CN113354591A - 烷氨基喹唑啉的合成及其抗肿瘤活性 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，或酯，或前药：

Description

烷氨基喹唑啉的合成及其抗肿瘤活性
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种烷氨基喹唑啉类化合物，其合成以及制药用途，具体涉及4-(4-苄氧苯氨基)-6-氨基-7-烷氨基喹唑啉类化合物，其合成以及制药用途。
背景技术
恶性肿瘤为导致人类死亡的主要原因之一，其发病率逐年上升，2020年肿瘤新增人数已达到为1930万，死亡人数约1000万。在临床治疗中，手术、放射治疗及化学药物治疗已成为治疗肿瘤的基本手段，对肿瘤有一定的治疗效果，但是不良反应大，化学治疗药物长期应用存在易产生耐药性等问题。
目前临床抗肿瘤药物主要包括：烷化剂如环磷酰胺；抗代谢药如5-氟尿嘧啶；抗生素类如阿霉素；微管蛋白抑制剂如紫杉醇；铂类化合物如顺铂；拓扑异构酶抑制剂如喜树碱等。尽管抗肿瘤药物的研究取得了巨大的进展，但是疗效好、毒性低、且具有远期效果的药物甚少，大多数化疗药易产生耐药，而且价格昂贵，给患者带了巨大的经济压力和不可避免的病痛折磨。因此，寻找疗效好，不良反应低，且具有远期疗效的抗癌药物是目前抗癌药物研究的重要课题。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种新的4-(4-苄氧苯氨基)-6-氨基-7-烷氨基喹唑啉类化合物化合物，其具有抗肿瘤作用，本发明为肿瘤的治疗提供了新的可选择药物。
具体地，本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，或酯，或前药：
Figure BDA0003108424060000011
其中，R选自C1-C6烷基。
优选地，R选自C1-C3烷基。
优选地，R选自甲基、乙基、丙基、异丙基；
更优选地，R选自甲基、乙基、丙基。
本发明还提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，或酯，或前药的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003108424060000021
取中间体4、R-NH2·HCl或R-NH2、乙酸钠、二甲基亚砜于反应容器中，升温反应一定时间，反应结束后冷却，将反应液倒入冰水中，用碳酸钠调pH至8-9，搅拌，抽滤固体，甲醇重结晶，得到中间体5’；
取中间体5’于氢气反应瓶中，加入无水乙醇，雷尼镍，通氢气加压，室温反应一定时间后，滤除掉雷尼镍，旋干乙醇，重结晶得到终产物。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含前述任一种化合物，或其药学上可接受的盐，或酯，或前药。
优选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
本发明还提供前述任一种化合物，或其药学上可接受的盐，或酯，或前药，在制备抗肿瘤药物中的用途。
优选地，所述肿瘤选自乳腺癌、肺癌、宫颈癌中的一种或多种。
优选地，所述肿瘤为乳腺癌。
优选地，所述抗肿瘤通过细胞杀伤作用。
优选地，所述抗肿瘤通过抑制肿瘤细胞克隆形成。
优选地，所述抗肿瘤通过诱导细胞凋亡。
本发明还提供治疗肿瘤患者的方法，其包含向所述患者施用前述任一种化合物或其药学上可接受的盐，或酯，或前药；优选地，所述肿瘤选自乳腺癌、肺癌、宫颈癌中的一种或多种；优选地，所述肿瘤为乳腺癌。
附图说明
图1示出了05C对MCF-7细胞克隆形成的影响。
图2示出了05G对MCF-7细胞克隆形成的影响
具体实施方式
除非有特定说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
本发明中的数字范围，是指给定范围中的整数，如“C1-C6”是指该基团可具有1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子。
如本发明所用，术语“取代”是指特定原子或基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子或基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
如本发明所用，术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括直链的或支链的饱和烃基，所述烃基具有所示出的碳原子数。如术语“C1-C6烷基”包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、 C4烷基、C5烷基、C6烷基，实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基、3-己基等。其可以是二价的，例如亚甲基、亚乙基。
如本发明所用，术语“药学上可接受的载体”是指对机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体。包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可于人或动物的任何稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润湿剂。
如本发明所用，术语“药学上可接受盐”是指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。例如酸(包括有机酸和无机酸)加成盐或碱(包括有机碱和无机碱)加成盐。
本发明的药物或药物组合物可以经口地、局部地、肠胃外地或粘膜地(例如，含服地、通过吸入或直肠地)以包含常规的非-毒性药学可接受的载体的剂量单位配制剂施用。通常希望使用口服途径。所述活性试剂可以经口地以胶囊、片剂等形式(参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition)施用。
对于以片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物组分可以与非-毒性的、药学可接受的辅料如粘结剂(例如，预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇和其它还原性和非-还原性糖类、微晶纤维素、硫酸钙或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉或硅土、硬脂酸、硬脂基富马酸酯钠、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸钙等)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)、着色剂和调味剂、明胶、甜味剂、天然和合成的胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻朊酸盐)、缓冲盐、羧甲纤维素、聚乙二醇、蜡、等。对于以液体形式的口服给药，所述药物组分可以与非-毒性、药学可接受的惰性载体(例如，乙醇、甘油、水)、防沉降剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、非-水性载体(例如，扁桃油、油酯类、乙醇或经分馏的植物油)、保藏剂(例如，p-羟基苯甲酸甲酯或p-羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)等组合。还可以加入稳定剂如抗氧化剂(BHA、BHT、桔酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)以稳定所述剂型。
包含作为活性化合物的片剂可以通过本领域熟知的方法包衣。包含作为活性化合物的式I化合物的本发明的所述组合物还可以引入小珠、微球或微胶囊，例如由聚乙醇酸/乳酸 (PGLA)构建的。用于口服给药的液体的制剂可以采取例如溶液，糖浆剂，乳液或混悬液的形式或者它们可以呈现为在使用前用水或其它适宜的辅料重构的干产品。用于口服给药的制剂可以适宜地配制以使活性化合物受控或延迟地释放。
本发明的药物或药物组合物可以经肠胃外递送，即，通过静脉内(i.v.)、脑室内(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、肌内(i.m.)、皮下(s.d.)或皮内(i.d.)施用，通过直接注射，经例如快速浓注或连续输液。用于注射的配制剂可以单位剂型呈现，例如在具有添加的保藏剂的安瓿瓶或多-剂量容器中。所述组合物可以采用赋形剂(excipient)的形状，在油或水性载体中的混悬液、溶液或乳液的形式，并可以包含配制试剂如防沉降剂、稳定剂和/ 或分散剂。备选地，所述活性成分可以以粉末形式在使用前用适宜的载体(例如无菌无热原水)重构。
本发明的药物或药物组合物还可以配制用于直肠给药，例如呈栓剂或保留灌肠(例如，包含常规栓剂基质如可可油或其它甘油酯)。
术语“治疗”包括抑制、缓解、预防或消除与所治疗的疾病、病症或失调相关的一种或多种症状或副作用。
术语“药物组合物”意指包含本发明所述化合物或其药学上可接受的盐，以及依施用方式和剂型的性质而定的至少一种选自以下药学上可接受的成分的组合物，包括但不限于：载体、稀释剂、佐剂、赋形剂、防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂、分散剂、温敏材料、温度调节剂、黏附剂、稳定剂、助悬剂等。
本发明的第一方面，涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，或酯，或前药：
Figure BDA0003108424060000051
在一个实施例中，R选自C1-C6烷基。
在一个实施例中，R选自C1-C3烷基。
在一个具体实施例中，所述式(I)化合物选自：
Figure BDA0003108424060000052
本发明的第二个方面，涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，或酯，或前药的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003108424060000053
取中间体4、R-NH2·HCl或R-NH2、乙酸钠、二甲基亚砜于反应容器中，升温反应一定时间，反应结束后冷却，将反应液倒入冰水中，用碳酸钠调pH至8-9，搅拌，抽滤固体，甲醇重结晶，得到中间体5’；
取中间体5’于氢气反应瓶中，加入无水乙醇，雷尼镍，通氢气加压，室温反应一定时间后，滤除掉雷尼镍，旋干乙醇，重结晶得到终产物。
本发明的第三个方面，涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含前述任一种化合物，或其药学上可接受的盐，或酯，或前药。
在一个具体实施例中，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的第四个方面，涉及前述任一种化合物，或其药学上可接受的盐，或酯，或前药，在制备抗肿瘤药物中的用途。
在一个实施例中，所述肿瘤选自乳腺癌、肺癌、宫颈癌中的一种或多种。
在一个实施例中，所述肿瘤为乳腺癌。
在一个实施例中，所述抗肿瘤通过细胞杀伤作用。
在一个实施例中，所述抗肿瘤通过抑制肿瘤细胞克隆形成。
在一个实施例中，所述抗肿瘤通过诱导细胞凋亡。
在一个具体实施例中，所述抗肿瘤能够同时通过细胞杀伤作用、抑制肿瘤细胞克隆形成和诱导细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。
本发明的第五个方面，涉及一种治疗肿瘤患者的方法，其包含向所述患者施用前述任一种化合物或其药学上可接受的盐，或酯，或前药；优选地，所述肿瘤选自乳腺癌、肺癌、宫颈癌中的一种或多种；优选地，所述肿瘤为乳腺癌。
实施例：
实施例1：中间体4的合成
Figure BDA0003108424060000061
反应条件和试剂i：H2N-CHO，160℃；ii：HNO3，H2SO4，100℃；iii：SOCl2，80℃； iv：取代苯胺，i-PrOH，DIEA，85℃；v：RNH2·HCl/CH3COONa，DMSO，130℃；vi： Raney Nickel/H2。
在室温下，取20g 2-氨基-4-氯苯甲酸(0.117mol)，46mL甲酰胺(1.17mol)于100mL单口圆底烧瓶中，边搅拌边缓慢升温至130℃，当原料完全溶解后在缓慢升温至160℃反应8h,冷却至室温，倒入冰水中，抽滤固体、干燥，用乙醇重结晶得到白色固体产物7- 氯-喹唑啉-4-酮(1)22.8g,产率91.4％。
在冰浴条件下，将25mL浓硫酸和25mL浓硝酸混合液滴加到10g的7-氯-喹唑啉-4-酮中，缓慢升温至90℃反应4h，冷却至室温，倒入冰水中，抽滤固体，水洗，干燥，甲醇重结晶得到9.1g黄色固体6-硝基-7-氯-喹唑啉-4-酮(2)，产率75.3％。1H NMR(400MHz, DMSO)δ12.76,8.62,8.28,7.94。
取6-硝基-7-氯-喹唑啉-4-酮(2.5g,11.1mmol)于100mL单口烧瓶中，加入25mL二氯亚砜，0.3mL DMF，升温80℃回流反应5h，减压旋干二氯亚砜，得到白色固体4,7-二氯-6-硝基喹唑啉(3)，不纯化，直接加入到含有2.4g的4-苄氧基苯胺(12.2mmol)，30mL 异丙醇和5.7g N,N-二异丙基乙胺(44.33mmol)的反应瓶中，升温85℃反应6h，冷却至室温，将反应液倒入300mL冰水中，抽滤固，甲醇重结晶得到3.8g的4-(4-苄氧)苯氨基-6-硝基-7-氯-喹唑啉(4)，产率84.6％，m.p.236-238℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.23 (s,1H),9.35(s,1H),8.59(s,1H),7.95(s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(d,J＝7.0Hz,2H), 7.39(t,J＝7.2Hz,2H),7.36–7.30(m,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,2H),5.11(s,2H)；13C NMR (101MHz,DMSO)δ158.94,158.46,155.90,152.35,144.27,137.53,131.60,130.56,129.19, 128.89(2C),128.29,128.13(2C),124.88(2C),123.41,115.13(2C),113.69(s),69.86；HPLC: 98.2％,LC-MS-m/z:407.3[M+1]+(exact mass:406.08).
实施例2：化合物5C的合成
Figure BDA0003108424060000071
取1.2g中间体4(2.9mmol)、0.63g甲胺盐酸盐(7.75mmol)、0.88g乙酸钠(10.8mmol)，20mL二甲基亚砜(DMSO)，于耐压玻璃反应瓶中，升温130℃反应2.5h，反应结束后冷却至室温，将反应液倒入300mL冰水中，用碳酸钠调pH至8-9，搅拌15min，抽滤固体，甲醇重结晶，得到0.81g中间体5B，深红色晶体，产率68.6％，m.p.237-240℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.08(s,1H),9.43(s,1H),8.36(s,1H),7.93(q,J＝4.6Hz,1H), 7.66(d,J＝8.9Hz,2H),7.46(d,J＝7.1Hz,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,2H),7.33(t,J＝7.2Hz, 1H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),6.82(s,1H),5.11(s,2H),2.96(d,J＝4.8Hz,3H)；13C NMR(101 MHz,DMSO)δ158.91,158.70,155.50,154.01,146.95,137.62,133.15,132.25,128.89(2C), 128.27,128.13(2C),125.12,124.92(2C),115.02(2C),107.03,105.53,69.84,30.30；HPLC:96.2％,LC-MS-m/z:402.5[M+1]+(exact mass:401.15).
在室温下，取0.5g中间体5B于氢气反应瓶中，加入150mL无水乙醇，0.1g雷尼镍，通氢气加压0.4MPa，室温反应8h，滤除掉雷尼镍，旋干乙醇，用EA重结晶得到0.42g 产物5C为白色固体，产率92.8％，m.p.225-226℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.92(s,1H), 8.21(s,1H),7.68(d,J＝8.9Hz,2H),7.46(d,J＝7.2Hz,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,2H),7.34(d, J＝7.1Hz,1H),7.29(s,1H),6.99(d,J＝8.9Hz,2H),6.54(s,1H),5.81(d,J＝4.6Hz,1H), 5.09(s,2H),5.04(s,2H),2.86(d,J＝4.5Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ155.70, 154.28,151.24,146.53,144.01,137.82,136.45,134.17,128.89(2C),128.22,128.12(2C), 123.54(2C),114.99(2C),107.31,102.61,101.94,69.85,30.21；HPLC:98.4％,LC-MS-m/z: 372.5[M+1]+(exact mass:371.17).
实施例3：化合物5E的合成
Figure BDA0003108424060000081
取1g中间体4(2.57mmol)、0.52g乙胺盐酸盐(6.42mmol)、0.73g乙酸钠(9.00mmol)于耐压玻璃反应瓶中，加入20mL二甲基亚砜，升温130℃反应2.5h，反应结束后冷却至室温，将反应液倒入300mL冰水中，用碳酸钠调pH至8-9，抽滤固体，甲醇重结晶，得到0.69g中间体5D，深红色晶体，产率68.4％，m.p.226.9-229.1℃。1H NMR(400MHz,DMSO) δ10.08(s,1H),9.42(s,1H),8.35(s,1H),7.72(t,J＝5.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.9Hz,2H),7.46 (d,J＝7.1Hz,2H),7.40(t,J＝7.3Hz,2H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H), 6.86(s,1H),5.11(s,2H),3.35(dd,J＝6.9,5.7Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ158.87,158.72,155.51,153.99,145.97,137.62,133.09,132.24,128.89(2C),128.27,128.13(2C),125.29,124.89(2C),115.01(2C),107.18,105.66,69.84,37.78,14.04；HPLC:96.2％，LC-MS-m/z:416.3[M+1]+(exact mass:415.16).
在室温下，取0.5g中间体5D于氢气反应瓶中，加入150mL无水乙醇，0.1g雷尼镍，通氢气加压0.4MPa，室温反应8h，抽滤除掉雷尼镍，减压旋干乙醇，用EA重结晶，得到0.43g产物5E，白色固体，产率94.1％，m.p.218-220℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.92(s,1H),8.20(s,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝6.2Hz,2H),7.40(t,J＝6.7Hz, 2H),7.34(d,J＝6.7Hz,1H),7.29(s,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,2H),6.57(s,1H),5.55(s,1H), 5.12(s,2H),5.09(s,2H),3.21(s,2H),1.29(t,J＝6.5Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ 155.65,154.27,151.19,146.41,142.88,137.82,136.44,134.19,128.88(2C),128.22,128.11 (2C),123.53(2C),114.98(2C),107.32,102.93,102.05,69.85,38.05,14.35；HPLC:97.6％, LC-MS-m/z:386.8[M+1]+(exact mass:385.19).
实施例4：化合物5G的合成
Figure BDA0003108424060000091
取1g中间体4(2.57mmol)、0.45g丙胺(6.42mmol,2.5eq)于耐压玻璃反应瓶中，加入20mL二甲基亚砜，升温130℃反应2.5h，冷却至室温，将反应液倒入300mL冰水中，抽滤固体，甲醇重结晶，得到0.83g中间体5F，深红色晶体，产率78.8％， m.p.226.9-229.1℃。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.12(s,1H),9.47(s,1H),8.37(s,1H),7.83 (t,J＝5.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.65(s,1H),7.47(d,J＝7.1Hz,2H),7.41(t,J＝7.4Hz,2H), 7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(s,1H),7.03(s,1H),6.92(s,1H),5.12(s,2H),3.31(s,2H),1.79– 1.58(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ158.93,158.78,155.55, 154.01,146.20,137.62,133.17,132.19,128.91(2C),128.29,128.15(2C),125.37,124.96(2C), 115.07(2C),107.25,105.65,69.84,44.67,21.56,11.83；HPLC:97.1％,LC-MS-m/z:430.4 [M+1]+(exact mass:429.18).
在室温下，取0.5g中间体5F于氢气反应瓶中，加入150mL无水乙醇，0.1g雷尼镍，通氢气加压0.4MPa，室温反应8h，抽滤除掉雷尼镍，减压旋干乙醇，用EA重结晶，得到0.43g产物5G，白色固体，产率93.6％，m.p.204.3-206.8℃。1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.91(s,1H),8.19(s,1H),7.68(d,J＝5.3Hz,2H),7.45(s,2H),7.40(s,2H),7.33(d,J＝5.3 Hz,1H),7.29(s,1H),6.99(d,J＝5.4Hz,2H),6.56(s,1H),5.58(s,1H),5.12(s,2H),5.09(s, 2H),3.15(s,2H),1.69(d,J＝4.9Hz,2H),1.00(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ155.63, 154.27,151.19,146.41,142.94,137.82,136.44,134.19,128.87(2C),128.21,128.11(2C),123.51(2C),114.98(2C),107.25,102.85,102.06,69.85,45.34,21.82,12.24；HPLC:98.1％, LC-MS-m/z:400.5[M+1]+(exact mass:399.21).
效果例1：05C、05G和05E对肿瘤细胞的杀伤作用
将MCF-7细胞消化后制备成均匀的单细胞悬液，使细胞密度调整为5×103个/孔，取 96孔板，每孔接种100μl细胞悬液，培养24h后细胞贴壁，给药分组如下：完全培养基组(Control组)、不同浓度药物处理组(2.5、5、10、20、40μM)，分别在药物作用24h、 48h、72h后，根据CCK-8试剂盒说明书操作；加入100μl/孔的CCK-8工作液，放入孵育箱反应1.5h，然后在酶标仪450nm波长处测量各孔的吸光度(OD)。存活率＝[(OD实验组-OD空白孔)/(OD对照组-OD空白孔)]×100％。
结果显示(如表1-3)：05C、05E和05G干预细胞24h、48h和72h后，乳腺癌MCF-7 细胞的生长受到明显抑制(表1-3)，且具有浓度-时间依赖性。05C和05G对肺癌A549细胞生长具有明显的抑制作用(表4-5)。此外，05C和05G对宫颈癌Hela细胞生长也具有明显的抑制作用(表6-7)。
表1化合物05C对人乳腺癌MCF-7细胞的杀伤作用
Figure BDA0003108424060000101
Figure BDA0003108424060000102
**P<0.01与空白组比较
表2化合物05G对人乳腺癌MCF-7细胞的杀伤作用
Figure BDA0003108424060000103
Figure BDA0003108424060000104
Figure BDA0003108424060000111
**P<0.01与空白组比较
表3化合物05E对人乳腺癌MCF-7细胞的杀伤作用
Figure BDA0003108424060000112
Figure BDA0003108424060000113
*P<0.05**P<0.01与空白组比较
表4化合物05C对肺癌A549细胞的杀伤作用
Figure BDA0003108424060000114
Figure BDA0003108424060000115
**P<0.01与空白组比较
表5化合物05G对肺癌A549细胞的杀伤作用
Figure BDA0003108424060000116
Figure BDA0003108424060000117
**P<0.01与空白组比较
表6化合物05C对宫颈癌Hela细胞的杀伤作用
Figure BDA0003108424060000118
Figure BDA0003108424060000119
Figure BDA0003108424060000121
**P<0.01与空白组比较
表7化合物05G对宫颈癌Hela细胞的杀伤作用
Figure BDA0003108424060000122
Figure BDA0003108424060000123
**P<0.01与空白组比较
效果例2：05C和05G对乳腺癌MCF-7细胞克隆形成的影响
将MCF-7细胞胰酶消化后用DMEM完全培养基吹散成单个细胞，以5×103个/孔的密度接种于6孔板，轻轻摇匀，培养24h后，分组如下：Control组、阳性组(吉非替尼 10μM)、处理组(1.25、2.5、5、10μM)，作用24h后全部换新完全培养基，之后每两天换新培养基，约10天当培养皿中出现肉眼可见克隆时，弃去培养基，用PBS洗细胞2遍后加4％多聚甲醛固定细胞15min，加入0.1％结晶紫染色15min，用蒸馏水润洗2次，自然风干后拍照。克隆形成率＝(克隆数/接种细胞数)*100％。
结果显示(如图1-2，表8-9)：从2.5μM开始，05G和05C分别能显著抑制MCF-7 细胞的克隆形成能力，且具有浓度依赖性，效果明显优于阳性对照药吉非替尼。
表8化合物05C对乳腺癌细胞株MCF-7克隆形成能力的影响
Figure BDA0003108424060000124
Figure BDA0003108424060000125
*P<0.05,**P<0.01与空白组比较
表9化合物05G对乳腺癌细胞株MCF-7克隆形成能力的影响
Figure BDA0003108424060000126
Figure BDA0003108424060000127
Figure BDA0003108424060000131
*P<0.05,**P<0.01与空白组比较
效果例3：05C、05E和05G对乳腺癌MCF-7细胞凋亡的影响
将MCF-7细胞消化后稀释，以2×105Cells/孔的密度接种于6孔板。培养24h后，分组如下：Control组、处理组(2.5、5、10、20、40μM)，作用24h后，根据细胞凋亡检测试剂盒说明书进行操作。步骤如下：(1)收集旧培养基；(2)PBS(1mL/孔)洗一遍并收集洗液；(3)用0.25％胰酶消化、收集细胞样品，离心(1200rpm、5min)。(2)弃上清液，每管加1mL PBS重悬细胞，再次离心(1200rpm、5min)，沉淀细胞。(3)吸弃上清液，每管中加入500μl的Bindingbuffer混匀，加入5μl Annexin V混匀后加入5μl PI混匀，室温避光孵育5-15min。(5)流式细胞仪检测。
05C(2.5、5、10、20、40μM)干预24h后，MCF-7细胞凋亡率分别为4.97±1.84％、6.43±1.13％、11.57±1.36％、42.93±11.97％、61.03±1.65％，10、20、40μM浓度组与Control组差异具有统计学意义。随着05C浓度的增加MCF-7细胞的凋亡程度越明显，具有剂量依赖性(表10)。
05G(2.5、5、10、20、40μM)干预24h后，MCF-7细胞凋亡率分别为6.00±1.15％、11.70±3.46％、62.43±21.75％、75.40±7.11％、67.47±8.31％，5、10、20、40μM浓度组与Control组差异具有统计学意义。随着05G浓度的增加MCF-7细胞的凋亡程度越明显，具有剂量依赖性(表11)。
05E(2.5、5、10、20、40μM)干预24h后，MCF-7细胞凋亡率分别为6.33±1.46％、7.90±1.51％、10.97±6.69％、32.77±0.87％、36.30±12.10％，20、40μM浓度组与Control 组差异具有统计学意义。随着05E浓度的增加MCF-7细胞的凋亡程度越明显，具有剂量依赖性(表12)。
表10化合物05C对乳腺癌细胞株MCF-7凋亡的影响
Figure BDA0003108424060000132
Figure BDA0003108424060000133
**P<0.01与空白组比较
表11化合物05G对乳腺癌细胞株MCF-7凋亡的影响
Figure BDA0003108424060000141
Figure BDA0003108424060000142
**P<0.01与空白组比较
表12化合物05E对乳腺癌细胞株MCF-7凋亡的影响
Figure BDA0003108424060000143
Figure BDA0003108424060000144
**P<0.01与空白组比较。

Claims (10)

1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，或酯，或前药：
Figure FDA0003108424050000011
其中，R选自C1-C6烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中，所述R选自C1-C3烷基；
优选地，R选自甲基、乙基、丙基、异丙基；
更优选地，R选自甲基、乙基、丙基。
3.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，或酯，或前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0003108424050000012
取中间体4、R-NH2·HCl或R-NH2、乙酸钠、二甲基亚砜于反应容器中，升温反应一定时间，反应结束后冷却，将反应液倒入冰水中，用碳酸钠调pH至8-9，搅拌，抽滤固体，甲醇重结晶，得到中间体5’；
取中间体5’于氢气反应瓶中，加入无水乙醇，雷尼镍，通氢气加压，室温反应一定时间后，滤除掉雷尼镍，旋干乙醇，重结晶得到终产物。
4.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，或酯，或前药。
5.权利要求4的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
6.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，或酯，或前药，在制备抗肿瘤药物中的用途。
7.根据权利要求6的用途，其中，所述肿瘤选自乳腺癌、肺癌、宫颈癌中的一种或多种；优选地，所述肿瘤为乳腺癌。
8.权利要求6或7的用途，其中，所述抗肿瘤通过细胞杀伤作用。
9.权利要求6或7的用途，其中，所述抗肿瘤通过抑制肿瘤细胞克隆形成。
10.权利要求6或7的用途，其中，所述抗肿瘤通过诱导细胞凋亡。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1391561A (zh) * 1999-09-21 2003-01-15 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物和含有喹唑啉化合物的药物组合物
CN1688549A (zh) * 2002-08-23 2005-10-26 麒麟麦酒株式会社 具有TGFβ抑制活性的化合物和含所述化合物的药用组合物
WO2016023217A1 (zh) * 2014-08-15 2016-02-18 安润医药科技（苏州）有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
CN108456214A (zh) * 2018-05-30 2018-08-28 江西科技师范大学 含噁唑或咪唑结构的喹唑啉类化合物及其应用
CN111909101A (zh) * 2019-05-10 2020-11-10 浙江大学 一种egfr激酶抑制剂及其在制备抗癌药物方面的应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1391561A (zh) * 1999-09-21 2003-01-15 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物和含有喹唑啉化合物的药物组合物
CN1688549A (zh) * 2002-08-23 2005-10-26 麒麟麦酒株式会社 具有TGFβ抑制活性的化合物和含所述化合物的药用组合物
WO2016023217A1 (zh) * 2014-08-15 2016-02-18 安润医药科技（苏州）有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
CN108456214A (zh) * 2018-05-30 2018-08-28 江西科技师范大学 含噁唑或咪唑结构的喹唑啉类化合物及其应用
CN111909101A (zh) * 2019-05-10 2020-11-10 浙江大学 一种egfr激酶抑制剂及其在制备抗癌药物方面的应用

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