物を１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物を２M ＨＣｌ水溶液（５００mL）で希釈し、ＥＥ（３×５００mL）で抽出する。有機画分を合わせ、ブライン（３００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。ヘプタン／ＤＣＭで溶離するシリカクロマトグラフィーによる精製は、２−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル ４４ｇを与える。収率： ７３％；ＥＳＩ−ＭＳ： １９１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２： ２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１．２Ｌ、窒素下で１時間脱気した）中の２−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル １４９ｇ（０．７８５mol）の溶液に、ナトリウムメトキシド １６９．７ｇ（０．１０５mol）を、続いて４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−ブタン １５０ｇ（０．７８５mol）の溶液を加える。反応物を８５℃に３日間加熱する。溶媒を減圧下で除去する。残留物をＤＣＭ（１Ｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１Ｌ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステル １７１ｇを与える。収率： ８４％；ＥＳＩ−ＭＳ： ２５９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３： ２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステル
ジオキサン／水（１／１、４Ｌ）中の２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステル ２２０ｇ（０．８５２mol）の溶液に、OXONE（登録商標）１０４７ｇ（１．７０３mol）を室温で０．５時間かけて少しずつ加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。固体を濾過により除去し、ジオキサン（０．５Ｌ）で濯ぐ。濾液を減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去する。水性残留物をＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステル ２２６ｇを与える。収率： ９２％；ＥＳＩ−ＭＳ： ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４： ２−メチル−２−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸
ＴＨＦ（３．４Ｌ）中の２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステル １７０ｇ（０．５９mol）の溶液に、カリウムトリメチルシラノラート ２２５．４ｇ（１．７６mol）を０．５時間かけて少しずつ加える。反応物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を２M ＨＣｌ水溶液（２Ｌ）を用いてｐＨ ２に酸性化し、ＤＣＭ（２×２Ｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、２−メチル−２−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸 １４３ｇを与える。収率： ９３％；ＥＳＩ−ＭＳ： ２６１［Ｍ−Ｈ］−
中間体６： ２−（５−アミノ［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−メチル−プロピオニトリル
Figure 0006309616
チオセミカルバジド ３００mg（３．２９mmol）及び２−シアノ−２−メチルプロパン酸 ３７０mg（３．２７mmol）をジオキサン（１０．０mL）に溶解し、９０℃に加熱する。ＰＯＣｌ３ ３００μL（３．２９mmol）を滴下する。反応物を９０℃で１時間撹拌し、室温に冷まし、１N ＨＣｌ水溶液及びＤＣＭで希釈する。水層を分離し、４N ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ ８に達し、次にＤＣＭで抽出する。次に合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、２−（５−アミノ［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−メチル−プロピオニトリル １８０mgを与える。収率： ３２％；ＥＳＩ−ＭＳ： １６９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）： ０．２４分（方法Ｂ）
中間体７： ２−（５−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−プロピオニトリル
Figure 0006309616
工程１： ３−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタ−２−エンジニトリル
トルエン中のカリウムtertアミラート（２５％、１１．８mL、２３mmol）の溶液を、トルエン（２０mL）中の２，２−ジメチル−マロノニトリル（２．０ｇ、２１mmol）及びアセトニトリル（１．２mL、２３mmol）の溶液に４０℃でアルゴン下、ゆっくりと加える。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次に１２℃に冷却する。水（５mL）を加え、混合物を２０℃で１５分間、及び２℃で３０分間撹拌する。濾過、冷水（１０mL）での洗浄そして真空下での乾燥により、３−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタ−２−エンジニトリル ２．３０ｇを与える。収率： ８０％： ＥＳＩ−ＭＳ： １３６［Ｍ＋Ｈ］＋； 1H-NMR (DMSO-d6): 1.5, 4.1, 6.8 ppm.
工程２： ２−（５−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−プロピオニトリル
ＭｅＯＨ（１５０mL）中の３−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタ−２−エンジニトリル（１０．０ｇ、７４mmol）に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１０．０ｇ、１４４mmol）を加える。混合物を４０℃で７時間撹拌し、濃縮し、イソプロピルアセタート（１００mL）中に懸濁し、４N ＮａＯＨ水溶液（２×１００mL）及びブライン（５０mL）で洗浄する。抽出した有機層を濃縮して、２−（５−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−プロピオニトリル ７．４０ｇを与える。収率： ６６％；ＥＳＩ−ＭＳ： １５２［Ｍ＋Ｈ］＋； 1H-NMR (DMSO-d6): 1.6, 5.1, 6.8 ppm.
本発明の化合物の調製
実施例７： Ｎ−［５−（シアノ−ジメチル−メチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−メチル−２−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオンアミド
Figure 0006309616
ＤＭＦ（３mL）中の２−メチル−２−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸（中間体３）２７０mg（１．２５mmol）に、ＤＩＰＥＡ ４５０μL（２．５８mmol）及びＨＡＴＵ ４８０mg（１．２６mmol）を加える。第２のフラスコ中、水素化ナトリウム １１０mg（油中６０％分散液；２．７５mmol）をＤＭＦ （３mL）中の２−（５−アミノ［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−メチル−プロピオニトリル（中間体６）２１５mg（１．２７mmol）に加える。１０分後、この混合物を活性化された酸に加える。反応混合物を更に３０分間撹拌し、次に濾過し、ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、Ｎ−［５−（シアノ−ジメチル−メチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−メチル−２−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオンアミド ５０mgを与える。
収率： １１％；ＥＳＩ−ＭＳ： ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）： ０．８４分（方法Ａ）; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.92-1.04 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.68-1.76 (m, 3H), 1.83 (s, 6H), 2.09 (d, J=6.53 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.23-3.33 (m, 4H), 3.79 (dd, J= 11.6, 3.5 Hz, 2H), 11.55 (s, 1H) ppm.
以下の実施例を、上記手順と同様にして調製する。
Figure 0006309616
実施例１： Ｎ−［３−（シアノ−ジメチル−メチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオンアミド
Figure 0006309616
トルエン（４．０７mL）中の２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸（中間体５）１００mg（０．３８mmol）に、塩化チオニル ５５．３μL（０．７６mmol）及びＤＭＦ ３．１０μL（０．０４mmol）を加える。溶液を還流下、１時間撹拌する。第２のフラスコ中、ＤＩＰＥＡ ７８．７μL（０．４６mmol）をトルエン （２．０３mL）中の２−（５−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−プロピオニトリル（中間体７）６３．４mg（０．４２mmol）に加える。混合物を室温で５分間撹拌し、次に酸クロリドに加え、撹拌を室温で１６時間続ける。反応混合物をＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、Ｎ−［３−（シアノ−ジメチル−メチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオンアミド ７８．７mgを与える。収率： ５２％；ＥＳＩ−ＭＳ： ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）： １．１４分（方法Ｇ）； 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.68 (s, 6H), 1.70 (s, 6H), 1.86-1.91(m, 2H), 2.47-2.52 (m, 2H), 3.34-3.40 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 11.64 (s, 1H) ppm.
実施例２： Ｎ−［３−（シアノ−ジメチル−メチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオンアミド
Figure 0006309616
実施例１の手順に従って、２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオン酸（中間体２）１００mg （０．４０mmol）及び２−（５−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−プロピオニトリル（中間体７）６６．４mg（０．４４mmol）から出発して調製した。
収率： ４８％；ＥＳＩ−ＭＳ： ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）： ０．９６分（方法Ｇ）； 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.32-1.42 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.70-1.76 (m, 2H), 1.70 (s, 6H), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.48-2.51 (m, 2H), 3.19 (d, J= 6.81 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 11.57 (s, 1H) ppm.
実施例６： （Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸［３−（シアノ−ジメチル−メチル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミド
Figure 0006309616
工程１： （Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
１，２−ジクロロエタン（１０mL）中のＬ−プロリン（１．００ｇ；８．６９mmol）、酢酸（１．９８mL；３３．０mmol）に、テトラヒドロ−ピラン−４−オン（０．８７ｇ；８．６９mmol）及びＮａ２ＳＯ４（約１０当量）を加える。オービタルシェーカー上で４５分間の撹拌の後、Ｍｐ−トリアセトキシ水素化ホウ素樹脂（４．２７ｇ；１０．４２mmol）を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、樹脂をＤＣＭで洗浄する。合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮する。ロータリーエバポレーターで、過剰な酢酸をトルエンとの連続的な共沸蒸留により除去して、（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸を与える。ＥＳＩ−ＭＳ： ２００［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２： （Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル）−アミド
ＤＭＦ（５０mL）中の（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸 １．２０ｇ（６．０２mmol）に、ジイソプロピル−エチル−アミン ３．６７mL（２１．１mmol）及びＨＡＴＵ ３．４４ｇ（９．０３mmol）を加える。溶液を室温で１時間撹拌する。第２のフラスコ中、ＤＭＦ （２５mL）中の３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イルアミン（中間体７ａ）１．４５ｇ（６．０２mmol）に、水素化ナトリウム ６０２mg（油中６０％分散液；１５．１mmol）を氷浴により冷却しながら加える。次にこの溶液を活性化された酸に加え、撹拌を４８時間続ける。反応混合物をＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル）−アミド ０．５１ｇを与える。収率： ２０％；ＥＳＩ−ＭＳ： ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）： １．５５分（方法Ｃ）
工程３： （Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミド
ＥｔＯＨ（６．００mL）中の（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル）−アミド ４００mg（０．９５mmol）に、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸 １１９mg（０．４７mmol）を加える。反応物を７５℃で２８時間撹拌する。反応混合物をＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミド ２４０mgを与える。収率： ７５％；ＥＳＩ−ＭＳ： ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）： ０．８２分（方法Ｄ）
工程４： （Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸［３−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミド
ＤＣＭ（１．７４mL）中の（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミド １８０mg（０．５３mmol）に、（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチン・ペルヨージナンDess-Martin-periodinane）３１７mg（０．７５mmol）を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、更に３０分間撹拌する。層を分離し；有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤： ＥＥ）により精製して、（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸［３−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミド ９３．０mgを与える。収率： ５２％；ＥＳＩ−ＭＳ： ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ （Ｒｔ）： １．１２分（方法Ｅ）
工程５： （Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシイミノ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミド
ＭｅＯＨ（３．００mL）中の（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸［３−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミド ９０．０mg（０．２７mmol）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩 ２２．４mg（０．３２mmol）及びピリジン５８．５μL（０．７２mmol）を加える。反応物を６０℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシイミノ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミド ７９．０mgを与える。収率： ８４％；ＥＳＩ−ＭＳ： ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ （Ｒｔ）： １．０４分（方法Ｅ）
工程６： （Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸［３−（シアノ−ジメチル−メチル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミド
（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシイミノ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミド ７９．０mg（０．２３mmol）を、無水トリフルオロ酢酸 １．００mLに加え、１００℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残留物をＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸［３−（シアノ−ジメチル−メチル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミド ３２．６mgを与える。収率： ４４％；ＥＳＩ−ＭＳ： ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）： ０．６６分（方法Ｆ）； 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.31-1.53 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.69-1.81 (m, 4H), 2.01-2.14 (m, 1H), 2.50-2.66 (m, 2H), 3.08-3.14 (m, 1H), 3.20-3.32 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.77-3.88 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 9.70 (s, 1H) ppm.
実施例３： Ｎ−［３−（シアノ−ジメチル−メチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミド
Figure 0006309616
トルエン ３８mL及びピリジン １７μL中の２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸（中間体１）３．４３ｇ（１４．６mmol）に、９０℃で、ＳＯＣｌ２ ２．６０ｇ（２１．８mmol）を２０分以内に滴下し、撹拌を９０℃で２時間続ける。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をトルエン（各１６mL）と２回共蒸発させて、粗酸クロリドを与える。トルエン １４mL中の２−（５−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−プロピオニトリル ２．００ｇ（１３．２mmol、中間体７）に、ＤＩＰＥＡ ３．８０mL（２１．８mmol）を加える。この混合物に６０℃で、トルエン １６mL中の酸クロリドの混合物を１０分以内に滴下し、撹拌を５０℃で一晩続ける。水（２４mL）の添加の後、混合物を７０℃に２時間加熱し、次に室温に冷めるにまかせる。沈殿物を濾過し、水（２×８mL）で洗浄し、５０℃で乾燥させて、Ｎ−［３−（シアノ−ジメチル−メチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミド ３．４３ｇを与える。
収率： ７０％；ＥＳＩ−ＭＳ： ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）： ０．８９分（方法Ｆ）； 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.62-1.72 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.70 (s, 6H), 1.80-1.87 (m, 2H), 3.30-3.42 (m, 3H), 3.86-3.93 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 11.57 (s, 1H) ppm.

Claims (22)

  1. 下記：
    Figure 0006309616
    からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  2. 化合物が下記式：
    Figure 0006309616
     のもの、又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１記載の化合物。
  3. 化合物が下記式：
    Figure 0006309616
     のものである、請求項１記載の化合物。
  4. 化合物が下記式：
    Figure 0006309616
     のもの、又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１記載の化合物。
  5. 医薬としての使用のための、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  6. 請求項１〜４のいずれか一項記載の少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を、薬学的に許容し得る佐剤、希釈剤及び／若しくは担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
  7. 化合物が請求項２記載の化合物である、請求項６記載の医薬組成物。
  8. 化合物が請求項３記載の化合物である、請求項６記載の医薬組成物。
  9. 化合物が請求項４記載の化合物である、請求項６記載の医薬組成物。
  10. 請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物を含む、疼痛を治療するための医薬。
  11. 請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物を含む、疼痛を予防するための医薬。
  12. 疼痛が神経障害性疼痛である、請求項１０又は１１記載の医薬。
  13. 疼痛が脳卒中後疼痛、中枢神経系損傷による疼痛又は多発性硬化症による疼痛である、請求項１０又は１１記載の医薬。
  14. 疼痛が、末梢性神経障害性疼痛、糖尿病性末梢神経障害に関連する疼痛、腰仙部神経根障害に関連する疼痛及び帯状疱疹後神経痛に関連する疼痛からなる群より選択される、請求項１０又は１１記載の医薬。
  15. 疼痛が三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ型又は複合性局所疼痛症候群II型である、請求項１０又は１１記載の医薬。
  16. 疼痛が腰痛、股関節痛又は下肢痛である、請求項１０又は１１記載の医薬。
  17. 疼痛が後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連神経因性疼痛である、請求項１０又は１１記載の医薬。
  18. 疼痛が慢性背部痛又は線維筋痛症である、請求項１０又は１１記載の医薬。
  19. 疼痛が腫瘍疼痛、手根管症候群による疼痛、過敏性腸による疼痛、変形性関節症による疼痛又は糖尿病性神経障害による疼痛である、請求項１０又は１１記載の医薬。
  20. 請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物を含む、過敏性腸症候群、変形性関節症又は糖尿病性神経障害を処置するための医薬。
  21. 化合物が請求項２記載の化合物である、請求項１０〜２０のいずれか一項記載の医薬。
  22. 化合物が請求項３記載の化合物である、請求項１０〜２０のいずれか一項記載の医薬。
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