CN111662228B - 吡啶酮酰联芳基胺类化合物及其用途 - Google Patents

吡啶酮酰联芳基胺类化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及吡啶酮酰联芳基胺类化合物及其用途。根据本发明的化合物具有通式I所示的结构：

Description

吡啶酮酰联芳基胺类化合物及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及调节WNT信号通路的吡啶酮酰联芳基胺类化合物及其用途。
背景技术
Wnt信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络，其功能最常见于胚胎发育和癌症，但也参与成年动物的正常生理过程。Wnt分泌蛋白家族在胚胎的发育过程中能够对细胞的分化起到决定性的作用，同时它们对于成体干细胞(adult stem cell)生存的微环境也起到了至关重要的影响作用。Wnt蛋白与多种生理进程有关，而且能够起到决定性的导向作用，这其中就包括对机体形态的控制(body plan determination)和组织形态的控制(tissuepatterning)这类比较复杂的生理活动。如果Wnt信号通路出现异常就会导致多种疾病，比如各种发育异常(developmental abnormalities)以及癌症等。
Wnt得名于Wg(wingless)与Int。Wingless基因最早在果蝇中被发现并作用于胚胎发育，以及成年动物的肢体形成。INT基因最早在脊椎动物中发现，位于小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)整合位点附近。Int-1基因与wingless基因具有同源性。果蝇中wingless基因突变可导致无翅畸形，而小鼠乳腺肿瘤中MMTV复制并整合入基因组可导致一种或几种Wnt基因合成增加。
自1982年Nussse等发现第一个Wnt基因以来，迄今已发现人类的19个Wnt基因家族成员，人们将Wnt基因所介导的将信号分子从细胞外穿过细胞膜受体传导到细胞内的信号转导通路称为Wnt信号通路。Wnt信号通路包括许多可调控Wnt信号分子合成的蛋白质，它们与靶细胞上的受体相互作用，而靶细胞的生理反应则来源于细胞和胞外Wnt配体的相互作用。尽管反应的发生与否及强度大小因Wnt配体、细胞种类及机体自身而异，但信号通路中某些成分，从线虫到人类都具有很高的同源性。而蛋白质的同源性表明多种各异的Wnt配体来源于各种生物的共同祖先。
Wnt信号转导通路的开启和关闭直接控制着大量与生长和代谢相关的基因的表达，同时，这一信号通路通过与其它信号通路(如TGFbeta/BMP、Hedgehog、PI3K、RTK等)之间复杂的相互作用(crosstalk)间接影响着这些通路下游的基因。因此，Wnt信号转导通路参与了多种生物学过程的调控，包括胚胎的生长和形态发育、组织的稳定、能量代谢的平衡以及干细胞的维持。
经典Wnt通路描述当Wnt蛋白于细胞表面Frizzled受体家族结合后的一系列反应，包括Dishevelled受体家族蛋白质的激活及最终细胞核内β-catenin水平的变化。Dishevelled(DSH)是细胞膜相关Wnt受体复合物的关键成分，它与Wnt结合后被激活，并抑制下游蛋白质复合物，包括axin、GSK-3、与APC蛋白。axin/GSK-3/APC复合体可促进细胞内信号分子β-catenin的降解。当“β-catenin降解复合物”被抑制后，胞浆内的β-catenin得以稳定存在，部分β-catenin进入细胞核与TCF/LEF转录因子家族作用并促进特定基因的表达。
Wnt通路包括3种途径：Wnt/Ca2+途径、PCP途径和经典的Wnt途径。经典的Wnt信号通路由四部分构成：细胞外的Wnt配体蛋白、细胞膜上的受体、细胞浆内的信号传导部分和核内的转录调控部分。该通路主要通过TCF/LEF家族的DNA结合蛋白转录性质来调控细胞行为，其中最关键的是胞质内β-连环蛋白的稳定，当β-连环蛋白水平低时，Wnt通路关闭；反之，Wnt通路开启。
Wnt信号转导通路是一类在生物体进化过程中高度保守的信号转导通路，调节控制着众多生命活动过程。它的异常激活与癌症的发生及发展紧密联系，上世纪90年代遗传性家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)和自发形成的结肠癌中都发现有Wnt通路的参与，自此将Wnt信号通路与肿瘤发生联系起来。同时，也有研究表明，Wnt通路的异常激活与肿瘤干细胞(CSC)的自我更新、增殖有关，Wnt信号传导有助于肿瘤干细胞干性的维持。在另外的一些疾病中，如家族性渗出性玻璃体视网膜病变、神经退行性疾病和骨质疏松症等，Wnt信号转导通路经常发现有下调表现。另外，研究发现，Wnt通路的异常表达也与心脑血管疾病、代谢性疾病有关。
豪猪蛋白(PORCN)是一个在Wnt细胞中对Wnt蛋白的棕榈酰化和分泌至关重要的多道跨膜O-酰基转移酶。PORCN的缺失会导致Wnt3A在细胞的保留，导致发育障碍；而PORCN的过度表达又常常与癌变细胞的生长相关。
因此，开发靶向豪猪蛋白调节Wnt信号通路的小分子具有重要意义，抑制Wnt信号通路活性可治疗肿瘤、心肌肥大、骨质增生等疾病。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一类吡啶酮酰联芳基胺酰胺类化合物、药物组合物及其用途。
为解决本发明的技术问题，本发明提供了一种吡啶酮酰联芳基胺吡啶酮酰联芳基胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式I所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4分别独立地选自H、未取代或被R5取代的C1-C4烷基、未取代或被R5取代的C2-C4烯基、未取代或被R5取代的C2-C4炔基、未取代或被R5取代的C3-C8环烃基、未取代或被R5取代的C6-C12芳基、未取代或被R5取代的含有1-3个杂原子的C2-C5杂环烃基、未取代或被R5取代的含有1-4个杂原子的C3-C9芳杂环基、未取代或被R5取代的C1-C4烷氧基、未取代或被R5取代的C1-C4酰胺基、未取代或被R5取代的C1-C8酯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基；所述R5选自甲基、以及、苯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基；
X选自未取代的或被R6取代的C1-C4亚烷基、含不饱和双键和三键的未取代的或被R6取代的C1-C4亚烷烃基、未取代的或被R6取代的C3-C6亚环烷基、未取代的或被R6取代的C3-C6亚环烷基-C1-C3亚烷基、未取代的或被R6取代的C1-C3亚烷基-C3-C6亚环烷基、未取代的或被R6取代的C1-C3亚烷基-C3-C6亚环烷基-C1-C3亚烷基、未取代的或被R6取代的亚苯基、未取代的或被R6取代的亚苯基-C1-C3亚烷基、未取代的或被R6取代的C1-C3亚烷基-亚苯基、未取代的或被R6取代的C1-C3亚烷基-亚苯基-C1-C3亚烷基，所述R6选自甲基、乙基、苯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基；
A选自未取代的或被R7取代的亚苯基或单环亚杂芳基，B选自未取代的或被R8取代的苯基或单环杂芳基，且A和B通过单键连接组成二联芳香结构；
在基团A中，所述亚杂芳基选自：吡啶亚基、嘧啶亚基、吡嗪亚基、哒嗪亚基、三嗪亚基、噻吩亚基、呋喃亚基、吡咯亚基、噻唑亚基、噁二唑亚基、咪唑亚基、吡唑亚基、三氮唑亚基；
在基团B中，所述亚杂芳基选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基；
所述R7选自未取代或被R9取代的C1-C4烷基、未取代或被R9取代的C2-C4烯基、未取代或被R9取代的C2-C4炔基、未取代或被R9取代的C3-C8环烃基、未取代或被R9取代的含有1-2个杂原子的C3-C8杂环烃基、未取代或被R9取代的C1-C4烷氧基、未取代或被R9取代的C6-C12芳基、未取代或被R9取代的含有1-4个杂原子的C5-C12杂芳基、未取代或被R9取代的C1-C4酰胺基、未取代或被R9取代的C1-C4酯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基；所述R9选自甲基、乙基、苯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基；
所述R8选自未取代或被R10取代的C1-C4烷基、未取代或被R10取代的C2-C4烯基、未取代或被R10取代的C2-C4炔基、未取代或被R10取代的C3-C8环烃基、未取代或被R10取代的含有1-2个杂原子的C3-C8杂环烃基、未取代或被R10取代的C1-C4烷氧基、未取代或被R10取代的C6-C12芳基、未取代或被R10取代的含有1-4个杂原子的C5-C12杂芳基、未取代或被R10取代的C1-C4酰胺基、未取代或被R10取代的C1-C4酯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基；
所述R7和R8可组成并环结构；
所述卤素选自F、Cl、Br、I，所述杂原子选自N，O，S，P。
进一步地，所述A选自：
A通过碳碳单键与B相连，其中虚线表示与酰胺氮原子相连，波浪线表示与B相连，所述R7选自未取代或被R9取代的C1-C4烷基、未取代或被R9取代的C2-C4烯基、未取代或被R9取代的C2-C4炔基、未取代或被R9取代的C3-C8环烃基、未取代或被R9取代的含有1-2个杂原子的C3-C8杂环烃基、未取代或被R9取代的C1-C4烷氧基、未取代或被R9取代的C6-C12芳基、未取代或被R9取代的含有1-4个杂原子的C5-C12杂芳基、未取代或被R9取代的C1-C4酰胺基、未取代或被R9取代的C1-C4酯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基；所述R7和R8可组成并环结构；所述R9选自甲基、乙基、苯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基；所述卤素选自F、Cl、Br、I，所述杂原子选自N，O，S，P；
(R7)n表示被n个R7取代，n选自1或2。
所述B选自：
所述R8选自未取代或被R10取代的C1-C4烷基、未取代或被R10取代的C2-C4烯基、未取代或被R10取代的C2-C4炔基、未取代或被R10取代的C3-C8环烃基、未取代或被R10取代的含有1-2个杂原子的C3-C8杂环烃基、未取代或被R10取代的C1-C4烷氧基、未取代或被R10取代的C6-C12芳基、未取代或被R10取代的含有1-4个杂原子的C5-C12杂芳基、未取代或被R10取代的C1-C4酰胺基、未取代或被R10取代的C1-C4酯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基；所述R7和R8可组成并环结构；所述R10选自甲基、乙基、苯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基；所述卤素选自F、Cl、Br、I，所述杂原子选自N，O，S，P；
(R8)n表示被n个R8取代，n选自1、2或3。
更进一步地，R1、R2、R3、R4分别独立地选自H、未取代或被R5取代的C1-C4烷基、未取代或被R5取代的C2-C4烯基、未取代或被R5取代的C2-C4炔基、未取代或被R5取代的C3-C6环烃基、未取代或被R5取代的苯基、未取代或被R5取代的含有1-3个杂原子的C2-C5杂环烃基、未取代或被R5取代的含有1-4个杂原子的C3-C5芳杂环基、未取代或被R5取代的C1-C4烷氧基、未取代或被R5取代的C1-C4酰胺基、未取代或被R5取代的C1-C4酯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基；所述R5选自甲基、乙基、苯基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基；所述卤素选自F、Cl、Br、I，所述杂原子选自N，O，S，P；
X选自未取代的或被R6取代的C1-C4亚烷基、含不饱和双键和三键的未取代的或被R6取代的C1-C4亚烷烃基、未取代的或被R6取代的C3-C6亚环烷基、未取代的或被R6取代的亚苯基、所述R6选自甲基、乙基、苯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基；所述卤素选自F、Cl、Br或I，所述杂原子选自N，O，S，P。
再进一步地，所述R1、R2选自H、卤素、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、苯基、苄基，所述卤素选自F、Cl、Br或I；R3和R4选自H；X选自亚甲基、亚乙基、1,2-亚乙基；A-B选自：
根据本发明的实施方案，所述化合物包含但不限于以下结构：
根据本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，包含如上所述的吡啶酮酰联芳基胺类化合物及其药学上可接受的盐。
根据本发明的一个实施方式，根据本发明的药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助溶剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助溶剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助溶剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-5mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明的第三方面，提供了如上所述的吡啶酮酰联芳基胺类化合物及其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗WNT信号通路失调所引起的相关疾病的药物中的应用。
所述WNT信号通路失调选自豪猪蛋白分泌失调。
所述疾病可以选自但不限于：肿瘤、心脑血管疾病、代谢性疾病、或神经退行性疾病。
所述肿瘤可以选自但不限于：结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、上皮癌、食管癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、基底细胞癌、腺癌、支气管癌、肝瘤、胆管癌、绒膜癌、胚胎癌、白血病、黑色素瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非-霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤或原发性脑瘤。
所述神经退行性疾病选自但不限于：阿尔兹海默症、帕金森病、肌肉萎缩性侧索硬化症、小脑萎缩症、亨廷顿氏病、脊髓性肌萎缩症、克雅氏病。
所述代谢性疾病选自但不限于：骨质疏松、糖尿病、黄斑囊样水肿、葡萄膜炎相关的黄斑囊样水肿、视网膜病变、糖尿病视网膜病变和早产儿视网膜病变。
所述心脑血管疾病选自但不限于：心肌缺血、心肌肥大、心力衰竭或缺血性脑卒中。
发明详述
通式I中的基团R1
本发明中，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的由碳氢原子组成的饱和烃基，是烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基。“C1-C4烷基”是指碳原子数为1、2、3、4的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
“C2-C4烯基”是指碳原子数为2、3、4的直链或支链烯基，不饱和双键可在任意位置，例如乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基、丁烯基、丁炔基、异丁烯基。
“C2-C4炔基”是指碳原子数为2、3、4的直链或支链炔基，不饱和三键可在任意位置，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
“C6-C12芳基”是指苯基、萘基以及在上述基团的任意位置进行取代后的基团，如烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、卤素取代苯基、硝基取代苯基、羧基取代苯基以及相应的被取代的萘基等。
“C3-C8环烃基”是指具有3、4、5、6、7、8个碳原子的环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、上述环烷基中含有不饱和双键或者三键的环烯基或环炔基。
“含有1-3个杂原子的C2-C5杂环烃基”是指具有2、3、4、5个碳原子、并且被N、O、S、P、Si、B取代的环状烃基，包括环烷基、环烯基或环炔基，杂原子数目为1、2、3个，如环氧乙烷、氮杂环乙烷、二氢呋喃、二氢噻吩、二氢吡咯、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、四氢噻唑、哌啶、吗啉、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氧六环等。
“含有1-4个杂原子的C3-C9芳杂环基”是指有3、4、5、6、7、8、9个碳原子、并且被N、O、S、P、Si、B取代的环状芳香烃基，杂原子数目为1、2、3、4个，其中杂环基包括单环和并环结构，呋喃、噻吩、吡咯、吡嗪、噻唑、咪唑、噁唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、嘌呤以及对上述杂环进行取代后的基团，如呋喃甲基、呋喃乙基等。
“C1-C4烷氧基”是指含有1、2、3、4个碳原子、并且被氧原子取代的烷基基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁基氧基、异丁基氧基、叔丁氧基等。
R2、R3、R4与R1具有相同或类的理解。
通式I中的基团X
“C1-C4亚烷基”是指碳原子数为2、3、4的具有二价态的烷基基团，结构为直链或支链，如亚甲基、亚乙基、1,2-亚乙基、亚丙基、1,2-亚丙基、1,3-亚丙基、亚异丙基、1,2-亚丙基、2,3-亚丙基等。
“含不饱和双键和三键的C1-C4亚烷烃基”是指“C1-C4亚烷基”中含有烯烃或者炔烃结构，如亚乙烯基、1,2-亚乙烯基、亚-1-丙烯基、亚-2-丙烯基、丙烯-1,3-亚基、丙烯-1,2-亚基、2-丁烯-1,4-亚基、1,2-亚乙炔基、2-丁炔-1,4-亚基等。
“C3-C6亚环烷基”是指碳原子数为3、4、5、6的具有二价态的环烷基基团，如亚环丙烷基、亚环丁烷基、亚环戊烷基、亚环己烷基、1,2-亚环丙烷基、1,3-亚环丁烷基、1,3-亚环戊烷基、1,4-亚环己烷基等。
“C3-C6亚环烷基-C1-C3亚烷基”是指具有二价态的C3-C6环烷基-C1-C3烷基，其中亚环烷基分别与通式I中的氮原子和C1-C3亚烷基相连，C1-C3亚烷基再与通式I中的羰基相连，和如亚环丙烷基亚甲基、亚环丙烷基亚乙基、3-亚环丁烷亚甲基、3-亚环戊烷亚甲基等。
“C1-C3亚烷基-C3-C6亚环烷基”是指具有二价态的C1-C3烷基-C3-C6环烷基，其中亚烷基分别与通式I中的氮原子和亚环烷基相连，亚环烷基再与通式I中的羰基相连，如亚甲基亚环丙烷基、亚乙基亚环丙烷基、亚甲基-3-亚环丁烷、亚甲基-3-亚环戊烷基等。
“C1-C3亚烷基-C3-C6亚环烷基-C1-C3亚烷基”是指具有二价态的C1-C3烷基-环烷基-C1-C3烷基，如亚甲基-亚环丙烷基-亚甲基、亚甲基-亚环丙烷基-亚乙基、亚乙基-亚环丙烷基-亚乙基、亚甲基-1,3-亚环丁烷基-亚甲基、亚甲基-1,4-亚环己烷基-亚甲基等。
“亚苯基”是指具有二价态的苯基，如1,2-亚苯基、1,3-亚苯基、1,4-亚苯基等。
“亚苯基-C1-C3亚烷基”是指具有二价态的苯基C1-C3烷基，其中亚苯基分别与通式I中的氮原子和亚烷基相连，亚烷基再与通式I中的羰基相连如4-亚苯基-亚甲基、3-亚苯基-亚乙基、3-亚苯基-亚甲基。
“C1-C3亚烷基-亚苯基”是指具有二价态的C1-C3烷基苯基，其中亚烷基分别与通式I中的氮原子和亚苯基相连，亚苯基再与通式I中的羰基相连，如亚甲基-4-亚苯基、亚乙基-3-亚苯基、亚甲基-3-亚苯基。
“C1-C3亚烷基-亚苯基-C1-C3亚烷基”是指具有二价态的C1-C3烷基-苯基-C1-C3烷基，如亚甲基-1,4-亚苯基-亚甲基、亚甲基-1,4-亚苯基-亚乙基、亚甲基-1,4-亚苯基-亚丙基、亚甲基-1,2-亚苯基-亚甲基、亚甲基-1,3-亚苯基-亚甲基等。
对于R6选自的具体基团的说明也应作与[通式I中的基团R1 ]部分的相应/相同术语相似/相同的理解。
通式I中的基团A、B
“A和B组成二联芳香结构”在本发明中应作以下理解：A选自未取代的或被R7取代的苯基或单环杂芳基，B选自未取代的或被R8取代的苯基或单环杂芳基，A和B以各自结构中的一个原子直接相连，形成二联芳香结构，举例：A选自苯基、B选自苯基，最终形成联苯结构；A选自吡啶、B选自苯基，最终形成吡啶基联苯基的结构(吡啶可以以其2位、3位或4位与苯基相连)；B选自吡啶、A选自苯基，最终形成苯基联吡啶基的结构。
“所述R7和R8可组成并环结构”是指A环和B环除了形成二联芳香结构的碳碳单键以外，还可以分别利用一个碳原子一起组成五元或者六元环结构。
对于R7、R8所述的的具体基团的说明也应作与[通式I中的基团R1 ]部分的相应/相同术语相似/相同的理解。
“(R7)n表示被n个R8取代，n选自1、2”是指化合物中有1个或2个取代基R7，并且当化合物中有2个以上的R8时，该2个以上的R7彼此可以是完全相同的、完全不同的或部分相同的。
对于(R8)n，也应作与(R7)n相同的理解。
有益技术效果：本发明提供了一类负向调节WNT信号通路的小分子化合物，具有潜在的预防或治疗Wnt信号通路异常表达所致相关疾病如肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病的作用。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例
实施例1化合物1
将2-(4-氧代吡啶-1(4H)-基)乙酸(306mg,2.0mmol)与HATU(990mg，2.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，逐滴滴加三乙胺(404μL，3.0mmol)，10min后加入2-氨基-5-苯基吡啶(2.0mmol)，室温下反应24h。过滤，弃去滤液，滤出物用饱和NaHCO3水溶液及二氯甲烷反复洗涤，干燥后称重，得白色粉末状固体398mg，收率56％。ESI-MS(m/z)：306.12[M+H]+,1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.71(s,1H),8.14(q,J＝8.9Hz,2H),7.75(d,J＝7.7Hz,2H),7.65(d,J＝7.2Hz,2H),7.51(t,J＝7.6Hz,2H),7.42(t,J＝7.4Hz,1H),6.11(d,J＝7.2Hz,2H),4.90(s,2H).
实施例2化合物3
将2-(3,5-二氯-4-氧代吡啶-1(4H)-基)乙酸(445mg，2.0mmol)与HATU(990mg，2.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，逐滴滴加三乙胺(404μL，3.0mmol))，10min后加入2-氨基-5-苯吡啶(340mg，2.0mmol)，室温下反应24h。过滤，弃去滤液，滤出物用饱和NaHCO3水溶液及二氯甲烷反复洗涤，干燥后称重，的白色粉末状固体450mg，收率60.2％。ESI-MS(m/z)：374.05[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.69(s,1H),8.32(s,2H),8.12(q,J＝10.8,10.4Hz,2H),7.72(d,J＝7.9Hz,2H),7.48(s,2H),7.43–7.34(m,1H),4.98(s,2H).
实施例3化合物5
将2-(3,5-二碘-4-氧代吡啶-1(4H)-基)乙酸(808mg，2.0mmol)与HATU(990mg，2.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，逐滴滴加三乙胺(404μL，3.0mmol))，10min后加入2-氨基-5-苯吡啶(340mg，2.0mmol)，室温下反应24h。过滤，弃去滤液，滤出物用饱和NaHCO3水溶液及二氯甲烷反复洗涤，干燥后称重，得白色粉末状固体630mg，收率56.6％。ESI-MS(m/z)：557.92[M+H]+，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.72–8.68(m,1H),8.43(s,2H),8.17–8.07(m,2H),7.79–7.69(m,2H),7.51–7.46(m,2H),7.44–7.34(m,1H),4.95(s,2H).
实施例4化合物7
将2-(3,5-二碘-4-氧代吡啶-1(4H)-基)乙酸(808mg，2.0mmol)与HATU(990mg，2.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，逐滴滴加三乙胺(404μL，3.0mmol))，10min后加入3-氨基-2-苯吡啶(340mg，2.0mmol)，室温下反应24h。过滤，弃去滤液，滤出物用饱和NaHCO3水溶液及二氯甲烷反复洗涤，干燥后称重，得白色粉末状固体520mg，收率46.7％。ESI-MS(m/z)：557.92[M+H]+,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.82(d,J＝26.9Hz,2H),8.08(td,J＝39.5,38.9,8.4Hz,4H),7.49(td,J＝28.6,25.8,11.4Hz,3H),4.96(s,2H).
实施例5化合物8
将2-(3,5-二碘-4-氧代吡啶-1(4H)-基)乙酸(808mg，2.0mmol)与HATU(990mg，2.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，逐滴滴加三乙胺(404μL，3.0mmol))，10min后加入4-(2-吡啶基)-苯胺(340mg，2.0mmol)，室温下反应24h。过滤，弃去滤液，滤出物用饱和NaHCO3水溶液及二氯甲烷反复洗涤，干燥后称重，得白色粉末状固体679mg，收率61％，ESI-MS(m/z)：557.92[M+H]+，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.66(d,J＝4.8Hz,1H),8.44(s,2H),8.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(t,J＝7.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.40–7.27(m,1H),4.93(s,2H).
实施例6化合物10
将2-(3,5-二氯-4-氧代吡啶-1(4H)-基)乙酸(808mg，2.0mmol)与HATU(990mg，2.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，逐滴滴加三乙胺(404μL，3.0mmol)，10min后加入2-氨基-5-(2-吡啶-5-氟基)吡啶(378mg，2.0mmol)，室温下反应24h。过滤，弃去滤液，滤出物用饱和NaHCO3水溶液及二氯甲烷反复洗涤，干燥后称重，得白色粉末状固体701mg，收率63％。ESI-MS(m/z)：577.1[M+H]+,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),9.04(d,J＝2.4Hz,1H),8.69(d,J＝2.9Hz,1H),8.44(d,J＝4.5Hz,3H),8.13(dd,J＝9.0,4.3Hz,2H),7.88(td,J＝8.7,3.0Hz,1H),4.96(s,2H).
实施例7化合物11
将3,5-二碘-4-吡啶酮-1-乙酸(263mg，0.65mmol)与HATU(247mg，0.65mmol)溶于5mL二氯甲烷中，逐滴滴加三乙胺(112μL，0.81mmol)，10min后加入2-氨基-5-吡嗪基吡啶(100mg,0.54mmol)，室温下反应24h。过滤，弃去滤液，滤出物用饱和NaHCO3水溶液及二氯甲烷反复洗涤，干燥后称重，得白色粉末状固体146mg，收率47.5％。ESI-MS(m/z)：[M+H]+＝560.15，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),9.35(s,1H),9.15(s,1H),8.76(s,1H),8.66(s,1H),8.58(d,J＝8.8Hz,1H),8.45(s,2H),8.21(s,1H),5.00(s,2H).
实施例8化合物12
将3,5-二碘-4-吡啶酮-1-乙酸(810mg，2.00mmol)与HATU(760mg，2.00mmol)溶于10mL二氯甲烷中，逐滴滴加三乙胺(416μL，3.00mmol)，10min后加入3-氨基-6-对甲苯基哒嗪(370mg,2.00mmol)，室温下反应24h。过滤，弃去滤液，滤出物用饱和NaHCO3水溶液及二氯甲烷反复洗涤，干燥后称重，得白色粉末状固体863mg，收率75.4％。ESI-MS(m/z)：[M+H]+＝573.33，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.46(s,2H),8.35(s,1H),8.27(d,J＝9.4Hz,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),5.04(s,2H),2.41(s,3H).
实施例9化合物13
将3,5-二碘-4-吡啶酮-1-乙酸(749mg，1.85mmol)与HATU(703mg，1.85mmol)溶于10mL二氯甲烷中，逐滴滴加三乙胺(257μL，1.85mmol)，10min后加入2-氨基-9-芴酮(300mg,1.54mmol)，室温下反应24h。过滤，弃去滤液，滤出物用饱和NaHCO3水溶液及二氯甲烷反复洗涤，干燥后称重，得橙黄色块状固体780mg，收率87.2％。ESI-MS(m/z)：[M+H]+＝583.26，1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.43(s,2H),7.91(s,1H),7.77(dt,J＝13.8,7.6Hz,3H),7.62(t,J＝7.7Hz,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),4.93(s,2H).
实施例10实施例14
将3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(242mg，1.10mmol)与HATU(418mg，1.10mmol)溶于5mL二氯甲烷中，逐滴滴加三乙胺(153μL，1.10mmol)，10min后加入3-氨基-6-对甲苯基哒嗪(170mg,0.92mmol)，室温下反应24h。过滤，弃去滤液，滤出物用饱和NaHCO3水溶液及二氯甲烷反复洗涤，干燥后称重，得白色块状固体300mg，收率84.0％。ESI-MS(m/z)：[M+H]+＝389.48,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.39(s,2H),8.30(d,J＝9.2Hz,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,2H),7.41(d,J＝7.9Hz,2H),5.11(s,2H),2.44(s,3H).
对比例1：化合物A
将3,5-二碘-4-吡啶酮-1-乙酸(1.03g，2.56mmol)与HATU(970mg，2.56mmol)溶于15mL二氯甲烷中，逐滴滴加三乙胺(355μL，2.56mmol)，10min后加入2-氨基吡啶(200mg,2.13mmol)，室温下反应24h。过滤，弃去滤液，滤出物用饱和NaHCO3水溶液及二氯甲烷反复洗涤，干燥后称重，得白色块状固体750mg，收率73.2％。ESI-MS(m/z)：[M+H]+＝482.32，1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.43(s,2H),8.37(d,J＝4.7Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(t,J＝7.9Hz,1H),7.16(t,J＝6.2Hz,1H),4.94(s,2H).
对比例2：化合物B
将3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(561mg，2.55mmol)与HATU(969mg，2.55mmol)溶于10mL二氯甲烷中，逐滴滴加三乙胺(354μL，2.55mmol)，10min后加入2-氨基吡啶(200mg,2.12mmol)，室温下反应24h。过滤，弃去滤液，滤出物用饱和NaHCO3水溶液及二氯甲烷反复洗涤，干燥后称重，得白色块状固体330mg，收率52.4％。ESI-MS(m/z)：[M+H]+＝298.37，1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.37(d,J＝4.7Hz,1H),8.34(s,2H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(dd,J＝7.3,4.8Hz,1H),4.98(s,2H).
对比例3：化合物C
将3,5-二碘-4-吡啶酮-1-乙酸(676mg，1.67mmol)与HATU(634mg，1.67mmol)溶于10mL二氯甲烷中，逐滴滴加三乙胺(231μL，1.67mmol)，10min后加入7-氨基喹啉(200mg,1.39mmol)，室温下反应24h。过滤，弃去滤液，滤出物用饱和NaHCO3水溶液及二氯甲烷反复洗涤，干燥后称重，得棕色粉末状固体359mg，收率48.7％。收率：48.7％,ESI-MS(m/z)：[M+H]+＝532.28，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.87(d,J＝4.0Hz,1H),8.47(s,2H),8.39(d,J＝1.9Hz,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.46(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),4.98(s,2H).
对比例4：化合物D
将3,5-二碘-4-吡啶酮-1-乙酸(648mg，1.60mmol)与HATU(608mg，1.60mmol)溶于10mL二氯甲烷中，逐滴滴加三乙胺(222μL，1.60mmol)，10min后加入6-氨基苯并噻唑(200mg,1.33mmol)，室温下反应24h。过滤，弃去滤液，滤出物用饱和NaHCO3水溶液及二氯甲烷反复洗涤，干燥后称重，得白色粉末状固体530mg，收率74.0％。ESI-MS(m/z)：[M+H]+＝537.68，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),9.31(s,1H),8.56(s,1H),8.45(s,2H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(d,J＝9.2Hz,1H),4.96(s,2H),
对比例5化合物E
将(2-氧代-2H-吡啶-1-基)乙酸(460mg，3.0mmol)与HATU(1320mg，3.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，逐滴滴加三乙胺(606μL，4.5mmol))，10min后加入2-氨基苯吡啶(510mg，3.0mmol)，室温下反应24h。过滤，弃去滤液，滤出物用饱和NaHCO3水溶液及二氯甲烷反复洗涤，干燥后称重，得白色粉末状固体499mg，收率54.5％。ESI-MS(m/z)：306.1250[M+H]+,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.74–8.66(m,1H),8.18–8.05(m,2H),7.76–7.71(m,2H),7.69(dd,J＝6.8,2.1Hz,1H),7.53–7.45(m,3H),7.42–7.36(m,1H),6.41(dd,J＝9.2,1.3Hz,1H),6.26(td,J＝6.7,1.4Hz,1H),4.84(s,2H).
实验例药理活性：
1.实验原理
经典Wnt信号通路激活β-catenin入核，与转录因子TCF/LEF结合形成复合物，结合于Top-Flash荧光素酶报告系统启动子的TCF/LEF结合位点，启动萤火虫荧光素酶的表达，同时转染组成型表达的海肾荧光素酶(Renilla)作为内参，以化学发光的方法检测两个荧光素酶的活性。
2.实验方法
a.细胞培养
HEK293-Wnt3a细胞为稳定表达Wnt3a,Top-Flash和Renilla的细胞株，用DMEM培养液(DMEM+10％FBS+1％双抗+0.1mg/mL G-418+0.1mg/mL Hygromycin)培养，培养条件为37℃、5％CO2。0.25％胰酶消化传代，按10000细胞/孔接种于96孔板，培养18-24h后用于Wnt信号通路活性检测。
b.化合物处理
测试化合物按一定的浓度处理上述细胞，孵育24h。
c.Wnt信号通路活性检测
按照操作说明书，使用双荧光素酶报告基因系统检测试剂盒检测萤火虫荧光素酶(Top-Flash)和海肾荧光素酶(Renilla)的荧光强度，按如下公式计算出Wnt信号通路强度：Wnt/β-catenin信号通路活性(Wnt/β-catenin signaling activity)＝(Top-Flash)荧光值/(Renilla)荧光值，获得化合物处理组的Wnt/β-catenin信号通路活性，对部分化合物进行半数抑制浓度IC50数值的计算。
化合物抑制Wnt/β-连环素信号通路活性IC50(μM)
化合物编号 IC50(μM) 化合物编号 IC50(μM)
1 <10 3 <10
5 0.032 7 0.032
8 0.18 9 <10
11 0.83 12 0.26
13 0.23 14 <10
A >10 B >10
C >10 D >10
E >10
从WNT信号通路活性筛选结果可以看出，本发明所述的部分化合物对WNT信号通路有明显抑制作用，具有潜在的预防/治疗肿瘤、骨质增生、心肌肥大等疾病、神经退行性疾病、骨质疏松、代谢性疾病等作用。

Claims (9)

1.一种吡啶酮酰联芳基胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式I所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4分别独立地选自H、卤素；
X选自C1-C4亚烷基；
A选自未取代的或被R7取代的亚苯基或单环亚杂芳基，B选自未取代的或被R8取代的苯基或单环杂芳基，且A和B通过单键连接组成二联芳香结构；
在基团A中，所述亚杂芳基选自：吡啶亚基、嘧啶亚基、吡嗪亚基、哒嗪亚基、三嗪亚基、噻吩亚基、呋喃亚基、吡咯亚基、噻唑亚基、噁二唑亚基、咪唑亚基、吡唑亚基、三氮唑亚基；
在基团B中，所述杂芳基选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基；
所述R7选自C1-C4烷基、卤素；
所述R8选自C1-C4烷基、卤素；
或者所述R7和R8与A和B组成如下结构：
所述卤素选自F、Cl、Br、I。
2.根据权利要求1所述的吡啶酮酰联芳基胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述A选自：
A通过碳碳单键与B相连，其中虚线表示与酰胺氮原子相连，波浪线表示与B相连，
(R7)n表示被n个R7取代，n选自1或2。
3.根据权利要求1所述的吡啶酮酰联芳基胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述B选自：
(R8)n表示被n个R8取代，n选自1、2或3。
4.根据利要求1的吡啶酮酰联芳基胺类化合物及其药学上可接受的盐，所述R1、R2选自H、卤素，所述卤素选自F、Cl、Br或I；R3和R4选自H；X选自亚甲基、亚乙基；A-B选自：
5.根据权利要求1的吡啶酮酰联芳基胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，包括以下化合物：
6.一种药物组合物，包含权利要求1-5任一项所述的吡啶酮酰联芳基胺类化合物及其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
7.权利要求1-5任一项所述的吡啶酮酰联芳基胺类化合物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗WNT信号通路失调所引起的疾病的药物中的应用，所述疾病选自肿瘤、心脑血管疾病、代谢性疾病或神经退行性疾病。
8.根据权利要求7的应用，其特征在于，所述WNT信号通路失调选自豪猪蛋白分泌失调。
9.根据权利要求7的应用，其特征在于，所述肿瘤选自结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、上皮癌、食管癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、基底细胞癌、支气管癌、肝癌、胆管癌、绒膜癌、胚胎癌、白血病、黑色素瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非-霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤或原发性脑瘤；所述神经退行性疾病选自阿尔兹海默症、帕金森病、肌肉萎缩性侧索硬化症、小脑萎缩症、亨廷顿氏病、脊髓性肌萎缩症、克雅氏病；所述代谢性疾病选自骨质疏松、糖尿病、黄斑囊样水肿、视网膜病变；所述心脑血管疾病选自心肌缺血、心肌肥大、心力衰竭或缺血性脑卒中。
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