TW201206921A - Compositions and methods for modulating the Wnt signaling pathway - Google Patents

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wen-qi Gao
Shifeng Pan
li-chun Shen
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Description

201206921 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於調節Writ訊息傳導途徑之組合物及方 法。 本申請案主張2010年6月29曰申請之美國臨時申請案第 61/359,569號之權益，該臨時申請案以全文引用的方式併 入本文中。 【先前技術】
Wnt基因家族編碼一大類與Intl/Wntl原致癌基因及無翅 果蠅（Drosophila wingless)(「Wg」，即果蠅Wntl同系物）有 關之分泌蛋白。（Cadigan等人’ （1997) Genes & Development 11:3286-3305)。Wnt表現於多種組織及器官 中且在許多發育過程中起重要作用，包括果蠅中之分節； 線蟲（C_ elegans)中之内胚層發育；及哺乳動物中之肢體極 性形成、神經脊分化、腎形態發生、性別決定及腦發育。 (Parr等人，（1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4:523- 528)。Wnt途徑為動物發育（胚胎發生期間及成熟生物體 中）中之主要調節子。（Eastman等人，（1999) Curr Opin Cell Biol 11: 233-240 ; Peifer等人，（2000) Science 287: 1606-1609)。
Wnt訊息由七跨膜域受體之Frizzled(「Fz」）家族轉導。 (Bhanot等人，（1996) Nature 382:225-230)。Wnt配位體結 合於Fzd’且在此情形中，活化細胞質蛋白Dishevelled(人 類及小鼠中之 Dvl-1、2 及 3)(Boutros 等人，（1999) Mech 156455.doc 201206921
Dev 83: 27-37)及磷酸化LRP5/6。藉此產生防止犰狳 (Armadillo)/p-索烴素碌酸化及退化之訊息，又導致β-索烴 素穩定化（Perrimon (1994) Cell 76:781-784)。此穩定化由 Dvl 與 axin(Zeng 等人，（1997) Cell 90:18卜 192)之締合引 起，axin為使包括GSK3、APC、CK1及β-索烴素在内之多 個蛋白質聚集在一起形成β-索烴素破壞複合物之骨架蛋 白。 無翅型（Wnt)Frizzled蛋白受體途徑涉及具有與原發性癌 有關之多形現象的重要調節基因。在下游訊息傳導過程 中，胞内β-索烴素累積，移位至核中，接著藉由與其他轉 錄因子複合而增強基因表現。（Uthoff等人，Mo/ Carciwog, 31:56-62 (2001))。在無Wnt訊息存在下，游離胞内β-索烴 素併入至由Axin、腺瘤性結腸息肉病（APC)基因產物及肝 糖合成酶激酶（GSK)-3p組成之複合物中。Axin、APC及β-索烴素經GSK-3 β之連接磷酸化指定β-索烴素針對泛素途徑 及蛋白酶體降解。（Uthoff等人，Mo/ Carciwog, 31:56-62 (2001) ; Matsuzawa等人，Mo/ Ce//, 7:915-926 (2001))。
Wnt/β-索烴素訊息傳導促進多種細胞類型中之細胞存 活。（Orford等人，J Cell Biol，146:855-868 (1999) ; Cox等 人，Genetics， 155:1725-1740 (2000) ; Reya 等人，
Immunity, 13:15-24 (2000) ; Satoh 等人，Nat Genet, 24:245-250 (2000) ; Shin 等人，Journal of Biological Chemistry，274:2780-2785 (1999) ; Chen等人，J Cell Biol, 152:87-96 (2001) ; Ioannidis等人，Nat Immunol, 2:691_ 201206921 697 (2001))。亦認為Wnt訊息傳導途徑與腫瘤形成及/或進 展有關。（Polakis等人，Genes Dev，14:1837-1851 (2000); Cox等人，Genetics, 155:1725-1740 (2000); Bienz等人， Cell, 103:311-320 (2000) ; You等人，J Cell Biol，157:429-44〇 (2002))。Wnt訊息傳導途徑之異常活化與c-Myc之過表 現或擴增相關聯之多種人類癌症有關。（Polakis等人， Genes Dev, 14:1837-1851 (2000) ; Bienz 等人，Cell， 103:311-320 (2000) ; Brown 等人，Breast Cancer Res, 3:351-355 (2001) ; He 等人，Science，281:1509-1512 (1998); Miller等人，Oncogene, 18:7860-7872 (1999))。此 外，c-Myc經識別為結腸直腸癌細胞中之β-索烴素/Tcf的一 種轉錄目標。（He等人，Science，281:1509-1512 (1998); de La Coste等人，Proc Natl Acad Sci USA, 95:8847-8851 (1998) ; Miller 等人，Oncogene，18:7860-7872 (1999); You等人，J Cell Biol, 157:429-440 (2002))。 國際申請案第PCT/US2010/025813號描述用作Wnt訊息 傳導調節劑之N-(雜）芳基、2-(雜）芳基取代之乙醯胺。 需要調節Wnt訊息傳導途徑之試劑及方法，例如具有作 為Wnt抑制劑之功能活性的試劑，藉此治療、診斷、預防 及/或改善Wnt訊息傳導相關之病症。此外，理想藥物候選 物應以穩定、非吸濕及容易調配之實體形式存在。 【發明内容】 本發明係關於用於調郎Wnt訊息傳導途徑之組合物及方 法。在一實施例中，本發明提供用於抑制Wnt訊息傳導途 156455.doc 201206921 徑且展現所要穩定性及溶解度之化合物° 在第一實施例中’本發明提供具有式（1)之化合物：
(1) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 —
X1、X2、X3及X4獨立為^戈^ 12
X5、X6、X7及X8獨立為Ν或CR Ζ未經取代或經丨_2個R7基團取代，且為芳基、56員； 環或5-6員雜芳基；其中該雜環及雜芳基獨立含y嫌 自N、〇及S之雜原子； R1、R2' R3及R4為氫或Cl.6烷基； R5及R6獨立為鹵基、氰基 烷氧基、s(o)2r10或」 經取代或經函基取代之c16烷基； R7為氫、鹵基、氰基、备廿 ^ ^ 丨·6烷氧基、C,-6烷基、c2_6烯; ，块基，…未經取代或經以下取代：齒基 基、經基、烧氧基或氛基；切、nr8r9、lc⑼R1。 -L-c(o)〇R10、_l_c(0)nr8 9 汉、〇R9 ; _L 1〇 S(〇)2NR8R9 ; U2 ^ 156455.doc ⑧ -6- 201206921 R8及R9獨立為氫、_L_W4Ci0烷基、Cw烯基或c26炔 基’其各自未經取代或經以下取代··齒基、胺基、羥基、 烷氧基或氰基；或者，R8及R9與其所連接之原子一起可形 成環； .R為Ci.6烧基或; R及R獨立為氫、鹵基、氰基、Ci6烷氧基或未經取 代或經#基取代之Ci 6烷基；且 L為一鍵或（CR2)N4，其中11為11或c丨6烷基，· ;贾為c3-7環院基、芳基、5_6員雜環或5_6員雜芳基；其中 該雜環及雜芳基獨立含有卜3個選自N、〇及3之雜原子；且 η及q獨立為〇_3。 在第二實施例中’本發明提供式（1)之化合物
其中： X1、X2、X3及X4獨立為j^CRll ; X5、X6、X7及X8獨立為_cr12; z未經取代或經1_2個 環或5-6員雜芳基；其中 自N、〇及S之雜原子； R基團取代，且為芳基、5·6員雜 該雜％及雜芳基獨立含有丨—2個選 R1、R2及R3為氫； R4為氫或Cw烷基； R5及R6獨立為函基’或未經 . 代或經_基取代之<^-6烷 156455.doc 201206921 7 R 為 1¾ 基、氣基、C!.6烧基、NR8R9、-L-C(0)R丨°、-L-C(0)0R10或-L-S(0)2R1()，其中 L為一鍵； R8及R9獨立為氫或C丨·6烷基；或者，R8及R^nr8r> 之氮一起形成5-6員雜環基； 尺⑺為匕^烷基； R"及R12獨立為氫、鹵基4Cl-6烷基；且 η及q為〇-1。 在第三實施例中，本發明提供式（2)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z未經取代或經丨^個…基團取代，且為芳基或含有卜2 個氮雜原子之5-6員雜芳基； X為 N、CH或 CR6 ; X1、X2、X3 及 X4 獨立為 N 或 CRii ; X、X、X7及 X8獨立為 N*CRi2; R1、R2及R3為氫； R及R獨立為南基’或未經取代或經函基取代之[Μ烧 基； R為函基、氰基、c】6烧基、nr8r9、l c(〇)r1。、丄_ 或心s⑼2Ri〇,其中[為一鍵； R/^R獨立為氫或C1.6烧基；或者，R8及R9與NR8R9中 I56455.doc 201206921 之氮一起形成5-6員雜環基； …^為匚“烷基； R 1及R12獨立為氫、鹵基或Ci6烷基；且 η及q為〇_1。 或第三實施例之任一者中，χι、χ: 在上述第一 X3及X4可為CR丨…且χ5、χ6、X\X、CR丨2。或者，χΐ、 X2、X3及X4中之一者為!^且其餘為CRll ;且乂5、χ6、乂7及 X8為CR〗2。本文亦描述如下化合物，其中χ1、X2、X3及t 為 CR11 ; X5、X6、Α X及X中之一者為Ν且其餘為CR!2。本 文亦描述如下化合物，其中xl、x2、xlx4k4_ 且其2餘為CRn ; χ5、χ6、χ^χ8中之__者為職其餘為 ⑶。在特；t實施例中，义]2、^4中之—者料且 其餘為 CR11 ; X5、X6、乂7及 γ8 士― ^ Χ及χ中之一者為Ν且其餘為cHe 在各實施例中，Rl1及Rl2如式⑴或⑺中所定義。 在第四實施例中，本發明提供式（2A)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為 N、CH或 CR6 ; 且為方基或含有1-2 Z未經取代或經丨^個尺7基團取代， 個氮雜原子之5-6員雜芳基； R1、R2及R3為氫； 156455.doc 201206921 R及R獨立為齒基，或未經取代或經i基取代之Cb6烷 基； q為0 ; R 為 _ 基、氰基、Ci-6燒基、NR8R9、-L-C(0)R丨0、_L-C(〇)〇R10或 _L-S(0)2R10，其中 L為一鍵； R8及R9獨立為氫或Cl_6烷基；或者，R8及R9與nr8r> 之氮一起形成5-6員雜環基；
Rl<>為Ci.6烷基； R11為氫、鹵基或曱基；且 R為氣或曱基。 在第五實施例中，本發明提供式（3)化合物：
R1 (3) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X為 N、CH或 CR6 ; B及Y獨立為苯基，或包含卜2個氮雜原子之6員雜芳基 環，其中該苯基未經取代或經取代且該6員雜芳基未經 取代或經取代；或3與丫中之一者為未經取代或經Cw •10- 156455.doc ⑧ 201206921 ο. 炫基取代之°比啶基，且另一者為; (R?C)n 個R7d基團取代，且為芳基、W員雜環或 5-6員雜芳基；其中該雜環及雜芳基獨立包含Μ個選自 N、Ο及S之雜原子； R1、R2及R3為氫； R4為氫或C!.6烷基； R、R及R7c獨立為鹵基，或視情況經鹵基取代之Ch烷 基； R7a及R7b獨立為鹵基或Cw烷基； R7d為自基、氰基、Cl-6烷基、NR8R9、κ(〇)κ1()、L C(0)OR10 或-L_S(0)2Rio，其中^為一鍵； 及R獨立為風或Cu炫基，或者，r8及r9與nr8r9中 之氮一起形成5-6員雜環基； R10為Cu烧基；且 η及q為〇-1 〇 在第六實施例中，本發明提供如上文定義之式（3)化合 物，限制條件為當Β&γ獨立為苯基或包含丨_2個氮雜 /=Ν 'τ、τ 之6員雜芳基環時，A為-。 (R5)q 在上述第一至第六實施例中之任一者中，本發明提供式 ()(2) (2A)及（3)化合物，其中z為苯基、0比咬酮基、旅 嗪基、哌啶基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑 156455.doc • 11 - 201206921 基、嗎啉基或1，2,3,6-四氫吡啶基，其各自視情況經1-2個 R7或R7e基團取代；且其中該哌嗪基及哌啶基中之-NH-部 分視情況經-L-C(0)R1(>或-L-C(0)OR1G取代；且R7及R10如 式（1)中所定義。在特定實施例中，Z為未經取代或經1-2個 鹵基、氰基、Ci.6烷基、NR8R9、-L-C(0)R10或-L-S(0)2R10 取代之苯基；未經取代或經c〗_6烷基或nr8r9取代之吡啶 基；哌嗪基，未經取代或其中該哌嗪基之-NH部分經-L-C(〇)R1G或-L-C(0)0R1G取代；2-側氧基（〇χ〇)_。比。定基、違唤 基、。比嗪基、嘧啶基；R8及R9獨立為氫或Cl_6烷基；或 者，R8及R9與NR8R9中之氮一起形成2·側氧基-吡咯啶基； 尺1()為Cu烧基；且L為一鍵。在較佳實施例中，2為β比咬 基、建嗪基、°比嗪基或嘯咬基。
(R5)q 或 （R5)q 在第七實施例中’本發明提供式（3)化合物，其中取代 基獨立地、整體地、或以任何組合或子組合如下定義：
b) B及Y為苯基；或者，Br ^ · C〗-6烷基取代之吡啶基，且另 c) Z為經画基取代之。比嗪基或笨基；且 d) η為 0 〇 本發明提供式 R6 ’且R6為鹵 在上述第一至第七實施例中之任—者中，
(1)、（2)、（2A)及（3)化合物’其中X為ch或CR 156455.doc -12· 201206921 基、甲基、二敗甲基或三氧甲基；且更特定言之，其中r6 為鹵基、甲基或三氟曱基。 在第八實施例中，本發明亦提供—種製造式（2A)化合物 之方法，
ΌΗ 物 其包含使式（5)化合
其中X為N、CH或CR6 ; Z未經取代或經1_2個R7其 與式（6)化合物 Z 反應； 暴團取代，且為芳基或含有1-2 個氮雜原子之5-6員雜芳基； R1、R2及R3為氫； 經鹵基取代之（：丨.6烷 R5及R6獨立為齒基，或未經取代或 基； q為0 ; R 為 _ 基氰基、Cl·6燒基、NR8R9、_L_c(〇)Ri〇、_L_ C(0)ORi〇或-L-S(〇)2Ri〇,其中[為—鍵； R8及R9獨立為氫或Ci6烷基；或者，h—R8R9中 156455.doc •13- 201206921 之氮一起形成5-6員雜環基； R為c〗_6烧基； R"為氫、鹵基或甲基；且 R12為氫或曱基； Q為有機酸或無機酸；及 以游離形式或鹽形式回收所得式（2A)化合物，及需要 時’將以游離形式獲得之式（2A)化合物轉化為所要鹽，或 將獲得之鹽轉化為游離形式。 製造式（2A)化合物之方法可使用熟習此項技術者已知的 任何適合有機酸或無機酸進行，且更特定言之，使用鹽 酸、硫酸、乙酸或丁二酸進行。 特定式（1)、（2)、（2A)及（3)化合物包括選自由以下組成 之群的化合物： 4-苯基-N-{[4-(噠嗪基）苯基]曱基}苯曱醯胺； 4-(3-氟苯基）-N-{[4-(噠嗪-4-基）苯基]曱基}苯甲醯胺； N-((6-(l,l-二氧離子基硫代嗎啉基）吡啶-3_基）甲基>3，_ 氣-[1，1'-聯苯]-4-甲酿胺； N-((6-(l，l-二氧離子基硫代嗎啉基）吡啶-3_基）曱基）_6_ (3-氟苯基）菸鹼醯胺； N-((6-(l，l-二氧離子基硫代嗎啉基）吡啶_3_基）甲基）_ [2,3，-聯吡啶]-5-甲醯胺； 二氧離子基硫代嗎啉基）吡啶-3-基）甲基）-5-(3-氟苯基）吡啶甲醯胺； 4-(4-(((6_(1，1·二氧離子基硫代嗎啉基）吡啶_3•基）曱基） 156455.doc -14- ⑧ 201206921 胺甲醯基）苯基）哌嗪-i-曱酸甲酯； 3’-氟-N-((6-(l -氧離子基硫代嗎啉基）吡啶-3-基）曱基）_ [1，1，-聯苯]-4-甲醢胺； N-{[4-(2-甲基°比啶-4-基）苯基]曱基}-4-苯基苯曱醯胺； 4-苯基-N-{[4-(°比啶-3-基）苯基]曱基}苯曱醢胺； Ν·{[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]甲基}-4-苯基苯甲醯 胺； 4-(3-氟苯基）-N-{[4-(2-曱基°比啶-4-基）苯基]曱基}笨曱 醯胺； Ν-{[4-(2-甲基0比啶-4-基）苯基]甲基}-4-(〇比啶_2_基）苯曱 醯胺； Ν-{[4-(2-甲基0先啶-4-基）苯基]甲基}-5_苯基η比啶_2_曱醯 胺； Ν-{[3-氟_4_(2-甲基0比啶-4_基）苯基]曱基}-4-(嘧啶-5-基） 苯甲醯胺； Ν-{[4-(2-甲基也啶-4-基）苯基]曱基}_4-(嘧啶_5_基）苯曱 醯胺； Ν-{[4-(2-甲基0比啶-4-基）苯基]甲基比嗪_2_基）笨甲 醯胺； Ν-{[6-(2-甲基吡啶-4·基）〇比啶_3·基]曱基}-4·(吡嗪-2-基） 苯甲醯胺； Ν-{[4-(2-甲基0比啶-4-基）苯基]甲基}_6-(噠嗪_4_基）吡啶_ 3-曱醯胺； 6-(4-乙醯基哌嗪基）_Ν_{[3_氟-Ό-甲基吡啶_4_基）笨 156455.doc -15- 201206921 基]甲基}吡啶-3-甲醯胺； N-{[3 -敗- 4- (1-甲基-6-側氧基-1，6-二氮0比0定_3-基）本基] 甲基}-4-(吡嗪-2-基）苯甲醯胺； 5- (4-乙醯基哌嗪-1-基）-N-{ [3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基）苯 基]甲基}吡啶-2-曱醯胺； 4- (3-氟苯基）-N-{[6-(2-甲基。比啶-4-基）°比啶-3-基]甲基} 苯曱醯胺； Ν-{[6-(2 -敗0比0定-4-基）0比0定-3-基]曱基}-4-(α比嘻-2-基）本 甲醯胺； 6- [6-(二甲基胺基）η比啶-3-基]-Ν-{[6-(2-氟η比啶-4-基）。比 啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲醯胺； 5- (3-氟苯基）-Ν-{[6-(2-甲基吼啶_4·基）。比啶-3-基]曱基} 吡啶-2-甲醯胺； 6- (3-氟苯基）-N-{ [6-(2-曱基。比啶-4-基）°比啶-3-基]曱基} 吡啶-3-甲醯胺； 4- (吡嗪_2_基）-Ν-({4-[2-(三氟曱基）吡啶-4-基]苯基}曱 基）苯甲醯胺； 5- [3-(二曱基胺基）苯基]-Ν-{[6-(2-甲基。比啶-4-基）°比啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲醯胺； 5-(3-氟苯基）-N-{ [6-(2-氟。比啶-4-基）-5-曱基吼啶-3-基] 曱基}吡啶-2-曱醯胺； 5-(3-乙醯基苯基）-N-{[6-(2-曱基吼啶-4-基）。比啶-3-基]甲 基}吡啶-2-甲醯胺； 4-(>>比嗪-2-基）-Ν-({6-[2-(三氟曱基）η比啶-4-基]。比啶-3- 156455.doc -16 - ⑧ 201206921 基}曱基）苯曱醯胺； 5-(3-氟笨基）-N-({6-[2-(三氟曱基）°比啶-4-基]吡啶_3-基1 曱基）吡啶-2-曱醢胺； 5-(3-氰基苯基）-N-{[6-(2-曱基。比啶-4_基）0比啶-3-基]甲 基}吡啶-2-曱醯胺； 5-(4-氟苯基）-N-{ [6-(2-甲基0比啶-4-基）°比啶_3-基]甲基} 吡啶-2-曱醯胺； 5-(3-氟苯基）-N-{[5-曱基-6-(2-曱基"比啶-4-基）°比啶-3-基]曱基}吡啶-2-甲醯胺； n-{[6-(2-氟吡啶-4-基）°比啶-3-基]甲基}-5-(噠嗪-4-基）>·比 啶-2-曱醯胺； 5- [6-(二曱基胺基）n比咬-3-基]-N-{[6-(2-氟0比啶-4-基）"比 啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲醯胺； N-{[6-(2-氟比啶-4-基）-5-甲基0比啶-3-基]曱基比嗪_ 2 -基）0比咬-2-甲酿胺； N-{[6-(2-氟"比啶-4-基）-5-甲基0比啶-3_基]甲基X-(°比嗪· 2-基）〇比H定-3-甲酿胺； 5_(吡嗪-2_基）-N-({6_[2-(三氟甲基）°比啶_4_基]0比啶_3· 基}曱基）吡啶-2-曱醯胺； 6- (。比嗪_2_基）-N-({6-[2-(三氟甲基）°比啶_4_基]°比啶·3_ 基}曱基）吡啶-3-甲醯胺； Ν-{[6-(2-氟。tb啶-4-基）他啶_3_基]甲基}_5_(3_曱烷磺醯基 苯基）0比咬-2-曱酿胺； N-{[6-(2-氟《比啶-4-基）。比啶-3-基]甲基卜5_(2_側氧基-1，2· 156455.doc -17· 201206921 二氫吡啶-1-基）吡啶-2-甲醯胺； 4- (2-曱基苯基）-N-{[6-(2-曱基。比啶-4-基）。比啶-3-基]甲 基}苯曱醯胺； 6-(3-氟苯基）-Ν-({1-[(2-氟吼啶-4-基）羰基]哌啶-4-基}曱 基）吡啶-3-曱醯胺； 6-(3-氟苯基）-N-({5-甲基-6-[2-(三氟曱基）。比啶-4-基]吼 啶-3-基}曱基）吡啶-3-曱醯胺； 5- (4-乙醯基哌嗪-1-基）-Ν-({5-甲基-6-[2-(三氟曱基）吼 啶-4-基]吡啶-3-基}甲基）吡啶-2-甲醯胺； 3-曱基-Ν-{[6-(2-曱基。比啶-4-基）》比啶-3-基]曱基}-4-苯基 苯曱醯胺； 5-(3-氟苯基）-Ν-{ [5-(2·曱基。比啶_4·基）。比啶_2·基]曱基} 吡啶-2-曱醯胺； Ν-{[6-(2-氟吼啶-4-基）-5-曱基。比啶-3-基]曱基}-6-(噠嗪-3-基）吡啶-3-甲醯胺； Ν-({5-甲基-6-[2-(三氟甲基）>>比啶-4-基]咕啶-3-基}曱基）-6-(噠嗪-3-基）吡啶-3-甲醯胺； Ν-({5·曱基-6-[2-(三氟曱基）吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基）-6-(吡嗪-2-基）吡啶-3-甲醯胺； 1^-({5-曱基-6-[2-(三氟曱基）°比啶-4-基]'>比啶-3-基}甲基）-5-(吡嗪-2-基）吡啶-2-甲醯胺； Ν-{[6-(2-曱基吼啶-4-基）°比啶-3-基]曱基}-6-苯氧基。比 啶-3-曱醯胺； 5-(3-氟苯基）-Ν-({5-曱基-6-[2-(三氟甲基）》比啶-4-基]。比 156455.doc •18- ⑧ 201206921 啶-3-基}曱基）吡啶-2-甲醯胺； N-({5-曱基-6-[2-(三氟曱基）吡啶-4-基]°比啶_3_基丨甲基）_ 4-(吡嗪-2-基）苯曱醯胺； N-{[5 -氟-6-(2-曱基吡啶-4-基）0比咬-3-基]甲基}-5-(3 -氟 苯基）吡啶-2-甲醯胺； N-{[5-氟-6-(2-甲基"比啶-4-基）<*比啶-3-基]甲基}-5-(°比嗪-2-基）吡啶-2-甲醯胺； N-{[5-氟-6-(2-甲基吼啶-4-基）°比啶-3-基]曱基}-6-(°比嗪-2-基）吡啶-3-甲醯胺； 5-(4-乙醢基哌嗪-1-基）-N-{ [5-氟-6-(2-曱基吡啶-4-基）吡 啶-3-基]曱基}吡啶-2-曱醯胺； N-{[5-甲基-6-(2-曱基0tb咬-4-基）0比咬-3-基]曱基}-5-(0比 °秦-2 -基）0比0定-2 -甲酿胺； 5-(3-氟-2-曱基苯基）-N-({6-[2-(三氟曱基）°比啶-4-基]°比 啶-3-基}甲基）吡啶-2-曱醯胺； 5-(5-氟-2-曱基苯基）_N-( {6 - [2-(三氟甲基）D比咬-4-基]0比 啶-3-基}甲基）吡啶-2-曱醯胺； N-{ [5-曱基-6-(2-侧氧基-1，2-二氫吡啶-4-基）吡啶-3-基] 曱基}-5-(吡嗪-2-基）吡啶-2-甲醯胺； 5-(2_甲基D比啶-3-基）·Ν·({6-[2-(三氟甲基）0比啶-4-基]0比 啶-3-基}曱基）吡啶-2-甲醯胺； N-((6-(l, 1 - 一氧離子基硫代嗎琳基）。比咬-3-基）曱基）-5-(吡嗪-2-基）吡啶甲醯胺； N-((6-(l,l-二氧離子基硫代嗎啉基）吡啶_3-基）曱基）_6· 156455.doc •19- 201206921 (吡嗪-2-基）菸鹼醯胺； 3-曱基-N-({5-曱基-6-[2-(三氟曱基）》比啶-4-基]。比啶-3-基}甲基）-4-(3-甲基吡啶-2-基）苯甲醯胺； N-{[5-氟-6-(噠嗪-4-基）°比啶-3-基]曱基}-5-(。比嗪-2-基） 吡啶-2-曱醯胺； 5-[6-(2-侧氧基。比洛咬-1-基）°比咬-3 -基]-N-({6-[2-(二氣 曱基）吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基）吡啶-2-甲醯胺； 5-(3-曱基》比啶-2-基）-N-({6-[2-(三氟曱基比啶-4-基]吼 啶-3-基}曱基）吡啶-2-甲醯胺； N-({5-甲基-6-[2-(三氟曱基）吡啶-4-基]吡啶-3-基}曱基）-5-(3-甲基吡啶-2-基）吡啶-2-甲醯胺； N-{[5-氟-6-(2-曱基》比啶-4-基）。比啶-3-基]曱基}-5-(3-甲 基吡啶-2-基）吡啶-2-甲醯胺； 5-(5-氟-2-甲基苯基）-N-{[5-氟-6-(2-曱基。比啶-4-基）°比 啶-3-基]甲基}吼啶-2-甲醯胺； 5-(5-氟-2-甲基苯基）-N-({5-甲基-6-[2-(三氟曱基比啶- 4-基]吡啶-3-基}曱基）吡啶-2-甲醯胺； 3- 甲基-N-({5-曱基-6-[2-(三氟甲基）吡啶-4-基]吡啶-3-基}曱基）-4-(。比嗪-2-基）苯甲醯胺； 4- 曱基-N-({5-曱基-6-[2-(三氟甲基）吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基）-5-(吡嗪-2-基）吡啶-2-甲醯胺； 5- (5-氟-2-甲基苯基）-N-{ [5-曱基-6-(2-甲基。比啶-4-基）。比 啶-3-基]甲基}吡啶_2·甲醯胺； Ν-{[3-甲基-5-(2-曱基。比啶-4-基）《比啶-2-基]甲基}-5-(°比 156455.doc -20- ⑧ 201206921 嗪-2-基）吡啶-2-甲醯胺； 5-(5-氟-2-曱基苯基）-4-曱基-N-({5-甲基-6-[2-(三氟曱 基）〇比淀-4-基]»比咬-3-基}甲基）《比咬甲酿胺； 5-(3 -氟苯基）-4-甲基-N-({5 -曱基_6-[2-(三氣曱基）〇比咬_ 4-基]吡啶-3-基}曱基）吡啶-2-甲醯胺； 5-(4-乙酿基派嗓-1-基）-N-({5 -敗-6-[2-(二氟甲基）。比咬_ 4-基]吡啶-3-基}甲基）吡啶-2-甲醯胺； N-({5-氟-6-[2-(三氟甲基）吡啶_4-基]吡啶_3-基}甲基）_5_ (吡嗪-2-基）吡啶-2·甲醯胺； N-{[4-甲基·5·(2-曱基吡啶-4-基）吡啶-2-基]甲基丨_5_(吡 °秦-2-基比咬—2-曱醯胺； 3-曱基-5-(吡嗪-2-基）-Ν-({6-[2-(三氟甲基）吡啶-4-基]»比 咬_3-基}甲基）吡啶_2_甲醯胺； 1-(3-氟苯基）_Ν-{[5-曱基-6-(2-曱基0比啶-4-基）°比啶-3-基]曱基}-2-側氧基_ι，2-二氫吡啶-4-甲醯胺； 氟苯基）-Ν-{[6-(2-甲基η比啶_4_基）吼啶-3-基]甲基}_ 2-側氧基-1，2-二氫吡啶-4-曱醯胺； 氟苯基）-Ν-({5-甲基-6-[2-(三氟曱基）》比啶-4-基]°比 咬-3-基}甲基）-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-4-曱醯胺； 5-(3-氟苯基）_Ν·{[1-(2_甲基0比啶_4_基）_2·側氧基_ι，2-二 氣°比。定基]甲基}吡啶-2-甲醯胺； Ν'({2-侧氧基-^[2彳三氟曱基比啶氫吡咬-4基）甲基）-5-(吡嗓_2_基）°比啶-2-甲醯胺； {6 [({5 -敗-6-[2-(三氣曱基比〇定-4-基]0比咬-3-基}曱基） 156455.doc •21- 201206921 胺甲醯基]吡咬^-基}哌嗪-1-甲酸甲酉曰， 6-(4-乙醯基哌嗪-1-基）-N-({5-氟·6_[2·(三氟甲基）吡啶_ 4-基]"比咬-3-基}甲基）°比唆-3-甲醢胺’ 4-{5-[({5-氟-6-[2-(三氟甲基）0比0定-4-基]°比咬_3_基}甲基） 胺曱醯基]0比咬-2-基} 0底嗪-1 -甲酸甲酯； 6·(3-氟苯基）-Ν-({ 1-[(2-氟°比咬_4_基）幾基]氮雜環丁烧-3-基}甲基）吡啶-3·曱醯胺； Ν-((2·，3-二甲基-[2,4，-聯吡啶]-5_基）曱基）-5-(吡嗪-2-基） 吡啶甲醢胺反丁烯二酸鹽；或 其醫藥學上可接受之鹽。 在一貫施例中，本發明提供選自以下之化合物： 156455.doc 1 2 9 12 ·22· ⑧ 201206921
其醫藥學上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明提供選自以下之化合物：
156455.doc -23· 201206921 156455.doc
-24- ⑧ 201206921
其醫藥學上可接受之鹽。 156455.doc -25- 201206921 在另 一實施例中，本發明提供選自以下之化合物： 156455.doc
-26- ⑧ 201206921 156455.doc
•27- 201206921 156455.doc
•28- ⑧ 201206921 156455.doc
-29- 201206921 156455.doc
•30- 201206921 156455.doc
•31 201206921 156455.doc
-32- ⑧ 201206921
其醫藥學上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明提供選自以下之化合物： 10 56 88 0 XTJ N\y 156455.doc -33- 201206921
其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明提供包含具有式（丨）、（2)、（2A) 及（3)之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。 在另一態樣中，本發明提供抑制細胞中之Wnt訊息傳導 之方法，其包含使細胞與有效量之具有式（丨）、（2)、（2A) 及（3)之化合物或其醫藥組合物接觸。 在另一態樣中’本發明提供抑制細胞中之豪豬基因之方 法’其包含使細胞與有效量之具有式（1)、（2)、（2A)及（3) 之化合物或其醫藥組合物接觸。 本發明亦提供治療、改善個體罹患的Wnt介導之病症或 預防個體罹患該病症的方法，其包含向個體投與治療有效 量之具有式（1)、（2)、（2A)及（3)之化合物或其醫藥組合 物’且該化合物或其醫藥組合物視情況與第二治療劑組 合。或者，本發明提供具有式（1)、（2)、（2A)及（3)且視情 況與第二治療劑組合之化合物的用途’其用於製造用以治 156455.doc -34- ⑧ 201206921 療Wnt介導之病症的藥物。 本發明化合物可例如向罹患選自以下之Wnt介導之病症 的個體投與：瘢痕瘤、纖維化（諸如皮膚纖維化、特發性 肺纖維化、腎間質性纖維化及肝纖維化）、蛋白尿、腎臟 移植排斥反應、骨關節炎、帕金森氏病（parkins〇n，s disease)、 囊樣黃斑部水腫（CME)(諸如葡萄膜炎相關之CME)、視網 膜病變（諸如糖尿病性視網膜病變或早產兒視網膜病變）、 百斑變性及與異常Wnt訊息傳導活性有關之細胞增殖病 症。 在特定實例中，本發明化合物可單獨或與化學治療劑組 合用於治療細胞增殖病症，包括（但不限於）結腸直腸癌、 乳癌、頭頸部鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、非小細胞肺 癌、胃癌、胰臟癌、白血病、淋巴瘤、神經胚細胞瘤、視 網膜胚細胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤 (Ewing’s sarcoma)、横紋肌肉瘤、腦瘤、威爾姆斯瘤 (WUm's tumor)、基底細胞癌、黑色素瘤、頭頸部癌、子 宮頸癌及前列腺癌。 定義 為了解釋本說明書’將採用以下定義，且適當時以單數 形式使用之術語亦將包括複數形式，且反之亦然。 如本文所用’術語「烧基」係指具有至多個碳原子之 完全飽和分支鍵或未分支烴部分。除非另外提出，否則统 基係指具有1至16個碳原子、1至_碳原子、⑴個碳原 子、或1至4個碳原子的烴部分。烷基之代表性實例包括 156455.doc •35· 201206921 (但不限於）曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二 丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正 己基、3-曱基己基、2,2-二甲基戊基、2 3·二甲基戊基、正 庚基、正辛基、正壬基、正癸基及其類似基團。 如本文所用，術語「伸烷基」係指如上文所定義具有i 至2〇個奴原子之二價烷基。其包含丨至2〇個碳原子，除非 另外提出，否則伸烷基係指具有1至16個碳原子、1至1〇個 碳原子、1至7個碳原子或1至4個碳原子之部分。伸烷基之 代表性實例包括（但不限於）伸甲基、伸乙基、伸正丙基、 伸異丙基、伸正丁基、伸第二丁基、伸異丁基、伸第三丁 基伸正戊基、伸異戊基、伸新戊基、伸正己基、3·甲基 伸己基、2,2-二曱基伸戊基、2,3_二甲基伸戊基、伸正庚 基、伸正辛基、伸正壬基、伸正癸基及其類似基團。 如本文所用，術語「齒炫基」係指經一或多個如本文所 疋義之齒基取代之如本文所定義之烷基。齒烷基可為單鹵 烷基、二齒烷基或多齒烷基，包括全豳烷基。單_烷基在 烷基中可具有一個碘、溴、氯或氟。二齒烷基及多_烷基 在烷基中可具有兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵基之 組合。通常，多函烷基含有至多12個、或1〇個、或8個、 或6個、或4個、或3個、或2個鹵基。鹵烷基之非限制性實 例包括氟甲基、二氟曱基、三氟甲基、氣甲基、二氣甲 基、二氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氣甲基、二氣 氟曱基、二氟乙基、二氟丙基、二氣乙基及二氣丙基。全 i烧基係指所有氫原子均經鹵原子置換之烷基。 156455.doc ⑧ •36· 201206921 術語「芳基」係指環部分中具有6-20個碳原子的芳族炉 基。通常’芳基為具有6-20個碳原子之單環、雙環或三環 芳基。此外，如本文所用之術語「芳基」係指可為單個芳 族環或稍合在一起的多個芳族環之芳族取代基。非限制性 實例包括苯基、萘基或四氫萘基，其各自可視情況經 個取代基取代，該等取代基為諸如烷基、三氟甲基、環烷 基、鹵素、羥基、烷氧基、醯基、烷基_C(〇) 〇、芳基〇 、雜芳基-0-、胺基、硫醇、烷基_s_、芳基、硝基、氰 基、羧基、烷基-O-C(O)-、胺曱醯基、烷基_s(〇)、磺醯 基、磺醯胺基、苯基及雜環基。 如本文所用，術語「烷氧基」係指烷基_0_，其中烷基 如上文所疋義β院氧基之代表性實例包括（但不限於）甲氧 基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、 戊氧基、己氧基、環丙氧基、環己氧基_及其類似基團。 烷氧基通常具有約1_7個，更佳約丨_4個碳。 如本文所用’術語「雜環基」《「雜環」係指飽和或不 飽和非芳族環或環系統，例如其為4、5、6或7員單環、 7 8 9 員雙環或1〇1112、13、14或15 員三環系統且含有至少一個選自〇、咖的雜原子，其中 二及s亦可視情況氧化成各種氧化態。雜環基可在雜原子或 炭原子處連接雜環基可包括稠合或橋接環以及螺環。此 外雜％基％中之i或2個碳原子可視情況經⑼·基團置 換’諸如2·側氧基“叫π定基、2_側氧基“比咬基…比㈣ 基、2-側氧基_派咬基及其類似基團。雜環之實例包括四氫 156455.doc -37- 201206921 °夫嗔（THF)、二氫β夫η南、14·二鳴烧、嗎嘛、1，4二嗟烧、 派嗓、略β定、1，3 - 一氧雜環戊烧、σ米唾咬、咪唾琳、η比洛 啉、吡咯啶、四氩哌喃、二氫哌喃、氧硫雜環戊烷、二硫 雜環戊烷、I，3-二噁烷、1，3_二噻烷、噁噻咄、硫代嗎啉 及其類似物。 術語「雜環基」另外係指經1至5個獨立選自 田以下組诸 之群的取代基取代之如本文所定義之雜環基團. (a) 烷基； (b) 經基（或經保護之經基）； (c) 鹵基； (d) 側氧基，亦即=0 ; (e) 胺基、烷基胺基或二烷基胺基； (f) 烷氧基； (g) 環烷基； (h) 羧基； (i) 雜環氧基，其中雜環氧基表示經氧;纟涂g 叫晃結之雜環 ⑴ 烷基-o-c(o)-; (k) 酼基； (1) 硝基； (m) 氰基； ⑻ 胺磺醯基或磺醯胺基； (〇) 芳基； (Ρ) 烷基-c(o)-o-; -38- 156455.doc
201206921 (q) 芳基-c(o)-〇-; (r) 芳基-S-; (S)芳氧基； (t) 烷基-S-; (u) 甲醯基，亦即HC(O)-; (v) 胺曱醢基； (w) 芳基-烷基-;及 (X) 經以下取代之芳基：烷基、環烷基、烷氧基、羥 基、胺基、烷基-C(0)-NH-、烷基胺基、二烷基胺基或鹵 素。 如本文所用，術語「環烷基」係指具有3-12個碳原子之 飽和或不飽和單環、雙環或三環烴基》除非另外提出，否 則環烷基係指具有3至9個環碳原子或3至7個環碳原子之環 狀烴基，其各自可視情況經1個、或2個、或3個、或3個以 上獨立選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、蟲基、 側氧基、經基、烧氧基、烧基-C(〇)-、酿基胺基、胺甲醯 基、院基-NH-、（烧基）2N-、硫醇基、院基_s_、硝基、氰 基、缓基、烷基-O-C(O)-、磺醯基、磺醯胺基、胺磺醯基 及雜環基。例示性單環烴基包括（但不限於）環丙基、環丁 基、環戊基、環戍烯基、環己基及環己稀基，及其類似基 團。例示性雙環烴基包括葙基、吲哚基、六氫吲哚基、四 氫萘基、十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2 21]庚基、 雙環[2.2.1]庚烯基、6,6-二曱基雙環[3. u]庚基、2，M-三 甲基雙環[3.U]庚基、雙環[2.2.2]辛基及其類似基團。例 156455.doc -39· 201206921 示性三環烴基包括金剛烷基及其類似基團。 如本文所用，術語「芳氧基」係指芳基及雜芳 基’其中芳基及雜芳基在本文令定義。 如本文所用，術語「雜芳基」係指具有⑴個選自N、 〇或S之雜原子的5_㈣單環或雙環或三環芳族環系統。通 :，雜:基為5,系統(例如”員單環或81。員_ 或-7員環系統。典型雜芳基包括2_或3“塞吩基、2_或Μ =基、2·或3.料基、2_、心或5•咪唾基、^或卜比唾 基、2-、4-或5-嗟唾基、3_、4 4 ®〜 ,基3 4_或5·異嗟唾基、2-、4-或5_ 心基、3-、4_或5_異嗓唾基' 3m，2，心三唾基、 5-1，2,3-三唑基、四唑基、2_、3_或4_ ^ 基、3、4+ 一 定基、3-或4-噠嗪 4-或5·吡嗪基、2_吡 術語「雜芳基」耗指㈣族環與_= ·㈣基。 族或雜環基環稠合而成的基圏，其令=芳基、環脂 雜芳族環上。非限制性實例包括κ、2連接/圓或連接點在 8-吲哚嗪基、】·、％ _、5·、6-、7-或 4_ ' 5_、6-或7-吲哚基、2_、 、…6_或7·異巧卜朵基、2-、3-、 4_、5-、6-或7_吲唑基 6- ::二-7:=基、4 …4 •故。奉美、；> ·5 4-、5- ' 6-、7-或 、5-、6-6-、7-或8-畤啉基、2_、心、 、4- 、 5-、 < ， &_、7·或 8-4aH咔唑 _、7_或 8-啼唑基、1_、3_、4_、 秦基2-、3_、4_、5_或6_峰絲 3-、4 6-或7-喋啶基、1 基、1-、2-、3. 或 8-喹唑啉基、3. j-、5-、6-、7· 2- I56455.doc 4- 201206921 5-、6-、7-、8-或 9-咔啉基、卜、2·、3-、4·、6_、7-、8、 9-或 10-啡啶基、、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或 9 ί ^ 基、1-、2-、4-、5-、6-、7_、8 -或 9-坏咬基、2-、3 、4， 、5_、6-、8-、9-或 10-°朴囉淋基、、2_、3_、4·、7 / - 、8-或 9-吩嗪基、卜、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或 1〇ί 0塞嗓基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或 1〇·哪噁嘻 基、2-、3-、4-、5-、6-或卜、3_、4-、5_、6-、7-、8-、9- -Γβ " 7，L如，«天 η南基、 、10-或 11-7Η-吡嗪并[2,3_c], 或10 -苯并異喧琳基、2-、 2- 、3-、5-、6-、7-、8-、 唑基、2-、3-、5-、6-或 7-2H-呋喃并[3,2-b]-哌喃基、2、 3- 、4-、5-、7-或 8-5H-吡啶并[2,3_d]-鄰-噁嗪基、1-、3-或 5-1^1-吡唑并[4,3-£1]-噁唑基、2-、4-或5411_咪唑并[4,5_4] 噻唑基、3_、5-或8-吡嗪并[2,3-d]噠嗪基、2-、3-、5·或6-咪唑并[2，l-b]噻唑基、1-、3-、6-、7_、8-或9-呋蜂并[3,4_ 琳基、1-' 2·、3_、4_、5_、6_、8_、9·、1〇或114沁 吡啶并[2,3-c]咔唑基、2_、3_、6-或7•咪唑 三嘻基、7•笨并[b]D塞吩基、2_、4_、5_、6句.苯并^坐 基、2-、4-、5-、6-或 7-苯并咪唑基、2-、4«、4_、5_、6_ 或 7-本并 °塞唾基、1 -、2-、4-、5-、6-、7 。 ^ 6 7·、8-或9-苯并氧 呼基' 2_、4_、5·、6_、7_或8苯并。㈣基m、 5^6-、7-、8-、9-、1〇-或11-汨“比嘻并[1，2刈[2]苯并氮 呼基。典型稠合雜芳基包括(但不限於)2_、3、、4_、5_、6_ 、7-或8-喹啉基、卜、3-、4 《 , , 4·、5_、6_、7-或8-異喹啉基、 2-、3-、4-、5-、6-或 7-吲啐其、，. 1 木基、2·、3·、馭、5·、6·或 7- 156455.d〇c 201206921 苯并[b]噻吩基、2_ 、5·、6-或7-苯并咪唑基 基。 雜务基可經1至5彳κι想·ί 5-、6-或7-苯并噻唑 代： ⑷ (b) (c) ⑷ (e) ⑴ (g) (h) (i) (J) (k) (l) (m) (n) (〇) (P) (q) (r) (s) 6次7 -衣并嚼。坐基、2-、Αχ 及 2-' 4-、s_ ν < J·: η^ -a if. 0¾ 、里1至5個獨立選自由以下組成之群的取代基取 烷基； 經基（或經保護之羥基）； 鹵基； 側氧基，亦即=：〇 ; 胺基、烧基胺基或二烷基胺基； 烷氧基； 環烷基； 羧基； 雜環氧基’其中雜環氧基表示經氧橋鍵結之雜環基； 烷基-O-C(O)-; 巯基； 硝基； 氰基； 胺確酿基或績酿胺基； 芳基； 烷基-c(o)-o-; 芳基-c(o)-〇-; 芳基-S-; 芳氧基； 156455.doc ⑧ -42- 201206921 (t) 烷基-s-; (u) 甲醯基，亦即HC(O)-; Ο) 胺甲醯基； (w)芳基-烷基-;及 (X)經以下取代之芳基：烷基、環烷基、烷氧基、經 基、胺基、烷基-C(0)-NH-、烷基胺基、二烷基胺基或画 素。 如本文所用，術語「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴 及蛾。 如本文所用，除非另外說明，否則術語「視情況經取 代」係指未經取代或經一或多個，通常丨、2、3或4個適合 非氫取代基取代之基團，該等取代基各自獨立選自由以下 組成之群： (a) 烷基； (b) 羥基（或經保護之羥基）； (c) 鹵基； (d) 側氧基，亦即=0 ; (e) 胺基、烷基胺基或二烷基胺基； (f) 烷氧基； (g) 環烷基； (h) 羧基； ⑴雜環氧基，其中雜環氧基表示經氧橋鍵結之雜環基； G)烷基-o_c(〇)_ ; (k)酼基； 156455.doc • 43· 201206921 (l) 硝基； (m) 氰基； (η) 胺磺醯基或磺醯胺基； (〇)芳基； (Ρ)烷基-C(0)-0-; (q) 芳基-C(0)-0-; (r) 芳基-S-; (s) 芳氧基； (t) 烷基-S-; (u) 甲醢基，亦即HC(O)-; (v) 胺甲醯基； (w) 芳基·烷基-;及 (X) 經以下取代之芳基：烷基、環烷基、烷氧基、羥 基、胺基、院基-C(0)-NH-、烧基胺基、二烧基胺基或鹵 素。 如本文所用，術語「異構體」係指具有相同分子式但原 子排列及構型不同的不同化合物。亦如本文所用，術語 「光學異構體」或「立體異構體」係指針對既定本發明化 在的多種立體異構構型令之任-者且包括幾何異 :體本:理解’取代基可在碳原子對掌性中心處連接。因 此本發明包括化合物之對映異構 ‘ r 傅體、非對映異構體或外 消旋物。「對映異構體」為一 ：體或外 里谣牌 咖 句不重疊鏡像之立體 異構體。-對對映異構體之i叫 物❶適當時’該術語用於命名外'·人M旋… 确旋混合物。「非對映異 156455.doc 201206921 構體」為具有至少兩個不對稱原子但彼此並非鏡像之立體 異構體。根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統指定絕對立體化 學。當化合物為純對映異構體時，各對掌性碳處之立體化 學可指定為R或S。絕對構型未知的經解析化合物可視其在 納D線波長處旋轉平面偏振光的方向（右旋或左旋）而定命 名為（+)或（-)。 如本文所用，如熟習此項技術者已知，術語「醫藥學上 可接受之載劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗料、 界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑（例如抗細菌劑、抗真菌 劑）、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩 定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑 '潤滑劑、甜味劑、調味 劑、染料、及其類似物及其組合（參看例如Remingt〇n,s Pharmaceutical Sciences，第 18版。Mack pHnting c〇mpany， 1990，第1289-1329頁）。除非任何習知載劑與活性成分不 相谷，否則亦預期其在治療性或醫藥組合物中之用途。 術語本發明化合物之「治療有效量」係指將引起個體之 生物或醫學反應，例如降低或抑制酶或蛋白質活性，或改 善症狀、緩解病狀、減緩或延遲疾病進展、或預防疾病等 的本發明化合物之量。在一非限制性實施例中，術語「治 療有效量」係指當向個體投與時有效地：（1)至少部分緩 解、抑制、預防及/或改善⑴Wnt介導，或⑼與偏活:有 關’或㈣以Wnt活性（正常或異常）為特徵的病狀、或病症 或疾病；或⑺降低或抑制Wnt活性；或（3)降低或抑制胸 表現的本發明化合物之量。在另一非限制性實施例中，術 156455.doc -45· 201206921 語治療有效量」係指當向細胞、或組織、或非細胞生物 材料、或介質投與時，有效地至少部分降低或抑制偏活 性或至少部分降低或抑制Wnt表現的本發明化合物之量。 如本文所用，術語「個體」係指動物或人類。動物通常 為哺乳動物。個體亦係指例如靈長類動物(例如人類男性 或女性）、母牛、綿羊、山 小鼠、魚、鳥及其類似物。 類動物。在其他實施例中， 羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、 在某些實施例中，個體為靈長 個體為人類。 如本文所用，術語「抑制」係指降低或抑止既定病狀、 症狀m或疾病，或生㈣性錢程之基線活性顯 著降低。 如本文所用，在-實施例中，術語「治療」任何疾病或 病症係指改善疾病或病症（亦即減緩或阻滯或減弱疾病或 至少一種其臨床症狀的發展）。在另一實施例中，「治療」 係指緩解或改善至少-種物理參數，包括患者未辨識之^ 數。在另-實施例中’「料」係指以物理方式（例如穩定 可辨識症狀）、生理方式（例如穩定物理參數）或其兩者調節 疾病或病症。在另一實施例中 「治療」係指預防或延遲 疾病或病症的發作或發展或進展。 如本文所用，若個體的生物學、醫學或生活品質將受益 於治療，則該個體「需要」該治療。 「Wnt蛋白」為Wnt訊息傳導途徑組分之配位體，其結 合於Frizzled受體從而活化Wnt訊息傳導。贾以蛋白之特= 實例包括至少19個成員’包括：Wnt_1(RefSeq: nm_ 156455.doc ⑧ 201206921 005430) 、 Wnt-2(RefSeq.: NM-003391) 、 Wnt-2B(Wnt- 13)(RefSeq.: NM-004185)、Wnt-3(ReSeq.: NM-030753)、 Wnt3a(RefSeq·: NM-033131)、Wnt-4(RefSeq.: NM-030761)、 Wnt-5A(RefSeq.: NM-003392) ' Wnt-5B(RefSeq.: NM-032642) ' Wnt-6(RefSeq·: NM-006522)、Wnt-7A(RefSeq.: NM-004625)、 Wnt-7B(RefSeq.: NM-058238) ' Wnt-8A(RefSeq.: NM-058244) ' Wnt-8B(RefSeq.: NM-003393) ' Wnt-9A(Wnt-14)(RefSeq.: NM-003395) ' Wnt-9B(Wnt-15)(RefSeq.: NM-003396) ' Wnt- 10A(RefSeq·: NM-025216)、Wnt-10B(RefSeq.: NM-003394)、 Wnt-ll(RefSeq.: NM-004626)、Wnt-16(RefSeq·: NM-016087))。 儘管各成員具有不同程度之序列一致性，但各含有23-24 個顯示高度保守間隔之保守半胱胺酸殘基。McMahon, A P 等人，Trends Genet. 8: 236-242 (1992) ； Miller J R., Genome Biol· 3(1): 3001.1-3001.15 (2002)。為達成本發明 之目的，Wnt蛋白及其活性變異體為結合於Frizzled ECD 或該FrzECD之CRD組分的蛋白質。 「Wnt介導之病症」為特徵在於異常Wnt訊息傳導之病 症、病狀或疾病病況。在特定態樣中，異常Wnt訊息傳導 為懷疑患病之細胞或組織中的Wnt訊息傳導程度超過類似 未患病細胞或組織中之Wnt訊息傳導程度。在特定態樣 中，Wnt介導之病症包括癌症。 術語「癌症」係指哺乳動物中通常以非調節性細胞生長/ 增殖為特徵的生理學病狀。癌症之實例包括（但不限於）： 癌瘤、淋巴瘤、胚細胞瘤及白jk病。癌症之更特定實例包 156455.doc • 47· 201206921 括（但不限於）：慢性淋巴細胞白血病（CLL)、肺癌（包括非 小細胞肺癌（NSCLC))、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮内 膜癌、前列腺癌、結腸直腸癌、腸類癌、膀胱癌、胃癌、 胰臟癌、肝癌（肝細胞癌）、肝胚細胞瘤、食道癌、肺腺 癌、間皮瘤、滑膜肉瘤、骨肉瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、青 少年鼻咽血管纖維瘤、脂肉瘤、曱狀腺癌、黑色素瘤、基 底細胞癌（BCC)、神經管胚細胞瘤及硬纖維瘤。 如本文所用’除非本文另外指出或上下文明確反驳，否 則本發明上下文（尤其申請專利範圍之上下文）中所用之術 語「一」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數形式及複數 形式兩者。 本文所用之化學命名方案及結構圖採用且依賴於如 ChemDraw程式（購自 CambridgeSoft Corp.，Cambridge, MA) 所使用之化學命名特徵。詳言之，使用Chemdraw Ultra(第 1〇·〇版）及 / 或 ChemAxon Name Generator(JChem 第 5.3.1.0 版）推導出化合物結構及名稱。 【實施方式】 本發明係關於用於調節Wnt訊息傳導途徑之組合物及方 法。本文描述本發明之多個實施例。應瞭解，各實施例中 指疋之特徵可與其他指定特徵組合以提供其他實施例。 在一態樣中’本發明提供具有式（1)之化合物：
156455.doc •48· ⑧ 201206921
或其醫藥學上可接受
X為 N、CH 或 CR6 ; X1、X2、X3及 X4獨立為 N或 CR11 ; X5、X6、X7及 X8獨立為 N或 CR12 ; Z視情況經1-2個R7基團取代，且為芳基、5_6員雜環或5_ 6員雜芳基；其中該雜環及雜芳基獨立含有ι_2個選自n、〇 及S之雜原子； R1、R2、R3及R4為氫或Cl.6烷基； R5及R6獨立為画基、氰基、Ci_6烷氧基、s(〇)2Riq或視 情況經_基取代之Cu烷基； R7為氫、鹵基、氰基、Cm烷氧基、Cw烷基、C2.6烯基 或C：2·6炔基’其各自可視情況經以下取代：鹵基、胺基、 羥基、烷氧基或氰基；-1^贾、\118尺9、-1^(：(0)111。、_1^ C(0)OR10、-L-C(0)NR8R9、OR9 ; -L-S(0)2R10 或-L-S(0)2NR8R9 ； R8及R9獨立為氫、-L-W或Cw烷基、C2_6烯基或c2_6炔 基，其各自可視情況經以下取代：齒基、胺基 '羥基、烷 氧基或氰基；或者，R8及R9與其所連接之原子一起可形成 環； R為Ci.6院基或-L-W ; R11及R12獨立為氫、鹵基、氰基、Cl.6烷氧基或視情況 經鹵基取代之Cm烷基；且 156455.doc -49- 201206921 L為一鍵或（CRJ^ ’其中11為11或^ 6烷基； W為C3_7環烷基、芳基、5_6員雜環或5 6員雜芳基；其中 該雜環及雜芳基獨立含有i_3個選自N、〇及5之雜原子；且 η及q獨立為〇-3。 本發明亦提供式（2)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： z視情況經“個y基團取代，且為芳基或含有12個氣 雜原子之5-6員雜芳基； X為 N、CH或 CR6 ; X、x、X3 及 X4 獨立為 NiCRii; X、X、X7及X8獨立為N或cr12; R1、R2及R3為氫； '及R獨立為鹵基，或視情況經鹵基取代之。丨6烷基； R 為自基、氰基、Ci.6烷基、NR8R9、-L-C^CORio、-L-C(〇:〇Rl°或-L-s(〇)2R10,其中L為一鍵； R及119獨立為氫或Cw烷基；或者，R8及R9與NR*R9中 之氮一起形成5·6員雜環基； R為Cl.6统基； R及11獨立為氫、鹵基或c,.6烷基；且 η及q為〇·ι。 156455.doc ⑧ •50· 201206921 此外’本發明提供式（2A)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其申： X為 N、CH或 CR6 ; Z視情況經ι_2個R7基團取代，且為芳基或含有ι_2個氮 雜原子之5-6員雜芳基； R1、R2及R3為氫； R5及R6獨立為鹵基’或視情況經鹵基取代之Cl.6烷基； q為0 ; R 為 _ 基、氰基、C丨·6烷基、NR8R9、-L-C(0)R10、-L-C(0)OR10 或 _L_S(0)2Rl〇,其中L為一鍵； R及R獨立為氫或Cu烧基；或者，尺8及R9與Nr8r9中 之氮一起形成5-6員雜環基； r1G為CV6烷基； R為風、鹵基或曱基；且 R為氫或曱基。 本文亦描述式（3)化合物：
Z
A
156455.doc -51- 201206921 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 其中A為一
X為 N、CH或 CR6 ; B及Y獨立為苯基，或包含丨_2個氮雜原子之6員雜芳基 %，其中该苯基未經取代或經R7a取代且該6員雜芳基未經 取代或經R7b取代；或B與γ中之一者為未經取代或經 〇 0 烧基取代之°比°定基，且另一者為 (R?C)n 2視情況經卜2個R7d基團取代，且為芳基、5.6員雜環或 5 6員雜芳基，其中該雜環及雜芳基獨立包含I]個選自 N、Ο及S之雜原子； R1、R2及R3為氫； R4為氫或Cw烷基； R、R及R冑立為鹵基’或視情況經鹵基取代之。"烷 基； R7a及R7b獨立為鹵基或Gy烷基； R7d為齒基、氰基、Ci-6烷基、NR8R9、_L_C(〇)R1〇、_L. C(0)OR10或-L-S(0)2Ri〇,其中！^為一鍵； R及R獨立為氫或δ烷基；或者，R8及Μ與MW中 之氮一起形成5-6員雜環基； R1G為CN6烷基；且 η 及 q 為 0 1。 156455.doc •52· 201206921 在另一實施例中，本發明提供式（3，）化合物： N又X，
I R1 (3，） 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X為 N、CH或 CR6
6 B及Y視情況經1-2個R6基團取代且獨立為- 員芳基或具有1-2個選自Ν、Ο及S之氮雜原子的6員雜芳基 環； Z視情況經1-2個R7基團取代，且為芳基、5-6員雜環或5-6員雜芳基；其中該雜環及雜芳基獨立含有1-2個選自N、〇 及S之雜原子； R R、R及R4為氫或Ci-6烧基； R5及R6獨立為鹵基、氰基、C丨-6烷氧基、s(o)2R10或視 情況經齒基取代之C丨·6烷基； R7為氫、鹵基、氰基、Cl_6烷氧基、C!·6烷基、C2-6烯基 或C2_6炔基’其各自可視情況經以下取代：鹵基、胺基、 經基、烷氧基或氰基；-1^-\^、\118119、-1-0：(〇)111。、-1^ C(0)〇R10、k(〇)nr8r9、〇R9 ; -L-S(0)2R10 或-L-S(〇)2nr8r9 ; 156455,doc -53· 201206921 R8及R9獨立為氫、_L-W或C卜6烷基、C2·6烯基或(：2-6炔 基’其各自可視情況經以下取代：鹵基、胺基、羥基、烷 氧基或氰基；或者，R8及R9與其所連接之原子一起可形成 環； R為Ci.6烧基或-L-W ; L為一鍵或（CR2V4，其中R為烷基； W為C：3·7環烧基、芳基、5-6員雜環或5-6員雜芳基；其中 該雜環及雜芳基獨立含有1_3個選自N、0及S之雜原子；且 η及q獨立為〇-3。 在又一實施例中’本發明提供具有式（4)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為具有1-2個選自N、Ο及S之雜原子的5-6員雜環；或
X為 N、CH或 CR6 ; B、Y及Z視情況經1-3個R7基團取代且獨立為芳基、雜 芳基或雜環基；且若任何雜環基或雜芳基含有-NH-部分， 則氮可視情況經-L-C(0)R1G或-L-C(0)〇R1G取代； -54- 156455.doc ⑧ 201206921 R1及R4獨立為氬或Ci-6烷基； R2及R3獨立為氩、Cl_6烷基或鹵基； R5及R6獨立為鹵基、氰基、Cw烷氧基或視情況經鹵 基、烧氧基或胺基取代之Cl_6烷基； R7為氫、鹵基、Cl·6烷氧基、氰基、Cl.6烷基、c2_6烯基 或C2·6炔基，其各自可視情況經以下取代：鹵基、胺基、 羥基、烧氧基或氰基；-1^貿、]^118119、-1^(：(0)1〇()、·!^ C(〇)〇R10、-L-C(〇)NR8R9、OR9 ; _L-S(〇)2R10 或丄. S(0)2NR8R9 ; R8及R9獨立為氫、烷基、Cw烯基或CM炔 基’其各自可視情況經以下取代：齒基、胺基、羥基、烷 氧基或氰基；或者，以及R9與其所連接之原子一起可形成 環； R10為-L-W、或Cl_6烷基、c2.6烯基或c2.6炔基，其各自 可視情況經以下取代：函基 '胺基、羥基、烷氧基或氰 L為一鍵或（CR2)l-4,其中R為H或Cu烷基 L1及L2獨立為一鍵、c(〇)、〇或3 ; W為C3.7環烷基、芳基、雜環基或雜芳基 η及q獨立為〇_3 ;且 p為 0-2。
156455.doc -55- 201206921 =\
、的 (4)中所定義》
：R5)r 及ϋ; # 中x、R5、n&_s 在上述式（4)令，B、丫及2 词立為方基、5-6員雜環或 5-6員雜芳基；其中該雜 ^ ’、衣及雜方基獨立含有1-2個選自 N、Ο及S之雜原子。在一此眘 二實例中，B、γ及z可獨立為苯 基、0比咬S同基、派〇春其、niJ办w 取桑基、哌啶基、氮雜環丁烷基、吡啶 基、璉嗓基、。比嗪基、魂且 lL , „ 嚯定基、吡唑基、噻唑基、嗎啉基 或U，3,6-四氫°比唆基，其各自視情況經1-2個R7基團取代 且R?如綱中所定義。在一些實例中，加為一鍵。在 其他貫例中’ L及L·中之一者為一鍵’且其餘為c(〇)、〇 或S。 在上述式（4)中，B可為苯基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶 基、裉啶基、氮雜環丁烷基或哌嗪基，其各自視情況經以 下取代.鹵基、氣基或視情況經_基取代之c 1 _6烧基
苯 在上述式（3·)或（4)中， 基、°比啶基、哌啶基、哌嗪基或氮雜環丁烷基；或更特 η
言之’ Υ及Β獨立為苯基、吡啶基或r ;其各自視 V)n 情況經1-2個R6基團取代；且R5、R6及η如式（3·)或（4)中所 定義。在其他實例中，Υ及Β中之一者為苯基且其餘為0比 156455.doc -56- ⑧ 201206921 咬基；其中該苯基及《«比咬基視情況經R6取代。在其他實例
i一、 氮 中’ Y及B中之一者為吼啶基，且另一者為 (R5)n 雜環丁烧基、哌啶基或哌嗪基；其中該吡啶基、氮雜環丁 燒基、"底啶基或哌嗪基視情況經1 _2個R6基團取代；且 R5、R6及η如式（3·)或（4)中所定義。 在上述式（1)、（2)、（2Α)、（3)、（3，）及⑷中，任何芳基 或雜芳基可視情況經丨_5個每次出現時獨立選自由以下組 成之群的取代基取代：羥基、氰基、硝基、Ci_c4烷基、 稀基、Cl_C4炔基、q-c#氧基、Ci_C4烯基氧基、 c^c：4炔基氧基、鹵素、Ci_C4烷基羰基、羧基、Ci_C4烷氧 基羰基 '胺基、CVC4烷基胺基、二-CVC4烷基胺基、C,- CU烧基胺基缓基、二_Ci_c4烷基胺基羰基、^-(^烷基羰基 胺基、C^C：4烧基羰基（Ci_c4烷基）胺基，其中上述烴基（例 如烧基、晞基、炔基、烷氧基殘基）中之每一者可經一或 多個每次出現時獨立選自以下之殘基進一步取代：鹵素、 羥基或Crq烷氧基。 除非另外說明’否則術語「本發明化合物」係指式 ⑴' (2) ' (2A)、（3)、（3·)及（4)化合物、其前藥、化合物 及/或前藥之鹽、化合物、鹽及/或前藥之水合物或溶劑合 物’以及所有立體異構體（包括非對映異構體及對映異構 體）、互變異構體及同位素標記之化合物（包括氘取代）、以 及固有形成之部分（例如多晶型物、溶劑合物及/或水合 156455.doc •57- 201206921 物）。 本文所述之特定化合物含有一或多個不對稱令心或軸且 因此可產生可根據絕對立體化學定義為（R)或（s)_的對映 異構體、非對映異構體及其他立體異構形式。本發明欲包 括所有可能異構體’包括外消旋混合物、光學純形式及中 間物混合物。光學活性（R)_及（8>異構體可使用對掌性合 成組元或對掌性試劑製備或使用習知技術解析。若化合物 含有雙鍵，則取代基可為E4Z構型。若化合物含有二取代 環烧基’則該環烧基取代基可具有順式或反式構型。亦欲 包括所有互變異構形式。 本文既定之任何化學式亦欲代表化合物之未經標記形式 以及同位素標記形式。同位素標記之化合物具有本文既定 之化學式描述的結構，但一或多個原子置換為具有選定原 子質量或質量數的原子。可併入本發明化合物中之同位素 的實例包括氫、碳、氮、氧、破、氟及氯之同位素，分別 諸如 2H、3H、"c、uc、14c、15n、18f、31p、32p、〜、 36C1及125I。本發明包括如本文所定義之多種同位素標記化 合物，例如存在放射性同位素（諸如3H、Uc*"。之化合 物。該等同位素標記化合物適用於代謝研究（使用Mc)、反 應動力學研究（使用例如2H或3h)、偵測或成像技術（諸如正 電子發射斷層攝影術（Ρ Ε τ)或單光子放射電腦斷層攝影術 (SPECT)，包括藥物或受質組織分佈檢測），或用於患者之 放射性治療。詳言之，18f或經標記化合物可尤其為PET或 SPECT研究所需。同位素標記之本發明化合物及其前藥一 156455.doc ⑧ • 58 - 201206921 中所揭示之程序及下文所述之製 素標記試劑代替非同位素標記試 般可藉由進行流程或實例 備’藉由以易獲得之同位 劑來製備。 此外，經較重同位素、 ’、尤其為π (亦即2H或D)取代可提 供由較高代謝穩定性（例如椹古 】如钗同之活體内半衰期或減少之 劑量要求）或改良之治疼如射_ &從 僚才曰數所致之某些治療優勢。應理 解，此情形中見應視為本發明化合物之取代基。該較重同 位素(特疋s之氘)的濃度可由同位素增濃因子界定。如本 文所用之術語「同位素增濃因子」意謂同位素豐度與特定 同位素之天，然豐度之間的比率。若本發明化合物中之取代 基表示為1 ’則該化合物針料指定氣原子的同位素增濃 因子為至少3500(各指定氘原子處52 5%氘併入）、至少 4000(60%氘併入）、至少45〇〇(67 5%氘併入）、至少 5000(75%氘併入）、至少55〇〇(82 5%氘併入）、至少 6000(90%氘併入）、至少6333 3(95%氘併入）、至少 6466.7(97%氘併入）、至少66〇〇(99%氘併入）或至少 6633.3(99.5%氘併入）。 經同位素標記之式（1)、（2)、（2A)、（3)、（3，）及（4)化合 物一般可由熟習此項技術者已知之習知技術，或由與在隨 附實例及方法中所描述類似之方法，使用適當之經同位素 標記之試劑代替先前採用之未經標記試劑來製備。 本發明的醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶化溶劑可 經同位素取代（例如’ 、d6-丙酮、d6-DMSO)的彼等溶 劑合物。 156455.doc •59· 201206921 含有能夠用作氫鍵之供體及/或接受體之基團的本發明 化合物（亦即式（1)、（2)、（2A)、（3)及（4)化合物）可能能夠 與適合共晶體形成劑形成共晶體。此等共晶體可藉由已知 共晶體形成程序自式⑴、（2)、（2A)、（3)、（3,)及（4)化合 物製備。該等程序包括研磨、加熱、共昇華、共熔融、或 使式⑴（2)、（2A)、（3)、（3')及（4)化合物與共晶體形成 劑在結晶條件下在溶液中接觸且分離因此形成t共晶體。 適合共晶體形成劑包括WO 2004/078163中所述之形成劑。 因此，本發明另外提供包含式⑴、⑺、Μ)、⑺、（3，）或 (4)化合物之共晶體。 本發明化合物之任何不對稱原子（例如碳或其類似原子） 可呈外4旋或對映異構增濃，例如⑻_、⑻-或（r，s)_構 型。在特定實施例中，各不對稱原子的（R)·或⑻-構型至 夕50/〇對映異構體過量、至少6〇%對映異構體過量、至少 70%對映異構體過量、至少嶋對映異構體過量、至少 ㈣對映異構體過量、i少95%對映異構體過量、或至少 "%對映異構㈣量。在具有不飽和鍵U處的取代基 可能以順-(Z)-或反_(E)_形式存在。 因此’如纟文所用，本發明化合物可呈可能異構體、旋 轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合财之一者 的形式例如呈實質上純幾何異構（順式或反式）異構體、 非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋物或其混合 物。異構體之任何所得混合物可例如藉由層析法及/或分 步結晶基於組分之物理化學差異分離成純或實質上純幾何 156455.doc 201206921 或光學異構體、非對映異構體、外消旋物。最終產物或中 間物的任何所得外消旋物可藉由已知方法，例如藉由分離 其與光學活性酸或鹼獲得之非對映異構鹽且釋放光學活性 酸性或鹼性化合物而解析成光學對映體。詳言之，鹼性部 分可因此用於例如藉由對與光學活性酸（例如酒石酸、二 苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二_〇,〇，_對曱苯甲醯 基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦_10_磺酸）形成之鹽進行 分步結晶而將本發明化合物解析成其光學對映體。外消旋 產物亦可藉由對掌性層析（例如高壓液相層析（HPLC))使用 對掌性吸附劑解析》 本發明亦提供抑制細胞中之Wnt訊息傳導之方法，其包 含使細胞與有效量之Wnt拮抗劑接觸。在一實施例中，投 與之量為治療有效量且Wnt訊息傳導之抑制進一步抑制細 胞生長。在另一實施例中，細胞為癌細胞。 使用熟習此項技術者已知之方法量測對細胞增殖之抑 制。舉例而言，用於量測細胞增殖之適宜檢測為購自 Promega(Madison，Wis_)之 CellTiter-Gl〇TM發光細胞活力檢 測。彼檢測基於定量存在之ATP測定培養物中活細胞之數 目’存在之ATP為代謝活性細胞之指示。參看crouch等人 (1993) J. Immunol· Meth· 160:81-88，美國專利第 6 6〇2 677 號。檢測可以96-或384-孔格式進行，使其服從自動高產量 篩選（HTS)。參看 Cree 等人（1995) AntiCancer Drugs 404。檢測程序涉及直接向培養之細胞中添加單種試劑 (CellTiter-Glo®試劑）。此舉導致細胞溶解且產生螢光素酶 156455.doc -61 - 201206921 反應所產生之發光訊息。發光訊息與存在之ATP之量成比 例’存在之ATP之量與培養物中存在之活細胞的數目成正 比。可藉由光度計或CCD相機成像裝置記錄資料。發光輪 出以相對光單位（RLU)形式表示。亦可使用此項技術中已 知之群落形成檢測量測細胞增殖之抑制。 此外，本發明提供治療個體罹患的Wnt介導之病症的方 法’其包含向個體投與治療有效量之Wnt拮抗劑。在一實 施例中，病症為與Wnt訊息傳導活性之表現異常（例如升 尚）有關之細胞增殖病症。在另一實施例中，病症由wnt* 白表現升咼所致。在另一實施例中，細胞增殖病症為癌 症，諸如結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、與HSC相關之多種 病症有關的癌症（諸如白血病及多種其他血液相關癌症）、 及與神經元增殖病症相關之癌症（包括腦瘤’諸如神經膠 質瘤、星形細胞瘤、脊膜瘤、神經鞘瘤、垂體腫瘤、原始 神經外胚層瘤（PNET)、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤、松果 體區腫瘤）及皮膚癌（包括基底細胞癌及鱗狀細胞癌）。 藉由投與Wnt拮抗劑治療細胞增殖病症導致以下一或多 者可觀測及/或可量測減少或使其不存在：癌細胞數目減 少或無癌細胞存在；腫瘤尺寸減小；抑制癌細胞浸潤至周 邊器官中，包括抑制癌細胞擴散至軟組織及骨骼中；抑制 腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程 度上減輕與特定癌症有關之一或多種症狀；降低發病率及 死亡率；及提高生活問題之品質。Wnt拮抗劑可在一定程 度上防止現有癌細胞生長及/或殺死現有癌細胞，其可為 156455.doc ⑧ •62- 201206921 細胞抑制及/或細胞毒性的。患者亦可感受到此等跡象或 症狀之減輕。 可藉由醫師熟悉之常規程序容易地量測用於評定成功治 療及疾病改善之上述參數。對於癌症療法，可例如藉由評 定疾病進展時間（TDP)及/或測定反應速率（RR)量測功效。 轉移可藉由分期測試及藉由骨掃描及測試鈣含量及其他酶 來測定以確定擴散至骨骼。亦可進行CT掃描以檢查是否擴 散至該區域中之骨盆及淋巴結中。分別使用胸部X射線及 藉由已知方法量測肝酶含量來檢查是否轉移至肺及肝。監 測疾病之其他常規方法包括經直腸超音波掃描術（TRUS)及 經直腸針刺活檢（TRNB)。在特定實施例中，投與Wnt拮抗 劑會降低腫瘤負荷（例如減小尺寸或降低癌症嚴重程度）。 在另一特定實施例中，投與Wnt拮抗劑會殺死癌症。 藥理學及效用 游離形式或鹽形式之式（1)、（2)、（2A)、（3)、（3，）及（4) 化合物展現重要藥理學特性’例如Wnt調節特性（例如接下 來的段落中提供之活體外及/或活體内測試中所指示）且因 此經指示用於治療可藉由調節Wnt治療之病症的療法（諸如 下文所述之彼等療法）。 開發用於Wnt訊息傳導相關病症之療法的目前範例依賴 於乾向β-cat或β-cat下游之Wnt途徑組分。然而，最近研究 表明抑制胞外配位體-受體相互作用組分可有效降低致腫 瘤性’儘管下游可能發生指示Wnt訊息傳導之事件.此 外’不生效frizzled受體（Frz7胞外域）轉染至癌細胞株（SK· 156455.doc •63- 201206921 CO-1)中會恢復正常β-索烴素表型。此細胞株由於同種接 合子APC-/-突變而具有主動Wnt訊息傳導。該等細胞在活 體内轉移時亦不表明腫瘤形成。vincan等人’ Differentiation 2005; 73: 142-153。此表明在胞外層面抑制 Wnt訊息傳導可下調由活化下游胞内Wnt訊息傳導途徑組 分所致之Wnt訊息傳導。此進一步表明Wnt訊息傳導途徨 之抑制劑可用於治療Wnt介導之病症，而與活化Wnt訊息 傳導之特定方式無關，且所有形式之Wnt介導之病症（諸如 下文所述之彼等病症）均可能使用本發明化合物治療。 與Wnt訊息傳導活性有關之病症 編碼多種Wnt訊息傳導途徑組分之基因中的體細胞突變 可引起Wnt訊息傳導途徑下調。舉例而言，異常Wnt訊息 傳導活性與以下中之Wnt配位體過表現有關：非小細胞肺 癌（NSCLC)[You等人，Oncogene 2004; 23: 6170-6174]、慢 性淋巴細胞白血病（CLL)[Lu等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004; 101: 3118-3123]、胃癌[Kim等人，£乂卩.〇11(：〇1· 2003; 25: 211-215 ; Saitoh等人，Int. J. Mol. Med. 2002; 9: 515-519]、頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC)[Rhee等人， Oncogene 2002; 21: 6598-6605]、結腸直腸癌[Holcombe等 人，Mol. Pathol. 2002; 55: 220-226]、卵巢癌[Ricken 等 人，Endocrinology 2002; 143: 2741-2749]、基底細胞癌 (BCC)[Lo Muzio等人，Anticancer Res. 2002; 22: 565-576] 及乳癌。此外，多種Wnt配位體調節分子（諸如sFRP及 WIF-1)之減少已與以下有關：乳癌[Klopocki等人，Int. J. 156455.doc 64 201206921
Oncol. 2004; 25: 641-649 ; Ugolini等人，Oncogene 2001; 20: 5810-5817 ; Wissmann等人，J. Pathol 2003; 201: 204-212]、膀胱癌[Stoehr等人，1^1>11^631:.2004;84:465-478 ; Wissmann等人，上文]、間皮瘤[Lee 等人，Oncogene 2004; 23: 6672-6676]、結腸直腸癌[Suzuki等人，Nature Genet. 2004; 36: 417-422 ; Kim等人，Mol· Cancer Ther. 2002; 1: 1355-1359 ; Caldwell等人，Cancer Res. 2004; 64: 883-888]、 前列腺癌[Wissman等人，上文]、 NSCLC[Mazieres等人，Cancer Res. 2004; 64: 4717-4720] 及肺癌[Wissman等人，上文]。
Frz-LRP受體複合物之多種組分之過表現引起的異常Wnt 訊息傳導亦已與特定癌症有關。舉例而言，LRP5過表現 已與骨肉瘤[Hoang等人，Int. J. Cancer 2004; 109: 106-111]有關，而Frz過表現已與以下癌症有關，諸如前列腺癌 [Wissmann 等人，上文]、HNSCC[Rhee 等人，Oncogene 2002; 21: 6598-6605]、結腸直腸癌[Holcombe 等人，上 文]、卵巢癌[Wissman等人，上文]、食道鱗狀細胞癌 [Tanaka等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998; 95: 10164-10169]及胃癌[Kirikoshi等人，Int. J. Oncol· 2001; 19: lull 5]。 此外， Wnt訊息傳導途徑組分（諸如 Dishevelled) 之過 表現已與以下癌症有關，諸如前列腺癌[Wissman等人，上 文]、乳癌[Nagahata 等人，Cancer Sci. 2003; 94: 515-518]、間皮瘤[Uematsu等人，Cancer Res. 2003; 63: 4547-4551]及子宮頸癌[Okino 等人，Oncol Rep. 2003; 10: 1219- 156455.doc -65- 201206921 1223]。Frat-l過表現已與諸如胰臟癌、食道癌、子宮頸 癌、乳癌及胃癌之癌症有關。[Saitoh等人，Int. J. Oncol. 2002; 20: 785-789 ; Saitoh等人，Int. J. Oncol 2001; 19: 311-315]。Axin功能喪失（LOF)突變已與肝細胞癌[Satoh等 人，Nature Genet. 2000; 24: 245-250 ; Taniguchi 等人， Oncogene 2002; 21: 4863-4871]及神經管胚細胞瘤[Dahmen 等人，Cancer Res. 2001; 61: 7039-7043 ; Yokota等人，Int. J. Cancer 2002; 101: 198-201]有關。 此外，多數癌症已與藉由中斷「降解複合物」活化p-索 烴素有關（諸如β-索烴素之功能獲得突變或APC之功能喪失 突變）。β-索烴素降解減少在細胞中產生大量功能性β-索烴 素，其又使目標基因之轉錄提高，導致異常細胞增殖。舉 例而言，編碼β-索烴素之基因（亦即CTNNB 1)的突變已與 以下癌症有關，諸如胃癌[Clements等人，Cancer Res. 2002; 62: 3503-3506 ； Park 等人，Cancer Res. 1999; 59: 4257-4260]、結腸直腸癌[Morin等人，Science 1997; 275: 1787-1790 ; Ilyas等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997; 94: 10330-10334]、腸類癌[Fujimori 等人，Cancer Res. 2001; 61: 6656-6659]、卵巢癌[Sunaga等人，Genes Chrom. Cancer 2001; 30: 316-321]、肺腺癌[Sunaga 等人，上文]、 子宮内膜癌[Fukuchi等人，Cancer Res. 1998; 58: 3526-3528 ; Kobayashi等人，Japan. J. Cancer Res. 1999; 90: 55-59 ; Mirabelli-Primdahl等人，Cancer Res. 1999; 59: 3346-3351]、肝細胞癌[Satoh等人，上文；Wong.等人，Cancer 156455.doc -66- 201206921 2001; 92: 136-145]、肝胚細胞瘤[Koch等人，Cancer Res. 1999; 59: 269-273]、神經管胚細胞瘤[Koch等人，Int. J. Cancer 2001; 93: 445-449]、胰臟癌[Abraham等人’人!!!.】· Pathol 2002; 160: 1361-1369]、甲狀腺癌[Garcia-Rostan等 人，Cancer Res. 1999; 59: 1811-1815 ; Garcia-Rostan 等 人，Am. J. Pathol 2001; 158: 987-996]、前列腺癌[Chesire 等人，Prostate 2000; 45: 323-334 ; Voeller等人，Cancer Res. 1998; 58: 2520-2523]、黑色素瘤[Reifenberger等人， Int. J. Cancer 2002; 100: 549-556]、弼化上皮瘤[Chan等 人，Nature Genet. 1999; 21: 410-413]、威爾姆斯瘤 [Koesters 等人，J. Pathol 2003; 199: 68-76]、胰胚細胞瘤 [Abraham等人，Am. J. Pathol 2001; 159: 1619-1627]、脂 肉瘤[Sakamoto等人，Arch. Pathol. Lab Med. 2002; 126: 1071 -1078]、青少年鼻咽血管纖維瘤[Abraham等人，Am. J. Pathol. 2001; 158: 1073-1078]、硬纖維瘤[Tejpar等人， Oncogene 1999; 18: 6615-6620 ; Miyoshi等人，Oncol. Res. 1998; 10: 591-594]、滑膜肉瘤[Saito等人，J. Pathol 2000; 192: 342-350]。而功能喪失突變已與以下癌症有關，諸如 結腸直腸癌[Fearon等人，Cell 1990; 61: 759-767 ; Rowan 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97: 3352-3357]、 黑色素瘤[Reifenberger 等人，Int. J. Cancer 2002; 100: 549-556 ; Rubinfeld 等人，Science 1997; 275: 1790- 1792]、神經管胚細胞瘤[Koch 等人，Int· J. Cancer 2001; 93: 445-449 ; Huang等人，Am. J. Pathol 2000; 156: 433- 156455.doc -67- 201206921 437]及硬纖維瘤[Tejpar等人，Oncogene 1999; 18: 6615-6620 ; Alman等人，Am J. Pathol. 1997; 151: 329-334]。 與異常Wnt訊息傳導有關之其他病症包括（但不限於）骨 質疏鬆症、骨關節炎、多囊性腎病、糖尿病、精神分裂 症、血管疾病、心臟病、非致癌增生性疾病及神經退化性 疾病（諸如阿兹海默氏病（Alzheimer’s disease))。 癌症及白血病中之異常Wnt訊息傳導 藉由β-索烴素穩定化實現之異常Wnt途徑活化在許多結 腸直腸癌之腫瘤形成中起重要作用。據估算，8〇%結腸直 腸癌（CRC)藏匿腫瘤壓制劑APC中之去活化突變，從而允 許不中斷之Wnt訊息傳導。此外，有增長之證據表明Wnt 途徑活化可能涉及於黑色素瘤、乳癌、肝癌、肺癌、胃癌 及其他癌症中。
Wnt訊息傳導途徑之非調節性活化亦為產生白血病之先 兆。有實驗證據表明骨髓及淋巴譜系之致癌生長依賴於 Wnt訊息傳導。Wnt訊息傳導已涉及於骨髓白血病之慢性 及急性形式的調節中。來自慢性骨髓性白血病患者之顆粒 球巨噬細胞祖細胞（GMP)及來自對療法耐受之患者的母細 胞危象細胞展現活化之Wnt訊息傳導。此外，藉由異位表 現Axin抑制β-索烴素會降低白血病細胞之活體外再接種能 力’表明慢性骨髓性白血病先兆依賴於針對生長及更新之 Wnt訊息傳導。Wnt過表現亦引起GMP以獲得長期自身更 新之幹細胞樣特性’從而支持Wnt訊息傳導對血緣關係的 正常發展很重要的假設，但異常Wnt訊息傳導導致袓細胞 156455.doc -68 - ⑧ 201206921 轉型。 最近研究亦表明淋巴贅瘤形成亦可受Wnt訊息傳導影 響。Wnt-16在具有E2A-PbX移位之前B細胞白血病細胞株 中過表現’表明自分泌Wnt活性可能造成腫瘤形成。
McWhirter等人，Proc. Natl. Acad· Sci. USA 96: 11464-11469 (1999)。Wnt訊息傳導在正常b細胞祖細胞的生長及 存/舌中之作用進一步支持此觀點。Reya等人，Iminunhy 13: 15-24 (2000) ; Ranheim等人，Blood 105: 2487-2494 (2005)。亦已提議自分泌對Wnt之依賴性調節多發性骨髓 瘤之生長多發性骨髓瘤為終末分化B細胞癌症。Derksen 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 6122-6127 (2004)。 亦發現原發性骨髓瘤及骨髓瘤細胞株穩定表現（亦即與降 解複合物無關）。儘管不存在Wnt訊息傳導組分之突變，但 若干組分（包括Wnt-5A及Wnt_i〇B)之過表現表明腫瘤依賴 14且癌症自身更新並非必需依賴於Wnt訊息傳導途徑組 分中出現之突變，而是僅依賴於途徑本身的組成性活化。 夕旎幹細胞向骨髓祖細胞的自身更新轉變伴隨著霤加訊 心傳導下調。Reya等人，Nature 423: 409-414 (2003)。類 似地，β-索烴素在淋巴祖細胞中之穩定表現可恢復多向分 儘該卓缺乏標誌、物之細胞通常與任何細胞類型 有關。Baba等人，Jmmunity 23: 599-609 (2005)。 神經失調中之異常Wnt訊息傳導 亦已觀測到經β_索烴素活化Wnt訊息傳導可提高神經祖 細胞之猶環及輕，且該訊息傳導之損失可導致損失祖細 156455.doc •69- 201206921 胞代謝區。Chenn等人，Science 297: 365-369 (2002); Zechner等人，Dev· Biol. 258: 406-418 (2003)。與 Wnt訊息 傳導之正常活化可促進神經元幹細胞的自身更新一樣，異 常Wnt途徑活化在神經系統中可為致腫瘤的。支持此結論 之實驗證據為神經管胚細胞瘤（一種兒科小腦腦瘤）在β-索 烴素及Axin兩者中含有突變之發現一藉此表明神經管胚細 胞瘤自回應於不受控Wnt訊息傳導轉型之原始祖細胞產 生。Zurawel 等人，Cancer Res. 58: 896-899 (1998); Dahmen等人，Cancer Res. 61: 7039-7043 (2001) ; Baeza等 人，Oncogene 22: 632-636 (2003)。因此，強烈表明藉.由 本發明之Wnt拮抗劑抑制Wnt訊息傳導可為治療多種神經 元增生病症之有效治療方法，該等病症包括腦瘤，諸如神 經膠質瘤、星形細胞瘤、脊膜瘤、神經鞘瘤、垂體腫瘤、 原始神經外胚層瘤（PNET)、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤、 松果體區腫瘤及非癌性神經纖維瘤。 造血幹細胞中之Wnt訊息傳導 造血幹細胞在自多潜能造血幹細胞（HSC)產生譜系定型 祖細胞的過程中產生循環系統之成年血細胞。亦顯而易 見，Wnt訊息傳導造成HSC之自身更新及維持’且功能障 礙性Wnt訊息傳導造成由HSC引起之多種病症（諸如白血 病）及多種其他血液相關癌症° Reya等人’ Nature 434: 843-850 (2005) ; Baba 等人 ’ Immunity 23: 599-609 (2005) ; Jamieson等人 ’ Ν· Engl. J. Med. 351(7): 657-667 (2004)。隨著幹細胞轉化為定型骨髓祖細胞’ Wnt訊息傳 156455.doc ⑧ -70- 201206921 導通常降低。Reya等人，Nature 423: 409-414 (2003)。 不僅Wnt配位體本身由HSC產生，而且亦活化Wnt訊息傳 導，藉此表明自分泌或旁分泌調節。Rattis等人，Curr. Opin. Hematol. 11: 88-94 (2004) ; Reya等人，Nature 423: 409-414 (2003)。此外，β-索烴素及Wnt3a皆促進鼠類HSC 及祖細胞之自身更新，而向人類造血祖細胞施加Wnt-5A會 促進未分化祖細胞活體外膨脹。Reya等人，上文；Willert 等人，Nature 423: 448-452 (2003) ; Van Den Berg等人， Blood 92: 3189-3202 (1998)。 除了 HSC之外，顯而易見胚胎幹細胞、表皮幹細胞及上 皮幹細胞亦回應於或依賴於Wnt訊息傳導以維持未分化增 殖狀態。Willert 等人，上文；Korinek 等人，Nat. Genet. 19: 379-383 (1998) ; Sato 等人，Nat. Med. 10: 55-63 (2004) ; Gat等人，Cell 95: 605-614 (1998) ; Zhu等人， Development 126: 2285-2298 (1999)。因此，使用本發明之 Wnt拮抗劑抑制Wnt訊息傳導可為治療由功能障礙性造血 引起之病症的治療方法，該等病症為諸如白血病及多種血 液相關癌症，諸如急性、慢性、淋巴及骨髓性白血病、骨 髓發育不良症候群及脊髓增生病症。此等病症包括骨髓 瘤、淋巴瘤（例如霍奇金氏（Hodgkin's)及非霍奇金氏（non-Hodgkin's)) 、 慢性及 非進行 性貧血 、進 行性 及症狀 性血細 胞缺乏、真性紅血球增多症、原發性血小板增多症、特發 性骨髓纖維化、慢性骨髓單核細胞性白血病（CMML)、套 細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤及瓦爾登斯特倫巨球蛋白 156455.doc •71 · 201206921 血症（Waldenstrom macroglobinemia) » 老化中之Wnt訊息傳導
Wnt訊息傳導途徑在老化及年齡相關病症中亦起關鍵作 用。如Brack A S等人，Science，317(5839):807-10 (2007) 中所報導，觀測到老年小鼠之肌肉幹細胞當開始增殖時自 肌原性轉化為纖維發生譜系。此轉化與老年肌原性祖細胞 中典型Wnt訊息傳導途徑活性提高有關且可藉由Wnt抑制 劑來抑止。此外’來自老年小鼠之血清組分結合於 Frizzled蛋白’且可能造成老年細胞中之高Wnm息傳導。 將Wnt3 A注射至年輕再生肌肉中會降低增殖且提高結締組 織沈積。 在使用加速老化Klotho小鼠模型之研究中，wnt訊息傳 導途徑已進一步涉及於老化過程中，其中測得K1〇th〇蛋白 與Wnt蛋白實體上相互作用且抑制wnt蛋白。Liu Η等人，
Science，317(5839):803-6 (2007)。在細胞培養模型中， Wnt-Klotho相互作用導致抑止wnt生物活性，而來自 Klotho缺乏動物之組織及器官顯示Wnt訊息傳導提高的證 據。 投藥及醫藥組合物 在另一態樣中’本發明提供包含本發明化合物及醫藥學 上可接受之載劑的醫藥組合物。醫藥組合物可針對特定投 與途徑調配’諸如經口投與、非經腸投與及直腸投與等。 此外，本發明之醫藥組合物可製備為固體形式（包括（但不 限於）膠囊、錠劑、藥丸、顆粒、散劑或栓劑）或液體形式 156455.doc •72· 201206921 ^包括（但不限於）溶液、懸浮液或乳液）。醫藥組合物可進 行習知醫藥操作（諸如滅菌）及/或可含有習知惰性稀釋劑、 濁滑劑或緩衝劑，以及佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤 劑、乳化劑及緩衝劑等。 通常，醫藥組合物為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成分 以及 刀 a) 稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、薦糖、甘露糖醇、山 梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸； b) 潤滑劑，例如二氧化碎、滑石 '硬脂酸 '其鎮或舞 鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑，亦包含 c) 黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠 '黃蓍膠、 曱基纖維素、緩曱基纖維素鈉及/或聚乙烯〇比〇各錢；必 要時亦包含 d) 崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽、或起 泡混合物；及/或 e) 吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。 鍵劑可根據此項技術中已知之方法包覆膜衣或腸溶包 衣。 用於經口投與之適合組合物包括有效量之本發明化合 物，其為錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散粉末 或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑形式。根據此 項技射已知用於製造醫藥乡且合物之任4可方法製備欲用於 經口用途之組合物，且該等組合物可含有一或多種選自由 甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群的試劑以提供 156455.doc •73· 201206921 醫藥學上精緻及可口的製劑。旋劑可含有活性成分與適於 製造銘:劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合。此等賦形 劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸 鈣或璃酸納；成粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸； 黏合劑’例如殿粉、明膠或阿拉伯膠（acacia);及潤滑 劑’例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可無包衣或經已 知技術包覆包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且藉此 提供較長時段的持續作用。舉例而言，可採用延時材料， 諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。經口使用之調配 物可呈活性成分與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土之惰性固 體稀釋劑混合之硬明膠膠囊形式，或呈活性成分與水或例 如花生油、液體石蝶或撖欖油之油介質混合的軟明膠膠囊 形式。 某些可注射組合物為等張水溶液或水性懸浮液，且栓劑 宜自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或 含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶液 促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含 有其它治療上有價值之物質。該等組合物係分別根據習知 混合、粒化或塗覆方法製備，且含有約0丨_75%或含有約 1-50%活性成分。 用於經皮施用之適合組合物包括有效量之本發明化合物 及適合載劑。適於經皮遞送之載劑包括可吸收之藥理學上 可接受之溶劑以幫助傳遞通過主體之皮膚。舉例而言，經 皮裝置為繃帶形式，其包含襯底元件、含有化合物及視情 156455.doc ⑧ •74- 201206921 況選用之載劑的儲集層、視情況選用之速率控制障壁從而 以受控且預定之速率經長時間段將化合物遞送至主體之皮 膚’及將裝置緊固於皮膚之構件。 用於局部應用（例如應用於皮膚及眼睛）之適合組合物包 括水溶液、懸浮液、軟膏、乳霜、凝膠或例如藉由氣溶膠 或其類似物遞送之可喷灑調配物。該等局部遞送系統將尤 其適於真皮應用，例如用於治療皮膚癌，例如以曰霜、洗 劑、喷霧劑及其類似物形式用於預防性用途。其因此尤其 適用於此項技術令熟知之局部（包括化妝）調配物。該等物 質可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐 劑0 如本文所用，局部應用亦可關於吸入或鼻内應用。其可 x來自乾粉吸入器之乾粉（單獨、作為混合物（例如與乳糖 之乾式摻合物）或混合組分粒子（例如與磷脂））或自使用或 不使用適合推進劑之加壓容器、纟、錢器、霧化器或喷 霧器提供的氣溶膠噴霧形式便利地遞送。 用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括散劑、喷 霧劑、軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸 入劑。活性化合物可與醫藥學上可接受之載劑、及與可能 需要的任何防腐劑、緩衝劑或推進劑在無菌條件下混合。 A軟膏、糊劑、乳霜及凝膠除本發明活性化合物之外亦可 :有：形劑’諸如動物及植物脂肪、油、蠟 '石蠟、澱 粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤 土、石夕酸、滑石及氧化辞、或其混合物。 156455.doc -75· 201206921 散劑及喷霧劑除本發明化合物之外亦可含有賦形劑，諸 如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末， 或此等物質之混合物《喷霧劑可另外含有慣用推進劑，諸 如氣氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烧及丙烷。 經皮貼片具有控制遞送本發明化合物至身體之額外優 勢。可藉由將化合物溶於或分散於適當介質中來製造該等 劑型。亦可使用吸收增強劑來增加化合物的透皮通量。該 通量之速率可藉由提供速率控制膜或將活性化合物分散於 聚合物基質或凝膠中來控制。 眼用調配物、眼用軟膏、散劑、溶液及其類似物亦涵蓋 於本發明之範疇内。 本發明進一步提供包含本發明化合物作為活性成分之無 水醫藥組合物及劑型，此係因為水可能促進某些化合物之 降解。本發明之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低 水分之成分及低水分或低濕度條件製備。可製備且儲存益 水醫藥組合物使得維持其無水性nb，無水組合物使 用已知用於防止暴露於水之材料封裝使得其可包括在適合 配方之套組中。適合封I之實例包括（但$限於）密封之 箔、塑膠、 裝0 單位劑量容器（例如 小觀）、發泡包裝及條狀包 本發明進一步提供包含-或多種使作為活性成分之心 明化合物之分解速率降低之試劑的醫藥組合物及劑型。 文稱為「穩定劑」之該等試劑包括(但不 酸之抗氧化劑、PH值緩衝劑或鹽 ' … 156455.doc
• 76 · 201206921 本發明醫藥組合物或組合可為針對約5〇_7〇 4之個體約 1-1000 mg活性成分、或約i-500 mg或約卜25〇 mg或約^ 150 mg或約0.5-100 mg、或約1_5〇 mg活性成分的單位劑 量。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量視個體 之物種、體重、年齡及個體情況、所治療病症或疾病或其 嚴重程度而定。一般熟習此項技術的醫師、臨床醫師或獸 醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進展所必需 的各活性成分之有效量。 可在活體外及活體内測試中使用有利哺乳動物（例如小 鼠、大鼠、犬、猴）或其經分離器官、組織及製劑證明上 述劑量特性。本發明化合物可以溶液（例如水溶液）形式活 體外施用及例如以懸浮液或水溶液形式腸内、非經腸、有 利地靜脈内活體内施用。活體外劑量可在約1〇·3莫耳濃度 至10 9莫耳濃度範圍内。活體内治療有效量可視投與途徑 而定在約0.1-500 mg/kg或約1-100 mg/kg範圍内。 本發明化合物可與一或多種其他治療劑同時、或在其之 前或之後投與。本發明化合物可藉由相同或不同投與途徑 單獨投與或與其他試劑一起在同一醫藥組合物中投與。 在一實施例中，本發明提供包含式（1)、（2)、（2A)、 (3)、⑺或⑷化合物及至少—種其他治療劑作為組合製劑 以同時、單獨或依序用於療法中之產物。— 貫細*例中， 療法為由Wnt介導之疾病或病狀的治療。 a Λ組合製劑形式 k供之產物包括在同一醫樂組合物中_A ^ 咬包含式（1)、 (2)、（2A)、（3)、（3，）或（4)化合物及其他治療劑，或包含單 156455.doc • 77- 201206921 獨形式（例如套組形式）的式（1)、（2)、（2 、⑺、（3, 化合物及其他治療劑的組合物。
在一實施例中，本發明提供包含式（1) D (3)、(3’)或(4)化合物及其他治療劑之醫藥組合物。;) 而言，醫藥組合物可包含如上文所述之醫藥學上=况 賦形劑。 、予。接受之 /一實施财，本發明提供包含兩種或兩独上單 樂組合物的套組，|中至少—種組合物含有式⑴、⑺、 (2A)、(3)、(3’)或⑷化合物。在一實施财，套組包含用 :單獨保留該等組合物之構件’諸如容器、分隔瓶或分隔 4封包δ亥套組之實例為通常用於封裝鍵劑、膠囊及其類 似物之發泡包裝。 ' 本發明之套組可用於例如經口及非經腸投與不同劑型 以不同劑量間隔投與單獨組合物，或相對於彼此滴定單獨 ’且α物。為了幫助順應性，本發明套組通常包含投藥指 導。 ’、 在本發明之組合療法令，本發明化合物及另一治療劑可 由相同或不同製造商製造及/或調配。此外，本發明化合 物及另一治療劑可：⑴在醫師將組合產物釋放之前（例如 在套組包含本發明化合物及其他治療劑的情形中）；（ii)在 即將投與之前由醫師自己（或在醫師指導下）；（iH)例如在 依序技與本發明化合物與另一治療劑期間由患者自己一起 用於組合療法中。 因此’本發明提供式⑴、（2)、（2A)、（3)、（31)及⑷化 156455.doc ⑧ -78- 201206921 合物之用途，其係用於治療由Wnt介導之疾病或病狀，其 中製備藥物以供與另—治療劑—起投與。本發明亦提供另 一治療劑之用途，其係用於治療由Wnt介導之疾病或病 狀’其中該藥物與式⑴、(2)、(2A)、（3)、(3，)或(4)化合 物一起投與。 本發明亦提供用於治療Wnt介導之疾病或病狀之方法中 的式⑴、（2)、（2A)、（3)、（3，）及（4)化合物，其中製備式 ⑴、（2)、（2A)、（3)、（3’）或⑷化合物以供與另一治療劑 起投與。本發明亦提供用於治療由Wnt介導之疾病或病 狀之方法中的另一治療劑，其中製備該另一治療劑以供與 式（1)、（2)、（2A)、（3)、（3·)或（4)化合物一起投與。本發 明亦提供用於治療Wnt介導之疾病或病狀之方法中的式 ⑴、⑺、（2A)、（3)、（3，）及（4)化合物，其中式⑴、（2)、 (2A)、（3)、（3·)或（4)化合物與另一治療劑一起投與。本發 明亦提供用於治療由Wnt介導之疾病或病狀之方法中的另 一治療劑’其中該另一治療劑與式（1)、（2)、（2A)、（3)、 (3')或（4)化合物一起投與。 本發明亦提供式（1)、（2)、（2A)、（3)、（3')及（4)化合物 之用途，其係用於治療由Wnt介導之疾病或病狀，其中患 者已預先（例如24小時内）以另一治療劑治療。本發明亦提 供另一治療劑之用途，其係用於治療由Wnt介導之疾病或 病狀，其中患者已預先（例如24小時内）以式（1)、（2)、 (2A)、（3)、（3J或（4)化合物治療。 在一實施例中，另一治療劑為化學治療劑。化學治療劑 156455.doc •79· 201206921 之貫例包括坑基化劑，諸如》塞替旅（thiotepa)及 CYTOXAN®環磷酿胺：績酸院醋，諸如白消安 (busulfan)、 英丙舒凡（improsulfan)及裉泊舒凡 (piposulfan);氮丙啶，諸如苯佐多帕（benz〇d〇pa)、卡波醌 (carboquone)、麥曲多帕（metured〇pa)及尤利多帕 (uredopa);伸乙基亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺、 三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯 胺及三羥曱基三聚氰胺；多聚乙醯（尤其為泡番荔枝辛 (bullatacin)及泡番荔枝辛酮（bullatacinone)) ; δ-9-四氫大 麻酌(曲大麻紛（dronabinol)，MARINOL®) ; β-拉帕酮 (beta-lapachone);拉帕醇（lapachol);秋水仙鹼 (colchicine);樺木酸（betulinic acid);喜樹驗 (camptothecin)(包括合成類似物拓朴替康（topotecan) (HYCAMTIN®) 、 CPT-11(伊立替康（irinotecan)， CAMPTOSAR®)、乙醯基喜樹驗（acetylcamptothecin)、司 考波萊辛（scopolectin)及9-胺基喜樹鹼）；苔蘚蟲素 (bryostatin);開利司他丁（callystatin) ; CC-1065(包括其阿 多來新（adozelesin)、卡折來新（carzelesin)及比折來新 (bizelesin)合成類似物）；鬼臼毒素（podophyllotoxin);鬼 臼毒素酸（podophyllinic acid);替尼泊甙（teniposide);念 珠藻環肽（cryptophycins)(尤其念珠藻環肽1及念珠藻環肽 8);海兔毒素（dolastatin);多卡黴素（duocarmycin)(包括合 成類似物，KW-2189 及 CB1-TM1);艾權素（eleutherobin); 水鬼蕉驗（pancratistatin);匍枝珊蝴醇（sarc〇dictyin);海 156455.doc -80- ⑧ 201206921 綿抑制素（spongistatin);氮芥劑，諸如苯丁酸氮芥、萘氮 芬、膽鱗醯胺、雌莫司汀（estramustine)、異環鱗酿胺、氮 芬（mechlorethamine)、鹽酸氧化氮芬、美法余 (melphalan)、新恩比興（novembichin)、苯芬膽崔醇 (phenesterine)、潑尼莫司 丁（prednimustine)、曲洛碟胺 (trofosfamide)、尿嘴咬芥（uracil mustard);亞硝* 基脲，諸 如卡莫司汀（carmustine)、氣腺黴素（chlorozotocin)、福莫 司汀（fotemustine)、洛莫司汀（lomustine)、尼莫司、;丁 (nimustine)及萊尼莫司汀（ranimnustine);抗生素，諸如稀 二炔抗生素（例如卡奇黴素（calicheamicin)，尤其卡奇黴素 γΐΐ及卡奇黴素coil(參見例如 Agnew，Chem Inti. Ed. Engl.， 33:183-186 (1994));達内黴素（dynemicin)，包括達内黴素 A ;艾司匹拉黴素（esperamicin);以及新抑癌蛋白發色團 及相關色素蛋白烯二炔抗生素發色團）、阿克萊諾米星 (aclacinomysins)、放線菌素、奥萊米星（authramycin)、偶 氮絲胺酸、博萊黴素（bleomycins)、放線菌素C、卡拉比星 (carabicin)、洋紅黴素（carminomycin)、嗜癌菌素 (carzinophilin)、卡莫黴素（chromomycinis)、放線菌素 D、 道諾徽素（daunorubicin)、地托比星（detorubicin)、6-重氛 基-5-侧氧基-L-正白胺酸' ADRIAMYCIN®小紅莓（包括嗎 淋'基-小紅每、氰基嗎啦基-小紅莓、2 -D比洛基-小紅每及去 氧小紅每）、表柔比星（epirubicin)、依索比星 (esorubicin)、艾達黴素（idarubicin)、麻西羅黴素 (marcellomycin)、諸如絲裂黴素C之絲裂黴素、黴酚酸、 156455.doc • 81- 201206921 諾加黴素（nogalamyein)、橄揽黴素（olivomycins)、培洛黴 素（peplomycin)、波替諾黴素（potfiromycin)、嘌羅黴素 (puromycin)、块萊黴素（quelamycin)、羅多比星 (rodorubicin)、键黑菌素（streptonigrin)、键佐星 (streptozocin)、殺結核菌素（tubercidin)、烏苯美司 (ubenimex)、淨司他丁（zinostatin)、左柔比星（zorubicin); 抗代謝劑，諸如曱胺喋呤及5-氟尿嘧啶（5-FU);葉酸類似 物，諸如迪諾特寧（denopterin)、曱胺嗓吟、蝶羅吟 (pteropterin)、三甲曲沙（trimetrexate);嗓吟類似物，諸如 II 達拉賓（fludarabine)、6-疏 π票吟（mercaptopurine)、硫0米 嗓吟（thiamiprine)、硫烏°票呤（thioguanine);嘴°定類似物， 諸如安西他濱（ancitabine)、阿紫胞苦（azacitidine)、6 -氮尿 苦（azauridine)、 卡莫敗（carmofur)、 阿糖胞苦 (cytarabine) '雙去氧尿普（dideoxyuridine)、去氧敗尿普 (doxifluridine)、依諾他濱（enocitabine)、氮尿苷 (floxuridine);雄激素，諸如卡普睾綱（calusterone)、丙酸 屈他雄酮（dromostanolone propionate)、環硫雄醇 (epitiostanol)、美雄烧（mepitiostane)、睾内醋酮 (testolactone)； 抗腎上腺素，諸如胺魯米特 (aminoglutethimide)、米托坦（mitotane)、曲洛司坦 (trilostane);葉酸補充物，諸如酸葉酸（frolinic acid);醋 葡酿内酉旨（aceglatone);酿填酿胺糖普（aldophosphamide glycoside);胺基乙酿丙酸；恩尿0^。定（eniluracil);安。丫 σ定 (amsacrine);貝曲布辛（bestrabucil);比生群（bisantrene); 156455.doc -82· 201206921 伊達曲仙（edatraxate);德弗法明（defofamine);秋水仙胺 (demecolcine);地 0丫 酿(diaziquone)；伊弗尼辛 (elfornithine);依利醋敍（elliptinium acetate);艾普塞隆 (epothilone);依託格魯（etoglucid);硝酸鎵；羥基脲；香 蒜多糖（lentinan);洛尼達寧（lonidainine);類美登素 (maytansinoid)，諸如美登素（maytansine)及安沙米托辛 (ansamitocin);米托胍腙（mitoguazone);米托蒽西昆 (mitoxantrone)；莫 °比丹莫（mopidanmol);尼曲伊寧 (nitraerine);喷司他丁（pentostatin);蛋胺氮芥 (phenamet); 比柔比星（pirarubicin); 洛索蒽酉昆 (losoxantrone) ; 2-乙酿肼；丙卡巴肼（procarbazine); PSK® 多酿複合物（JHS Natural Products, Eugene，Oreg·); 雷佐生（razoxane);根瘤菌素（rhizoxin);西佐嗔 (sizofiran);鍺螺胺（spirogermanium);細交鏈抱菌酮酸 (tenuazonic acid);三亞胺S昆（triaziquone) ; 2,2’，2"-三氣三 乙胺；單端抱黴稀（trichothecenes)(尤其T-2毒素、維萊庫 寧A(verracurin A)、桿抱菌素A(roridin A)及安古定 (anguidine));烏拉坦（urethan);長春地辛 (vindesine)(ELDISINE® 、FILDESIN®);達卡巴嗪 (dacarbazine);甘露莫司汀（mannomustine)二溴甘露糖 醇（mitobronitol);二溴衛矛醇（mitolactol) ; °底泊漠烧 (pipobroman)； 瓜西托辛（gacytosine); 阿拉伯糖普 (arabinoside)(「Ara-C」）；嗟替°底；紫杉醇類，例如 TAXOL® 太平洋紫杉醇（Bristol-Myers Squibb Oncology, 156455.doc -83- 201206921
Princeton，N.J.)、無十六醇聚氧乙烯醚之ABRAXANETM、 太平洋紫杉醇之白蛋白工程改造奈米粒子調配物 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 111.)及 TAXOTERE® 多稀紫杉醇（Rh0ne-Poulenc Rorer，Antony, France); 苯丁酸氮茶（chloranbucil);吉西他賓 (gemcitabine)(GEMZAR®) ; 6-硫鳥嘌吟；酼嘌吟；甲胺嗓 吟；翻類似物，諸如順銘（cisplatin)及卡銘（carboplatin); 長春花鹼（vinblastine)(VELBAN®);鉑；依託泊苷（VP-16) ; 異環填 醢胺； 米 托蒽醒 （mitoxantrone) ; 長 春新驗 (vincristine)(ONCOVIN®);奥賽力銘（oxaliplatin);甲醯 四氫葉酸（leucovovin)；長春瑞賓（vinorelbine) (NAVELBINE®);諾消靈（novantrone) •，依達曲沙 (edatrexate);道諾徽素；胺基蝶呤（aminopterin);伊班膦 酸鹽（ibandronate);拓撲異構酶抑制劑RFS 2000 ;二氟甲 基鳥胺酸（DMFO);諸如視黃酸之類視黃素；卡西他賓 (capecitabine)(XELODA®);上述任一者之醫藥學上可接 受之鹽、酸或衍生物；以及上述兩者或兩者以上之組合， 諸如CHOP(環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼與潑尼龍 (prednisolone)之組合療法之縮寫）及FOLFOX(使用奧赛力 鉑（ELOXATINTM)與5-FU及曱醯四氫葉酸組合之治療方案 的縮寫）。 此外，「化學治療劑」可包括用於調節、降低、阻斷或 抑制能促進癌症生長之激素作用的抗激素劑，且通常為全 身或整體治療形式。其可為激素本身。實例包括抗雌激素 156455.doc •84· 201206921 及選擇性雌激素受體調節劑（SERM)，包括例如他莫西芬 (tamoxifen)(包括 NOLVADEX® 他莫西芬）、EVISTA® 雷洛 西芬（raloxifene)、屈洛昔芬（droloxifene)、4-經基他莫西 芬（4-hydroxytamoxifen)、曲沃昔芬（trioxifene)、雷洛昔芬 鹽酸鹽（keoxifene)、LY117018、歐納氏酮（onapristone)及 FARESTON®托瑞米芬（toremifene);抗孕酮；雌激素受體 下調劑（ERD);用以抑止或閉合卵巢之藥劑，例如黃體生 成激素釋放激素（LHRH)促效劑，諸如LUPRON®及 ELIGARD®乙酸亮丙瑞林（leuprolide acetate)、乙酸戈舍瑞 林（goserelin acetate)、乙酸布舍瑞林（buserelin acetate)及 曲特瑞林（tripterelin);其他抗雄激素，諸如氟他胺 (flutamide)、 尼魯米特（nilutamide)及必卡他胺 (bicalutamide);及抑制芳香酶的芳香酶抑制劑（芳香酶可 調節腎上腺中之雌激素產生），諸如4(5)-咪唑、胺基苯乙 0底0定 _ (aminoglutethimide)、MEGASE® 乙酸甲地孕酮 (megestrol acetate)、AROMASIN®依西美坦（exemestane)、 福美司坦（formestanie)、法屈0坐（fadrozole)、RIVISOR® 伏 羅 0坐（vorozole) 、 FEMARA® 來曲 °坐（letrozole)及 ARIMIDEX®阿那曲0坐（anastrozole)。此夕卜，該定義之化學 治療劑包括：雙鱗酸鹽，諸如氣屈鱗酸鹽（clodronate)(例 如，BONEFOS® 或 OSTAC®)、DIDROCAL® 依替膦酸鹽 (etidronate)、NE-58095、ΖΟΜΕΤΑ® β坐來鱗酸 / β坐來鱗酸 鹽、FOSAMAX® 阿侖膦酸鹽（alendronate)、AREDIA®帕米 膦酸鹽（pamidronate)、SKELID® 替魯膦酸鹽（tiludronate) 156455.doc • 85 · 201206921 或ACTONEL®利塞鱗酸鹽（risedronate);以及曲沙他濱 (troxacitabine)(l，3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物）；反義寡 核苷酸’尤其抑制基因在與異常細胞增殖相關之訊息傳導 途徑中之表現之彼等寡核苷酸，諸如PKC-ct、Raf、H-Ras 及表皮生長因子受體（EGF-R);疫苗，諸如THERATOPE® 疫苗及基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN®疫苗、 LEUVECTIN® 疫苗及 VAXID® 疫苗；LURTOTECAN® 拓撲 異構酶1抑制劑；ABARELIX® rmRH ;拉帕替尼二曱苯磺 酸鹽（lapatinib ditosylate)(ErbB-2 與 EGFR雙重酷胺酸激酶 小分子抑制劑，亦稱為GW572016);及上述任一治療劑之 醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。 本發明化合物之製備方法 通常，式（1)、（2)、（2A)、（3)、（3·)及（4)化合物可根據 下文提供之流程I、Π及III中之任一者製備。
流程II 156455.doc 86- ⑧ 201206921
可根據流程IV、V、VI及VII中之任一者製備各種胺試 劑：
流程IV
NH2
流程V
流程VII 156455.doc •87- 201206921 可根據流程vm、dc、又及幻中之任一者製備各種酸試 劑：
流程IX
流程X
本發明亦係關於方法之如下形式，1 丹宁使用可在方法之 任何階段以中間物形式獲得之化合物作為起始物質且 剩餘方法步驟，或其中起始物質在反應條件下形成或^ 生物形式使用，例如以經保護形式或W形式使用’或在 156455.doc -88· 201206921 方法條件下產生可藉由本發明方法獲得之化合物且當場進 一步處理。本發明化合物及中間物亦可根據熟習此項技術 者一般已知的方法彼此轉化。中間物及最終產物可根據標 準方法，例如使用層析法、分配法、（再）結晶及其類似方 法處理及/或純化》 在本文範疇内，除非上下文另外說明，否則僅並非本發 明化合物之特定所要最終產物之組分的容易移除之基團表 示「保護基」。該等保護基對官能基之保護、保護基本身 及其裂解反應描述於例如標準參考著作中，諸如J. F. W· McOmie, 「Protective Groups in Organic Chemistry j , Plenum Press，London及New York 1973 ; T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」，第 3版，Wiley，New York 1999 ;「The Peptides」；第 3卷（編輯：E. Gross 及 J. Meienhofer)，Academic Press，London 及 New York 1981 ; 「Methoden der organischen Chemie」 (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl,第 4 版，第 15/1 卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974 ; H.-D. Jakubke 及 H. Jeschkeit， 「Aminosauren，Peptide, Proteine」 （Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie，Weinheim, Deerfield Beach 及 Basel 1982 ；及 Jochen Lehmann, 「Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate j (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974。保護基之特徵在於其容易藉由例如溶劑分 解、還原、光解或在生理學條件下（例如藉由酶促裂解）移 156455.doc -89- 201206921 除（亦即不出現非所要副反應）。 上下文提及之所有上述方法步驟均可在熟習此項技術者 已知的反應條件下進行，包括特定提及之彼等條件，在溶 劑或稀釋劑不存在下、或慣常在溶劑或稀釋劑存在下，包 括例如對所用試劑呈惰性且使其溶解之溶劑或稀釋劑；在 催化劑、縮合劑或中和劑不存在或存在下，例如離子交換 劑，諸如陽離子交換劑，例如H+形式，視反應性質及/或 反應物在低溫、常溫或高溫下之性質而定，例如在 約-100°C至約19(TC之溫度範圍中’包括例如約_80t至約 150C，例如-80至-60°C下、室溫下、_2〇至4〇。〇下或回流 溫度下，在大氣壓下或密閉容器中，適當時在壓力下，及 /或在惰性氛圍中，例如在氬氣或氮氣氛圍下。 在反應之所有階段，所形成之異構體混合物可分離成個 別異構體，例如非對映異構體或對映異構體，或分離成任 何所要異構體混合物，例如外消旋物或非對映異構體之混 合物。可根據本發明獲得之異構體混合物可以熟習此項技 術者已知之方式分離成個別異構體；非對映異構體可例如 藉由刀配於多相溶劑混合物之間、再結晶及/或層析（例如 經石夕膠或藉由例如逆相管柱上之中壓液相層析）分離，且 夕^消旋物可例如藉由與光學純成鹽劑形成鹽且例如藉助於 分佈結晶或藉由光學活性管柱材料上層析分離因此獲得之 非對映異構體之混合物來分離。 除非方法▲述#另外指出，否則可選出適用於任何特定 反應之溶劑的溶劑包括特定提及之彼等溶劑，或例如水； 156455.doc 201206921 醋’諸如低碳烷酸低碳烷基酯，例如乙酸乙酯；峻，諸如 脂族喊，例如乙醚，或環醚，例如四氫呋喃或二噁燒；液 體芳族烴’諸如苯或曱苯；醇，諸如甲醇、乙醇或^丙醇 或2-丙醇；腈，諸如乙腈；鹵化烴，諸如二氯甲垸或氯 仿；醯胺’諸如二甲基曱醯胺或二甲基乙醯胺；驗，諸如 雜環氮鹼’例如吡啶或曱基吡咯啶_2_酮；羧酸酐，諸如 低碳烷酸酐，例如乙酸酐；環狀、直鏈或分支鏈烴，諸如 環己烷、己烷或異戊烷、甲基環己烷；或彼等溶劑之混合 物，例如水溶液。該等溶劑混合物亦可用於例如層析或分 配處理。 本發明化合物以游離形式、其鹽形式、或其前藥衍生物 形式獲得。當鹼性基團與酸基團存在於同一分子中時，本 發明化合物亦可形成内鹽，例如兩性離子分子。在許多情 形中，本發明化合物由於存在胺基及/或羧基或與其類似 之基團而能夠形成酸鹽及/或鹼鹽。如本文所用，術扭 「鹽」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」 尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接 受之鹽」係指保留本發明化合物之生物效用及特性且通常 合乎生物學上或其他方面需要的鹽。 可以熟習此項技術者已知的方式製備具有至少一個成鹽 基團之本發明化合物之鹽。舉例而言，可例如藉由以金屬 化合物，諸如適合有機羧酸之鹼金屬鹽，例如2_乙基己酸 之納鹽；有機驗金屬或驗土金屬化合物，諸如相應氣氧化 物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如氫氧化納或氫氧化鉀、碳酸 156455.doc -91· 201206921 納或碳酸鉀或碳酸氫㈣碳錢鉀；相軸化合物或氨或 適合有機胺處理化合物來形成具有酸基團之本發明化人物 之鹽，較佳使用化學計量之量或僅少量過量的成鹽劑。以 慣用方式’例如藉由以酸或適合陰離子交換試劑處理化合 物獲得本發明化合物之酸加成鹽。可例如藉由以例如弱鹼 將鹽（諸如酸加成鹽）中和至等電點或藉由以離子交換劑處 理來形成含有酸及驗性成鹽基團（例如游離縣及游離胺 基）之本發明化合物之内鹽。可根據熟習此項技術者已知 的方法將鹽轉化為游離化合物。可例如藉由以適合酸及酸 加成鹽處理，例如以適合鹼性試劑處理使金屬鹽及銨鹽轉 化。 醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸形成， 例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/ 氫/臭&L鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦項 酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺 酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖搭 酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳 酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁稀二酸 鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲績酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲 酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸 鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫 鹽/鱗酸一虱鹽、聚半乳糖酸酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、 丁二酸鹽、磺基水揚酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟 乙酸鹽。 156455.doc -92· ⑧ 201206921 可衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝 酸、磷酸及其類似酸。 可衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乙 二酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石 . 酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲 本礦酸、續基水楊酸及其類似酸。醫藥學上可接受之驗加 成鹽可由無機驗及有機驗形成》 可衍生出鹽之無機鹼包括例如銨鹽及週期表第I攔至第 XII欄之金屬。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、钟、敍、 鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適合之鹽包括銨鹽、鉀 鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。 可衍生出鹽之有機驗包括例如一級、二級及三級胺、經 取代之胺（包括天然存在之經取代之胺）、環狀胺、鹼性離 子交換樹脂及其類似物。特定有機胺包括異丙胺、苄星青 黴素（benzathine)、茶鹼膽酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺 酸、葡曱胺、派嗓及緩血酸胺。 可藉由習知化學方法自母體化合物、鹼性或酸性部分合 成本發明之醫藥學上可接受之鹽。一般而言，該等鹽可藉 由使游離酸形式之此等化合物與化學計量之量的適當鹼 • (諸如Na、Ca、Mg或K氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其 類似物）反應或藉由使游離鹼形式之此等化合物與化學計 量之量的適當酸反應而製備。該等反應通常在水或有機溶 劑、或兩者之混合物中進行。一般而言，若可行，則需要 使用如乙醚、乙酸乙輯、乙醇、異丙醇或乙猜之非水性介
156455.doc -93- 201206921 質。其他適合鹽之清單可發現於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第 20版，Mack Publishing Company， Easton, Pa., (1985);及 Stahl 及 Wermuth 之「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection，and Use」 （Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002) 〇 本發明亦提供活體内轉化成本發明化合物的本發明化合 物之前藥。前藥為在投與個體之後經活體内生理學作用 (諸如水解、代謝及其類似作用）化學改質成本發明化合物 的活性或非活性化合物。熟習此項技術者熟知前藥製備及 使用中所涉及之適合性及技術。前藥可在概念上劃分為兩 個非獨佔式類別，即生物前驅物前藥及載劑前藥。參看
The Practice of Medicinal Chemistry，第 3\-32 章（Wermuih 編，Academic Press, San Diego, Calif., 2001) 〇 —般而 言，生物前驅物前藥為非活性或相較於相應活性藥物化合 物具有低活性的化合物，其含有一或多個保護基且藉由代 謝或溶劑分解轉化成活性形式。活性藥物形式及任何釋放 之代謝產物皆應具有可接受之低毒性。 載劑前藥為含有例如改良作用部位之吸收及/或局部遞 送的轉運部分之藥物化合物。該載劑前藥需要藥物部分與 轉運部分之間的鍵聯為共價鍵，前藥為非活性的或比藥物 化合物活性低，且釋放之任何轉運部分均可接受地無毒。 對於轉運部分欲增強吸收之前藥而言，轉運部分之釋放通 常應快速。在其他情形中，需要利用提供緩慢釋放之部 分，例如某些聚合物或其他部分，諸如環糊精。載劑前藥 156455.doc -94- ^_ ⑧ 201206921 可例如用於改良以下特性中之一或多纟：增加之親脂性、 增加之藥理作用持續時間、增加之位點特異性、降低之毒 性及不良反應、及/或藥物調配物之改良（例如穩定性、水 溶性、抑止非所需之感官或生物化學特性）。舉例而言， 可藉由酯化（a)羥基與親脂性羧酸（例如具有至少一個親脂 性部分之羧酸）’或（b)羧酸基與親脂性醇（例如具有至少一 個親脂性部分之醇’例如脂族醇）提高親脂性。 例示性前藥為例如游離羧酸與硫醇之^醯基衍生物及醇 或酚之Ο-醯基衍生物的酯，其中醯基具有如本文所定義之 含義。適合刖藥通常為可藉由在生理條件下溶劑分解而轉 化成母體羧酸的醫藥學上可接受之酯衍生物，例如低碳烷 基酯、環烧基酯、低碳稀基酯、苯甲基酯、單取代或二取 代之低碳烧基酯’諸如ω-(胺基、單或二低碳烧基胺基、 叛基、低破烧氧羰基）-低碳烧基酯、α-(低碳炫醯基氧基、 低破烧氧幾基或二低碳烧基胺基幾基）_低碳烧基酯，諸如 特戊醯基氧基甲酯及此項技術中慣常使用之其類似物。此 外，胺已經遮蔽為芳基羰氧基甲基取代衍生物，其藉由醋 酶活體内裂解’從而釋放游離藥物及曱醛（Bundgaard，乂
Met/. C/zem. 2503 (1989))。此外，含有酸性NH基團之藥物 (諸如咪唑、醯亞胺、吲哚及其類似物）已經N-醯氧基甲基 遮蔽（Bundgaard，Design Elsevier (1985))。經 基已經遮蔽為酯及醚。EP 039,05 l(Sloan及Little)揭示曼尼 希驗（Mannich-base)異經肪酸前藥、其製備及用途。 此外，本發明化合物（包括其鹽）亦可以水合物形式獲 156455.doc •95· 201206921 得’或其晶體可例如包括用於結晶之溶劑。可存在不同社 晶形式。本發明化合物可固有地或有意地與醫藥學上可接 受之溶劑（包括水）形成溶劑合物；因此，預期本發明涵蓋 溶劑化及非溶劑化形式。術語「溶劑合物」係指本發明化 合物（包括其醫藥學上可接受之鹽）與一或多個溶劑分子的 分子複合物。該等溶劑分子為醫藥技術中通常使用且已知 對接受者無害的溶劑分子’例如水、乙醇及其類似物。術 浯「水合物」係指溶劑分子為水的複合物。本發明化合物 (包括其鹽、水合物及溶劑合物）可固有地或有意地形成多 晶型物。 可藉由在0至8(TC下於適合惰性有機溶劑（例如乙腈、乙 醇、含水二噁烷或其類似溶劑）中以還原劑（例如硫、二氧 化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氣化磷、三溴化 物或其類似物）處理，自本發明化合物之N_氧化物製備非 氧化形式之本發明化合物。 用於合成本發明化合物之所有起始物質、建構嵌段、 劑、酸、驗、脫水劑、溶劑及催化劑均在市面上有售或 藉由—般技術人員已知之有機合成方法製造(― 1952’ Meth〇ds of Organic Synthesis，Thieme，第 卷）。除非本文另外指出或上下文明確指出相反，否則 文所述之：有方法可以任何適合順序進行。本文提供之 何及所有實例或例示性狂士 .Μ ηπ ^ ^丁性”0 5 (例如「諸如」）的使用欲僅 發明且不對另外主張之本發明範禱產生限制。 一般條件 156455.doc ⑧ •96· 201206921 在使用電喷霧電離之Agilent HPLC/MSD系統上收集質 譜。[M+H] +係指單一同位素分子量。 若未另外指出，則分析型HPLC條件如下：儀器由具有 脫氣器、自動取樣器及光電二極體陣列偵測器之Agilent 1100 二元泵、Sedere 75 ELSD 及 Agilent 1946 MSD 質譜儀 組成。所用管柱為 Waters Atlantis dCl 8，50x2.1，5.0 μιη 0 方法如下所述：
移動相A : Η20+ 0.05% TFA 移動相Β ··乙腈+0.035% TFA 時間(min) 流動速率(mL/min) A% Β% 0.00 1.00 90 10 3.0 1.00 5 95 3.01 1.00 0 100 3.49 1.00 0 100 3.5 1.00 90 10 實例1 Ν-(4-(噠嗪-4-基）苯甲基）聯苯-4-甲醯胺（1)
HATU Ο
化合物1 步驟1 :向密封管中添加4-(胺基甲基）苯基蝴酸1-1(1.87 g， 10 mmol)、4-溴噠嗪 1-2(1.58 g，10 mmol)、Pd(PPh3)4(230 mg，0.2 mmol)、飽和Na2C〇3(15 mL)‘、乙醇（15 mL)及曱 156455.doc -97· 201206921 苯（45 mL)。溶液加熱至11(rc且攪拌2小時。反應物冷卻 至室溫。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘餘物溶解於含1〇%甲 醇之DCM。藉由過滤移除鹽。乾燥濾液^藉切膠急驟層 析純化粗產物，以含10%甲酵之DCM溶離，獲得呈灰白色 固體形式之（4-(噠嗪-4-基）苯基）曱胺w/z 1862 (M+1)。 步驟2:在室溫下，向（4_(噠嗪_4_基）苯基）曱胺 mg，0.1 mmol)、聯苯 _4·甲酸 」mm〇1)及六氟 磷酸0-(7-氮雜苯并三唑小基）_N，N，N,，N，_四甲基 錁（HATU)(38 mg ’ 0.1 mmol)於 DMF(0.5 mL)中之混合物中 添加DIEA(0.052 mL，0.3 mmol)。在室溫下攪拌混合物2 小時。反應混合物稀釋於DMSO中，且藉由HPLC純化，獲 得呈白色固體形式之N-(4-(噠嗪-4-基）苯曱基）聯苯-4·甲醯 胺1。MS m/z 366.2 (M+1)。4 NMR 400 MHz (DMSO-A) 69.59 (m, 1H), 9.21 (dd, 1H), 9.16 (t, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.87 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 4H), 7.37 (m，1H), 4.52 (d，2H) » 實例2 5-(3-氟苯基）-N-((6-(l，i_二氧化物-硫代嗎啉基）吼啶-3-基） 甲基）吡啶甲醯胺（6) I56455.doc -98 - ⑧ 201206921
步驟1 :向微波反應容器中添加二氧化物-硫代嗎啉 6-1(1.25 g ’ 9.3 mmol)、6-氣菸鹼腈 6-2(1.21 g，8.8 mmol)、三乙胺（3 mL，21.6 mmol)及丁醇（5 mL)。反應物 在微波中在160°C下照射3 0分鐘《冷卻至室溫後，反應物 形成固體餅狀物。餅狀物在90°C下在10 mL H20中濕磨。 冷卻後，藉由過濾收集固體，獲得呈灰白色固體形式之6-(1，1·二氧化物-硫代嗎啉基）菸鹼腈6-3。MS m/z 238.1 (M+1)。 步驟2 :向6-(1,1-二氧化物-硫代嗎啉基）菸鹼腈6-3(1.13 g，4.8 mmol)於曱醇（15 ml)及THF(9 ml)中之溶液中添加阮 尼錄（1^1167-1^〇1«1)(0.7 8)及銨水溶液（3 1111^)。反應物在氫 氣球下在35°C下攪拌4小時。藉由經矽藻土墊過濾移除阮 尼鎳後，濃縮濾液，獲得呈淡綠色固體形式之（6-(1，1-二 氧化物-硫代嗎啉基）吡啶-3-基）甲胺6-4。MS w/z 242.1 (M+1)。 156455.doc •99- 201206921 步驟3 :向圓底燒瓶中添加5-溴吡啶甲酸甲酯6-5(900 mg，4.2 mmol)、3-氟苯基麵酸6-6(875 mg，6.3 mmol)、 Pd(PPh3)4(482 mg，0.42 mmol)、飽和 Na2C〇3(3 mL)、乙醇 (3 mL)及曱苯（9 mL)。反應物在100°C下回流3小時。反應 物冷卻至室溫，且藉由過濾收集沈澱物，且以乙酸乙酯簡 單洗滌。鈉鹽以1 N HC1酸化，獲得呈白色固體形式之5-(3-氟苯基）吡啶甲酸6_7。MS w/z 218.1 (M+1)。 步驟4 :在室溫下，向5-(3-氟苯基）吡啶曱酸6-7(22 mg， 0·1 mmol)、（6-(1,1-二氧化物-硫代嗎啉基）吡啶-3·基）曱胺 6-4(21 mg，0.1 mmol)及六氟填酸0-(7 -氮雜苯并三0坐-1-基）-N,N，N，，N，-四甲基錁（HATU)(38 mg，0.1 mmol)於 DMF(0.5 mL)中之混合物添加 DIEA(0.052 mL ’ 0.3 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物稀釋於 DMSO中，且藉由HPLC純化，獲得呈白色固體形式之5_ (3-氟苯基）-Ν-((6-(1，1-二氧化物-硫代嗎啉基）吡啶-3-基）曱 基）吡啶甲醯胺 6。MS m/z 441.2 (M+1)。4 NMR 400 MHz (DMSO-A) δ 9.37 (t，1H)，8.98 (s，1H)，8.34 (dd，1H)，8.16 (d，1H)，8.12 (d，1H)，7.73-7.56 (m，4H)，7.33 (m，1H)，7.00 (d，1H)，4.41 (d，2H)，4.03 (b，4H)，3.07 (b，4H)。 實例3 5-(3-氟苯基）-N-((6_(l，l-二氧化物-硫代嗎啉基）°比啶基） 甲基）吡啶甲醯胺（8) 156455.doc -100- ⑧ 201206921
步驟1 :向圓底燒瓶中添加硫代嗎啉8-1(3.6 g ’ 34·8 mmol)、6-氯於驗腈 8-2(4.0 g，29 mmol)、三乙胺（8 mL， 5 8 mmol)及丁醇（10 mL)。反應物在l〇〇°C下攪拌1小時。 冷卻至室溫後，反應物形成固體餅狀物。餅狀物在l〇〇°C 下在50 mL H20中濕磨。冷卻後，藉由過濾收集固體，獲 得呈灰白色固體形式之6-硫代嗎啉基菸鹼腈8-3。MS m/z 206.1 (M+1)。 步驟2 :向6-硫代嗎淋基終驗腈8-3(1.0 g，4.8 mmol)於 甲醇（15 ml)及THF(9 ml)中之溶液中添加阮尼鎳（0.7 g)及 銨水溶液（3 mL)。反應物在氩氣球下在3 5。(：下攪拌4小 時。藉由經矽藻土墊過濾移除阮尼鎳後，濃縮濾液，獲得 呈淡綠色固體形式之（6-硫代嗎啉基吡啶-3-基）甲胺8-4。 MS m/z 210.1 (M+1)。 步驟3 :在室溫下，向3·-氟聯苯-4-甲酸8-5(51 mg，0.24 mmol)、（6-硫代嗎淋基。比σ定-3-基）甲胺8-4(45 mg，0.21 mmol)及六氟填酸〇_(7·氮雜笨并三吐 曱基錁（HATU)(91 mg，0.24 mmol)於 DMF(1.0 mL)中之混 合物中添加DIEA(0.1 mL ’ 0.64 mmol)。在室溫下授拌混 156455.doc -101 - 201206921 合物2小時。反應混合物稀釋於DMSO中且藉由HPLC純 化，獲得3’-氟-N-((6-硫代嗎啉基吡啶-3-基）曱基）聯苯-4-甲醢胺8-6。MS w/z 408.2 (M+1)。 步驟4:在〇°C下’向3·-氟-N-((6-硫代嗎基°比β定-3-基） 甲基）聯苯-4-甲醯胺8-6(44 mg，0.11 mmol)於DCM( 15 mL) 中之溶液中逐滴添加含WCPBA之DCM(5 mL)。反應物在 〇°C下攪拌2小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由hplc純 化粗產物，獲得呈白色固體形式之化物· 硫代嗎啉基）°比啶-3-基）曱基）聯苯_4_甲醯胺8。MS m/z 424.2 (M+1)。NMR 400 MHz (DMSO-A) δ 9.31 (t，1H)， 8.34 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.80-7.68 (m, 4H), 7.47 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.15 (t, 2H)，3.08 (t, 2H)，2.86 (m，2H)。 實例4 N-(4-(°比啶_3_基）苯甲基）聯苯_4_甲醯胺（1〇)
步驟1 :在室溫下，向聯苯_4_曱酸i〇_2(〇.89 g，4.5 156455.doc •102· ⑧ 201206921 mmol)、六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑基）_n，n，n,，n，-四 曱基錁（HATU)(1.7 g ’ 4.5 mmol)及 DIEA(2.34 mL，13 5 mmol)於DMF(15.0 mL)中之溶液中添加（4_溴苯基）甲胺1〇_ 1(1.0 g ’ 4·5 mmol)。反應物在室溫.下攪拌1小時。乙酸乙 酯添加至反應混合物中’且所得沈澱物藉由真空過滤收 集’獲得呈白色固體形式之Ν-(4-溴苯曱基）聯苯_4_甲醯胺 10-3。MS m/z 366.2 (Μ+1)。 步驟2 :向密封管中添加吡啶-3-基蝴酸i〇_4(25 mg， 0.21 mmol)、N-(4-溴苯曱基）聯苯-4-甲醯胺 i〇_3(50 mg， 0.14 mmol)、Pd(PPh3)4(16 mg，0.014 mmol)、飽和 Na2C03(2.1 mL)、乙醇（0.7 mL)及曱苯（0.7 mL)。反應物加 熱至110°C且攪拌2小時。冷卻至室溫後，反應物稀釋於乙 酸乙酯中，以鹽水洗滌。藉由旋轉蒸發使有機相乾燥。藉 由HPLC純化殘餘物，獲得呈灰白色固體形式之N-(4-C«比 啶-3-基）苯曱基）聯苯-4-甲醢胺1〇。MS w/z 385.2 (M+1) 〇 lK NMR 400 MHz (OMSO-d6) δ 9.18 (t, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.08 (m, 3H), 7.81 (d, 2H), 7.75-7.70 (m, 4H), 7.52-7.42 (m，6H), 4.57 (d，2H)。 實例5 N-(4-(2-曱基吡啶-4-基）苯甲基）-4-(吡啶-2-基）苯甲醢胺 (13) 156455.doc -103· 201206921
步驟 1 . 4 ->臭’-2 -曱基0比咬 13-1(516 mg，3.00 mmol)、（4-(胺基曱基）苯基）S明酸鹽酸鹽13-2(422 mg，2.25 mmol)、 Pd(PPh3)4(173 mg，0.15 mmol)及 K3P04(1.7 g，8 mmol)於 無水二噁烧（1 〇 mL)中之混合物在96°C下，在氬氣下撥拌 隔夜。冷卻至室溫後，混合物經石夕藻土過據且以乙酸乙醋 洗滌。藉由旋轉蒸發器濃縮遽液，且殘餘物進行石夕膠管柱 層析（使用含7%氨飽和之甲醇的二氯甲烷作為溶離劑），獲 得呈油狀物之（4-(2-甲基吡啶-4-基）苯基）曱胺13-3。 步驟2.向（4-(2 -甲基0比咬-4-基）苯基）曱胺13-3(10 mg， 0.05 mmol)、4-(吡啶-2-基）苯甲酸 13-4(10 mg，0.05 mmol) 與HATU(23 mg，0.06 mmol)之混合物中添加Ν,Ν-二異丙基 乙胺（DIEA ’ 17 pL，0· 1 mmol)及 DMF(0.5 mL)。溶液在室 溫下攪拌隔夜，且直接進行逆相製備型HPLC，獲得呈白 色粉末形式之N-(4-(2-甲基吡啶-4-基）苯曱基）-4-(吡啶-2-基）苯甲醯胺 13。MS w/z 380.2 (M+1)。4 NMR 400 MHz (CDC13) δ 8.65-8.60 (m, 1 Η), 8.41 (d, 1 Η), 7.99-7.85 (m, 4 Η), 7.80-7.70 (m, 2 Η), 7.65-7.50 (m, 3 Η), 7.45 (d, 2 Η), 7.34 (bs，1 H)，7.32-7.27 (m，2 H)，4.66 (d，2 H)，2.56 (s，3 H)。 156455.doc ⑧ 201206921 實例6 N-(3-象-4-(2-甲基咬-4-基）苯甲基）-4-(峨咬-5-基）苯甲醢 胺（15)
步驟1 :在96°C下，在氬氣下，攪拌（2-甲基吡啶_4_ 基）圃酸 15-1(822 mg，6.2 mmol)、（4-氯-3-氟苯基）甲胺 ΐ5· 2(798 mg，5.00 mmol)、Pd(PPh3)4(173 mg，0.15 mmol)及 K3P04(1.59 g，7.50 mmol)於二噁烧（10 mL)及水（1 mL)中 之混合物隔夜。冷卻至室溫後，混合物經石夕藻土過遽，以 乙酸乙酯洗滌，且以NaeCU乾燥。藉由旋轉蒸發器濃縮濾 液’且殘餘物進行石夕膠管柱層析（使用含6%氨飽和之甲醇 的二氯曱烷作為溶離劑），獲得呈油狀物之（3_氟_4_(2_甲基 吡啶-4-基）苯基）甲胺1S_3。 步驟2 :向（3-氟-4-(2-曱基吡啶_4_基）苯基）甲胺15_3(10.8 mg ’ 0.05 mmol)、4-(嘴啶 _5_基）苯曱酸 15_4(1〇 〇 邮，〇.05 mmol)及 HATU(23 mg，〇.〇6 mm〇1)之混合物 中添加N，N-二 異丙基乙胺（DIEA，17 ，〇.1 mmol)及 DMF(0.5 mL)。溶 液在室溫下擾掉隔夜’且直接進行逆相製備型hplc，獲 156455.doc 201206921 得呈白色粉末形式之!^_(3_氟_4_(2_甲基吡啶-4_基）苯甲基> 4-(’咬-5-基）苯甲醯胺 15。ms w/z 399.2 (M+1)。 實例7 N-((2’-甲基-[2,4，-聯吼啶】_5_基）甲基）_4_(咕嗪-2-基）苯甲醯 胺（18)
化合物18 步驟1 :在96°c下，在氬氣下，攪拌（2-曱基吡啶_4_ 基）關酸 15-1(476 mg，3.48 mmol)、（6-氯吡啶-3-基）甲胺 18-1(496 mg ’ 3.48 mmol)、Pd(PPh3)4(2〇2 mg，0.175 mmol)及 Κ3Ρ04(1113 mg，5.25 mmol)於二噁烷（5 mL)中之 混合物隔夜》冷卻至室溫後，混合物經矽藻土過濾且以乙 酸乙酯洗滌。藉由旋轉蒸發器濃縮濾液，且殘餘物進行矽 膠管柱層析（使用含7%氨飽和之甲醇的二氣曱烷作為溶離 劑），獲得呈油狀物之（21-曱基-[2,4'_聯吡啶]-5-基）甲胺18-2。 步驟2 :向（2·-甲基-[2,4·-聯吡啶]-5-基）曱胺18-2(1〇.〇 mg ’ 0.05 mmol)、4-(吡嗪-2-基）苯曱酸 18-3(10.0 mg，〇.〇5 mmol)與 HATU(23 mg，0.06 mmol)之混合物中添加 N，N-二 異丙基乙胺（DIEA，17 μ!^，0.1 mmol)及 DMF(0.5 mL)。溶 液在室溫下攪拌隔夜，且直接進行逆相製備型HPLC，獲 -106- 156455.doc ⑧ 201206921 得呈白色粉末形式之N-((2’-甲基-[2,4，-聯。比啶]-5-基）甲基）-4-(°比。秦-2-基）苯甲醯胺 18。MS m/z 382.2 (Μ+1)。NMR 400 MHz (CDC13) δ 9.06 (d, 1 Η), 8.73 (d, 1 Η), 8.66 (dd, 1 Η), 8.59 (d, 1 Η), 8.56 (d, 1 Η), 8.15-8.08 (m, 2 Η), 8.00-7.91 (m, 2 Η), 7.86 (dd, 1Η), 7.80-7.73 (m, 2 H), 7.65 (dd, 1 H)，6.90 (t，1 H)，4.76 (d，2 H)，2.64 (s，3 H)。 實例8 6-(4-乙醯基旅嗪-1-基）-N-(3-氟-4-(2-甲基《Λ啶-4-基）苯甲 基）菸鹼醢胺（20)
步驟1 :向（3-氟-4-(2-甲基。比啶-4-基）苯基）曱胺15-1(64 mg ’ 0.296 mmol)、6-(4_(第三丁氧羰基）派嗪小基）於鹼酸 20-1(96 mg ’ 0.313 mmol)與HATU(124 mg，0.326 mmol)之 混合物中添加N，N-二異丙基乙胺（DIEA，78 pL，0.447 mmol)及DMF(1.0 mL)。攪拌溶液隔夜。混合物接著以乙 酸乙酯（30 mL)稀釋’且以10% Na2C03水溶液、NH4C1飽和 水溶液及水洗滌。有機溶液經Na2s〇4乾燥後，減壓蒸發溶 劑且真空乾燥，獲得粗4-(5-((3-氟-4-(2-甲基》比啶-4-基）苯 曱基）胺曱醯基）吡啶-2-基）哌嗪_ι_甲酸第三丁酯20-2。 156455.doc 107- 201206921 步驟2 :含粗4-(5-((3-氟-4-(2-甲基吡啶-4_基）苯甲基）胺 曱醯基）吡啶-2-基）哌嗪_ι_甲酸第三丁酯2〇·2之二氣甲烷（2 mL)以二氟乙酸（TFA，〇·5 mL)處理，且在室溫下搜拌溶液 隔夜。減壓蒸發（添加一些曱苯以幫助蒸發殘餘TFA)，隨 後凍乾獲得粗N-(3-氟-4-(2-甲基》比啶-4-基）苯甲基）_6_(哌 嗪-1-基）菸鹼醯胺20-3。 步驟3 :向粗N-(3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）_6_(派 嗓-1-基）於鹼醯胺 20-3(10 mg，0.025 mmol)及 DIEA(21.8 μί，0.125 mmol)於二氯甲烷（i.o mL)中之溶液中添加乙醯 氣（3.6 μί，0_05 mmol)，且溶液在室溫下攪拌30分鐘。溶 液以乙酸乙酯（30 mL)稀釋’且以1〇% Na2C03水溶液及水 洗滌。經Na2S04乾燥有機相後，減壓蒸發溶劑，且殘餘物 進行製備型逆相HPLC，獲得呈固體形式之6-(4-乙醯基哌 嘻-1 -基）-N-(3-說-4-(2-甲基D比咬-4-基）苯甲基）於驗酿胺 20。MS m/z 448.2 (M+1)。4 NMR 400 MHz (CDC13) δ 8.63 (d, 1 Η), 8.54 (d, 1 Η), 7.98 (dd, 1 Η), 7.42 (dd, 1 Η), 7.33 (bs, 1 Η), 7.29-7.25 (m, 1 Η), 7.22 (dd, 1 Η), 7.16 (dd, 1 Η), 6.64 (d, 1 Η), 6.61 (t, 1 Η), 4.67 (d, 2 Η), 3.78-3.70 (m，4 Η)，3.65-3.54 (m，4 Η)，2.61 (s，3 Η)，2.14 (s，3 Η)。 實例9 Ν-(3 -敗- 4-(1-甲基-6-側氧基-1，6-二氮0比咬-3-基）苯甲基）-4- (吼嗪-2-基）苯甲醯胺（21) 156455.doc -108 - ⑧ 201206921
Pd(dppf)2Cl2 KOAc OMF 21-3 21-1
15-2 α P<i(PPh 山 Κ3Ρ04 214 21·5
化合物奶 21-3 18·3 步驟 1 : 5-溴-1-曱基吡啶-2(1Η)-酮 21-1(350 mg，1.87 mmol)、（4,4·，4’，5,5,5’，5，-七曱基 _[2,2，-聯（1，3,2-二氧硼味）]-4-基）曱鏽21-2(617 mg，2.43 mmol)、乙酸鉀（550 mg， 5.61 mmol)及 Pd(dppf)2Cl2二氯曱烷複合物（82 mg，0.1 mmol)於DMF(10 mL)中之混合物在80°C下攪拌10小時。冷 卻至室溫後，混合物經矽藻土過濾，藉由減壓蒸發濃縮， 接著再分配於乙酸乙酯與水之間。有機相經Na2s〇4乾燥且 藉由減壓蒸發濃縮。所得殘餘物進行矽膠管柱層析（使用 ι:ι乙酸乙酯/己烷作為溶離劑），獲得丨_甲基_5_(4,4,5,5_四 甲基-1,3,2-二氧删咪-2-基）。比咬-2(1 H)-酮21-3。 步驟2:在(TC下，向（4-氯-3-敗苯基）甲胺15_2(32〇叫， 2.0 mmol)於乙腈（5 mL)中之溶液中添加3〇〇酐21_4058 mg’ 2.1 mm〇lWK2CO3(303 mg’ 2.2 職〇1)，在室溫下攪 拌混合物隔夜。過濾混合物’以旋轉蒸發器蒸發，且再分 配於乙酸乙酯與5% NkCO3水溶液之 刀 χτ + 幾考，有機相經
Na2S〇4乾燥且使用旋轉蒸發器漠縮。殘餘物進行管枉層析 156455.doc -109· 201206921 (使用1:1乙酸乙酯/己烷作為溶離劑），獲得呈油狀物之4_ 氣-3-氟苯甲基胺基甲酸第三丁酯21-5。 步驟3 :在96°C下，在氬氣下，攪拌1-曱基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼味·2-基）吡啶-2(1H)-酮21-3(78 mg， 〇·33 mmol)、4-氯-3-氟苯曱基胺基曱酸第三丁酯21-5(94 mg，0.36 mmol)、Pd(PPh3)4(38 mg，0.033 mmol)及 Κ3ΡΟ4(140 mg，0.66 mmol)於二噁烷（1.2 mL)及水（0.1 mL) 中之混合物隔夜。冷卻至室溫後，混合物經矽藻土過濾且 藉由減壓蒸發濃縮。殘餘物進行矽膠管柱層析，獲得粗3_ 氟-4-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氮D比啶-3-基）苯甲基胺基甲 酸第三丁酯21-6。 步驟4 :粗3-氟-4-(1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-基） 苯曱基胺基甲酸第三丁酯21-6(10 mg，步驟3中獲得）與含 三氟乙酸（TFA，0.3 mL)之二氣甲烷（1 mL)一起攪拌隔夜。 減壓蒸發（添加一些甲苯以幫助蒸發殘餘TFA)，隨後凍乾獲 得粗5-(4-(胺基甲基）-2-氟苯基）_1_甲基0比啶_2(111)_酮21_7。 步驟5 :向5-(4-(胺基甲基）-2-氟苯基）_ι·甲基〇比啶_ 2(1H)-酮21-7(步驟4中獲得）、4-(〇比嗪-2-基）苯甲酸18-3(5.0 mg’ 0.025 mmol)與HATU(9.5 mg，〇.025 mm〇1)之混合物 中添加N，N-二異丙基乙胺（DIEA，17 μι，0.1 mmol)及 DMF(0.5 mL) »在室溫下攪拌溶液隔夜，且直接進行逆相 製備型HPLC，獲得N-(3-氟-4-(1_甲基_6_侧氧基a/•二氫 吡啶-3-基）苯甲基）-4-(吡嗪-2-基）苯甲醯胺21(2 5 mg)。MS m/z 415.2 (M+1)。 156455.doc -110- ⑧ 201206921 實例ίο N-((2，-氟-[2,4，-聯*比咬卜5-基）甲基）-4-(。比唤_2_基）苯甲酿胺 (24)
步驟1 :在100C下，在氬氣下，搜拌^-氟^比咬_4_基）關 酸 24-1(200 mg，1.42 mmol)、（6-氣。比咬_3_基）曱胺18-1(142 mg，1.00 mmol)、Pd(OAc)2(12 mg，〇.〇5 mm〇l)、二 環己基（2'，6'_二甲氧基-[l，i'_聯苯]_2-基）膦（4i mg，ο ι mmol)及 K3P〇4(424 mg ’ 2.00 mmol)於 2-丁醇（1 mL)中之混 合物隔伙。冷卻至室溫後，混合物經石夕藻土（以乙酸乙酉旨 洗滌）過濾，藉由旋轉蒸發器濃縮，且殘餘物進行矽膠管 柱層析（使用含7%氨飽和之甲醇的二氣曱烷作為溶離劑）， 獲得呈油狀物之（2’-氟-[2,4，-聯°比啶]-5-基）曱胺24-2。 步驟2 ·向（2’-氟-[2，4’-聯比咬]-5-基）曱胺24-2(15 mg， 0.074 mmol)、4-(吡嗪-2-基）苯甲酸 18-3(18 mg ’ 0.09 mmol)與HATU(36 mg，0.095 mmol)之混合物中添加N，N-二異丙基乙胺（DIEA，26 μι，0.15 mmol)及 DMF(0.6 mL)。溶液在室溫下攪拌隔夜，且直接進行逆相製備型 156455.doc 111 - 201206921 HPLC ’獲得呈固體形式之n-((2，-氟-[2,4’_聯吡啶]-5-基）甲 基）-4-(吡嗪-2-基）苯曱醯胺24。MS 386.2 (Μ+1)。 實例11 4-(哺嗪-2-基）-N-(4-(2-(三氟甲基）咕啶-4-基）苯甲基）苯甲 醯胺（28)
步驟1 :在96°C下，在氬氣下，攪拌4-氣-2-(三氟甲基） 0 比咬 28-1(54 mg，0.3 mmol) ' (4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 氧硼味-2-基）苯基）甲胺鹽酸鹽28-2(81 mg，0.3 mmol)、 Pd(PPh3)4(35 mg，0.03 mmol)及 Κ3Ρ〇4(212 mg，1.0 mmol) 於二噁烷（1.6 mL)及水（0.2 mL)中之混合物隔夜。冷卻至 室溫後，混合物經矽藻土（以乙酸乙酯洗滌）過濾，且濾液 再分配於乙酸乙酯與水之間。有機相經Na2S04乾燥且使用 旋轉蒸發器濃縮。殘餘物進行矽膠管柱層析（使用含7%氨 飽和之曱醇的二氣曱烷作為溶離劑），獲得呈油狀物之（4· (2-(三氟甲基）。比啶-4-基）苯基）曱胺28-3。 步驟2 :向（4-(2-(三氟甲基）吼啶-4-基）苯基）甲胺28-3(16 mg，0.063 mmol)、4-(吡嗪-2-基）苯甲酸 18-3(13 mg， 0.065 mmol)與HATU(26 mg ’ 0.068 mmol)之混合物中添加 •112- 156455.doc ⑧ 201206921 N，N-二異丙基乙胺（DIEA，17 ml，o.i mmol)及 DMF(0.5 mL)。溶液在室溫下攪拌隔夜，且直接進行逆相製備型 HPLC，獲得呈固體形式之4•(吡嗪_2_基）_N_(4_(2_(三氟甲 基）0比咬-4-基）苯罗基）苯甲醯胺28。ms 435.0 (M+1)。 實例12 N-((2’-氟-3-甲基聯吼啶_5_基）甲基）_5_(3_氟苯基）吡 啶甲醯胺（30)
步驟1 :在0°c下，向（6-氯-5-甲基吡啶-3-基）甲醇30- 1(2.51 g)於無水DCM(30 mL)中之溶液中添加s〇C12(6.6 mL) °反應物升溫至室溫且擾拌2小時。藉由旋轉蒸發移除 溶劑及過量sock。粗產物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫 鈉之間。有機相以鹽水洗滌且經Na2S04乾燥。 步驟2.向2-氣-5-(氣曱基）-3-甲基《•比咬30-2(2.7 g，15.4 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉（1 5 g， 23.1 mmol)及H20(1 mL)。反應物在室溫下攪拌3小時。反 應混合物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間.。有機相以 鹽水洗滌且經Na2S04乾燥。 步驟3:向5-(疊氮基甲基）-2-氣-3-甲基η比咬30-3(2.0 g， 156455.doc -113- 201206921 11 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中緩慢添加pph3(3.17，12 mmol)。2小時後’將H20添加至反應混合物中，且反應物 再攪拌15小時，且移除溶劑。粗產物分配於乙酸乙酯（50 mL)與0.2N HC1(50 mL)之間。乾燥水相，獲得呈白色固體 形式之（6-氣-5-甲基吡啶-3-基）曱胺鹽酸鹽30-4。 步驟4 :向反應小瓶中添加（6-氣-5-甲基吡啶-3-基）甲胺 鹽酸鹽 30-4(738 mg，3.8 mmol)、2-氟 °比咬-4-基酬酸30-5(800 mg，5.7mmol)、Pd(OAc)2(106mg，0.47mmol)、S-Phos(194 mg，0.47 mmol)及 Κ3Ρ〇4(2·0 g，9.5 mmol)。將 小瓶抽真空，且以氮氣回填，且經注射器添加2- 丁醇（5 mL)。反應物在室溫下攪拌10分鐘，接著在i〇〇°c下攪拌3 小時。冷卻至室溫後，反應混令物分配於DCM與H20之間， 且以DCM萃取3次。合併有機相且乾燥。藉由矽膠急驟層析 純化粗產物，以含10%曱醇之DCM溶離，獲得（2，-氟-3-甲基-2,4’-聯吡啶-5-基）曱胺30-5。MS m/z 218.2 (M+1)。 步驟5 :在室溫下，向5-(3-氟苯基）吡啶甲酸6-7(32 mg， 0.15 mmol)、（21-氟-3-甲基-2,4·-聯吡啶-5-基）曱胺 30-5(28 mg，0.13 mmol)及六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N，-四曱基錁（HATU)(60 mg，0.16 mmol)於DMF(1.0 mL)中之混合物中添加DIEA(0.068 mL，0.39 mmol) »在室 溫下攪拌混合物2小時。反應混合物稀釋於DMSO中，且藉 由HPLC純化，獲得呈白色固體形式之N-((2，-氟-3-曱基-2,4·-聯吡啶-5-基）曱基）-5-(3-氟苯基）吡啶甲醯胺30。MS w/z 417.2 (M+1)。NMR 400 MHz (DMSO〇 δ 9.54 (t， 156455.doc •114· ⑧ 201206921 1H), 8.95 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.29 (m, 2H), 8.07 (dd, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.48 (m, 1H)，7.29 (m, 2H)，4.52 (d, 2H)，2.28 (s，3H)。 實例13 5-(3-氟笨基）-N-((2，-(三氟甲基）-2,4’-聯啦啶-5-基）甲基）〇比 啶甲醯胺（33)
6·7 33-3 化合物33 步驟1 :在氬氣下，向含有（6-氣吡啶-3-基）曱胺33-2(375 mg ’ 2.63 mmol) ' 2-(三氟甲基）吡啶-4-基國酸 33-1(500 mg 2.63 mmol)、pd(〇Ac)2(34 mg，0.15 mmol)、2-二環 己膦基-2·，6，-二甲氧基聯苯（S-Phos)(124 mg，0.30 mm〇l)及 以1鉀（1.90§，9.0〇111111〇1)之燒瓶中添加2_丁醇（4瓜]：)。 在100 C下攪拌混合物1G小時。冷卻至室溫後，混合物經 石夕滅土餅過遽。據液以乙酸乙醋稀釋，以％◦及鹽水洗 滌i a2S〇4乾燥，且藉由旋轉蒸發濃縮至乾燥。藉由石夕 156455.doc •115· 201206921 膠急驟層析純化粗產物，以含5%含有約7N氨之甲醇的二 氣曱烷溶離，獲得呈黃色固體形式之（2，-(三氟甲基）-2,4·-聯吡啶-5-基）甲胺 33-3。MS m/z 254.1 (M+1) 步驟2 :向反應燒瓶中添加5-溴吡啶甲酸第三丁酯33- 4(516 mg ’ 2.00 mmol)、3-氟苯基_酸6-6(280 mg，2.00 mmol)、Pd(PPh3)4(140 mg，0.20 mmol)、甲苯（10 mL)、乙 醇（2 mL)及2 M Na2C03(3 mL)。反應混合物以氮氣鼓泡2 分鐘，且在90°C下，在燒瓶密封時攪拌1 〇小時。冷卻至室 溫後，反應混合物以乙酸乙酯（1〇〇 mL)稀釋，且以 NaHCO;飽和水溶液、HzO及鹽水洗滌。有機相經Na2s〇4 乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮至乾燥。藉由矽膠急驟層析純化 粗產物，且以含30%己烧之乙酸乙酯溶離，獲得呈白色固 體形式之5-(3-氟苯基）吡啶曱酸第三丁酯33-5。MS m/z 274.1 (M+l) » 步驟3 :在室溫下’向5-(3 -氟苯基）。比贫曱酸第三丁酯 33-5(414 mg，1.51 mmol)於二氣曱烷（3 mL)中之溶液中逐 滴添加TFA(1.5 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。混合物 以二氣甲烷（100 mL)及H2〇(l〇〇 mL)稀釋，以Na2C03調整 至pH值約為4 ’且分離。有機層以h2〇及鹽水洗滌，經 NasSO4乾燥，濃縮至乾燥，獲得呈灰白色固體形式之5_(3_ 氟苯基）口比咬甲酸6-7。MS w/z 218.1 (M+1) 步驟4 :向5-(3-氟苯基）吡啶曱酸6-7(22 mg，o.io mmol)、5-(3-氟苯基）°比咬甲酸第三丁酯33-3(25 mg，0.10 mmol)及六氟璃酸0-(7-氮雜苯并三唑-丨·基）_ν，Ν，Ν·，Ν，·四 156455.doc *116. ⑧ 201206921 曱基錁（HATU)(38 mg，0·10 mmol)於 DMF(1 mL)中之混合 物中添加 N，N-二異丙基乙胺（DIEA)(0.5 mL，0.30 mmol) » 在室溫下攪拌混合物2小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉 由逆相HPLC純化殘餘物，獲得呈白色粉末形式之5_(3_氟 苯基）-Ν·((2’-(三氟曱基）-2,4，-聯。比啶-5·基）曱基）α比啶甲醯 胺33。]^8»1/2 453.70 (]^+1);111\]^11 400 厘1^(〇]^8〇-d6) δ 9.63 (t, 1H, /=6.4 Hz), 9.01 (d, 1H, J=1.6 Hz), 8.89 (d, 1H, /=5.2 Hz), 8.77 (d, 1H, /=1.6 Hz), 8.50 (s, 1H), 8.38-8.33 (m, 2H), 8.26 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.13 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.95 (dd, 1H, J； = 8.2 Hz, J2=2.0 Hz ), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.62-7.56 (m，1H)，7.32 (m, 1H)，4.62 (d, 2H，^/=6.4 Hz)。 實例14 6’-(二甲基胺基）-N-((2’·氟-2,4’-聯啦啶-5-基）甲基）_3,3，-聯 吡啶-6-甲醯胺（38)
步驟1 :在氬氣下，向含有（6-氯吡啶-3-基）甲胺33-2(642 mg，4.50 mmol)、2-氟 11 比唆-4-基酬酸 38-1(634 mg，4.50 mmol)、Pd(OAc)2(51 mg，0.23 mmol)、S-Phos(186 mg， 156455.doc -117- 201206921 0.45 mmol)及磷酸鉀（2_85 g，13.50 mmol)之燒瓶中添加2_ 丁醇（5 mL) »在100°C下攪拌混合物i〇小時。冷卻至室溫 後，混合物經矽藻土餅過濾。濾液以乙酸乙酯稀釋，以 H2〇及鹽水洗滌’經NaaSCU乾燥，且藉由旋轉蒸發濃縮至 乾燥。藉由石夕膠急驟層析純化粗產物，以含5 %含有約7N 氨之甲醇的二氣曱烷溶離’獲得呈黃色固體形式之（2，_(三 氣甲基）-2,4’-聯0比0定-5-基）甲胺38-2。MS m/z 204.1 (M+1) 〇 步驟 2 :向 5->臭0比 σ定曱酸38-3(309 mg，1.53 mmol)、（2·-氟-2，4'-聯0比咬-5-基）曱胺 38-2(312 mg，1.53 mmol)及 HATU(582 mg，1.53 mmol)於 DMF(7 mL)中之混合物中添 加DIEA(0.76 mL，4.59 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小 時。混合物以乙酸乙酯（100 mL)稀釋，以h2〇及鹽水洗 滌，經NajO4乾燥’且藉由旋轉蒸發濃縮至乾燥。藉由石夕 膠急驟層析純化粗產物，以含5%含有約7 N氨之甲醇的二 氯甲烷溶離’獲得呈黃色固體形式之5-溴-N-((2，-氟-2,4，-聯0比0定-5-基）曱基）0比0定曱酿胺38-4。MS m/z 387.1 (M+1) 〇 步驟3 :向管中添加5-溴-N-((2'-敦-2,4’-聯*比咬-5-基）甲 基）0比0定甲醯胺38-4(38 mg ’ 〇. 1〇 mmol)、6-(二曱基胺基） 口比咬-3-基晒酸 38-5(33 mg ’ 0.20 mmol)、Pd(PPh3)4(ll mg，0.01 mmol)、甲苯（0.4 mL)、乙醇（〇·ι mL)及 2 Μ
Na2C〇3(0.15 mL)。反應混合物以氮氣鼓泡2分鐘，且在 90°C下’在管密封時攪拌10小時。冷卻至室溫後，反應混 合物以乙酸乙酯（100 mL)稀釋，且以NaHC03飽和水溶 液、Ηβ及鹽水洗滌。有機相經Na2S04乾燥且藉由旋轉蒸 •118· 156455.doc ⑧ 201206921 發濃縮至乾燥。以逆相hplc純化粗產物，獲得呈白色粉 末形式之6'-(二甲基胺基）·Ν·((2'_氟-2,4f-聯吡啶-5-基）曱 基）-3,3’-聯吡啶·6-甲醯胺 38。MS w/z 429.20 (M+l) ; ipj NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.52 (t, 1H, 7=6.4 Hz), 8.94 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.73 (d, 1H, 7=2.0 Hz), 8.60 (d, iH, J=2.4 Hz), 8.35 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.22 (m, 1H), 8.15 (d> 1H, J=8.0 Hz), 8.06-7.93 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, •7=9.2 Hz)，4.60 (d, 2H，*/=6.4 Hz)，3_09 (s, 6H)。 實例15 5-(咕嗪-2-基）-N-((2，-(三氟甲基）_2,4，·聯吼啶-5_基）甲基）呢 啶甲酿胺（41)
步驟1 :在氬氣下’向含有5-溴吡啶曱酸第三丁醋41_ 1(1.55 g，6.0 mmol)、2-(三丁基錫烷基）吼嗪41-2(2.21 g， 6.0 mmol)及 Pd(PPh3)4(426 mg，0.6 mmol)之燒瓶ι 中添加 DMF(15 mL)。在120°C下攪拌混合物1〇小時。冷卻至室溫 後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以Ηζ〇及鹽水洗滌，經 NazSO4乾燥’且藉由旋轉蒸發濃縮至乾燥。藉由矽膠急驟 156455.doc •119- 201206921 層析純化粗產物，以含5%甲醇之二氣甲烷溶離，獲得呈 淺黃色固體形式之5-(吡嗪-2-基）吡啶曱酸第三丁酯41-3。 MS w/z 258.1 (M+1)。 步驟2 :在室溫下，向5·(吡嗪-2-基）吡啶甲酸第三丁酿 41-3(1.11 g，4.32 mmol)於二氯曱烷（4.5 mL)之溶液中逐滴 添加TFA(4.5 mL)。攪拌混合物10小時，接著藉由旋轉蒸 發移除溶劑。所得淺黃色油狀物在凍乾器中進一步乾燥， 獲得呈淺黃色固體形式之5-(吡嗪-2-基）吡啶曱酸41-4之 TFA鹽。MS m/z 202.1 (M+1)。 步驟3 :向5-(吡嗪-2-基）吡啶甲酸41-4(20 mg，0.10 mmol)、（2·-(三氟曱基）-2,4，-聯吡啶-5-基）甲胺33-3(25 mg，〇.1〇 mmol)及 HATU(38 mg，0.10 mmol)於 DMF(0.5 mL)中之混合物中添加DIEA(0.05 mL，0.30 mmol)。在室 溫下攪拌混合物2小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由逆 相HPLC純化粗產物，獲得呈白色粉末形式之吡嗪_2_ 基）-N-((2’-(三氟甲基）-2,4·-聯。比啶-5-基）曱基）吡咬曱醯胺 41 〇 MS m/z 437.10 (M+1) ； lU NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.50 (t, 1H, 7=6.4 Hz), 9.44 (m, 2H), 8.89 (d, 1H, 7=5.2 Hz), 8.83-8.82 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.75-8.70 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.37 (dd, 7；=5.0 Hz, J2=l.l Hz), 8.27-8.20 (m, 2H), Ί.91 (dd，1H，尸8.2 Hz, */2=2.4 Hz), 4.63 (d，2H, *7=6.4 Hz)。 實例16 6-(»比嗪-2-基）-N-((2’-(三氟甲基）-2,4，-聯"比啶-5-基）甲基）菸 鹼醯胺（42) 156455.doc •120· 201206921
Ο HO
42-1
3W 化合物42 在室溫下’向0-(吡嗪-2-基）菸鹼酸42-1(20 mg，0.10 mmol)、（2·-(三氟甲基）-2,4'-聯吡啶-5-基）曱胺33-3(25 mg，0.10 mm〇l)及 Hatu(38 mg，〇 1〇 mm〇1)於 dmF(0.5 mL)中之混> 合必j ώ，工， t 勿中添加DIEA(0.05 mL，0.30 mmol)。搜拌 混合物2小時。益
糌由旋轉蒸發移除溶劑。藉由逆相HPLC純 化粗產物，猫> D 現伸呈白色粉末形式之6-(吡嗪-2-基）-N-((2，-(三氟甲基）-2 4丨
聯吡啶-5-基）甲基）菸鹼醯胺42。MS m/z 437.10 (M+n · uT ;，H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.58 (d，1H， J=l .2 Hz) 9 5〇, (t, 1H, 7=6.0 Hz), 9.20 (m, 1H), 8.89 (d, 1H, •7=5.2 Hz)，8 8 1 〇 •6i'8.77 (m, 3H), 8.52 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 8.39 (dd, Jy=5.〇 hz 1H, J；=8.2 Hz, ^2=1.2 Hz), 8.29 (d, 1H, 7=8.4 Hz), 7.99 (dd, ^=2.0 Hz)，4.65 (d，2H，J=5.6 Hz)。 實例17 聯吼啶-5-基）甲基）-5-(3-(甲基磺醯基）苯基） 吡啶甲醯胺（43)
43-1
156455.doc -121 - 201206921 步驟1 :向管中添加5-溴-Ν-((2·-氟-2,4·-聯吡啶-5-基）曱 基）0比0定甲酿胺38-4(38 mg，0.10 mmol)、3-(曱基續醯基） 苯基自朋酸 43-1(33 mg，0.20 mmol)、Pd(PPh3)4(ll mg，0.01 mmol)、甲苯（0.4 mL)、乙醇（0.1 mL)及 2 M Na2CO3(0.15 mLp反應混合物以氮氣鼓泡2分鐘，且在90°C下，在管密 封時攪拌1 〇小時。冷卻至室溫後，反應混合物以乙酸乙酯 (100 mL)稀釋，且以NaHC03飽和水溶液、H20及鹽水洗 滌。有機相經Na2S04乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮至乾燥。以 逆相HPLC純化粗產物，獲得呈白色粉末形式之Ν-((2·-氟-2,4’-聯吼啶-5-基）曱基）-5-(3·(曱基磺醯基）苯基）。比啶曱醯 胺43。MSm/z 463·10(M+l);1HNMR 400 MHz(DMSO-d6) δ 9.63(t, 1H, J=6.0 Hz), 9.06 (d, 1H, J=\.6 Hz), 8.75 (d, 1H, J=1.6 Hz), 8.42 (dd, /；=8.4 Hz, J2=2.0 Hz), 8.35 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.31 (m, 1H), 8.20-8.15 (m, 3H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H, J7 = 8.2 Hz, J2=2.0 Hz), 7.85-7.80 (m, 2H)，4.62 (d, 2H, «7=6.4 Hz), 3.30 (s, 3H)。 實例18 N-((2’-氟-[2,4，-聯咕啶】-5-基）甲基）-2-側氧基-2H-[1，3’-聯 吡啶]-6’-甲醯胺（44)
曱苯 F Cul/配位體 K2C03__
化合物44 156455.doc -122- ⑧ 201206921 在108°C下’授拌5->臭-N-((2'-氟-[2,4’-聯η比咬]_5_基）甲 基）吡啶曱醯胺38-4(38.6 mg，0.1 mmol)、2-經基》比咬44-1(19.0 mg，0.2 mmol)、Cul(9.5 mg，〇.〇5 mm〇1)、反_ N1，N2-二甲基環己烷-1，2-二胺（7.1 mg，〇 〇5 mm〇1)及 K2C03(28 mg，0·20 mmol)於曱苯（0.6 mL)中之混合物 8小 時。冷卻至室溫後’混合物經矽藻土（以乙酸乙醋洗蘇）過 濾，且以旋轉蒸發器濃縮濾液。殘餘物進行製備型逆相 HPLC分離，獲得呈固體形式之聯吡啶]-5-基）曱基）-2-側氧基-2H-[ 1，3.·-聯n比咬]-6'-曱酿胺44。 實例19 6-(4-乙酿基略嘹-1-基）_Ν·((3-氟-2’-(三氟甲基）_【2,4，-聯吼 啶]-5-基）甲基）菸鹼醯胺（46)
步驟1 :向（3-氟-2·-(三氟曱基）-[2,4，-聯吡啶]-5-基）甲胺 84-2(5 3 mg，0.195 mmol)、6-(4-(第三丁 氧羰基）哌嗪小 基）菸鹼酸 46-1(16 mg，0.195 mmol)與 HATU(81.5 mg， 0.214 mmol)之混合物中添加N，N-二異丙基乙胺（DIEA，52 μΐ^，0.298 mmol)及DMF( 1.0 mL)。溶液在室溫下擾拌隔 夜，且進行矽膠管柱層析（使用1:1乙酸乙酯/己烷作為溶離 劑），獲得4-(5-(((3-氟-2，-(三氟曱基）-[2,4，-聯"比啶]-5-基）曱 156455.doc •123· 201206921 基）胺甲酿基）"比啶-2-基）〇底嗓_ι_甲酸第三丁酯46-2。 步驟2 :向4-(5-(((3-氟_2，-(三氟甲基Η2,4’·聯吡啶]-5-基）甲基）胺甲醯基）吡啶_2-基）旅唤-1·甲酸第三丁酯46-2於 DCM(3.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸（1.0 mL)，且攪拌 溶液隔夜。濃縮反應混合物，再分配於乙酸乙酯與5% NazCO3溶液之間，且經Na2s〇4乾燥有機相。使用旋轉蒸發 器濃縮’獲得粗N-((3-氟-2，-(三氟甲基）-[2,4’-聯"比啶]-5-基）甲基）-6-(哌嗪-1-基）菸鹼醯胺46-3。 步驟3 :向N-((3-氟-2·-(三氟甲基）-[2,4，-聯》比啶]_5_基）甲 基）-6-(哌嗪-1-基）菸鹼醯胺 46-3(35 mg，0.076 mmol)及 DIEA(27 pL，0.155 mmol)於 DCM(1.0 mL)中之溶液中添加 乙醯氣46-4(7 μί ’ 0_095 mmol)。擾拌20分鐘後，混合物 以乙酸乙酯稀釋’以水洗滌，且經NazSO4乾燥。蒸發溶劑 後’繼之以製備型逆相HPLC分離，獲得呈固體形式之6· (4-乙酿基派嗓-1-基）-N-((3-氟-2’-(三氟甲基）_[2,4，-聯0比 0定]-5-基）曱基）於驗醯胺 46。MS m/z 503.2 (M+1)。ijj NMR 400 MHz (CDC13) δ 8.76 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.54. 8.50 (m，1 H)，8.29 (bs，1 H)，8.07 (d’ 1 H)，7.97 (dd，1 H) 7.60 (dd，1 H)，6.62 (d，1 H)，4.63 (s，2 H)，3.72-3.65 (m，4 H)，3.61-3.55 (m，4 H)，2.10 (s，3 H)。 實例20 5-(4-乙酿基哌嗪-1-基）-N-((3-甲基·2，-(三氟甲基卜2,4，_聯 咬-5-基）甲基咬甲酿胺（48) 156455.doc -124· 201206921
3(M
步驟1 :在氬氣下，向含有（6-氯-5-甲基吡啶-3-基）甲胺30-4(500 mg，2.20 mmol)、2-(三氟曱基）吡咬-4-基晒酸33-1(418 mg ’ 2.20 mmol)、Pd(OAc)2(29 mg，0.11 mmol) ' S-Phos(91mg，0.22 mmol)及填酸鉀（1‘40 g，6.60 mmol)之燒瓶 中添加2-丁醇（4 mL)。在100°C下攪拌混合物1 〇小時。冷卻至 室溫後，混合物經矽藻土餅過濾。濾液以乙酸乙酯稀釋，以 HA及鹽水洗滌’經NajO4乾燥，且藉由旋轉蒸發濃縮至乾 燥。藉由石夕夥急驟層析純化粗產物，且以含5%含有約7N氨 之曱醇的二氣甲烷溶離，獲得呈深黃色固體形式之（2，_(三氟 甲基）-2,4’-聯吡啶-5-基）甲胺48-1。MS w/z 268.1 (M+1)。 步驟2 :向（2'-(三氟曱基）-2,4，-聯0比咬-5-基）曱胺48-1(27 mg，0.10 mmol)、5-(4-乙醯基哌嗪·1_基）吡啶曱酸48_ 2(25mg，0.10 mm〇l)及 HATU(38 mg，0.10 mm〇1)K DMF(0.6 mL)中之混合物中添加 DIEA(0.08 mL，0.50 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。藉由旋轉蒸發移除溶 劑。藉由逆相HPLC純化粗產物，獲得呈白色粉末形式之 5-(4•乙醯基哌嗪_ι_基）_Ν·((3_曱基_2,_(三氟曱基）_2,4,_聯吼 156455.doc •125· 201206921 啶-5-基）甲基）吡啶甲醯胺48。MS w/z 499.20 (M+1) ; NMR 400 MHz (DMSO-de) δ 9.20 (t, 1H, 7=6.4 Hz), 8.86 (d, 1H, 7=5.2 Hz), 8.53 (m, 1H), 8.32 (d, 1H, 7=2.8 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H, J； = 8.8 Hz, /2=2.8 Hz), 4.52 (d, 2H, 7=6.4 Hz), 3.60-3.58 (m，4H)，3.41-3.38 (m, 4H)，2.36 (s，3H)，2.05 (s，3H)。 實例21 4-(6-((3-氟_2，_(三氟甲基）-2,4，-聯0比啶-5-基）甲基胺甲醯 基）吡啶-3-基）哌嗪-1-甲酸甲酯（49)
DCM,室溫hi；!」
步驟1 :在氬氣下，向含有5-溴-比咬曱酸甲酯49-1(1.48 g，6.85 mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯 49_2(1.53 g，8.22 mmol)、Pd2(dba)3(315 mg，0.34 mmol)、BINAP(462 mg， 0.69 mmol)及Cs2C〇3(5.50 g，17.20 mm〇i)之燒瓶中添加無 水曱苯（30 mL)。在100°C下攪拌混合物1〇小時。冷卻至室 156455.doc •126· 201206921 後’藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘餘物溶解於乙酸乙酯 (100 mL)中，以Η2〇及鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥，且藉由 旋轉蒸發濃縮至乾燥。藉由矽膠急驟層析純化粗產物，以 含5。/〇甲醇之二氣曱烷溶離，獲得呈淺黃色固體形式之4_ (6-(甲氧幾基）°比。定-3-基）派唤-1-甲酸第三丁酯49-3。MS w/z 322.1 (M+1)。 步驟2 :將4-(6-(甲氧羰基）吡啶-3-基）哌嗪_1_甲酸第三丁 醋 49-3(1.93 g，6.01 mmol)及 NaOH(530 mg，13.26 mmol) 於一"惡烧（15 mL)及仏0(15 mL)中之混合物在8〇〇C下搜拌2 小時。藉由旋轉蒸發移除二噁烷，且所得溶液藉由1 N HC1水溶液酸化至pH值約為4，隨後以乙酸乙酯（6〇 mL X 3)萃取。合併之有機層以出0及鹽水洗滌，經Na2S〇4乾 燥，且藉由旋轉蒸發濃縮至乾燥，獲得呈黃色固體形式之 5-(4-(第三丁氧羰基）哌嗪-i_基）吡啶甲酸49_4。MS w/z 308.1 (M+1)。 步驟3 :向5-(4-(第三丁氧羰基）哌嗪_丨_基）吡啶甲酸49_ 4(92 mg，0.3 mmol)、（3-氟-2’-(三氟甲基）_2,4丨-聯吡啶-5-基）甲胺 84·2(81 mg，0.3 mmol)及 HATU(114 mg，0.3 mmol)於DMF(1.5 mL)中之混合物中添加diea(0.15 mL·， 0·9 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。混合物以乙酸乙 8旨（100 mL)稀釋’以H2〇及鹽水洗條’經Na2s〇4乾燥，且 藉由旋轉蒸發濃縮至乾燥。藉由矽膠急驟層析純化粗產 物，且以含5%甲醇之二氣曱烷溶離，獲得呈淺黃色油狀 物之4-(6-((3-氣-2-(二氟甲基）_2,4，-聯°比唆_5_基）曱基胺甲 156455.doc -127· 201206921 醯基）0比啶-3-基）哌嗪曱酸第三丁酯49_5。ms m/z 561.2 (M+1)。 步驟4 :向4-(6-((3-氟·2'·(三氟甲基）-2,4，-聯吡啶-5-基） 曱基胺甲醢基）"比啶-3-基）哌嗪-1-曱酸第三丁酯49-5(106 mg ’ 0.21 mmol)於二氣甲烷（2 mL)中之溶液中逐滴添加 TFA(1 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時，且藉由旋轉蒸發 移除溶劑。殘餘物溶解於乙酸乙酯（1〇〇 mL)中，以 NaHC〇3飽和水溶液、h20及鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且 藉由旋轉蒸發濃縮至乾燥，獲得呈黃色固體形式之N-((3-氟-2’-(三氟甲基）-2,4，-聯吡啶_5_基）甲基）-5-(哌嗪-1-基）吡 唆曱醢胺49-6。MS w/z 461.2 (M+1)。 步驟5 :在室溫下，向N-((3-氟-2，-(三氟曱基）-2,4，-聯吡 啶-5-基）甲基）-5-(哌嗪-1-基）吡啶甲醯胺49-6(64 mg，0.14 mmol)及 DIEA(0.07 mL，0.42 mmol)於 THF(1 mL)中之溶液 中逐滴添加氣甲酸甲S旨（13 pL，0.17 mmol)。搜拌混合物2 小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由逆相HPLC純化粗產 物，獲得呈白色粉末形式之4-(6-((3-氟-2·-(三氟甲基）-2,4·-聯吡啶-5-基）曱基胺甲醯基）吡啶-3-基）哌嗪-1-甲酸曱酯 93。MS w/z 519.20 (M+1) ; 4 NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.28 (t, 1H, J=6A Hz), 8.92 (d, 1H, *7=5.2 Hz), 8.62 (m, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.20 (d, 1H, /=5.2 Hz), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H, ·/尸7.0 Hz，^=3.2 Hz), 4.59 (d，2H， J=6A Hz), 3.73 (s, 3H), 3.54-3.51 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 4H) 0 156455.doc -128- ⑧ 201206921 實例22 N-((3_甲基-2’-(三氟甲基）-2,4’·聯吡啶-5-基）甲基）-5-(吡嗪- 2-基）吡啶甲醯胺（55)
向（2’-(三氟曱基）-2,4，-聯吡啶-5-基）曱胺48-1(27 mg， 0.10 mmol)、5-(吡嗪-2-基）吡啶甲酸 41_4(21 mg，0.10 mmol)及 HATU(38 mg’ 0.10 mmol)於 DMF(0.6 mL)中之混 合物中添加DIEA(0.05 mL，0.30 mmol)。在室溫下授拌混 合物2小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由逆相hplc純化 粗產物，獲得呈白色粉末形式之N-((3-甲基-2，-(三氟甲基）-2,4'-聯吡啶-5-基）甲基）-5-(吡嗪-2-基）吡啶甲醯胺55。MS m/z 451.20 (M+l) ； lR NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.67 (t, 1H, J=6.0 Hz), 9.45 (d, 1H, 7=1.2 Hz), 9.40 (d, 1H, /=0.8 Hz), 8.87-8.82 (m, 2H), 8.74-8.57 (m, 2H), 8.57 (m, 1H), 8.20 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.05 (m, 1H), 7.93 (dd, 1H, J；=9.6
Hz，J2=l.2 Hz)，7.77 (m, 1H)，4.59 (d，2H，·7=6.0 Hz)，2.38 (s，3H)。 實例23 N-((2-側氧基-1-(2-(三氟甲基）吡啶_4_基）。，^二氫吡啶_4_ 基）甲基）-5-(吡嗪-2-基）吼啶甲醯胺（56) 156455.doc •129· 201206921
56·1
3NHCI 56-2
56-3
Boc20 阮尼錄 Η2 ΝΗ2
步驟1 :向2-甲氧基異菸鹼腈56_；ι(ι·ι g，8.2 mmol)於具 有7N NH3之曱醇中的溶液中添加阮尼鎳（i.o g)。在h2下， 在50 psi下’在室溫下，在巴氏振盪器（pan· shaker)中振盪 反應物12小時。藉由旋轉蒸發移除阮尼鎳，且藉由旋轉蒸 發使濾液乾燥，獲得粗（2-曱氧基吡啶-4-基）曱胺56-2。MS m/z 139.2 (M+1)。 步驟2 :含起始物質（2-曱氧基吡啶-4-基）甲胺56-2之3N HC1在110°C下回流12小時。藉由旋轉蒸發使反應物乾燥， 獲得粗4-(胺基甲基）吡啶_2(1H)_酮56-3。 步驟3 :隨後’向4·(胺基曱基）吡啶-2(1H)-酮56-3於二噁 烷（25 mL)中之溶液中添加 in NaOH(25 mL)及 Boc20(1.78 g ’ 8.1 mmol) »反應物在室溫下攪拌12小時》反應物以in NaHS〇4中和，隨後以乙酸乙酯萃取4次。合併有機相且乾 燥。藉由石夕膠急驟層析純化粗產物，以含5°/。甲醇之dcm -130 156455.doc ⑧ 201206921 溶離，獲得呈白色固體形式之（2-側氧基-1，2-二氫吡啶_4-基）曱基胺基曱酸第三丁酯56-4。MS w/z 225.2 (M+1)。 步驟4:向含有攪拌棒之反應容器中裝入（2-側氧基_1>2_ 一氫吼17定-4-基）甲基胺基甲酸第三丁 g旨56-4(72 mg，0.32 mmol)、Cul(12 mg，0.06 mmol)及 K2C03(88 mg，0,64 mmol)。將反應容器抽真空且以氮氣回填。經注射器添加 4-演-2-(三氟甲基）〇 比咬 56-5(94 mg，0.42 mmol)及（1R，2R)-N^N2-二曱基環己烧-1，2-二胺（9 mg，0.06 mmol)於甲苯（3 mL)中之溶液*在室溫下攪拌反應物2〇分鐘，接著在11〇。〇 下授拌隔夜。反應混合物稀釋於乙酸乙酯中，且經矽藻土 墊過濾以移除鹽。乾燥濾液，且藉由矽膠急驟層析純化殘 餘物’且以50%乙酸乙酯溶離，獲得（2-側氧基-1-(2-(三氟 甲基）吡啶-4-基）-1，2-二氫吡啶-4-基）甲基胺基曱酸第三丁 SI 56-6 ° MS m/z 370.2 (M+l) ° 步驟5 :在室溫下，向（2-侧氧基-i_(2-(三氟甲基）吡啶-4-基）-1，2-二氫吡啶-4-基）甲基胺基甲酸第三丁酯56-6(95 mg，0.26 mmol)於 DCM(2 mL)中之溶液中添加 TFA(2 mL)。反應物在室溫下攪拌30分鐘。藉由旋轉蒸發移除溶 劑及TFA，獲得粗4-(胺基曱基）_1_(2_(三氟甲基）吡啶-4-基） 0比0定-2(1H)-酮 56_7。MS w/z 270.2 (M+1) 0 步驟6 :在室溫下，向5-(吼嗪-2-基）°比受甲酸41-4(28 mg，0.14 mmol)、4-(胺基曱基）_i_(2-(三氟曱基）吡啶-4-基）° 比咬-2(1H)-酮 56-7(35 mg，0.13 mmol)及六氟填酸 〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N,N，，N，-四甲基錁（HATU)(49 156455.doc -131 - 201206921 mg * 0.13 mmol)於DMF(1 ·0 mL)中之混合物中添加 DIEA(0.09 mL，0.52 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小 時。反應混合物稀釋於DMSO中且藉由HPLC純化，獲得呈 白色固體形式之N-((2-侧氧基-1-(2-(三氟甲基）吡啶-4-基）-1，2-二氫吡啶-4-基）甲基）-5-(吡嗪-2-基）吡啶甲醯胺56。MS w/z 453.2 (M+l) » 4 NMR 400 MHz (DMSO〇 δ 9.57 (t, 1H)，9.40 (d，1H)，9.36 (dd，1H)，8.86 (d，1H)，8.77 (dd，1H)， 8.69 (m, 2H), 8.16 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.73 (d，1H)，6.37 (dd, 1H)，6.31 (b，1H)，4·36 (d，2H)。 實例24 N-((3-甲基-2，-(三氟甲基）_2,4，_聯《Λ啶-5-基）甲基）-4-(«*嗓_ 2-基）苯甲醯胺（58)
向（2’-(三氟曱基）-2,4，-聯吡啶-5-基）曱胺48-1(40 mg， 0.15 mmol)、4-(吡嗪-2·基）苯甲酸 58_1(30 mg，〇 15 mmol) 及HATU(57 mg，0_15 mmol)於DMF(〇 9 mL)中之混合物中 添加DIEA(0.08 mL，0.45 mm〇l)。在室溫下攪拌混合物2 小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由逆相HpLC純化粗產 物，獲得呈白色粉末形式之N_((3_甲基_2，_(三氟曱基卜2,4，_ 聯吡啶-5-基）甲基）-4-(吡嗪_2_基）苯曱醢胺58。MS所" 156455.doc ⑧ •132· 201206921 450.20 (M+l) ； *H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.35 (d, 1H, 7=1.6 Hz), 9.30 (t, 1H, 7=6.0 Hz), 8.86 (d, 1H, */=4.8 Hz), 8.76 (m, 1H), 8.67 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.57 (m, 1H), 8.30-8.27 (m, 2H), 8.08-8.06 (m, 3H), 7.94 (dd, 1H, Ji=5.0 Hz, /2=1.2 Hz), 7.77 (m，1H), 4.85 (d，2H，*/=6.0 Hz), 2.40 (s, 3H)。 實例25 N-((2，，3-二甲基-2,4，-聯吡啶-5-基）甲基）-5-(吡嗪-2-基）吡 啶甲醯胺（63)
3(M
步驟1 :向反應小瓶中添加（6-氣-5-曱基吡啶-3-基）甲胺 30-4(500 mg，2.6 mmol)、2-甲基。比咬-4-基 @明酸 15-1(460 mg，3.38mmol)、Pd(OAc)2(58mg，0_26mmol)、S-Phos(150 mg，0.37 mmol)及K3P04(1.65 g，7.8 mmol)。將 小瓶抽真空且以氮氣回填。經注射器添加2- 丁醇（5 mL)。 反應物在室溫下攪拌1〇分鐘，接著在丨⑺乞下攪拌2小時。 冷卻至室溫後，反應混合物稀釋於含1〇〇/0甲醇之DCM中， 且經矽藻土墊過濾。乾燥濾液，且藉由矽膠急驟層析純化粗 產物’且以含10%曱醇之DCM溶離，獲得呈油狀物之（2，，3-二甲基-2,4’-聯吡啶-5-基）曱胺63-2。MS w/z 214.2 (M+1)。 步驟2 :在室溫下’向5·(吼唤_2_基）°比啶甲酸41-4(20 mg，0·1 mm〇l)、（2·，3-二甲基-2,4，-聯吡啶-5-基）甲胺 63_ I56455.doc •133· 201206921 2(21 mg，0.1 mmol)及六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四曱基錁（HATU)(38 mg，0.1 mmol)於 DMF(1.0 mL)中之混合物中添加DIEA(0.053 mL，0.3 mmol)。在室 溫下攪拌混合物2小時。反應混合物稀釋於DMSO中，且藉 由HPLC純化，獲得呈白色固體形式之Ν-((2·,3-二曱基-2,4·-聯吡啶-5-基）曱基）-5-(吡嗪-2-基）吡啶甲醯胺63。MS m/z 397.2 (M+1)。NMR 400 MHz (DMSO-A) δ 9.59 (t， 1Η), 9.39 (d, 1H), 9.33 (d, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.68 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.34 (b, 1H), 7.27 (d，1H)，4.51 (d，2H)，2.46 (s，3H)，2.26 (s，3H)。 實例26 N-((5-甲基-6-(2-側氧基-1，2-二氫吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲 基）-5_("比嗪-2-基）》比啶甲醯胺（66)
NH2
NHz HCI,90°C —。惡炫 /H；2〇
步驟1 :向（2·-氟-3-曱基-2,4·-聯吡啶-5-基）甲胺66-1(65 mg，0.30 mmol)於二噁院（0.6 mL)及H2O(0.2 mL)中之混合 物中添加數滴濃HC1水溶液。混合物在90°C下攪拌10小 時，接著藉由旋轉蒸發濃縮至乾燥，獲得呈黃色固體形式 156455.doc ·134· ⑧ 201206921 之4-(5-(胺基曱基）-3-曱基吡啶-2-基）吡啶-2( 1H)-酮66-2。 步驟2 .向4-(5-(胺基曱基）-3-曱基。比咬-2-基）°比咬-2(1H)_ 酮 66-2、5-(吡嗪-2-基）吡啶曱酸 41-4(42 mg，0.20 mmol)及 HATU(76 mg，0.20 mmol)於 DMF(0.9 mL)中之混 合物中添加DIEA(0.2 mL，1.20 mmol)。在室溫下擾拌混 合物2小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由逆相hplc純化 粗產物，獲得呈白色粉末形式之Ν-((5·曱基-6-(2-側氧基-1，2-二氫吡啶基）吡啶_3_基）曱基）-5-(吡嗪-2-基）吡啶甲 醯胺 66。MS w/z 399.20 (Μ+1) ; NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.62 (t, 1H, 7=6.4 Hz), 9.45 (d, 1H, 7=1.6 Hz), 9.39 (m, 1H), 8.83-8.82 (m, 1H), 8.74-8.70 (m, 2H), 8.47 (m, 1H), 8.20 (dd, 1H, J；=8.2 Hz, J2=〇A Hz), 7.68 (m, 1H), 7.42 (d，1H, J=6.8 Hz)，4.55 (d，2H，/=6.4 Hz), 2.31 (s，3H)。 實例27 6’-(2-側氧基咕咯啶-i_基）-N_((2，_(三i f基）_[2 4,聯吼 咬】-5-基）甲基）-[3,3，-聯咬】-6-甲酿胺（72)
化合物72 步驟1 :向（2’-(三氟甲基）·[2,4·_聯吡啶]_5•基）甲胺33_ 156455.doc -135· 201206921 3(105 mg，0.39 mmol)、5-溴"比"定曱酸 38-3(83 mg，0.41 mmol)與HATU(164 mg，0.43 mmol)之混合物中添加n，N-二異丙基乙胺（DIEA ’ 103 pL，0.59 mmol)及 DMF(2.0 mL)。在室溫下攪拌4小時後’混合物以乙酸乙酯（6〇 mL) 稀釋且以水（2 X 50 mL)洗滌。有機相經Na2S04乾燥且使用 旋轉蒸發器濃縮。殘餘物進行矽膠管柱層析（使用1:2己烷/ 乙酸乙酯作為溶離劑），獲得5-溴-N-((2，-(三氟甲基）-[2,4'-聯吡啶]-5-基）曱基）吡啶甲醯胺72-1。 步驟2 :在96°C下，在氬氣下，攪拌5-溴-N-((2，-(三氟甲 基）-[2,4·-聯吡啶]-5-基）甲基）吡啶甲醯胺72-1(22 mg，0.05 〇1111〇1)、1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）吡啶-2-基）吡咯啶-2-酮 72-2(29 mg，0_1 mmol)、Pd(PPh3)4(12 mg ’ 0.01 mmol)及 K3P〇4(21 mg，0.1 mmol)於二》惡烧（0.5 niL)及水（〇. 1 mL)中之混合物隔夜。冷卻至室溫後，混合 物經矽藻土（以乙酸乙酯洗滌）過濾，且濾液再分配於乙酸 乙酯與水之間。有機相經Na2S04乾燥且使用旋轉蒸發器濃 縮。殘餘物進行製備型逆相HPLC分離，獲得呈固體形式 之6·-(2-側氧基扯咯啶-1-基）-N-((2，-(三氟曱基）-[2,4，-聯吡 啶]-5-基）甲基）-[3,3，-聯吡啶]-6-甲醯胺72。MS m/z 519.2 (M+l) 〇 NMR 400 MHz (CDC13) δ 8.83 (d，1 Η)，8·79 (d， 1 H)，8.76 (dd，1 H)，8.62 (dd，1 H)，8.57 (dd，1 H)，8.52 (t， 1 H), 8.34-8.29 (m, 2 H), 8.10-8.02 (m, 2 H), 7.96-7.88 (m, 2 H)，7.84 (d，1 H)，4.79 (d，2 H)，4.16 (t，2 H)，2.71 (t，2 H)，2.18 (t，2 H)。 156455.doc _136. ⑧ 201206921 實例28 N-((2 ,5-一甲基-3,4’-聯吼咬-6-基）甲基）-5-(»比嗪-2-基）吼 啶甲醯胺（81)
cX
ο 化合物81 步驟1 :在室溫下，向5-溴-3-甲基吡啶甲醛81-1( 1.0 g， 5 mmol)、（2,4-二曱氧基苯基）曱胺 81_2(0 83 g，5 mm〇1)、 乙酸（0.9 g，15 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加 Na(OAc)3BH(2.46 g，15 mmol)。反應物在室溫下搜拌隔 夜。反應物以乙酸乙酯稀釋，且以NazCO3水溶液及鹽水洗 滌。乾燥有機相，獲得粗丨-(5-溴-3-曱基吼啶_2_基）_N_ (2,4-二曱氧基苯甲基）曱胺si-3。MS w/z 351.2 (M+1) 〇 步驟2:向圓底燒瓶中添加曱基吡啶_2_基）_N_ (2,4-二曱氧基苯甲基）曱胺81·3(1 5 g，4 3 mmol)、2-曱基 口比咬-4-基蝴酸 154(589 mg，4.3 mmol)、Pd(PPh3)4(248 mg，0.22 mmol)、飽和Na2CO3(10 mL)、乙醇（10 mL)及曱 156455.doc • 137- 201206921 苯（30 mL)。反應物在120°C下回流30小時。冷卻至室溫 後，反應物稀釋於乙酸乙酯中，且以鹽水洗滌。藉由旋轉 蒸發移除溶劑。藉由>6夕膠急驟層析純化粗產物，獲得N-(2,4-二曱氧基苯甲基）-1-(2·，5-二曱基-3,4’-聯。比啶-6-基）甲 胺 81-4。MS m/z 364.2 (Μ+1)。 步驟3 :向含有N-(2,4-二曱氧基苯甲基）-1-(2·,5-二甲基-3,4’-聯吡啶-6-基）甲胺81-4(0.54 g，1.5 mmol)之反應容器 中添加三氟乙酸（2 mL)。反應物在室溫下攪拌2小時。藉 由旋轉蒸發移除TFA，獲得粗（2’,5-二曱基-3,4，-聯吡啶-6-基）甲胺 81-5。MS m/z 214.2 (M+1)。
步驟4 :在室溫下，向5-( °比唤-2-基）°比唆曱酸41_4(20 11^，0.1111111〇1)、（2’，5-二甲基-3,4'-聯吡啶-6-基）曱胺81-5(21 mg，0.1 mm〇l)及六氟磷酸〇_(7-氮雜苯并三唑-^基兴 Ν，Ν，Ν·，Ν，-四甲基錁（HATU)(38 mg，0.1 mmol)於 DMF(1.0 mL)中之混合物中添加DIEA(0_053 mL，0.3 mmol)。在室 溫下攪拌混合物2小時。反應混合物稀釋於DMSO中，且藉 由HPLC純化，獲得呈白色固體形式之n_((2，，5-二甲基-[3，4'-聯η比咬]-6-基）甲基）-5-(0比嗓-2-基）《·比咬甲酿胺81。MS m/z 397.2 (M+1)。NMR 400 MHz (DMSO-A) δ 9.60 (t， 1Η)，9·54 (d，1Η)，9.52 (d, 1Η)，8.99 (d，1Η)，8.91 (m，1Η)， 8.82-8.80 (m, 2H), 8.66 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (bs 1H), 4.81 (d, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.51 (s, 3H) 〇 實例29 156455.doc ⑧ 138- 201206921 5-(4 -乙酿基旅嘹-1-基）-N-((3 -氟-2’-(三氟甲基）-2，4，-聯0比 啶-5-基）甲基）吡啶甲醯胺（84)
步驟1 :在氬氣下，向含有（6-氯-5-氟《比啶-3-基）甲胺 mg ， 2.20 mmol) 、 2-(三氟 甲基）〇 比 口定 -4-基細酸33-1(418 mg » 2.20 mmol) ' Pd(OAc)2(29 mg » 0.11 mmol) > S-Phos(91 mg，0.22 mmol)及填酸if (1.40 g，6.60 mmol)之 燒瓶中添加2-丁醇（4 mL)。在100°C下攪拌混合物i〇小時。 冷卻至室溫後，混合物經石夕藻土餅過渡。濃液以乙酸乙醋 稀釋，以H2〇及鹽水洗滌，經NazSO4乾燥，且藉由旋轉蒸 發濃縮至乾燥。藉由矽膠急驟層析純化粗產物，且以含 5%含有約7N氨之甲醇的二氯曱烷溶離，獲得呈淺黃色固 體形式之（3-氟-2·-(三氟曱基）-2,4'-聯吡啶-5-基）曱胺84-2。 MS m/z 268.1 (M+l) 步驟2 :向（3-氟-2*-(三氟甲基）-2,4'-聯吡啶-5·基）曱胺以-2(54 mg，0.20 mmol)、5-(4-乙醯基略嗪-1 -基）。比。定曱酸料-2(50 mg ’ 〇.2〇 mmol)及 HATU(76 mg，〇·2〇 mm〇i)於 DMF(0.9 mL)中之混合物中添加 DIEA(0.16 mL，1.00 156455.doc -139- 201206921 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。藉由旋轉蒸發移除溶 劑。藉由逆相HPLC純化粗產物，獲得呈白色粉末形式之 5-(4-乙醯基略嗪-1-基）·Ν_((3_氟_2，_(三氟甲基）_2,4，_聯〇比 啶-5-基）甲基）吡啶甲醯胺84。MS m/z 503.20 (Μ+1) ; ιΉ NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.28 (t，1Η，《7=6·4 Hz), 8 92 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.62 (m, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.20 (d, 1H 7=4.8 Hz), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H, 7；=9.〇 Hz /2=3.2 Hz), 4.59 (d, 2H, J=6.4 Hz), 3.61-3.58 (m, 4H) 3.41-3.39 (m，4H)，2.05 (s，3H)。 實例30 1_(3-氟苯基）-N-((2’-甲基-[2,4，-聯"比啶】-5-基）甲基）·2-側氧 基-1,2-二氫吡啶-4-甲醯胺（89)
Cu(OAc)2 Tempo 吡啶 i MS, DCM
89.2
89^3
18-2 ϋΟΗ 真 MeOH/H20
步驟1:在室溫下，在乾空氣下，攪拌2-側氧基-1，2_二 氫0比。定-4-曱酸曱酯 89-1(153 mg，1.00 mmol)、（3-良笨 基）自明酸 6-6(280 mg，2.00 mmol)、Cu(〇Ac)2(36 mg，〇 2 mmol)、分子篩（4 A，活化，200 mg)、呢 〇定（162 μι，2 〇 mmol)及ΤΕΜΡΟ(2,2,6,6 -四甲基-1-派《定基氧基，自由基， 172 mg，1.1 mmol)於DCM(2.0 mL)中之混合物。接著經石夕 156455.doc -140- 201206921 藻土（以乙酸乙酯洗滌）過濾混合物；且濾液.以5%氨溶液洗 滌，以NajO4乾燥且使用旋轉蒸發器濃縮。殘餘物進行石夕 膠管柱層析（使用1:3乙酸乙酯/DCM作為溶離劑），獲得呈 固體形式之1-(3-敗苯基）-2-側氧基-1，2-二氫。比。定-4-甲酸甲 酯 89-2 。 步驟2 :向1-(3-氟苯基）-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-4-甲酸 甲酯 89-2(50 mg ’ 0.202 mmol)於水（0.5 mL)及甲醇（〇 5 mL)中之溶液中添加LiOH(20 mg , 0.835 mmol)。在室溫下 攪拌30分鐘後，使用旋轉蒸發器濃縮混合物，且殘餘物以 乙酸乙酯萃取，接著蒸發獲得粗1_(3·氟苯基）-2-側氧基_ 1，2-二氫吡啶-4-曱酸89-3。 步驟3 :向（2'-曱基-[2,4’-聯》比咬]-5-基）甲胺18-2(14 mg，0.07 mmol)、1-(3-氟苯基）_2_ 側氧基-i，2-二氫吡啶-4-甲酸89-3(16 mg，0.07 mmol)及HATU(29 mg，0.076 mmol) 之〉《j合物中添加N，N- 一異丙基乙胺（DIEA，17 pL，0.098 mmol)及DMF(0.5 mL)。溶液在室溫下攪拌隔夜，且進行 逆相製備型HPLC分離，獲得^(3-氟苯基）_n-((2，-甲基-[2,4'-聯0比咬]-5-基）甲基）-2-側氧基_1,2-二氫〇比咬-4-曱醯胺 89。MS m/z 415.2 (M+1)。 實例31 N-(4-(4-甲基-1H-咪哇-1-基）苯甲基）聯苯_4_甲醯胺（92)
10-3 Ο 化合物92 156455.doc • 141 · 201206921 向反應容器中添加N-(4-溴苯曱基）聯苯-4-曱醯胺10-3(50 mg，0.14 mmol)、4-甲基-1H-咪嗤 11-1(17 mg，0.2 mmol)、Cul(9 mg，0.05 mmol)、1，3 -二（0比口定-2-基）丙烧-1,3-二酮（15 mg，0.07 mmol)、Cs2C〇3(89 mg，0.27 mmol) 及DMF(0.7 mL)。反應物以氮氣吹拂且在ll〇°C下攪拌隔 夜。冷卻至室溫後，反應物稀釋於乙酸乙酯中。藉由過濾 移除鹽且乾燥濾液。藉由HPLC純化殘餘物，獲得N-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯甲基）聯苯-4-曱醯胺92。MS w/z 368.2 (M+1)。4 NMR 400 MHz (DMSO〇 δ 9.16 (t，1H)， 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.58 (d，2H)，7.52-7.40 (m，6H)，4.54 (d，2H)，2.17 (s，3H)。 實例32 N-((l-(2-氟異菸鹼醯基）哌啶-4-基）甲基）-6-(3-氟苯基）菸鹼 醯胺（93)
93-4 TFA DCM.室溫
步驟1 :在室溫下，向哌啶-4-基甲基胺基甲酸第三丁酯 93-1(1.07 g，5.0 mmol)、2-氟異菸鹼酸93-2(706 mg，5.0 mmol)及 HATU(1.90 g，5.0 mmol)於 DMF(20 mL)中之混合 156455.doc -142- ^ ⑧ 201206921 物中添加DIEA(2.5 mL ’ 15.0 mmol)。授拌混合物2小時。 混合物以乙酸乙酯（100 mL)稀釋，以h2〇及鹽水洗滌，經 NadO4乾燥’且藉由旋轉蒸發濃縮至乾燥。藉由矽膠急驟 層析純化粗產物’且以含5%甲醇之二氣甲院溶離，獲得 呈淺κ色固體形式之（1-(2 -氟異终驗酿基）娘咬_4_基）甲基 胺基曱酸第三丁酯93-3。MS m/z 338.1 (M+1)。 步驟2:在室溫下’向（丨_(2_氟異菸鹼醯基）哌啶_4_基）曱 基胺基甲酉文第二丁醋93-3(1.81 g，5.0 mmol)於二氯甲院 (10 mL)中之溶液中逐滴添加tfa(5 mL)。搜拌混合物1 〇小 時，接著藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘餘物溶解於乙酸乙酯 (100 mL)中’以NaHC〇3飽和水溶液、h20及鹽水洗滌’經 NajO4乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮至乾燥，獲得呈黃色油狀 物之（4-(胺基曱基）哌啶基）（2_氟吡啶_4_基）甲酮93_4。 MS w/z 23 8.1 (M+1)。 步驟3 :向（4-(胺基曱基）哌啶-1-基）(2-氟吡啶-4-基）曱酮 93-4(47 mg，〇·2〇 mmol)、ό-(3-氟苯基）菸驗酸 93-5(43 mg，0·20 mmol)及 HATU(76 mg，0.20 mmol)於DMF(1 mL) 中之混口物中添加DIEA(0.16 mL ’ 0.50 mmol)。在室溫下 攪拌混合物2小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。以逆相HpLC 純化粗產物，獲得呈白色粉末形式之N_((1_(2_氟異菸鹼醯 基）哌啶基）甲基）-6-(3-氟笨基）菸鹼醯胺93。Ms w/z 437.20 (M+l) ; NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.14 (d, 1H, 7=1.6 Hz), 8.83 (t, 1H, /=6.0 Hz), 8.39-8.33 (m, 2H), 8.20 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 156455.doc •143- 201206921 1H)，7.42-7.37 (m，2H)，7.30 (m，1H)，4.52 (d，1H，《7=13.2
Hz), 3.45-3.27 (m, 3H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 1H)，1.94-1.86 (m，2H), 1.70 (d，1H，《/=12.8 Hz)，1.29-1.22 (m，2H)。 實例33 N-((2，-甲基-[2,4’_聯吼啶卜5_基）曱基）_6_苯氧基菸鹼醯胺 (94)
向（2，-曱基 _[2,4’·聯吡啶]_5_基）曱胺 18 2(2() mg，〇 1〇 mmol)、6-苯氧基於驗酸 56_1(21.5 mg，〇 1〇 _〇1)及 HATU(40 mg’ 0.105 mmol)之混合物中添加nn-二異丙基 乙胺（DIEA，26 pL，0.15 mmol)及 DMF(0.5 mL)。溶液在 室溫下攪拌隔夜，且進行逆相製備型HPLC分離，獲得呈 固體形式之Ν-((2·-甲基-[2,4’-聯《比啶]-5-基）甲基）-6-苯氧基 菸鹼醯胺94。MS w/z 397.2 (Μ+1)。 實例34 N-((2，，3-二甲基-【2,4，-聯吡啶】-5-基）甲基）-5-(吡嗪-2-基）吡 啶甲醢胺反丁烯二酸鹽 156455.doc • 144· ⑧ 201206921 34a Λ 人 Pd(dppT)CkCH^：I KAc /-PrOAc
NH2〇H.HCI (34e) NaOAo, EtOH
MF: CeHeBrN MW: 172.02 O
MW： 257.29 34 MF: 〇27«2办8〇5 MW： 51Z52 l(T M /Pd(dppf)Cl2.CH2CI2 34h-2
MF: C10H12BrNO2 MW: 258.11 MF： C4H3CIN2 MW： 114.53 Pd(dppf)CI2.CH2a2
34h-3 MF： CieH24BN04 MW: 305.18 製備中間物 2-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）吡啶 (34b)。向裝備有頂置式攪拌器、熱電偶及冷凝器之5 L四 頸燒瓶中裝入4-溴-2-甲基吡啶（34a，192.7 g，1120 mmol)、4,4,4'，4'，5,5,5'，5'-八曱基-2,2'-聯（1，3,2-二氧硼 咪）（312.9 g，1232 mmol)、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(4.57 g，5.6 mmol)、KOAc(219.7 g，2240 mmol)及乙酸異丙酯（1920 mL)。在75°C下攪拌混合物1 8小時，冷卻至50°C且經矽藻 156455.doc •145· 201206921 土過濾。將濾液濃縮至幾乎乾燥’獲得呈黑色油狀物之粗 2-甲基-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）吡啶 (34b) ° 2，，3-二甲基-[2,4，-聯吡啶]-5-甲醛（34d)。向裝備有頂置
式攪拌器、熱電偶及冷凝器之5 L四頸燒瓶中裝入2-曱基· 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼咮-2-基）吡啶（34b，1120 mmol)、6-氣-5-甲基於驗搭（34c ’ 174.3 g，1120 mmol)、 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(4.57 g，5.6 mmol)、K2CO3(309.6 g， 2240 mmol)及乙酸異丙醋（1120 mL)/水（1120 mL)。在 75°C 下攪拌混合物4小時，且冷卻至30°C。分離有機層，以 10% NaCl(1120 g)洗滌，且在50°C下以活性炭（50 g)處理2 小時，隨後冷卻至室溫且經矽藻土過濾。將濾液濃縮至幾 乎乾燥，獲得呈褐色油狀物之粗2'，3-二甲基-[2,4，-聯吡 啶]-5-曱醛（34d)。 2，，3-二甲基-丨2,4·-聯吡啶】-5-甲醛肟（34f)。向裝備有頂 置式攪拌器及熱電偶之5 L四頸燒瓶中裝入2'，3-二曱基_ [2,4’_聯。比定]-5-曱路（34d，1120 mmol)、氫氣經胺（34e， 140.1 g，2016 mmol)及乙醇（1600 mL)。在 23。〇 下授掉混 合物2小時’隨後添加NaOAc(183.8 g ’ 2240 mmol，2合 量）及乙酸異丙酯（2 L)/水（2 L)。在層分離後，水層以乙酸 異丙酯（2 L)反萃取。將合併之有機層濃縮至幾乎乾燥，獲 得呈褐色油狀物之粗2’，3-二曱基-[2,4'_聯吡啶]-5-甲路將 (34f)。 (2’，3-二甲基-[2,4’_聯啦啶卜5-基）甲胺鹽酸鹽（34g)。向2_ -146- 156455.doc ⑧ 201206921 L巴氏振盪_器反應器中裝入2·，3-二甲基-[2,4’ -聯。比咬]_5_甲 駿肟（34f，560 mmol) ' Pd/C(23 g，112 mmo卜 50 wt〇/〇潮 濕、）、濃HC1(94 mL)及乙醇（600 mL)。在室溫下，在4〇 pSi Η2下，振盪反應混合物直至Η2消耗完。經矽藻土過渡後， 濃縮及以乙醇再填充重複兩次’藉此將濾液之溶劑交換為 乙醇。在室溫下，在乙醇/乙酸異丙酯（8〇〇 mL，ν丨/丨）中 攪拌產物18小時。藉由過濾收集固體，且以Et〇H/乙酸異 丙酯（400 mL ’ v 1/1)沖洗。在50。(：下，在真空下乾燥濕渡 餅18小時’獲得呈淡黃色粉末形式之（2',3-二甲基_[2,4，-聯 吡啶]-5-基）曱胺鹽酸鹽（34g)。1HNMR(500 MHz，DMSO-d6) δ ppm 2.44 (s, 3 Η), 2.89 (s, 3 Η), 4.15 (q, J=5 Hz, 2 H)，8.05 (dd，*7=1.6, 6.0 Hz，1 H)，8.10 (d，《/=1.6 Hz，1 H)， 8.13 (s, 1 H), 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=6.0 Hz, 1 H)，8.88 (brd，3 H)。
5-(吡嗪-2-基）-吡啶曱酸第三丁酯（34h-l)。向250 mL燒 瓶*中裝入5-溴0比咬甲酸第三丁醋34h-4(12.9 g，50 mmol)、 4,4,4，，4，，5,5,5，,5’-八曱基-2,2’-聯（1，3,2-二氧硼咮）（13.9邑， 55 mmol) ' KOAc(9.8 g > 100 mmol) ' PdCl2(dppf)-CH2Cl2 加合物（0.408 g，0.5 mmol)及THF(80 mL)。在氮氣下密封 燒瓶，且混合物在80°C下授拌24小時。反應完成後，將其 156455.doc -147- 201206921 冷卻至室溫且經矽藻土過濾。濾液溶解於500 mL 4頸RB燒 瓶中且裝入K2C03水溶液（100 ml水中13.8 g)、2-氯吡嗪 (6.8 g’ 60 mmol)及 PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物（0.204 g， 0.25 mmol)。在64t：下，在氮氣下，攪拌反應混合物2小 時，冷卻至室溫且經矽藻土過濾《以ζ··Ργ〇α〇(1〇〇 mL)稀 釋濾液，且分離水層。有機層以水（2x100 mL)洗滌，濃縮 至約20 mL體積且以庚烷（2〇〇 mL)稀釋》藉由過濾收集固 體，以庚烷（50 mL)洗滌，且在401：下乾燥，獲得呈淺黃 色固體形式之34h-l。
5-(吡嗪-2-基）吡啶甲酸（34 h)。向裝備有頂置式攪拌 器、熱電偶及冷凝器之1〇〇 mL©頸燒瓶中裝入5_(吡唤_2_ 基。比咬甲酸第三丁酯（34h_1)(2.57 g，1〇 〇 mm〇1)、 THF(3 0 mL)及 67V HC1(10 mL，60 mmol)。在 65°C 下攪拌混 合物4小時’接著真空濃縮tHf，且水層以6 n NaOH中和 至pH值約為4.0。藉由過濾收集固體且以水（2〇 洗務。 在40°C下乾燥濕濾餅，獲得呈淺黃色固體形式之34h。
156455.doc ⑧ •148- 201206921 iV-[(2’，3-二甲基-{2,4’_聯吡啶}-5-基】-甲基）-5-(吡嗪·2-基）-«Λ啶甲醯胺（34i)。在氮氣淨化下，向裝備有頂置式攪 拌器及熱電偶之100 mL四頸燒瓶中裝入酸34h(1.0 g，4.0 mmol)、DMF(10 mL)及 N-曱基嗎啉（1_21 g，12.0 mmol)。 在23C下授样反應混合物30分鐘後，添加胺34g(0.805 g， 4.0 mmol)、B0PC1(1.12 g ’ 4.4 mmol)。在 23°C 下，攪拌反 應混合物6小時。反應完成後，在23°C下以水（50 mL，1:1) 稀釋，且懸浮液在23 °C下攪拌1小時。藉由過濾收集固體 且以水（20 mL)洗滌。在40°C下乾燥濕濾餅12小時，獲得 呈淺黃色固體形式之34i。4 NMR (500 MHz，CDC1J δ ppm 2.36 (s, 3 Η), 2.62 (s, 3 Η), 4.75 (s, 2 Η), 7.09 - 7.38 (m，2 H)，7.67 (s，1 H)，8.24 - 8.80 (m，7 H)，9.02 - 9.31 (m，2 H)。 , N-((2’，3-二甲基-[2,4’_聯吡啶】-5-基）甲基）-5_(吡嗪_2-基） 吡啶甲醯胺反丁烯二酸鹽（34)。在室溫約25°C下，以5 mg/ml將 7V-[(2’，3-二甲基-{2,4，-聯吡啶}_5_ 基]-曱基）-5-(吡 嗪-2-基）-吡唆曱醯胺（34，14.67 mg)溶解於1〇 ml小瓶中之 乙酸乙酯（3.0 ml)中。在攪拌下，向溶液中添加5 2 mg反丁 烯二酸固體。在添加反丁烯二酸後，漿液開始變得澄清。 約10分鐘後，反丁烯二酸鹽開始緩慢沈澱出來。攪拌反應 混合物隔夜以確保反應完成。接著使用真空過濾系統使用 0.2 μιη PVDF過渡器過渡漿液，且收集之晶體以乙醚洗 滌。在4(TC下，在30 in. Hg真空下，乾燥反丁烯二酸鹽晶 體隔夜。藉由差示掃描熱量測定、X射線粉末繞射及元素 156455.doc •U9- 201206921 分析確認反丁烯二酸鹽之結構。c23h2〇n6o.c4h4o4之理論 計算值：C，63.31; H，4.69; N，16.40; 0, 15.61; C:N比率’ 3.86。實驗值：C，58.39; H，4.61; N，13.83; C:N比率， 4.22;化學計量，1·〇9。 實例35 針對Wnt訊息傳導途徑抑制的Wnt-Luc報導體檢測法 此實例提供適於評估用於抑制Wnt訊息傳導之測試化合 物的方法。 在37°C下，在含5% C02之空氣氛圍中，在補充有2.5% FBS(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)及 5% 馬血清 (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)、50 單位/mL 青黴素及 50 pg/mL 鏈黴素（Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)的漢氏 (Ham4)F12培養基與杜氏改良伊格氏培養基（Dulbecco's modified Eagle's medium)之 1:1混合物（Gibco/Invitrogen， Carlsbad，CA)中培養小鼠萊氏細胞（leydig cell)TM3細胞 (獲自 American Type Culture Collection，ATCC，Manassas， VA)。遵照製造商之方案，以8 pg含有由Wnt反應元件驅動 之螢光素酶基因的STF-報導質體及2μgpcDNA3.1-Neo(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)與 30 pL FuGENE6(Roche Diagnostics, Indianapolis，IN)共轉染 10 cm培養皿中之TM3細 胞。以 400 pg/mL G418(Gibco/Invitrogen，Carlsbad, CA)選 拔穩定細胞株（TM3 Wnt-Luc)。以胰蛋白酶處理TM3 Wnt-Luc 細胞及 L- 細胞 Wnt3a 細胞 （ 獲自美 國菌種 保存處 (American Type Culture Collection), ATCC, Manassas, 156455.doc •150- ⑧ 201206921 VA ;在37°C下，在含5% C02之空氣氛圍中，在補充有 10% FBS(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)及 50單位/mL 青 黴素及 50 pg/rnL 鏈黴素（Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)的 杜氏改良伊格氏培養基（Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)中 培養），且在384孔培養板中與補充有2% FBS之DMEM培養 基共培養，且以不同濃度之本發明化合物處理。24小時 後，以Bright-GloTM螢光素酶檢測系統（Promega，Madison, WI)檢測螢火蟲螢光素酶活性。當化合物作用使發光訊息 減少50%時，量測到IC50。 實例36 針對Wnt訊息傳導之途徑抑制的Wnt-Luc報導體檢測法 此實例提供適於評估用於抑制Wnt訊息傳導之測試化合 物的另一方法。 在37°C下，在含5% C02之空氣氛圍中，在補充有10% FBS(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)、50 單位/mL 青黴素 及 50 pg/mL 鍵黴素（Gibco/Invitrogen，Carlsbad, CA)之 DMEM培養基（Gibco/Invitrogen，Carlsbad, CA)中培養人類 胎腎 293 細胞（獲自 American Type Culture Collection, ATCC，Manassas，VA)。遵照製造商之方案，以8 pg含有由 Wnt反應元件驅動之螢光素酶基因的STF-報導質體及2 pg pcDNA3.1 -Neo(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)與 30 pL FuGENE6(Roche Diagnostics，Indianapolis，IN)共轉染 10 cm培養皿中之293 細胞。以 400 pg/mL G418(Gibco/Invitrogen， Carlsbad, CA)選拔穩定細胞株（293 Wnt-Luc)。以騰蛋白酶 156455.doc -151- 201206921 處理293 Wnt-Luc細胞及L-細胞Wnt3a細胞（獲自美國菌種 保存處（American Type Culture Collection), ATCC, Manassas，VA)且在384孔培養板中與補充有2% FBS之 DMEM培養基共培養，且以不同濃度之本發明化合物處 理。24小時後，以Bright-Glo™螢光素酶檢測系統 (Promega，Madison, WI)檢測蝥火蟲登光素酶活性。當化合 物作用使發光訊息減少50%時，量測到IC50。 實例37 生物結果 本發明化合物之IC50值在0.01 nM至1 μΜ範圍内，且概 述於表1中。較佳之本發明化合物為下文例示之彼等化合 物且其IC5〇值在0.01 nM至100 nM範圍内；最佳化合物為下 文例示之彼等化合物且其IC5Q值在0.01 nM至10 nM範圍 内。 表1 實例 結構 MS (m/z) (M+l) LC滯留 時間 (min) IC5〇 (nM) 1 365.43 1.844 1.9 2 383.43 1.891 0.95 156455.doc -152- ⑧ 201206921 實例 結構 MS (m/z) (M+l) LC滯留 時間 (min) IC5〇 (nM) 3 439.5 1.64 2.3 4 、0 440.49 1.709 2.4 5 0 U 〇s=0 423.49 0.831 129 6 440.49 1.67 0.9 7 、人， r^o ^Ov«jCr° 0 487.57 1.22 19 8 423.5 1.554 0.7 9 o^^or 378.47 1.743 0.06 156455.doc -153 * 201206921 實例 結構 MS (m/z) (M+l) LC滯留 時間 (min) IC5〇 (nM) 10 364.44 1.698 12.5 11 o^^Sor 379.45 1.953 0.2 12 396.46 1.5 0.06 13 o^^Sdt 379.45 1.177 0.1 14 、。人 N、 0 518.46 1.647 0.44 15 398.43 1.3 0.01 16 Cr^^or 380.44 1.251 0.05 156455.doc •154- ⑧ 201206921 實例 結構 MS (m/z) (M+l) LC滞留 時間 (min) IC5〇 (nM) 17 380.44 1.469 0.06 18 or^^cr 381.43 1.371 0.2 19 381.43 0.304 27 20 0 rj^N 0 447.5 0.407 6.4 21 c^KXCa0 414.43 1.763 6.4 22 0 rj^N O 447.5 1.168 8.5 23 Fxy°^^a 397.44 1.927 0.1 156455.doc -155- 201206921 實例 結構 MS (m/z) (M+l) LC滞留 時間 (min) IC5〇 (nM) 24 385.39 1.793 0.8 25 1 428.46 0.863 1.4 26 398.43 1.851 0.5 27 Xr^^or 398.43 1.69 0.2 28 434.41 2.359 0.9 29 423.51 1.362 43 30 416.42 1.845 0.17 156455.doc -156· ⑧ 201206921 實例 結構 MS (m/z) (M+l) LC滯留 時間 (min) 1^50 (nM) 31 422.48 1.722 8.0 32 435.4 2.158 0.7 33 452.4 2.875 0.2 34 405.45 1.758 35.6 35 398.43 1.724 4.9 36 412.46 1.616 0.3 37 ry^H"XVvF Ν、〆 l^N 386.38 1.318 42 156455.doc -157- 201206921 實例 結構 MS (m/z) (M+l) LC滯留 時間 (min) ICs〇 (nM) 38 ϊ N 428.46 1.655 0.56 39 400.41 1.363 0.26 40 400.41 1.297 0.76 41 436.39 2.385 0.36 42 436.39 2.226 0.79 43 /Qr^H^xy 462.5 1.989 718 44 401.39 1.629 465 156455.doc -158- ⑧ 201206921 實例 結構 MS (m/z) (M+l) LC滯留 時間 (min) IC5〇 (nM) 45 393.48 1.714 3.5 46 0 0 502.46 1.459 4.2 47 466.43 2.57 0.26 48 0 人1 广N 0 498.5 1.989 26 49 、。人q 广N 0 518.46 2.152 0.24 50 393.48 1.692 3.0 51 fXJ〇AkXV 398.43 1.519 0.36 156455.doc -159- 201206921 實例 結構 MS (m/z) (M+l) LC滯留 時間 (min) IC5〇 (nM) 52 400.41 1.371 1.6 53 450.42 1.794 10.2 54 450.42 1.595 1.2 55 450.42 2.179 0.80 56 kJ U 452.39 1.474 34 57 466.43 2.753 0.35 58 449.43 1.668 0.41 156455.doc •160- ⑧ 201206921 實例 結構 MS (m/z) (M+l) LC滯留 時間 (min) ICs〇 (nM) 59 FO^Hnix〇r 416.42 1.623 0.29 60 400.41 0.792 0.26 61 c^h^ot 400.41 1.039 0.62 62 人0χνχ^ 〇 448.49 0.985 11.8 63 o^^or 396.44 1.055 2.5 64 F 466.43 2.87 11 65 FOC°^^0^ 466.43 2.555 5.8 156455.doc -161 - 201206921 實例 結構 MS (m/z) (M+l) LC滯留 時間 (min) IC5〇 (nM) 66 N k/NH 398.42 0.445 45 67 449.43 1.694 6.0 68 424.48 1.041 38 69 424.48 0.953 88 70 476.49 1.553 27 71 kJ I^n 387.37 1.287 2.5 72 0 518.49 2.384 1.9 156455.doc -162- ⑧ 201206921 實例 結構 MS (m/z) (M+l) LC滞留 時間 (min) IC5〇 (nM) 73 449.43 1.677 6.0 74 463.45 1.728 32 75 413.45 1.257 6.9 76 430.45 2.034 1.2 77 480.46 2.717 6.3 78 463.45 1.686 13 79 464.44 1.86 982 156455.doc 163- 201206921 實例 結構 MS (m/z) (M+l) LC滯留 時間 (min) ICs〇 (nM) 80 426.49 1.653 4.2 81 396.44 1.089 20 82 494.48 2.752 441 83 480.46 2.368 812 84 0 rT^N 0 502.46 1.921 2.7 85 454.38 2.399 0.22 86 396.44 1.001 17 156455.doc -164- ⑧ 201206921 實例 結構 MS (m/z) (M+l) LC滯留 時間 (min) ICs〇 (nM) 87 450.42 1.984 16 88 〇 XrJ Nxr 428.46 1.117 4.4 89 0 Or。N^a 414.43 1.122 12.5 90 482.43 1.758 6.6 91 0 ΌΤ 414.43 1.412 3.8 92 367.44 1.671 0.5 93 436.45 2.267 92 94 XjVvO^ 〇 408.4 1.78 290 156455.doc -165- 201206921 實例 結構 MS (m/z) (M+l) LC滯留 時間 (min) IC5〇 (nM) 95 396.44 1.693 420 以下化合物之IC5〇>l μΜ。 表2 實例 結構 MS (m/z) (M+l) IC5〇 _) 96 〇 F——F F 478.2 >2 97 ^XX η O 427.2 > 1.8 98 H Ν-γΟ 0 478.2 > 1.2 99 F 5a h N^i>F 0 495.2 1.1 156455.doc -166- 201206921
比較穩定性資料 例示性本發明化合物之穩定性與n_(雜)芳基、2•(㈣ 土取代之乙醯胺相比較。測試化合物溶解或懸浮於指定 培養基⑽如模擬胃液（SGF))中。所得溶液或料液保持於 測試溫度（例如50°C )下持續既定時間（例如4小時），且藉由 LCMS使用254 nm下之各別uv吸收峰面積定量降解程度。 表3顯示4小時、8小時及24小時量測之降解百分比（降解 %)。 表3 條件 4小時的 降解％ 〜--- 8小時的 降解％ -----1 24小時的 降解〇/〇 50°C SGF 〜0 -------- 〜0· ----一 〜0 cf3 50 °C SGF N/A N/A一 ------ 〜0 156455.doc -167- 201206921 條件 4小時的 降解％ 8小時的 降解％ 24小時的 降解％ 产％ 50°C SGF 11.5 16.6 26.7 f F 50°C SGF N/A N/A 25.0 應理解，本文所述之實例及實施例僅為達成說明性目的 且熟習此項技術者可根據其進行各種修正或改變，且該等 修正或改變欲包括在本申請案之範圍及條項及隨附申請專 利範圍之範疇内。出於所有目的，本文所引用之所有公開 案、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中。 156455.doc

Claims (1)

  1. 201206921 七、申請專利範園： 1· 一種具有式之化合物，
    X1、X2、X3及 X4獨立為 j^CRll ; X5、X6、X7及 X8獨立為 N4CRl2 ; /禾經取代絲似7基團取代，且為芳基…員雜 %或5-6員雜方基；其中該雜環及雜芳基獨立含有w個 選自N、0及S之雜原子； r R、R及R為氫或cN6院基； R5及R6獨立為齒基、氛基、Cu燒氧基、s⑼2Rl。或未 經取代或經齒基取代之cl6烧基； R7為氫、鹵基、氰基、C16烷氧基、d-6烷基、C2.6烯 基或C2·6炔基，其各自未經取代或經以下取代：鹵基、 胺基、羥基、烷氧基或氰基；-!^'^、^^8^·9'-!^ C(0)R10 ' -L-C(0)〇r10 , -L-C(0)NR8R9 ' 0R9 ； ~L~ S(0)2R10 或-L-S(〇)2]SiR8R9 ; r8及r9獨立為氫、-L-W或Ci-6烧基、C2·6稀基或C2·6炔 基，其各自未經取代或經以下取代：齒基、胺基、羥 156455.doc 201206921 基、烷氧基或氰基；或者，R8及R9與其所連接之原子一 起可形成環； 1^為(^1.6烧基或-1_(-|; R11及R12獨立為氫、鹵基、氰基、ei_6烷氧基或未經取 代或經南基取代之Cb6烷基；且 L為一鍵或（CR2)〗-4，其中烷基； w為C3-7環烷基、芳基、5_6員雜環或5 6員雜芳基；其 中該雜環及雜芳基獨立含有丨_3個選自N、〇及s之雜原 子；且 η及q獨立為〇_3。 2.如請求項 之化合物 其中A為
    X為 N、CH或 CR6 ; X1、X2、X3 及 χ4獨 X5 ' X6 ' X1 Ά 、X3及X4獨立為Ν或crU ; X、x、x7及X8獨立為1^或（：11丨2; Ζ未經取代或經^個汉7基團取代 環或5-6員雜芳基；其中該 選自N、 、〇及S之雜原子； 基團取代，且為芳基、5-6員雜 其中§亥雜環及雜芳基獨立含有1-2個 立含有1-2個 R1、R2及R3為氫； 或未經取代或經函基取代 R4為氫或Ci.6烷基； R5及R6獨立為齒基， 烧基； 156455.doc 201206921 R7為南基、氰基、Cl.6炫基、nr8r9、七c(〇)r1。、_l_ C(〇:〇R 或·L-S(0)2R丨。，其中L為一鍵； 獨立為氫或Cl-6燒基；或者，R8及R9與NR8R9中 之氮一起形成5-6員雜環基； r1(^cN6 烷基； R11及R12獨立為氫、鹵基或。丨6烷基；且 η及q為〇_ι 〇 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有式⑺：
    z未經取代或經w個R7基團取代，且為芳基或含有u 個氮雜原子之5-6員雜芳基；且 3χ1、X2、χ3、χ4、X5、X6、X7、X8、x、R丨、R2、 R3、R5、R7及q如請求項2中所定義。 4·如請求項1或2之化合物，其中： X1、X2、X3及 x、crm ;且 χ5、χ6、x^x^cr12， 或X 、χ 、x及X8中之一者為]^且其餘為CR〗2 ;或立 中： ’、 X、χ、x3及X4中之一者為其餘為cR丨丨；且χ5' X6、X7及X8為CR12 ’或χ5、Χ6、χ7&χ8中之一者為難 其餘為CR12 ;且 156455.doc 201206921 R11及R12如請求項2中所定義。 5. 如請求項1或2之化合物’其中該化合物具有式⑽：
    X為 N、CH或 CR6 ; z未經取代或經丨韻；^基團取代，^芳基或含有12 個氮雜原子之5-6員雜芳基； R1、R2及R3為氫； R及R獨立為齒基，或未經取代或㈣基取代之CM 炫基； q為0 ; R 為齒基、氰基、C丨-6烷基、NR8R9、_L-C(0)R10、-L-C(0)〇R10 或-L-SCOhR1。，其中[為一鍵； R及R獨立為氫或c丨a烧基；或者，R8及R9與NR8R9中 之氮一起形成5-6員雜環基； R1G為C〗.6烷基； R為虱、鹵基或曱基；且 R12為氫或甲基。 6.如請求項1或2之化合物，其中z為未經取代或經1-2個鹵 基' 氰基、Cu烷基、nr8r9、-l-c(o)ri〇或-l-s(o)2R10 取代之苯基；未經取代或經Ci_6烷基或nr8r9取代之吡啶 156455.doc 201206921 基’底秦基’未經取代或其中該哌嗪基中之-NH部分 經-L-C(〇)R10或·L_c(〇)〇Rl。取代；2側氧基吡啶基、噠 秦基、°比嗓基、嘲咬基； R及尺9獨立為氫或Cw烷基；或者，R8及R9與NR8R9中 ' 之氣一起形成2-側氧基-»比咯啶基； • RlQ為c].6烧基；且 L為一鍵。 7·如請求項1或2之化合物，其中Z為吡啶基、噠嗪基、他 嗪基或嘧啶基。 8·如請求項1或2之化合物，其中X為CH或CR6 ;且R6為南 基、甲基或三氟甲基。 9·如請求項1或2之化合物，其中該化合物係選自：
    156455.doc 201206921
    其醫藥學上可接受之鹽；或 其中該化合物係選自：
    156455.doc -6- ⑧ 201206921 156455.doc
    201206921
    其醫藥學上可接受之鹽；或 156455.doc 201206921 其中該化合物係選自：
    156455.doc 201206921 156455.doc
    • 10· 201206921 156455.doc
    -11 - 201206921 156455.doc
    -12· 201206921 156455.doc
    -13- 201206921 156455.doc
    ⑧ 201206921 156455.doc
    -15· 201206921
    其醫藥學上可接受之鹽。 ίο. —種具有式（3)之化合物，
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    B及Y獨立為苯基’或包含I-2個氮雜原子之6員雜芳美 環，其中該苯基未經取代或經R7a取代且該6員雜芳美未 156455.doc •16· 201206921 經取代或經取代；或3與¥中之一者α為未經取代或經 C!·6烧基取代之吡啶基，且另—者為 (R?0) Z未經取代或經卜2個心基團取代，且為芳基、5_6員 雜環或5-6員雜芳基；其中該雜環及雜芳基獨立包含卜2 個選自N、〇及S之雜原子； R1、R2及R3為氫； R4為氫或Cw烧基； R R及R獨立為齒基，或未經取代或經画基取代之 Ci_6烧基； R7a及R7b獨立為鹵基或Cw烷基； R 為 _ 基、氰基、c!-6烷基、MR8R9、_l_C(0)R10、 _L„Rl。或·L_S(〇)2R10,其中L為一鍵； 獨立為氫或C1-6烧基；或者，R8及R9與NR8R9中 之氮一起形成5·6員雜環基； 、 R為CK6貌基；且 η及9為〇_ι。 11.如請求項10之化合物其中 Α為
    X (r、或 'V)q B及Y為笨美.+ 土，或β與γ中之一者為未經取代或經C卜6烷 且 156455.doc -17- 201206921
    基取代之吡啶基，且另一者為 z為經齒基取代之。比嗪基或苯基；且 R5及q如請求項1 0中所定義。 12.如請求項10或11之化合物，其中該化合物係選自：
    156455.doc -18 - ⑧ 201206921 其醫藥學上可接受之鹽。 13'種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項丨至12 中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。 14. 一種如請求項丨至12中任一項之化合物或其醫藥組合物 ' 之用途，其係用於製造用以抑制Wnt訊息傳導之藥物。 • Η. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥組合物 之用逯’其係用於製造用以抑制豪豬（Porcupine)基因之 藥物。 土 16_ —種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥組合物 之用途，其係用於製造用以治療Wnt介導之病症的藥物 且視情況與第二治療劑組合；其中該病症為瘢痕瘤、纖 維化、蛋白屎、腎臟移植排斥反應、骨關節炎、帕金森 氏病（Parkinson’s disease)、囊樣黃斑部水腫、視網膜病 變、黃斑變性或與異常Wnt訊息傳導活性有關之細胞增 殖病症。 17. —種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥組合物 之用途，其係用於製造用以治療細胞增殖病症之藥物且 視情況與第二治療劑組合；其中該病症為選自以下之群 ’ 的細胞增殖病症：結腸直腸癌、乳癌、頭頸部鱗狀細胞 • 癌、食道鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、胃癌、胰臟癌、 白血病、淋巴瘤、神經胚細胞瘤、視網膜胚細胞瘤、肉 瘤、月肉瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤（Ewing's sarcoma)、 橫纹肌肉瘤、腦瘤、威爾姆斯（Wilmis)瘤、基底細胞 癌、黑色素瘤、頭頸部癌、子宮頸癌及前列腺癌。 156455.doc •19- 201206921 1 8 · —種組合，其包合、、A & 3〜療有效量之如請求項1至12中任 項之化合物及化學治療劑。 19. 一種製造式（2A)化合物之方法，
    Z未經取代或經U個以基團取代，且為芳基或含有Μ 個氮雜原子之5-6員雜芳基； R1、R2及R3為氫； R及K獨立為_基’或未經取代或經自基取代之 烷基； q為〇 ; 為鹵基、氰基、C丨_6烧基、NR8R9、_l_C(0)R10、-L_ C(〇8)〇Rl°或心S(0)2R10,其中L為一鍵； R獨立為氩或Cu烧基；或者，R8及R9與NR8R9中 之氮—起形成5-6員雜環基； R為〇1-6烷基； 156455.doc -20- 201206921 rU為氫、鹵基或曱基；且 RU為氫或曱基； Q為有機酸或無機酸；及 U游離形式或鹽形式心所得式（Μ)化合物，及需要 時’將以游離形式痛媒+ # 醆，或將猶π 。式（2Α)化合物轉化為所要 典或將獲仵之鹽轉化為游離形式。 156455.doc -21· 201206921 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    z (1)
    A (3) 156455.doc
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