KR20070090941A - 트리아졸론, 테트라졸론 및 이미다졸론 유도체의 알파-2ｃ아드레날린수용체 길항제로의 용도 - Google Patents

트리아졸론, 테트라졸론 및 이미다졸론 유도체의 알파-2ｃ아드레날린수용체 길항제로의 용도 Download PDF

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마누엘 제수스 알카자르-바카
조아퀸 파스토르-페르난데즈
빌헬무스 헬레나 이그나티우스 마리아 드린켄부르그
자비어 진 미셀 란글로이스
줄렌 오이아르자발-산타마리나
주안 안토니오 베가-라미로
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 일반 화학식 (I) 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염에 따른 치환된 트리아졸론, 테트라졸론 및 이미다졸론 유도체에 관한 것이고, 여기에서 변수는 제 1항에 정의되었고, 선택적 α2C-아드레날린수용체 길항제 활성을 갖는다. 추가로, 이의 제조, 이를 포함하는 조성물 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 중추 신경계 질환, 기분장애, 불안장애, 우울증 및/또는 불안과 연관된 스트레스 연관 질환, 인지장애, 인격장애, 정신분열정동장애, 파킨슨병, 알츠하이머형 치매, 만성통증 상태, 신경변성질환, 중독 질환, 기분장애 및 성기능 장애의 예방 및/또는 치료에 대하여 유용하다.

Description

트리아졸론, 테트라졸론 및 이미다졸론 유도체의 알파-2Ｃ 아드레날린수용체 길항제로의 용도{TRIAZOLONE, TETRAZOLONE AND IMIDAZOLONE DERIVATIVES FOR USE AS ALPHA-2C ADRENORECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 선택적 α2C-아드레날린수용체 길항제 활성을 갖는 치환된 트리아졸론, 테트라졸론 및 이미다졸론 유도체에 관한 것이다. 추가로, 이의 제조, 이를 포함하는 조성물, 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
아드레날린 수용체는 체내에서, 내인성 카테콜아민 에피네프린 및 노르에피네프린 사이의 경계면, 및 넓은 배열의 표적 세포를 형성하여, 교감신경계의 생물학적 효과를 조정한다. 이는 3개의 주요 서브카테고리인, α1, α2 및 β로 나뉜다. 지금까지, 9개의 다른 아드레날린 수용체 아형이 몇 개의 종으로부터 복제되었다: α1A, α1B, α1D, α2A, α2B, α2C, β1, β2 및 β3 (Hieble, J. P.; et al. J. Med. Chem . 1995, 38, 3415 - 3444). 가능한 α2 리간드는 최저의 아형 선택성만을 갖는다. 복합 인자는 α2-아드레날린수용체 리간드이고, 이는 이미다졸 또는 이미다졸린이며, 또한 비-아드레날린수용체 이미다졸린 결합 부위에 중간에서 높은 (moderate-to-high) 친화력으로 결합한다.
3개의 α2-아드레날린수용체 아형은 많은 공통 특성을 공유한다. 이들은 아민결합 아과의 7개 막관통 영역을 가진 G-단백질공역수용체이다. 모든 3개 아형은 Gi/o 신호 시스템과 연결되어, 아데닐레이트 사이클라제, 전압작동 Ca2 + 통로의 개구, 및 K+ 통로의 개구의 활성을 억제한다. 3개 수용체는 다른 유전자에 의해 코딩되며 (Bylund, D. B.; et al. Pharmacol . Rev . 1994, 46, 121-136 및 Hieble, J. P. et al. Pharmacol . Commun . 1995, 6, 91-97), 다른 염색체로 집중되고; 인간에서, α2A에 대한 유전자는 염색체 10에서, α2B-유전자는 염색체 2에서, 및 α2C-유전자는 염색체 4에서 발견된다. 아형은 포유류 종에 걸쳐서 잘 보존된다. 그러나, 래트 및 마우스에서, 전통적인 α2-길항제, 요힘빈 및 라우올신 (rauwolscine)에 대한, 설치류 α2A-아드레날린수용체의 친화력을 감소시키는 단일 아미노산 치환이 있다. 총의는 이러한 소위 α2D-아드레날린수용체 아형이 인간 α2A-아형의 설치류 동종을 나타낸다는 것이다.
α2-아드레날린수용체 아형은 세포 및 조직에 다르게 분포되고, 다른 생리적 기능 및 약리학적 활성 프로필을 가진 수용체를 분명히 부여한다. 수용체 유전자중 다른 조절영역 및 다른 단백질 구조는 또한, 3개 수용체에 수용체 합성 및 번역 후 이벤트 모두에 관하여 다른 조절 특성을 수여한다.
α2-아드레날린 수용체는 초기에, 음성 피드백 루프의 일부로 수행하여 노르에피네프린의 방출을 조절하는 연접전 수용체로 분석되었다. 이는 곧 α2-아드레날린수용체가 연접전 위치에는 제한되지 않지만, 연접후 기능을 가진다는 것을 나타낸다. α2A-아드레날린수용체는 피드백 루프의 일부로서, 교감신경 뉴런으로부터 노르에피네프린의방출을 조정하는 주요 억제성 연접전 수용체 (자가수용체)이다. α2C-아드레날린수용체는 조사된 모든 중추 신경계 및 말초 신경계 조직에서 부가적인 연접전 조절인자로 기능하는 것으로 판명되었다. 그러나, α2A 및 α2C-수용체의 각각의 기여는 중추 및 말초 신경 사이에서 달랐으며, α2C-아형이 교감신경 말단에서 중추 아드레날린성 뉴런에서보다 더욱 현저하였다 (Philipp, M. et al. Am . J. Physiol . Regul . Integr . Comput . Physiol. 2002,283, R287-R295 및 Kable, J. W. et al. J. Pharmacol . Exp . Ther. 2000, 293, 1-7). α2C-아드레날린수용체는 낮은 활동 전위 주파수에서 신경전달물질 방출을 조절하기에 특히 적합하다. 반대로, α2A-아드레날린수용체는 주로 교감신경중 높은 자극 주파수에서 작동하는 것으로 보이며, 따라서 최대 교감신경 활성중 노르에피네프린 방출을 제어하는데 책임이 있을 수 있다 (Bucheler, M. M. et al. Neuroscience 2002, 109, 819 - 826). α2B-아드레날린수용체는 연접후 세포상에 위치하여, 교감신경으로부터 방출되는 카테콜아민의 효과를 중재하며, 예를 들면 혈관수축이다. α2-아드레날린수용체는 이의 신경 전달물질의 방출을 억제할 뿐만 아니라, 중추 및 말초 신경계중 다수의 다른 신경전달물질의 세포외유출을 조절한다. 뇌에서, α2A- 및 α2C-아드레날린수용체는 마우스 해마 또는 뇌피질 절편에서 세로토닌 분비뿐 아니라, 기저핵중 도파민 방출도 억제할 수 있다. 반대로, 위장관 운동에 대한 α2-아드레날린수용체 작용제의 억제 효과를 α2A-아형 단독으로 중재할 수 있다. α2A- 및 α2C-수용체간의 기능적 차이의 일부는 이들의 다른 세포하 국소화 패턴으로 설명될 수 있다. 래트 섬유모세포에서 발현될 때, α2A- 및 α2B-아드레날린수용체는 원형질막을 표적으로 한다. 작용제로의 자극에 있어서, α2B-아드레날린수용체만이 역으로 엔도솜으로 내화된다. α2C-아드레날린수용체는 주로 세포내막 구역에 국소화되고, 여기에서부터 이들은 찬 온도에 노출된 후 세포 표면으로 이동할 수 있다 (참조 a.o. Docherty J.R. et. al. Eur . J. Pharmacol. 1998, 361, 1-15).
α2-아드레날린수용체 아형이 부족하거나, 과발현한 유전공학화된 마우스의 설립(establishment)은 아형 특정 기능의 이해를 위한 중요한 정보를 산출하였다 (MacDonald, Ε. et al. Trends Pharmacol . Sci . 1997, 18, 211-219).
마우스의 이들 균주의 표현형 검사는 α2A 아형이 중추 및 말초 교감신경으로부터 신경전달물질 방출의 억제에 대하여 책임이 있고, α2-작용제의 중추성 매개 효과 대부분에 대하여 책임이 있다. α2B 아형은 α2-작용제에 의해 유발되는 초기 말초 고혈압 반응에 대하여 주로 책임이 있고, 염에 의해 유발되는 고혈압에 기여한다 (Link et al. Science 1996, 273, 803-805 및 Makaritsis, K. P. et al. Hypertension 1999, 33, 14-17).
α2C 아형의 생리적 역할에 대한 설명은 더욱 어려운 것으로 입증되었다. CNS에서 상당히 넓은 분포에도 불구하고, 그의 역할은 비선택적 α2-작용제의 심장혈관성 효과의 매개에서 중요한 것으로 나타나지 않았다. 그의 참여는 덱스메데토미딘에 의해 유발되는 저체온증에서, 및 D-암페타민에 의해 유발되는 하이퍼로코모션 (hyperlocomotion)에서 제시되었다 (Rohrer, D. K. et al. Annu . Rev . Pharmacol Toxicol . 1998, 38, 351-373). α2C-아드레날린수용체에 의해 매개되는 다른 잠재적으로 중요한 반응은 피부 혈류의 감소를 유도하는 피부동맥의 수축이다 (Chotani, M. A. et al. Am . J. Physiol . Heart Circ . Physiol . 2004, 286, 59 - 67). 더블 녹아웃 (double knockout) 마우스에 대하여 수행된 최근의 연구는 α2C-아드레날린수용체가 또한, α2A와 함께 신경전달물질 방출의 제어에 활발하게 참여하는 연접전 레벨에서 발현된다는 것을 제시하였다. α2A-아드레날린수용체가 고자극 주파수에서 특히 효율적이지만, α2c-아드레날린수용체는 상당히 낮은 자극 주파수에서 작용한다. 더구나, α2c 아형이 운동 행위 및 기억 과정의 조절에 참여한다는 것이 제시되었다 (Bjorklund, M. et al. Neuroscience 1999, 88, 1187-1198 및 Tanila, H. et al. Eur . J. Neurosci . 1999, 11, 599 - 603). 이러한 아형에 의해 유발되는 다른 중추 효과는 또한, 스트레스 및 운동 (locomotion)에 대한 놀람 반사 및 공격 반응을 포함한다 (Sallinen, J. et al. J. Neurosci . 1998, 18, 3035-3042 및 Sallinen. J. et al. Neuroscience 1998, 86, 959-965). 마지막으로, 최근, α2c-아드레날린수용체가 α2-작용제-매개 척추 마취 및 아드레날린성-아편계 약물 상승효과에 기여할 수 있다는 것이 지적되었다 (Fairbanks, C. A. et al. J. Pharm . Exp . Ther . 2002, 300, 282-290).
이들의 중추 신경계에서의 넓은 분포 때문에, α2-수용체는 다수의 행동 기능에 영향을 준다. 변형된 α2C-아드레날린 수용체 발현 효과는 몇몇 다른 행동 패러다임에서 평가되어 (Kable J.W. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2000, 293 (1): 1-7), α2C-아드레날린성 길항제가 스트레스 연관 정신 질환의 치료에서 치료적 가치를 가질 수 있다는 것을 제공한다. 각각의 행동 패러다임에서, α2C-아형이 행동을 매개하는데 다소 직접적인 역할을 하는지 또는 변형된 α2C-수용체 발현이 효과를 나타내는지는 변형된 신진대사 또는 다른 신경전달물질 시스템의 하류 조절 때문에 불분명하다. 흥미롭게도, α2C-수용체-결핍 마우스는 증진된 놀람 반응, 감소된 프레펄스 (prepulse) 억제, 및 고립 공격 시험 (isolation aggression test)에서 짧아진 공격 잠복기를 갖는다. 따라서, α2C-아드레날린수용체를 통해 작용하는 약물은 증진된 놀람 반응 및 감각운동 동기 부족, 예를 들어 정신분열병, 주의력 결핍 질환, 외상후 스트레스 질환, 및 약물 금단과 연관된 질환에서 치료적 가치를 가질 수 있다. α2C-아형외에, α2A-아드레날린수용체도 중요하다.
유전자-표적 (gene-targeted) 마우스에서 α2-아드레날린수용체 생리학의 더욱 많은 연구가 발표됨에 따라, 상황은 초기에 기대했던 것보다 더욱 복잡해졌다. 실제로, α2-수용체의 다수의 생물학적 기능만이 단일 α2-아드레날린 수용체 아형에 의해 매개된다는 것이 발견되었다. 다른 α2-수용체-매개 기능에 대하여, 두개의 다른 전략은 아드레날린성 신호전달을 조절하도록 나타나는 것으로 생각된다: 일부 생물학적 기능은 두 개의 중화적인 (counteracting) α2-수용체 아형에 의해 제어되고, 일부는 유사하지만 보완적인 효과를 갖는 두 개의 수용체 아형을 필요로 한다. α2A-아형은 α2-아드레날린성 작용제의 전통적인 효과의 대부분을 매개하기 때문에, α2A-선택적 작용제가 현재 입수할 수 있는 약제보다 실질적으로 우수한 임상적인 프로필을 가질 것이라는 것은 의심스럽다. α2B- 또는 α2C- 아드레날린 수용체에서 작용하는 약물은 α2A-특정 약제보다 더 적은 전통적인 α2-아드레날린성 부작용을 가질 것이다. α2C-선택적 약제는 적어도 일부 신경계 질환에서 유용할 것이며, 특히 중추신경계 질환에서 유용할 것이다.
배경 종래기술
오늘날까지의 보급선 데이터베이스(pipeline database)를 분석한 것은 몇몇 아드레날린성 α2-길항제가 악조 노벨 (Akzo Nobel) (오가논(Organon)), 노바티스 (Novartis), 화이저 (Pfizer) 및 쉐링 AG (Schering AG)를 포함하는 회사에 의해 시장에 나와 있음을 나타낸다. 이들 화합물의 어떤 것도 3개의 α2-아드레날린수용체중 임의의 것에 대한 선택성이 없다. 이들 화합물은 우울증, 고혈압 질환 및 파킨슨병과 연관된 운동이상증에 대하여 주로 지시되었다. 임상 개발중인 α2-아드레날린수용체 길항제를 가진 회사는 브리타니아 파마슈티칼 (Britannia Pharmaceuticals), IVAX, 주반티아 파마슈티칼 (Juvantia Pharmaceuticals), MAP 파마슈티칼, 노바티스, 노보 노르디스크 (Novo Nordisk), 오가논, 피에르 파브르 (Pierre Fabre), 및 사노피-아벤티스 (Sanofi-Aventis)를 포함한다.
현재까지 선택적 α2C-아드레날린수용체 길항제의 개발에 관하여, OPC-28326이 유일한 임상 개발중인 화합물이다 (2 단계에 있는 오츠카 파마슈티칼(Otsuka Pharmaceuticals)사의 고혈압 질환 및 말초 혈관질환용). α2C 길항제의 나머지는 오와이 주반티아 파마 엘티디 (Oy Juvantia Pharma Ltd) (JP 1514 및 JP 1302, WO 01/64645 및 WO 04/067513에서 공개됨), 및 노바티스 AG (NVP-ABE651 및 NVP-ABE697, WO 01/55132 및 J. Label Compd . Radiopharm 2002, 45, 1180에 공개됨)에 의해 전임상 개발중인 것이며, 주로 우울증 및 정신분열병에 지시되었다. 게다가, 주바니타 및 교와 학코(Kyowa Hakko)에 의해 우울증 및 파킨슨병에 대한 매우 초기의 개발 단계인 몇 가지 화합물이 열거되었다.
본 발명의 목적은 α2-아드레날린수용체 수용체, 특히 α2C-아드레날린수용체 수용체에 대한 결합친화성을 가진 화합물을 특히 길항제로서 제공하는 것이다.
이러한 목적은 화학식 (I)에 따른 신규한 치환된 트리아졸론, 이미다졸론 및 테트라졸론 유도체, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염에 의해 달성될 수 있다:
Figure 112007044920369-PCT00001
상기식에서,
Z1 및 Z2는 각각 서로 독립적으로 CH 또는 N이고;
XA 및 XB는 각각 서로 독립적으로 공유결합 또는 C1 - 4알킬-라디칼이며, 여기에서 하나의 이가 -CH2-단위는 이가 페닐-단위로 치환될 수 있고, 및/또는 각 부분 XA 및 XB에서 하나 이상의 수소 원자는 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 옥소 및 포르밀로 구성된 그룹에서 선택되는 라디칼로 치환될 수 있으며;
YA 및 YB는 각각 서로 독립적으로 t-부틸, NR1R2 및 Pir의 그룹에서 선택되는 라디칼이고;
R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 수소; 알킬; 아릴; 아릴옥시; Het; -NRaRb (여기에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고); 아릴, 아릴옥시, Het 및 -NRaRb의 그룹에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환되는 알킬 (여기에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬의 그룹에서 선택되며)의 그룹에서 선택되는 라디칼이며;
Pir은 피롤릴; 피라졸릴; 이미다졸릴; 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 피롤리디닐; 이미다졸리디닐; 피라졸리디닐; 피페리디닐; 디아제필; 모폴리닐; 티오모폴리닐; 피페라지닐; 이미다졸리디닐; 2H-피롤릴; 피롤리닐; 이미다졸리닐; 피라졸리닐; 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐; 7,9-디아자-비사이클로[4.2.2]데크-3-에닐 및 이소인돌릴의 그룹에서 선택되는 라디칼이고; 여기에서, 각 Pir-라디칼은 하이드록시; 옥소; 알킬; 알킬카보닐; 알킬설포닐; 알킬옥시카보닐; 아릴옥시알킬; 모노-아릴아미노알킬; 아릴; 아릴알킬; 아릴알케닐; 피롤리디닐; 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 임의로 치환된 푸릴알킬; 벤조푸릴알킬; 2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥실알킬; 퀴놀리닐알킬; 할로로 임의로 치환되는 벤조티에닐알킬 및 인돌릴알킬의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고;
Het는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 디아제필, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 2H-피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 디옥솔릴, 디티아닐, 테트라하이드로푸릴, 트리아졸릴 및 트리아지닐의 그룹에서 선택되는 단환 복소환 라디칼이거나; 또는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 퀸옥살리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조피페리디닐, 크로메닐 및 이미다조[l,2-α]피리디닐의 그룹에서 선택되는 이환 복소환 라디칼이고; 여기에서, 각각의 Het-라디칼은 알킬로 임의로 치환되거나;
또는 두개의 인접 부분 X 및 Y는 서로 융합되어 이가 라디칼 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐을 형성하고, 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐 및 피롤리디닐알킬로 임의로 치환되며;
아릴은 나프탈레닐 또는 페닐이고, 각각은 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 알킬옥시알킬아미노, 옥소, 카복시, 니트로, 티오, 포밀 및 알킬옥시에서 각각 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
알킬은 1 - 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼이거나; 또는 3 - 7개의 탄소 원자를 갖는 환형 포화 탄화수소 (사이클로알킬) 라디칼이거나; 또는 1 - 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 부착된 3 - 7개의 탄소 원자를 갖는 환형 포화 탄화수소 라디칼이고; 각각의 라디칼은 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 옥소, 카복시, 니트로, 티오 및 포르밀의 그룹에서 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 하나 이상의 탄소 원자상에서 임의로 치환될 수 있고;
알케닐은 추가로 하나 이상의 이중 결합을 갖는 상기 정의된 알킬 라디칼이다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및 활성 성분으로 본 발명에 따른 화합물, 특히, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, α2-아드레날린 수용체의 길항작용에 반응하는, 특히, α2C-아드레날린 수용체의 길항작용에 반응하는 질환 또는 질병의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 대한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 중추 신경계 질환, 기분장애, 불안장애, 우울증 및/또는 불안과 연합된 스트레스 연관 질환, 인지장애, 인격장애, 정신분열정동장애, 파킨슨병, 알츠하이머형 치매, 만성통증 상태, 신경변성질환, 중독 질환, 기분장애 및 성기능 장애의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 또한, 상기 열거한 질병에서 현재 가능하거나, 또는 발달중이거나, 또는 미래에 가능해질 항우울제, 항불안제 및/또는 항정신병제와 병용되어 부가 치료(add-on treatment) 및/또는 예방으로 적합할 수 있고, 효능 및/또는 작용의 개시를 증진시킬 수 있다. 이는 항우울제, 항불안제 및/또는 항정신병제가 활성인 것으로 나타나는 설치류 모델에서 평가된다. 예를 들어, 화합물은 스트레스-유발 고열을 약화시키기 위해 항우울제, 항불안제 및/또는 항정신병제와 병용으로 병가되었다.
따라서, 본 발명은 또한, 우울증 및/또는 불안의 치료에서 효능 및/또는 작용 개시를 증진시키기 위한, 항우울제, 항불안제 및 항정신병제의 그룹에서 선택되는 하나 이상의 다른 화합물로 부가 치료제로서의 용도를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도, 본 발명에 따른 화합물 및 항우울제, 항불안제 및 항정신병제의 그룹에서 선택되는 하나 이상의 다른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이러한 약제학적 조성물의 제조 방법, 및 약제를 제조하기 위한 이러한 조성물의 용도에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
바람직한 구체예에서, 본 발명은 일반 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염에 관한 것이고, 여기에서 Z1은 CH이고, Z2는 N이거나; Z1은 N이고, Z2는 N이거나; Z1은 CH이고, Z2는 CH이거나; Z1은 CH이고, Z2는 CH이다.
추가적인 바람직한 구체예에서, 본 발명은 일반 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염에 관한 것이고, 여기에서 Z1은 CH이고, Z2는 N이다.
추가적인 바람직한 구체예에서, 본 발명은 일반 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염에 관한 것이고, 여기에서 각각의 XA 및 XB는 서로 독립적으로, 공유결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -C(=O)CH2-, -CH2C(=O)-, -CH2CH2C(=O)CH2-, -C6H4-, -CH2C6H5-, -CH2CH2C6H5-, -C6H5CH2-, -C6H5CH2CH2-, -CH2C6H4CH2- 및 -CH2CH2C6H4CH2CH2-의 그룹에서 선택된다.
추가적인 바람직한 구체예에서, 본 발명은 일반 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염에 관한 것이고, 여기에서 각각의 XA 및 XB는 서로 독립적으로 공유결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -C(=O)CH2-, -CH2CH2C(=O)CH2-, -C6H4-, -CH2C6H5-, -C6H5CH2- 및 -CH2C6H4CH2-의 그룹에서 선택된다. 바람직하게, XA 및 XB는 각각 서로 독립적으로 -CH2CH2- 및 -CH2C6H5-이다. 더욱 바람직하게, XA는 -CH2C6H5-이고, XB는 -CH2CH2-이다.
추가적인 바람직한 구체예에서, 본 발명은 일반 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염에 관한 것이고, 여기에서 YA는 NR1R2이고, YB는 Pir이거나; YA는 NR1R2이고, YB는 NR1R2이거나; YA는 Pir이고, YB는 Pir이거나; YA는 Pir이고, YB는 NR1R2이다.
추가적인 바람직한 구체예에서, 본 발명은 일반 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염에 관한 것이고, 여기에서 YA는 Pir이고, YB는 NR1R2이다.
추가적인 바람직한 구체예에서, 본 발명은 일반 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염에 관한 것이고, 여기에서 Pir은 피롤리디닐; 피페리디닐; 디아제필; 모폴리닐; 피페라지닐; 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐; 7,9-디아자-비사이클로[4.2.2]데크-3-에닐 및 이소인돌릴의 그룹에서 선택되며; 여기에서 각각의 Pir-라디칼은 하이드록시; 옥소; 알킬; 알킬옥시카보닐; 아릴옥시알킬, 특히 페닐옥시에틸; 모노-아릴아미노알킬, 아릴; 아릴알킬; 아릴알케닐, 특히 1-(2-메틸-3-페닐-알릴); 피롤리디닐; 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 임의로 치환된 푸릴알킬; 벤조푸릴알킬; 2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥실알킬; 할로로 임의로 치환된 퀴놀리닐알킬, 벤조티에닐알킬 및 인돌릴알킬의 그룹에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있다.
추가적인 바람직한 구체예에서, 본 발명은 일반 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염에 관한 것이고, 여기에서 Pir은 모폴리닐이다.
추가적인 바람직한 구체예에서, 본 발명은 일반 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염에 관한 것이고, 여기에서 각각의 R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소; 알킬; 아릴, 아릴옥시, Het 및 -ΝRaRb의 그룹에서 선택되는 라디칼로 치환되는 아릴 및 알킬 (여기에서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴알킬의 그룹에서 선택된다)의 그룹에서 선택된다.
바람직하게, 본 발명은 일반 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염에 관한 것이고, 여기에서 Het는 피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐 및 테트라하이드로푸릴의 그룹에서 선택된다.
추가적인 바람직한 구체예에서, 본 발명은 일반 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염에 관한 것이고, 여기에서 각각의 R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소; 메틸; 에틸; 페닐; 및 페닐, 페닐옥시, 디메틸아미노, (벤질)(메틸)아미노, (사이클로헥실메틸)(메틸)아미노, 피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐 및 테트라하이드로푸릴의 그룹에서 선택되는 라디칼로 각각 치환된 메틸 및 에틸의 그룹에서 선택된다.
더욱 바람직하게, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 및 페닐옥시에틸의 그룹에서 선택된다. 가장 바람직하게, R1은 수소이고, R2는 페닐옥시에틸이다.
추가적인 바람직한 구체예에서, 본 발명은 일반 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염에 관한 것이고,
여기에서,
Z1 및 Z2는 각각 서로 독립적으로, CH 또는 N이고;
XA 및 XB는 각각 서로 독립적으로, 공유결합 또는 C1 - 4알킬-라디칼이며, 여기에서 하나의 이가 -CH2-단위는 이가 페닐-단위로 치환될 수 있고, 여기에서 각 부분 XA 및 XB중 하나 이상의 수소 원자는 옥소 라디칼로 치환될 수 있으며;
YA 및 YB는 각각 서로 독립적으로 r-부틸, NR1R2 및 Pir의 그룹에서 선택되는 라디칼이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소; 알킬; 아릴, 아릴옥시, Het 및 -NRaRb의 그룹에서 선택되는 라디칼로 치환된 아릴 및 알킬 (여기에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴알킬의 그룹에서 선택된다)의 그룹에서 선택되며;
Pir은 피롤리디닐; 피페리디닐; 디아제필; 모폴리닐; 피페라지닐; 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐; 7,9-디아자-비사이클로[4.2.2]데크-3-에닐 및 이소인돌릴의 그룹에서 선택되는 복소환 라디칼이고; 여기에서, 각각의 Pir-라디칼은 하이드록시; 옥소; 알킬; 알킬옥시카보닐; 아릴옥시알킬; 모노-아릴아미노알킬, 아릴; 아릴알킬; 아릴알케닐; 피롤리디닐; 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 임의로 치환된 푸릴알킬; 벤조-푸릴알킬; 2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥실알킬; 할로로 임의로 치환된 퀴놀리닐알킬, 벤조티에닐알킬 및 인돌릴알킬의 그룹에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고,
Het는 피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐 및 테트라하이드로푸릴의 그룹에서 선택되는 단환 복소환 라디칼이며;
또는, 두 개의 인접한 X 및 Y 부분은 수소, 알킬, 아릴알킬, 알킬-카보닐, 알킬설포닐 및 피롤리디닐알킬로 임의로 치환된 이가 라디칼 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐을 함께 형성할 수 있고;
아릴은 할로, 시아노, 하이드록시 및 알킬옥시의 그룹에서 각각 서로 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되는 나프탈레닐 또는 페닐이다.
추가적인 바람직한 구체예에서, 본 발명은 일반 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염에 관한 것이고, 여기에서 아릴옥시알킬은 페닐옥시에틸이고, 아릴알케닐은 2-메틸-3-페닐-알릴이며, 이소인돌릴은 두개의 옥소-부분으로 치환되어 이소인돌-1,3-디오닐-부분을 형성한다.
보다 특히, 본 발명은 4-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-2-[2-(2-페녹시-에틸아미노)-에틸]-2,4-디하이드로-[l,2,4]트리아졸-3-온, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염에 관한 것이다.
본 특허의 구조에서, 알킬은 1 - 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼이거나; 3 - 7개의 탄소 원자를 갖는 환형 포화 탄화수소 (사이클로알킬) 라디칼이거나; 1 - 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 부착된 3 - 7개의 탄소 원자를 갖는 환형 포화 탄화수소 라디칼이며; 여기에서, 각각의 라디칼은 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 옥소, 카복시, 니트로, 티오 및 포밀의 그룹에서 선택되는 하나 이상의 라디칼을 가진 하나 이상의 탄소 원자상에 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸 및 사이클로헥실에틸이다.
본 특허의 구조에서, 알케닐은 하나 이상의 이중 결합을 추가로 갖는 상기 정의된 알킬 라디칼이다. 바람직하게, 알케닐은 에테닐 및 프로페닐이다.
본 특허의 구조에서, 할로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 그룹에서 선택되는 치환기이고, 폴리할로알킬은 1 - 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 - 7개의 탄소 원자를 갖는 환형 포화 탄화수소 라디칼이고, 여기에서 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로-원자와 치환되었다. 바람직하게, 할로는 브롬, 불소 또는 염소이고, 바람직하게 폴리할로알킬은 트리플루오로메틸이다.
본 특허의 구조에서, "본 발명에 따른 화합물"은 일반 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 또는 그의 4차 암모늄 염을 의미한다.
약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 화학식 (I)에 따른 화합물이 형성할 수 있는, 치료학적으로 활성인 비-독성 산 부가염 형태를 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 염은 화학식 (I)에 따른 화합물의 염기 형태를 적절한 산, 예를 들어 무기 산, 예를 들어 하이드로할산, 특히 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산; 유기 산, 예를 들어 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄-설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클라민산, 살리실산, p-아미노살리실산 및 파몬산과 같이 처리하여 수득될 수 있다.
역으로, 상기 산 부가염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 변환될 수 있다.
산성 양성자를 함유한 화학식 (I)에 따른 화합물은 또한, 적절한 유기 및 무기 염기로 처리하여 이들의 치료학적으로 활성인 비-독성 금속 또는 아민 부가염 형태 (염기 부가염)으로 변환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는, 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리성 및 알칼리 토금속 염, 특히 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염, 유기 염기를 가진 염, 예를 들어 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이브라민(hybramine) 염, 및 아미노산을 가진 염, 예를 들어 아르기닌 및 리신을 포함한다.
역으로, 상기 염 형태는 적절한 산으로 처리하여 유리 형태로 변환될 수 있다.
화학식 (I)에 따른 화합물의 4차 암모늄 염은 화학식 (I)에 따른 화합물의 염기성 질소 및 적절한 4차화 약제, 예를 들어, 임의로 치환된 알킬할라이드, 아릴할라이드 또는 아릴알킬할라이드, 특히 메틸아이오다이드 및 벤질아이오다이드 사이의 반응으로 형성할 수 있는 상기 화합물을 특징으로 한다. 우수한 이탈기를 가진 다른 반응물이 또한 사용될 수 있고, 예를 들면 알킬 트리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄설포네이트 및 알킬 p-톨루엔설포네이트이다. 4차 암모늄 염은 양으로 하전된 질소를 갖는다. 약제학적으로 허용가능한 상대이온은 염소, 브롬, 요오드, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트 이온을 포함한다.
본 특허의 구조에서 사용된 용어 부가염은 또한, 화학식 (I)에 따른 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용해화합물을 포함한다. 이러한 용해화합물은 예를 들어, 수화물 및 알코올레이트이다.
화학식 (I)에 따른 화합물의 N-옥사이드 형태는 화학식 (I)의 이들 화합물을 포함하는 것을 의미하고, 여기에서 하나 또는 몇개의 질소 원자는 소위 N-옥사이드로 산화되었으며, 특히 이들 N-옥사이드는 하나 이상의 3차 질소 (예를 들어, 피페라지닐 또는 피레리디닐 라디칼)가 N-산화 되었다. 이러한 N-옥사이드는 어떤 발명의 기술 없이도 해당분야의 숙련자에 의해 쉽게 수득될 수 있고, 이들 화합물은 인간 신체내에서 섭취하여 산화되어 형성되는 대사물질이기 때문에, 화학식 (I)에 따른 화합물에 대하여 명백한 대안이다. 일반적으로 알려져 있듯이, 산화는 일반적으로 약물 대사의 제 1 단계에 포함된다 (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, pages 70 - 75). 또한 일반적으로 알려져 있듯이, 화합물의 대사물질 형태는 또한, 동일한 효과를 가지고 화합물 자체 대신 인간에게 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 삼가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 변환하는 해당분야에 알려진 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드로 변환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (I)의 시작 물질을 적절한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시켜 수행될 수 있다. 적절한 무기 퍼옥사이드는 예를 들어, 하이드로겐 퍼옥사이드, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예를 들어 소듐 퍼옥사이드, 칼륨 퍼옥사이드를 포함하고; 적절한 유기 퍼옥사이드는 퍼옥시산 예를 들어, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들어 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들어 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들어 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알칸올, 예를 들어 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 케톤, 예를 들어 2-부타논, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 및 이러한 용매의 혼합물이다.
여기에서, "입체화학적 이성체"는 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체를 정의한다. 달리 언급되거나, 지시되지 않았다면 화합물의 화학적 지시는 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 함유한다. 더욱 특히, 입체중심은 R- 또는 S-입체형상을 가질 수 있고; 이가 환형 (부분적) 포화 라디칼상의 치환기는 cis- 또는 trans-입체형상을 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성체는 본 발명의 범위 내에서 포함되도록 명백하게 의도되었다.
CAS 명명법 규정에 따라, 알려진 절대 입체형상의 두 개의 입체중심이 분자에서 존재할 때, R 또는 S 기술자가 가장 낮은 번호(칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 서열 법칙에 기초함)의 키랄 중심, 레퍼런스 중심(reference center)에 할당된다. 제 2 입체중심의 입체형상은 상대적 기술자 [R*,R*] 또는 [R*,S*]를 사용하여 표시되고, 여기에서 R*은 항상 레퍼런스 중심으로 명기되고, [R*,R*]은 같은 키랄성을 가진 중심을 나타내며, [R*,S*]는 다른 키랄성의 중심을 나타낸다. 예를 들어, 분자에서 가장 낮은 번호의 키랄 중심은 S 입체형상을 갖고, 제 2 중심은 R이면, 입체 기술자는 S-[R*,S*]로 명기될 것이다. "α" 및 "β"가 사용되면: 가장 낮은 환 수를 가진 환 시스템에서, 비대칭 탄소 원자상에서 가장 높은 우선순위 치환기의 위치는 환 시스템에 의해 결정되는 평균 평면의 "α" 위치에서 항상 임의로 결정된다. 레퍼런스 원자상에서 가장 높은 우선순위 치환기의 위치에 상대적으로, 환 시스템에서 다른 비대칭 탄소 원자상에서 가장 높은 우선순위 치환기의 위치(화학식 (I)에 따른 화합물에서 수소 원자)는 만약 환 시스템에 의해 결정되는 평균 평면의 같은 측면상에 있으면 "α"로 명명되고, 만약 환 시스템에 의해 결정되는 평균 평면의 다른 측면상에 있으면 "β"로 명명된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 약리학적 활성 화합물의 유도체 화합물 (보통 "프로드럭"이라고 함)을 포함하고, 이는 생체내에서 분해되어 본 발명에 따른 화합물을 수득시킨다. 프로드럭은 보통 (항상은 아님), 이들이 분해될 화합물보다, 표적 수용체에서 더 낮은 잠재력을 갖는다. 프로드럭은 원하는 화합물이 이의 투여를 어렵게 하거나, 또는 효과적이지 않게 하는 화학적 또는 물리적 특성을 가질 때 특히 유용하다. 예를 들어, 원하는 화합물은 용해성이 좋지 않을 수 있고, 이는 점막 상피를 통해 불충분하게 운송될 수 있거나, 또는 원하지 않는 짧은 혈장 반감기를 가질 수 있다. 프로드럭에 대한 추가적인 논의는 Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, 및 Drugs, 1985, 29, pp. 455-473에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 따른 약리학적 활성 화합물의 프로드럭 형태는 일반적으로 에스테르화 또는 아미드화 되는 산기를 가진 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 및 그의 N-옥사이드 형태이다. 이러한 에스테르화된 산기에 포함된 것은, 화학식 -COORx의 기이며, 여기에서 Rx는 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질 또는 하기 그룹의 하나이다:
Figure 112007044920369-PCT00002
아미드화된 기는 화학식 -CONRyRz의 기를 포함하고, 여기에서 Ry는 H, C1 - 6알킬, 페닐 또는 벤질이고, Rz는 -OH, H, C1 - 6알킬, 페닐 또는 벤질이다. 아미노 기를 가진 본 발명에 따른 화합물은 케톤 또는 알데히드, 예를 들어 포름알데히드로 유도체화되어 만니히 염기(Mannich base)를 형성할 수 있다. 이 염기는 수성 용액에서 1차 속도식으로 가수분해된다.
본 특허의 구조에서, "본 발명에 따른 화합물"은 일반 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드, 및 그의 프로드럭을 의미한다.
본 특허의 구조에서, 원소는 특히 화학식 (I)에 따른 화합물에 관하여 언급될 때, 자연적으로 발생하거나 또는 합성으로 제조되는 이 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 자연적으로 풍부한 형태 또는 동위원소적으로 풍부한 형태로 포함한다. 특히, 수소를 언급할 때, 1H, 2H, 3H 및 이의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되며; 탄소를 언급할 때, 11C, 12C, 13C, 14C 및 이의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되고; 질소를 언급할 때, 13N, 14N, 15N 및 이의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되며; 산소를 언급할 때, 14O, 15O, 16O, 17O, 18O 및 이의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되고; 불소를 언급할 때, 18F, 19F 및 이의 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 또한 방사성표지 화합물이라고도 하는 방사성 화합물을 포함하는, 하나 이상의 원소의 하나 이상의 동위원소를 가진 화합물 및 이의 혼합물을 포함하고, 여기에서 하나 이상의 비-방사성 원자는 그의 방사성 동위원소의 하나로 치환되었다. 용어 "방사성표지된 화합물"은 임의의 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 그의 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 입체화학적 이성체를 의미하고, 이는 적어도 하나의 방사성 원자를 함유한다. 예를 들어, 화합물은 양전자 또는 감마 방출 방사성 동위원소로 표지화될 수 있다. 방사성리간드-결합법 (막수용체 분석)을 위해, 3H-원자 또는 125I-원자가 치환될 원자로 선택되었다. 영상용으로 가장 흔히 사용되는 양전자 방출 (PET) 방사성 동위원소는 11C, 18F, 15O 및 13N이고, 이들 전부는 가속기로 제조되고, 각각 20, 100, 2 및 10 분의 반감기를 갖는다. 이들 방사성 동위원소의 반감기가 매우 짧기 때문에, 이의 제조용으로 가속기를 현장에 가진 기관에서만 사용할 수 있고, 따라서 이의 용도는 제한적이다. 이들중 가장 널리 쓰이는 것은 18F, 99 mTc, 201Tl 및 123I이다. 이들 방사성 동위원소, 이들의 제조, 분리 및 분자내 포함의 취급은 해당분야의 숙련된 기술자에게 잘 알려져 있다.
특히, 방사성 원자는 수소, 탄소, 질소, 황 , 산소 및 할로겐의 그룹에서 선택된다. 바람직하게, 방사성 원자는 수소, 탄소, 및 할로겐의 그룹에서 선택된다.
특히, 방사성 동위원소는 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 그룹에서 선택된다. 바람직하게, 방사성 동위원소는 3H, 11C 및 18F의 그룹에서 선택된다.
제조
본 발명에 따른 화합물은 연속적인 단계로 일반적으로 제조될 수 있고, 각각의 단계는 해당분야의 숙련된 기술자에게 알려져 있다. 특히, 트리아졸론, 테트라졸론 및 이미다졸 유도체는 하기의 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
트리아졸론 유도체의 합성
방법 A
Figure 112007044920369-PCT00003
시작 아미노 또는 아닐리노 유도체와 [(디메틸-아미노)메틸렌]-히드라진카복실산 에틸 에스테르의 반응은 극성 비양자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴중, 편리한 온도에서, 통상적인 가열 또는 마이크로파 조사하에서 반응의 완료를 보장하는 시간 동안, 전형적으로는 20 분간, 180 ℃에서 마이크로파 조사로 수행할 수 있다.
Figure 112007044920369-PCT00004
에서 할-라디칼은 할로겐 원자, 예를 들어 Cl, Br 또는 I를 의미한다. 알킬화 반응 a)는 비양자성 극성 용매, 예를 들어, 아세토니트릴, DMF 또는 디옥산에서; 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, NaH, Et3N, BTPP 또는 PS-TBD의 존재하에서; 편리한 온도에서 마이크로파 조사 또는 통상적인 가열하에서 수행될 수 있다.
XB가 아릴 환일 때, Hal은 Br 또는 I 원자 또는 적절한 기, 예를 들어 CF3SO3이고, 팔라듐 커플링 반응 b)는 비양자성 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 디옥산에서; 팔라듐 촉매, 예를 들어 Pd(AcO)2 또는 Pd(dba)3의 존재하에서; 염기, 예를 들어 Cs2CO3 또는 t-BuONa의 존재하에서, 및 리간드, 예를 들어 BINAP 또는 크산트포스(Xantphos)의 존재하에서; 편리한 온도에서, 통상적인 가열 또는 마이크로파 조사하에서, 반응의 완료를 보장하는 시간 동안 수행된다. 택일적으로, 구리 커플링 반응이 또한 아릴 유도체 제조에 사용될 수 있다. 후자의 경우, Hal은 Br 또는 I 원자 또는 적절한 기, 예를 들어 B(OH)2이다. 반응은 비양자성 용매 예를 들어 디클로로에탄에서, 구리 화합물, 예를 들어 촉매량 또는 당량의 Cu(AcO)2의 존재하에서; 적절한 리간드, 예를 들어 피리딘의 존재하에서, 및 편리한 온도에서, 통상적인 가열 또는 마이크로파 조사하에서, 반응의 완료를 보장하는 시간 동안 수행된다. 부가적으로, 무기 염기, 예를 들어 K3PO4가 반응에 첨가될 수 있다.
방법 B
Figure 112007044920369-PCT00005
상기 도식에서, Z는 방법 A와 같이 할로겐 원자이거나, 또는 하이드록실기이다. 알킬화 반응 a) 및 팔라듐 또는 구리 커플링 반응 b)를 방법 A에 기술한 것과 같은 방식으로 수행할 수 있다. Z = OH인 경우, 미츠노부-형(Mitsunobu-type) 반응이 사용되어 원하는 화합물을 얻을 수 있다. 따라서, 상응하는 알콜을 요구되는 트리아졸론 중간체와 디-tert-부틸아자디카복실레이트, DEAD 또는 DIAD의 존재하에서 반응시킬 수 있으며, 트리페닐포스핀은 임의로 중합체상에 지지되며, 비양자성 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서 반응시킬 수 있다.
테트라졸론 유도체의 합성
Figure 112007044920369-PCT00006
상기 나타낸 원하는 테트라졸론 중간체는 문헌에 기술된 두 가지 방법중 임의의 하나로 수득할 수 있다 (Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 1251-1254 및 J. Med. Chem. 1986, 29, 2290-2297). 그 후 요구되는 중간체와의 알킬화 또는 팔라듐/구리 커플링 반응을 트리아졸론-방법 A에 대하여 나타낸 도식에서 기술된 것과 동일한 반응 조건하에서 수행할 수 있다.
이미다졸론 유도체의 합성
Figure 112007044920369-PCT00007
원하는 이미다졸론 중간체는 해당 분야의 숙련된 기술자에게 매우 잘 알려진 방법을 사용하여 3 단계에서 수득할 수 있다. CDI의 두 이미다졸은 적절한 비양자성 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴에서 시약을 반응이 완료되는 것을 보장하는 시간 동안 가열하여 치환하였다. 중간체는 제조물을 편리한 온도에서, 통상적인 가열 또는 마이크로파 조사하에서 가열하여, 수성 산성 조건, 예를 들어 물중 염산 10%의 용액하에서 추가로 고리화할 수 있다. 요구되는 중간체와 그 후의 알킬화 또는 팔라듐/구리 커플링 반응은 트리아졸론-방법 A에 대하여 나타낸 도식에서 기술된 것과 동일한 반응 조건하에서 수행될 수 있다. 화학식 (I)에 따른 중간 화합물, 여기에서 YA 및 YB의 적어도 하나는 알킬; 할로; 포밀; 아미노; 모폴리닐; 알킬SO3-; 시아노; 하이드록시; 알킬옥시카보닐, 특히 에틸옥시카보닐 및 t-부틸옥시카보닐 (t-BOC); 아릴알킬옥시카보닐, 특히 벤질옥시카보닐; 및 알킬옥시의 그룹에서 선택되는 라디칼이고, 특히 메톡시 또한 본 발명의 일부가 된다.
중간체 화합물에서 존재하는 다른 YA 또는 YB 그룹이 화학식 (I)에 따른 최종 화합물에 존재하는 다른 YA 및 YB 그룹으로의 변환은 해당 분야의 숙련된 기술자에게 잘 알려져 있는 합성 방법에 의해 수행될 수 있다.
약리학
본 발명에 따른 화합물은, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염은 α2-아드레날린 수용체에 대하여, 특히 α2C-아드레날린 수용체에 대하여, 특히 길항제로서 결합 친화력을 가진다는 것이 놀랍게도 보여졌다.
상기 언급된 잠재력의 관점에서, 본 발명에 따른 화합물은 α2-아드레날린 수용체의 길항작용, 특히 α2C-아드레날린 수용체의 길항작용이 치료적으로 유용한 질병의 예방 및/또는 치료에 적절하다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 하기 질병의 치료 및/또는 예방에 대하여 적절할 수 있다:
■ 하기를 포함하는 중추 신경계 질환:
■ 특히 주요 우울장애, 정신병적 양상, 긴장성 양상, 우울성 양상, 산후 증후의 부정형 양상을 가지거나, 또는 가지지 않은 우울증을 포함하고, 재발성 에피소드의 경우, 계절성 패턴을 가지거나, 또는 가지지 않은 기분저하 장애, 양극성 I 질환, 양극성 II 질환, 순환성 장애, 재발성 단기 우울장애, 혼합 정동장애, 불특정 양극성 장애, 일반적인 의학적 상태에 기인한 기분장애, 물질유발 기분장애, 불특정 기분장애, 계절성 정동장애 및 월경전불쾌장애를 포함하는 기분장애.
■ 공황 발작, 광장공포증, 광장공포증 없는 공황장애, 공황장애 병력이 없는 광장공포증, 특정공포증, 사회공포증, 강박반응성장애, 외상후 스트레스 질환, 급성스트레스장애, 범불안장애, 일반적인 의학적 상태에 기인한 불안장애, 물질유발 불안장애 및 불특정 불안장애를 포함하는 불안장애.
■ 중증 스트레스에 대한 급성 스트레스 반응, 적응장애 (단기 우울 반응, 장기 우울 반응, 혼합 불안 및 우울 반응, 다른 감정의 현저한 장애를 가진 적응장애, 행위의 현저한 장애를 가진 적응장애, 감정 및 행위의 혼합 장애를 가진 적응장애, 다른 구체적인 현저한 징후를 가진 적응장애) 및 다른 반응을 포함하는 우울증 및/또는 불안과 관련된 스트레스 연관 질환.
■ 치매, 기억상실 질환 및 불특정 인지장애, 특히 변성 질환, 병변, 외상, 감염, 혈관 질환, 독소, 무산소증, 비타민 결핍 또는 내분비 질환에 의한 치매, 또는 알콜 또는 티아민 결핍의 다른 원인에 의한 기억상실 질환, 단순헤르페스뇌염 및 다른 변연계 뇌염에 의한 양측 측두엽 손상, 무산소증으로 인한 신경세포성 손실/ 저혈당증 / 중증 경련 및 수술, 변성 질환, 혈관 질환 또는 뇌실 III 주변의 병리.
■ 인지장애, 특히 다른 의학적 상태로부터 야기된 인지 손상에 기인한 인지장애.
■ 편집성 인격장애, 분열성 인격장애, 분열병형 인격장애, 반사회적 인격장애, 경계 인격장애, 히스테리 인격장애, 자기애성 인격장애, 회피 인격장애, 의존 인격장애, 강박반응성 인격장애 및 불특정 인격장애를 포함하는 인격장애.
■ 조증형, 우울형, 혼합형 정신분열정동장애, 편집성, 붕괴형, 긴장성, 미분화 및 잔류 정신분열병, 정신분열형 장애, 정신분열정동장애, 편집 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병, 물질유발 정신병적 장애 및 불특정 정신병적 장애를 포함하는, 다양한 원인으로부터 야기되는 정신분열정동장애.
■ 운동불능증, 운동불능-근경직 증후군, 운동이상증 및 약제-유도 파킨슨증, 질 드 라 뚜렛 증후군 (Gilles de Ia Tourette syndrome) 및 그의 증상, 떨림, 무도병, 간대성근경련증, 틱 및 근육긴장이상.
■ 주의력결핍과다활동장애 (ADHD).
■ 파킨슨병, 약물-유도 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵상마비, 다계통위축병, 피질기저핵 변성, 파킨슨증-ALS 치매 복합증 및 기저핵 석회화.
■ 조기 또는 후기 발병의, 우울한 기분의 알츠하이머형 치매.
■ 안절부절증 및 초조함을 포함하는 치매에서의 행동 장애 및 행실장애, 및 저능성.
■ 추체외로 운동장애.
■ 다운증후군.
■ 정좌불능증.
■ 신경성 식욕부진, 부정형 신경성 식욕부진, 신경성 거식증, 부정형 신경성 거식증, 기타 신경학적 장애와 연관된 과식, 기타 신경학적 장애와 연관된 구토 및 불특정 섭식장애를 포함하는 섭식장애.
■ AIDS-연관 치매.
■ 신경병성 통증, 염증성 통증, 암 통증 및 치아 수술을 포함하는 수술 이후의 수술후 통증을 포함하는 만성통증 상태. 이들 지시는 급성 통증, 골격근 통증, 요통, 상지 통증, 섬유근육통 및 근막통증증후군, 구강안면 통증, 복부 통증, 환상 통증, 동통성 틱 및 부정형 안면 통증, 신경근 손상 및 거미막염, 노인성 통증, 중추성 통증 및 염증성 통증을 또한 포함할 수 있다.
■ 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, 크루츠펠트-야콥병, 피크병 질병, 탈수초성 질환, 예를 들어 다발 경화증 및 ALS, 다른 신경병증 및 신경통, 다발 경화증, 근위축성 측삭경화증, 뇌졸중 및 두부 외상을 포함하는 신경변성질환.
■ 하기를 포함하는 중독 질환:
■ 생리적으로 의존하거나, 또는 의존하지 않는 물질 의존 또는 남용, 특히, 여기에서, 물질은 알콜, 암페타민, 암페타민-유사 물질, 카페인, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 아편계 약물, 펜시클리딘, 펜시클리딘-유사 화합물, 진정-수면제, 벤조디아제핀 및/또는 특히 상기 물질의 금단 치료 및 알콜 금단 섬망에 유용한 다른 물질.
■ 기분장애, 특히 알콜, 암페타민, 카페인, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 아편계 약물, 펜시클리딘, 진정제, 수면제, 항불안제 및 다른 물질에 의해 유발되는 기분장애.
■ 불안장애, 특히 알콜, 암페타민, 카페인, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 아편계 약물, 펜시클리딘, 진정제, 수면제, 항불안제 및 다른 물질에 의해 유발되는 불안장애 및 불안을 동반하는 적응장애.
■ 금연.
■ 비만을 포함하는 체중조절.
■ 하기를 포함하는 수면 질환 및 장애:
■ 1차성 수면장애로서 수면이상 및/또는 사건수면, 다른 정신적 질환과 연관된 수면장애, 일반적인 의학적 상태에 기인한 수면장애 및 물질유발 수면장애.
■ 하루주기 장애.
■ 수면의 질 향상.
■ 성욕장애, 성흥분 장애, 극치감 장애, 성적 통증 질환을 포함하는 성기능 장애, 일반적인 의학적 상태에 기인한 성기능 장애, 물질유발 성기능 장애 및 불특정 성기능 장애.
따라서, 본 발명은 일반 화학식 (I), 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염의 약제로 사용하기 위한 것에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 중추 신경계 질환, 기분장애, 불안장애, 우울증 및/또는 불안과 연관된 스트레스 연관 질환, 인지장애, 인격장애, 정신분열정동장애, 파킨슨병, 알츠하이머형 치매, 만성 통증 상태, 신경변성질환, 중독 질환, 기분장애 및 성기능 장애의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 열거된 질병에서, 현재 입수할 수 있거나, 또는 개발중이거나, 또는 미래에 입수할 수 있는 항우울제, 항불안제 및/또는 항정신병제와 병용으로 부가 치료 및/또는 예방으로서 병용 투여되어, 효능 및/또는 작용 개시를 향상시킬 수 있을 것이다. 본 발명의 화합물 및 기타 약제는 우울증 및/또는 불안의 예방 및/또는 치료에 대하여 동시적으로, 별도로, 또는 연속적인 용도로 병용 제제로서 존재할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 이러한 병용 제제는 예를 들어, 이중 팩(twin pack)의 형태로 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 기타 약제는 별도의 약제학적 조성물로, 동시적으로, 또는 연속적으로 투여될 수 있을 것으로 이해될 것이다.
따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물이 항우울제, 항불안제 및 항정신병제의 그룹에서 선택되는 하나 이상의 다른 화합물과 병용으로, 부가 치료제로사용되는 것에 관한 것이다.
항우울제 약제의 적절한 분류는 노르에피네프린 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI's), 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI's), 가역적 모노아민 옥시다제 억제제 (RIMA's), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRIs), 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제 (NaSSA's), 부신피질 자극호르몬 방출인자 (CRF) 길항제, α-아드레날린수용체 길항제 및 부정형 항우울제를 포함한다.
적절한 노르에피네프린 재흡수 억제제의 예는 아미트리프티린, 크로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 트리미프라민, 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트리프티린, 프로트리프티린, 레복세틴 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
적절한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 예는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
적절한 모노아민 옥시다제 억제제의 예는 이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐시프로민, 세레길린 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
적절한 모노아민 옥시다제의 가역적억제제의 예는 모클로베미드 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
적절한 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제의 예는 벤라팍신 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
적절한 부정형 항우울제는 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈, 빌록사진, 시부트라민 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
다른 적절한 항우울제는 아디나졸람, 알라프로클레이트, 아민프틴, 아미트리프티린/클로르디아제폭사이드 배합물, 아티파메졸, 아자미안세린, 바지나프린, 베푸라린, 비페메란, 비노달린, 비페나몰, 브로파로민, 부프로피온, 카록사존, 세리클라민, 시아노프라민, 시목사톤, 시탈로프람, 클레메프롤, 클로복사민, 다제피닐, 데아놀, 데멕시프틸린, 디벤제핀, 도티에핀, 드록시도파, 에네펙신, 에스타졸람, 에토페리돈, 페목세틴, 펜가빈, 페졸아민, 플루오트라센, 이다족산, 인달핀, 인델록사진, 이프린돌, 레보프로틸린, 리톡세틴, 로페프라민, 메디폭사민, 메타프라민, 메트라린돌, 미안세린, 밀나시프란, 미나프린, 미르타자핀, 모니렐린, 네브라세탐, 네포팜, 니알라미드, 노미펜신, 노르플루옥세틴, 오로티렐린, 옥사플로잔, 피나제팜, 피를린돈, 피조틸린, 리탄세린, 롤리프람, 세르클로레민, 세티프틸린, 시부트라민, 설부티아민, 설피리드, 테닐록사진, 토잘리논, 티몰리베린, 티아넵틴, 티플루카빈, 토페나신, 토피소팜, 톨록사톤, 토목세틴, 베랄리프리드, 비쿠알린, 지멜리딘 및 조메타핀 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 세인트 존스 월트 허브, 또는 하이페리쿰 페르포라툼(Hypericum perforatum), 또는 그의 추출물을 포함한다.
적절한 항불안 약제의 분류는 벤조디아제핀 및 5-HT1A 수용체 작용제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분 작용제, 부신피질 자극호르몬 방출인자 (CRF) 길항제, 머스카린성 콜린성 활성을 갖는 화합물 및 이온 통로에 작용하는 화합물을 포함한다. 벤조디아제핀외에, 다른 적절한 항-불안 약제의 분류는 비벤조디아제핀 진정성-수면제, 예를 들어 졸피뎀; 기분 안정제, 예를 들어 클로바잠, 가바펜틴, 라모트리진, 로레클레졸, 옥스카르바마제핀, 스티리펜톨 및 비가바트린; 및 바비투레이트이다.
적절한 항정신병적 약제는 아세토페나진, 특히 말레에이트 염; 알렌테몰, 특히 하이드로브로마이드 염; 알페르틴; 아자페론; 바텔라핀, 특히 말레에이트 염; 벤페리돌; 벤진도피린, 특히 하이드로클로라이드 염; 브로폭신; 브롬페리돌; 부타클라몰, 특히 하이드로클로라이드 염; 부타페라진; 카르페나진, 특히 말레에이트 염; 카르보트롤린, 특히 하이드로클로라이드 염; 클로르프로마진; 클로르프로티센(chlorprothixene); 신페렌; 신트리아미드; 클로마크란, 특히 포스페이트 염; 클로펜틱솔(clopenthixol); 클로피모지드; 클로피파잔, 특히 메실레이트 염; 클로로페론, 특히 하이드로클로라이드 염; 클로티아핀; 클로틱사미드(clothixamide), 특히 말레에이트 염; 클로자핀; 사이클로페나진, 특히 하이드로클로라이드 염; 드로페리돌; 에타졸레이트, 특히 하이드로클로라이드 염; 펜이미드; 플루신돌; 플루메자핀; 플루페나진, 특히 데카노에이트, 에난테이트 및/또는 하이드로클로라이드 염; 플루스피페론; 플루스피릴렌; 플루트롤린; 게보트롤린, 특히 하이드로클로라이드 염; 할로페미드; 할로페리돌; 일로페리돈; 이미돌린, 특히 하이드로클로라이드 염; 렌페론; 록사핀; 마자페르틴, 특히 숙시네이트 염; 메소리다진; 메티아핀; 미렌페론; 밀리페르틴; 몰린돈, 특히 하이드로클로라이드 염; 나라놀, 특히 하이드로클로라이드 염; 네플루모지드, 특히 하이드로클로라이드 염; 오카페리돈; 올란자핀; 옥시페로미드; 펜플루리돌; 펜티아핀, 특히 말레에이트 염; 페르페나진; 피모지드; 피녹세핀, 특히 하이드로클로라이드 염; 피팜페론; 피페라세타진; 피포티아진, 특히 팔미테이트 염; 피퀸돈, 특히 하이드로클로라이드 염; 프로클로르페라진, 특히 에디실레이트 염; 프로클로르페라진, 특히 말레에이트 염; 프로마진, 특히 하이드로클로라이드 염; 퀘티아핀; 레목시프리드; 리스페리돈; 림카졸, 특히 하이드로클로라이드 염; 세페리돌, 특히 하이드로클로라이드 염; 세르틴돌; 세토페론; 스피페론; 설피리드; 티오리다진; 티오틱센; 토라진; 티오페리돈, 특히 하이드로클로라이드 염; 티오스피론, 특히 하이드로클로라이드 염; 트리플루오페라진, 특히 하이드로클로라이드 염; 트리플루페리돌; 트리플루프로마진; 지프라시돈, 특히 하이드로클로라이드 염; 및 이의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및 활성 성분으로, 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염, 또는 그의 임의의 서브그룹 또는 배합물을 투여 목적에 대하여 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 적절한 조성물로 언급될 수 있는 모든 조성물은 보통 전신 투여 약물용으로 사용된다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로 특정 화합물의 유효량을, 임의로 부가염 형태로 약제학적으로 허용가능한 담체와 친밀한 혼합물로 결합시키고, 이 담체는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 단일 제형에서 바람직하고, 특히 비경구적 주입 또는 흡입에 의해 경구적으로, 직장으로, 경피적으로 투여하는 것에 적합하다. 예를 들어, 경구 제형으로 조성물을 제공할 때 통상적인 약제학적 매개체가 사용될 수 있고, 서스펜션, 시럽, 엘릭시르, 에멀션 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜 등이거나; 또는 분말, 환제, 캡슐 및 정제의 경우, 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등과 같은 고체 담체이다. 이들의 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여량 단위 형태를 대표하고, 이 경우, 고체 약제학적 담체는 분명하게 사용된다. 비경구적 조성물용으로, 담체는 보통 멸균수를 적어도 대부분 포함하지만, 다른 성분은 예를 들어, 용해성을 공급하기 위해 포함될 수 있다. 예를 들어, 주입할 수 있는 용액은 염수 용액, 글루코스 용액 또는 염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체내에서 제조될 수 있다. 주입할 수 있는 서스펜션이 또한 제조될 수 있고, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있다. 또한 포함되는 것은 사용 직전에 액체 형태 제제로 변환시킬 것을 의도한 고체 형태 제제이다. 경피 투여에 적절한 조성물에서, 담체는 적은 비율로 임의의 특성의 적절한 첨가제와 임의로 결합된 침투촉진제 및/또는 적절한 습윤제를 임의로 포함하고, 이 첨가제는 피부에 유의하게 해로운 효과를 도입시키지 않는다. 상기 첨가제는 피부에 대한 투여를 용이하게 하고, 및/또는 원하는 조성물 제조에 유용할 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법으로 투여될 수 있고, 예를 들어 경피 팻치, 스팟-온(spot-on), 연고이다.
상기의 약제학적 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 단우 제형으로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 여기에서 사용된 단위 제형은 단일 투여량으로 적절한 물리적으로 분리된 단위를 의미하고, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 연합하여 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된, 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하고, 이러한 단위 제형의 예는 정제 (분할되거나(scored) 또는 코팅된 정제 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷(powder packets), 웨이퍼(wafers), 좌약, 주입할 수 있는 용액 또는 서스펜션 등, 및 이의 분리된 집합 (segregated multiples)이다. 본 발명에 따른 화합물은 효능 있는 경구 투여 가능한 도파민 길항제이고, 경구적으로 투여하기 위한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 특히 유리하다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 및, 항우울제, 항불안제 및 항정신병제의 그룹에서 선택되는 하나 이상의 다른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및, 약제 제조를 위한 이러한 조성물의 용도에 관한 것이고, 특히, 우울증 및/또는 불안의 치료에서 효능 및/또는 작용 개시를 증진시킨다.
하기 예는 예시하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실험부
A. 중간체 화합물의 제조
이 후, "RT"는 실온, "CDI"는 l,1'-카보닐디이미다졸, "DBPE"는 디이소프로필에테르, "MIK"는 메틸 이소부틸 케톤, "BINAP"은 [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[디페닐포스핀], "NMP"는 1-메틸-2-피롤리디논, "Pd2(dba)3"은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, "BTTP"는 1,1',1"-[(1,1-디메틸에틸)포스핀이밀리딘]트리스-피롤리딘, "크산트포스"는 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스[디페닐]-포스핀, "HATU"는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드, 헥사플루오로포스페이트 및 "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다.
실시예 A1
a-1. 중간체 화합물 1의 제조
Figure 112007044920369-PCT00008
CH3CN (7 ml)중 4-(4-브로모페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (0.002 mol), 4-아이오도-1-피페리딘 카복실산의 1,1-디메틸에틸 에스테르(0.003 mol) 및 Cs2CO3 (0.004 mol)의 혼합물을 마이크로파 조건하의 150 ℃에서 10분간 가 열한 후, 180 ℃에서 10분간 가열하였다. 수득한 고체를 여과하고, 용매를 증발시켰다. CH2Cl2를 사용하고, 그 후 CH2Cl2/CH3OH (98/2)를 사용하여 여과기상에서 잔사를 정제하고, 원하는 제조물을 수집하였다. 수율: 0.25 g의 중간체 화합물 1 (30 %).
b. 중간체 화합물 2의 제조
Figure 112007044920369-PCT00009
탈산소 DMF (5 ml)중 중간체 화합물 1 (0.00106 mol), 아연 시아나이드(zink cyanide) (0.00064 mol) 및 Pd(PPh3)4 (0.000088 mol)의 혼합물을 마이크로파 조건하의 150 ℃에서 10분간 반응시킨 후, 고체를 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 CH2Cl2/CH3OH (98/2) 및 CH2Cl2/CH3OH (96/4)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에서 정제한 후, 원하는 제조물을 수집하였다. 수율: 0.235 g의 중간체 화합물 2 (60 %).
c. 중간체 화합물 3의 제조 (t- BOC 의 제거)
Figure 112007044920369-PCT00010
트리플루오로아세트산 (0.5 ml) 및 CH2Cl2 (2 ml)중 중간체 화합물 2 (0.00064 mol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 Na2CO3 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 수율: 0.124 g의 중간체 화합물 3 (72 %).
d. 중간체 화합물 4의 제조
Figure 112007044920369-PCT00011
1,2-디클로로에탄 (3 ml)중 중간체 화합물 3 (A1.c에 따라 제조함) (0.00046 mol), 2-메틸-3-페닐-2-프로펜알 (0.00092 mol) 및 NaBH(OAc)3 (0.00092 mol)의 혼합물을 마이크로파 조건하의 100 ℃에서 10분간 가열한 후, 포화 NH4Cl 용액을 첨가 하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔사를 매니폴드 (매니폴드)(진공)(용리액 그래디언트: CH2Cl2/CH3OH 98/2, 96/4)에서 정제한 후, 캣치 앤 릴리즈 (catch and release)로 추가로 정제하였다. 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.014 g의 중간체 화합물 4 (8 %).
e. 중간체 화합물 5의 제조
Figure 112007044920369-PCT00012
트리플루오로메탄 설폰산 무수물 (1 ml) 및 에탄올 (4 ml)중 중간체 화합물 4 (0.0005 mol)의 혼합물을 교반하고, 48시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 포화 Na2CO3 용액 (10 ml)에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 매니폴드를 사용하여 잔사를 삼출시켰다 (용리액 그래디언트: CH2Cl2/EtOAc 4/1, 1/1). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.079 g의 중간체 화합물 5 (35 %).
f. 중간체 화합물 6의 제조
Figure 112007044920369-PCT00013
DIBAL (0.00045 mol; 톨루엔중 1.0 M)을 -78 ℃에서 무수 톨루엔 (2 ml)중 중간체 화합물 5 (0.00018 mol)의 혼합물에 첨가하였고, 그 후, 반응 혼합물을 실온이 되도록 두고, 30 분간 실온에서 교반하였다. CH2Cl2/CH3OH (1/1)를 첨가하고, 과량의 시작 물질 DIBAL-H을 포화 NH4Cl 용액 (0.5 ml)으로 퀀칭하였다. 수득한 고체를 디칼라이트(dicalite)상에서 여과한 후, 유기 여과액을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 수율: 0.078 g의 중간체 화합물 6 (100 %, 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 그대로 사용함).
실시예 A2
a. 중간체 화합물 27의 제조
Figure 112007044920369-PCT00014
디클로로-에탄 (130 ml)중 1,1-디메틸에틸-4-피페리디닐 카르밤산 에스테르 (0.0349 mol), 2-메틸-3-페닐-2-프로펜알 (0.0268 mol) 및 NaBH(Oac)3 (0.0349 mol) 및 분자체 (4 Å) (q.s.)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트상에서 여과하였다. 여과액을 10 % NH4Cl 용액으로 처리하고, EtOAc으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 건조하게 증발시켰다. 수율: 11.44 g의 중간체 화합물 27 (99 %).
b. 중간체 화합물 28의 제조
Figure 112007044920369-PCT00015
얼음물 배스에서 냉각시킨 CH2Cl2 (100 ml)중 중간체 화합물 27 (0.014 mol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (23.6 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ - 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 50 % NaOH 용액으로 알칼리화하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 건조하게 증발시켰다. 수율: 2.72 g의 중간체 화합물 28 (84 %).
c. 중간체 화합물 7의 제조
Figure 112007044920369-PCT00016
CH3CN (20 ml)중 중간체 화합물 28 (0.005 mol) 및 [(디메틸아미노)메틸렌]-히드라진카복실산 에틸 에스테르 (0.010 mol)의 혼합물을 마이크로파 오븐에서 20분간 180 ℃에서 가열한 후, 용매를 증발시키고, 수득한 잔사를 디에틸 에테르로 세척하였다. 수율: 1.400 g의 중간체 화합물 7 (94 %).
d. 중간체 화합물 8의 제조
Figure 112007044920369-PCT00017
탈산소 톨루엔 (3 ml)중 중간체 화합물 7 (0.00084 mol), 4-브로모벤조산 메틸 에스테르 (0.00126 mol), Pd2(dba)3 (0.000042 mol), BINAP (0.000126 mol) 및 t-BuONa (0.00126 mol)의 혼합물을 마이크로파 오븐에서 15분간 175 ℃에서 가열한 후, CH2Cl2 및 10 % NH4Cl 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 매니폴드(진공)에서 정제하였다 (용리액 그래디언트: CH2Cl2/Et0Ac 4/1, 2/1). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증 발시켰다. 수율: 0.107 g의 중간체 화합물 8 (29 %).
실시예 A3
중간체 화합물 9의 제조
Figure 112007044920369-PCT00018
디클로로에탄 (1 ml) 중
Figure 112007044920369-PCT00019
(A1.f에 따라 제조함)(0.00010 mol) 및 MnO2 (0.00050 mol)의 혼합물을 마이크로파 오븐에서 10분간 120 ℃에서 가열하였다. 고체를 디칼라이트상에서 여과하고, CH2Cl2으로 세척한 후, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.037 g의 중간체 화합물 9 (92 %).
실시예 A4
a. 중간체 화합물 13의 제조
Figure 112007044920369-PCT00020
CH3CN (10 ml)중 중간체 화합물
Figure 112007044920369-PCT00021
(A1.c에 따라 제조함) (0.0015 mol), (2-브로모에톡시)벤젠 (0.00165 mol) 및 K2CO3 (0.0030 mol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에서 10분간 120 ℃에서 가열한 후, CH2Cl2를 첨가하였다. 수득한 고체를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 최종적으로, 수득한 잔사를 에틸 에테르로 세척하였다. 수율: 0.392 g의 중간체 화합물 13 (57 %).
b. 중간체 화합물 10의 제조
Figure 112007044920369-PCT00022
CO (기체)를 DMF (5 ml)중 중간체 화합물 13 (A4.a에 따라 제조함) (0.00022 mol), NaHCO2 (0.00033 mol) 및 Cl2Pd(PPh3)2 (0.000009 mol)의 혼합물을 통해 거품이 일게 한 후, 반응 혼합물을 계속 거품이 일게 하면서 110 ℃로 가열하였다. 여분의 NaHCO2 (2 × q.s.) 및 Cl2Pd(PPh3)2 (2 × q.s.)를 첨가하고, 혼합물을 CO (기체) 거품을 일게 하면서 110 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2에 녹였다. 고체를 디칼라이트상에서 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수득한 잔사를 매니폴드 (진공)에서 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 96/4). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.081 g의 중간체 화합물 10 (91 %).
실시예 A5
a. 중간체 화합물 11의 제조
Figure 112007044920369-PCT00023
DMSO (10 ml)중 N-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]히드라진카복스아미드 (본원에 내용이 포함된 WO94/18978의 교시에 따라 제조함) (0.001 mol) 및 메탄이미다미드 (0.029 mol)의 혼합물을 2 시간 동안 160 ℃에서 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 MIK 및 DIPE의 혼합물에 부었다. 냉각 후, 반응 혼합물을 MIK 및 DIPE의 혼합물에 부었다. 침전물을 여과하고, DMF중 활성탄으로 처리하였다. 여과 후, 제조물이 결정화되도록 두었다. 제조물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 1 g의 중간체 화합물 11 (28 %).
b. 중간체 화합물 12의 제조
Figure 112007044920369-PCT00024
CH3CN (3.5 ml)중 중간체 화합물 11 (에 따라 제조함 A5.a) (0.001 mol), 4- 아이오도-1-피페리딘 카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.002 mol) 및 BTPP (0.002 mol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에서, 20 분 동안 120 ℃에서 가열하고, 수집한 고체를 CH3CN으로 세척한 후, 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피 (용리액 1: CH2Cl2/Et0Ac 4/1, 1/1; 용리액 2: CH2Cl2/2-프로파논 1/1)로 정제하였다. 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.12O g의 중간체 화합물 12 (22 %).
실시예 A6
a. 중간체 화합물 26의 제조
Figure 112007044920369-PCT00025
톨루엔 (70 ml)중 l,2-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (5.74 mmol)의 혼합물에, 알파,알파-디페닐벤젠메탄올 (4.7 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (1.91 mmol)을 첨가하였다. 딘-스탁 분리기(Dean-Stark separator)를 사용하여 질소 대기하에서 20시간 동안 반응을 환류하며 가열하였다. 용액을 냉각시키고, NaHCO3의 2 % 수성 용액으로 퀀칭시켜, CH2Cl2 (3×100 ml)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (용리액: CH2Cl2/Me0H 9/1)로 정제하였다. 수율: 925 mg의 중간체 화합물 26 (60 %).
b. 중간체 화합물 39의 제조
Figure 112007044920369-PCT00026
DMF (2 ml)중 중간체 화합물 26 (2.446 mmol)의 혼합물에 NaH (4.077 mmol)를 첨가하였다. 반응을 30분간 실온에서 교반하였다. 그 후, 2-(3-브로모프로필)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (2.70 mmol)을 첨가하고, 반응을 20 시간 동안 90 ℃에서 가열하였다. 그 후, 용매를 증발시키고, 제조물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 9/1)로 정제하였다. 선택한 분획을 수집하고, 그의 용매를 증발시켰다. 수율: 94 Omg의 중간체 화합물 39 (75 %).
c. 중간체 화합물 58의 제조
Figure 112007044920369-PCT00027
TFA/H2O/CH2Cl2 (1:1:1) (10 ml)중 중간체 화합물 39 (0.972 mmol)의 혼합물 을 20 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 제조물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 9/1). 선택한 분획을 수집하고, 그의 용매를 증발시켰다. 수율: 265 mg의 중간체 화합물 58 (100 %). 이러한 미정제품을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
d. 중간체 화합물 59의 제조
Figure 112007044920369-PCT00028
CH2Cl2 (4 ml)중 중간체 화합물 58 (0.0367 mmol)의 혼합물에 PS-PPh3 (0.0734 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 4-(하이드록시메틸)-1-피페리딘카복실산 에스테르 (0.5505 mmol)를 첨가하였다. 반응을 5분간 교반하였다. 그 후, 비스(1,1-디메틸에틸)디아즌디카복실산 에스테르 (bis(1,1-dimethylethyl)diaznedicarboxylic acid ester)(0.05505 mmol)를 첨가하고, 반응을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수지를 여과하고, 여과액 용매를 증발시켰다. 제조물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/MeOH 9/1). 선택한 분획을 수집하고, 그의 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2/트리플루오로아세트산 8/2로 처리하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 25 mg의 중간체 화합물 59 (100 %). 이러한 미정제품을 다음 단계에서 추가 정 제없이 사용하였다.
실시예 A7
a. 중간체 화합물 29의 제조
Figure 112007044920369-PCT00029
CH3CN (50 ml)중 1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민 (0.0125 mol) 및 메틸 2-[(디메틸아미노)메틸렌]히드라진카복실레이트 (0.025 mol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에서 20 분 동안 180 ℃에서 반응시킨 후, 용매를 증발시켰다. 최종적으로, 수득한 잔사를 CH3CN/에틸 에테르 (1/9)로 세척하였다. 수율: 2.6 g의 중간체 화합물 29 (81 %).
b. 중간체 화합물 30의 제조
Figure 112007044920369-PCT00030
CH3CN (10 ml)중 중간체 화합물 29 (0.003 mol), 브롬 아세트산 에틸 에스테르 (0.0045 mol) 및 K2CO3 (0.006 mol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에서 15 분 동 안 120 ℃에서 가열한 후, CH2Cl2를 첨가하였다. 고체를 여과하고, 유기 용매를 증발시켰다. 잔사를 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피 (용리액 1: CH2Cl2/Et0Ac 1/1; 용리액 2: CH2Cl2/CH3OH 96/4)으로 정제하였다. 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.01 g의 중간체 화합물 30 (98 %).
c. 중간체 화합물 31의 제조
Figure 112007044920369-PCT00031
THF (10 ml)중 중간체 화합물 30 (0.0029 mol) 및 1-클로로에틸 카보노클로라이드산 에스테르 (0.0087 mol)의 혼합물을 교반하고, 1시간 동안 환류시킨 후, 여분의 1-클로로에틸 카보노클로라이드산 에스테르 (0.939 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 가열하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액 1: CH2Cl2/EtOAc 1/0, 1/1; 용리액 2: CH2Cl2/CH3OH 9/1). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.28 g의 중간체 화합물 31.
d. 중간체 화합물 32의 제조
Figure 112007044920369-PCT00032
CH3OH (10 ml)중 중간체 화합물 31 (0.00078 mol)의 혼합물을 교반하고, 1시간 동안 환류시킨 후, CH2Cl2 및 포화 Na2CO3 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.200 g의 중간체 화합물 32.
e. 중간체 화합물 33의 제조
Figure 112007044920369-PCT00033
디클로로에탄 (4 ml)중 중간체 화합물 32 (0.00079 mol), 2-메틸-3-페닐-2-프로펜알 (0.00119 mol) 및 NaBH(Oac)3 (0.00119 mol)의 혼합물을 10분 동안 105 ℃에서 가열한 후, NH4OH (H2O중 38 % NH3)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 매니폴드에서 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액 1: CH2Cl2/Et0Ac 9/1; 용리액 2: CH2Cl2/CH3OH 96/4). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.055 g의 중간체 화합물 33 (18 %).
f. 중간체 화합물 14의 제조
Figure 112007044920369-PCT00034
NaBH4 (0.00035 mol)를 CH3OH (150 ml) 및 THF (0.750 ml)중 중간체 33 (0.00014 mol)의 혼합물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 10 % NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.038 g의 중간체 화합물 14 (79 %).
g. 중간체 화합물 15의 제조
Figure 112007044920369-PCT00035
메틸설포닐 클로라이드 (0.00017 mol)를 0 ℃에서 CH2Cl2 (1 ml)중 중간체 화합물 14 (A7.a에 따라 제조함) (0.00011 mol) 및 Et3N (0.00022 mol)의 용액에 첨 가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 매니폴드에서 삼출시켰다 (5 g 카트리지(cartridge)) (용리액: CH2Cl2/CH3OH 97/3). 제조물 분획을 수집하고,용매를 증발시켰다. 수율: 0.033 g의 중간체 화합물 15 (71 %).
실시예 A8
a. 중간체 화합물 16의 제조
Figure 112007044920369-PCT00036
비스(1,1-디메틸에틸) 디카본산 에스테르 (0.0094 mol)를 0 ℃에서 Et3N (25 ml)중 중간체
Figure 112007044920369-PCT00037
(B8.a에 따라 제조함) (0.0094 mol) 및 CH2Cl2 (0.0094 mol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안, 0 ℃에서 교반한 후, 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카겔상에서 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액 그래디언트: CH2Cl2/Et0Ac 1/0, 1/1). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 3.5 g의 중간체 화합물 16 (74 %).
b. 중간체 화합물 17의 제조
Figure 112007044920369-PCT00038
중간체 화합물 16 (A8.a에 따라 제조) (5.5 mmol), NaHCO2 (16.5 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.28 mmol) 및 DMF (50 mL)를 파르 용기(PARR vessel)에 도입하였다. 시스템을 닫고, CO (기체) (40bars)로 압력을 가하였다. 반응을 120℃에서 20 시간 가열하였다. 그 후, 시스템을 열었다. 용매를 증발시키고, 고체를 CH2Cl2에 녹이고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액 용매를 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액 그래디언트: CH2Cl2/AcOEt 9/1 및 4/1). 선택한 분획을 수집하고, 그의 용매를 증발시켰다. 수율 1.1 g의 중간체 화합물 17 (27 %).
c. 중간체 화합물 18의 제조
Figure 112007044920369-PCT00039
디클로로에탄 (2 ml)중 중간체 화합물 17 (A8.b에 따라 제조함) (0.00029 mol), 모폴린 (0.00044 mol) 및 NaBH(OAc)3 (0.00044 mol)의 혼합물을 10분간 100 ℃에서 반응시킨 후, 농축 NH4OH 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 카트리지 (5. g)에서 삼출시켰다 (용리액 1: CH2Cl2/EtOAc 4/1; 용리액 2: CH2Cl2/CH3OH 96/4). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.122 g의 중간체 화합물 18 (80 %).
실시예 A9
a. 중간체 화합물 19의 제조
Figure 112007044920369-PCT00040
NaBH4 (0.00031 mol)를 CH3OH (2 ml)중 중간체 화합물 17 (A8.b에 따라 제조 함) (0.00031 mol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 10 % NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 셉-팍(Sep-Pak) 실리카 카트리지 (5 g)를 사용하여, 잔사를 매니폴드(진공)에서 정제하였다(용리액 1: CH2Cl2/Et0Ac 4/1; 용리액 2: CH2Cl2/2-프로파논 2/1). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.054 g의 중간체 화합물 19 (38 %).
b. 중간체 화합물 20의 제조
Figure 112007044920369-PCT00041
N2하에서의 반응: 무수 THF (1 ml)중 중간체 화합물 19 (A9.a에 따라 제조함) (0.00012 mol)의 혼합물을 0 ℃에서 무수 THF (1 ml)중 60 % NaH (0.00024 mol)의 혼합물에 첨가하고, 수득한 혼합물을 15 분간 교반한 후, CH3I (0.00048 mol)를 0 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 90분간 실온에서 교반하였다. 여분의 CH3I (0.00048 mol)를 첨가하고, 혼합물을 90분간 실온에서 교반한 후, 10 % NH4Cl 용액을 첨가하고, 수득한 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조 시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 셉-팍 실리카 카트리지 (5 g)를 사용하여, 매니폴드(진공)에서 정제하였다 (용리액 그래디언트: CH2Cl2/Et0Ac 1/0, 4/1). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.047 g의 중간체 화합물 20 (84 %).
실시예 A10
a. 중간체 화합물 21의 제조
Figure 112007044920369-PCT00042
NaBH4 (0.0170 mol)를 0 ℃에서 CH3OH (7 ml) 및 무수 THF (35 ml)중 중간체 화합물
Figure 112007044920369-PCT00043
(A7.e에 따라 제조함) (0.0068 mol)의 용액에 조금씩 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 10 % NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 2.13 g의 중간체 화합물 21 (87 %).
b. 중간체 화합물 22의 제조
Figure 112007044920369-PCT00044
메틸설포닐 클로라이드 (0.0087 mol)를 0 ℃에서 CH2Cl2 (35 ml)중 중간체 화합물 21 (A10.a에 따라 제조함) (0.0058 mol) 및 Et3N (0.0116 mol)의 혼합물에 적가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE로부터 침전시킨 후, 수득한 고체를 수집하였다. 수율: 2.5 g의 중간체 화합물 22 (98 %).
c. 중간체 화합물 23의 제조
Figure 112007044920369-PCT00045
CH3CN (40 ml)중 중간체 화합물 22 (A10.b에 따라 제조함) (0.0055 mol), 2-페녹시에탄아민 (0.0110 mol), Cs2CO3 (0.0110 mol) 및 분자체 4 (0.5 g)를 마이크 로파 조사하에서 20 분 동안 150 ℃에서 가열한 후, CH2Cl2를 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트상에서 여과하였다. 용매를 증발시키고, 수득한 잔사를 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 2.330 g의 중간체 화합물 23 (88 %).
d. 중간체 화합물 24의 제조
Figure 112007044920369-PCT00046
THF (25 ml)중 중간체 화합물 23 (A10.c에 따라 제조함) (0.0045 mol) 및 NaH (60 %) (0.0068 mol)의 혼합물을 3 시간 동안 실온 및 N2하에서 교반한 후, 벤질 클로로포르메이트 (0.0068 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 수득한 잔사를 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액 그래디언트: CH2Cl2/EtOAc 4/1, 2/1). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 2.14 g의 중간체 화합물 24 (78 %).
e. 중간체 화합물 25의 제조
Figure 112007044920369-PCT00047
트리플루오로아세트산 (20 ml)을 CH2Cl2 (240 ml)중 중간체 화합물 24 (A10.d에 따라 제조함) (0.0034 mol)의 혼합물에 적가한 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 수득한 잔사를 포화 Na2CO3 용액으로 알칼리화하고, 수득한 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.78 g의 중간체 화합물 25.
f. 중간체 화합물 34의 제조
Figure 112007044920369-PCT00048
CH3CN (2 ml) 및 DMF (0.15 ml)중 중간체 화합물 25 (0.0002921 mol), 1-(클로로메틸)-4-플루오로벤젠 (0.0008763 mol) 및 중합체 지지 TBD (2.9 mmol/g) (0.0008763 mol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에서 20분간 170 ℃에서 반응시킨 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과기 잔사를 CH2Cl2로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 셉-팍 실리카 카트리지를 사용하여, 수득한 잔사를 매니폴드 (진공)에서 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/l). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.140 g의 중간체 화합물 34 (77 %).
실시예 A11
중간체 화합물 35의 제조
Figure 112007044920369-PCT00049
탈산소 디옥산 (1 ml)중 중간체 화합물 8 (A8.a에 따라 제조함) (0.0002 mol), N,N-디메틸-1,2-에탄디아민 (0.0003 mol), Pd(Oac)2 (0.00001 mol), 크산트포스 (0.00002 mol) 및 Cs2CO3 (0.0003 mol)의 혼합물을 15분간 150 ℃에서 가열한 후, 10 분간 170 ℃에서 가열하였다. 고체를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 매니폴드에서 정제하였다 (용리액 1: CH2Cl2/CH3OH 96/4; 용리액 2: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.040 g의 중간체 화합물 35 (39 %).
실시예 A12
a. 중간체 화합물 36의 제조
Figure 112007044920369-PCT00050
NaBH4 (50.0085 mol)를 0 ℃에서 CH3OH (3 ml) 및 THF (15 ml)중 4-(4-브로모페닐)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-아세트산 에틸 에스테르 (0.0034 mol)의 혼합물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 10% NH4Cl 용액을 첨가하고, 수득한 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE로 세척하고, 원하는 제조물을 수집하였다. 수율: 0.78 g의 중간체 화합물 36 (81 %).
b. 중간체 화합물 37의 제조
Figure 112007044920369-PCT00051
메탄설포닐 클로라이드 (0.015 mol)를 0 ℃에서 CH2Cl2 (50 ml)중 중간체 화 합물 36 (A12.a에 따라 제조함) (0.01 mol) 및 Et3N (0.02 mol)의 혼합물에 조금씩 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 최종적으로, 잔사를 에틸 에테르로 세척하였다. 수율: 3.39 g의 중간체 화합물 37 (94 %).
c. 중간체 화합물 38의 제조
Figure 112007044920369-PCT00052
CH3CN (40 ml)중 중간체 화합물 37 (A12.b에 따라 제조함) (0.0094 mol), 2-페녹시에탄아민 (0.0188 mol), N,N,N-트리부틸-1-부탄아미늄 브로마이드 (0.0094 mol) 및 K2CO3 (0.0188 mol)의 혼합물을 20 분간 120 ℃에서 가열한 후, CH2Cl2를 첨가하였다. 고체를 여과하고, 여과기 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액 1: CH2Cl2/Et0Ac 1/1; 용리액 2: CH2Cl2/CH3OH 96/4). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 5.9 g의 중간체 화합물 38 (정량 수율, 추가 정제없이 다음 반응 단계에서 그대로 사용함).
d. 중간체 화합물 40의 제조
Figure 112007044920369-PCT00053
무수 CH3CN (10 ml)중 중간체 화합물 39
Figure 112007044920369-PCT00054
(0.001518 mol), 2-페녹시에탄아민 (0.0030 mol) 및 Cs2CO3 (0.0030 mol)의 혼합물을 마이크로파 오븐 (Milestone)에서 20 분간 150 ℃에서 교반한 후, 냉각시킨 반응 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액 1 : CH2Cl2/EtOAc 1/1; 용리액 2: CH2Cl2/CH3OH 96/4). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.52 g의 중간체 화합물 40 (85 %).
실시예 Al3
중간체 화합물 41의 제조
Figure 112007044920369-PCT00055
CH3CN (10 ml)중 중간체 화합물 11 (A5.a에 따라 제조함) (0.0014 mol), 4-(브로모메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (0.0021 mol) 및 K2CO3 (0.028 mol)의 혼합물을 마이크로파 오븐에서 15 분간 150 ℃에서 가열한 후, CH2Cl2를 첨가하고, 반응 혼합물을 디칼라이트상에서 여과하였다. 여과액의 용매를 증발시키고, 수득한 잔사를 EtOAc로 세척하였다. 수율: 0.335 g의 중간체 화합물 41 (49 %).
실시예 A14
a. 중간체 화합물 43의 제조
Figure 112007044920369-PCT00056
마이크로파 오븐에서의 반응. CH3CN (20 ml)중 1-(4-브로모페닐)-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 (WO2003042188의 교시에 따라 제조하였고, 이의 내용은 본원에 포함됨) (0.0058 mol), 2-브로모아세트산 에틸 에스테르 (0.0070 mol) 및 K2CO3 (0.0087 mol)의 혼합물을 15 분간 130 ℃에서 가열하였다. CH2Cl2를 첨가하였다. 셀라이트를 통해 침전물을 여과시키고, 여과액의 용매를 증발시켰다. 수율: 2.0 g의 중간체 화합물 43 (정량 수율; 추가 정제없이 다음 반응 단계에서 사용됨).
b. 중간체 화합물 44의 제조
Figure 112007044920369-PCT00057
NaBH4 (0.0145 mol)를 CH3OH (4 ml) 및 THF (20 ml)중 중간체 화합물 43 (0.0058 mol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 0 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 10% 수성 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리시킨 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.28 g의 중간체 화합물 44 (78 %).
c. 중간체 화합물 45의 제조
Figure 112007044920369-PCT00058
메탄 설포닐클로라이드 (0.0050 mol)를 CH2Cl2 (15 ml)중 중간체 화합물 44 (0.0045 mol) 및 Et3N (0.0068 mol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 0 ℃에서 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 처리하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 1.43 g의 중간체 화합물 45 (88 %).
d. 중간체 화합물 46의 제조
Figure 112007044920369-PCT00059
마이크로파 오븐에서의 반응. CH3CN (25 ml)중 중간체 화합물 45 (0.0037 mol), 2-페녹시에탄아민 (0.0074 mol), Cs2CO3 (0.0074 mol) 및 4 Å 분자체 (0.330 g)의 혼합물을 20 분간 170 ℃에서 가열하였다. 침전물을 디칼라이트를 통해 여과시키고, 여과액의 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 94/6). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.4 g의 중간체 화합물 46 (94 %).
e. 중간체 화합물 47의 제조
Figure 112007044920369-PCT00060
비스(1,1-디메틸에틸)-디카본산 에스테르 (0.0035 mol)를 CH2Cl2 (15 ml)중 중간체 화합물 46 (0.0035 mol) 및 Et3N (0.0035 mol)의 혼합물에 첨가하고, 0 ℃에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 제조물을 실리카겔상에서 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/EtOAc 100/0, 그 후, 3/1). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE로 처리하고, 그 후, 건조시켰다. 수율: 1.23 g의 중간체 화합물 47 (70 %).
f. 중간체 화합물 48의 제조
Figure 112007044920369-PCT00061
마이크로파 오븐에서의 반응. N2 대기하에서의 반응. 탈산소화한 디옥산/DMF 9/1 (1.5 ml)중 중간체 화합물 47 (0.00033 mol), 1-메틸피페라진 (0.0005 mol), Pd(Oac)2 (0.000017 mol), 크산트포스 (0.000033 mol) 및 Cs2CO3 (0.0005 mol)의 혼합물을 15 분간 175 ℃에서 가열하였다. CH2Cl2를 첨가하고, 고체를 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액의 용매를 증발시키고, 잔사를 10-g 실리카겔 카트리지상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 97/3; 그 후, 용리액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 96/4 및 95/5). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.085 g의 중간체 화합물 48 (49 %).
실시예 A15
a. 중간체 화합물 49의 제조
Figure 112007044920369-PCT00062
N2 대기하에서의 반응. N-(1,1-디메틸에틸)-N-에틸-2-메틸-2-프로판아민 (0.0024 mol)을 무수 CH3CN (12 ml)중 중간체 화합물 47 (A14.e에 따라 제조함) (0.0012 mol), 아세틸 포르미 무수물 (0.0024 mol), PdCl2(PPh3)2 (0.00012 mol) 및 트리에틸실란 (0.0018 mol)의 용액에 첨가하였다. 봉인된 관(tube)에서, 반응 혼합물을 24 시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 여분의 아세틸 포르미 무수물, PdCl2(PPh3)2, 트리에틸실란 및 N-(1,1-디메틸에틸)-N-에틸-2-메틸-2-프로판아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 침전물을 셀라이트를 통해 여과시킨 후, CH2Cl2로 세척하고, 여과액의 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/EtOAc 100/0, 그 후, 4/1). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.400 g의 중간체 화합물 49 (74 %).
b. 중간체 화합물 50의 제조
Figure 112007044920369-PCT00063
마이크로파 오븐에서의 반응. 1,2-디클로로에탄 (2 ml)중 중간체 화합물 49 (0.00044 mol), 모폴린 (0.00075 mol) 및 NaBH(OAc)3 (0.00075 mol)의 혼합물을 15 분간 80 ℃에서 가열하였다. 32 % 수성 NH3 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 매니폴드에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/EtOAc 1/1, 그 후, CH2Cl2/CH3OH 95/5). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.160 g의 중간체 화합물 50 (70 %).
실시예 A16
a. 중간체 화합물 51의 제조
Figure 112007044920369-PCT00064
무수 CH2Cl2 (25 ml)중 트리클로로메탄올 카보네이트 (0.008 mol)의 용액을 무수 CH2Cl2 (50 ml)중 2,2-디메톡시메탄아민 (0.022 mol)의 용액에 적가하고, 0 ℃에서 교반하였다. Et3N (0.044 mol)을 0 ℃에서 교반하면서, 3개의 분할로 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분간 실온에서 교반하였다. 무수 CH2Cl2 (25 ml)중 1-(페녹시에틸)-4-피페리딘메탄아민 (0.011 mol)의 용액을 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 Na2CO3 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2CO3), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 수율: 5.6 g의 중간체 화합물 51 (정량 수율; 추가 정제 없이, 다음 단계에서 사용됨).
b. 중간체 화합물 52의 제조
Figure 112007044920369-PCT00065
마이크로파 오븐에서의 반응. 2N HCl (20 ml) 및 CH3OH (50 ml)중 중간체 화 합물 51 (0.011 mol)의 혼합물을 10 분간 120 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 용액에 부었다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리시킨 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 96/4, 그 후, 90/10). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 처리한 후, 수집하고, 건조시켰다. 수율: 1.35 g의 중간체 화합물 52 (41 %).
c. 중간체 화합물 53의 제조
Figure 112007044920369-PCT00066
마이크로파 오븐에서의 반응. CH3CN (4 ml)중 중간체 화합물 52 (0.0010 mol), 클로로아세트산 에틸 에스테르 (0.0015 mol) 및 K2CO3 (0.0015 mol)의 혼합물을 15 분간 120 ℃에서 가열한 후, 15 분간 150 ℃에서 가열하였다. 침전물을 여과시킨 후, 매니폴드에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 95/5). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.243 g의 중간체 화합물 53 (63 %).
d. 중간체 화합물 54의 제조
Figure 112007044920369-PCT00067
H2O (1 ml)중 LiOH (0.00076 mol)의 용액을 디옥산 (10 ml)중 중간체 화합물 53 (0.00063 mol)의 용액에 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 처리한 후, 수집하고, 건조시켰다. 수율: 0.190 g의 중간체 화합물 54 (83 %).
실시예 A17
a. 중간체 화합물 42의 제조
Figure 112007044920369-PCT00068
마이크로파 오븐에서의 반응. CH3CN (20 ml)중 1-(4-브로모페닐)-1,2-디하이드로-5H-테트라졸-5-온 (0.0058 mol), 4-(아이오도메틸)-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.0070 mol) 및 BTTP (0.0070 mol)의 혼합물을 30 분간 120 ℃에서 가열하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/Et0Ac 100/0, 그 후, 4/1). 제조물 분획 을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 2.58 g의 중간체 화합물 42.
b. 중간체 화합물 55의 제조
Figure 112007044920369-PCT00069
트리플루오로아세트산 (10 ml)을 CH2Cl2 (40 ml)중 중간체 화합물 42 (A17에 따라 제조함) (0.0058 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 Na2CO3 용액을 첨가하였다 (pH = 8). 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 처리한 후, 수집하고, 건조시켰다. 수율: 0.85 g의 중간체 화합물 55 (45 %).
c. 중간체 화합물 56의 제조
Figure 112007044920369-PCT00070
마이크로파 오븐에서의 반응. CH3CN (10 ml)중 중간체 화합물 55 (A17.b에 따라 제조함) (0.0025 mol), 2-브로모에톡시벤젠 (0.00275 mol) 및 K2CO3 (0.0050 mol)의 혼합물을 10 분간 120 ℃에서 가열하고, CH2Cl2를 첨가하였다. 셀라이트를 통해 침전물을 여과시키고, 여과액의 용매를 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 처리한 후, 수집하고, 건조시켰다. 수율: 0.85 g의 중간체 화합물 56 (74 %).
d. 중간체 화합물 57의 제조
Figure 112007044920369-PCT00071
N2 대기하에서의 반응. N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.0030 mol)을 무수 CH3CN (15 ml)중 중간체 화합물 56 (A17.d에 따라 제조함) (0.0015 mol), 아세틸 포르메이트 (0.0030 mol), 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0.00015 mol) 및 트리에틸실란 (0.00225 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 봉인된 관에서, 반응 혼합물을 24 시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 여분의 아세틸 포르메이트, 디-클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐, 트리에틸실란 및 N-에틸-N-(1-에틸에틸)-2-프로판아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 침전물을 여과하고, 여과액의 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/EtOAc 4/1, 그 후, CH2Cl2/CH3OH 9/l). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.660 g의 중간체 화합물 57.
이러한 중간체 화합물 57은 시작물질로 사용되어 최종 화합물 104를 제조할 수 있다. 하기 표 1의 중간체 구조는 상술한 실시예에 따라 제조하였다:
표 1:
Figure 112007044920369-PCT00072
Figure 112007044920369-PCT00073
Figure 112007044920369-PCT00074
Figure 112007044920369-PCT00075
Figure 112007044920369-PCT00076
Figure 112007044920369-PCT00077
Figure 112007044920369-PCT00078
Figure 112007044920369-PCT00079
*Exp.nr.: 실시예 번호
*Structure: 구조
상기 나타낸 중간체는 하기의 일반적인 반응 도식에 따라 본 발명에 따른 최종 화합물로 변환될 수 있다:
Figure 112007044920369-PCT00080
상기식에서, YA' 및 YB'의 적어도 하나는 할로, 특히 Br; 포밀; 알킬SO3-; 시아노; 하이드록시; 및 알킬옥시, 특히 메톡시 및 에틸옥시의 그룹에서 선택되거나; 또는, YA' 및 YB'의 적어도 하나는 NR1LB, NLAR2 또는 NLALB이고, LA 및 LB는 각각 서로 독립적으로, 알킬옥시카보닐, 특히 t-부틸옥시카보닐 (t-BOC); 및 아릴알킬옥시카보닐, 특히 벤질옥시카보닐의 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 한다. 화학식(I')의 화합물을 변환시키는 방법은 해당분야의 숙련자에게 알려져 있다. 다수의 방법이 하기에 예시될 것이다. 이들 방법의 구체적인 상세한 사항은 이들의 일반적인 적용성을 제한하지 않는다.
본 발명은 또한 화학식 (I')에 따른 중간체 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007044920369-PCT00081
상기식에서, YA' 및 YB'의 적어도 하나는 할로, 특히 Br; 포밀; 알킬SO3-; 시아노; 하이드록시; 및 알킬옥시, 특히 메톡시 및 에틸옥시의 그룹에서 선택되거나; 또는, YA' 및 YB'의 적어도 하나는 NR1L3, NLAR2 또는 NLALB이고, LA 및 LB가 각각 서로 독립적으로 알킬옥시카보닐, 특히 t-부틸옥시카보닐 (t-BOC); 및 아릴알킬옥시카보닐, 특히 벤질옥시카보닐의 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
a. 최종 화합물 109의 제조
Figure 112007044920369-PCT00082
무수 THF (1 ml)중 중간체 화합물 6 (0.000087 mol), 프탈이미드 (0.000261 mol), 디에틸 아조디카복실레이트 (0.000261 mol) 및 PS-트리페닐포스핀 (0.000348 mol; 3 mmol/g)의 혼합물을 30 분간 90 ℃에서 반응시킨 후, 수득한 고체를 여과시켰다. 여과기 잔사를 이솔루트(ISOLUTE) SCX-2 카트리지로 포획하고, CH3OH/NH3으로 방출하였다. 수율: 0.018 g의 최종 화합물 109 (39 %).
b. 최종 화합물 34의 제조
Figure 112007044920369-PCT00083
에탄올 (1 ml)중 최종 화합물 109 (0.000034 mol) 및 히드라진 (0.000068 mol)의 혼합물을 교반하고, 24 시간 동안 환류시킨 후, 포화 Na2CO3 용액 및 CH2Cl2를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 매니폴드를 사용하여 정제하였다 (용리액 1: CH2Cl2/CH3OH 96/4; 용리액 2: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 96/4). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.006 g의 최종 화합물 34 (44 %).
실시예 B2
a. 최종 화합물 56의 제조
Figure 112007044920369-PCT00084
디클로로에탄 (1 ml)중 최종 화합물 114 (0.00006 mol), 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카복스알데히드 (0.00012 mol) 및 NaH(OAc)3 (0.00012 mol)의 혼합물을 10 분간 100 ℃에서 가열한 후, CH2Cl2/CH3OH (1/1)를 첨가하고, 원하는 제조물을 혼합물로부터 이솔루트(ISOLUTE) SCX-2 카트리지로 포획하였다. 제조물을 CH2Cl2/CH3OH (1/1)로 세척하고, CH2Cl2/(CH3OH/NH3) (1/1)으로 수지로부터 방출시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 CH3OH로 세척한 후, 수집하였다. 수율: 0.015 g의 최종 화합물 56 (43 %).
b. 최종 화합물 80의 제조
Figure 112007044920369-PCT00085
디클로로에탄 (1 ml)중 중간체 화합물 9 (A3에 따라 제조함) (0.00009 mol), 모폴린 (0.00018 mol) 및 NaBH(OAc)3 (0.00014 mol)의 혼합물을 마이크로파 오븐에서 10 분간 100 ℃로 가열한 후, 31 % 수성 NH3 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 매니폴드에서 정제하였다 (진공) (용리액 1: CH2Cl2/EtOAc 1/1; 용리액 2: CH2Cl2/CH3OH 96/4). 제조물 분획을 수집하고,용매를 증발시킨 후, 수득한 잔사를 동결건조하였다. 수율: 0.0077 g의 최종 화합물 80 (18 %).
실시예 B3
최종 화합물 7의 제조
Figure 112007044920369-PCT00086
THF (300 ml)중 중간체 화합물
Figure 112007044920369-PCT00087
(WO99/58530의 교시에 따라 제조되었고, 이의 내용은 본원에 포함됨) (0.025 mol) 및 2-페녹시에탄아민 (0.036 mol)의 혼합물을 140 ℃에서 16 시간 동안, Pd/C 10 % (3 g)을 촉매로 하여 티오펜 용액 (3 ml)의 존재하에서 수소화하였다. H2 (1 당량)의 흡착 후, 촉매를 여과시키고, 여과액을 증발시켰다. 잔사를 2-프로판올에서 빻았다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 12.4 g의 최종 화합물 7 (94 %).
실시예 B4
a. 최종 화합물 37의 제조
Figure 112007044920369-PCT00088
K2CO3 (0.5 ml)중 화합물
Figure 112007044920369-PCT00089
(0.00017 mol), (2-브로모-에톡시)벤젠 (0.00011 mol) 및 CH3CN (0.00034 mol)의 혼합물을 마이크로파 오븐에서 10 분간 120 ℃로 가열한 후, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.0015 g의 최종 화합물 37 (2 %).
b. 최종 화합물 58의 제조
Figure 112007044920369-PCT00090
CH3CN (0.5 ml)중 중간체 화합물
Figure 112007044920369-PCT00091
(A1.c에 따 라 제조함) (0.00006 mol), (2-브로모에톡시)벤젠 (0.000072 mol) 및 K2CO3 (0.00012 mol)의 혼합물을 10 분간 마이크로파 조건하에서 120 ℃로 가열한 후, 수지-연계-N=C=O(Resin-linked-N=C=O) 및 CH2Cl2를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 수득한 고체를 디칼라이트상에서 여과하고, 원하는 제조물을 이솔루트 SCX-2 카트리지로 용액으로부터 포획하였다. 제조물을 CH2Cl2/CH3OH (1/1)로 세척하고, CH2Cl2/(CH3OH/NH3) (1/1)로 수지로부터 방출시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 CH3OH로 세척한 후, 수집하였다. 수율: 0.0206 g의 최종 화합물 58 (62 %).
실시예 B5
최종 화합물 79의 제조
Figure 112007044920369-PCT00092
CH3CN (2 ml)중 중간체 화합물 7 ((A2.c에 따라 제조함) (0.00017 mol), 1-(2-클로로에틸)-피페리딘 하이드로클로라이드 (0.00051 mol) 및 PS-TBD (2.70 mmol/g) (0.00051 mol)의 혼합물을 마이크로파 오븐에서 20 분간 130℃로 가열한 후, 여분의 PS-TBD (2.70 mmol/g) (0.00051 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 20 분간 130 ℃로 가열하였다. 고체를 여과하고, CH2Cl2로 세척하 였다. 여과액 용매를 증발시키고, 수득한 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.0069 g의 최종 화합물 79 (10 %).
실시예 B6
최종 화합물 38의 제조
Figure 112007044920369-PCT00093
톨루엔 (탈산소) (0.5 ml)중 중간체 화합물 13 (A4.a에 따라 제조함) (0.00011 mol), N,N-디메틸-1,2-에탄디아민 (0.00017 mol), Pd2(dba)3 (0.000006 mol), BINAP (0.000017 mol) 및 t-BuOK (0.00017 mol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에서 15 분간 170 ℃로 가열한 후, 고체를 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여과액의 용매를 증발시키고, 수득한 잔사를 매니폴드에서 삼출시켰다 (용리액 1: CH2Cl2/CH3OH 95/5; 용리액 2: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 원하는 제조물을 SCX-2 카트리지에서 포획하고, 그 후, CH3OH/NH3로 방출하였다. 용매를 증발시키고, 수득한 잔사를 동결건조하였다. 수율: 0.033 g의 최종 화합물 38 (65 %).
실시예 B7
최종 화합물 51의 제조
Figure 112007044920369-PCT00094
디옥산/DMF 9/1 (2.96ml)중 중간체 화합물 13 (A4.a에 따라 제조함) (0.437mmol), 1-메틸피페라진 (0.65mmol), Pd(OA)2 (0.021mmol), 크산트포스 (0.0437mmol), Cs2CO3(0.65mmol)의 혼합물을 마이크로파 오븐에서 170℃로 15 분간 가열하였다. 고체를 셀라이트상에서 여과하고, 여과액을 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔사를 HPLC로 정제하였다 (그래디언트 CH3CN/NH4HCO3). 선택한 분획을 수집하고, 그의 용매를 증발시켰다. 잔사를 디이소프로필에테르로 결정화시켰다. 수율: 82.5mg의 최종 화합물 51 (40 %).
실시예 B8
a. 최종 화합물 28의 제조
Figure 112007044920369-PCT00095
CH3CN (0.5 ml)중 중간체 화합물 15 (A7.g에 따라 제조함) (0.000078 mol), 2-페녹시에탄아민 (0.000156 mol), N,N,N-트리부틸-1-부탄아미늄 브로마이드 (0.000078 mol) 및 K2CO3 (0.000156 mol)의 혼합물을 마이크로파 오븐하에서, 15 분간 120 ℃로 가열한 후, 수지-연계-CHO (0.000312 mol) 및 CH2Cl2 (1 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물 마이크로파 오븐에서 20 분간 100 ℃로 가열하고, 고체를 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 매니폴드에서 정제하였다 (용리액 1: EtOAc; 용리액 2: CH2Cl2/CH3OH 96/4). 제조물 분획을 수집하고, 이솔루트 SCX-3 카트리지에서 캣치(Catch)로 추가 정제한 후, CH3OH/NH3으로 방출시켰다. 최종적으로, 원하는 분획을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제한 후, 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.0066 g의 최종 화합물 28 (18 %).
최종 화합물 8을 그에 따라 제조하였지만, 수지-연계-CHO를 첨가하지 않았다.
b. 최종 화합물 29의 제조
Figure 112007044920369-PCT00096
최종 화합물 28 (B8.a에 따라 제조함) (0.00061 mol)을 고성능 액체 크로마 토그래피로 정제한 후, 제조물 분획을 수집하고, EtOH중 HCl/2-프로판올 (q.s.)으로 HCl-염 (1:2) 형태로 침전시켰다. 용매를 증발시키고, 수득한 잔사를 2-프로파논으로 세척하였다. 수율: 0.129 g의 최종 화합물 29 (40 %).
실시예 B9
a. 최종 화합물 23의 제조
Figure 112007044920369-PCT00097
트리플루오로아세트산 (0.5 ml)을 CH2Cl2 (2 ml)중 중간체 화합물 18 (A8.c에 따라 제조함) (0.00023 mol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화 Na2CO3 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH3OH에 녹인 후, 이솔루트 SCX-2 카트리지로 포획하고, CH3OH/NH3로 방출하였다. 수율: 0.052 g의 최종 화합물 23 (53 %).
b. 최종 화합물 24의 제조
Figure 112007044920369-PCT00098
중간체 화합물 18 (A8.c에 따라 제조함) (5.5 mmol)을 HCl/이소프로판올 (35 ml)로 실온에서 밤새 처리하였다. 고체를 수집하고, 무수 에탄올로 세척한 후, 건조하였다. 수율: 1.9 g의 최종 화합물 24 (70 %).
c. 최종 화합물 21의 제조
Figure 112007044920369-PCT00099
1,2-디클로로에탄 (10 ml)중 중간체 화합물 17 (A8.b에 따라 제조함) (0.0008 mol), 4-(1-피롤리디닐)피페리딘 (0.0012 mol) 및 NaBH(OAc)3 (0.0012 mol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에서, 10 분간 100 ℃로 가열한 후, 37 % NH4OH 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 카트리지 (10 g)를 사용하여 매니폴드 (진공)에서 정제하였다 (용리액 1: CH2Cl2/Et0Ac 2/1; 용리액 2: CH2Cl2/CH3OH 95/5; 용리액 3: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5 -> 9/1). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수득한 잔사를 HCl/2-프로판올 (3 ml)로 처리하고(침전), 그 후 37 % 수성 HCl 용액을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 무수 EtOH을 첨가하고, 고체를 수집하였다. 수율: 0.1701 g의 최종 화합물 21.
d. 최종 화합물 93의 제조
Figure 112007044920369-PCT00100
1,2-디메톡시에탄 (1 ml)중 중간체 화합물 17 (A8.b에 따라 제조함) (0.00011 mol), 테트라하이드로-2-푸란메탄아민 (0.00017 mol) 및 수지-연계-BH(OA)3 (0.00033 mol; 2.07 mmol/g)의 혼합물을 10 분간 140 ℃로 마이크로파 조사하에서 가열한 후, 여분의 테트라하이드로-2-푸란메탄아민 (2 × 0.0175 ml) 및 수지-연계-BH(OA)3 (2 × 0.159 g)를 첨가하고, 고체를 여과시켰다. 유기 용매를 증발시키고, 37 % HCl을 수성 농축물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하고, EtOH (3 ml)를 첨가한 후, 수득한 고체를 수집하고, 건조시켰다. 수율: 0.020 g의 최종 화합물 93 (36 %).
실시예 B10
최종 화합물 99의 제조
Figure 112007044920369-PCT00101
Pd/C 10 % (0.5 ml)를 1,4-사이클로헥사디엔 (2 ml)중 중간체 34 (A10.f에 따라 제조함) (0.00023 mol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 그 후, 고체를 여과하고, 여과액 용매를 포화 Na2CO3 용액으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH3OH에 녹인 후, 이솔루트 SCX-2 카트리지에 포획하고, CH3OH/NH3으로 방출시켰다. 수율: 0.052 g의 최종 화합물 99 (53 %).
실시예 B11
a. 최종 화합물 9의 제조
Figure 112007044920369-PCT00102
CH3OH (2 ml)중 최종 화합물 8 (B8.a에 따라 제조함) (0.00020 mol), CHO (37 %) (0.00030 mol), NaBH3CN (0.00030 mol) 및 ZnBr2 (0.00010 mol)의 혼합물을 마이크로파 오븐에서, 5 분간 140 ℃로 가열한 후, NH4OH 용액 (H2O중 37 % NH3)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 카트리지 (5 g)를 사용하여 잔사를 매니폴드에서 삼출시켰다 (용리액 그래디언트: CH2Cl2/CH3OH 98/2, 97/3). 제조물 분획을 수집한 후, 에틸 에테르로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.054 g의 최종 화합물 9 (51 %).
b. 최종 화합물 30의 제조
Figure 112007044920369-PCT00103
CH3OH (2 ml)중 최종 화합물 28 (B8.a에 따라 제조함) (0.00022 mol), H2CO (37 %) (0.00033 mol), NaBH3CN (0.00033 mol) 및 Zn2Br2 (0.00011 mol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에서 5 분간 140 ℃로 가열한 후, 10 분간 150 ℃에서 가열하였다. 여분의 H2CO (37 %) (0.00033 mol) 및 NaBH3CN (0.00033 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5 분간 150 ℃에서 가열하였다. 원하는 제조물을 SCX-2 카트리지에서 포획하고, CH3OH/NH3으로 방출시킨 후, 매니폴드에서 추가로 정제하고 (용리액 그래디언트: CH2Cl2/CH3OH 98/2, 96/4) 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.0371 g의 최종 화합물 30 (35 %).
실시예 B12
최종 화합물 4, 5 및 6의 제조
Figure 112007044920369-PCT00104
최종 화합물 7 (B3에 따라 제조함) (q.s.)을 키랄 분리 (Chiralpak AD) (용리액: CH3OH 100 %)로 분리하였다. 두개의 분획을 수집하였다. 분획 (I) (화합물 4 및 5의 혼합물) 및 분획 (II). 수율 분획 (II): 0.119 g의 최종 화합물 6 (에난티오머 B-CIS). 분획 (I)을 키랄 분리 (Chiralpak AD)(용리액: EtOH/헵탄 70/30)으로 추가로 분리한 후, 두 개의 제조물 분획을 수집하였다. 수율 분획 (III): 0.110 g의 최종 화합물 4 (에난티오머 A-CIS). 수율 분획 (IV): 0.260 g 최종 화합물 5 (라세미화합물로 트랜스(TRANS)).
실시예 B13
최종 화합물 120의 제조
Figure 112007044920369-PCT00105
HATU (0.00068 mol)를 CH2Cl2 (10 ml) 및 DMF (2.5 ml)중 중간체 화합물 54 (A16.d에 따라 제조함) (0.00052 mol), 1-메틸피페라진 (0.00047 mol) 및 N-(1,1-디메틸에틸)-N-에틸-2-메틸-2-프로판아민 (0.00068 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하고, 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리시킨 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 매니폴드에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (10 g 실리카겔 카트리지; 용리액: CH2Cl2/CH3OH 95/5; 그 후, CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5 및 90/10). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 세척한 후, 건조시켰다. 수율: 0.1375 g의 최종 화합물 120 (58 %).
실시예 B14
최종 화합물 116의 제조
Figure 112007044920369-PCT00106
마이크로파에서의 반응. 1,2-디클로로에탄 (2 ml)중 중간체 화합물
Figure 112007044920369-PCT00107
(A15.a에 따라 제조함) (0.0005 mol), 4-피페리디놀 (0.00075 mol) 및 NaBH(OAc)3 (0.00075 mol)의 혼합물을 15 분간 80 ℃에서 가열하였다. 32 % 수성 NH3 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 매니폴드에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 95/5, 그 후, CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5, 그 후, 90/10). 제조물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 2-프로판올에 용해시키고, HCl/2-프로판올로서 염산 염 (1:2)으로 변환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.018 g의 최종 화합물 116.
실시예 B15
최종 화합물 106의 제조
Figure 112007044920369-PCT00108
HCl/2-프로판올 (2 ml)중 중간체 화합물
Figure 112007044920369-PCT00109
(A15.b에 따라 제조함) (0.0003 mol)을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율 : 0.063 g의 최종 화합물 106.
표 2 - 8은 화학식 (I)의 화합물을 열거하며, 이는 상술한 실시예의 하나에 따라 제조한 것이다.
표 2
Figure 112007044920369-PCT00110
Figure 112007044920369-PCT00111
Figure 112007044920369-PCT00112
Figure 112007044920369-PCT00113
Figure 112007044920369-PCT00114
Figure 112007044920369-PCT00115
Figure 112007044920369-PCT00116
Figure 112007044920369-PCT00117
Figure 112007044920369-PCT00118
표 3
Figure 112007044920369-PCT00119
Figure 112007044920369-PCT00120
Figure 112007044920369-PCT00121
Figure 112007044920369-PCT00122
표 4
Figure 112007044920369-PCT00123
Figure 112007044920369-PCT00124
Figure 112007044920369-PCT00125
Figure 112007044920369-PCT00126
Figure 112007044920369-PCT00127
Figure 112007044920369-PCT00128
Figure 112007044920369-PCT00129
Figure 112007044920369-PCT00130
Figure 112007044920369-PCT00131
Figure 112007044920369-PCT00132
Figure 112007044920369-PCT00133
Figure 112007044920369-PCT00134
Figure 112007044920369-PCT00135
표 5
Figure 112007044920369-PCT00136
Figure 112007044920369-PCT00137
Figure 112007044920369-PCT00138
표 6
Figure 112007044920369-PCT00139
표 7
Figure 112007044920369-PCT00140
Figure 112007044920369-PCT00141
Figure 112007044920369-PCT00142
Figure 112007044920369-PCT00143
Figure 112007044920369-PCT00144
*Co.Nr.: 화합물 번호
*Ex.Nr.: 실시예 번호
*Stereochemistry + salt: 입체화학 + 염
C. 약리학적 실시예
일반
화학식 (I)의 화합물과 α2C-아드레날린수용체 수용체의 상호작용을 시험관내 방사성리간드 결합 실험으로 평가하였다. 일반적으로 특정 수용체 또는 수송체에 대하여 높은 결합 친화력을 가진 낮은 농도의 방사성 리간드는 특정 수용체 또는 수송체가 풍부한 조직 표본의 시료와 함께 배양하거나, 또는 완충된 배지에서 복제된 인간 수용체를 발현하는 세포의 표본과 함께 배양한다. 배양중, 방사성리간드는 수용체 또는 수송체에 결합한다. 결합의 평형에 도달할 때, 수용체 결합 방사능은 비-결합 방사능으로부터 분리되고, 수용체- 또는 수송체-결합 활성이 산출된다. 시험 화합물과 수용체의 상호작용은 경합결합실험에서 평가하였다. 다양한 농도의 시험 화합물을 수용체- 또는 수송체 표본 및 방사성리간드를 함유한 배양 혼합물에 첨가하였다. 시험 화합물은 그의 결합력 및 그의 농도에 비례하여 방사성리간드의 결합을 저해한다. hα2C, hα2C 및 hα2C 수용체 결합에 사용되는 방사성 리간드는 [3H]-라울올신(raulwolscine)이다.
실시예 C.1.: α 2C - 아드레날린수용체용 결합 실험
세포 배양 및 막 표본.
인간 아드레날린성-α2A-, - α2B 또는 α2C 수용체 cDNA로 안정하게 세포감염시킨 CHO 세포를 덜벡코 변형 이글스 배지 (Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM))/영양분 혼합물 햄스(Ham's) F12 (비율 l:l)(Gibco, Gent-Belgium)에서 10 % 가열불활성화한 우태아혈청 (Life Technologies, Merelbeke-Belgium) 및 항생제 (100 μg/ml 페니실린 G, 100 μg/ml 스트렙토마이신 설페이트, 110 μg/ml 피루브산 및 100 μg/ml L-글루타민)를 보충하면서 배양하였다. 수집 하루전, 세포를 5 mM 소듐부티레이트로 유도하였다. 80 - 90 %의 융합에 따라, 세포를 Ca2+ 및 Mg2 +가 없는 포스페이트 완충 염수에서 긁어내고, 1500 x g에서 10분간 원심분리하여 수집하였다. 세포를 울트라투락스 (Ultraturrax) 균질화기를 사용하여 트리스-HCl 50 mM에서 균질화하고, 10분간 23,500 x g에서 원심분리하였다. 펠렛을 한번 재현탁 및 재균질화로 세척하여, 최종 펠렛을 트리스-HCl에서 재현탁하고, 1 ml 분할량으로 나누어 -70℃에서 저장하였다.
α 2 -아드레날린 수용체 아형에 대한 결합 실험
막을 녹이고, 배양 완충제 (글리실글리신 25 mM, pH 8.0)에서 재균질화하였다. 전체 부피 500 μl로, 2-10 μg 단백질을 경쟁자가 있거나, 또는 없거나 [3H]라울올신 (NET-722) (New England Nuclear, USA) (최종 농도 1 nM)과 함께 60분간 25℃에서 배양한 후, 필터메이트196 수확기(Filtermate196 harvester) (Packard, Meriden, CT)를 사용하여 GF/B 여과기상에서 급속 여과하였다. 여과기를 얼음같이 찬 헹굼 완충제 (트리스-HCl 50 mM pH 7.4)로 광범위하게 세척하였다. 여과기-결합 방사능을 탑카운트(Topcount (Packard, Meriden, CT))에서 섬광계수로 결정하고, 결과를 분당 횟수로 표시하였다(cpm). 비-특정 결합을 hα2A- 및 hα2B 수용체에 대하여서는 1 μM 옥시메타졸의 존재하에서, 그리고 hα2C 수용체에 대하여서는 1 μM 스피록사트린의 존재하에서 결정하였다.
데이터 분석 및 결과
시험 화합물이 없을 때 측정한 전체 결합의 비율로, 화합물 존재하의 시험에서 데이터를 계산하였다. 억제 곡선, 전체 결합 대 시험 화합물 농도의 로그 수치의 퍼센트 그림은 자동적으로 생성되었고, 비-선형 회귀를 사용하여 시그모이드형(sigmoidal) 억제 곡선을 적합화시켰다. 시험 화합물의 pIC50 수치를 개별적인 곡선으로부터 유도하였다. 모든 화학식 (I)에 따른 화합물은 적어도, 농도 의존 방식으로 10-6 M 및 10-9 M 사이 범위의 시험 농도에서 50 % (pIC50) 이상의 hα2C 부위(그러나, hα2A 및 hα2B 부위에서도 또한 자주 있음)에서 억제를 일으켰다. 화학식 (I)의 다양한 구체예의 대부분을 포함하는, 엄선된 수의 화합물에 대하여, 시험관내 연구의 결과는 표 8에 나타내었다.
표 8. 본 발명에 따른 화합물에 대한 약리학적 데이터, (n.d. = 결정되지 않음(not determined)).
Figure 112007044920369-PCT00145
Figure 112007044920369-PCT00146
Figure 112007044920369-PCT00147
Figure 112007044920369-PCT00148
Figure 112007044920369-PCT00149
D. 조성물 실시예
이들 실시예에서 사용된 "활성 성분" (a.i.)은 화학식 (i)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 형태, 그의 4차 암모늄염 및 그의 프로드럭에 관한 것이다.
실시예 D.1: 경구 드롭( drops )
500 그램의 a.i.를 0.5 ℓ의 2-하이드록시프로판산 및 1.5 ℓ의 폴리에틸렌 글리콜에 60 - 80 ℃에서 용해시켰다. 30 - 40 ℃로 냉각시킨 후, 35 ℓ의 폴리에틸렌 글리콜을 첨가하고, 혼합물을 잘 교반시켰다. 그 후, 여기에 2.5 ℓ의 정제수중 1750 그램의 소듐 사카린의 용액을 첨가하고, 교반하면서, 2.5 ℓ의 코코아 향 및 50 ℓ의 부피가 되도록 하기에 충분한 양의 폴리에틸렌 글리콜 q.s.를 첨가하여, 10 mg/ml의 a.i.를 포함하는 경구 드롭 용액을 제공하였다. 수득한 용액을 적절한 용기에 채웠다.
실시예 D.2 : 경구 용액
9 그램의 메틸 4-하이드록시벤조에이트 및 1 그램의 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 4 ℓ의 끓는 정제수에 용해시켰다. 3ℓ의 이 용액에서, 우선 10 그램의 2,3-디하이드록시부탄이산을 용해시키고, 이후 20 그램의 a.i.를 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 용액의 나머지 부분과 결합시키고, 12 ℓ의 1,2,3-프로판트리올 및 3 ℓ의 소르비톨 70 % 용액을 여기에 첨가하였다. 40 그램의 소듐 사카린을 0.5 ℓ의 물에 용해시키고, 2 ml의 라스베리 및 2 ml의 구스베리 에센스를 첨가하였다. 후자의 용액을 전자와 결합시키고, 20 ℓ의 부피가 되기에 충분한 양의 물을 첨가하여 찻숟가락(5 ml) 당 활성성분 5 mg을 포함하는 경구 용액을 제공하였다. 수득한 용액을 적절한 용기에 채웠다.
실시예 D.3: 막-코팅 정제
정제 코어( core )의 제조
100 그램의 a.i., 570 그램의 락토스 및 200 그램의 전분의 혼합물을 잘 혼합하고, 그 후, 약 200 ml의 물중 5 그램의 소듐 도데실 설페이트 및 10 그램의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 습윤화하였다. 습윤 분말 혼합물을 체로 거르고, 건조시키고, 다시 체로 걸렀다. 그 후, 100 그램의 미세결정 셀룰로오스 및 15 그램의 수소화한 야채유를 첨가하였다. 전체를 잘 혼합하고, 정제로 압착하여 각각 10 mg의 활성 성분을 함유한 10,000개의 정제를 제조하였다.
코팅
75 ml의 변성 에탄올중 10 그램의 메틸 셀룰로오스의 용액에, 150 ml의 디클로로메탄중 5 그램의 에틸 셀룰로오스의 용액을 첨가하였다. 그 후, 75 ml의 디클로로메탄 및 2.5 ml의 1,2,3-프로판트리올을 첨가하였다. 10 그램의 폴리에틸렌 글리콜을 용융시키고, 75 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자에 첨가한 후, 2.5 그램의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5 그램의 폴리비닐피롤리돈 및 30 ml의 농축 컬러 서스펜션을 첨가하고, 전체를 균질화하였다. 정제 코어를 코팅 장치에서, 이렇게 수득한 혼합물로 코팅하였다.
실시예 D.4: 주입 용액
주입용으로 1.8 그램의 메틸 4-하이드록시벤조에이트 및 0.2 그램의 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 약 0.5 ℓ의 끓는 물에 용해시켰다. 약 50 ℃로 냉각시킨 후, 교반시키면서 4 그램의 락트산, 0.05 그램의 프로필렌 글리콜 및 4 그램의 a.i.를 첨가하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 주입용으로 1 ℓ가 되도록 하기에 충분한 양의 물을 보충하여, 4 mg/ml의 a.i.를 포함하는 용액을 제공하였다. 용액을 여과하고, 살균 용기에 채워 살균하였다.
E. 물리-화학적 데이터
E.1 LCMS
40 ℃로 컬럼 히터가 조정된, 애질런트(Agilent)사의 HP 1100으로 HPLC 그래디언트를 제공하였다. 컬럼에서의 흐름은 광다이오드 어레이 (PDA) 검출기를 통과한 후, 워터스-마이크로매스(Waters-Micromass)사의 ZQ 또는 ToF (흐름 시간) 질량 분광계일 수 있는 MS 검출기로 분리되었다. 상기의 경우 역시 광산란 검출기 (ELSD)를 장착하였다. MS 검출기를 전자분무 이온화원과 같이 배열하고, 포지티브(1 또는 2 전압) 및 네거티브 이온화 모드로 동시에 작동할 수 있거나, 또는 제공된 MS 방법에 따라 포지티브 모드로만 작동할 수 있다. 역상 HPLC에서 LC법을 애질런트사의 XDB-C18 카트리지 (3.5 μm, 4.6 × 30 mm)상에서 1 ml/min의 흐름 속도로 수행하였다. (ToF가 연결된 HPLC는 "S2011"으로, ZQ가 연결된 HPLC는 "S3011"으로 명명됨). 세 개의 이동상 (이동상 A: 0.5 g/ℓ 암모늄아세테이트 용액, 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 그래디언트 조건을 80 % A, 10 % B, 10 % C에서 6.0분에 50 % B 및 50 % C로, 6.5분에 100 % B로, 진행시켜, 7.0분까지 유지하고, 7.6분에서 80 % A, 10 % B 및 10 %C로 재-평형화하고, 이는 9.0분까지 유지하였다. 시료 5 μL 부피를 주입하였다.
ToF에서 표준 MS법: 1 초에 100 - 750으로 스캐닝하여, 고분해능 질량 스펙트럼을 얻었다. 질소를 분무기 기체로 사용하였다. 콘 전압(Cone voltage)는 포지티브 및 네거티브 이온화 모드 모두에 대하여 20 V였다. 원 (source) 온도를 140 ℃로 유지하였다. 류신-엔케팔린 (Leucine-enkephaline)을 록 분무(lock spray)에 레퍼런스로 사용하였다.
ZQ에서 표준 MS법: 1 초에 100 - 1000으로 스캐닝하여, 질량 스펙트럼을 얻었다. 질소를 분무기 기체로 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 및 네거티브 이온화 모드 모두에서 20 V였다. 원 (source) 온도를 140 ℃로 유지하였다.
두 경우 모두, 워터스-마이크로매스사의 매스링크-오픈링크 데이터 시스템( MassLynx-Openlynx data system)으로 데이터 수집을 수행하였다.
표 9 : 물리-화학적 데이터
Figure 112007044920369-PCT00150
Figure 112007044920369-PCT00151
Figure 112007044920369-PCT00152
Figure 112007044920369-PCT00153
Figure 112007044920369-PCT00154
Figure 112007044920369-PCT00155
Figure 112007044920369-PCT00156
*Co. Nr.: 화합물 번호
*Melting point: 녹는점
*Rt(Purity %): Rt(순도 %)
*Fragment/Adduct: 조각/모음

Claims (30)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염:
    Figure 112007044920369-PCT00157
    상기식에서,
    Z1 및 Z2는 각각 서로 독립적으로 CH 또는 N이고;
    XA 및 XB는 각각 서로 독립적으로 공유결합 또는 C1 - 4알킬-라디칼이며, 여기에서 하나의 이가 -CH2-단위는 이가 페닐-단위로 치환될 수 있고, 및/또는 각 부분 XA 및 XB에서 하나 이상의 수소 원자는 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 옥소 및 포르밀로 구성된 그룹에서 선택되는 라디칼로 치환될 수 있으며;
    YA 및 YB는 각각 서로 독립적으로 t-부틸, NR1R2 및 Pir의 그룹에서 선택되는 라디칼이고;
    R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 수소; 알킬; 아릴; 아릴옥시; Het; -NRaRb (여기에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고); 아릴, 아릴옥시, Het 및 -NRaRb의 그룹에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환되는 알킬 (여기에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬의 그룹에서 선택되며)의 그룹에서 선택되는 라디칼이며;
    Pir은 피롤릴; 피라졸릴; 이미다졸릴; 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 피롤리디닐; 이미다졸리디닐; 피라졸리디닐; 피페리디닐; 디아제필; 모폴리닐; 티오모폴리닐; 피페라지닐; 이미다졸리디닐; 2H-피롤릴; 피롤리닐; 이미다졸리닐; 피라졸리닐; 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐; 7,9-디아자-비사이클로[4.2.2]데크-3-에닐 및 이소인돌릴의 그룹에서 선택되는 라디칼이고; 여기에서, 각 Pir-라디칼은 하이드록시; 옥소; 알킬; 알킬카보닐; 알킬설포닐; 알킬옥시카보닐; 아릴옥시알킬; 모노-아릴아미노알킬; 아릴; 아릴알킬; 아릴알케닐; 피롤리디닐; 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 임의로 치환된 푸릴알킬; 벤조푸릴알킬; 2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥실알킬; 퀴놀리닐알킬; 할로로 임의로 치환되는 벤조티에닐알킬 및 인돌릴알킬의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고;
    Het는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 디아제필, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 2H-피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아 졸릴, 이소티아졸릴, 디옥솔릴, 디티아닐, 테트라하이드로푸릴, 트리아졸릴 및 트리아지닐의 그룹에서 선택되는 단환 복소환 라디칼이거나; 또는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 퀸옥살리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조피페리디닐, 크로메닐 및 이미다조[l,2-α]피리디닐의 그룹에서 선택되는 이환 복소환 라디칼이고; 여기에서, 각각의 Het-라디칼은 알킬로 임의로 치환되거나;
    또는 두개의 인접 부분 X 및 Y는 서로 융합되어 이가 라디칼 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐을 형성하고, 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐 및 피롤리디닐알킬로 임의로 치환되며;
    아릴은 나프탈레닐 또는 페닐이고, 각각은 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 알킬옥시알킬아미노, 옥소, 카복시, 니트로, 티오, 포밀 및 알킬옥시에서 각각 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
    알킬은 1 - 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼이거나; 또는 3 - 7개의 탄소 원자를 갖는 환형 포화 탄화수소 (사이클로알킬) 라디칼이거나; 또는 1 - 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 부착된 3 - 7개의 탄소 원자를 갖는 환형 포화 탄화수소 라디칼이고; 각각의 라디칼은 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 옥소, 카복시, 니트로, 티오 및 포르밀의 그룹에서 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 하나 이상의 탄소 원자상 에서 임의로 치환될 수 있고;
    알케닐은 추가로 하나 이상의 이중 결합을 갖는 상기 정의된 알킬 라디칼이다.
  2. 제 1항에 있어서, Z1은 CH이고, Z2는 N이거나; Z1은 N이고, Z2는 N이거나; Z1은 CH이고, Z2는 CH이거나; Z1는 CH이고, Z2는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, Z1은 CH이고, Z2는 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, 각각의 XA 및 XB는 서로 독립적으로, 공유결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -C(=O)CH2-, -CH2C(=O) -CH2CH2C(=O)CH2-, -C6H4-, -CH2C6H5-, -CH2CH2C6H5-, -C6H5CH2-, -C6H5CH2CH2-, -CH2C6H4CH2- 및 -CH2CH2C6H4CH2CH2-의 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, 각각의 XA 및 XB는 서로 독립적으로, 공유결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -C(=O)CH2-, -CH2CH2C(=O)CH2-, -C6H4-, -CH2C6H5-, -C6H5CH2- 및 -CH2C6H4CH2-으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, XA는 -C6H5CH2-이고, XB는 -CH2CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항 내지 6항중 어느 한 항에 있어서, YA는 NR1R2이고, YB는 Pir이거나; YA는 NR1R2이고, YB는 NR1R2이거나; YA는 Pir이고, YB는 Pir이거나; YA는 Pir이고, YB는 NR1R2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, YA는 Pir이고, YB는 NR1R2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항 내지 8항중 어느 한 항에 있어서, Pir은 피롤리디닐; 피페리디닐; 디아제필; 모폴리닐; 피페라지닐; 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐; 7,9-디아자-비사이클로[4.2.2]데크-3-에닐 및 이소인돌릴의 그룹에서 선택되며, 여기에서, 각 Pir-라디칼은 수소; 옥소; 알킬; 알킬옥시카보닐; 아릴옥시알킬; 모노-아릴아미노 알킬; 아릴; 아릴알킬; 아릴알케닐; 피롤리디닐; 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 임의로 치환된 푸릴알킬; 벤조푸릴알킬; 2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥실알킬; 할로로 임의로 치환되는 퀴놀리닐알킬, 벤조티에닐알킬 및 인돌릴알킬의 그룹에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, Pir은 모폴리닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항 내지 10항중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소; 알킬; 아릴, 아릴옥시, Het 및 -NRaRb의 그룹에서 선택되는 라디칼로 치환된 아릴 및 알킬의 그룹에서 선택되고, 여기에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴알킬의 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소; 메틸; 에틸; 페닐; 및 페닐, 페닐옥시, 디메틸아미노, (벤질)(메틸)아미노, (사이클로헥실메틸)(메틸)-아미노, 피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐 및테트라하이드로푸릴의 그룹에서 선택되는 라디칼로 치환된 메틸 및 에틸의 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12항에 있어서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 및 페닐옥시에틸의 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항 내지 13항중 어느 한 항에 있어서,
    Z1 및 Z2는 각각 서로 독립적으로, CH 또는 N이고;
    XA 및 XB는 각각 서로 독립적으로, 공유결합 또는 C1 - 4알킬-라디칼이며, 여기에서, 하나의 이가 -CH2-단위는 이가 페닐-단위로 치환될 수 있고, 각각의 부분 XA 및 XB에 있는 하나 이상의 수소 원자는 옥소 라디칼로 치환될 수 있으며;
    YA 및 YB는 각각 서로 독립적으로 t-부틸, NR1R2 및 Pir의 그룹에서 선택되는 라디칼이고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소; 알킬; 아릴, 아릴옥시, Het 및 -NRaRb의 그룹에서 선택되는 라디칼로 치환된 아릴 및 알킬의 그룹에서 선택되고, 여기에서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴알킬의 그룹에서 선택되며;
    Pir는 피롤리디닐; 피페리디닐; 디아제필; 모폴리닐; 피페라지닐; 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐; 7,9-디아자-비사이클로[4.2.2]데크-3-에닐 및 이소인돌릴의 그룹에서 선택되는 복소환 라디칼이고, 여기에서 각각의 Pir-라디칼은 하 이드록시; 옥소; 알킬; 알킬옥시카보닐; 아릴옥시알킬; 모노-아릴아미노알킬, 아릴; 아릴알킬; 아릴알케닐; 피롤리디닐; 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 임의로 치환된 푸릴알킬; 벤조푸릴알킬; 2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥실알킬; 할로로 임의로 치환된 퀴놀리닐알킬, 벤조티에닐알킬 및 인돌릴알킬의 그룹에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며,
    Het는 피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐 및 테트라하이드로푸릴의 그룹에서 선택되는 단환 복소환 라디칼이거나;
    또는 인접한 X 및 Y 부분이 함께, 수소, 알킬, 아릴알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐 및 피롤리디닐알킬로 임의로 치환된 이가 라디칼 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐을 형성할 수 있고;
    아릴은 각각 임의로 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된 나프탈레닐 또는 페닐이고, 각각은 서로 독립적으로, 할로, 시아노, 하이드록시 및 알킬옥시의 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1항 내지 14항중 어느 한 항에 있어서, 아릴옥시알킬은 페닐옥시에틸이고, 아릴알케닐은 2-메틸-3-페닐-알릴이며, 이소인돌릴은 두개의 옥소-부분으로 치환되어 이소인돌-1,3-디오닐-부분을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, 표 2 - 8의 임의의 화합물을 의미하는 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, 4-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-2-[2-(2-페녹시-에틸아미노)-에틸]-2,4-디하이드로-[l,2,4]트리아졸-3-온, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 4차 암모늄 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1항 내지 17항중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 화합물.
  19. 제 1항 내지 17항중 어느 한 항에 있어서, 부가 치료를 위해 사용하기 위한 항우울제, 항불안제 및 항정신병제의 그룹에서 선택되는 하나 이상의 다른 화합물과 병용되는 화합물.
  20. 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및 활성 성분으로, 제 1항 내지 17항중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 제 20항에 있어서, 항우울제, 항불안제 및 항정신병제의 그룹에서 선택되는 추가적인 하나 이상의 다른 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  22. 제 20항 또는 21항에 있어서, 경구적으로 투여되기에 적절한 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  23. 약제학적으로 허용가능한 담체를 제 1항 내지 17항중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량과 충분히 (intimately) 혼합하는 것을 특징으로 하는, 제 20항의 약제학적 조성물의 제조 방법.
  24. 약제학적으로 허용가능한 담체를 제 1항 내지 17항중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량 및 항우울제, 항불안제 및 항정신병제의 그룹에서 선택되는 하나 이상의 다른 화합물과 충분히 (intimately) 혼합하는 것을 특징으로 하는 제 21항의 약제학적 조성물의 제조 방법.
  25. α2-아드레날린 수용체의 길항작용, 특히, α2C-아드레날린 수용체의 길항작용이 치료적 용도가 있는 질병의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1항 내지 17항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 중추 신경계 질환, 기분장애, 불안장애, 우울증 및/또는 불안과 연합된 스트레스 연관 질환, 인지장애, 인격장애, 정신분열정동장애, 파킨슨병, 알츠하이머형 치매, 만성통증 상태, 신경변성질환, 중독 질환, 기분장애 및 성기능 장애의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1항 내지 17항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 항우울제, 항불안제 및 항정신병제의 그룹에서 선택되는 하나 이상의 다른 화합물과 병용되는, 부가 치료제로서 제 25항 및 26항에 따른 화합물의 용도.
  28. 화학식 (I')의 화합물을 화학식 (I)에 따른 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제 1항의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112007044920369-PCT00158
    상기식에서, 모든 변수는 제 1항과 같이 정의되고,
    여기에서 YA' 및 YB'의 적어도 하나는 할로, 특히 Br; 포밀; 알킬SO3; 시아노; 하이드록시; 및 알킬옥시, 특히 메톡시 및 에틸옥시의 그룹에서 선택되거나; 또는, YA' 및 YB'의 적어도 하나는 NR1LB, NLAR2 또는 NLALB이고, LA 및 LB는 각각 서로 독립적으로, 알킬옥시카보닐, 특히 t-부틸옥시카보닐 (t-BOC); 및 아릴알킬옥시카보닐, 특히 벤질옥시카보닐의 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
  29. 화학식 (I')에 따른 중간체 화합물:
    Figure 112007044920369-PCT00159
    상기식에서, YA' 및 YB'의 적어도 하나는 할로, 특히 브롬; 포르밀; 알킬SO3-; 시아노; 하이드록시; 및 알킬옥시, 특히 메톡시 및 에톡시의 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
  30. YA' 및 YB'의 적어도 하나는 NR1LB, NLAR2 또는 NLALB이며, LA 및 LB는 각각 서로 독립적으로, 알킬옥시카보닐, 특히 t-부틸옥시카보닐 (t-BOC); 및 아릴알킬옥시카보닐, 특히 벤질옥시카보닐의 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I')에 따른 중간체 화합물.
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