JPH0327379A - 抗セロトニン活性を有する化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技　　術　　分　　野 本発明はインオキサゾールカルボン酸のエステルおよび
アミド類に係り、さらに詳しくはイソオキサゾールカル
ボン酸と窒素含有異節環式アルコールまたはアミンとの
エステルならびにアミド類、その製法ならびに該化合物
を活性或分として含む医薬組或物に関する。

従来技術 セロトニン受容器官（以下５−ＨＴレセブターと称す）
での拮抗体として多くの化合物が文献に記載されている
。（グッドマンおよびギルマン著、ザ　ファルマコロジ
カル　ベイシス　オブテラビューチックス　第７版６３
３〜６３５頁〉これら化合物のいくつが、特にメチセル
ギド（メルク　インデックス、１０版、Ｎｏ．６０ＬＬ
８７８　〜８７９）およびサイプロヘブタジン（メルク
　インデックス、１０版、Ｎｏ．　２７６６、３９８〜
３９９）が治療に用いられている。

多くのサブタイプ５ＨＴ−レセブターが発見され、最近
５　　ＨＴ＋　、５　　Ｈ’ｒ”２、５　　ＨＴ３レセ
プターと分類され［（ブラッドレ一等、ニューロファル
マコロジ−　２５巻、Ｎｏ．６−５６３〜５７６頁（１
９８６−）　］　、サブタイプの５−ＨＴレセプターの
１つに選択的な拮抗作用を有する化合物へと研究が進め
られている。

５−ＨＴ３レセプターの拮抗化合物が特に興味深いもの
で、それらの内最初の薬となったものの一つがメトクロ
ブラミド（メルク　インデックス、１０版、Ｎｎ．６０
１９、８．８．０頁）である。

続いて、５−ＨＴ，レセプターでの特定拮抗体を選抜す
るため、構造的にメトクロプラミドに近似しているもの
を含めいくっがの化合物が開発されてきた。

例えば英国特許出願第２．１２５．３９８号，２，１５
２，０４９号〈サンドーズ　リミテッド）、欧州特許出
願第２０１，１６５号（ビーチャム　グループ　ＰＬＣ
）等。

これらの内、極めて有望なものの一つが３−エンドトロ
パニルインドール−３−イル　カルボキシレート（　Ｉ
　Ｃ　Ｓ　−２０５−９０３　　ネーチャー　　３１６
巻、１０７〜８頁　（１９８５）　）である。

発明が解決しようとする問題点 そこで、５−ＨＴ３レセブターで特に選択的な拮抗作用
を示し、高度の薬理作用を有し、しかも低毒性で医薬と
して有用な新規化合物群を提供することが発明目的の一
つである。またかかるｆヒ合物の工業的有利な製造法を
提供することも発明目的の一つである。さらにかかる化
合物を主成分とする医薬組或物を提供することも発明目
的である。

問題点を解決するための手段 本発明に従えば上記目的が、後段に詳述されるで示され
るイソオキサゾール骨格構造を有する新規なる一群の化
合物により達戒せられ、かがる化で示されるイソオキサ
ゾールカルボン酸の反応性誘導体と　　Ｒ２　−Ｙ−Ｈ で示されるアルコールまたはアミンの縮合により工業的
有利に製造され、さらにかかる化合物ならびに塩を有効
戒分とする医薬組戒物は鎮痛剤、制吐剤，中枢神経特に
心臓脈管系疾患に対する治療剤等として有用である。

本発明に係る化合物は下記一般式で表わされる。

式中、 ＲおよびＲ１は同一あるいは異なる置換基で、夫々水素
、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、フェニル置換されて
いてもかまわないＣ１〜Ｃ３アルコキシ、あるいはＣ１
〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシの１
〜３コで置換されていてもかまわないフェニル基を表わ
し；Ｙは酸素またはＮＨで； で表わされる基であり； Ｒ３はＣｌ〜Ｃ３アルキル基；ｎは２または３；ｍは１
．２または３である。本発明化合物は上記の製薬的に許
容しうる有機または無機酸との塩をも包含する。

一般式（１）で表わされる化合物の具体例としで、Ｒ，
Ｒ，およびＹは各々前述せる通りであり、Ｒ２が３−ピ
ペリジニル、１−メチル−３一ピベリジニル、１−エチ
ル−３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−メチル
−４−ピベリジニル、１−エチル−４−ピベリジニル、
８−メチル−８−アザビシクロ［３，２．１］−オクト
−３一イル、９−メチル−９−アザビシクロ［３，３．
１］一ノン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ
ー［３，２．１］オクト−２−イル、９−メチル−９−
アザビシクロ［３．３．１］ノン−２−イル、２−メチ
ル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘブトー６−イル
、２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト
−６−イル、６−メチル−６−アザビシクロ［３．２．
２］ノン−９−イル、２−メチル−２−アザビシクロ［
２，２．１］ヘプトー５−イル、２−メチル−２−アザ
ビシクロ［２，２．２］オクト−５−イル、６−メチル
−６−アザビシク口［３，２．２］ノン−８−イル、１
−アザビシクロＣ２．２．１］ヘブトー３−イル、１−
アザビシク口［２，２．２］オクト−３−イル、１−ア
ザビシク口［３．２．２］ノン−６−イルからなる群よ
り選ばれるもの、ならびにそれらの製薬的に許容しうる
有機または無機酸との塩があげられる。

「製薬的に許容しうる塩」なる語は塩酸塩、臭化水素酸
塩、ホウ酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、
乳酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息
香酸塩、４−ヒドロキシ安息香酸塩、アスコルビン酸塩
、メタンスルホン酸塩、α−ケトグルタール酸塩、α−
グリセロリン酸塩ならびに式（Ｉ＞で表わされる化合物
の窒素原子がＲ４Ｘ化合物（式中Ｒ４はＣ１〜Ｃ，アル
キルでＸは製薬的に許容しうる酸のアニオン）で四級化
された塩を意図する。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物の好ましい具体例は、
ＲおよびＲ１が同一あるいは異なる厘換基で、夫々水素
、メチル、臭素、塩素、メトキシ、フェニルあるいはベ
ンジルオキシ基であり；Ｒ２が１−メチル−３−ビベリ
ジニル、１−エチル−３−ピペリジニル、ｌ−メチル−
４−ビベリジニル、１−エチル−４−ビベリジニル、８
−メチル−８−アザビシクロ［３，２．１］オクト−３
−イル、８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１コ
オクト−２−イルあるいは１−アザビシクロ［２，２．
２］オクト−３−イルである化合物である。

式（Ｉ）の化合物の塩の好ましい具体例は塩酸あるいは
臭化水素酸との付加塩およびＲ４ＸのＲ４がメチルでＸ
が臭素あるいは塩素であるものとの四級塩である。

一般式（Ｉ）の化合物には１以上の不斎センターがある
ので立体異性体が存在することは容易に理解されよう。

従って本発明目的化合物は一般式（Ｉ）で表わされる化
合物の立体異性体の一つあるいは立体異性体混合物であ
る。またＲ２が（Ｂ）、（Ｃ）あるいは（Ｄ）．である
場合、エキソあるいはエンド異性体が存在し、これら異
性体の一つあるいは混合物を本発明は包含する。一般式
（Ｉ）の化合物のエンド異性体が好ましい。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物はイソオキサゾールカ
ルボン酸の反応性誘導体と窒素含有異節環式アルコール
あるいはアミンとの縮合により好適に製造せられ、該製
法も本発明目的の一つである。

（ｎ）　　　　　　　　　　（Ｉ［［）式中Ｒ　，　Ｒ
　ｒ　、Ｒ２　、Ｙは夫々前述せる通りであり、−ＣＯ
−Ｗはカルボキシル基（Ｗ＝ＯＨ＞あるいはその反応性
誘導体例えばアシルハライド（Ｗ＝ハロゲン）、混合酸
無水物、反応性エステルである。

反応性誘導体の具体例はアシルクロライド、アシルブロ
マイド、ビバリン酸との混合酸無水物、炭酸との混合酸
無水物、エステル類、ヒドロキシベンゾトリアゾールあ
るいはヒドロキシサクシンイミドとのエステルの如き反
応性エステルである。

一般式（ＩＩ）の反応性誘導体は式（ＩＩＩ）のアルコ
ール（Ｙ＝Ｏ）あるいはアミン（Ｙ＝ＮＨ）と縮合せら
れ、一般式（Ｉ）のエステルあるいはアミドが各々与え
られる。

縮合反応は反応混合物を溶融することにより、あるいは
適当な溶媒中でＯ℃〜室温の温度で処理することにより
実施せられる。

溶媒の例はハロゲン化炭化水素例えばメチレンクロライ
ド、エーテル類例えばテトラヒドロフラン、炭化水素類
例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリルで、任意的
に塩基を存在せしめる。

あるいはまた、この縮合反応はイソオキサゾールカルボ
ン酸（Ｗ＝ＯＨ）と一般式（Ｉ［［）のアミンを直接、
Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシル力ルポジイミドあるいはＮ，
Ｎ’　一カルポニルジイミダゾールの如き適当な縮合剤
の存在下に反応せしめることにより実施せられる。

単一立体異性体の形の一般式（Ｉ）の化合物は出発物質
として光学活性型の一般式（ＩＩＩ）の化合物を用い上
記製法に従い製造せられる。あるいはまた、立体異性体
混合物から結晶ｆヒあるいはクロマトグラフ法の如き常
法に従い単一立体異性体を単離することができる。

同様に一般式（ＩＩＩ）の化合物でエンドあるいはエキ
ソ配置のものを出発物質に用い、一般式（Ｉ）の化合物
でエンドまたはエキソ異性体を得ることができる。

一般式（Ｉ）の化合物の塩は常法で得られる。

例えば一般式（Ｉ）の化合物で（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）
または（Ｄ）の窒素原子が四級化された塩は、対応する
ベースを式Ｒ４−Ｘのアルキル誘導体で不活性有機溶媒
、好ましくはアセトン中で処理することにより製造せら
れる。

一般式（ｎ）および（Ｉ［Ｉ）の化合物は公知であり、
また衆知方法で容易に製造せられる。

本発明化合物は５−ＨＴ，レセプターでの強力な選択的
拮抗物質でそのまま鎮痛剤、特に偏頭痛および三又神経
痛の治療剤、胃運動をたかめるものとして胃消化不良、
胃潰瘍の治療剤、肥満治療剤、癌症候群の治療における
制吐剤および下痢止め剤として用いられ、また中枢神経
系の病気治療に精神的緩和剤として、心臓循環病の治療
、特に不整脈の治療に有用である。

一般式（Ｉ）の化合物はまた人間でめニコチンおよびア
ヘン剤乱用の治療に有用で、鎮静効果および運動力に関
する効果の障害を伴なわない。

本発明化合物は従来周知の抗セロトニン活性を有する化
合物、特に抗５　Ｈ　Ｔ　３活性を示す化合物とは、抗
不整脈活性が一段と高く、耐性および特異性が一段と大
である点で相異している。

５−｝｛Ｔ’，レセブターに対する一般式（．Ｉ＞の化
合物の高い選択性がＩＣ９２０５〜９０３（以下化合物
Ｒと称す）との対比で、他の型のレセプターに対する活
性が無いことを評価する方法で示されている。

特に一般式（Ｉ）の化合物は副文感神経抑制効果および
抗ヒスタミン効果が無く（実棒例６）、またペンゾジア
ゼビン、β−アドレナージック、α、一アドレナージッ
クおよびＣａ”＋レセブターに対する親和力が無い（実
施例８）。

本発明化合物の５−ＨＴ３レセブターのレベルでの活性
は、ベゾルドーイアリッシュ効果の抑制試験および家兎
迷走神経のファイバーＣの神経ポテンシャルにおけるセ
ロトニン誘因抑制試験（実施例１０）で得られる値と関
連した他のサブタイプ周知セロトニンレセブタ−５−Ｈ
Ｔ，および５−ＨＴ２に対する親和力のないこと（実施
例９〉で立証せられる。

また一般式（Ｉ）の化合物は局所麻酔作用がリドカイン
（メルク　インデックス　１０版　Ｎｏ．５３１１）、
７８６頁〉と同程度である化合物Ｒとはことなり、全く
局所麻酔作用を示さない（実施例７）。

局所麻酔作用はりドカインの場合の如く、抗不整脈活性
に付随することが知られており、一般式（Ｉ）の化合物
での局所麻酔作用が無い点は極めて特徴的なものである
。

既に述べた如く、本発明化合物は５−ＨＴ３レセプター
での強力な拮抗物で不整脈治療剤として特に有効である
。

ラッチでの再輸血で誘引される不整脈の抑制試験結果〈
実施例１１）がら、一般式（Ｉ）の化合物は心室筋肉性
振動抑制ならびに致命的結果の減少に特に有効であると
認めることができ、この効果は化合物Ｒを比較対照とし
て用いた場合極めて顕著である。

この極めて優れた抗不整脈効果はラッテでのノルアドレ
ナリン誘引不整脈の抑制試験でも確認されている（実施
例１２＞。

またホールセルバッチクランプ法により、本発明１ヒ金
物が培地での心臓セルでのＫ＋およびＮａ′＋チャンネ
ルのブロッキングに有効であることが確かめられている
。一般式（Ｉ）の化合物はまた極めて良好な耐性を有し
、抗セロトニン活性を示す他の公知化合物より優れてい
る。

特にラッチにおける経口投与での急性毒性試験で得られ
るＬＤ，ｏ値は化合物ＲのＬＤ，。値より２〜４倍も高
い結果を示した。

本発明の目的の一つは、一般式（Ｉ）の化合物あるいは
その製薬的に許容しうる塩と、製薬的に゜許容しつるキ
ャリヤーを含む医薬組戒物を提供するにある。

常法で調整せられるこの医薬組戒物は経口あるいは非経
口投与に適し、錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、注射液
、懸濁液、乳剤、座薬、顆粒、粉剤、用事に溶解さるべ
き粉剤に調剤可能である。

これら調剤にはバインダー、稀釈剤、滑剤、崩壊剤、染
料、フレーバー、湿潤剤、界面活性剤、乳化剤等を含有
せしめうる。

一般式（Ｉ）の化合物の一日用量は治療の種類、病気の
程度、性質によりことなるが、通常０．００１〜５０ｍ
ｇ／ｋｇを一回あるいは数回量として投与すべきである
。

以下実施例により本発明を説明する。

実施例　１ ３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボン酸３−（
エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２．１］
オクチル）エステル塩酸塩（『ヒ合物血１）の製造 トロビン（　６．７ｇ　：　４６ミリモル、水３％含有
）を無水エタノール（５［）ｍｌ）にとがし、この溶液
を過剰量のエタノール性塩ｆヒ水素酸で処理した。溶液
を蒸発乾固し、残渣をトロビン塩酸塩が結晶として得ら
れるまでエタノールで何回も処理し、次いで真空下４０
〜５｛〕℃に３り分間加熱しエタノールを除去した。

得られた無水トロピン塩酸塩を３−フェニル５一イソオ
キサゾールカルボニルクロライド（　１０．５ｇ：５０
．６ミリモル）と混合し、反応混合物を攪拌下に、予め
加熱した油浴で加熱し、完全に溶融せしめた。５分後に
、混合物を冷却し、ガラス様固体生或拘を水とエチルア
セテートで処理しクリアーな２相を得た。

水性相をエチルエーテルで洗浄後、アンモニアでアルカ
リ性となし、エチルアセテートで２回抽出した。有機抽
出液をｐＨ中性となるまで水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発乾固させた。３一フェニルイソオキサゾール
−５−カルホン酸３〈エンド−８−メチル−８−アゾビ
シクロ［３．２．１］オクチル》エステル（　１２．７
ｇ　＞が結晶性の塩基として得られ、これを次に加温ア
セトニｌ・リルにとかした。溶液を塩酸含有エーテルで
酸性にした。

結晶沈澱物を濾取し、メタノール（　２１）ｆ）ｍｌ）
で再結晶させ、融点２７１〜２７３℃（分解）の３フェ
ニルーイソオキサゾールー５−カルホン酸３−（エンド
−８−メチル−８−アザピシクロ［３．２．１１一オク
チル）エステルの塩酸塩（　１０．９ｇ、収率６７．９
％）を得た。

’Ｈ−Ｎ１４Ｒ（２０！）１４１｛ｚ．　ＣＤＣｌ３）
　　：デルタ（ｐｐｍ）　　：２．０８−２．６２（ｍ
，　６Ｈ）　；　２．７８（ｓ，　３Ｈ，　Ｎ−ＣＨ３
）　；３．２２（ｄｄｄ，　２Ｈ，　｝−ロビンーＨ−
．エンド）３．８０（ｍ，　２１−１，　ＣＨ−Ｎ−Ｃ
Ｈ）　；　５．４６（ｄｄ．　ＩＨ，　ＣＨ−０）；　
７．３２（ｓ，　ＬＨ，　ＣＩ−１＝ｃ）　　；　７．
４６−７．８５（ｍ，　５Ｈ，芳香族） 上記と同様方法で下記化合物が作られた。（３フェニル
−５−メチル）一イソオキサゾールー４−カルボン酸３
−エンド−８−メチル−８−アザビシク口［３，２．１
］オクチルエステル塩酸塩（化合物２） １．６８−２．１’２（ｍ．　６Ｈ）　；　２．５６−
２．５９（２ｓ，　　３Ｈ．　　ＮＣＨ．）　：　２．
７２（ｓ，　３Ｈ，　Ｃ−ＣＨ３）　：　２．９４（ｄ
ｄｄ，　２Ｈ，トロビン−　Ｈ−工冫′ト）　　；　３
．５２（ｍ．　２Ｈ．　ＣＩ−Ｎ−ＣＨ）　：　５．１
８（ｄｄ，　　ＬＨ，　ＣＨ−０）　：　７．３９−７
．５３（ｍ，５Ｈ，芳香族） ３−ベンジルオキシイソオキサゾール−５−カルボン酸
３−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２
．１］オクチル）エステル塩酸塩〈化合物Ｎα３） ２．０５−２．５６（ｍ．　６Ｈ）　：　２．７７−２
．７４（２ｓ，　　３Ｈ，　ＮＣ｝＋３）　；　３．２
３（ｄｄｄ．　２Ｈ，　　トロビ冫′一Ｈ一エン′ド）
　：　３．７７＜ｍ，　２Ｈ，　ＣＨ−Ｎ−Ｃ｝｛）　
；　５．３０（ｓ．　２Ｈ，ＣＨ２０）　　：　５．４
Ｈｄｄ．ＬＨ，ＣＨ−０）；　６．６３（ｓ，ＩＨ，Ｃ
Ｈ＝Ｃ）　　；　７．３６−７．４９（ｍ，５Ｈ，芳香
族〉３−プロモイソオキサゾール−５−カルボン酸３−
（エンド−８−メチル−８−アザビシク口［３，２．１
］オクチル）エステル塩酸塩（化合物Ｎｌ４） 収率６１．４％、融点２４３〜２４５℃（分解）’Ｈ−
Ｎｌ４Ｒ　（　２００ｔ４｝１ｚ．　ＣＤＣｌ３　）　
：デルタ（ｐｐｍ）２．０５−２．５６（ｍ．　６Ｈ）
　；　２．７６（ｓ．　３Ｈ．　Ｎ−ＣＨ３）　：３．
２２（ｄｄｄ，　２｝１，　トロビンーＨ一エンド）；
３．７６（＋＋＋，　２Ｈ．　ＣＨ−Ｎ−ＣＨ）　：　
５．４５（ＩＪｄ，　ＬＨ，　ＣＨ−０）；　７．０５
（ｓ，　ＩＨ，　Ｃｆ｛＝Ｃ）３−メチルイソオキサソ
′−ルー５−カルボン酸３−（エンド−８−メチル−８
−アザビシクロ［３，２．１３オクチル〉エステル塩酸
塩（化合物ＮＯ．５＞ 収率５３％、融点２４８〜２５０　’Ｃ　（分解〉ｌＨ
−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ．　ＣＤＣｌ３）　：デルタ（
ｐｐｍ）　　；２．ｆ）５−２．５６（ｍ，　６Ｈ）　
；　２．３ｇ（ｓ．　３Ｈ．　Ｎ−ＣＨｓ）　：２．７
６（ｓ．　３Ｈ，　Ｎ−ＣＨ３冫：　３．１８（ｄｄｄ
．　２Ｈ，　　トロビンーＨ一エンド）　：　３．７７
（ｍ，　２Ｈ，　ＣＩ−１−Ｎ−ＣＨ）：　　５．４２
（ｄｄ，　　ＩＨ．　　ＣＨ−０）；　　６．８４（ｓ
，　　１１−１，　　ＣＨ＝Ｃ）３−メトキシイソオキ
サゾール−５−カルボン酸３−〈エンド−８−メチル−
８−アザビシクロ［３，２．１］オクチル）エステル塩
酸塩（（ヒ合物ＮｌＬ６） 収率５８、６％、融点２０３〜２１〕５℃（分解）’Ｈ
−Ｎｌ４Ｒ　（　２０ｔ）１４Ｈｚ．　ＣＤＣｈ　）　
：デルタ（ｐｐｍ）　　；２．ｆ）３−２．５３（ｍ，
　　６Ｈ）：　　２．７４−２．７７（２ｓ，　　３Ｈ
，　　ＮＣ｝｛３）　；　３．１７（ｄｄｄ，　２Ｈ．
　トロビンーＨ一エンド）；３．８り（ｍ，　２Ｈ，　
Ｃ｝Ｉ−Ｎ−Ｃｔｌ）　；　３．９９（ｓ，　３８ＣＨ
３０）　　：　　５．３７（ｄｄ，　　ＬＨ，　　ＣＨ
−０）：　　６．５７（ｓ，　　ＩＨＣＨ＝Ｃ） ５−フェニルイソオキザール−３−カルホ′ン酸３−（
エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２．１］
オクチルンエステル塩酸塩〈化合物胤７） 収率５６．１％、融点２８９〜２９１℃（分解）’Ｈ−
Ｎｔ４Ｒ　（　２０１）ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３　）　　
：デルタ＜ｐｐｍ）　　；２．１０−２．６８（ｍ．６
Ｈ）：　２．７８（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；３．１８
（ｄｄｄ，　２Ｈ，　　トロピンーＨ一エンド）３．７
９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−Ｎ−ＣＨ）；　５．４５（ｄｄ，
ＬＨ，ＣＩ−１−０）：　６．９３（ｓ，　ＩＨ．　Ｃ
Ｈ＝Ｃ）　　：　７．４５−７．８５（ｍ．　５１１，
芳香族） ５−メチルイソオキサゾール−３−カルポン酸３−（エ
ンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２．１］オ
クチル）エステル塩酸塩（化き物Ｎ＆８〉 収率６ｌ．４％、融点２５６〜２５８℃（分解）’｝｛
−Ｎｌ４Ｒ　（　２υＯｆ４Ｈｚ，　ＣＤＣｌ３）　：
デルタ（ｐｐｍ）２．０６−２．６０（ｍ．　６Ｈ）　
：　２．４９（ｄ，　３Ｈ，　Ｊ＝ｌＨｚ，　ＣＣ｝＋
３）　；　２．７４−２．７７（２Ｓ，　３Ｈ，　Ｎ−
ＣＨ３）　：　３．２２（ｄｄｄ，２１−１，｝−０ピ
ンーＨ一エンド）　：　３．７６（ｍ２Ｈ，　Ｃ｝｛−
Ｎ−ＣＨ）　：　５．４２（ｄｄ，　１｝｛．　ＣＨ−
０）　；　６．４２（ｄ．　１１−１．　Ｊ＝ＩＨｚ．
　Ｃ｝｛＝Ｃ）５−メチノレイソオキサソ゛−ルー３−
カノレホン酸４（１−メチルピペリジニル）エステル塩
酸塩（　（ヒ合↑勿Ｎｏ．　　９　　＞ 収率５４．８％、融点２１９〜２２１℃（分解）’Ｈ−
Ｎｔ４Ｒ　（　２０１）ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３　）　：
デルタ（ｐｐｍ）　　：２．１２−３．６５（ｍ．８Ｈ
）；　２．４９（ｄ，３Ｈ，Ｃ−ＣＨＳ）；２．８０（
ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；　５．４０ｍ．ＩＨ，ＣＨ−
０）　　：６．４３（ｑ，ＩＨ，ＣＨ＝Ｃ） ５−メチルイソオキサソ′−ルー３−カルホン酸３（１
−メチルピベリジニル）エステル塩酸塩（｛ヒ合物磁１
０｝ 収率４３，４％、融点２０１〜２０３℃（分解〉’Ｈ−
ＮＭＲ　（　２０１）ＭＨｚ．　ＣＤＣＩ３　）　：デ
ルタ（ｐｐｍ）　　；１．６ｌ−３．７４（ｍ，　　８
Ｈ）：　　２．４７（ｄ，　　３Ｈ，　　Ｃ−Ｃ｝Ｉｓ
＞　　：２．９０（ｓ，　３Ｈ，　Ｎ−ＣＨｑ）：　５
．６Ｈｍ，　ＩＨ，　Ｃ｝Ｉ−０）　；６．４２（ｑ，
　ＩＨ，　Ｃ｝｛＝Ｃ）５−メチルイソオキサソ′−ル
ー３−カルボン酸３一（１−アザビシクロ［２．２．２
］オクチル）エステル塩酸塩（化合物Ｎａｉｌ） 収率ｌ５．２％、融点２４６〜２４８℃（分解）’Ｈ−
ＮＭＲ　（　２００ＭＨｚ，　ＣＤＣＩ３　）　：デル
タ（ｐｐｍ）　　：１．８１−２．６２（ｍ．　５Ｈ）
　：　２．５１（ｄ．　ＬＨ．　Ｃ−ＣＨ３）　：３．
２Ｌ３．８４（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−Ｃ｝｛２）　　
：　５．３５（ｍＣＨ２ １Ｆ｛．ＣＨ−０）　　：　６．４４（ｑ，ＬＨ，　　
ＣＨ＝Ｃ｝実施例　２ ５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸３−（１
−メチルビペリジニル）エステル塩酸塩（｛ヒ合物Ｎｏ
．１０）の製造 ５−メチル−３−イソオキサゾール力ルポニルクロライ
ド（５．３３ｇ　：　３６．６ミリモル）のメチレンク
ロライド（　１５ｍｌ　）溶液を、３−ヒドロキシーｌ
一メチルビペリジン（４．２１ｇ　：　３６．６ミリモ
ル）をメチレンクロライド（５０ｍｌ）にとかし、５℃
に冷却した溶液中に滴下した。

室温に１時間保つｆＳ　ｆ＆、反応混合物を炭酸カリの
水溶液中に注入し、相を分離させた。水性相をメチレン
クロライドで抽出した。有機抽出物を合わせ、水洗し、
脱水し、真空下に蒸発させた。

残渣（８ｇ）をイソプロビルエーテル／石油エーテル（
比率１　：　３　、８０ｍｌ）から結晶化させ、５−メ
チルイソオキサゾール−３−カルボン酸３｛１−メチル
ピペリジニル｝エステル（４．７ｇ；収率４９．３％〉
を得た。融点５９．３〜６１．５℃アセトニトリル（３
０ｍｌ）とジエチルエーテル（　３０ｍｌ　）にとかし
、エーテル性ＨＣＩで酸性にし、実施例１で得たものと
同じ特性を示す５一メチルーイソオキサソ′−ルー３−
カルホン酸３一（１−メチルビペリジニル）エステル塩
酸塩（４．３７ｇ　：収率４５．８％）を得た。

上記と同様方法で下記化合物を作った。

５−メチルイソオキサソ゛−ルー３−カルホ゜ン酸４−
（ｌ−メチルビペリジニル）エステル塩酸塩（化合物Ｎ
ｏ．９） 収率８１％；融点２１９〜２２１℃（分解）この化合物
の分光学的特性は実施例１で得たサンプルのものと同一
であった。

３−エチル−５−メチルイソオキサソール−４−カノレ
ボン酸３−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［
３，２．１１オクチル）エステル塩酸塩（化合物Ｎａｌ
２＞ 収率２９、１％；融点２６３〜２６５℃’Ｈ−Ｎ）４Ｒ
（２００１４Ｈｚ，　ＣＤＣＩ）；デルタ（ｐｐｍ）　
　；１．２１（ｔ．　３Ｈ，　　Ｊ＝７．５Ｈｚ，　　
ＣＨ２−ＣＨｓ）　　：　２．０３−２．１Ｈｍ．　２
Ｈ）　　；　２．２０−２．３１（ｍ，　４８）　；　
２．５８（ｓ，３Ｈ，　ＣＨ３−Ｃ）　：　２，７３（
ｄ，　３Ｈ，　Ｃ｝＋３−Ｎ）　：　２．７８（ｑ．２
Ｈ．　Ｊ＝７．５Ｈｚ，　ＣＨｚ−Ｃｔｈ）　　：　３
．Ｃｌ５−３．１８（ｍ．　２Ｈ）；　３．７９（ｍ，
　２Ｈ，　ＣＨ−Ｎ−ＣＩ−１）　：　５．２０（ｍ，
　ＩＨ，　ＣｏＱＣ｝Ｉ＞　：　１２．３５（ブロード
、ｓ，　１１−１，ＨＣＩ）３−プロビルーイソオキサ
ゾール−５−カルホン酸３−（エンド−８−メチル−８
−アザビシクロ［３，２．１］オクチル）エステル塩酸
塩（化合物Ｎ［Ｌ１３） 収率２９．１％；融点２３８〜２４０℃’Ｈ−ＮＭＲ（
２００ＭＨｚ，　ＣＤＣＩ）；デルタ（ｐｐｍ）　　：
０．８５（ｔ，　３１−１，　Ｊ＝７．５Ｈｚ，り３−
（ｊ｛２−ＣＨ２）　　；　１．６８（ｓｅｘｔｅｔ．
　２Ｈ，　Ｊ＝７．５ＨＺ，ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２）
　：　２．５３−２．９４（ｍ．　６Ｈ）：　２．６７
（ｔ．　２Ｈ，　Ｊ＝７．５｝｛ｚ，　ＣＨ３−Ｃ｝｛
２−り主）　　：　　２．７５（ｄ，　３Ｈ．　ＣＩ−
１３−Ｎ）　　；　３．１２−３．２５（ｍ，　２１−
１）　：　３．４０（ｍ，　ＩＨ，　ＣＯＯＣ｝ｌ）　
；　３．７３−３．８３（ｍ，　２Ｈ，　ＣＩ−１−Ｎ
−ＣＨ）　：　６．８３（ｓ，　ＬＨ，　Ｈイソオキサ
ゾール）　；　１２．５３（ブロード、ｓ，　Ｉ　ＨＨ
ＣＩ） 友１艷一工 Ｎ−（１−エチル−３−ピペリジニル）−５一メチｌレ
インオキサソ゛’−／レー３一カノレポキサミド（化合
物Ｎ（Ｌｌ４）の製造 ３−アミノーＮ一エチルビペリジン（４．６１ｇ　：３
６ミリモル）をメチレンクロライド＜２０＋＋＋Ｉ）と
水（　１０ｍｌ　）にとかした溶液に、５−メチル−３
−イソオキサゾール力ルポニルクロライド（５．６８ｇ
　；３９ミリモル）をメチレンク口ライト（　３５ｍｌ
　）にとかした溶液と：＋−　Ｎ　　ＮａＯＨ　（３９
ｍｌ）を３℃で同時に加えた。

３（）分後、温度を室温まで上昇させ、１〜３時間後、
相分離するので、水性相をメチレンクロライドで抽出し
た。

乾燥、溶媒蒸発で粗生或物（７．１ｇ＞を得、これをイ
ソプロビルエーテル／石油エーテル（１：　１　）　　
１６０ｍｌから結晶化させ、Ｎ−（１−エチルー３−ピ
ベリジニル）−５−メチルイソオキサ？ールー３−カル
ポキサミド（４．３ｇ；収率５１）．３％）を得た。

融点８４〜８６℃ ”Ｈ−ＮＭＲ（２００１イＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　　；
デルタ（ｐｐｍ＞　　：１．０４（ｔ，　３Ｈ，　Ｃ［
｛３−ＣＨ２）　：　１．５１−２．６１（ｍ，　８Ｈ
）　二２．３ｇ（ｑ，　　２Ｈ，　　　ＣＨ３−ＣＨ，
■−＞　　；　　２．４６（ｄ，　　　ＩＨ，　　　Ｃ
Ｈ３−Ｃ冫；　　４．２０（ｍ，　　ＩＨ，　　ＣＨ−
Ｎ）　　　；　　６．４Ｈｑ．　　ＬＨ，　　ＣＩ−１
＝ｃ）；　　７．２９（ｄ，　　ＬＨ，　　ＮＨ冫上記
と同様方法で下記化合物を作った。

Ｎ−　［３−　（エキソー８−メチル−８−アザビシク
口［３，２．１］オクチル）］−５−メチルイソオキサ
ゾールー３−カルポキサミド〈化合物風１５〉 収率２７、５％；融点１５６〜１５８℃’Ｈ−ｔｌ４Ｒ
（２００Ｍ｝ｌｚ，　ＣＤＣＩ３）　　；デルタ（ｐｐ
ｍ）　　；１．５２−２．０７（ｍ，　８｝１）　；　
２．２６（ｓ，　３Ｈ，　Ｎ−Ｃｌ−＋３）　；２．４
３（ｄ，　３Ｈ，　ＣＩ−１３−Ｃ）　：　３．１６（
ｍ，　２Ｈ，　ＣＨ−Ｎ−Ｃｔ｛）：　４．２４（ｍ，
　１｝｛，　Ｃｌ−１−Ｎ｝｛Ｃｏ）　；　６．３ｇ（
ｑ，　１１−ｉ，ＣＨ＝Ｃ）　：　６．５０（ｄ，　１
｝｛．　Ｎ｝］）Ｎ−　［３−　（エンド−８−メチル
−８−アサビシクロ［３，２．１］オクチル）コー５−
メチルイソオキサゾール−３−カルポキサミド〈化合物
鷹１６） 収率２３．４％；融点６２〜７０℃（エキソ異性体１０
％を含む） ’Ｈ−Ｎ）４Ｒ（２００Ｍｌ｛ｚ，　ＣＤＣＩ３）　　
；デルタ（ｐｐｍ）　　：１．６１−２．３０ｍ，　８
Ｈ）　；　２．２７（ｓ，．　３Ｂ，　Ｎ−ＣＨ３）　
：２．４６（ｄ，　３｝１，　ＣＩ−１３−Ｃ）　：　
３．１６（ｍ，　２１−！，　ＣＨ−Ｎ−Ｃ｝ｌ）；　
４．２２（ｍ．　ＩＨ，　ＣＨＮＨＣＯ）　　：　６．
４２（Ｑ，　１８，　Ｃ｝｛＝Ｃ）　　：　７．１９（
ｄ，　ＬＨ，　ＮＨ＞実施例　４ Ｎ−［３−（１−アザビシクロ［２，２．２］オクチル
）］一５−メチルイソオキサソール−３−カルボキサミ
ド（化合ｅＪＮｎ．１７）の製造５−メチル−３−イン
オキサゾールカノレホニルクロライド（　３．９３ｇ　
；　２７ミリモル）のテトラヒドロフラン＜２４ｍｌ）
冫容液と，ＩＮ　　ＮａＯＨ（２７ｍｌ）を、３−アミ
ノキヌクリジンジハイドロクロライト（３．２５ｇ　；
　１６．３２ミリモル〉のテラヒドロフラン（ＴＨＦ）
　　（３０ｍｌ）溶液とＩＮ　　ＮａＯＨ（　３２．７
ｍｌ　）の混液で３℃に冷却したものに同時に加えた。

この際の添加は反応混合物の温度を５℃以下に、またｐ
Ｈを９〜１０に医つ様に実施された。

３０分後、温度を室温まで上昇せしめ、一夜放置で相分
離を行なわせ、水性相を濃Ｎａｐ｝｛液でアルカリ性に
した後ＴＨＦで２回抽出した。

有機抽出物を合わせ、乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗生我
物（３．６ｇ）を得、これをｔ−ブチルメチルエーテル
（７０ｍｌ）から結晶化させた，Ｎ−［３−（１−アザ
ビシク口［２，２．２］オクチル）コー５−メチルイソ
オキサゾールー３ーカルポキサミド（　２．３ｇ　：収
率６０％）を得た。

融点１０８〜１１０’Ｃ ’Ｈ−Ｎｔｉ（２００ｔ４Ｈｚ，　ＣＤＣｌ３）　　：
デルタ（ｐｐｍ）　　；１．３９−１．８２［ｍ，　　
４Ｈ，　　（ＣＨ２）２ＣＨＣＨＮ］　　：　１．９９
（ｍ，１｝１，　ＣＨ　Ｌｅｒｔ）　：　２．４７（ｄ
，　３Ｈ．　ＣＨ３−Ｃ）　：　２．５２２．６３（ｍ
，　　ＩＨ）　　；　２．６ｇ−２．９６［ｍ．　　４
｝１，　　（Ｃ｝＋２）２ＮＣ８２ＣＨＮ］：　３．３
２−３．４６（ｍ，　ＬＨ，　Ｎ−ＣＨＨ−ＣＨＮ）　
　；４．１０（ｍ，　ＬＨ，　ＣＩ−１−ＮＨＣＯ）　
：　６．４２（Ｑ，　ＩＨ，　ＣＨ＝Ｃ）：　６．９２
（ｄ，　　ＬＨ，ＮＨ） 実施例　５ エンド−８．８−ジメチル−３−（５−メチルイソオキ
サソ゛−ルー３−カルポニルオキシ）−８一アゾニアビ
シクロ［３．２．１１オクタンブロマイド（化合物Ｎａ
ｌ８）の製造 実施例１に記載の如く製造された５−メチルイソオキサ
ソ゛−ルー３−カルホン酸の３−くエンド−８−メチル
−８−アザビシクロ［３，２１〕オクチル）エステル（
　７．ｆＪ９ｇ　：　２８．３３ミリモル）を、メチル
ブロマイド（　６．７ｇ　；　７０．８ミリモル）のア
セトン（　　１００ｍｌ）溶液で処理した。

生成物か分離するので、１６時間後結晶沈澱物を減圧濾
過し、アセトンで洗浄した。真空乾燥でエンド−８，８
−ジメチル−３−（５−メチルイソオキサゾールー３−
カルポニルオキシ〉−８一アソニアビシクロ［３，２．
１］オクタンブロマイド（　９．４ｇ　：収率９６．１
％）を得た。

融点２９０−　２９２℃ ’Ｈ−Ｎｔ４Ｒ（２００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　
　：デルタ（ｐｐｍ）２．０４−２．７２（ｍ，８８）
：　２．５Ｈｄ，３Ｈ，ＣＨ３−Ｃ）：３．１０（ｓ，
　　３Ｈ，　　ＣＨ３　　−１’Ｊ”　）　３．２０（
ｓ，　　３Ｈ，　　ＣＨ３−Ｎ”）　　；　３．９５（
ｍ，２１−１，Ｃ｝Ｉ−Ｎ−ＣＨ）；　５．２９（ｍ，
ＬＨ，ＣＨ−０）　　；　６．７２（ｑ，　　１）｛，
Ｃｔ｛＝Ｃ｝実施例　６ ５−エチルーイソオキサゾール−３−カルボン酸３−（
エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２．１］
オクチル）エステル塩酸塩（化合物ＮＩＬ２０）の製造 ５−エチｌレーイソオキサゾーノレ−３−カルポニルク
ロライド（　　１５．５８ｇ　：　９７．６ミリモル）
のアセトニトリル（　１００ｍｌ）溶液を、無水トロビ
ン塩酸塩（　　１７．４１ｇ　＋　９８ミリモル）のア
セトニトリル（　３０Ｑｍｌ）溶液に室温で滴下した。

５時間後、トリエチルアミン（２７．３ｍｌ　；　１９
６ミリモル）のアセトニトリル（５ｆ）ｍｌ）溶液を５
℃で滴下し、２４時間後、反応混合物を実施例２と同様
に処理し所望生戒物を得、これをｔ−ブチルメチルエー
テルとアセトニトリル（１：１）から結晶ｆヒさせた。

化合物隘２０を得た。

（５．３８ｇ　；収率１８．３％）融点２４９〜２５１
　℃’１１−Ｎ）４Ｒ（２１）υＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３
）　　：デルタ（ｐｐｍ）　　；１．２７（Ｌ　　ＢＨ
，　Ｊ＝７．５．　　０！ｉＣＨ２）　：　２．０２−
２．１３（ｍ，２Ｈ）　：　２．２０−２．５７　　（
ｍ，　　４Ｈ，　　ＣＨ−（ｊｉ３−ＣＨ２−ＣＨ）　
：２．７３（ｄ，　　３Ｎ，　　．Ｊ＝５，　　ＣＨ２
Ｎ）　：　２．７８（ｄｑ，　　２Ｈ，　　Ｊ：７．５
，　Ｊ２：０．８，　Ｃ｝＋２−ＣＨ３）　　；　３．
１）６−３．２０（ｍ，　２Ｈ）：　３．７３−３．８
０（ｍ，　　２Ｈ，ＣＨ−Ｎ−ＣＨ）　：　３．６３（
ｍ．　　ＩＨ．ｃｏｄ−ＣＨ）　　：　６．３７（ｔ，
　ＬＨ．　Ｊ２＝Ｑ．８　Ｈ−インオキサゾール）　　
．　１２．４２（ブロードＳ，　１１−１，　ＭＣＩ）
上記と同様方法で下記化合物を作った。

５−イソオキサゾールーカルボン酸３−（８−メチル−
８−アサビシクロ［３，２．１］オクチル）エステル塩
酸塩（化合物Ｎ［Ｌ２１）収率１７．１％：融点２＋）
４−２０６℃（分解）’Ｈ−ＮＭＲ（２００）４Ｈｚ，
　ＣＤＣＩ３）　　；デルタ（ｐｐｍ＞　　：２．０６
−２．５７（ｍ，　　６Ｈ）；　　２．７６（ｄ，　　
３Ｈ，　　Ｊ＝５．　　ＣＨ，Ｎ）：　３．１７−３．
２８（ｍ．　２Ｈ）　：　３．７５−３．８３（ｍ．　
２Ｈ．　ＣＨＮ−ＣＨ）　　・５．４３（ｍ，　ＩＨ，
　Ｃｏｏ−ＣＨ）　　；　７．０２（ｄＩＨ，　Ｊ＝１
．８．　４Ｈ−イソオキサゾール）：８．３８（ｄ，　
ＩＨ，　Ｊ＝１．８　　３８−インオキサゾール）；１
２．６３（ブロードｓ，　ＬＨ，　ＨＣＩ）実施例　７ ３−ブロモー５−メチル−イソオキサゾールー４−カル
ボン酸３−（エンド−８−メチル−８−アザビシク口［
３，２．１］オクチル〉エステル塩酸塩（化合物ＮＯ．
２２）の製造 Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシルー力ルホ゛ジイミド（４．５
３９　ｇ　：　２２ミリモル）のメチレンクロライト（
２０ｍｌ）溶液を、無水トロビン塩酸塩（３．９１ｇ：
２２ミリモル）、３−ブロモー５−メチル−イソオキサ
ソールー４−カルホン酸（４１．２ｇ　；　２０ミリモ
ル）および４−ビロリジノピリジン（０．３０３　ｇ　
：２ミリモル）をメチレンクロライド（　２５０ｍｌ）
にとかした溶液に室温で滴下した。

２４時間後、反応混合物を濾過し、５％塩酸で洗浄した
。ａ液を５％塩酸で２回抽出した。塩酸液を合わせ、固
体Ｋ　２　Ｃ　Ｏ　３でアルカリ性（ｐＨ８．５）にし
、析出固体をメチレンクロライト抽出した。

溶媒蒸発後、油状残渣を加温ｎ−へブタンで処理した。

残渣をジエチルエーテルにとがし、エーテルＨＣＩで酸
性にした。白色固体沈澱物を濾収し、アセトニトリルで
結晶化し、所望生成物（１，６７ｇ；収率２２，８％）
を得た。

融点１９４−１９６℃（分解） ’Ｈ−Ｎｔ４Ｒ（２００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　　：
デルタ（ｐｐｍ）　　：２．１０−２．５２（ｍ．　６
Ｈ）　：　２．７０（ｓ，　３Ｈ，　Ｃ｝Ｉｓｃ）　　
：２．７４（ｄ，　３Ｈ．　Ｊ＝５．３，　ＣＨ３Ｎ）
　；　３．０１−３．２３（，ｍ．２Ｈ）　　：　３．
７４−３．８０（ｍ．　２｝１，　ＣＨ−Ｎ−ＣＨ）　
　：　５．３１）（ｎ＋，　ＩＨ，　ＣＯＯ−Ｃ旧　．
　１２．４０（ブロードｓ，　ＩＨ，｝ＩＣ＋） 実施例　８ ３−インオキサゾールーカルボン酸３−〈エンド−８−
メチル−８−アザビシクロ［３．２１］オクチル）エス
テル塩酸塩（化合物ＮＩＩＬ２３）の製造 イミダゾール（２．８４ｇ　：　４１．６６ミリモル〉
のテトラヒド口フラン（ＴＨＦ）　　（２８ｍｌ）溶液
に、３イソオキサゾールーカルボニルクロライド（２．
７４ｇ　；　２０．８３ミリモル）のＴＨＦ溶液を加え
、混金物を室温で４０時間放置した。

濾過後、無水トロビン（　２．６４ｇ　；　１ｇ．７０
ミリモル）を、また２時間後、イミダゾールナトリウム
のＴ　Ｈ　Ｆ　（　０．２５ｍｌ　）溶液を加えた。（
イミダゾールナトリウム溶液はイミダゾール（６．８ｇ
＞とＴ’Ｈ　Ｆ　（　６８ｍｌ）にとかした溶液に金属
ナトリウム（０．６７ｇ）を溶解して作った）。

３日後、溶媒を減圧下に除去し、残渣をメチレンクロラ
イドおよび、稀塩酸にとかした。水性相をアルカリ性（
ｐＨ８．５）にしメチレンクロライド抽出した。有機相
を合わせ、乾燥し、減圧蒸発させた．結晶残渣をジエチ
ルエーテルにとかし、エーテルＨＣＩで酸性になし、結
晶沈澱物を濾取した。化合物Ｎｏ．２３を得た。（２．
７２ｇ：収率５３，４％）融点２６０−　２６２℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，　ＣＤＣＩｇ）　　；デ
ルタ（ｐｐｍ）　　；２．０（１２．６０（１，　６Ｈ
）　：　２．７４（ｄ，　３Ｈ．　Ｊ＝５，　ＣＨＩＮ
）；　３．１０−３．２０（ｍ．　２Ｈ）　；　３．７
５−３．８０ｍ，　２Ｈ，　ＣＨＮ−ＣＨ）　　　；　
　５．４０（ｍ．　　　ＩＨ，　　　ＣＯＯ−ＣＨ）　
　　；　　６．７７（ｄ，１｝１，　Ｊ・１．７．　４
８−イソオキサゾール）；８．５３（　ｄ，　１｝１，
　Ｊ＝１．７．　５Ｈ−インオキサゾール）；１２．３
７　（ブロードｓ．　ＩＨ，　ＨＣＩ）実施例　９ ５−プロビルーイソオキサゾール−３−カルボンｆｌｉ
３−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２
．１］オクチル）エステル塩酸塩（化合物臘２４）の製
造 この化合物は５−プロビル−３−インオキサゾールカル
ボン酸（５．７６ｇ　；　３６．９ミリモル）と無水ト
ロビン（　５．２１ｇ　；　３６．９ミリモル）のＴＨ
Ｆ液を実施例７の方法に従い、但しＮ，Ｎ−ジシクロへ
キシル力ルポジイミドの代りにＮ，Ｎ一カルポニルジイ
ミダゾール（７．１８ｇ　：　４４．３７ミリモル）を
用いて作られた。反応混合物を同様に処理しエーテルＨ
ＣＩで処理し、所望生成物（　７．０１　ｇ；収率６０
．４％）を得た。融点２０３−　２０５℃’Ｈ−ＮＭＲ
（２００ＭＨｚ，　ＣＤＣＩ３）　　：デルタ（ｐｐｍ
）　　：０．９４（ｔ．　３Ｈ．　Ｊ＝７．５，　ＣＨ
ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２）　　：　１．７０（ｓｅｘｔｅｔ
．　２Ｈ，　Ｊ＝７．５　ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２）　
　；　２．０１２．６０（ｍ，　６Ｈ）　：　２．７４
（ｄ．　３Ｈ，　Ｊ＝５．１，　ＣＨ３｝１）：２Ｌ７
４（ｔ．２Ｈ，Ｊ”７．５，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）
　　：　３．０７−３．２０（ｍ，　２旧　；　３．７
３−３．８０（ｍ，　２Ｈ，　ＣＨ−Ｎ−ＣＨ）：　５
．３７（ＣＯＯ−Ｃｌ）　；　６．３７（ｓ，　ｉｌｌ
，　Ｈ−インオキサゾール）　：　１２．４２（ブロー
ドｓ．　ＬＨ．　｝ＩＣＩ）Ｘ麹』Ｌ」１ 生体外試験での副文感神経抑制ならびに抗ヒスタミン効
果の決定 雄雌双方のモルモット（体重約４００ｇ）を頚部ジスロ
ケーションで犠牲にした。

小腸の末端から５〜６ＣＯｌの部分を引き抜いて、３７
℃の摘出臓器用浴中につけた。一般式（Ｉ）の化合物お
よび化合物Ｒの存在下および不存在下でのアセチルコリ
ンならびにヒスタミンの筋収縮効果を測定し、これら化
合物の拮抗作用を評価した。

アセチルコリンおよびヒスタミンは、最大の反応が得ら
れるまで浴中に増量せしめた。

筋収縮反応は等張変換器およびブラシボリグラフで決定
された．試験化合物は１０−５Ｍに当る一定濃度に達す
る用量で洛中に添加された。

アセチルコリンおよびヒスタミンに対する一般式（Ｉ）
のいくっがの化合物ならびに化合物Ｒの拮抗作用特性（
１）Ａ２）を各々第１表および第２表に示す。

第　　１　　表 アトロビンと対比しての一般式（Ｉ）の化合物ならびに
化合物Ｒの副文感神経抑制作用《ｐＡ２　） 第１表および第２表に示したｐＡ２値は本発明の一般式
（１）で表される化合物および化合物Ｒが副文感神経抑
制作用および抗ヒスタミン作用を事実上もたぬことを示
している． 第　　２　　表 ピリラミンと対比しての一般式＜Ｉ＞の化合物ならびに
化合物Ｒの抗ヒスタミン作用（ｐＡ２　）（以　下　余
　白〉 価 （ａ）リドカインと対比しての座骨神経に対する局所麻
酔作用の評価 体重３５０〜４００ｇの雄白色ラッテでウレタン（　　
１．５ｇ，　ｉ．ｐ　）麻酔したものを用いた．座骨神
経を単離し双眼顕微鏡観察下に神経外膜を除去し、バウ
マン等、テキストブック　オブ　ファルマコロジー、ブ
ラックウェル　サイエンティフィック　バブリヶーショ
ンズ　１９８２に記載の方法に従い特殊な３区画に分け
られた容器中に移した。

この神経を過大電撃（１２Ｖ、ｌ）．１ｉ＋　ｓｅｃ．
，　０．２Ｈｚ）で電気的刺激を与えた。得られる作用
ポテンシャルを記憶オシロスコープで可視的ならしめた
。コントロールの作用ポテンシャルの高さを決めた後、
試供化合物を加えたリンジャー液（ミリモルでＮａＣＩ
１４７、ＫＣＩ２．７：ＣａＣｌ２　１．８：グルコー
ス５、５）を適用し最初の３０秒と、その後毎分ごとに
作用ポテンシャルの変化をしらべた。

この溶液は一定濃度に対し最大抑制に達するに要するだ
けの時間（８分）神経と接触せしめた。

少なくとも３つのことなった濃度での試供化合物につき
決定された抑制％に基づいて一般式（Ｉ）の化合物、化
合物Ｒ、およびリドカインのＥＤ，ｏを計算した。得ら
れたＥＤ，ｏ値を第３表に示す。

第　　３　　表 ラッテ座骨神経での生体外試験での局所麻酔試験におけ
る一般式（Ｉ）のいくっがの化合物および化合物Ｒの、
リドカインを比較対象としたＥＤ５ｏ（ｍＭ）値 表に示した結果は本発明化合物がリドカインとの対比で
良好な作用を有することが明らがな化合物Ｒとくらべ、
事実上局所麻酔作用のないことを示している。

（ｂ）リドカリンを対照にしたモルモットバック（生体
内）の試験での局所麻酔作用の評価バルブリング　イー
およびワジダ　アイ、ジャーナル　オブ　ファルマコル
、エキスベリメント、テラピューチックス　８５巻、７
８頁（１９４５）記載のモルモットバックでの皮肉投与
法で局所麻酔効果を評価した。

体重４００〜５００　ｇの雌モルモットの脊骨の４点に
皮内投与処理した。

５分間毎に、６疼痛刺激に対する感応数をしらべ各注射
域での動物の疼痛に対する反応を試験した。

一般式（Ｉ）の化合物、化合物Ｒおよびリドカインを夫
々種々の濃度で生理食塩水にとかし、ＮａＨＣＯ３でｐ
Ｈを７に調整したものを０．２５ｍｌづつ皮下注射した
。

脊骨の４区域に処置液が広ろがる様、ラテン方陣の計画
で、また実験は目かくしをして実施した。

例示として、試供化合物投与５分、１５分および３０分
後に得られた化合物Ｎ［Ｌ８、化合物Ｒおよびリド力イ
ンのＥＤｓｏｌｉを第４表に示す。

第　　４　　表 モルモットバックの皮内投与麻酔試験でリドカインと対
比しての化合物Ｎ［Ｌ８、化合物ＲのＥＤ５ｏ（ｍＭ）
値 表の数値は、一般式（Ｉ）の一群の化合物の代表例の化
合物鷹８が明らかに化合物Ｒより局所麻酔作用が少ない
ことを表わしている。

実施例　ｌ２ ラット脳髄からのレセブターブレバレーションのいくつ
かの放射線リガンドに対する排除能力の評価 （ａ）ラッチ大脳皮質からのメンプランプレバレーショ
ンにおけるペンゾジアゼピンレセプターに対する３Ｈ−
フェニルトラゼパムの特異的結合レセブターメンプラン
調製はウィリアムソン等の、ライフサイエンス　２３、
１５３５−　４０　（　１９７８　）記載の方法を用い
て実施した。

体重約２００ｇの雄スパグードーレイラッテの大脳皮質
をウルトラ　ツラックス　ホモジナイザーでトリスーサ
イトレートバッファ−（５０ｍＭ：ｐ８７．１）中でホ
モジナイズした。

４ｇＯｆ）Ｏｒｐｍで３０分間、中間に同じバッフ゜ア
ーでのペレットの再均質化を置き２回遠心分離した後、
最終ペレットをプロテイン濃度が３ｆＢｇ／ｍｌになる
まで懸濁させた。

一般式（Ｉ）の化合物、化合物Ｒおよび比較物質として
のジアゼパムの排除能力の評価をブレストラップおよび
二−ルセン法（ジャーナルオブ　ニューロケミ、３７巻
　３３３−　３４１（１９８１）　）で実施した。この
培養システムは非特異的結合を決定するためジアゼバム
１１）−５Ｍを存在させたあるいは存在させない、０．
５ｍｇのプロテインと　３Ｈ−フルニトラゼパム１ｎＭ
を含むバッファ−１釧からなるものであった。

４℃で３０分間インキユベートさせた後、ワットマンＧ
Ｆ／Ｂフィルターで濾過して反応を中止させ、放射能を
効率約６０％の液体シンチレーション（シンチレーショ
ン混合物：フィルターカウント１５ｍｌ；パッカード　
トライーカーブ゜４０５５　　シンチレーター）で計数
した。

ジアゼパムを対照に、一般式（Ｉ）のいくつかの化合物
および化合物Ｒについてペンゾジアゼビンレセブターで
の排除能力データーを第５表に示した。

（ｂ）大脳皮質（ラッテ）からのメンプラン　プレパレ
ーションでβ−アドレナージック　レセブターに対する
　ｓＨ−ジヒドロアルブレノロールの特異的結合 ラッテ大脳皮質膜から作られたβ−レセプターに対する
結合能力の評価はアブリチャード等の方法（ジャーナル
　オブ　バイオロ、ケミ、２５３、５０９０−　５１０
２　（　１９７８）　）により実施した。

メンプランのプレパレーションはバッファートリスーＨ
Ｃ　ｌ　（５０ｍＭ　：　ｐ　８　７．４＞を用い上記
の如く実施された。培養システムは非特異的結合をしら
べるためイソブロテレノール １０−５Ｍを存在させ、あるいは存在させないホモジネ
ート（ｌｍｇプロテイン／ｍｌバッファ一）およびｌｎ
Ｍ’Ｈ−ジヒドロ　アルブレノロールからなるものであ
った。

２５℃で２０分間インキユベーションした後、サンプル
をワットマンＧＦ／Ｂフィルターで濾過し、４ｍｌのバ
ッファーで４回洗浄した。

放射能を前述の如く測定した。イソプロテレノールを対
照に用い、一般式（１）のいくつかの化合物と化合物Ｒ
について、β−アドレナージック　レセプターでの排除
能力を第５表に示した。

（ｃ）ラッテ大脳皮質からのメンプランプレパレーショ
ンでのα１−アドレナーシックレセブターに対する３Ｈ
−ブラゾシンの特異的結合α，−アドレナーシック　レ
セブターに対する結合能力を前述＜ｂ）項記載の方法で
評価した。

培養システムはノルエビネフリン１０−４Ｍの存在およ
び不存在下、大脳皮質ホモゲネート（２ｍｇプロテイン
／ｍｌバッファ−）と　３Ｈ−ブラゾシンｌ）．５ｎＭ
からなるものであった。２０゜Ｃで２０分間インキユベ
ーションした後、サンプルを濾過し、５ｍｌのバッファ
ーで３回洗浄し放射能を測定した。

ノエルビネフリンを比較に用い、一般式（Ｉ）のいくつ
かの化合物と化合物Ｒについてα１−アドレナージック
　レセプターでの排除能力データを第５表に示す。

（ｄｅｃａ　　レセプターに対する　３Ｈ−ニトレジビ
ンの特異的結合 ラッチの大脳レセブター膜のプレバレーションでの３Ｈ
−ニトレンジピン（１ｎＭ）の特異的結合に対する一般
式（Ｉ．）の化合物ならびに化合物Ｒの排除能力をマー
フィーおよびスナイダー法（ユアローブ　ジャーナル　
オプファーマ、■、２０１−２０２　　（１９８２）　
）を用い評価した。

ニフエジビンを比較に用い一般式（Ｉ）のいくつかの化
合物と化合物Ｒについて、Ｃａ”＋レベルでの排除能力
データを第５表に示した。

第５表記載のデータは一般式（Ｉ）の本発明ｆヒ合物が
ペンゾジアゼビンレセプター　β−アドレナージック　
レセプター、α１−アドレナージック　レセブターおよ
びｃＡ４′　　レセブターいづれにも親和力のないこと
を示している。

第　　５　　表 ラッテの大脳皮質メンプランのプレパレーションで放射
線リーガンドに対する、ペンゾジアゼピン　レセブター
、β−アドレナージックレセプター、α！−アドレナー
ジック　レセブター、Ｃ　ａ”＋レセブターにおける化
合物Ｎ＆５、Ｎａ　８および化合物Ｒの排除能力実施例
　ｌ３ ラッテの前頭葉皮質がらのメンプランプレパレーション
での５−ＨＴ１および５−ＨＴ２レセブターに対する親
和力の評価 （ａ）５−ＨＴ，レセブターに対する　３Ｈセロトニン
の特異的結合 ラッテ皮質メプランがら得られた５　−　Ｈ　Ｔ　，レ
セブターに対する一般式（Ｉ）の化合物および化合物Ｒ
の結合能カの評価をモレキ二ラ−ファーマコロジー　匝
、６８７−６９９　　（１９７９）記載のプレロブッカ
およびスナイダー法により実施した。

体重約２００　ｇの雄スブラーグードーレーラッテの大
脳皮質をｌ・リスーＨＣＩバッファ一（５０ｒｌＭ−ｐ
Ｈ　　７．５）　、ＣａＣ　１２　　（４ｍＭ）、バル
ギリン（１０μＭ｝およびアスコルビン酸く０．１％〉
中でウルトラ　ターラックス　ホモゲナイザーを用い均
質化した。

４８００Ｏｒｐｍで１５分間３回遠心分離した後、最終
ペレットを再び同じバッファーにプロテイン濃度２μｇ
／ｆｆｉｌに懸濁した。

培養システムは非特異的結合を決めるためスビロペリド
ール（３０ｎＭ＞とセロトニン（　　３Ｏｆ）ｎＭ）を
存在させたもの、および存在させぬハッファ一（ｌｍｇ
プロテイン／ｍｌバッファ一）と３｝｛−セロトニン（
５ｎＭ）からなるものであった。

３７°Ｃに２０分間インキユベーションした後、サンプ
ルを濾過し、バッファ−５ｍｌで３回洗浄し、放射能を
計数した。

ケタンセリンと比較し、一般式（Ｉ）のいくつかの化合
物と化合′ＰｆＪＪＲについて５−ＨＴ，レセブターレ
ベルでの排除能力データを第６表に示す。

（ｂ）５−ＨＴ２レセブターに対する３Ｈ−スビロベリ
ドールの特異的結合 ラッチ皮質メンプランがら作られた５−ＨＴ２レセブタ
ーに対する一般式（’Ｉ）の化合物および化合物Ｒの結
合能力の評価をユアロップ、ジャーナル　オブ　ファー
マ、４９、２０ｌ２＋１２　　（　１９７８　＞のクリ
ースおよびスナイダー法で実施した。

体重約２００　ｇのスブラーグ　ドーイレ雄ラッチの大
脳皮質をトリスーＨＣＩ（５ＱｎＭ，ｐＨ７．５）中で
均質化した。

同じバッファーにペレットを中間で再懸濁することを含
め４８００ｔ）ｒｐｍ　　でｌ５分間つつ２回遠心分離
した後、このメンプランをトリスーＨＣＩバッフ７　−
　（５０ｍＭ−ｐＨ　　７．５）　　ＮａＣ　１（　　
１２０ｍＭ）　　、ＫＣ　　Ｉ　　（５ｍＭ）　　、Ｃ
ａＣ　　１２（１ｍＭ）、ＭｇＣｌ２　（１ｍＭ）、ア
スコノレビン酸（＋３．１％）およびパルギリン＜１０
μＭ）中にプロテイン濃度１．５ｍｇ／ｍｌで懸濁させ
た。

培養システムは非特異的結合を評価するための゜ケタン
セリン（６μＭ）を存在させた、また存在させないバッ
ファ一（０．７５ｍｇプロテイン／ｍｌバッファ一）と
　３Ｈ−スピロペリドール（０．２５ｎ　Ｍ　）からな
るものであった。

３７℃で２０分間インキユベーションした後、サンプル
を濾過し、バッファ−５ｍｌで３回洗浄し、放射能を測
定した。

ケタンセリンを比較に用い、一般式（Ｉ）のいくつかの
化合物と化合物Ｒにつき５　　ＨＴ２レセプターレベル
での排除能力データを第６表に示す。

第　　６　　表 ラッテの前頭葉皮質メンプランのプレバレーションでの
５　　ＨＴ＋および５　　ＨＴ２レセプターに対する一
般式（Ｉ）のいくつかの化合物と化合物Ｒの親和力（Ｉ
Ｃ，。） 実施例　１４ 生体内および生体外試験での５−ＨＴ３の活性の評価 （ａ）ベゾルドーヤリッシュ効果の抑制法による生木内
試験での抗５ＨＴ３１￥−用の評価下記方法がフォザー
ド　ジェーアール等によりネーチャー３１６、１２６−
　１３１　　（　１９８５）に記載されている。

ウレタン（１．２５−１．５　ｇ／ｋｇ　ｉ　．　ｐ　
．　）麻酔した体重３００−４＋］）　ｇの雄白色ラン
テを用いた。

呼吸のための気管カニューレ、セロトニン投与のため頚
部静脈に挿入したｌ本の小カテーテルおよび一般式（Ｉ
）の化合物あるいは化合物Ｒを静脈投与するため右大腿
部静脈に挿入した別のカテーテルを用いた。

頚部静脈にセロトニン溶液を注入すると心薄が急激に低
下し、その効果を１００％とする。

抗５−ＨＴ，活性の評価は心蒋低下の拮抗作用について
Ｅ　Ｄ　ｓｏ値（μｇ　／”　ｋｇ　）を計算して実施
した。

一般式（Ｉ）の化合物につき得られたＥＤ５０値は０．
８〜６４μｇ／ｋｇであり、同じ条件下で、化合物Ｒの
Ｅ　Ｄ　５０は６μｇ／ｋｇであった。

（ｂ）家兎の迷走神経での生体外試験における抗５一Ｈ
Ｔ．作用の評価 体重約３ｋｇの雄白色ニュージーランド兎をエッジオリ
キュラー静脈に空気を注入し致死させた。

出来るだけ迅速に２本の迷走神経を引き抜き下記組或ロ
ック液洛中に入れた。

ＮａＣ　ｌ　　１５４ｍＭ　；　ＫＣ　ｌ　　５．５ｍ
Ｍ　：　ＣａＣ１２　　２．２ｍＭ：グルコース５ｍＭ
；トリス８ｍＭ　：　ＨＣ　ｌを加えｐＨを７．６に調
節この神経から神経外膜を除去し、３枚の弾性膜で４つ
の室にわかれており、膜にはその中を神経が通る小さな
孔があけられているものからなるコステリッツ　エッチ
　ダブリエ等がジャーナル　オブ　フイジオロジーｕ１
、ＩＰ−３Ｐ、（１９６６）に記載している装置に移し
た。

この神経の一部に散布されるグルコース濃度は３１５ｍ
　Ｍであった。

ｌＯ秒間隔で単一ショックによる過大電気刺激が記憶オ
シロスコープで目視可能なポテンシャルを生じた。　こ
のポテンシャルにおいてファイバーＡ，ＢおよびＣの刺
激によるコンプレックスが見分けられた。

神経に適用されたセロトニン溶液はファイバーＣにのみ
ポテンシャルの投与量に比例した低下を生じる。セロト
ニンを適用するときＡ−Ｂコンプレックスの変化はなく
また一般式（Ｉ）の試験化合物はファイバーＣに関する
レセブター（５−ＨＴ３レセブター）のみに特異的作用
を示しまた局所麻酔作用は無い。試験は室温（２４〜２
５℃〉で実施された。

セロトニンによるファイバー〇のポテンシャルの最適最
大低下は４４九であった。この低下は最大効果（　　１
０１）％）として採用された。

各神経に対し、セロトニンの積算投与量を用い投与量一
感応曲線か作られた． セロトニンを洗浄し元のポテンシャルに回復させた後、
一般式ＣＩ＞の化合物の一定濃度のもので６０分間神経
をバランスさせ、次にセロトニンに対する用量感応曲線
を再度作った。一般式（Ｉ）の化合物は常に同じ濃度で
存在させた。セロトニンで最大効果を引きおこすに充分
な濃度のものを適用した後、プレパレーションを洗浄し
、再び一般式（Ｉ）の同じ化合物のより高濃度液を用い
神経を６０分間バランスさせた。

次いで試験を続行した。

一般式（Ｉ＞の化合物の各用量毎に試験は５回以上くり
返した。拮抗物質の効果の５０％低下を与える一般式（
Ｉ）の化合物のモル濃度の自然対数の逆数を計算した。

第７表に一般式（Ｉ）のいくつかの化合物のｐＡ２値を
示してある６ 第　　７　　表 家兎の抽出迷走神経で生体外試験により決定された一般
式（Ｉ）のいくつかの化合物のｐＡｚｌｉ！ ラッテでのリバーフユージョン誘起不整脈の抑制効果 少なくとも１６時間絶食させた体重３００−５０ｉ）　
ｇの雄のスブラーグ　ドーレイ　ラッテをベントバルビ
タール（６０ｍｇ／ｋｇ　　ｔ．　Ｔ）．　）で麻酔し
、２−１／体重１．００ｇ、５４アクッ／分のパラメー
ターに従い人工呼吸させた。（クラーク等、ジャーナル
ファーマコロジカル　メノード　３、３５７−　３６８
（１９８０）　） 左頚動脈に挿入したカテーテルが血圧モニターに用いら
れた。

■デリベーションでのＥＧＣが記録され、連続的にオシ
ロスコープで見えるようにされた。

冠状動脈の前の結索がセリーエッチ法（アンギオロジー
■、３９８−４０７　　（１９６０）　）で行われた。

冠状動脈の結索前の１５分間の安定期が観察され、この
時明らかな低血圧（　６１）１１１１　８　ｇ以下〉の
動物は除外された。５分後に閉塞を解除し、血液循環を
回復させた（マニング　エー　ジェ一等、カルディオロ
、匡、４９５−５１７　　（１９８４）　）化合物Ｒと
、一般式（Ｉ）の化合物はラッテのリパーフユージョン
３０分前に直接胃内に投与された。

死後および心室筋肉性振動（ＶＦ）の％を評価すること
によりＥＧＣ分析を行った。

コントロールグループ（０．９％食塩水処理）と試供物
処理動物のグループの間の統計学的差異はＸ２テストで
評価した。

ｆヒ合物Ｎ［Ｌ　８をｌｍｇ／ｋｇおよび３　ｍｇ　／
　ｋｇ夫々経口投与した場合、化合物Ｒを３　ｍｇ　／
　ｋｇ経口投与した場合の結果を例示として第８表に示
す。

第　　８　　表 ラッチでのリパーフユージョン誘起不整脈に対する、経
口投与での化合物Ｎｏ．８と化合物Ｒの抑制効果 ＶＦ．．．心室筋肉性振動 ０　．．．有意性＜０．０２ ＊＊＊　，　，　，有意性＜０．１）０１表の結果は本
発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の代表例である化
合物Ｎａ８がリバーフユージョン誘起不整脈に対し有効
であることを示している。

実施例　１６ ラッテでのノルエビネフリン誘起不整脈の抑制今レタン
（　１．５ｇ／ｋｇ，ｉ　．ｐ．）麻酔の体重３０１）
〜４０１）　ｇの雄ラッテを用いた。一本の小プローベ
を頚部静脈にまた他の一本を大腿部静脈に夫々ノルエピ
ネフリンと試供化合物投与目的で挿入した。

ＥＧＣを■デリベーションに記録し、これから瞬間心縛
数を求めた。またＥＧＣ波をオシロスコープて゛モニタ
ーし、ラウドスピーカーで聞こえるようにした。

ノルエビネフリン（７５μｇ／ｋｇ／分　１５秒間、７
〜８μｇ／動物〉をブラウン　パーフユーション装置で
投与した。

投与ノルエピネフリン量は１０秒あるいはそれ以上不正
脈をおこすための量として予備試験で決定された。

ノルエピネフリン　パーフユージョンの始めから出発し
心不整脈の開始時間および不整脈の生じている時間が記
録された。

各動物について不整脈時間の試験が行なわれ、次に一般
式（Ｉ）の化合物および化合物Ｒが、第４回ノルエビネ
フリン　インフユージョン２分前あるいは１時間前に静
脈内あるいは経口投与された。

試供化合物の活性は不整脈開始時のおそくなる％および
抑制時間の増加％で評価された。

投与量毎に少なくとも５回の試験が行なわれた。第９表
には化合物胤８と化合物Ｒを静注あるいは経口投与で投
与した際の不整脈時間の５０％減少として規定されたＥ
Ｄ，。値で試験結果が示されている。

第　　９　　表 ノルエピネフリン誘起不整脈試験での化合物Ｎ［１．　
８とｆヒ合物ＲのＥＤ５ｏ（μｇ／’ｋｇ）値第９表の
データはラッチでのリパーフユージョン誘起不整脈試験
で得られた値を確認するもので、本発明の一般式（Ｉ）
の化合物の代表例である化合物Ｎｏ．　８が靜注でも経
口投与でも化合物Ｒより遥かに優れていることを示して
いる。

特許出願代理人

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中ＲおよびＲ＿１は同一あるいは異なる置換基で、
   夫々ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、水素原子
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ（フェニル置換アルコキシ
   を含む）、フェニル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、ハロ
   ゲンまたはＣ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ置換基を１〜３コ
   有するフェニル基を含む）を表わし；Ｙは酸素原子また
   はＮＨ基を表わし； Ｒ＿２は ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ）または ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｄ） で表わされる基を表わし；Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿３アル
   キル基であり；ｎは２または３の整数；ｍは１、２また
   は３の整数） で表わされる化合物ならびにその製薬的に許容しうる有
   機または無機酸との塩。
2. （２）Ｒ＿２が３−ピペリジニル、１−メチル−３−ピ
   ペリジニル、１−エチル−３−ピペリジニル、４−ピペ
   リジニル、１−メチル−４−ピペリジニル、１−エチル
   −４−ピペリジニル、８−メチル−８−アザビシクロ［
   ３，２，１］−オクト−３−イル、９−メチル−９−ア
   ザビシクロ［３，３，１］−ノン−３−イル、８−メチ
   ル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−２−イル
   、９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１］ノン−
   ２−イル、２−メチル−２−アザビシクロ［２，２，１
   ］−ヘプト−６−イル、２−メチル−２−アザビシクロ
   ［２，２，２］−オクト−６−イル、６−メチル−６−
   アザビシクロ［３，２，２］−ノン−９−イル、２−メ
   チル−２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−５−イ
   ル、２−メチル−２−アザビシクロ［２，２，２］オク
   ト−５−イル、６−メチル−６−アザビシクロ［３，２
   ，２］ノン−８−イル、１−アザビシクロ［２，２，１
   ］−ヘプト−３−イル、１−アザビシクロ［２，２，２
   ］−オクト−３−イルおよび１−アザビシクロ［３，２
   ，２］−ノン−６−イルからなる群より選ばれる請求項
   第１項記載の化合物。
3. （３）ＲとＲ＿１が同一あるいは異なる基で、夫々水素
   原子、メチル基、臭素または塩素原子、メトキシ基、フ
   ェニル基またはベンジルオキシ基を表わし；Ｒ＿２が１
   −メチル−３−ピペリジニル、１−エチル−３−ピペリ
   ジニル、１−メチル−４−ピペリジニル、１−エチル−
   ４−ピペリジニル、８−メチル−８−アザビシクロ［３
   ，２，１］−オクト−３−イル、８−メチル−８−アザ
   ビシクロ［３，２，１］−オクト−３−イル、または１
   −アザビシクロ［２，２，２］オクト−３−イルを表わ
   す請求項第１項記載の化合物。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中ＲおよびＲ＿１は前述せる通り；−ＣＯ−Ｗはカ
   ルボキシル基またはその反応性誘導体）で示されるイソ
   オキサゾールカルボン酸の反応性誘導体と、一般式 Ｒ＿２−Ｙ−Ｈ（III） （式中Ｒ＿２およびＹは前述せる通り） で示されるアルコールまたはアミンの混合物を溶融させ
   るか、あるいは任意的な塩基の存在下に適当な溶媒中０
   ℃〜室温で処理して縮合せしめることを特徴とする請求
   項第１項記載の化合物の製造法。
5. （５）請求項第１項〜第３項のいづれかに記載の化合物
   の治療的有効量と、製薬的に好適なキャリヤとを含む医
   薬組成物。