ES2471815T3 - Prof�rmaco de compuesto de triazolona - Google Patents

Abstract

Un compuesto representado por la siguiente Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que R1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 o alqueniloxi de C2-C6; R2 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-C6-carbonilo o piridilcarbonilo; R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-C6; A representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo representado por la Fórmula (II): en la que Ra y Rb 10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-C6, y *1 y *2 quieren decir enlazamiento a carbonilo y a R5, respectivamente, en la Fórmula (I), o un grupo representado por la Fórmula (III): en la que Rc, Rd, Re y Rf representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-C6, y *1 y *2 tienen los mismos significados como se describe anteriormente; y R5 representa alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C8, y alquilo C1-C6 o cicloalquilo de C3-C8 en R5 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo de sustituyentes que consisten en un átomo de halógeno, alquilo de C1-C6 y alcoxi de C1-C6.

Description

Prof�rmaco de compuesto de triazolona

Campo técnico

La presente invención se refiere a un prof�rmaco de un compuesto de triazolona o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo que es útil como un agente farmacéutico, y a un agente terapéutico o profiláctico que contiene el mismo como ingrediente activo, para una enfermedad provocada por la formación de un trombo.

Antecedentes de la técnica

Cuando un vaso sanguíneo se rompe, el cuerpo produce inmediatamente trombina para evitar la hemorragia hasta la muerte. Por otro lado, una cantidad excesiva de trombina producida debido a una reacción inflamatoria o similar en un vaso dañado provoca trombosis, conduciendo a la alteración de funciones orgánicas importantes. Por lo tanto, para la terapia o profilaxis de la trombosis, se ha usado durante mucho tiempo como anticoagulante un inhibidor de trombina, tal como heparina o warfarina, que inhibe la producción de trombina o inhibe directamente la actividad de la trombina. Sin embargo, el grado de satisfacción m�dica con estos fármacos no es necesariamente elevado, y ahora se est� buscando a escala global la investigación y el desarrollo de nuevos anticoagulantes, que tengan excelentes relaciones de respuesta frente a la dosis, un bajo riesgo de hemorragia, y que se puedan administrar oralmente.

Los mecanismos de coagulación sanguínea se han dividido en la “ruta de coagulación intrínseca”, que comienza con la activación del factor XII (FXII) debido al contacto con una sustancia cargada negativamente, y la “ruta de coagulación extrínseca”, que se activa mediante el factor tisular (TF) y el factor VII (FVII). En el caso de desarrollo de

trombosis, se ha sugerido que la vía de coagulación extrínseca es importante, ya que TF se expresa específicamente en la condición patológica. Por lo tanto, se ha pensado que los compuestos que inhiben el factor de coagulación VIIa, que est� situado lo más aguas arriba en la ruta de coagulación extrínseca, son útiles como agentes terapéuticos y/o profilácticos para enfermedades asociadas con la formación de trombos, tales como trombosis, en las que est� implicado la ruta de coagulación extrínseca.

Los ejemplos conocidos de tales compuestos que inhiben el factor de coagulación sanguínea VIIa incluyen derivados de amidinonaftol (véase el documento 1 no de patente), derivados de amidino (véase el documento 1 de patente), derivados de N-sulfonildip�ptido (véase el documento 2 de patente), derivados de 6[[(alil)oxi]metil]naftaleno-2-carboxiimidamida (véase el documento 3 de patente) y derivados de fenilglicina (véanse los documentos 4 y 5 de patente). Además, son conocidos los derivados de triazolona (véase el documento 6 de patente), que son los constituyentes activos de los prof�rmacos de la presente invención.

Sin embargo, los compuestos conocidos son insuficientes con respecto a su actividad inhibidora frente al factor VIIa de coagulación sanguínea, acción anticoagulante, acción terapéutica frente a la trombosis, y similares. Para los derivados de triazolona, se ha considerado necesario la mejora adicional de la capacidad de absorción con la administración oral.

Listado de citas

Bibliograf�a no de patente

Documento 1 no de patente: Tetrahedron, vol. 55, p. 6219, 1999.

Bibliograf�a de Patentes

Documento 1 de Patente: Publicación de Solicitud de Patente Europea n� 1078917

Documento 2 de Patente: WO 00/58346

Documento 3 de Patente: WO 00/66545

Documento 4 de Patente: WO 00/35858

Documento 5 de Patente: WO 00/41531

Documento 6 de Patente: WO 07/111212

Sumario de la invención

Problema técnico

La presente invención busca proporcionar un derivado profarmac�utico de un compuesto de triazolona que tiene excelente actividad inhibidora selectiva frente al factor VIIa de coagulación de la sangre, y una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, que tiene excelente capacidad de absorción oral, y un agente terapéutico y/o profiláctico que los usa para una enfermedad provocada por la formación de un trombo.

Soluci�n al problema

Se han estudiado intensamente soluciones de los problemas descritos anteriormente y se ha tenido éxito a la hora

5 de sintetizar nuevos derivados profarmac�uticos de compuestos de triazolona que tienen una estructura química particular, y se ha descubierto que estos compuestos muestran una capacidad de absorción mejorada con la administración oral, esto es, una biodisponibilidad mejorada del constituyente activo, completándose de este modo la presente invención.

Es decir, la presente invención se refiere a

10 <1> un compuesto representado por la siguiente Fórmula (I) o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo:

en la que R1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 o alqueniloxi de C2-C6; R2 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-C6-carbonilo o piridilcarbonilo; R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-C6; A representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo representado por la Fórmula (II):

en la que Ra y Rb representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-C6, y *1 y *2 quieren decir enlazamiento a carbonilo y a R5, respectivamente, en la Fórmula (I),

o un grupo representado por la Fórmula (III):

en la que Rc, Rd, Re y Rf representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-C6, y *1 y *2 tienen los mismos significados como se describe anteriormente; y

25 R5 representa alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C8, y alquilo C1-C6 o cicloalquilo de C3-C8 en R5 est� opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo de sustituyentes que consisten en un átomo de halógeno, alquilo de C1-C6 y alcoxi de C1-C6.

<2> el compuesto o la sal farmac�uticamente aceptable del mismo según <1>, en el que R1 es fenilo, 4-tolilo, 2,2-dimetil-1-propiloxi, 2,2-dimetil-1-butiloxi o 2-metil-2-propeniloxi;

30 <3> el compuesto o la sal farmac�uticamente aceptable del mismo según <1>, en el que R2 es un átomo de hidrógeno, acetilo o 4-piridilcarbonilo;

<4> el compuesto o la sal farmac�uticamente aceptable del mismo según <1>, en el que R3 y R4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, metilo o etilo;

<5> el compuesto o la sal farmac�uticamente aceptable del mismo según <1>, en el que R5 es alquilo de C1

35 C6 opcionalmente sustituido con metoxi, o ciclohexilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o metilo;

<6> el compuesto o la sal farmac�uticamente aceptable del mismo según <1>, en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o metilo;

<7> el compuesto o la sal farmac�uticamente aceptable del mismo según <1>, en el que

R1 es 4-tolilo, fenilo, 2,2-dimetil-1-propiloxi, 2,2-dimetil-1-butiloxi o 2-metil-2-propeniloxi;

R2 es un átomo de hidrógeno, acetilo o 4-piridilcarbonilo;

R3 y R4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, metilo o etilo;

R5 es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con metoxi, o ciclohexilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o metilo;

A es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo representado por la Fórmula (II) o un grupo representado por la Fórmula (III); y

Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o metilo;

<8> el compuesto o la sal farmac�uticamente aceptable del mismo según <1>, en el que el compuesto es (1) éster 5-{(R)-[4-(amino[benzoilimino]metil)fenilamino]-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoximetoxi-2,2-dimetilpropi�nico, (2) éster t-but�lico, éster 5-{(R)-[4-{amino(2,2-dimetilpropoxicarbonilimino)metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico, (3) éster ciclohex�lico, éster 1-(5-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloxi)etílico del ácido carbónico, (4) éster 2-(3-{(R)-(4{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[5-(3-metoxi-2,2-dimetilpropioniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-1H[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido 4-piridincarbox�lico, (5) éster 5-[(R)-[3-(2acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2,2-dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2-etilbutanoico, (6) éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2-metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2-dimetilpropi�nico, (7) éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2,2-dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido ciclohexanocarbox�lico, (8) éster ciclohex�lico, éster 5-{(R)-4-{amino[2,2dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico, (9) éster (1R,2R)-2-metilciclohex�lico, éster 1-(5{(R)-(4-{amino[4-metilbenzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloxi)etílico del ácido carbónico, (10) éster 2,2-dimetilprop�lico, éster 5-{(R)-(4{amino(2,2-dimetilpropoxicarbonilimino)metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxetoxi)-5-metoxifenil]metil}-2pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico, (11) éster (R)-1-metilbut�lico, éster 1-(5-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloxi)etílico del ácido carbónico, (12) éster (1S,2S)-2-fluorociclohex�lico, éster 1-(5-{(R)-(4{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H[1,2,4]triazol-3-iloxi)etílico del ácido carbónico, (13) éster ciclohex�lico, éster 1-(5-{(R)-(4{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H[1,2,4]triazol-3-iloxi)prop�lico del ácido carbónico, (14) éster trans-2-fluoro-ciclohex�lico, éster 1-(5-{(R)-(4{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H[1,2,4]triazol-3-iloxi)prop�lico del ácido carbónico, (15) éster etílico, éster 5-{(R)-4-{amino[2,2dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxi)-fenil]metil}-2-pirimidin-2-il2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico, (16) éster isoprop�lico, éster 5-{(R)-(4{amino(2,2-dimetilpropoxicarbonilimino)metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico, (17) éster 2-(3-{(R)-(4{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[5-(2,2-dimetilpropioniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido isonicot�nico, o (18) éster 2,2-dimetilprop�lico, éster 5-{(R)-(4{amino[2,2-dimetilbutoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico;

<9> el compuesto o la sal farmac�uticamente aceptable del mismo según <1>, en el que el compuesto es (1) éster 5-{(R)-[4-(amino[benzoilimino]metil)fenilamino]-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoximetoxi-2,2-dimetilpropi�nico, (4) éster 2-(3-{(R)(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[5-(3-metoxi-2,2-dimetilpropioniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-1H[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido 4-piridincarbox�lico, (5) éster 5-[(R)-[3-(2acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2,2-dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2-etilbutanoico, (6) éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2-metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2-dimetilpropi�nico, (13) éster ciclohex�lico, éster 1-(5-{(R)-(4{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H[1,2,4]triazol-3-iloxi)prop�lico del ácido carbónico o (18) éster 2,2-dimetilprop�lico, éster 5-{(R)-(4-{amino[2,2dimetilbutoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico;

<10> (1) éster 5-{(R)-[4-(amino[benzoilimino]metil)fenilamino]-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoximetoxi-2,2-dimetilpropi�nico o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo;

<11> (6) éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3metoxi-2,2-dimetilpropi�nico o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo;

<12> el compuesto o la sal farmac�uticamente aceptable del mismo según <1>, en el que el compuesto es

(51) éster 2-(3-{(R)-4-{amino[2-metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(1-etilpropoxicarboniloximetoxi)-1pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético, (52) éster 2-{3-[(R)(4-{amino[2-metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)-(5-isopropoxicarboniloximetoxi-1-pirimidin-2-il-1H[1,2,4]triazol-3-il)metil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi}etílico del ácido acético, (53) éster 2-{3-[(R)-(4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)-(5-isopropoxicarboniloximetoxi-1-pirimidin-2-il-1H[1,2,4]triazol-3il)metil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi}etílico del ácido acético, (54) éster 2-(3-{(R)-(4{amino[butoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(1-etilpropoxicarboniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-1H[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético, (55) éster 2-(3-{(R)-(4{amino[isobutoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(1-etilpropoxicarboniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-1H[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético, (56) éster 2-fluoro-1,1-dimetilet�lico, éster 5-{(R)-(4-{amino-[2-metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido carbónico, (57) éster 2-(3-{(R)-(4{amino[2-metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(2-fluoro-1,1-dimetiletoxicarboniloximetoxi)-1-pirimidin2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético, (58) éster 2-fluoro-1,1dimetilet�lico, éster 5-{(R)-4-{amino-[2-etoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido carbónico, (59) éster 2-fluoro-1,1dimetilet�lico, éster 5-{(R)-(4-{amino-[2-propoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4] triazol-3-iloximet�lico del ácido carbónico, (60) éster 2-fluoro-1,1dimetilet�lico, éster 5-{(R)-(4-{amino-[2-butoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido carbónico, (61) éster 2-3-{(R)-(4{amino[etoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(2-fluoro-1,1-dimetiletoxicarboniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-2H[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético, (62) éster 2-(3-{(R)-(4{amino[propoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(2-fluoro-1,1-dimetiletoxicarboniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il2H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético, (63) éster 2-(3-{(R)-(4{amino[butoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(2-fluoro-1,1-dimetiletoxicarboniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-2H[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético, (67) éster 2-{3-[(R)-(4{amino[butoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-(5-isopropoxicarboniloximetoxi-1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3il)metil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético o (68) éster 2-{3-[(R)-(4{amino[isobutoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-(5-isopropoxicarboniloximetoxi-1-pirimidin-2-il-1H(1,2,4]triazol-3-il)metil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético;

<13> una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo según uno cualquiera de <1> a <12>;

<14> un compuesto o sal farmacéutica según cualquiera de <1> a <12> para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad provocada por la formación de trombos;

<15> el compuesto o sal farmacéutica según cualquiera de <1> a <12> para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad provocada por la formación de trombos según <14>, en el que la enfermedad provocada por la formación de trombos es trombosis, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto cerebral, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, restenosis vascular, síndrome de coagulación intravascular diseminada o un tumor maligno; y

<16> el compuesto o sal farmacéutica según cualquiera de <1> a <12> para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad provocada por la formación de trombos según <14>, en el que la enfermedad provocada por la formación de trombos es trombosis, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto cerebral, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, restenosis vascular o síndrome de coagulación intravascular diseminada.

Al administrar oralmente el compuesto de la presente invención, el nivel sanguíneo del siguiente Compuesto (IV), que tiene una excelente acción inhibidora frente al factor VIIa de coagulación de la sangre y acción anticoagulante, alcanza un nivel suficiente para la expresión de sus acciones farmacol�gicas.

Por lo tanto, el compuesto de la presente invención es útil como un agente terapéutico y/o profiláctico para enfermedades provocadas por la formación de trombos (tales como trombosis, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto cerebral, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, restenosis vascular y síndrome de coagulación intravascular diseminada) (Johannes Ruef y Hugo A Katus, New antithrombotic drugs on the horizon, Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(5): 781-797).

Adem�s, se ha dado a conocer que sustancias que tienen efectos inhibidores frente al factor de coagulación VIIa son eficaces para la supresión y reducción de metástasis de tumores malignos. Por lo tanto, el compuestos de la presente invención que tienen una excelente acción inhibidora frente al factor de coagulación VIIa es útil también como agente terapéuticos y/o profilácticos para tumores malignos y similares (Mattias Belting et al., Regulation of angiogenesis by tissue factor cytoplasmic domain signaling, Nature Medicine (2004) 10(5): 502-509; X Jiang et al., Formation of tissue factor-factor VIla-factor Xa complex promotes cellular signaling and migration of human breast cancer cells, J Thromb Haemost, (2004) 2: 93-101; Hembrough TA. Swartz GM. Papathanassiu A. Vlasuk GP. Rote WE. Green SJ. Pribluda VS., Tissue factor/factor Vila inhibitors block angiogenesis and tumor growth through a nonhemostatic mechanism. Cancer Research (2003) 63(11): 2997-3000).

Efectos de la invención

El compuesto de la presente invención muestra excelente biodisponibilidad con su administración oral, y tiene una excelente acción de supresión de la coagulación de la sangre. Además, es más seguro y tiene estabilidad fisicoqu�mica apropiada, de manera que el compuesto de la presente invención es útil como agente farmacéutico, especialmente como un agente terapéutico y/o profiláctico para enfermedades provocadas por la formación de un trombo.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 es un diagrama que muestra el patrón de difracción de rayos X dn polvo del compuesto del Ejemplo

20.

La Fig. 2 es un diagrama que muestra el patrón de difracción de rayos X dn polvo del compuesto del Ejemplo

24.

La Fig. 3 es un diagrama que muestra el patrón de difracción de rayos X dn polvo del compuesto del Ejemplo

25.

La Fig. 4 es un diagrama que muestra el espectro de RMN 13C del estado sólido del compuesto del Ejemplo

20.

La Fig. 5 es un diagrama que muestra el espectro de RMN 13C del estado sólido del compuesto del Ejemplo

24.

La Fig. 6 es un diagrama que muestra el espectro de RMN 13C del estado sólido del compuesto del Ejemplo

25.

Descripci�n de las realizaciones

La presente invención se describir� con mayor detalle a continuación.

En la presente memoria descriptiva, la fórmula estructural de un compuesto puede representar un isómero particular por conveniencia. Sin embargo, en la presente invención est�n incluidos todos los isómeros tales como isómeros geométricos, isómeros ópticos, estereois�meros y taut�meros que se pueden producir debido a la estructura del compuesto, y mezclas de los isómeros. El compuesto no est� limitado a la fórmula descrita por conveniencia, y puede ser uno cualquiera de los isómeros, o una mezcla de los isómeros. Por lo tanto, para el compuesto de la presente invención, puede existir una mezcla de compuestos �pticamente activos, racematos o diastereois�meros, pero cualquiera de ellas se incluye en la presente invención sin restricción. Además, pueden existir polimorfos cristalinos, pero, de forma similar, el compuesto no est� limitado, y puede mostrar una sola forma cristalina o una mezcla de diferentes formas cristalinas. Además, el compuesto de la presente invención incluye tanto anh�drido como hidrato.

Los ejemplos de taut�meros del compuesto representado por la Fórmula (I) incluyen el compuesto representado por la siguiente fórmula (Ia):

A continuación se describen los significados de los términos, símbolos y similares usados en la presente memoria descriptiva, y la presente invención se describir� con detalle.

La “enfermedad provocada por la formación de trombos” no est� limitada, siempre que sea una enfermedad que ocurre directa o indirectamente debido a la formación de trombos, y ejemplos particulares de la enfermedad incluyen trombosis, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto cerebral, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, restenosis vascular, síndrome de coagulación intravascular diseminada y tumores malignos. Ejemplos preferidos de la enfermedad incluyen trombosis, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto cerebral, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, restenosis vascular y síndrome de coagulación intravascular diseminada.

El “átomo de halógeno” quiere decir un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo. Los ejemplos preferidos del átomo de halógeno incluyen un átomo de flúor y un átomo de cloro.

“Alquilo de C1-C6” quiere decir un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos particulares de los mismos incluyen metilo, etilo, 1-propilo (n-propilo), 2-propilo (i-propilo), 2-metil-1-propilo (i-butilo), 2-metil-2-propilo (t-butilo), 1-butilo (n-butilo), 2-butilo (s-butilo), 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil1-butilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 2,2-dimetil-1-propilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1pentilo, 4-metil-1-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2,3dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 2-etil-1-butilo, 3,3-dimetil-2-butilo y 2,3-dimetil-2-butilo.

“Alquenilo de C2-C6” quiere decir un grupo alquenilo lineal o ramificado con un doble enlace que tiene 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos particulares de los mismos incluyen vinilo (etenilo), alilo (2-propenilo), 1-propenilo, isopropenilo (1-metilvinilo), 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, pentenilo y hexenilo.

“Cicloalquilo de C3-C8” quiere decir un grupo hidrocarburo alif�tico saturado monoc�clico que tiene 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos particulares de los mismos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

“Alcoxi de C1-C6” quiere decir un grupo oxi (átomo de oxígeno) al que est� enlazado el “alquilo de C1-C6” como se define anteriormente, y ejemplos particulares del mismo incluyen metoxi, etoxi, 1-propiloxi, 2-propiloxi, 2-metil-1propiloxi, 2-metil-2-propiloxi, 1-butiloxi, 2-butiloxi, 1-pentiloxi, 2-pentiloxi, 3-pentiloxi, 2-metil-1-butiloxi, 3-metil-1butiloxi, 2-metil-2-butiloxi, 3-metil-2-butiloxi, 2,2-dimetil-1-propiloxi, 1-hexiloxi, 2-hexiloxi, 3-hexiloxi, 2-metil-1pentiloxi, 3-metil-1-pentiloxi, 4-metil-1-pentiloxi, 2-metil-2-pentiloxi, 3-metil-2-pentiloxi, 4-metil-2-pentiloxi, 2-metil-3pentiloxi, 3-metil-3-pentiloxi, 2,3-dimetil-1-butiloxi, 3,3-dimetil-1-butiloxi, 2,2-dimetil-1-butiloxi, 2-etil-1-butiloxi, 3,3dimetil-2-butiloxi y 2,3-dimetil-2-butiloxi.

“Alqueniloxi de C2-C6” quiere decir un grupo oxi (átomo de oxígeno) al que se ha enlazado el “alquenilo de C2-C6” como se define anteriormente, y ejemplos particulares del mismo incluyen viniloxi (eteniloxi), aliloxi (2-propeniloxi), 1propeniloxi, isopropeniloxi (1-metilviniloxi), 1-buteniloxi, 2-buteniloxi, 3-buteniloxi, 2-metil-2-propeniloxi, penteniloxi y hexeniloxi.

“Alquilcarbonilo de C1-C6” quiere decir un grupo carbonilo al que se ha enlazado el “alquilo de C1-C6” como se define anteriormente, y ejemplos particulares del mismo incluyen acetilo, propionilo, isopropionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo y pivalo�lo.

La sal en la presente memoria descriptiva no est� limitada, siempre y cuando forme una sal con el compuesto de la presente invención y sea farmac�uticamente aceptable, y ejemplos de las mismas incluyen sales de ácidos inorgánicos, sales de ácidos orgánicos y sales de amino�cidos ácidos.

Los ejemplos preferidos de las sales de ácidos inorgánicos incluyen sal de ácido clorhídrico, sal de ácido bromh�drico, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido nítrico y sal de ácido fosf�rico, y los ejemplos preferidos de las sales de ácidos orgánicos incluyen sal de ácido acético, sal de ácido succ�nico, sal de ácido fum�rico, sal de ácido maleico, sal de ácido tartárico, sal de ácido cítrico, sal de ácido l�ctico, sal de ácido esteárico, sal de ácido benzoico, sal de ácido metanosulf�nico, sal de ácido etanosulf�nico, sal de ácido propanosulf�nico, sal de ácido ciclopropanosulf�nico, sal de ácido hidroxietanosulf�nico, sal de ácido p-toluenosulf�nico y sal de ácido bencenosulf�nico.

Los ejemplos preferidos de las sales de amino�cidos ácidos incluyen sal de ácido asp�rtico y sal de ácido glut�mico.

Cada sustituyente en los compuestos de la presente invención representado por las Fórmulas Generales (I), (II) y

(III) se describe a continuación.

R1 quiere decir fenilo que puede estar sustituido con uno a tres grupo(s) alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 o alqueniloxi de C2-C6. Los ejemplos preferidos de R1 incluyen fenilo que puede estar sustituido con un grupo metilo o un grupo etilo, alcoxi de C4-C6 y alqueniloxi de C4-C6. Los ejemplos preferidos de R1 incluyen 4-tolilo, fenilo, 2,2dimetil-1-propiloxi, 2,2-dimetil-1-butiloxi y 2-metil-2-propeniloxi.

R2 quiere decir un átomo de hidrógeno, alquilcarbonilo de C1-C6 o piridilcarbonilo. Los ejemplos preferidos de R2 incluyen un átomo de hidrógeno, acetilo y 4-piridilcarbonilo.

R3 y R4 quieren decir cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-C6. Los ejemplos preferidos de cada uno de R3 y R4 incluyen un átomo de hidrógeno, metilo y etilo, que se seleccionan independientemente. Los ejemplos más preferidos de la combinación de R3 y R4 incluyen el caso en el que R3 y R4 representan átomos de hidrógeno y casos en los que uno de R3 y R4 representa metilo o etilo, mientras que el otro representa un átomo de hidrógeno.

A quiere decir un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo representado por la Fórmula (II):

en la que Ra y Rb representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-C6, y *1 y *2 quieren decir enlazamiento a carbonilo y a R5, respectivamente, en la Fórmula (I),

o un grupo representado por la Fórmula (III):

en la que Rc, Rd, Re y Rf representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-C6, y *1 y *2 tienen los mismos significados como se describe anteriormente.

Los ejemplos preferidos de cada uno de Ra y Rb incluyen un átomo de hidrógeno y metilo, que se seleccionan independientemente. Los ejemplos más preferidos de la combinación de Ra y Rb incluyen el caso en el que ambos representan metilo.

Los ejemplos preferidos de cada uno de Rc, Rd, Re y Rf incluyen un átomo de hidrógeno y metilo, que se seleccionan independientemente. La mayoría de los ejemplos preferidos de la combinación de Rc, Rd, Re y Rf incluyen el caso en el que Rc y Rd son metilo y Re y Rf son átomos de hidrógeno.

R5 quiere decir alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C8, y alquilo C1-C6 o cicloalquilo de C3-C8 en R5 puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo de sustituyentes que consisten en un átomo de halógeno, alquilo de C1-C6 y alcoxi de C1-C6. Los ejemplos preferidos de R5 incluyen alquilo de C1-C6 que puede estar sustituido con metoxi, y ciclohexilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno o metilo.

Los ejemplos particulares del compuesto de fórmula general (I) incluyen los compuestos descritos en los Ejemplos 1 a 18 y 51 a 68, pero la presente invención no se limita a estos compuestos.

[Método General de Producción del Compuesto de la Presente Invención] Los compuestos de la presente invención se pueden producir por los métodos descritos a continuación. Sin embargo, el método de producción de la presente invención no se limita a éstos.

Cada método se describe a continuación.

[Método de Producción A] en el que R1, R3, R4, R5 y A tienen los mismos significados como se define anteriormente. X1 quiere decir un grupo saliente tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, metanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi, y X2 quiere decir un grupo saliente tal como un átomo de cloro, 4-nitrofenoxi, 4-bromofenoxi o 4-clorofenoxi.

[Etapa 1a]

En esta etapa, el Compuesto (A-1) se deja reaccionar con el Compuesto (A-2) en un disolvente, para producir el Compuesto (A-3). En esta etapa de la reacción, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base.

Esta reacción también se puede llevar a cabo bajo el caudal o atmósfera de un gas inerte, tal como nitrógeno o argón.

Como Compuesto (A-1), se pueden usar los compuestos mencionados más tarde (Ejemplo 1a, 12b).

Como Compuesto (A-2), se pueden usar compuestos disponibles comercialmente, compuestos que se pueden producir fácilmente a partir de compuestos disponibles comercialmente mediante métodos llevados a cabo habitualmente por los expertos en la técnica, compuestos (G-1, H-3) que se pueden producir mediante métodos de producción mencionados más tarde (Métodos de Producción G y H), y similares. Los ejemplos particulares del Compuesto (A-2) que se pueden usar incluyen éster cloromet�lico del ácido piv�lico [n� de CAS 18997-19-8], éster cloromet�lico del ácido 3-metoxi-2,2-dimetilpropi�nico, éster etílico, éster cloromet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico, éster cloromet�lico del ácido 3-metoximetoxi-2,2-dimetilpropi�nico, isopropilcarbonato de 1-cloroetilo [n� de CAS 98298-66-9] y ciclohexilcarbonato de 1-cloroetilo [n� de CAS 99464-83-2].

El disolvente a usar en esta reacción no est� limitado, siempre y cuando el material de partida se pueda disolver en él hasta un cierto grado y la reacción no se inhiba en él, y los ejemplos del disolvente incluyen disolventes am�dicos tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; disolventes etéreos tales como tetrahidrofurano, 1,2dimetoxietano, t-butil metil éter, éter diet�lico, éter diisoprop�lico y 1,4-dioxano; y disolventes mixtos de los mismos. El disolvente es preferiblemente N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida.

La base descrita anteriormente quiere decir carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de cesio, carbonato de rubidio o similares. La base es preferiblemente carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio o carbonato de rubidio.

La temperatura de reacción varía habitualmente dependiendo del material de partida, del disolvente y de los otros reactivos usados en la reacción, y es preferiblemente 20�C a 120�C (en términos de la temperatura interna de la vasija de reacción), más preferiblemente de alrededor de 40�C a 90�C (en términos de la temperatura interna de la vasija de reacción).

El tiempo de reacción varía habitualmente dependiendo del material de partida, del disolvente, de los otros reactivos usados en la reacción, y de la temperatura de reacción, y, después de añadir los reactivos, la mezcla de reacción se agita preferiblemente durante 1 a 72 horas, más preferiblemente se agita durante 12 a 36 horas a la temperatura de reacción descrita anteriormente.

El Compuesto (A-2) se puede usar en una cantidad molar de 1 a 5 veces, preferiblemente una cantidad molar de 1,05 a 3 veces, con respecto al Compuesto (A-1).

La base anteriormente descrita se puede usar en una cantidad molar de 0,5 a 10 veces, preferiblemente una cantidad molar de 0,5 a 3 veces, más preferiblemente una cantidad molar de 0,6 a 2 veces, con respecto al Compuesto (A-1).

[Etapa 2a]

En esta etapa, el Compuesto (A-4) se produce a partir del Compuesto (A-3) en un disolvente. En esta etapa de la reacción, la reacción se lleva a cabo en un disolvente alcohólico en presencia de un ácido.

Esta reacción también se puede llevar a cabo bajo el caudal o la atmósfera de un gas inerte tal como nitrógeno o argón.

El disolvente a usar en esta reacción no est� limitado, siempre y cuando el material de partida se pueda disolver en él hasta un cierto grado y la reacción no se inhiba en él, y los ejemplos del disolvente incluyen disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol y 2-propanol, entre los que se prefiere metanol.

El ácido descrito anteriormente quiere decir ácido f�rmico, ácido acético, ácido clorhídrico o similar, y se prefiere ácido acético.

La temperatura de reacción varía habitualmente dependiendo del material de partida, del disolvente y de los otros reactivos usados en la reacción, y es, preferiblemente, 20�C a 60�C (en términos de la temperatura interna de la vasija de reacción), más preferiblemente de alrededor de 30�C a 50�C (en términos de la temperatura interna de la vasija de reacción).

El tiempo de reacción varía habitualmente dependiendo del material de partida, del disolvente, de los otros reactivos usados en la reacción, y de la temperatura de reacción, y, después de añadir los reactivos, la mezcla de reacción se agita preferiblemente durante 8 a 24 horas, más preferiblemente se agita durante alrededor de 12 horas a la temperatura de reacción descrita anteriormente.

El ácido descrito anteriormente se puede usar en una cantidad de 1 a 100% en volumen, preferiblemente en una cantidad de 10 a 50% en volumen, con respecto al disolvente (metanol).

[Etapa 3a]

En esta etapa, el Compuesto (A-4) se deja reaccionar con el Compuesto (A-5) en un disolvente, para producir el Compuesto (A-6). En esta etapa de la reacción, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base.

Esta reacción se puede llevar a cabo mediante un método que se usa habitualmente, tal como el descrito en TETRAHEDRON LETTERS, 1999, 40, 4847.

Esta reacción también se puede llevar a cabo bajo el caudal o la atmósfera de un gas inerte tal como nitrógeno o argón.

Como Compuesto (A-5), se pueden usar compuestos conocidos, compuestos disponibles comercialmente, compuestos que se pueden producir fácilmente a partir de compuestos disponibles comercialmente mediante métodos llevados a cabo habitualmente por los expertos en la técnica, compuestos (I-3, J-3) que se pueden producir por los métodos de producción mencionados más tarde (Métodos de Producción I y J), y similares. Los ejemplos particulares del Compuesto (A-5) que se pueden usar incluyen éster 4-nitrofen�lico del ácido benzoico [n� de CAS 959-22-8], éster 4-nitrofen�lico del ácido 4-metilbenzoico [n� de CAS 15023-67-3], 4-nitrofen�lico éster, éster 2-metil2-propen�lico del ácido carbónico [n� de CAS 218598-29-9], éster fen�lico, éster 2-metil-2-propen�lico del ácido carbónico [n� de CAS 138621-73-5], éster 4-nitrofen�lico, éster 2,2-dimetilprop�lico del ácido carbónico [n� de CAS 158810-98-1], éster 4-nitrofen�lico, éster 2,2-dimetilbut�lico del ácido carbónico y cloruro de benzo�lo.

El disolvente a usar en esta reacción no est� limitado, siempre y cuando el material de partida se pueda disolver en él hasta un cierto grado y la reacción no se inhiba en él, y los ejemplos del disolvente incluyen disolventes am�dicos tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; disolventes etéreos tales como tetrahidrofurano, 1,2dimetoxietano, t-butil metil éter, éter diet�lico, éter diisoprop�lico y 1,4-dioxano; dimetilsulf�xido; y disolventes mixtos de los mismos. El disolvente es, preferiblemente, N,N-dimetilformamida o dimetilsulf�xido.

La base descrita anteriormente quiere decir trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio o similares. La base es, preferiblemente, trietilamina o carbonato de potasio.

La temperatura de reacción varía habitualmente dependiendo del material de partida, del disolvente y de los otros reactivos usados en la reacción, y es, preferiblemente, 0�C a 70�C (en términos de la temperatura interna de la vasija de reacción), más preferiblemente 20�C a 60�C (en términos de la temperatura interna de la vasija de reacción).

5 El tiempo de reacción varía habitualmente dependiendo del material de partida, del disolvente, de los otros reactivos usados en la reacción, y de la temperatura de reacción, y, después de añadir los reactivos, la mezcla de reacción se agita preferiblemente durante 0,5 a 24 horas, más preferiblemente se agita durante alrededor de 4 a 14 horas a la temperatura de reacción descrita anteriormente.

El Compuesto (A-5) se puede usar en una cantidad molar de 1 a 3 veces, preferiblemente una cantidad molar de 1 a 10 1,5 veces, más preferiblemente una cantidad molar de 1 a 1,2 veces, con respecto al Compuesto (A-4).

La base anteriormente descrita se puede usar en una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferiblemente una cantidad molar de 1 a 3 veces, más preferiblemente una cantidad molar de 2 veces, con respecto al Compuesto (A-4).

[Método de Producción B]

15 en el que R1, R3, R4, R5, A, X1 y X2 tienen los mismos significados como se define anteriormente.

[Etapa 1b]

En esta etapa, el Compuesto (B-1) se deja reaccionar con el Compuesto (A-5) en un disolvente, para producir el

Compuesto (B-2). En esta etapa de la reacción, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base.

Los ejemplos del Compuesto (B-1) que se pueden usar incluyen acetato de 4-({[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-520 metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidina [n� de CAS 951803-95-5]

y acetato de 4-{[(R)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3il)metil]amino}benzamidina [n� de CAS 951803-91-1]. Como las condiciones de reacción para esta etapa, se pueden aplicar las condiciones y métodos de operación que

son los mismos como los de la Etapa 3a del Método de Producción A anterior. 25 [Etapa 2b]

En esta etapa, el Compuesto (B-2) se deja reaccionar con el Compuesto (A-2) en un disolvente, para producir el Compuesto (A-6). En esta etapa de la reacción, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base. Como las condiciones de reacción para esta etapa, se pueden aplicar las condiciones y métodos de operación que

son los mismos como los de la Etapa 1a del Método de Producción A anterior. 30 [Método de producción C]

en el que R1 y R5 tienen los mismos significados como se define anteriormente; y A1 quiere decir un enlace sencillo, un grupo representado por la Fórmula (II):

en la que Ra y Rb representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-C6, y *1 y *2 quieren decir enlazamiento a carbonilo y a R5, respectivamente,

o un grupo representado por la Fórmula (III):

en la que Rc, Rd, Re y Rf representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-C6, y *1 10 y *2 tienen los mismos significados como se describe anteriormente.

[Etapa 1c]

En esta etapa, el Compuesto (B-2) se deja reaccionar con el Compuesto (C-1) en un disolvente, para producir el Compuesto (C-2). En esta etapa de la reacción, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, en presencia

o ausencia de un catalizador de transferencia de fase.

15 Esta reacción también se puede llevar a cabo bajo el caudal o la atmósfera de un gas inerte tal como nitrógeno o argón.

Como Compuesto (C-1), se puede usar clorosulfato de clorometilo [n� de CAS 49715-04-0].

El disolvente a usar en esta reacción no est� limitado, siempre y cuando el material de partida se pueda disolver en él hasta un cierto grado y la reacción no se inhiba en él, y los ejemplos del disolvente incluyen disolventes etéreos

20 tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, t-butil metil éter, ciclopentil metil éter, éter diet�lico, éter diisoprop�lico, éter dibut�lico, éter diciclopent�lico y 1,4-dioxano; disolventes de hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; y disolventes mixtos de los mismos; y agua. El disolvente es, preferiblemente, un sistema bicapa de un disolvente mixto de diclorometano-tetrahidrofurano y agua, o un sistema bicapa de t-butil metil éter y agua.

25 La base descrita anteriormente quiere decir carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de cesio, fosfato dipot�sico o similares. La base es, preferiblemente, hidrogenocarbonato de sodio o fosfato dipot�sico.

El catalizador de transferencia de fases descrito anteriormente quiere decir hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, tetrabutilamonio halogenado o similares. El catalizador de transferencia de fases es, preferiblemente, hidrogenosulfato de tetrabutilamonio.

La temperatura de reacción varía habitualmente dependiendo del material de partida, del disolvente y de los otros reactivos usados en la reacción, y es, preferiblemente, 0�C a 50�C (en términos de la temperatura interna de la vasija de reacción), más preferiblemente de alrededor de 10�C a 30�C (en términos de la temperatura interna de la vasija de reacción).

El tiempo de reacción varía habitualmente dependiendo del material de partida, del disolvente, de los otros reactivos usados en la reacción, y de la temperatura de reacción, y, después de añadir los reactivos, la mezcla de reacción se agita preferiblemente durante 1 a 50 horas, más preferiblemente se agita durante alrededor de 20 horas a la temperatura de reacción descrita anteriormente.

El Compuesto (C-1) se puede usar en una cantidad molar de 1 a 5 veces, preferiblemente una cantidad de molar 2 a de 4 veces, más preferiblemente una cantidad molar de 3 veces, con respecto al Compuesto (B-2).

La base anteriormente descrita se puede usar en una cantidad molar de 1 a 50 veces, preferiblemente una cantidad molar de 5 a 20 veces, más preferiblemente una cantidad molar de 5 a 15 veces, con respecto al Compuesto (B-2).

El catalizador de transferencia de fases descrito anteriormente se puede usar en una cantidad molar de 0,01 a 1 veces, preferiblemente una cantidad molar de 0,05 a 0,5 veces, más preferiblemente una cantidad molar de 0,1 a 0,3 veces, con respecto al Compuesto (B-2).

[Etapa 2c]

En esta etapa, el Compuesto (C-2) se deja reaccionar con un ácido carbox�lico (C-3) en un disolvente, para producir el Compuesto (C-4). En esta etapa de la reacción, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, en presencia o ausencia de un yoduro.

Esta reacción también se puede llevar a cabo bajo el caudal o la atmósfera de un gas inerte tal como nitrógeno o argón.

Como el ácido carbox�lico (C-3), se pueden usar compuestos disponibles comercialmente, compuestos que se pueden producir fácilmente a partir de compuestos disponibles comercialmente mediante métodos llevados a cabo habitualmente por los expertos en la técnica, y similares. Los ejemplos particulares del ácido carbox�lico (C-3) que se puede usar incluyen ácido 2,2-dimetilpropi�nico, ácido 3-metoxi-2,2-dimetilpropi�nico [n� de CAS 64241-78-7], ácido 3-metoximetoxi-2,2-dimetilpropi�nico, ácido 2-etilbutanoico [n� de CAS 118315-05-2], ácido ciclohexanocarbox�lico, éster mono-t-but�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico [n� de CAS 143688-40-8], éster monoet�lico del ácido 2,2dimetilmal�nico [n� de CAS 5471-77-2], éster monoisoprop�lico de ácido 2,2-dimetilmal�nico [n� de CAS 7695-26-3] y éster monociclohex�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico.

El disolvente a usar en esta reacción no est� limitado, siempre y cuando el Compuesto (C-2) y el ácido carbox�lico (C-3) se puedan disolver en él hasta cierto grado, y la reacción no se inhiba en él, y los ejemplos del disolvente incluyen disolventes am�dicos tales como N,N-dimetilformamida y N, N-dimetilacetamida; disolventes etéreos tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, t-butil metil éter, ciclopentil metil éter, éter diet�lico, éter diisoprop�lico, éter dibut�lico, éter diciclopent�lico y 1,4-dioxano; y disolventes mixtos de los mismos. El disolvente es, preferiblemente, N,N-dimetilformamida.

La base descrita anteriormente quiere decir carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de cesio o similares. La base es, preferiblemente, hidrogenocarbonato de potasio.

El yoduro descrito anteriormente quiere decir yoduro de sodio, yoduro de potasio, yoduro de tetrabutilamonio o similares. El yoduro es, preferiblemente, yoduro de sodio.

La temperatura de reacción varía habitualmente dependiendo del material de partida, del disolvente y de los otros reactivos usados en la reacción, y es, preferiblemente, 0�C a 80�C (en términos de la temperatura interna de la vasija de reacción), más preferiblemente de alrededor de 20�C a 60�C (en términos de la temperatura interna de la vasija de reacción).

El tiempo de reacción varía habitualmente dependiendo del material de partida, del disolvente, de los otros reactivos usados en la reacción, y de la temperatura de reacción, y, después de añadir los reactivos, la mezcla de reacción se agita preferiblemente durante 1 a 100 horas, más preferiblemente se agita durante alrededor de 3 a 64 horas a la temperatura de reacción descrita anteriormente.

El ácido carbox�lico (C-3) se puede usar en una cantidad molar de 1 a 5 veces, preferiblemente una cantidad molar de 2 a 4 veces, más preferiblemente una cantidad molar de 3 veces, con respecto al Compuesto (C-2).

La base anteriormente descrita se puede usar en una cantidad molar de 1 a 50 veces, preferiblemente una cantidad molar de 5 a 20 veces, con respecto al Compuesto (C-2).

El yoduro descrito anteriormente se puede usar en una cantidad molar de 0,1 a 20 veces, preferiblemente una cantidad molar de 2 a 10 veces, con respecto al Compuesto (C-2).

[Método de Producción D]

en el que R1, R3, R4, R5 y A tienen los mismos significados como se define anteriormente. R2a quiere decir alquilo de C1-C6 o piridilo. X3 quiere decir un grupo saliente tal como un átomo de cloro, un átomo de flúor o un grupo representado por la fórmula:

en la que R2a tiene el mismo significado como se define anteriormente.

[Etapa 1d]

En esta etapa, el Compuesto (A-6) se deja reaccionar con el Compuesto (D-1) en un disolvente, para producir el Compuesto (D-2). En esta etapa de la reacción, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, en presencia

15 o ausencia de un catalizador de esterificaci�n.

Esta reacción también se puede llevar a cabo bajo el caudal o la atmósfera de un gas inerte tal como nitrógeno o argón.

Como Compuesto (D-1), se pueden usar compuestos disponibles comercialmente, compuestos que se pueden producir fácilmente a partir de compuestos disponibles comercialmente mediante métodos llevados a cabo

20 habitualmente por los expertos en la técnica, y similares. Los ejemplos particulares del Compuesto (D-1) que se pueden usar incluyen fluoruro de acetilo, que se puede producir añadiendo trietilamina a una mezcla de ácido acético, TFFH (hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N’,N’-tetrametilformamidinio) y diclorometano; fluoruro de isonicotinilo, que se puede producir añadiendo trietilamina a una mezcla de ácido isonicot�nico, TFFH y diclorometano; cloruro de acetilo; cloruro de isonicotinilo; y anh�drido acético.

25 El disolvente a usar en esta reacción no est� limitado, siempre y cuando el material de partida se pueda disolver en él hasta un cierto grado y la reacción no se inhiba en él, y los ejemplos del disolvente que se pueden usar incluyen disolventes etéreos tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, t-butil metil éter, ciclopentil metil éter, éter diet�lico, éter diisoprop�lico, éter dibut�lico, éter diciclopent�lico y 1,4-dioxano; disolventes de hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; disolventes am�dicos tales como N,N-dimetilformamida y N,N

30 dimetilacetamida; disolventes de sulf�xido tal como dimetilsulf�xido; y disolventes mixtos de los mismos. El disolvente es, preferiblemente, un disolvente mixto de diclorometano-N,N-dimetilformamida.

La base descrita anteriormente quiere decir trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, o similares. La base es, preferiblemente, trietilamina.

El catalizador de esterificaci�n descrito anteriormente quiere decir 4-dimetilaminopiridina o similares.

35 La temperatura de reacción varía habitualmente dependiendo del material de partida, del disolvente y de los otros reactivos usados en la reacción, y es, preferiblemente, 0�C a 50�C (en términos de la temperatura interior de la vasija de reacción), más preferiblemente de alrededor de 10�C a 30�C (en términos de la temperatura interna de la vasija de reacción).

El tiempo de reacción varía habitualmente dependiendo del material de partida, del disolvente y de los otros

40 reactivos usados en la reacción, y de la temperatura de reacción, y, después de añadir los reactivos, la mezcla de reacción se agita preferiblemente durante 1 a 12 horas, más preferiblemente se agita durante alrededor de 2 a 4 horas a la temperatura de reacción descrita anteriormente.

El Compuesto (D-1) se puede usar en una cantidad molar de 1,0 a 5 veces, preferiblemente una cantidad molar de 1,5 a 3 veces, más preferiblemente una cantidad molar de 2 veces, con respecto al Compuesto (A-6).

La base anteriormente descrita se puede usar en una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferiblemente una cantidad molar de 3 a 8 veces, con respecto al Compuesto (A-6).

El catalizador de esterificaci�n descrito anteriormente se puede usar en una cantidad molar de 0,01 a 1 veces, preferiblemente una cantidad molar de 0,05 a 0,2 veces, con respecto al Compuesto (A-6).

[Método de Producción E]

en el que R1, R2a, R5, A1 y X3 tienen los mismos significados como se define anteriormente. 10 [Etapa 1e] En esta etapa, el Compuesto (B-2) se deja reaccionar con el Compuesto (D-1) en un disolvente, para producir el

Compuesto (E-1). Como las condiciones de reacción para esta etapa, se pueden aplicar las condiciones y métodos de operación que son los mismos como los de la Etapa 1d del Método de Producción D anterior. [Etapa 2e]

15 En esta etapa, el Compuesto (E-1) se deja reaccionar con el Compuesto (C-1) en un disolvente, para producir el Compuesto (E-2). Como las condiciones de reacción para esta etapa, se pueden aplicar las condiciones y métodos de operación que son los mismos como los de la Etapa 1c del Método de Producción C anterior..

[Etapa 3e] En esta etapa, el Compuesto (E-2) se deja reaccionar con el ácido carbox�lico (C-3) en un disolvente, para producir

20 el Compuesto (E-3). Como las condiciones de reacción para esta etapa, se pueden aplicar las condiciones y métodos de operación que son los mismos como los de la Etapa 2c del Método de Producción C anterior. [Método de Producción F]

en el que R1, R2a, R3, R4, R5, A y X1 tienen los mismos significados como se define anteriormente. [Etapa 1f] En esta etapa, el Compuesto (E-1) se deja reaccionar con el Compuesto (A-2) en un disolvente, para producir el

Compuesto (F-1). Esta etapa de reacción se lleva a cabo en presencia de una base.

Como las condiciones de reacción para esta etapa, se pueden aplicar las condiciones y métodos de operación que son los mismos como los de la Etapa 1a del Método de Producción A anterior. [Método de Producción G]

en el que A1 y R5 tienen los mismos significados como se define anteriormente. 10 [Etapa 1g]

En esta etapa, el ácido carbox�lico (C-3) se deja reaccionar con el Compuesto (C-1) en un disolvente, para producir el Compuesto (G-1). En esta etapa de la reacción, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base. Como las condiciones de reacción para esta etapa, se pueden aplicar las condiciones y métodos de operación que

son los mismos como los de la Etapa 1c del Método de Producción C anterior. 15 [Método de Producción H]

en el que R3, R4, R5 y X1 tienen los mismos significados como se define anteriormente.

[Etapa 1h]

En esta etapa, el Compuesto (H-1) se deja reaccionar con el Compuesto (H-2) en un disolvente, para producir el 20 Compuesto (H-3). Esta etapa de reacción se lleva a cabo en presencia de una base.

Esta reacción también se puede llevar a cabo bajo el caudal o la atmósfera de un gas inerte tal como nitrógeno o argón.

Como compuesto (H-1), se pueden usar compuestos disponibles comercialmente, compuestos que se pueden producir fácilmente a partir de compuestos disponibles comercialmente mediante métodos llevados a cabo

25 habitualmente por los expertos en la técnica, y similares. Los ejemplos particulares del Compuesto (H-1), que se pueden usar incluyen cloroformiato de clorometilo [n� de CAS 22128-62-7], cloroformiato de 1-cloroetilo [n� de CAS 50893-53-3] y cloroformiato de 1-cloropropilo [n� de CAS 92600-20-9].

Como compuesto (H-2), se pueden usar compuestos disponibles comercialmente, compuestos que se pueden producir fácilmente a partir de compuestos disponibles comercialmente mediante métodos llevados a cabo 30 habitualmente por los expertos en la técnica, y similares. Los ejemplos particulares del Compuesto (H-2), que se pueden usar incluyen etanol, 2-propanol, t-butanol, ciclohexanol, 2-pentanol, trans-2-fluorociclohexanol [n� de CAS

14365-32-3], (1S,2S)-2-fluorociclohexanol [n� de CAS 292150-03-9] y (1R,2R)-2-metilciclohexanol [n� de CAS 19043-03-9].

El disolvente a usar en esta reacción no est� limitado, siempre y cuando el material de partida se pueda disolver en él hasta un cierto grado y la reacción no se inhiba en él, y los ejemplos del disolvente incluyen disolventes etéreos

5 tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, t-butil metil éter, ciclopentil metil éter, éter diet�lico, éter diisoprop�lico, éter dibut�lico, éter diciclopent�lico y 1,4-dioxano; disolventes de hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; disolventes de éster tales como acetato de etilo y acetato de isopropilo; y disolventes mixtos de los mismos. El disolvente es, preferiblemente, tetrahidrofurano, acetato de etilo o diclorometano.

10 La base descrita anteriormente quiere decir piridina, colidina, trietilamina o similares. La base es, preferiblemente, piridina.

La temperatura de reacción varía habitualmente dependiendo del material de partida, del disolvente y de los otros reactivos usados en la reacción, y es, preferiblemente, de -78�C a 50�C (en términos de la temperatura interna de la vasija de reacción), más preferiblemente de alrededor de -78�C a 30�C (en términos de la temperatura interna de la

15 vasija de reacción).

El tiempo de reacción varía habitualmente dependiendo del material de partida, del disolvente, de los otros reactivos usados en la reacción, y de la temperatura de reacción, y, después de añadir los reactivos, la mezcla de reacción se agita preferiblemente durante 1 a 24 horas, más preferiblemente se agita durante alrededor de 2 a 12 horas a la temperatura de reacción descrita anteriormente.

20 El Compuesto (H-2) se puede usar en una cantidad molar de 1 a 5 veces, preferiblemente una cantidad molar de 1,1 a 2 veces, con respecto al Compuesto (H-1).

La base anteriormente descrita se puede usar en una cantidad molar de 1 a 5 veces, preferiblemente una cantidad molar de 1 a 3 veces, más preferiblemente una cantidad molar de 2 veces, con respecto al Compuesto (H-1).

[Método de Producción I]

en el que X2 tiene el mismo significado como se define anteriormente. R1a quiere decir alcoxi de C1-C6 o alqueniloxi de C2-C6.

[Etapa 1i]

En esta etapa, el Compuesto (I-1) se deja reaccionar con el Compuesto (I-2) en un disolvente, para producir el 30 Compuesto (I-3). En esta etapa de la reacción, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base.

Esta reacción también se puede llevar a cabo bajo el caudal o la atmósfera de un gas inerte tal como nitrógeno o argón.

Como Compuesto (I-1), se pueden usar compuestos disponibles comercialmente, compuestos que se pueden producir fácilmente a partir de compuestos disponibles comercialmente mediante métodos llevados a cabo

35 habitualmente por los expertos en la técnica, y similares. Los ejemplos particulares del Compuesto (I-1) que se pueden usar incluyen cloroformiato de 4-nitrofenilo.

Como Compuesto (I-2), se pueden usar compuestos disponibles comercialmente, compuestos que se pueden producir fácilmente a partir de compuestos disponibles comercialmente mediante métodos llevados a cabo habitualmente por los expertos en la técnica, y similares. Los ejemplos particulares del Compuesto (I-2) que se

40 pueden usar incluyen etanol, propanol, 2,2-dimetil-1-propanol, 2,2-dimetil-1-butanol y alcohol 1-metal�lico.

El disolvente a usar en esta reacción no est� limitado, siempre y cuando el material de partida se pueda disolver en él hasta un cierto grado y la reacción no se inhiba en él, y los ejemplos del disolvente incluyen disolventes etéreos tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, t-butil metil éter, ciclopentil metil éter, éter diet�lico, éter diisoprop�lico, éter dibut�lico, éter diciclopent�lico y 1,4-dioxano; disolventes de hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; disolventes de éster tales como acetato de etilo y acetato de isopropilo; y disolventes mixtos de los mismos. El disolvente es, preferiblemente, tetrahidrofurano, acetato de etilo o diclorometano.

La base descrita anteriormente quiere decir piridina, colidina, trietilamina o similares. La base es, preferiblemente, 5 piridina.

La temperatura de reacción varía habitualmente dependiendo del material de partida, del disolvente y de los otros reactivos usados en la reacción, y es, preferiblemente, de -20�C a 50�C (en términos de la temperatura interna de la vasija de reacción), más preferiblemente de alrededor de 0�C a 20�C (en términos de la temperatura interna de la vasija de reacción).

10 El tiempo de reacción varía habitualmente dependiendo del material de partida, del disolvente, de los otros reactivos usados en la reacción, y de la temperatura de reacción, y, después de añadir los reactivos, la mezcla de reacción se agita preferiblemente durante 1 a 24 horas, más preferiblemente se agita durante alrededor de 2 a 12 horas a la temperatura de reacción descrita anteriormente.

El Compuesto (I-2) se puede usar en una cantidad molar de 1 a 5 veces, preferiblemente en una cantidad molar de 1 15 a 2 veces, con respecto al Compuesto (I-1).

La base anteriormente descrita se puede usar en una cantidad molar de 1 a 5 veces, preferiblemente una cantidad molar de 1 a 3 veces, más preferiblemente una cantidad molar de 2 veces, con respecto al Compuesto (I-1).

[Método de Producción J]

20 en el que X2a quiere decir un grupo saliente tal como 4-nitrofenoxi. R1b quiere decir fenilo que puede estar sustituido con uno a tres alquilo de C1-C6.

[Etapa 1j]

En esta etapa, el Compuesto (J-1) se deja reaccionar con el Compuesto (J-2) en un disolvente, para producir el Compuesto (J-3). En esta etapa de la reacción, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base.

25 Esta reacción también se puede llevar a cabo bajo el caudal o la atmósfera de un gas inerte tal como nitrógeno o argón.

Como Compuesto (J-1), se pueden usar compuestos disponibles comercialmente, compuestos que se pueden producir fácilmente a partir de compuestos disponibles comercialmente mediante métodos llevados a cabo habitualmente por los expertos en la técnica, y similares. Los ejemplos particulares del Compuesto (J-1) que se

30 pueden usar incluyen cloruro de benzo�lo y cloruro de p-toluo�lo.

Como Compuesto (J-2), se pueden usar compuestos disponibles comercialmente, compuestos que se pueden producir fácilmente a partir de compuestos disponibles comercialmente mediante métodos llevados a cabo habitualmente por los expertos en la técnica, y similares. Los ejemplos particulares del Compuesto (I-2) que se pueden usar incluyen 4-nitrofenol.

35 El disolvente a usar en esta reacción no est� limitado, siempre y cuando el material de partida se pueda disolver en él hasta un cierto grado y la reacción no se inhiba en él, y los ejemplos del disolvente incluyen disolventes etéreos tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, t-butil metil éter, ciclopentil metil éter, éter diet�lico, éter diisoprop�lico, éter dibut�lico, éter diciclopent�lico y 1,4-dioxano; disolventes de hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; disolventes de éster tales como acetato de etilo y acetato de isopropilo; y

40 disolventes mixtos de los mismos. El disolvente es, preferiblemente, tetrahidrofurano, acetato de etilo o diclorometano.

La base descrita anteriormente quiere decir piridina, colidina, trietilamina o similares. La base es, preferiblemente, piridina.

La temperatura de reacción varía habitualmente dependiendo del material de partida, del disolvente y de los otros reactivos usados en la reacción, y es, preferiblemente, de -20�C a 50�C (en términos de la temperatura interna de la vasija de reacción), más preferiblemente de alrededor de 0�C a 20�C (en términos de la temperatura interna de la vasija de reacción).

El tiempo de reacción varía habitualmente dependiendo del material de partida, del disolvente y de los otros reactivos usados en la reacción, y de la temperatura de reacción, y, después de añadir los reactivos, la mezcla de reacción se agita preferiblemente durante 1 a 24 horas, más preferiblemente se agita durante alrededor de 2 a 12 horas a la temperatura de reacción descrita anteriormente.

El Compuesto (J-2) se puede usar en una cantidad molar de 1 a 5 veces, preferiblemente una cantidad molar de 1 a 1,5 veces, con respecto al Compuesto (J-1).

La base anteriormente descrita se puede usar en una cantidad molar de 1 a 5 veces, preferiblemente una cantidad molar de 1 a 3 veces, más preferiblemente una cantidad molar de 1 a 2 veces, con respecto a la cantidad de Compuesto (J-1).

En cada uno de los métodos descritos anteriormente, después de la reacción en cada etapa, se puede recuperar el compuesto de interés en la etapa a partir de la mezcla de reacción según un método convencional.

Por ejemplo, en los casos en que toda la mezcla de reacción es líquida, la mezcla de reacción se calienta/enfría hasta la temperatura ambiente o se enfría en hielo si se desea, y el ácido, álcali, agente oxidante o agente reductor se neutraliza según sea apropiado, seguido de la adición de agua y un disolvente orgánico tal como acetato de etilo, que es inmiscible con agua y no reacciona con el compuesto de interés, y de la separación de la capa que contiene el compuesto de interés. Subsiguientemente, se añade un disolvente inmiscible con la capa obtenida y que no reacciona con el compuesto de interés para lavar la capa que contiene el compuesto de interés, y después se separan las capas. Además, en los casos en los que la capa que contiene el compuesto de interés es la capa orgánica, se puede secar usando un secante tal como sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se elimina después mediante evaporación, recuperando de ese modo el compuesto de interés. Además, en los casos en los que la capa que contiene el compuesto de interés es la capa acuosa, el compuesto de interés se puede recuperar mediante desalaci�n eléctrica seguido de liofilización de la capa.

Adem�s, en los casos en los que toda la mezcla de reacción es líquida, y esto es posible, el compuesto de interés se puede recuperar evaporando solamente las sustancias distintas del compuesto de interés (por ejemplo, el disolvente y los reactivos) a presión normal o a presión reducida.

Adem�s, en los casos en los que sólo est� presente un reactivo o un catalizador como un sólido, o en los casos en los que toda la mezcla de reacción es líquida y sólo un reactivo o un catalizador precipita durante el proceso de recuperación mientras el compuesto de interés se disuelve en una disolución, el reactivo o el catalizador se elimina primero mediante filtración, y el reactivo o catalizador eliminado se lava con un disolvente orgánico o inorgánico apropiado, seguido de la combinación del líquido de lavado obtenido con el líquido madre. Procesando la mezcla resultante de la misma manera como en los casos en los que toda la mezcla de reacción es líquida, se puede recuperar el compuesto de interés.

En particular, en los casos en los que las sustancias distintas del compuesto de interés, que est�n contenidas en la mezcla de reacción, no inhiben la etapa de reacción subsiguiente, la mezcla de reacción se puede usar también como est�, sin aislar el compuesto de interés.

A fin de aumentar la pureza del compuesto de interés recuperado mediante el método anterior, se puede llevar a cabo, según sea apropiado, recristalizaci�n, diversos métodos cromatogr�ficos, y destilación.

En los casos en los que el compuesto de interés recuperado es un sólido, la pureza del compuesto de interés se puede incrementar habitualmente mediante recristalizaci�n. En la recristalizaci�n, se puede usar un único disolvente

o una mezcla de disolventes que no reacciona con el compuesto de interés. Más particularmente, el compuesto de interés se disuelve primero a temperatura ambiente o con calor en un único disolvente o una mezcla de disolventes que no reacciona con el compuesto de interés. La mezcla obtenida se enfría en agua con hielo o similar, o se deja reposar a temperatura ambiente, para permitir la cristalización del compuesto de interés a partir de la mezcla.

El compuesto recuperado de interés se puede someter a diversos métodos cromatogr�ficos tales como cromatograf�a en columna de fase normal o cromatograf�a en columna de fase inversa, para aumentar la pureza del compuesto de interés. En general, se pueden usar geles de sílice débilmente ácidos, tales como gel de sílice 60 (malla 70-230 o malla 340-400) fabricado por Merck, o BW-300 (malla 300) fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd. En los casos en los que, por ejemplo, el compuesto de interés es básico y muestra una adsorción demasiado fuerte a los geles de sílice mencionados anteriormente, también se puede usar gel de sílice revestido con propilamina (malla 200-350) fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd. o similares. En los casos en los que, por ejemplo, el compuesto de interés es bipolar, o es necesaria la eluci�n con un disolvente elevadamente polar tal como metanol, también se pueden usar NAM-200H o NAM-300H fabricado por Nagara Science Co., Ltd. Para la purificación mediante cromatograf�a, también se puede usar cromatograf�a en columna en gel de sílice de fase normal como FLASH+Cartridge (KP-SIL, 60 �, 32-63 !m) fabricado por Biotage o Hi-Flash™ Column (40 !m, 60 �) fabricada por Yamazen Corporation.; o cromatograf�a en columna en gel de sílice de fase inversa tal como YMC*GEL ODS-A fabricada por YMC Co., Ltd.

Usando uno de estos geles de sílice y eluyendo el compuesto de interés con un único o con múltiples disolventes que no reaccionan con él, eliminando después el disolvente o los disolventes mediante evaporación, se puede obtener el compuesto de interés con una pureza más elevada.

En los casos en los que el compuesto de interés que se ha recuperado es líquido, también es posible aumentar la pureza del compuesto de interés mediante destilación. En la destilación, el compuesto de interés se puede destilar colocándolo a presión reducida a temperatura ambiente o con calor.

Los ejemplos representativos de los métodos de producción de los compuestos de la presente invención son como se describe anteriormente, pero los compuestos del material bruto y los reactivos a usar para la producción de los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de una sal, un solvato o un hidrato, y pueden variar dependiendo del material de partida, del disolvente a usar y similares, y no se limitan siempre y cuando no inhiban la reacción. No es necesario decir que el disolvente a usar también varía dependiendo del material de partida, de los reactivos a usar y similares, y no est� limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y el material de partida se pueda disolver en él hasta cierto grado. En los casos en los que el compuesto de la presente invención se obtiene como una forma libre, se puede convertir al estado de una sal preparable del compuesto, o un hidrato del mismo, según un método convencional.

En los casos en los que el compuesto de la presente invención se obtiene como una sal o un hidrato, éste se puede convertir a la forma libre del compuesto según un método convencional.

Diversos isómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos, isómeros rotacionales, estereois�meros y taut�meros) obtenidos para el compuesto de la presente invención se pueden purificar y aislar usando un método de separación normal, incluyendo recristalizaci�n, método de la sal diastereois�mera, método de resolución enzim�tica y diversos métodos cromatogr�ficos (por ejemplo, cromatograf�a de capa fina, cromatograf�a en columna y cromatograf�a de gases).

En los casos en los que se use el compuesto de la presente invención como un producto farmacéutico, el fármaco se formula habitualmente mezclando el compuesto de la presente invención con un aditivo apropiado. Sin embargo, esto no niega el uso como un fármaco del compuesto de la presente invención como tal.

Los ejemplos de los aditivos incluyen excipientes, aglutinantes, lubricantes, disgregantes, agentes colorantes, correctores, emulsionantes, tensioactivos, solubilizantes, agentes de suspensión, agentes isot�nicos, tampones, antisépticos, antioxidantes, estabilizantes y potenciadores de la absorción, que se pueden usar, si se desea, como una combinación apropiada.

Los ejemplos de los excipientes incluyen lactosa, sacarosa, glucosa, almidón de maíz, manitol, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, dextrina, celulosa cristalina, ácido sil�cico anhidro ligero, silicato de aluminio, silicato de calcio, aluminometasilicato de magnesio e hidrogenofosfato de calcio.

Los ejemplos de los aglutinantes se incluyen alcohol polivin�lico, metil celulosa, etil celulosa, goma arábiga, tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona y macrogol.

Los ejemplos de los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio, talco, polietilenglicol y sílice coloidal.

Los ejemplos de los disgregantes incluyen celulosa cristalina, agar, gelatina, carbonato de calcio, hidrogenocarbonato de sodio, citrato de calcio, dextrina, pectina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, carboximetil almidón y carboximetil almidón de sodio.

Los ejemplos de los agentes colorantes incluyen aquellos cuya adición a productos farmacéuticos est� permitida, tales como sesqui�xido de hierro, sesqui�xido de hierro amarillo, carmín, caramelo, 1-caroteno, óxido de titanio, talco, riboflavina fosfato sádico y laca de aluminio amarilla.

Los ejemplos de los agentes correctores incluyen cacao en polvo, mentol, polvo aromático, aceite de menta, borneol y canela en polvo.

Los ejemplos de los emulsionantes y tensioactivos incluyen estearil trietanolamina, lauril sulfato de sodio, propionato de laurilamino, lecitina, monoestearato de glicerina, éster de ácido graso de sacarosa y éster de ácido graso de glicerina.

Los ejemplos de los solubilizantes incluyen polietilenglicol, propilenglicol, benzoato de bencilo, etanol, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, polisorbato 80 y nicotinamida.

Los ejemplos de los agentes de suspensión incluyen, además de los tensioactivos anteriores, macromoléculas hidrófilas tales como alcohol polivin�lico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.

Los ejemplos de los agentes isot�nicos incluyen glucosa, cloruro de sodio, manitol y sorbitol.

Los ejemplos de los tampones incluyen disoluciones tamponantes que contienen una sal de ácido fosf�rico, sal de ácido acético, sal de ácido carbónico o sal de ácido cítrico.

Los ejemplos de los antisépticos incluyen metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, alcohol benc�lico, alcohol fenet�lico, ácido deshidroac�tico y ácido s�rbico.

Los ejemplos de los antioxidantes incluyen sales de ácido sulfuroso, ácido asc�rbico y a-tocoferol.

Ejemplos de los estabilizantes incluyen los usados habitualmente para los fármacos.

Los ejemplos de los potenciadores de la absorción incluyen los usados habitualmente para los fármacos.

Adem�s, los ejemplos de las formulaciones anteriores incluyen preparaciones orales tales como tabletas, polvos, gránulos, cápsulas, jarabes, trociscos e inhalantes; y preparaciones externas tales como supositorios, ungüentos, ungüentos oft�lmicos, cintas, gotas para los ojos, gotas nasales, gotas para los oídos, cataplasmas y lociones; y disoluciones inyectables.

Las preparaciones orales anteriores se formulan combinando los anteriores aditivos según sea apropiado. Según sea necesario, se pueden revestir las superficies de las preparaciones orales.

Las preparaciones externas anteriores se formulan especialmente combinando, según sea apropiado, los excipientes, aglutinantes, correctores, emulsionantes, tensioactivos, solubilizantes, agentes de suspensión, agentes isot�nicos, antisépticos, antioxidantes, estabilizantes o potenciadores de la absorción, entre los aditivos anteriores.

Las disoluciones inyectables anteriores se formulan especialmente combinando, según sea apropiado, los emulsionantes, tensioactivos, solubilizantes, agentes de suspensión, agentes isot�nicos, tampones, antisépticos, antioxidantes, estabilizantes o potenciadores de la absorción, entre los aditivos anteriores.

Aunque la dosis del fármaco de la presente invención varía dependiendo de los síntomas, edad, sexo, peso corporal, modo de administración, tipo de sal, sensibilidad al medicamento, tipo concreto de la enfermedad, y similares, la dosis diaria para un adulto es habitualmente de alrededor de 1 mg a alrededor de 1000 mg (preferiblemente de alrededor de 10 mg a alrededor de 500 mg) en el caso de administración oral, o de alrededor de 1 mg a alrededor de 1000 mg (preferiblemente de alrededor de 10 a alrededor de 500 mg) en el caso de una preparación externa, o alrededor de 1 !g a alrededor de 3000 !g (preferiblemente de alrededor de 3 !g a alrededor de 3000 !g) por kg de peso corporal en el caso de una disolución inyectable, que se administra una vez o de forma dividida en 2 a 6 veces por día.

En los casos de la preparación oral y de la disolución inyectable, los valores indican sus cantidades exactas a administrar, y, en el caso de la preparación externa, el valor indica su cantidad exacta absorbida en el cuerpo vivo.

Ejemplos

El compuesto de la presente invención se puede producir, por ejemplo, mediante el procedimiento descrito en los siguientes Ejemplos, y el efecto del compuesto se puede confirmar mediante el proceso descrito en los siguientes Ejemplos de Ensayo. Se debe entender, sin embargo, que estos son solamente ejemplares, y que la presente invención, en cualquier caso, no est� limitada por los siguientes ejemplos específicos y se pueden realizar diversas variaciones sin apartarse del alcance de la presente invención.

Los compuestos mencionados con referencia a documentos publicados, se producen según aquellos documentos.

El “gel de sílice” en la “cromatograf�a en columna en gel de sílice”, descrito en los ejemplos, a menos que se

especifique lo contrario, es gel de sílice 60 (malla 70-230 o malla 230-400) de Merck, FLASH+Cartridge (KP-SIL, 60�, 32-63 !m) de Biotage, o Hi-Flash™ Column (40 !m, 60 �) de Yamazen Corporation.

El “Gel de sílice de fase inversa” en la “cromatograf�a en columna en gel de sílice de fase inversa” descrito en los

ejemplos, a menos que se especifique lo contrario, es YMC*GEL ODS-A (12 nm, S-50 !m) de YMC Co., Ltd.

El “Gel de sílice NAM” en la “cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM” descrito en los ejemplos, es NAM200H o NAM-300H de Nagara Science Co., Ltd.

“SUMICHIRAL OA-2500” o “SUMICHIRAL OA-2500S” descrita en los ejemplos es la columna de HPLC de Sumika Chemical Analysis Service, Ltd.

“La purificación mediante cromatograf�a de líquidos de altas prestaciones de fase inversa” descrita en los ejemplos

se llev� a cabo, a menos que se especifique lo contrario, en las siguientes condiciones. [Columna] La columna se us� como sigue:

Compa��a: Shiseido Nombre: CAPCELL PAK C 18 Tamaño: 50 mm x 20 mm I.D. Tipo: ACR 5 !m

[Fase móvil] La combinación de (1) y (2) a continuación se us�, con un gradiente en el intervalo de relación de 100:0-0:100, como un lecho móvil para cromatograf�a de líquidos.

(1)

99,9% de agua (0,1%de ácido acético)

(2)

99,9% de acetonitrilo (0,1% de ácido acético)

“Temperatura ambiente” en los siguientes ejemplos se refiere generalmente a temperaturas entre alrededor de 10�C y 35�C. “%” A menos que se especifique lo contrario, es porcentajes en peso. Los otros símbolos usados aquí representan lo siguiente:

RMN 1H:

resonancia magnética nuclear de protones

8:

desplazamiento químico

s:

singlete

d:

doblete

t:

triplete

q:

cuartete

quint:

quintete

sext:

sextete

m:

multiplete

br:

ancho

sept:

septete

J:

constante de acoplamiento

Hz:

Hercios

M:

mol/l

n-:

normal

s-:

secundario

t-:

terciario

N:

normalidad

CDCl3:

cloroformo deuterado

d6-DMSO:

dimetilsulf�xido deuterado

CD3OD:

metanol deuterado

CD3CN:

acetonitrilo deuterado

DMF:

N,N-dimetilformamida

DMA:

N,N-dimetilacetamida

DMAP:

4-(dimetilamino)piridina

TBME:

t-butil metil éter

THF:

tetrahidrofurano

TFA:

ácido trifluoroac�tico

DMSO:

dimetilsulf�xido

WSC:

1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida del ácido clorhídrico

TFFH:

hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N’,N’-tetrametilformamidinio

Ejemplo 1

�ster 5-{(R)-[4-amino[benzoilimino]metil)fenilamino]-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil)-2-pirimidin-2-il-2H[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoximetoxi-2,2-dimetilpropi�nico

(1a) N-[1-amino-1-(4-{[[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3il)metil]amino}fenil)metiliden]benzamida

A una mezcla de sal del ácido 4-({[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H[1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidinac�tico [n� de CAS 951803-95-5] (613 mg) y DMF (5 ml), se añadieron éster 4-nitrofen�lico del ácido benzoico, [n� de CAS 959-22-8] (280 mg) y trietilamina (0,2 ml), y la mezcla resultante se agit� a 50�C toda la noche. Se a�adi� ácido acético a la disolución de la reacción, y el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de metanol-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (492 mg).

RMN 1H (CD3OD) 8 = 3,72 (s, 3H), 3,88 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,00 (s, 1H), 6,65 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,43 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,23 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

(1b) éster metoximet�lico del ácido 3-metoximetoxi-2,2-dimetilpropi�nico

A una mezcla de ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropi�nico [n� de CAS 4835-90-9] (10 g) y diclorometano (350 ml), a 0�C, se añadieron secuencialmente clorometil metil éter (16,1 ml) disuelto en diclorometano (30 ml) y N,Ndiisopropiletilamina (44,2 ml). Después de agitar la mezcla toda la noche a temperatura ambiente, se le a�adi� amoníaco acuoso (50 ml). A la mezcla, se añadieron ácido clorhídrico 2 N (500 ml) y éter diet�lico (800 ml), y la mezcla resultante se agit�, seguido de la recogida de la capa orgánica. La capa orgánica se lav� secuencialmente con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (300 ml) y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (300 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida para obtener el compuesto del subtítulo (16,5 g).

RMN 1H (CDCl3) 8 = 1,25 (s, 6H), 3,35 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 5,26 (s, 2H)

(1c) ácido 3-metoximetoxi-2,2-dimetilpropi�nico

A una mezcla de éster metoximet�lico del ácido 3-metoximetoxi-2,2-dimetilpropi�nico (16,5 g) y metanol (30 ml), se a�adi� una disolución acuosa 5 N de hidróxido de sodio (30 ml), y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 4 días. Se a�adi� hielo a la mezcla, y a 0�C, se le añadieron ácido clorhídrico 5 N (35 ml) y éter diet�lico (300 ml). La mezcla se agit�, y la capa orgánica se recogió. La capa orgánica se lav� con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida para obtener el compuesto del subtítulo (14,5 g).

RMN 1H (CDCl3) 8 = 1,25 (s, 6H), 3,36 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 4,64 (s, 2H)

(1d) éster cloromet�lico del ácido 3-metoximetoxi-2,2-dimetilpropi�nico

A una mezcla de agua (240 ml) y TBME (360 ml), se añadieron secuencialmente hidrogenofosfato de dipotasio (246 g), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (9,65 g) y ácido 3-metoximetoxi-2,2-dimetilpropi�nico (45,8 g). La mezcla se enfri� a 0�C, y se le a�adi� gota a gota con agitaci�n clorosulfato de clorometilo [n� de CAS 49715-04-0] (42,1 ml), seguido de agitaci�n de la mezcla resultante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron a la mezcla agua (1,3 l) y TBME (800 ml). Después de agitar la mezcla, la capa orgánica se recogió y se lav� dos veces con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (300 ml), seguido de secado sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (41,7 g).

RMN 1H (CDCl3) 8 = 1,25 (s, 6H), 3,35 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 5,73 (s, 2H)

(1e) éster 5-{[4-(amino[benzoilimino]metil)fenilamino]-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il2H[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoximetoxi-2,2-dimetilpropi�nico

A una mezcla de N-[1-amino-1-(4-{[[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}fenil)metiliden]benzamida (120 mg) y DMF (3 ml), se añadieron secuencialmente hidrogenocarbonato de potasio (30 mg) y éster cloromet�lico del ácido 3-metoximetoxi-2,2-dimetilpropi�nico (54,8 mg), y la mezcla resultante se agit� a 60�C durante 14 horas. A la mezcla, se a�adi� acetato de etilo (100 ml). La mezcla resultante se lav� secuencialmente tres veces con agua (50 ml) y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo y metanol-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (40 mg).

RMN 1H (CD3CN) 8 = 1,23 (s, 6H), 3,10 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,85 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 4,11 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 4,36 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 4,38 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,09 (s, 2H), 6,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 2,4, 7,4 Hz, 1H), 6,67 (dd, J= 2,4, 5,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,44 (t, J= 4,3 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 8,84 (d, J = 4,3 Hz, 2H)

(1f) éster 5-{(R)-[4-(amino[benzoilimino]metil)fenilamino]-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoximetoxi-2,2-dimetilpropi�nico

Usando una columna SUMICHIRAL OA-2500, se separ� (resolución óptica) éster 5-{[4(amino[benzoilimino]metil)fenilamino]-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol5

3-iloximet�lico del ácido 3-metoximetoxi-2,2-dimetilpropi�nico (568 mg) en las condiciones a continuación para obtener el compuesto del subtítulo (247,6 mg) en la última fracción.

Tiempo de retención de HPLC; 15 min. (nombre de la columna: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 30 ml/min.)

RMN 1H (CD3OD) 8 = 1,10 (s, 6H), 3,14 (s, 3H), 3,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H) 3,73 (s, 3H), 3,89 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,8, 4,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,41-7,52 (m, 4H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

Ejemplo 2

�ster t-but�lico, éster 5-{(R)-[4-{amino(2,2-dimetilpropoxicarbonilimino)metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico

(2a) éster 2,2-dimetilprop�lico del ácido [1-amino-1-(4-{[[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}fenil)metiliden]carb�mico

A una mezcla de sal del ácido 4-({[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H[1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidinac�tico (6 g) y DMF (500 ml), se añadieron éster 4-nitrofen�lico, éster 2,2dimetilprop�lico del ácido carbónico [n� de CAS 158810-98-1] (3,06 g) y trietilamina (4,64 ml), y la mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente. Se a�adi� ácido acético (5 ml) a la disolución de la reacción, y el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de metanol-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (6,5 g).

RMN 1H (CD3OD) 8 = 0,98 (s, 9H), 3,34 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,88 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 5,96 (s, 1H), 6,63-6,66 (m, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

(2b) éster 2,2-dimetilprop�lico del ácido [1-amino-1-[4-({(5-clorometoxi-1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-[2-fluoro3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}amino)fenil]metiliden]carb�mico

A una mezcla de éster 2,2-dimetilprop�lico del ácido [1-amino-1-(4-{[[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}fenil)metiliden]carb�mico (4 g) y diclorometano (80 ml), se añadieron a baja temperatura (-10�C~5�C)hidrogenocarbonato de sodio (6,63 g) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (447 mg). A la mezcla resultante se añadieron THF (80 ml) y agua (80 ml). A la mezcla resultante, se a�adi� gota a gota a -5�C clorosulfato de clorometilo (3,26 g) en diclorometano/THF (1:1) (10 ml), y la mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente. Se a�adi� con enfriamiento con hielo una mezcla de THF/acetato de etilo (1:4) (500 ml) a la mezcla, y la mezcla resultante se filtr�. Al filtrado obtenido, se a�adi� agua (300 ml), y la mezcla resultante se agit�, después de lo cual la capa orgánica se recogió. La capa orgánica se lav� con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (150 ml). Se extrajo una capa acuosa con una mezcla de THF/acetato de etilo (1:4) (250 ml, dos veces). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (150 ml). Todas las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de metanol-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (1,56 g).

RMN 1H (CDCl3) 8 = 0,98 (s, 9H), 3,49 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,97 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 5,38 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 3,2, 7,4 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 3,2, 4,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,85 (d, J = 3,6 Hz, 2H)

(2c) éster t-but�lico, éster 5-{(R)-(4-{amino(2,2-dimetilpropoxicarbonilimino)metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico

Una mezcla de éster 2,2-dimetilprop�lico del ácido [1-amino-1-[4-({(5-clorometoxi-1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3il)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}amino)fenil]metiliden]carb�mico (170 mg), éster mono-t-but�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico [n� de CAS 143688-40-8] (490 mg), yoduro de sodio (390 mg), hidrogenocarbonato de potasio (182 mg), y DMA (25 ml) se agit� a 50�C toda la noche. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se le añadieron una mezcla 1:1 de agua y cloruro de sodio y acetato de etilo acuoso saturado, y la mezcla resultante se extrajo. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo dos veces. Todas las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se separ� mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo) para obtener un racemato del compuesto del subtítulo.

El racemato se resolvió �pticamente usando una columna SUMICHIRAL OA-2500S en las condiciones a continuación para obtener un producto toscamente purificado del compuesto del subtítulo en la primera fracción.

Tiempo de retención de HPLC; 11 min. (nombre de la columna: SUMICHIRAL OA-2500S, 30 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 20 ml/min.)

El producto toscamente purificado obtenido se purificó de nuevo usando una columna SUMICHIRAL OA-2500 (30 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 20 ml/min.) para obtener el compuesto del subtítulo (57,21 mg).

RMN 1H (CD3OD) 8 = 1,00 (s, 9H), 1,21 (s, 9H), 1,31 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,89-3,91 (m, 2H), 4,09-4,11 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 6,16-6,20 (m, 2H), 6,61 (dd, J = 3,2, 6,8 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 3,2, 4,8 Hz, 1H), 6,79-6,81 (m, 2H), 7,50 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,71-7,73 (m, 2H), 8,89 (d, J= 5,2 Hz, 2H)

Ejemplo 3-1

�ster ciclohex�lico, éster 1-(5-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloxi)etílico del ácido carbónico (Diastereois�mero 1)

Ejemplo 3-2

�ster ciclohex�lico, éster 1-(5-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloxi)etílico del ácido carbónico (Diastereois�mero 2)

(3a) éster ciclohex�lico, éster 1-(5-{(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloxi)etílico del ácido carbónico

A una mezcla de N-[1-amino-1-(4-({[[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino]fenil)metiliden]benzamida (Ejemplo 1a, 1,0 g) y DMF (20 ml), se añadieron hidrogenocarbonato de potasio (1,67 g) y carbonato de 1-cloroetilciclohexilo (2,76 g), y la mezcla resultante se agit� a 55�C durante 26 horas. La disolución de la reacción se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida.

El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de metanol-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (680 mg).

Espectro de masas (ESI) m/z: 769 (M+H)+

(3b) éster ciclohex�lico, éster 1-(5-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloxi)etílico del ácido carbónico

Usando una columna SUMICHIRAL OA-2500, se resolvió �pticamente éster ciclohex�lico, éster 1-(5-{(4{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol3-iloxi)etílico del ácido carbónico (680 mg) en las condiciones a continuación para obtener los compuestos de los subtítulos en la segunda fracción y la tercera fracción como un producto toscamente purificado.

Tiempo de retención de HPLC; (la segunda fracción) 14 min., (la tercera fracción) 17 min. (nombre de la columna: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 30 ml/min.)

El producto toscamente purificado obtenido (la segunda fracción) se purificó usando una columna SUMICHIRAL OA2500S (20 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 30 ml/min.) para obtener el Diastereois�mero 1 (48,22 mg).

La segunda fracción (Diastereois�mero 1)

RMN 1H (CD3OD) < = 1,15-1,90 (m, 13H), 3,71 (s, 3H), 3,84-3,94 (m, 2H), 4,02-4,13 (m, 2H), 4,45-4,57 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,59 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,8, 4,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,91 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 7,36-7,54 (m, 4H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,16-8,30 (m, 2H), 8,84 (d, J = 4,4 Hz, 2H)

Espectro de masas (ESI) m/z: 769 (M+H)+

El producto toscamente purificado obtenido (la tercera fracción) se purificó usando una columna SUMICHIRAL OA2500S (20 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 30 ml/min.) para obtener el Diastereois�mero 2 (46,07 mg).

La tercera fracción (Diastereois�mero 2) RMN 1H (CD3OD) 8 = 1,10-1,90 (m, 13H), 3,71 (s, 3H), 3,82-3,93 (m, 2H), 4,03-4,14 (m, 2H), 4,42-4,55 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,60 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 2,8, 4,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86 (q, J = 5,2 Hz, 1H), 7,36-7,53 (m, 4H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,24 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 2H), 8,85 (d, J = 4,4 Hz, 2H)

Ejemplo 4

�ster 2-(3-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[5-(3-metoxi-2,2-dimetilpropioniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il1H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido 4-piridincarbox�lico

(4a) éster cloromet�lico del ácido 3-metoxi-2,2-dimetilpropi�nico

A una mezcla de agua (25 ml) y TBME (40 ml), se añadieron secuencialmente hidrogenofosfato dipot�sico (45,2 g), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (1,76 g), y ácido 3-metoxi-2,2-dimetilpropi�nico [n� de CAS 64241-78-7] (6,86 g). Después de enfriar la mezcla resultante a -5�C, se le a�adi� gota a gota una mezcla de clorosulfato de clorometilo (12,8 g) y TBME (10 ml), y la mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron agua (50 ml) y TBME (30 ml) a la mezcla resultante. Después de agitar la mezcla resultante, la capa orgánica se recogió, y se a�adi� TBME (50 ml) a la capa acuosa restante. La mezcla resultante se agit� de nuevo, y la capa orgánica se recogió. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua (30 ml) y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (30 ml), y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se destil� (punto de ebullición: 85-86�C/20 mmHg) a presión reducida para obtener el compuesto del subtítulo (5,68 g). RMN 1H (CDCl3) 8 = 1,23 (s, 6H), 3,34 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 5,75 (s, 2H)

(4b) éster 5-({4-[amino(benzoilimino)metil]fenilamino}-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil)-2-pirimidin-2-il2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2-dimetilpropi�nico

A una mezcla de N-[1-amino-1-(4-{[[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}fenil)metiliden]benzamida (Ejemplo 1a, 45 mg) y DMF (2 ml), se añadieron secuencialmente carbonato de cesio (29 mg) y éster cloromet�lico del ácido 3-metoxi-2,2-dimetilpropi�nico (20 mg), y la mezcla resultante se agit� a 60�C durante 4 horas. La mezcla resultante se vertió en acetato de etilo (30 ml) y agua (20 ml). Después de agitar la mezcla, la capa orgánica se recogió. La capa orgánica se lav� secuencialmente dos veces con agua (30 ml) y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de metanol-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (20 mg).

RMN 1H (CD3CN) 8 = 1,10 (s, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,09 (br. s, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,85 (br. s, 2H), 4,09 (br. s, 2H), 6,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 2,4, 7,3 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 2,4, 5,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,84 (d, J = 4,4 Hz, 2H)

(4c) éster 2-(3-{(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[5-(3-metoxi-2,2-dimetilpropioniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il1H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido 4-piridincarbox�lico

En una atmósfera de nitrógeno, se a�adi� trietilamina (0,112 ml) con enfriamiento con hielo a una mezcla de ácido 4piridincarbox�lico [n� de CAS 55-22-1] (19,6 mg), TFFH (42,4 mg), y diclorometano (6 ml), y la mezcla resultante se agit� durante 1 hora. A la mezcla resultante, se añadieron éster 5-({4-[amino(benzoilimino)metil]fenilamino}-[2-fluoro3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil)-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2dimetilpropi�nico (14,9 mg) y DMAP (0,27 mg), y la mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente en la mezcla se separ� por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a de líquidos de altas prestaciones de fase inversa (disolvente mixto de acetonitrilo-agua, que contiene 0,1% de ácido acético) para obtener el compuesto del subtítulo (10,4 mg).

RMN 1H (CD3OD) 8 = 1,04 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,17 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,44 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,72 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 6,08-6,13 (m, 3H), 6,67 (dd, J = 2,8, 6,4 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 2,8, 4,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47-7,52 (m, 4H) 7,87 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,67 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,86 (d, J = 4,4 Hz, 2H)

(4d) éster 2-(3-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[5-(3-metoxi-2,2-dimetilpropioniloximetoxi)-1-pirimidin-2il-1H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido 4-piridincarbox�lico

Usando una columna SUMICHIRAL OA-2500S, se separ� (resolución óptica) éster 2-(3-{(4{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[5-(3-metoxi-2,2-dimetilpropioniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido 4-piridincarbox�lico (10,4 mg) en las condiciones a continuación para obtener el compuesto del subtítulo (3,3 mg) en la primera fracción.

Tiempo de retención de HPLC;14 min. (nombre de la columna: SUMICHIRAL OA-2500S, 30 mm< x 25 cm, fase móvil: acetonitrilo, velocidad de eluci�n: 50 ml/min.)

RMN 1H (CDCl3) 8 = 1,14 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,31 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,36 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,70 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 5,69 (br. s, 1H), 6,09 (br. s, 1H), 6,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 2,8, 6,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 2,8, 4,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,43 (tt, J = 1,6, 6,8 Hz, 2H), 7,50 (tt, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,30 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 2H), 8,74 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 4,9 Hz, 2H)

Ejemplo 5

�ster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2,2dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2etilbutanoico

(5a) éster 5-{(4-{amino[2,2-dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2-etilbutanoico

A una mezcla de éster 2,2-dimetilprop�lico del ácido [1-amino-1-[4-({(5-clorometoxi-1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3il)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}amino)fenil]metiliden]carb�mico (Ejemplo 2b, 100 mg), hidrogenocarbonato de potasio (109 mg), y DMF (13,3 ml), se añadieron ácido 2-etilbutanoico (88,3 mg) y yoduro de sodio (117 mg), y la mezcla resultante se agit� a 45�C toda la noche y después se enfri� a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron hielo y disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla resultante se extrajo con una mezcla de THF y acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro.

La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de metanol-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (90 mg).

RMN 1H (CD3OD) 8 = 0,78 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 0,98 (s, 9H), 1,42-1,58 (m, 4H), 2,20-2,27 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,87 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,06 (s, 1H), 6,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J= 3,2, 6,4 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,8, 4,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,85 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

(5b) éster 5-{(R)-(4-{amino[2,2-dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2-etilbutanoico

Usando una columna SUMICHIRAL OA-2500, se resolvió �pticamente éster 5-{(4-{amino[2,2dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2-etilbutanoico (90 mg) en las condiciones a continuación para obtener un producto toscamente purificado del compuesto del subtítulo en la última fracción.

Tiempo de retención de HPLC; 10 min. (nombre de la columna: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 30 ml/min.)

El producto toscamente purificado obtenido se purificó de nuevo usando una columna SUMICHIRAL OA-2500S (20 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 30 ml/min.) para obtener el compuesto del subtítulo (37 mg).

(5c) éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2,2dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2etilbutanoico

Se disolvieron éster 5-{(R)-(4-{amino[2,2-dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2-etilbutanoico (37 mg), DMAP (0,6 mg), y trietilamina (0,056 ml) en DMF (2,5 ml) y diclorometano (2,5 ml). Se añadieron lentamente a la disolución una mezcla de TFFH (26,5 mg), ácido acético (0,00576 ml), y diclorometano (3 ml), y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, se añadieron hielo, THF, disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y disolución acuosa saturada de cloruro de amonio al residuo obtenido, y la mezcla resultante se extrajo con la mezcla de THF y acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó toscamente mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de metanol-acetato de etilo) para obtener un producto toscamente purificado del compuesto del subtítulo.

El producto toscamente purificado obtenido se purificó usando una columna SUMICHIRAL OA-2500 (20 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 30 ml/min.) para obtener el compuesto del subtítulo (23,9 mg).

RMN 1H (CD3OD) 8 = 0,78 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 0,98 (s, 9H), 1,43-1,58 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,20-2,27 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 4,23 (dd, J = 1,6, 6,4 Hz, 2H), 4,40 (dd, J = 1,6, 6,4 Hz, 2H), 6,06 (s, 1H), 6,11 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 3,2, 6,4 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,8, 4,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,85 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

Ejemplo 6

�ster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2-metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2-dimetilpropi�nico

(6a) éster 4-nitrofen�lico, éster 2-metilal�lico del ácido carbónico

Se disolvieron alcohol metal�lico [n� de CAS 513-42-8] (5 g) y cloroformiato de 4-nitrofenilo [n� de CAS 7693-46-1] (12,6 g) en THF (70 ml), y se a�adi� piridina (6,69 ml) a la mezcla resultante con enfriamiento con hielo, después de lo cual la mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se añadieron hielo y disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (10,5 g).

RMN 1H (CDCl3) 8 = 1,85 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 5,06 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H)

(6b) éster 2-{3-[(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético

En una atmósfera de nitrógeno, se a�adi� trietilamina (6,97 ml) con enfriamiento con hielo a una mezcla de ácido acético (601 mg), TFFH (2,64 g), y diclorometano (50 ml), y la mezcla resultante se agit� durante 1 hora. A la mezcla resultante, se a�adi� gota a gota una mezcla de N-[1-amino-1-(4-{[[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}fenil)metiliden]benzamida (Ejemplo 1a, 3 g), DMAP (5 mg), y DMF (50 ml). Después de agitar la mezcla resultante toda la noche a temperatura ambiente, el disolvente en la mezcla se separ� por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en una pequeña cantidad de THF, y se añadieron acetato de etilo (300 ml) y agua (100 ml) a la mezcla resultante. Después se a�adi� un tampón (preparado añadiendo 37 ml de ácido cítrico 0,1 M a 63 ml de disolución 0,2 M de hidrogenofosfato dis�dico) a la mezcla resultante para ajustar el pH a 6, la mezcla se agit�, y la capa orgánica se recogió. La capa orgánica se lav� secuencialmente dos veces con agua (100 ml) y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de metanol-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (2,16 g).

RMN 1H (d6-DMSO) 8 = 2,04 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,26-4,29 (m, 2H), 4,34-4,37 (m, 2H), 5,93 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 3,1, 4,1 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 3,1, 6,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,40-7,55 (m, 4H), 8,05 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,82 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 8,99 (br. s, 1H), 10,44 (s, 1H), 12,28 (s, 1H)

(6c) éster 5-[[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2-dimetilpropi�nico

En una atmósfera de nitrógeno, se agit� a 55�C durante 15 horas una mezcla de éster 2-{3-[(4{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]-2-fluoro-5metoxifenoxi)etílico del ácido acético (441 mg), éster cloromet�lico del ácido 3-metoxi-2,2-dimetilpropi�nico (Ejemplo 4a, 373 mg), hidrogenocarbonato de potasio (241 mg), y DMF (20 ml). La mezcla resultante se vertió en acetato de etilo (200 ml) y agua (50 ml). Después de agitar la mezcla resultante, la capa orgánica se recogió, se lav� secuencialmente dos veces con agua (50 ml) y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de metanol-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (184 mg).

RMN 1H (CD3OD) 8 = 1,06 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H) 4,23-4,26 (m, 2H), 4,39-4,44 (m, 2H), 6,09-6,13 (m, 3H), 6,60 (dd, J = 3,0, 7,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 3,0, 4,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41-7,51 (m, 4H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 8,86 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

(6d) Acetato del éster 5-[[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2-dimetilpropi�nico

En una atmósfera de nitrógeno, se agit� a 40�C durante 15 horas una mezcla de éster 5-[[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro5-metoxifenil]-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 10

3-metoxi-2,2-dimetilpropi�nico (184 mg), metanol (10 ml), y ácido acético (1 ml). El disolvente en la mezcla se separ� por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice de fase inversa (disolvente mixto de acetonitrilo-agua, que contiene 0,1% de ácido acético) para obtener el compuesto del subtítulo (146 mg).

RMN 1H (CD3OD) 8 = 1,06 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,23-4,27 (m, 2H), 4,39-4,43 (m, 2H), 6,09-6,13 (m, 3H), 6,62 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 2,8, 4,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 2H), 8,87 (d, J = 4,7 Hz, 2H)

(6e) éster 5-[[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2-metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2-dimetilpropi�nico

Una mezcla de acetato del éster 5-[[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-2pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2-dimetilpropi�nico (13 mg), trietilamina (0,0074 ml), éster 4-nitrofen�lico, éster 2-metilal�lico del ácido carbónico (5,6 mg), y DMF (2 ml) se agit� durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en acetato de etilo (100 ml) y agua (30 ml). Después de agitar la mezcla, la capa orgánica se recogió, se lav� secuencialmente dos veces con agua (30 ml) y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (30 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de metanol-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (13 mg).

RMN 1H (CD3CN): 8 = 1,09 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,26 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,24-4,27 (m, 2H), 4,37-4,42 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,93 (br. s, 1H), 4,98 (br. s, 1H), 5,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,62 (dd, J = 3,1, 7,2 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 3,1, 5,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,84 (d, J = 5,0 Hz, 2H)

(6f) éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2-metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2-dimetilpropi�nico

Usando una columna SUMICHIRAL OA-2500S, se separ� (resolución óptica) éster 5-[[3(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5metoxifenil]-(4-{amino[2-metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2-dimetilpropi�nico (13,3 mg) en las condiciones a continuación para obtener el compuesto del subtítulo (4,8 mg) en la primera fracción.

Tiempo de retención de HPLC; 8 min. (nombre de la columna: SUMICHIRAL OA-2500S, 20 mm< x 25 cm, fase móvil: acetonitrilo, velocidad de eluci�n: 15 ml/min.)

RMN 1H (CDCl3): 8 = 1,14 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,19-4,21 (m, 2H), 4,41-4,44 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,91 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 5,51 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 2,9, 6,6 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 2,9, 4,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,82 (d, J = 5,0 Hz, 2H)

Ejemplo 7

�ster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2,2dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido ciclohexanocarbox�lico

(7a) éster 5-{(4-{amino[2,2-dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido ciclohexanocarbox�lico

A una mezcla de éster 2,2-dimetilprop�lico del ácido [1-amino-1-[4-({(5-clorometoxi-1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3il)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}amino)fenil]metiliden]carb�mico (Ejemplo 2b, 120 mg), hidrogenocarbonato de potasio (131 mg), y DMF (16 ml), se añadieron yoduro de sodio (140 mg) y ácido ciclohexanocarbox�lico (163 mg), y la mezcla resultante se agit� a 45�C toda la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se le añadieron hielo y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla resultante se extrajo tres veces con una mezcla de THF y acetato de etilo. La capa orgánica se recogió, se lav� con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de metanol-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (123 mg).

RMN 1H (CD3OD): 8 = 0,93 (s, 9H), 1,16-1,40 (m, 6H), 1,55-1,65 (m, 2H), 1,70-1,82 (m, 2H), 2,27-2,40 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,86 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,03 (s, 1H), 6,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,8, 4,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,86 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

(7b) éster 5-{(R)-(4-{amino[2,2-dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido ciclohexanocarbox�lico

Usando una columna SUMICHIRAL OA-2500, se resolvió �pticamente éster 5-{(4-{amino[2,2dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido ciclohexanocarbox�lico (123 mg) en las condiciones a continuación para obtener un producto toscamente purificado del compuesto del subtítulo en la última fracción.

Tiempo de retención de HPLC; 11 min. (nombre de la columna: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 30 ml/min.)

El producto toscamente purificado obtenido se purificó de nuevo usando una columna SUMICHIRAL OA-2500S (20 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 30 ml/min.) para obtener el compuesto del subtítulo (42 mg).

(7c) éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2,2dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido ciclohexanocarbox�lico

Se disolvieron éster 5-{(R)-(4-{amino[2,2-dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido ciclohexanocarbox�lico (42 mg), DMAP (1 mg), y trietilamina (0,0648 ml) en DMF (3 ml) y diclorometano (3 ml). Se añadieron lentamente a la disolución una mezcla de TFFH (30,7 mg), ácido acético (0,00665 ml), y diclorometano (3 ml), y la mezcla resultante se agit� a

temperatura ambiente durante 3 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, se añadieron al residuo obtenido hielo, THF, disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla resultante se extrajo con una mezcla de THF y acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó toscamente mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de metanol-acetato de etilo) para obtener un producto toscamente purificado del compuesto del subtítulo.

El producto toscamente purificado obtenido se purificó usando una columna SUMICHIRAL OA-2500 (30 mm< x 25 cm, fase móvil: disolución metan�lica, velocidad de eluci�n: 30 ml/min.) para obtener el compuesto del subtítulo (34,62 mg).

RMN 1H (CD3OD): 8 = 0,98 (s, 9H), 1,14-1,38 (m, 6H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,74-1,82 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,28-2,37 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 4,23 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,40 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 6,06 (s, 1H), 6,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,8, 4,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,86 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

Ejemplo 8

�ster ciclohex�lico, éster 5-{(R)-4-{amino[2,2-dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico

(8a) éster ciclohex�lico, éster t-but�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico

A una mezcla de éster mono-t-but�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico [n� de CAS 143688-40-8] (800 mg), DMAP (104 mg), y diclorometano (8 ml), se añadieron secuencialmente ciclohexanol (0,494 ml) y WSC (976 mg) a 0�C. La mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente, y se le a�adi� TBME (50 ml). La mezcla resultante se lav� secuencialmente con agua (30 ml) y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (30 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (817 mg).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 1,24-1,56 (m, 6H), 1,37 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,69-1,74 (m, 2H), 1,79-1,85 (m, 2H), 4,77-4,83 (m, 1H)

(8b) éster monociclohex�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico

A una mezcla de éster ciclohex�lico, éster t-but�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico (817 mg) y diclorometano (7,5 ml), se a�adi� TFA (1,5 ml), y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la mezcla resultante, se a�adi� acetato de etilo (100 ml). La mezcla resultante se lav� secuencialmente con agua (30 ml) y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (30 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y se a�adi� tolueno (10 ml) al filtrado obtenido, después de lo cual el filtrado se concentr� a presión reducida para obtener el compuesto del subtítulo (571 mg).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 1,28-1,54 (m, 6H), 1,47 (s, 6H), 1,66-1,73 (m, 2H), 1,78-1,83 (m, 2H), 4,81-4,87 (m, 1H)

(8c) éster ciclohex�lico, éster 5-{(4-{amino[2,2-dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico

A una mezcla de éster 2,2-dimetilprop�lico del ácido [1-amino-1-[4-({(5-clorometoxi-1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3il)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}amino)fenil]metiliden]carb�mico (Ejemplo 2b, 80 mg) y DMF (5 ml), 10

se añadieron yoduro de sodio (183 mg), hidrogenocarbonato de potasio (85,5 mg), y éster monociclohex�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico (261 mg), y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadieron a la mezcla acetato de etilo (30 ml) y agua (10 ml), y la mezcla resultante se agit�, después de lo cual la capa orgánica se recogió. Se a�adi� acetato de etilo (20 ml) a la capa acuosa, y la mezcla resultante se agit�, después de lo cual la capa orgánica se recogió. Todas las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 ml), y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (97,9 mg).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 0,99 (s, 9H), 1,10-1,27 (m, 5H), 1,39 (s, 6H), 1,41-1,44 (m, 1H), 1,51-1,61 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,96 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,64-4,67 (m, 1H), 5,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 3,0, 6,6 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 3,0, 4,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

(8d) éster ciclohex�lico, éster 5-{(R)-(4-{amino[2,2-dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico

Usando una columna SUMICHIRAL OA-2500S, se separ� (resolución óptica) éster ciclohex�lico, éster 5-{(4{amino[2,2-dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico (97,8 mg) en las condiciones a continuación para obtener el compuesto del subtítulo (34,8 mg) en la primera fracción.

Tiempo de retención de HPLC; 12 min. (nombre de la columna: SUMICHIRAL OA-2500S, 30 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 20 ml/min.).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 0,99 (s, 9H), 1,10-1,27 (m, 5H), 1,39 (s, 6H), 1,41-1,44 (m, 1H), 1,51-1,61 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,96 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,64-4,67 (m, 1H), 5,56 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 3,0, 6,6 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 3,0, 4,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

Ejemplo 9

�ster (1R,2R)-2-metilciclohex�lico, éster 1-(5-{(R)-(4-{amino[4-metilbenzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloxi)etílico del ácido carbónico

(9a) N-[1-amino-1-(4-{[[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3il)metil]amino}fenil)metiliden]-4-metilbenzamida

A una mezcla de sal del ácido 4-({[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H[1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidinac�tico (1,6 g) y DMF (120 ml), se añadieron éster 4-nitrofen�lico del ácido 4-metilbenzoico [n� de CAS 15023-67-3] (815 mg) y trietilamina (1,21 ml), y la mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente en la disolución de la reacción se separ� por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de metanol-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (1,01 g).

RMN 1H (CD3OD): 8 = 2,39 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,89 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,00 (s, 1H), 6,656,67 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,78 (d, J = 5,2 Hz, 2H)

(9b) éster (1R,2R)-2-metilciclohex�lico, éster 1-cloroet�lico del ácido carbónico

A una mezcla de cloroformiato de 1-cloroetilo [CSA n� 50893-53-3] (0,416 ml), piridina (0,624 ml), y THF (25 ml), se a�adi� (1R,2R)-2-metilciclohexanol [n� de CAS 19043-03-9] (441 mg) disuelto en THF (5 ml) a -78�C. Después de agitar la mezcla toda la noche a temperatura ambiente, se añadieron a la mezcla acetato de etilo (100 ml) y heptano (100 ml). La mezcla resultante se lav� secuencialmente con ácido clorhídrico 0,5 N (50 ml), con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml), con agua (50 ml), y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida para obtener el compuesto del subtítulo (482 mg).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 0,95 (d, J = 6,0 Hz, 1,5 H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 1,5 H), 1,03-1,13 (m, 1H), 1,18-1,28 (m, 1H), 1,31-1,40 (m, 2H), 1,56-1,66 (m, 2H), 1,68-1,82 (m, 2H), 1,84 (d, J = 10,0 Hz, 1,5 H), 1,86 (d, J = 9,6 Hz, 1,5 H), 2,03-2,11 (m, 1H), 4,32 (q, J = 9,6 Hz, 0,5 H), 4,33 (q, J = 10,0 Hz, 0,5 H), 6,42-6,48 (m, 1H)

(9c) éster (1R,2R)-2-metilciclohex�lico, éster 1-(5-{(4-{amino[4-metilbenzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloxi)etílico del ácido carbónico

A una mezcla de N-[1-amino-1-(4-{[[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}fenil)metiliden]-4-metilbenzamida (230 mg) y DMF (3 ml), se añadieron secuencialmente hidrogenocarbonato de potasio (113 mg) y éster (1R,2R)-2-metilciclohex�lico, éster 1-cloroet�lico del ácido carbónico (250 mg), y la mezcla resultante se agit� a 55�C durante 24 horas y a temperatura ambiente durante otros 2 días. La disolución de la reacción se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice de fase inversa (disolvente mixto de acetonitrilo-agua) para obtener el compuesto del subtítulo (129,2 mg).

(9d) éster (1R,2R)-2-metilciclohex�lico, éster 1-(5-{(R)-(4-{amino[4-metilbenzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloxi)etílico del ácido carbónico

Usando una columna SUMICHIRAL OA-2500, se separ� (resolución óptica) éster (1R,2R)-2-metilciclohex�lico, éster 1-(5-{(4-{amino[4-metilbenzoilimino]metilfenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H[1,2,4]triazol-3-iloxi)etílico del ácido carbónico (129 mg) en las condiciones a continuación para obtener un producto toscamente purificado del compuesto del subtítulo, una mezcla de diastereois�meros, en la tercera fracción.

Tiempo de retención de HPLC; 15 min. (nombre de la columna: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 30 ml/min.)

El producto toscamente purificado obtenido se purificó de nuevo usando una columna SUMICHIRAL OA-2500 (30 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 30 ml/min.) para obtener el compuesto del subtítulo (15,6 mg) como una mezcla de diastereois�meros.

RMN 1H (CDCl3): 8 = 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,98-1,08 (m, 1H), 1,11-1,27 (m, 3H), 1,48-1,55 (m, 1H), 1,56-1,61 (m, 1H), 1,68-1,76 (m, 2H), 1,78 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,91-1,95 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,97 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,23 (dt, J= 4,4, 10,0 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,8, 4,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97 (q, J = 5,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 2H)

Ejemplo 10

�ster 2,2-dimetilprop�lico, éster 5-{(R)-(4-{amino(2,2-dimetilpropoxicarbonilimino)metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2hidroxetoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico

A una mezcla de acetato del éster 2,2-dimetilprop�lico, éster 5-{(4-carbamimidoilfenilamino)-[2-fluoro-3-(2hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico (Ejemplo 18e, 70 mg) y DMA (2 ml), se añadieron éster 4-nitrofen�lico, éster 2,2-dimetilprop�lico del ácido carbónico [n� de CAS 158810-98-1] (70 mg) y trietilamina (0,07 ml), y la mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente. La disolución de la reacción se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo) para obtener un racemato del compuesto del subtítulo.

El racemato se resolvió �pticamente en las condiciones a continuación usando una columna SUMICHIRAL OA-2500 para obtener un producto toscamente purificado del compuesto del subtítulo en la última fracción.

Tiempo de retención de HPLC; 14 min. (nombre de la columna: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 20 ml/min.)

El producto toscamente purificado obtenido se purificó de nuevo usando una columna SUMICHIRAL OA-2500S (30 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 15 ml/min.) para obtener el compuesto del subtítulo (15,77 mg).

RMN 1H (CD3OD): 8 = 0,71 (s, 9H), 0,98 (s, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 3,55 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,88 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,06 (s, 1H), 6,13-6,17 (m, 2H), 6,60 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,8, 4,8 Hz, 1H), 6,78-6,80 (m, 2H), 7,48 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,70-7,72 (m, 2H), 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

Ejemplo 11-1

�ster (R)-1-metilbut�lico, éster 1-(5-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloxi)etílico del ácido carbónico (Diastereois�mero 1)

Ejemplo 11-2

�ster (R)-1-metilbut�lico, éster 1-(5-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloxi)etílico del ácido carbónico (Diastereois�mero 2)

(11a) éster (R)-1-metilbut�lico, éster 1-cloroet�lico del ácido carbónico

A una mezcla de cloroformiato de 1-cloroetilo (1,19 ml), piridina (1,49 ml), y THF (100 ml), se a�adi� (R)-(-)-2pentanol [n� de CAS 31087-44-2] (1 ml) disuelto en THF (3 ml) a -78�C. Después de agitar la mezcla toda la noche a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y heptano a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se lav� secuencialmente con ácido clorhídrico 0,5 N, con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, con agua, y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida para obtener el compuesto del subtítulo (1,8 g) como un producto bruto.

RMN 1H (CDCl3): 8 = 0,93 (td, J = 7,2, 2,4 Hz, 3H), 1,31 (dd, J = 7,2, 6,4 Hz, 3H), 1,36-1,44 (m, 2H), 1,47-1,57 (m, 1H), 1,62-1,73 (m, 1H), 1,83 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 4,80-4,87 (m, 1H), 6,43 (q, J = 5,6 Hz, 1H)

(11b) éster (R)-1-metilbut�lico, éster 1-(5-{(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloxi)etílico del ácido carbónico

A una mezcla de N-[1-amino-1-(4-{[[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}fenil)metiliden]benzamida (Ejemplo 1a, 150 mg) y DMF (3 ml), se añadieron secuencialmente hidrogenocarbonato de potasio (150 mg) y éster (R)-1-metilbut�lico, éster 1-cloroet�lico del ácido carbónico (150 mg), y la mezcla resultante se agit� a 55�C durante 18 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice de fase inversa (disolvente mixto de acetonitrilo-agua) para obtener el compuesto del subtítulo (130 mg).

(11c) éster (R)-1-metilbut�lico, éster 1-(5-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloxi)etílico del ácido carbónico

Usando una columna SUMICHIRAL OA-2500, se separ� (resolución óptica) éster (R)-1-metilbut�lico, éster 1-(5-{(4{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol3-iloxi)etílico del ácido carbónico (130 mg) en las condiciones a continuación para obtener el compuesto del subtítulo en la tercera fracción (23,7 mg) y la cuarta fracción (26,8 mg).

Tiempo de retención de HPLC; (la tercera fracción) 12 min., (la cuarta fracción) 14 min. (nombre de la columna: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 30 ml/min.).

La tercera fracción (Diastereois�mero 1)

RMN 1H (CDCl3): 8 = 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,26-1,40 (m, 2H), 1,42-1,52 (m, 1H), 1,581,68 (m, 1H), 1,74 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,98 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,76-4,79 (m, 1H), 5,61 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 4,8, 2,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,40-7,49 (m, 3H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,34-8,37 (m, 2H), 8,82 (d, J = 5,2 Hz, 2H).

La cuarta fracción (Diastereois�mero 2)

RMN 1H (CDCl3): 8 = 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,26-1,40 (m, 2H), 1,42-1,52 (m, 1H), 1,561,68 (m, 1H), 1,77 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,69-3,98 (m, 2H), 4,08-4,12 (m, 2H), 4,72-4,77 (m, 1H), 5,58 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 4,8, 2,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (q, J= 5,6 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,40-7,49 (m, 3H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,34-8,37 (m, 2H), 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 2H)

Ejemplo 12

�ster (1S,2S)-2-fluorociclohex�lico, éster 1-(5-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloxi)etílico del ácido carbónico

(12a) éster (1S,2S)-2-fluorociclohex�lico, éster 1-cloroet�lico del ácido carbónico

A una mezcla de cloroformiato de 1-cloroetilo (1,0 ml), piridina (1,0 ml), y diclorometano (30 ml), se a�adi� (1S,2S)-2fluorociclohexanol [n� de CAS 292150-03-9] (900 mg) disuelto en diclorometano (10 ml) a -78�C. Después de agitar la mezcla resultante toda la noche a temperatura ambiente, se a�adi� a la mezcla diclorometano (30 ml). La mezcla resultante se lav� secuencialmente con ácido clorhídrico 0,5 N y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a

presi�n reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (480 mg).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 1,24-1,64 (m, 4H), 1,70-1,81 (m, 2H), 1,84 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,08-2,22 (m, 2H), 4,36-4,57 (m, 1H), 4,72-4,82 (m, 1H), 6,27 (q, J = 5,6 Hz, 1H)

(12b) N-[1-amino-1-(4-{[(R)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}fenil)metiliden]benzamida

A una mezcla de sal del ácido 4-{[(R)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}benzamidinac�tico [n� de CAS 951803-91-1] (5,6 g) y DMF (200 ml), se añadieron éster 4-nitrofen�lico del ácido benzoico (2,89 g) y trietilamina (4,7 ml), y la mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente. Se a�adi� ácido acético (6,5 ml) a la disolución de la reacción, y después el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó toscamente mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice de fase inversa (disolvente mixto de acetonitrilo-agua, que contiene 0,1% de ácido acético), y el producto toscamente purificado obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de metanol-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (4,48 g).

RMN 1H (CD3OD): 8 = 3,73 (s, 3H), 3,35-3,43 (m, 2H), 4,08-4,15 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 6,61-6,71 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,42-7,56 (m, 3H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,22 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 2H), 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

(12c) éster (1S,2S)-2-fluorociclohex�lico, éster 1-(5-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloxi)etílico del ácido carbónico

A una mezcla de N-[1-amino-1-(4-{[(R)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}fenil)metiliden]benzamida (200 mg) y DMF (3 ml), se añadieron secuencialmente hidrogenocarbonato de potasio (200 mg), éster (1S,2S)-2-fluorociclohex�lico, éster 1-cloroet�lico del ácido carbónico (200 mg), y yoduro de sodio (100 mg), y la mezcla resultante se agit� a 55�C durante 24 horas. La mezcla de reacción se purificó toscamente mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de acetato de etilo-metanol) para obtener el compuesto del subtítulo (110 mg) como un producto toscamente purificado.

El producto toscamente purificado obtenido se purificó usando SUMICHIRAL OA-2500 (30 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 30 ml/min.) para obtener el compuesto del subtítulo (60,5 mg) como una mezcla de diastereois�meros.

RMN 1H (CD3OD): 8 = 1,24-1,64 (m, 4H), 1,70-1,81 (m, 2H), 1,75, 1,78 (cada d, J = 5,6 Hz, J = 5,2 Hz, total 3H), 2,05-2,22 (m, 2H), 3,69, 3,73 (cada s, total 3H), 3,98 (br. s, 2H), 4,09-4,13 (m, 2H), 4,32-4,55 (m, 1H), 4,68-4,80 (m, 1H), 5,54-5,57 (m, 1H), 6,12, 6,17 (cada d, J = 7,2 Hz, J = 7,6 Hz, total 1H), 6,43-6,47 (m, 1H), 6,30, 6,72 (cada dd, J = 4,8, 3,2 Hz, J = 4,4, 2,8 Hz, total 1H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,92, 6,98 (cada q, J = 4,4 Hz, total 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,41-7,49 (m, 3H), 7,88-7,91 (m, 2H), 8,36 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,81-8,83 (m, 2H)

Ejemplo 13

�ster ciclohex�lico, éster 1-(5-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloxi)prop�lico del ácido carbónico

A una mezcla de N-[1-amino-1-(4-({[(R)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}fenil)metiliden]benzamida (Ejemplo 12b, 200 mg) y DMA (2 ml), se añadieron éster ciclohex�lico, éster 1-cloroprop�lico del ácido carbónico [n� de CAS 108098-53-9] (300 mg) e hidrogenocarbonato de potasio (100 mg), y la mezcla resultante se agit� a 55�C durante 36 horas. La mezcla resultante se vertió en acetato de etilo y agua. Después de agitar la mezcla, la capa orgánica se recogió, se lav� secuencialmente dos veces con agua y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó toscamente mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de metanol-acetato de etilo) para obtener un producto toscamente purificado (120 mg).

El producto toscamente purificado obtenido se purificó usando SUMICHIRAL OA-2500S (30 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 30 ml/min.) para obtener el compuesto del subtítulo (101 mg) como una mezcla de diastereois�meros.

RMN 1H (CD3OD): 8 = 1,06, 1,08 (cada t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,22-1,39 (m, 5H), 1,47-1,52 (m, 1H), 1,59-1,87 (m, 4H), 1,98-2,06 (m, 2H), 3,72, 3,73 (cada s, 3H), 3,89 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,47-4,54 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,61 (dd, J = 2,4, 6,4 Hz, 1H), 6,71-6,84 (m, 4H), 7,41-7,52 (m, 4H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

Ejemplo 14

�ster trans-2-fluoro-ciclohex�lico, éster 1-(5-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloxi)prop�lico del ácido carbónico

(14a) éster trans-2-fluorociclohex�lico, éster 1-cloroprop�lico del ácido carbónico

Se disolvieron cloroformiato de 1-cloropropilo [n� de CAS 92600-20-9] (2,99 g) y piridina (1,62 ml) en diclorometano (30 ml), y se le a�adi� gota a gota, con enfriamiento con hielo, una disolución de trans-2-fluorociclohexanol [n� de CAS 14365-32-3] (2,36 g) en diclorometano. Después de agitar la mezcla resultante toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lav� secuencialmente con ácido clorhídrico 1 N, con agua, y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (2,731 g).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,22-1,52 (m, 3H), 1,52-1,62 (m, 1H), 1,70-1,81 (m, 2H), 2,03-2,21 (m, 4H), 4,37-4,57 (m, 1H), 4,73-4,81 (m, 1H), 6,27 (q, J = 7,2 Hz, 1H)

(14b) éster trans-2-fluoro-ciclohex�lico, éster 1-(5-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloxi)prop�lico del ácido carbónico

A una mezcla de N-[1-amino-1-(4-{[(R)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}fenil)metiliden]benzamida (Ejemplo 12b, 500 mg) y DMF (5 ml), se añadieron éster trans-2-fluorociclohex�lico, éster 1-cloroprop�lico del ácido carbónico (998 mg), yoduro de sodio (625 mg), e hidrogenocarbonato de potasio (100 mg), y la mezcla resultante se agit� a 40�C durante 76 horas. Se a�adi� agua a la mezcla, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� secuencialmente dos

veces con agua y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó toscamente mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de metanol-acetato de etilo) para obtener un producto toscamente purificado.

El producto toscamente purificado obtenido se purificó usando SUMICHIRAL OA-2500S en las condiciones a continuación para obtener el compuesto del subtítulo (114 mg) como una mezcla de diastereois�meros.

Tiempo de retención de HPLC; 11 min. (nombre de la columna: SUMICHIRAL OA-2500S, 30 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 30 ml/min.)

RMN 1H (CD3OD): 8 = 1,07, 1,09 (cada t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18-1,36 (m, 3H), 1,40-1,54 (m, 1H), 1,58-1,64 (m, 2H), 1,94-2,10 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,89 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,23-4,44 (m, 1H), 4,52-4,64 (m, 1H), 6,07-6,11 (m, 1H), 6,59-6,63 (m, 1H), 6,72-6,84 (m, 4H), 7,41-7,52 (m, 4H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,86, 8,87 (cada d, J = 4,4 Hz, 2H)

Ejemplo 15

�ster etílico, éster 5-{(R)-4-{amino[2,2-dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxi)-fenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico

A una mezcla de éster 2,2-dimetilprop�lico del ácido [1-amino-1-[4-({(5-clorometoxi-1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3il)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}amino)fenil]metiliden]carb�mico (Ejemplo 2b, 100 mg), hidrogenocarbonato de potasio (107 mg), y DMF (8 ml), se añadieron yoduro de sodio (113 mg) y éster monoet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico [n� de CAS 5471-77-2] (121 mg), y la mezcla resultante se agit� a 45�C toda la noche. La mezcla de reacción se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de metanol-acetato de etilo) para obtener un racemato del compuesto del subtítulo.

Usando una columna SUMICHIRAL OA-2500, se separ� (resolución óptica) el racemato del compuesto del subtítulo en las condiciones a continuación para obtener el compuesto del subtítulo (36 mg) en la última fracción.

Tiempo de retención de HPLC; 11 min. (nombre de la columna: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 30 ml/min.).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 0,96 (s, 9H), 1,05 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,37 (s, 6H), 3,66 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,94-4,02 (m, 4H), 4,08 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 5,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,16 (J= 6,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 3,2, 4,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,80 (d, J = 5,2 Hz, 2H)

Ejemplo 16

�ster isoprop�lico, éster 5-{(R)-(4-{amino(2,2-dimetilpropoxicarbonilimino)metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico

A una mezcla de éster 2,2-dimetilprop�lico del ácido [1-amino-1-[4-({(5-clorometoxi-1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3il)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}amino)fenil]metiliden]carb�mico (Ejemplo 2b, 70 mg), hidrogenocarbonato de potasio (74 mg), y DMF (5 ml), se añadieron yoduro de sodio (79 mg) y éster monoisoprop�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico [n� de CAS 7695-26-3] (92 mg), y la mezcla resultante se agit� a 45�C toda la noche. La mezcla de reacción se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo

obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de metanol-acetato de etilo) para obtener un racemato del compuesto del subtítulo.

Usando una columna SUMICHIRAL OA-2500, el racemato obtenido se separ� (resolución óptica) en las condiciones a continuación para obtener el compuesto del subtítulo (28 mg) en la última fracción.

Tiempo de retención de HPLC; 11 min. (nombre de la columna: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 30 ml/min.).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 0,99 (s, 9H), 1,06 (d, 6,4 Hz, 3H), 1,07 (d, 6,4 Hz, 3H), 1,38 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,96 (t, J = 3,6 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,90 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 2,8, 6,6 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 2,8, 4,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

Ejemplo 17

�ster 2-(3-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[5-(2,2-dimetilpropioniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-1H[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido isonicot�nico

(17a) éster 2-{3-[(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3il)metil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi}etílico del ácido isonicot�nico

En una atmósfera de nitrógeno, se a�adi� trietilamina (0,348 ml) con enfriamiento con hielo a una mezcla de ácido 4piridincarbox�lico [n� de CAS 55-22-1] (61,6 mg), TFFH (132 mg), y diclorometano (5 ml), y la mezcla resultante se agit� durante 1 hora. Se a�adi� gota a gota a la mezcla, una mezcla de N-[1-amino-1-(4-{[[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]amino}fenil)metiliden]benzamida (Ejemplo 1a, 150 mg), DMAP (5 mg), y DMF (2,5 ml). Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 días, el disolvente en la mezcla se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice de fase inversa (disolvente mixto de acetonitrilo-agua, que contiene 0,1% de ácido acético) para obtener el compuesto del subtítulo (188 mg).

RMN 1H (CD3OD): 8 = 3,71 (s, 3H), 4,43 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,71 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 6,02 (s, 1H), 6,64-6,67 (m, 1H), 6,75-6,78 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,66 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

(17b) éster 2-(3-{(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[5-(2,2-dimetilpropioniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-1H[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido isonicot�nico

En una atmósfera de nitrógeno, se agit� una mezcla de éster 2-{3-[(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-(5-oxo-1pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi}etílico del ácido isonicot�nico (31,3 mg), éster cloromet�lico del ácido 2,2-dimetilpropi�nico (9,1 mg), hidrogenocarbonato de potasio (6,7 mg), y DMF (2 ml) a 45�C durante 20 horas. La mezcla se vertió en acetato de etilo (100 ml) y agua (20 ml). Después de agitar la mezcla, la capa orgánica se recogió, se lav� secuencialmente tres veces con agua (20 ml) y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de metanol-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (12,2 mg).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 1,15 (s, 9H), 3,70 (s, 3H), 4,37 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,72 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 5,52 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,15 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J= 2,9, 6,6 Hz, 1H), 6,69

(dd, J = 2,9, 5,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,43 (tt, J= 1,3, 7,5 Hz, 2H), 7,49 (tt, J= 1,3, 7,5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 1,1, 6,6 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,36 (dd, J = 1,3, 7,5 Hz, 2H), 8,77 (dd, J = 1,1, 6,6 Hz, 2H), 8,84 (d, J = 4,9 Hz, 2H)

(17c) éster 2-(3-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[5-(2,2-dimetilpropioniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-1H[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido isonicot�nico

Usando una columna SUMICHIRAL OA-2500S, se separ� (resolución óptica) éster 2-(3-{(4{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[5-(2,2-dimetilpropioniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido isonicot�nico (12,2 mg) en las condiciones a continuación para obtener el compuesto del subtítulo (3,8 mg) en la primera fracción.

Tiempo de retención de HPLC; 10 min. (nombre de la columna: SUMICHIRAL OA-2500S, 20 mm< x 25 cm, fase móvil: acetonitrilo, velocidad de eluci�n: 20 ml/min.)

Ejemplo 18

�ster 2,2-dimetilprop�lico, éster 5-{(R)-(4-{amino[2,2-dimetilbutoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico

(18a) éster 4-nitrofen�lico, éster 2,2-dimetilbut�lico del ácido carbónico

A una mezcla de cloroformiato de 4-nitrofenilo (1,97 g), 2,2-dimetilbutan-1-ol [n� de CAS 1185-33-7] (1 g), y diclorometano (30 ml), se a�adi� piridina (1,58 ml), y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla, se añadieron acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. Después de agitar la mezcla resultante, la capa orgánica se recogió, se lav� secuencialmente dos veces con agua y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se separ� mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (2,23 g).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H), 1,38 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H)

(18b) éster mono-(2,2-dimetilprop�lico) del ácido 2,2-dimetilmal�nico

A una mezcla de éster mono-t-but�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico (10 g), 2,2-dimetil-1-propanol [n� de CAS 75-843] (5,15 g), DMAP (1,3 g), y diclorometano (100 ml), se a�adi� WSC (12,2 g) con agitaci�n con enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadieron TBME y agua a la mezcla, y la mezcla resultante se extrajo. La capa orgánica se lav� secuencialmente con agua y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se separ� mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo) para obtener éster (2,2dimetilprop�lico) del éster t-but�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico (12 g).

A una disolución del éster (2,2-dimetilprop�lico) del éster t-but�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico (12 g) en diclorometano (100 ml), se a�adi� TFA (20 ml), y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla. Después de agitar la mezcla resultante, la capa orgánica se recogió, se lav� secuencialmente con agua y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre

sulfato de magnesio anhidro. El desecante se separ� mediante filtración, y se a�adi� tolueno al filtrado obtenido, después de lo cual la mezcla resultante se concentr� a presión reducida para obtener el compuesto del subtítulo (8,7 g).

RMN 1H (CD3OD): 8 = 0,94 (s, 9H), 1,41 (s, 6H), 3,81 (s, 2H)

(18c) N-[1-amino-1-[4-({(5-clorometoxi-1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}amino)fenil]metiliden]benzamida

A una mezcla de diclorometano (20 ml), THF (20 ml), y agua (20 ml), se añadieron secuencialmente N-[1-amino-1(4-{[[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3il)metil]amino}fenil)metiliden]benzamida (Ejemplo 1a, 901 mg), hidrogenocarbonato de sodio (632 mg), e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (102 mg). Después de enfriar la mezcla resultante a -10�C, se le a�adi� gota a gota con agitaci�n una mezcla de clorosulfato de clorometilo (373 mg) y diclorometano (5 ml), y la mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron diclorometano (10 ml), THF (10 ml), y agua (10 ml) a la mezcla, y la mezcla resultante se enfri� de nuevo a -10�C, después de lo cual se le a�adi� gota a gota con agitaci�n una mezcla de clorosulfato de clorometilo (373 mg) y diclorometano (5 ml), y la mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo (300 ml) y agua (100 ml) a la mezcla, y la mezcla resultante se agit�, después de lo cual la capa orgánica se recogió. Se añadieron acetato de etilo (80 ml) y THF (20 ml) a la capa acuosa, y la mezcla resultante se agit� de nuevo, después de lo cual la capa orgánica se recogió. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (340 mg).

RMN 1H (CD3OD): 8 = 3,73 (s, 3H), 3,88 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,23 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 3,6, 8,3 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 3,6, 5,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8,88 (d, J = 4,7 Hz, 2H)

(18d) éster 2,2-dimetilprop�lico, éster 5-{(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico

Una mezcla de N-[1-amino-1-[4-({(5-clorometoxi-1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}amino)fenil]metiliden]benzamida (500 mg), éster mono-(2,2-dimetilprop�lico) del ácido 2,2dimetilmal�nico (1,56 g), yoduro de sodio (1,16 g), hidrogenocarbonato de potasio (543 mg), y DMA (50 ml) se agit� a 50�C durante 7 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se le a�adi� acetato de etilo, y la mezcla resultante se lav� secuencialmente dos veces con agua y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se separ� mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de metanol-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (500 mg).

RMN 1H (CD3OD): 8 = 0,70 (s, 9H), 1,36 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 3,55 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,85-3,93 (m, 2H), 4,05-4,12 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 6,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,8, 4,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40-7,53 (m, 4H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8.22-8.28 (m, 2H), 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

(18e) acetato del éster 2,2-dimetilprop�lico, éster 5-{(4-carbamimidoilfenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico

A una mezcla de éster 2,2-dimetilprop�lico, éster 5-{(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico (500 mg) y metanol (4 ml), se a�adi� ácido acético (1 ml), y la mezcla resultante se agit� a 40�C durante 4 horas. La mezcla se concentr� a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice de fase inversa (disolvente mixto de acetonitrilo-agua, que contiene 0,1% de ácido acético) para obtener el compuesto del subtítulo (430 mg).

(18f) éster 2,2-dimetilprop�lico, éster 5-{(4-{amino[2,2-dimetilbutoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico

A una mezcla de acetato del éster 2,2-dimetilprop�lico, éster 5-{(4-carbamimidoilfenilamino)-[2-fluoro-3-(2hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico (270 mg), éster 4-nitrofen�lico, éster 2,2-dimetilbut�lico del ácido carbónico (141 mg), y THF (10 ml), se a�adi� trietilamina (0,17 ml), y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 26 horas. Se a�adi� ácido acético (0,3 ml) a la disolución de la reacción, y la mezcla resultante se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de metanol-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo.

(18 g) éster 2,2-dimetilprop�lico, éster 5-{(R)-(4-{amino[2,2-dimetilbutoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico

Usando una columna SUMICHIRAL OA-2500, se separ� (resolución óptica) éster 2,2-dimetilprop�lico, éster 5-{(4{amino[2,2-dimetilbutoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico en las condiciones a continuación para obtener un producto toscamente purificado del compuesto del subtítulo en la última fracción.

Tiempo de retención de HPLC; 13 min. (nombre de la columna: SUMICHIRAL OA-2500, 30 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 20 ml/min.)

El producto toscamente purificado obtenido se purificó de nuevo usando una columna SUMICHIRAL OA-2500S (30 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 20 ml/min.) para obtener el compuesto del subtítulo (88,80 mg).

RMN 1H (CD3OD): 8 = 0,74 (s, 9H), 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,93 (s, 6H), 1,32-1,43 (m, 8H), 3,55 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,85-3,91 (m, 2H), 4,05-4,11 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 6,14 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,8, 4,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,86 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

Ejemplo 19

Hidrocloruro del éster 5-{(R)-[4-(amino[benzoilimino]metil]fenilamino]-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-ximet�lico del ácido 3-metoximetoxi-2,2-dimetilpropi�nico

A una mezcla de éster 5-{(R)-[4-(amino[benzoilimino]metil)fenilamino]-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoximetoxi-2,2-dimetilpropi�nico (Ejemplo 1f, 300 mg), TBME (4 ml), tolueno (4 ml), y alcohol isoprop�lico (2 ml), se a�adi� lentamente una disolución 4 N de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (0,098 ml), y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 5 minutos. El disolvente en la disolución de la reacción se separ� por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del subtítulo (333 mg).

RMN 1H (CD3OD): 8 = 1,10 (s, 6H), 3,15 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,89 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,32 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 2,8, 7,0 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,8, 4,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

Ejemplo 20

Metanosulfonato del éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2dimetilpropi�nico

A temperatura ambiente, se disolvió éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2dimetilpropi�nico (Ejemplo 6f, 50 mg) en acetato de etilo (5 ml), y se le a�adi� gota a gota una disolución de ácido metanosulf�nico (0,0041 ml) en acetato de etilo (0,5 ml). La mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente, y el sólido precipitado se filtr�. El filtrado obtenido se lav� con acetato de etilo y TBME, y se secó. Se obtuvo el compuesto del subtítulo (48 mg).

RMN 1H (d6-DMSO): 8 = 0,988 (s, 3H), 0,994 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,21-4,27 (m, 2H), 4,29-4,34 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,98 (s, 1H), 5,07 (s, 1H), 6,04 (s, 2H), 6,06 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 2,4, 4,4 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 2,4, 6,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 10,06 (br. s, 1H), 10,70 (br. s, 1H), 11,97 (br. s, 1H)

Ejemplo 21

Hidrocloruro del éster 2-(3-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[5-(3-metoxi-2,2-dimetilpropioniloximetoxi)-1pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido 4-piridincarbox�lico

A una mezcla de éster 2-(3-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[5-(3-metoxi-2,2-dimetilpropioniloximetoxi)1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido 4-piridincarbox�lico (Ejemplo 4d, 10

208 mg), diclorometano (3 ml), y TBME (6 ml), se a�adi� gota a gota a temperatura ambiente una disolución 0,4 M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (0,62 ml). Se a�adi� TBME (6 ml) a la mezcla resultante, y después de agitar la mezcla resultante durante 10 minutos, la mezcla se sometió a ultrasonidos durante 2 minutos. Los precipitados se recuperaron mediante filtración, se lavaron dos veces con TBME (5 ml), y se secaron a presión reducida. Se obtuvo el compuesto del subtítulo (192 mg).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 1,13 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,33 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,36 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,71 (t, J= 5,0 Hz, 2H), 6,09 (s, 1H), 6,10 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,48 (dd, J= 2,8, 6,4 Hz, 1H), 6,67 (dd, J= 2,8, 4,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,69 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 8,78 (d, J = 4,9 Hz, 2H)

Ejemplo 22

Metanosulfonato del éster 2-(3-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[5-(3-metoxi-2,2dimetilpropioniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido 4piridincarbox�lico

A una mezcla de éster 2-(3-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[5-(3-metoxi-2,2-dimetilpropioniloximetoxi)1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido 4-piridincarbox�lico (219 mg), diclorometano (3 ml), y TBME (6 ml), se a�adi� gota a gota a temperatura ambiente una mezcla de ácido metanosulf�nico (0,0171 ml) y diclorometano (1 ml). Se a�adi� TBME (6 ml) a la mezcla resultante, y después de agitar la mezcla resultante durante 10 minutos, la mezcla se sometió a ultrasonidos durante 2 minutos. Los precipitados se recuperaron mediante filtración, se lavaron dos veces con TBME (5 ml), y se secaron a presión reducida. Se obtuvo el compuesto del subtítulo (206 mg).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 1,13 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,33 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,31 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,70 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,07 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 2,8, 6,4 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 2,8, 4,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,05 (br. s, 1H), 7,16 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 8,61 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 8,74 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

Ejemplo 23

Hidrocloruro de éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2dimetilpropi�nico

A una mezcla de éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2dimetilpropi�nico (Ejemplo 6f, 20 mg) y tolueno (4 ml), se a�adi� gota a gota, con agitaci�n a temperatura ambiente, una dilución (0,2 ml) preparada añadiendo una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (0,32 ml) a acetato de etilo (10 ml). El disolvente en la mezcla se separ� por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del subtítulo (20 mg).

RMN 1H (d6-DMSO): 8 = 1,007 (s, 3H), 1,010 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,21-4,29 (m, 2H), 4,31-4,38 (m, 2H), 4,65 (br. s, 2H), 4,98 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 6,05 (s, 3H), 6,68-6,78 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,94 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

Espectro de masas (ESI) m/z: 779 (M+H)+

Ejemplo 24

Etanosulfonato del éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2dimetilpropi�nico

A temperatura ambiente, se disolvió éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2dimetilpropi�nico (Ejemplo 6f, 100 mg) en acetato de etilo (10 ml), y se le a�adi� gota a gota una disolución de ácido etanosulf�nico (14,2 mg) en acetato de etilo (1 ml). La mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora, y el sólido precipitado se filtr�. El filtrado obtenido se lav� con TBME y se secó. Se obtuvo el compuesto del subtítulo (103 mg).

RMN 1H (CD3OD): 8 = 1,068 (s, 3H), 1,073 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,82 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,79 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,23-4,25 (m, 2H), 4,39-4,42 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,02 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,11-6,13 (m, 3H), 6,63 (dd, J = 3,2, 6,4 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 3,2, 4,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,88 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

Ejemplo 25

Propanosulfonato del éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil-(4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2dimetilpropi�nico

A temperatura ambiente, se disolvió éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2dimetilpropi�nico (Ejemplo 6f, 100 mg) en acetato de etilo (10 ml), y se le a�adi� gota a gota una disolución de ácido 1-propanosulf�nico [n� de CAS 5284-66-2] (13,5 mg) en acetato de etilo (1 ml). La mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 22 horas, y el sólido precipitado se filtr�. Los sólidos recuperados mediante filtración se lavaron con acetato de etilo y TBME, y se secaron. Se obtuvo el compuesto del subtítulo (90 mg).

RMN 1H (CD3OD): 8 = 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,068 (s, 3H), 1,073 (s, 3H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,73-2,78 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,22 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,23-4,25 (m, 2H), 4,39-4,42 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,02 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,11-6,13 (m, 3H), 6,63 (dd, J = 3,2, 7,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 3,2, 4,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,88 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

Ejemplo 26

2-Fluoro-5-metoxifenol

A un matraz, se añadieron 4-fluoroanisol (20,00 g, 159 mmoles), N, N,N’,N”,N”-pentametildietilentriamina (27,75 g, 160 mmoles), y tetrahidrofurano (100 ml), y la mezcla resultante se enfri� a -70�C en una atmósfera de nitrógeno. A la disolución, se a�adi� gota a gota n-butil-litio (59,2 ml, 163 mmoles, 2,76 M, en hexano), y tres horas más tarde se a�adi� borato de trimetilo (39,8 ml, 357 mmoles). Una hora más tarde, la mezcla de reacción se calentó a -10�C, y se le a�adi� ácido acético (28,0 ml). La temperatura de reacción se cambi� a 5�C, y se a�adi� gota a gota a la mezcla de reacción una disolución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (30 ml), después de lo cual la mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se a�adi� una disolución acuosa de sulfito de sodio al 10%, y la mezcla resultante se extrajo con terc-butil metil éter. A la capa orgánica, se a�adi� una disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio, y la mezcla resultante se extrajo. Después de añadir ácido clorhídrico 5 N a la capa acuosa para ajustar el pH a 6, la mezcla resultante se extrajo con terc-butil metil éter. La capa orgánica se lav� secuencialmente con agua y disolución salina al 5%, se secó sobre sulfato de magnesio

5 anhidro, y después se filtr�. El filtrado obtenido se concentr� a presión reducida para obtener el compuesto del subtítulo (21,7 g) como un aceite incoloro.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 = 3,76 (s, 3H), 5,43 (bs, 1H), 6,34-6,40 (m, 1H), 6,57 (dd, J= 3,1, 7,3 Hz, 1H), 6,97 (dd, J= 9,0, 10,3 Hz, 1H).

Ejemplo 27

10 terc-Butil(2-fluoro-5-metoxifenoxi)dimetilsilano

A un matraz, se añadieron 2-fluoro-5-metoxifenol (6,00 g, 42 mmoles), trietilamina (5,77 g, 57 mmoles), y tetrahidrofurano (36,0 ml), y la mezcla resultante se enfri� en un baño de agua con hielo en una atmósfera de nitrógeno. A la disolución, se a�adi� gota a gota una disolución de cloruro de terc-butildimetilsililo (6,89 g, 44

15 mmoles) en tetrahidrofurano (30,0 ml), y la mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se añadieron heptano y una disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio, y la mezcla resultante se extrajo. La capa orgánica se lav� con agua, y se concentr� a presión reducida para obtener el compuesto del subtítulo (10,2 g) como un aceite rojo parduzco claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 = 0,19 (s, 6H), 1,00 (s, 9H), 3,74 (s, 3H), 6,38-6,44 (m, 1H), 6,47 (dd, J = 3,0, 7,1 Hz, 20 1H), 6,94 (dd, J = 8,9, 10,4 Hz, 1H).

Ejemplo 28

2-Fluoro-3-hidroxi-5-metoxibenzaldeh�do

A un matraz, se añadieron terc-butil(2-fluoro-5-metoxifenoxi)dimetilsilano (6,00 g, 23 mmoles), N,N,N’,N”,N”

25 pentametildietilentriamina (4,87 g, 28 mmoles), y tetrahidrofurano (48,0 ml), y la mezcla resultante se enfri� a -72�C en una atmósfera de nitrógeno. A la disolución, se a�adi� gota a gota n-butil-litio (10,2 ml, 28 mmoles, 2,76 M, en hexano), y la mezcla resultante se agit� a -56�C durante 3 horas. A la disolución, se a�adi� una disolución de N,Ndimetilformamida (3,42 g, 47 mmoles) en tetrahidrofurano (6,0 ml), y la mezcla resultante se calentó a 10�C, después de lo cual se le a�adi� agua, y las dos capas de la disolución de la reacción se agitaron toda la noche a temperatura

30 ambiente. Se a�adi� heptano a la mezcla de reacción, y la capa acuosa se recogió. Se a�adi� tolueno a la capa acuosa. A la mezcla resultante, se a�adi� ácido clorhídrico 5 N para ajustar el pH a 2, y se extrajo la mezcla resultante. La capa orgánica se lav� con agua y se concentr� a presión reducida, después de lo cual se a�adi� una mezcla de tolueno y acetato de etilo al residuo de la concentración resultante, y la mezcla resultante se purificó mediante suspensión. El producto purificado obtenido se filtr� y se secó para obtener el compuesto del subtítulo

35 (3,16 g) como un sólido marrón claro.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 = 3,81 (s, 3H), 6,80-6,90 (m, 2H), 10,30 (s, 1H).

Ejemplo 29

4-{[Ciano(2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)metil]amino}benzonitrilo

40 En una atmósfera de nitrógeno, se agit� una disolución de 2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxibenzaldeh�do (17,01 g, 100 mmoles), 4-aminobenzonitrilo (11,81 g, 100 mmoles), e hidrocloruro de guanidina (287 mg, 3 mmoles) en metanol (85 ml) a 40�C durante 1,5 horas. A continuación, se le a�adi� gota a gota cianuro de trimetilsililo (18,1 ml, 130 mmoles), y la mezcla resultante se agit� a 40�C durante 22 horas. Después de enfriar la mezcla con enfriamiento a 15�C, se le a�adi� gota a gota una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 3% (87,65 g), y la mezcla

45 resultante se agit� durante 1 hora con enfriamiento a 10�C. El sólido precipitado se filtr� y se secó para obtener el compuesto del subtítulo (27,91 g) como un sólido blanco.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 = 3,76 (s, 3H), 5,61 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,59-6,63 (m, 2H), 6,80 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 9,44 (brs, 1H).

Ejemplo 30

4-({Ciano[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}amino)benzonitrilo

En una atmósfera de nitrógeno, se agit� una mezcla de 4-{[ciano (2-fluoro-3-hidroxi-5metoxifenil)metil]amino}benzonitrilo (1,49 g, 5 mmoles), 2-cloroetanol (1,61 g, 20 mmoles), yoduro de sodio (3,00 g, 20 mmoles), carbonato de potasio (967 mg, 7 mmoles), y N,N-dimetilformamida (7,43 ml) a 70�C durante 13,5 horas. Después de enfriar la mezcla, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua, y la mezcla resultante se extrajo. La capa orgánica se lav� con disolución salina al 10%, y después se concentr� a presión reducida para obtener un producto bruto del compuesto del subtítulo (2,77 g) como un aceite amarillo-marrón.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 = 3,82 (s, 3H), 3,98-4,02 (m, 2H), 4,08-4,17 (m, 3H), 4,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,62 -6,69 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

Ejemplo 31

2-(4-Cianofenilamino)-2-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]tioacetamida

El producto bruto de 4-({ciano[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}amino)benzonitrilo (2,77 g) obtenido en el Ejemplo 30 se disolvió en tetrahidrofurano (4,26 ml) y metanol (4,26 ml), y se le a�adi� gota a gota a temperatura ambiente una disolución acuosa de sulfuro de amonio al 20% (8,54 ml, 25 mmoles), y la mezcla resultante se agit� a la misma temperatura. Después de que la reacción se termin�, se a�adi� agua (4,26 ml) gota a gota a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se agit� a la misma temperatura durante 0,5 horas. El sólido precipitado se filtr�. El filtrado obtenido se lav� secuencialmente con agua y terc-butil metil éter, y se secó para obtener el compuesto del subtítulo (1,87 g) como un sólido amarillo pálido.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,68-3,73 (m, 5H), 4,02-4,07 (m, 2H), 4,90 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,60-6,64 (m, 1H), 6,68-6,73 (m, 3H), 7,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 9,53 (brs, 1H), 9,94 (brs, 1H).

Ejemplo 32

2-Fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxi-benzaldeh�do

En una atmósfera de nitrógeno, se agit� una mezcla de 2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxi-benzaldeh�do (17,01 g, 100 mmoles), 2-cloroetanol (8,72 ml, 130 mmoles), yoduro de sodio (19,49 g, 130 mmoles), carbonato de potasio (17,97 g, 130 mmoles), y N,N-dimetilformamida (85 ml) a 100�C durante 4,25 horas, después de lo cual se le añadieron 2cloroetanol (4,70 ml, 70 mmoles), yoduro de sodio (10,49 g, 70 mmoles), carbonato de potasio (9,68 g, 70 mmoles), y N,N-dimetilformamida (17 ml), y la mezcla resultante se agit� a la misma temperatura durante 4,25 horas. A la mezcla, se añadieron 2-cloroetanol (2,01 ml, 30 mmoles), yoduro de sodio (4,50 g, 30 mmoles), y carbonato de potasio (4,15 g, 30 mmoles), y la mezcla resultante se agit� a 100�C durante 7 horas, después de lo cual se le a�adi� 2-cloroetanol (2,01 ml, 30 mmoles), y la mezcla resultante se agit� a la misma temperatura durante 2,5 horas. Después de enfriar la mezcla, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua, y la mezcla resultante se extrajo. La capa orgánica se lav� con agua y se concentr� a presión reducida para obtener un producto bruto que contiene el compuesto del subtítulo (17,70 g) como un sólido rojo-marrón.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 = 2,17 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,98-4,04 (m, 2H), 4,14-4,17 (m, 2H), 6,78-6,82 (m, 1H), 6,85-6,89 (m, 1H), 10,36 (s, 1H).

Ejemplo 33

2-(4-Cianofenilamino)-2-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]tioacetamida

En una atmósfera de nitrógeno, a una disolución del producto bruto que contiene 2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxibenzaldeh�do (16,68 g, 77,9 mmoles), 4-aminobenzonitrilo (9,20 g, 77,9 mmoles), e hidrocloruro de guanidina (372 mg, 3,9 mmoles) en metanol (132 ml), se a�adi� cianuro de trimetilsililo (12,09 g, 116,9 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agit� a 40�C durante 19 horas. Después de enfriar la mezcla, se le a�adi� tetrahidrofurano (132 ml) con enfriamiento con agua, y se a�adi� gota a gota a la mezcla resultante una disolución acuosa de sulfuro de amonio al 20% (133 ml), después de lo cual la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente. Después de que la reacción se termin�, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y una disolución salina al 5%, y la mezcla resultante se extrajo. La capa orgánica se lav� con disolución salina al 5% y después se concentr� a presión reducida. Se a�adi� metanol (100 ml) al residuo obtenido, y la mezcla resultante se concentr� a presión reducida. Posteriormente se a�adi� metanol (100 ml) al residuo obtenido, y la mezcla resultante se concentr� a presión reducida. Se a�adi� metanol (120 ml) al residuo obtenido, y la mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente. El sólido precipitado se filtr� y se secó para obtener el compuesto del subtítulo (20,46 g) como un sólido púrpura pálido.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,68-3,73 (m, 5H), 4,02-4,07 (m, 2H), 4,90 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,60-6,64 (m, 1H), 6,68-6,73 (m, 3H), 7,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 9,53 (brs, 1H), 9,94 (brs, 1H).

Ejemplo 34

�ster met�lico de 2-(4-cianofenilimino)-2-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]tioacetimidato

A una suspensión de 2-(4-cianofenilamino)-2-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]tioacetamida (100 g, 267 mmoles) en acetonitrilo (600 ml), con enfriamiento con agua, se a�adi� durante 20 minutos tetrafluoroborato de trimetiloxonio (39,5 g, 267 mmoles), y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A la disolución, con enfriamiento con agua, se a�adi� durante 10 minutos di�xido de manganeso (139 g, 1,602 mmoles), y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. Se a�adi� tolueno (500 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se filtr�, después de lo cual la torta del filtro resultante se lav� con acetato de etilo. El filtrado obtenido y una disolución de lavado se combinaron, y la mezcla resultante se lav� secuencialmente con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, con agua, y con disolución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se filtr�. El filtrado obtenido se concentr� a presión reducida para obtener un producto bruto del compuesto del subtítulo como un producto oleoso.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 = 2,35 y 2,40 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,91-3,98 (m, 2H), 4,05 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 6,01-6,06 (m, 1H), 6,48-6,55 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8.4H, 2H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

Ejemplo 35

�ster met�lico, éster {3-[1-(4-cianofenilimino)-2-metoxicarbonilimino-2-metilsulfaniletil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi}etílico del ácido carbónico

A una disolución del producto bruto de éster met�lico de 2-(4-cianofenilimino)-2-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]tioacetimidato obtenido en el Ejemplo 34 en acetato de etilo (100 ml), se a�adi� tolueno (700 ml) seguido de cloroformiato de metilo (61,9 ml, 801 mmoles) y 2,4,6-colidina (123 ml, 935 mmoles), y la mezcla resultante se agit� a 85�C toda la noche. Después de enfriar la mezcla, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla resultante se extrajo. La capa orgánica se lav� secuencialmente con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con disolución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se filtr�. El filtrado obtenido se pas� a través de una almohadilla de gel de sílice y después se concentr� a presión reducida para obtener un producto bruto del compuesto del subtítulo (119,4 g) en forma de un producto oleoso.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 = 2,34 y 2,48 (s, 3H), 3,59-3,84 (m, 9H), 4,15 y 4,25 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,44 y 4,51 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,18 y 6,98 (dd, J = 3,2, 4,4 Hz, 1H), 6,52 y 6,71 (dd, J = 3,2, 6,8 Hz, 1H), 6,82 y 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 y 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H).

Ejemplo 36

�ster met�lico, éster 2-{3-[(4-cianofenilimino)-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]-triazol-3-il)metil]-2-fluoro-5metoxifenoxi}etílico del ácido carbónico

Una mezcla del producto bruto que contiene éster met�lico, éster {3-[1-(4-cianofenilimino)-2-metoxicarbonilimino-2metilsulfaniletil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi}etílico del ácido carbónico (37 g, 73,4 mmoles), tolueno (740 ml), pirimidin-2il-hidrazina (8,08 g, 73,4 mmoles), y trietilamina (12,3 ml, 88,2 mmoles) se calentó a 50�C durante 10 minutos con agitaci�n, se calentó gradualmente hasta 110�C, y se calentó a 110�C durante 4 horas con agitaci�n. La mezcla se enfri� gradualmente hasta la temperatura ambiente, y después el precipitado se filtr� y se secó para obtener el compuesto del subtítulo (23,89 g) como un polvo amarillo pálido.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 = 3,68 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,15 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 6,29 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 3,2, 6,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 9,43 (brs, 1H).

Ejemplo 37

�ster met�lico, éster 2-{3-[(4-cianofenilamino)-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]-triazol-3-il)metil]-2-fluoro-5metoxifenoxi}etílico del ácido carbónico

A una mezcla de éster met�lico, éster 2-{3-[(4-cianofenilimino)-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]-triazol-3il)metil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi}etílico del ácido carbónico (2,0 g, 3,75 mmoles), 2-metilpiridina borano [n� de CAS 3999-38-0] (0,802 mg, 7,5 mmoles), metanol (6 ml), y agua (6 ml), se a�adi� gota a gota ácido acético (6 ml), y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 24 horas. La disolución de la reacción se filtr� y se lav� con tetrahidrofurano (6 ml). El sólido obtenido se secó bajo un caudal de aire para obtener un producto bruto del compuesto del subtítulo (2,02 g) como un sólido blanco.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,71 (s, 6H), 4,25-4,35 (m, 2H), 4,40-4,50 (m, 2H), 5,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,606,68 (m, 1H), 6,72-6,85 (m, 3H), 7,41 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 12,26 (brs, 1H)

Ejemplo 38

4-{[[2-Fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil](5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]-triazol-3il)metil]amino}benzonitrilo

A una mezcla del producto bruto de éster met�lico, éster 2-{3-[(4-cianofenilamino)-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro1H-[1,2,4]-triazol-3-il)metil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi}etílico del ácido carbónico (2,02 g), metanol (6 ml), tetrahidrofurano (6 ml), y agua (2,3 ml), se a�adi� una disolución acuosa 5 N de hidróxido de sodio (3,71 ml, 18,6 mmoles). Se añadieron metanol (2 ml), tetrahidrofurano (2 ml), y agua (2 ml) a la disolución de la reacción, y la

mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 23 horas y 30 minutos. Se a�adi� ácido acético (4,25 ml) a la disolución de la reacción, y la mezcla resultante se agit� durante 20 minutos, después de lo cual se le a�adi� agua (20 ml) gota a gota, y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 1 día. El sólido precipitado se filtr� y se lav� con agua (6 ml) y terc-butil metil éter (6 ml). El sólido obtenido se secó bajo un caudal de aire para obtener el compuesto del subtítulo (1,576 g) como un sólido blanco.

RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 3,66-3,78 (m, 5H), 4,07 (d, J= 5,2 Hz, 2H), 4,92 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,55-6,65 (m, 1H), 6,70-6,82 (m, 3H), 7,41 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 12,26 (brs, 1 H).

Ejemplo 39

4-{[[2-Fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil](5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]-triazol-3il)metil]amino}benzonitrilo

Una suspensión de éster met�lico, éster 2-{3-[(4-cianofenilimino)-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]-triazol3-il)metil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi}etílico del ácido carbónico (25,0 g, 47,1 mmoles) y metanol (90 ml) se enfri� a 15�C. Se le a�adi� cianoborohidruro de sodio (5,45 g, 87 mmoles), y se aclar� con metanol (10 ml). Se le a�adi� ácido acético (21,5 ml, 375 mmoles) gota a gota, y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 28 horas. La mezcla se enfri� en un baño de hielo-agua, y se le añadieron tetrahidrofurano (100 ml) y una disolución acuosa 5 N de hidróxido de sodio (113 ml, 565 mmoles). Después de agitar la mezcla resultante durante 18 horas, la mezcla se enfri� a 15�C o menos, y se le a�adi� ácido acético (81 ml, 1,410 moles). A la disolución obtenida, se a�adi� a temperatura ambiente un cristal de siembra (5,0 mg) del compuesto del subtítulo, y se a�adi� agua (250 ml) gota a gota a la mezcla resultante, después de lo cual la mezcla resultante se agit� a 4�C durante 21,5 horas. La suspensión obtenida se filtr� y se lav� con metanol acuoso al 25% (100 ml) y se secó a 40�C a presión reducida para obtener el compuesto del subtítulo (21,1 g) como un sólido blanco.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,70 (s, 3H), 3,73 (dt, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,92 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,53-6,63 (m, 1H), 6,70-6,84 (m, 3H), 7,41 (dt, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 2H), 12,26 (brs, 1H).

Ejemplo 40

Hidrocloruro de 4-{[[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil](5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]-triazol-3il)metil]amino}benzamidina

Una suspensión de 4-{[[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil](5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]-triazol-3il)metil]amino}benzonitrilo (5,12 g, 97,6% de pureza, 10,5 mmoles) y metanol (15 ml) se enfri� a 5�C o menos. Se le a�adi� lentamente cloruro de acetilo (15 ml, 211 mmoles), y la mezcla resultante se agit� a 10�C o menos durante 18,5 horas. A la mezcla obtenida, se a�adi� metanol (25 ml), y la mezcla resultante se agit� durante 1 hora o más. La mezcla se concentr� a 10�C o menos a presión reducida, y se sometió posteriormente a destilación azeotr�pica dos veces con metanol (20 ml). Se a�adi� metanol (15 ml) al residuo para disolver el mismo, y la mezcla resultante se enfri� a 10�C o menos. Se le a�adi� cloruro de amonio (5,05 g, 94,5 mmoles) seguido de una disolución de trietilamina (14,6 ml, 105 mmoles) en metanol (15 ml) a 20�C o menos. La mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 18 horas, y se a�adi� ácido clorhídrico 2 N (50 ml) a 20�C o menos, y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 18 horas o más. Después de enfriar a 10�C o menos, la suspensión obtenida se filtr� y se lav� secuencialmente con agua (10 ml) y con terc-butil metil éter (10 ml). El sólido obtenido se secó a 40�C a presión reducida para obtener el compuesto del subtítulo (4,7 g) como un sólido blanco.

RMN 1H (CD3OD): 8 = 3,73 (s, 3H), 3,89 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,60-6,64 (m, 1H), 6,66-6,72 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,79 (d, J = 5,2 Hz, 2H).

Ejemplo 41

(R)-Metoxifenilacetato de 4-{[(R)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil](5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-1,2,4triazol-3-il)metil]amino}benzamidina

Una suspensión de hidrocloruro de 4-{[[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil](5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H[1,2,4]-triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (4,73 g, pureza 92%, 8,2 mmoles) y metanol (131 ml) se calentó a 60�C para llevarla hasta disolución. Se le a�adi� trietilamina (1,71 ml, 12,3 mmoles) a 60�C, y la mezcla resultante se agit� durante 15 minutos o más. A la suspensión obtenida, se añadieron ácido (R)-(-)-a-metoxifenilac�tico (2,73 g, 16,4 mmoles) y ácido acético (4,35 ml) para llevarla hasta disolución. La disolución obtenida se dej� enfriar a 35�C, y se le a�adi� un cristal de siembra del compuesto del subtítulo, y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 20 horas y a 0�C durante 3 horas. El sólido resultante se filtr�, se lav� secuencialmente con etanol (13 ml) y terc-butil metil éter (13 ml), y después se secó a temperatura ambiente a presión reducida para obtener el compuesto del subtítulo (2,1 g) como un sólido blanco.

RMN 1H (CD3OD): 8 = 3,35 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,89 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,56 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,60-6,64 (m, 1H), 6,65-6,71 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22-7,32 (m, 3H), 7,35 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 2H), 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H).

Ejemplo 42

Hidrocloruro de 4-{[(R)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil](5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]-triazol-3il)metil]amino}benzamidina

A una mezcla de (R)-metoxifenilacetato de 4-{[(R)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil](5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (20 g, 30,2 mmoles), metanol (200 ml), y etanol (400 ml), se a�adi� ácido clorhídrico 5 N (20 ml, 100 mmoles) para disolver la misma. Se a�adi� un cristal de siembra del compuesto del subtítulo a la disolución de la reacción, y la mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente. El sólido precipitado se filtr� y se lav� secuencialmente con un disolvente mixto de etanol y metanol (etanol:metanol = 2:1, 50 ml) y terc-butil metil éter (50 ml). El sólido obtenido se secó bajo un caudal de aire para obtener el compuesto del subtítulo (14,52 g) como un sólido blanco.

RMN 1H (CD3OD): 8 = 3,73 (s, 3H), 3,89 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,60-6,64 (m, 1H), 6,66-6,72 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,79 (d, J = 5,2 Hz, 2H).

Espectro de masas (ESI): m/z 495 (M+H)+

Ejemplo 43

�ster 2-metilal�lico del ácido [1-amino(4-{[(R)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil](5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5dihidro-1H-[1,2,4]-triazol-3-il)metil]amino}fenil)metileno]carb�mico

A una mezcla de (R)-metoxifenilacetato de 4-{[(R)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil](5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (0,5 g, 0,755 mmoles), carbonato de potasio (104 mg, 0,755 mmoles), y dimetilsulf�xido (1,5 ml), se a�adi� éster fen�lico, éster 2-metilal�lico del ácido carbónico [n� de CAS 138621-73-5] (145 mg, 0,755 mmoles), y la mezcla resultante se agit� a 60�C durante 2 horas y 30 minutos. Después de enfriar la mezcla, se a�adi� la disolución de la reacción a una mezcla de acetato de etilo (5 ml) y agua

(15 ml), y se a�adi� gota a gota a la mezcla resultante, con agitaci�n, una disolución acuosa de ácido acético (preparada a partir de ácido acético (0,1 ml) y agua (5 ml)). El sólido precipitado se filtr� y se lav� secuencialmente con acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). El sólido obtenido se secó bajo un caudal de aire para obtener el compuesto del subtítulo (361 mg) como un sólido amarillo.

RMN 1H (CD3OD): 8 = 1,79 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,87 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,91 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,60-6,67 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

Espectro de masas (ESI):m/z 593 (M+H)+

Ejemplo 44

�ster 2-metilal�lico del ácido [1-amino(4-{[(R)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil](5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5dihidro-1H-[1,2,4]-triazol-3-il)metil]amino}fenil)metileno]carb�mico

A una mezcla de hidrocloruro de 4-{[(R)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil](5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro1H-[1,2,4]-triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (5,0 g, 9,41 mmoles), carbonato de potasio (2,6 g, 18,8 mmoles), y dimetilsulf�xido (15 ml), se a�adi� éster fen�lico, éster 2-metilal�lico del ácido carbónico [n� de CAS 138621-73-5] (1,57 g, 8,19 mmoles), y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadieron acetato de etilo (100 ml) y agua (200 ml) a la disolución de la reacción, y la capa acuosa se recogió. Se a�adi� gota a gota ácido acético (1,62 ml, 28,2 mmoles) a la capa acuosa con agitaci�n, y el sólido precipitado se filtr� y se lav� secuencialmente con agua (20 ml) y con éter diet�lico (20 ml). El sólido obtenido se suspendió en acetato de etilo, se filtr�, y después se secó bajo un caudal de aire. El sólido seco se suspendió en acetato de etilo (50 ml), y la suspensión se agit� durante 1 día. La suspensión se filtr�, y el sólido obtenido se lav� con acetato de etilo y se secó bajo un caudal de aire para obtener el compuesto del subtítulo (4,87 g) como un sólido amarillo.

RMN 1H (CD3OD): 8 = 1,79 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,87 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,91 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,60-6,67 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

Espectro de masas (ESI): m/z 593 (M+H)+

Ejemplo 45

�ster 2-{3-[(R)-{4-[amino(2-metilaliloxicarbonilimino)metil]fenilamino}-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi}etílico del ácido acético

A una mezcla de (R)-metoxifenilacetato de 4-{[(R)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil](5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (0,5 g, 0,755 mmoles), éster 4-nitrofen�lico, éster 2-metilal�lico del ácido carbónico [n� de CAS 218598-29-9] (179 mg, 0,755 mmoles), y N,N-dimetilformamida (1,5 ml), se a�adi� trietilamina (0,532 ml, 3,78 mmoles), y la mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente. A la disolución de la reacción, se añadieron 4-dimetilaminopiridina (2,78 mg, 0,0228 mmoles) y anh�drido acético (0,157 ml, 1,66 mmoles), y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora y 20 minutos. Se a�adi� un tampón de pH 6 a la disolución de la reacción, y la mezcla resultante se extrajo cuatro veces con una mezcla de acetato de etilo y tetrahidrofurano (acetato de etilo:tetrahidrofurano = 1:1). Todas las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se filtraron. El filtrado obtenido se concentr� a presión reducida, después de lo cual se a�adi� acetona (3 ml) al residuo obtenido, y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 3 días. El sólido precipitado se filtr� y se lav� con acetona (1,5 ml). El sólido obtenido se secó bajo un caudal de aire para obtener el compuesto del subtítulo (246 mg).

RMN 1H (CD3OD) 8 = 1,79 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,22-4,27 (m, 2H), 4,37-4,44 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,90 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,62-6,69 (m, 2H), 6,78 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H).

Espectro de masas (ESI): m/z 635 (M+H)+

Ejemplo 46

�ster 2-{3-[(R)-{4-[amino(2-metilaliloxicarbonilimino)metil]fenilamino}-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi}etílico del ácido acético

A temperatura ambiente, se disolvió hidrocloruro de 4-{[(R)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil](5-oxo-1pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]-triazol-3-il)metil]amino}benzamidina (5,058 g, 9,42 mmoles) en dimetilsulf�xido (15 ml), y se le a�adi� carbonato de potasio (3,91 g, 28,3 mmoles). A la mezcla resultante, se a�adi� carbonato de 2-metil-alilo y fenilo (1,81 g, 9,42 mmoles) con agitaci�n a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agit� durante 18 horas. A partir de ahí, se añadieron 4-dimetilaminopiridina (57,5 mg, 0,471 mmoles) y anh�drido acético (2,23 ml, 23,6 mmoles) a la disolución de la reacción, y la mezcla resultante se agit� durante 1,5 horas. Posteriormente, se a�adi� anh�drido acético (0,223 ml, 2,36 mmoles) a la mezcla, y la mezcla resultante se agit� durante 2 horas. A la disolución de la reacción, se añadieron tetrahidrofurano (20 ml) y acetato de etilo (40 ml), y se a�adi� una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% (50 g) para detener la reacción, después de lo cual las capas se separaron a 50�C. Además, la capa acuosa se extrajo dos veces con una mezcla de tetrahidrofurano (20 ml) y acetato de etilo (40 ml). La capa orgánica se combin�, se lav� dos veces con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% (25 g) y una vez con disolución salina al 5%, y después se concentr� a presión reducida. Se a�adi� acetona (30 ml) al residuo obtenido, y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 3 horas, después de lo cual se a�adi� a la mezcla terc-butil metil éter (25 ml), y la mezcla resultante se agit� a 4�C durante 16 horas. El precipitado se filtr� y se secó para obtener el compuesto del subtítulo (3,74 g) como un sólido amarillo pálido.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,72 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,27 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,87 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 5,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,76 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 12,27 (brs, 1H).

Espectro de masas (ESI): m/z 635 (M+H)+

Ejemplo 47

�ster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2-metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2-dimetilpropi�nico

En una atmósfera de nitrógeno, se agit� una mezcla de éster 2-{3-[(R)-{4-[amino(2metilaliloxicarbonilimino)metil]fenilamino}-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]-triazol-3-il)metil]-2-fluoro-5metoxifenoxi}etílico del ácido acético (1,0 g, 1,57 mmoles), éster cloromet�lico del ácido 3-metoxi-2,2dimetilpropi�nico (598 mg, 3,31 mmoles), carbonato de rubidio (255 mg, 1,10 mmoles), y N,N-dimetilacetamida (20 ml) a 85�C durante 75 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) a la mezcla de reacción. La capa orgánica se recogió, se lav� secuencialmente con agua (100 ml) y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se separ� mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (560 mg) como un sólido.

RMN 1H (CDCl3): 8 = 1,14 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,19-4,21 (m, 2H), 4,41-4,44 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,91 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 5,51 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 6,4

Hz, 1H), 6,12 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 2,9, 6,6 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 2,9, 4,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,82 (d, J = 5,0 Hz, 2H).

Ejemplo 48

�ster 5-[(R)-[3-(2-acetoxetoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2-metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2-dimetilpropi�nico

En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de éster 2-metilal�lico del ácido [1-amino(4-{[(R)-[2-fluoro-3-(2hidroxietoxi)-5-metoxifenil](5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]-triazol-3il)metil]amino}fenil)metileno]carb�mico (1,0 g, 1,69 mmoles), éster cloromet�lico del ácido 3-metoxi-2,2dimetilpropi�nico (641 mg, 3,55 mmoles), carbonato de rubidio (312 mg, 1,35 mmoles), y N,N-dimetilacetamida (30 ml) se agit� a 85�C durante 115 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron piridina (0,69 ml, 8,45 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (20,7 mg, 0,169 mmoles), y anh�drido acético (0,32 ml, 3,39 mmoles) a la disolución de la reacción, y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron acetato de etilo (150 ml) y agua (150 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se extrajo. La capa orgánica se recogió, se lav� secuencialmente con agua (100 ml) y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se separ� mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de acetato de etilo-metanol) para obtener el compuesto del subtítulo (610 mg) como un sólido.

RMN 1H (CDCl3): 8 = 1,14 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,19-4,21 (m, 2H), 4,41-4,44 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,91 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 5,51 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,44 (dd, J= 2,9, 6,6 Hz, 1H), 6,68 (dd, J= 2,9, 4,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,82 (d, J= 5,0 Hz, 2H).

Ejemplo 49

Etanosulfonato del éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2dimetilpropi�nico

A temperatura ambiente, se disolvió éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2dimetilpropi�nico (1,0 g, 1,28 mmoles) en acetona (80 ml), y se le a�adi� gota a gota una disolución de ácido etanosulf�nico (127 mg, 1,15 mmoles) en acetona (20 ml). A la mezcla resultante, se a�adi� un cristal de siembra del compuesto del subtítulo, y la mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente. El sólido precipitado se filtr�, se lav� con acetona, y después se secó para obtener el compuesto del subtítulo (889 mg) como un polvo blanco.

RMN 1H (CD3OD): 8 = 1,068 (s, 3H), 1,073 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,82 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,79 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,23-4,25 (m, 2H), 4,39-4,42 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,02 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,11-6,13 (m, 3H), 6,63 (dd, J = 3,2, 6,4 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 3,2, 4,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,88 (d, J = 4,8 Hz, 2H).

Ejemplo 50

Propanosulfonato del éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2dimetilpropi�nico

A temperatura ambiente, se disolvió éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2dimetilpropi�nico (1,0 g, 1,28 mmoles) en acetato de etilo (100 ml), se le a�adi� gota a gota una disolución de ácido 1-propanosulf�nico [n� de CAS 5284-66-2] (151 mg, 1,22 mmoles) en acetato de etilo (5 ml). A la mezcla resultante, se a�adi� un cristal de siembra del compuesto del subtítulo, y la mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente. El sólido precipitado se filtr�, se lav� secuencialmente con acetato de etilo y terc-butil metil éter, y después se secó para obtener el compuesto del subtítulo (950 mg) como un polvo blanco.

RMN 1H (CD3OD) 8 = 1,02 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,068 (s, 3H), 1,073 (s, 3H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,73-2,78 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,22 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,23-4,25 (m, 2H), 4,39-4,42 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,02 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,11-6,13 (m, 3H), 6,63 (dd, J = 3,2, 7,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 3,2, 4,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,88 (d, J = 4,8 Hz, 2H).

Ejemplo 51

�ster 2-(3-{(R)-4-{amino[2-metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(1-etilpropoxicarboniloximetoxi)-1-pirimidin-2il-1H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético

En una atmósfera de nitrógeno, se agit� una mezcla de éster 2-{3-[(R)-{4-[amino(2metilaliloxicarbonilimino)metil]fenilamino}-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]-triazol-3-il)metil]-2-fluoro-5metoxifenoxi}etílico del ácido acético (Ejemplo 45, 300 mg), éster 1-etilprop�lico, éster cloromet�lico del ácido carbónico [n� de CAS 176310-42-2] (177 mg), carbonato de potasio (80 mg) y N,N-dimetilformamida (5 ml) a 85�C durante 60 minutos. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se recogió, la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo, y todas las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lav� secuencialmente con agua y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se separ� mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo-metanol) para obtener el compuesto del subtítulo (130 mg) como un sólido.

RMN 1H (CD3OD): 8 = 0,84 (dt, J = 1,6, 7,6 Hz, 6H), 1,56 (m, 4H), 1,78 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,20-4,23 (m, 2H), 4,37-4,40 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,89 (br. s, 1H), 5,01 (br. s, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,10 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,8, 4,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 2H).

Ejemplo 52

2-{3-[(R)-(4-{amino[2-metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)-(5-isopropoxicarboniloximetoxi-1-pirimidin-2-il-1H[1,2,4]triazol-3-il)metil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi}etílico del ácido acético

En una atmósfera de nitrógeno, se agit� una mezcla de éster 2-{3-[(R)-{4-[amino(2metilaliloxicarbonilimino)metil]fenilamino}-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]-triazol-3-il)metil]-2-fluoro-5metoxifenoxi}etílico del ácido acético (Ejemplo 45, 75 mg), éster isoprop�lico, éster cloromet�lico del ácido carbónico [n� de CAS 35180-01-9] (44,3 mg), carbonato de potasio (33,3 mg) y N,N-dimetilformamida (3 ml) a 85�C durante 60

minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se recogió, la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo, y todas las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lav� secuencialmente con agua y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se separ� mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (28,9 mg) como un sólido.

RMN 1H (CD3CN): 8 = 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,78 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,23-4,26 (m, 2H), 4,38-4,40 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,87 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 4,92 (br. s, 1H), 4,98 (br. s, 1H), 6,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,07 (s, 2H), 6,60 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 2,8, 4,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 4,8 Hz, 2H).

Ejemplo 53

�ster 2-(3-{(R)-(4-{amino[propoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(1-etilpropoxicarboniloximetoxi)-1-pirimidin-2-1H[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético

(53a) Sal del ácido acético del éster 2-(3-{(R)-(4-carbamimidoilfenilamino)-[5-(1-etilpropoxicarboniloximetoxi)-1pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético

A una mezcla de éster 2-(3-{(R)-(4-{amino[2-metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(1etilpropoxicarboniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético (Ejemplo 51, 266 mg), DMF (2 ml) y ácido acético (0,196 ml), se a�adi� tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (20 mg), y la mezcla resultante se agit� toda la noche a una temperatura externa de 45�C. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, la disolución de la reacción que contiene el compuesto del subtítulo se dividió en 4 lotes iguales, y se us� para las siguientes reacciones.

(53b) éster 2-(3-{(R)-(4-{amino[propoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(1-etilpropoxicarboniloximetoxi)-1-pirimidin2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético

A una mezcla de un lote que contiene sal del ácido acético del éster 2-(3-{(R)-(4-carbamimidoilfenilamino)-[5-(1etilpropoxicarboniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético (correspondiente a 63,2 mg) obtenida en el Ejemplo 53a y DMF (3 ml), se añadieron éster prop�lico, éster 4nitrofen�lico del ácido carbónico [n� de CAS 67036-12-8] (38,4 mg) y piridina (55,2 !l), y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla, y la capa orgánica se recogió. La capa orgánica se lav� secuencialmente dos veces con agua y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se separ� mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (23,21 mg).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 0,86-0,91 (m, 6H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,58-1,66 (m, 4H), 1,70-1,78 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,08 (t, J = 6,8 Hz), 4,20 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,61-4,67 (m, 1H), 5,44 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,16-6,19 (m, 2H), 6,43-6,45 (m, 1H), 6,66-6,68 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 2H).

Ejemplo 54

�ster 2-(3-{(R)-(4-{amino[butoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(1-etilpropoxicarboniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-1H[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético

A una mezcla de un lote que contiene sal del ácido acético del éster 2-(3-{(R)-(4-carbamimidoilfenilamino)-[5-(1etilpropoxicarboniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético (que corresponde a 63,2 mg) obtenida en el Ejemplo 53a y DMF (3 ml), se añadieron éster 4-nitrofen�lico, éster but�lico del ácido carbónico [n� de CAS 67036-13-9] (40,8 mg) y piridina (55,2 !l), y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla, y la capa orgánica se recogió. La capa orgánica se lav� secuencialmente dos veces con agua y con acuosa saturada disolución de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se separ� mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo. Este compuesto se disolvió en metanol, y se purificó de nuevo usando una columna SUMICHIRAL OA-2500 (30 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 30 ml/min.) para obtener el compuesto del subtítulo (18,85 mg).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 0,86-0,91 (m, 6H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,39-1,48 (m, 2H), 1,58-1,73 (m, 6H), 2,1 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,13 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,61-4,67 (m, 1H), 5,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,16-6,19 (m, 2H), 6,43-6,45 (m, 1H), 6,66-6,68 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 2H).

Ejemplo 55

�ster 2-(3-{(R)-(4-{amino[isobutoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(1-etilpropoxicarboniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il1H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético

A una mezcla de un lote que contiene sal del ácido acético del éster 2-(3-{(R)-(4-carbamimidoilfenilamino)-[5-(1etilpropoxicarboniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético (que corresponde a 63,2 mg) obtenida en el Ejemplo (53a) y DMF (3 ml), se añadieron éster 4-nitrofen�lico, éster isobut�lico del ácido carbónico [n� de CAS 112240-73-0] (40,8 mg) y piridina (55,2 !l), y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla, y la capa orgánica se recogió. La capa orgánica se lav� secuencialmente dos veces con agua y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se separ� mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice NAM (disolvente mixto de hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo. Este compuesto se disolvió en metanol, y se purificó de nuevo usando una columna SUMICHIRAL OA-2500 (30 mm< x 25 cm, fase móvil: metanol, velocidad de eluci�n: 30 ml/min.) para obtener el compuesto del subtítulo (26,74 mg).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 0,86-0,91 (m, 6H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,58-1,66 (m, 4H), 1,99-2,07 (m, 1H), 2,1 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,91 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 4,61-4,67 (m, 1H), 5,44 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,16-6,19 (m, 2H), 6,43-6,45 (m, 1H), 6,66-6,67 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 2H).

Ejemplo 56

�ster 2-fluoro-1,1-dimetilet�lico, éster 5-{(R)-(4-{amino-[2-metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido carbónico

(56a) éster 2-fluoro-1,1-dimetilet�lico, éster cloromet�lico del ácido carbónico

En una atmósfera de nitrógeno, a una mezcla de 1-fluoro-2-metilpropan-2-ol (disolución de THF, 5,25 g) [n� de CAS 353-80-0] (Biorg. Med. Chem., Volumen 19, página 1580, 2011), THF (95 ml) y cloroformiato de clorometilo (7 ml), se a�adi� piridina (6,4 ml) gota a gota a -78�C. La mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente, y después se añadieron a la mezcla acetato de etilo (200 ml) y heptano (200 ml). La mezcla resultante se lav� secuencialmente con ácido clorhídrico 0,5 N (300 ml), con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (200 ml), con agua (200 ml), y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (200 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se destil� a presión reducida para obtener el compuesto del subtítulo (5,25 g).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 1,55 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 4,46 (d, J = 47,2 Hz, 2H), 5,69 (s, 2H).

(56b) éster 2-fluoro-1,1-dimetilet�lico, éster 5-{(R)-(4-{amino[2-metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido carbónico

En una atmósfera de nitrógeno, se agit� una mezcla de éster 2-metilal�lico del ácido [1-amino(4-{[(R)-[2-fluoro-3-(2hidroxietoxi)-5-metoxifenil](5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]-triazol-3il)metil]amino}fenil)metileno]carb�mico (Ejemplo 44, 474 mg), éster 2-fluoro-1,1-dimetilet�lico, éster cloromet�lico del ácido carbónico (295 mg), carbonato de rubidio (166 mg) y N,N-dimetilacetamida (15 ml) a 85�C durante 60 minutos. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, la disolución de la reacción se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice de fase inversa (disolvente mixto de metanol-agua que contiene 0,1% de ácido acético), y después el compuesto obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo-metanol) para obtener el compuesto del subtítulo (98 mg).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 1,50 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,80 (s, 3H), 2,35 (br. s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,97 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 47,2 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,90 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 5,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,13 (m, 3H), 6,44 (dd, J = 2,8, 6,4 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2,8, 5,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 4,8 Hz, 2H).

Ejemplo 57

�ster 2-(3-{(R)-(4-{amino[2-metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(2-fluoro-1,1-dimetiletoxicarboniloximetoxi)-1pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético

En una atmósfera de nitrógeno, se agit� una mezcla de éster 2-{3-[(R)-{4-[amino(2metilaliloxicarbonilimino)metil]fenilamino}-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]-triazol-3-il)metil]-2-fluoro-5metoxifenoxi}etílico del ácido acético (Ejemplo 45, 508 mg), éster 2-fluoro-1,1-dimetilet�lico, éster cloromet�lico del ácido carbónico (Ejemplo 56a, 295 mg), carbonato de rubidio (166 mg) y N,N-dimetilacetamida (15 ml) a 85�C durante 60 minutos. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, la disolución de la reacción se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice de fase inversa (disolvente mixto de metanol-agua que contiene 0,1% de ácido acético), y después el compuesto obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo-metanol) para obtener el compuesto del subtítulo (104 mg).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 1,50 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,80 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,20 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 47,2 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,91 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 5,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,14 (m, 3H), 6,44 (dd, J = 3,1, 6,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 3,1, 4,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 4,4 Hz, 2H).

Ejemplo 58

�ster 2-fluoro-1,1-dimetilet�lico, éster 5-{(R)-4-{amino-[2-etoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido carbónico

(58a) Sal del ácido acético del éster 2-fluoro-1,1-dimetilet�lico, 5-{(R)-(4-carbamimidoilfenilamino)-[2-fluoro-3-(2hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido carbónico

En una atmósfera de nitrógeno, a una mezcla de éster 2-fluoro-1,1-dimetilet�lico, éster 5-{(R)-(4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido carbónico (Ejemplo 56b, 63,5 mg), ácido acético (49 !l) y N,N-dimetilformamida (0,70 ml), se a�adi� tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (4,9 mg), y la mezcla resultante se agit� a 45�C durante 15 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, la disolución de la reacción que contiene el compuesto del subtítulo se dividió en 3 lotes iguales, y se us� para las siguientes reacciones.

(58b) éster 2-fluoro-1,1-dimetilet�lico, éster 5-{(R)-(4-{amino-[2-etoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido carbónico

Para un lote obtenido en el Ejemplo (58a), se añadieron piridina (18 !l) y éster 4-nitrofen�lico, éster etílico del ácido carbónico [n� de CAS 6132-45-2] (12 mg), y la mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (4 ml) a la mezcla, y la capa orgánica se recogió. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 ml), todas las capas orgánicas se combinaron, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo-metanol) para obtener el compuesto del subtítulo (4,9 mg).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,50 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,97 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 4,19 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 47,2 Hz, 2H), 5,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,12 (m, 3H), 6,45 (dd, J = 2,8, 6,4 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2,8, 4,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 5,2 Hz, 2H).

Ejemplo 59

�ster 2-fluoro-1,1-dimetilet�lico, éster 5-{(R)-(4-{amino-[2-propoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4] triazol-3-iloximet�lico del ácido carbónico

A un lote obtenido en el Ejemplo (58a), se añadieron piridina (18 !l) y éster prop�lico, éster 4-nitrofen�lico del ácido carbónico (13 mg), y la mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (4 ml) a la mezcla, y la capa orgánica se recogió. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 ml), todas las capas orgánicas se combinaron, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo-metanol) para obtener el compuesto del subtítulo (7,0 mg).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,50 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,74 (sext, J = 7,4 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,97 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 4,09 (m, 4H), 4,44 (d, J = 47,2 Hz, 2H), 5,44 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,13 (m, 3H), 6,45 (dd, J = 3,0,

6,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 3,0, 4,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 4,4 Hz, 2H).

Ejemplo 60

�ster 2-fluoro-1,1-dimetilet�lico, éster 5-{(R)-(4-{amino-[2-butoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido carbónico

A un lote obtenido en el Ejemplo (58a), se añadieron piridina (18 !l) y éster 4-nitrofen�lico, éster butoxi del ácido carbónico (14 mg), y la mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (4 ml) a la mezcla, y la capa orgánica se recogió. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 ml), todas las capas orgánicas se combinaron, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo-metanol) para obtener el compuesto del subtítulo (8,9 mg).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,41 (sext, J = 7,2 Hz, 2H), 1,50 (d, J = 1,7 Hz, 6H), 1,71 (quint, J = 7,2 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,97 (dd, J = 4,0, 4,8 Hz, 2H), 4,11 (m, 4H), 4,44 (d, J = 47,2 Hz, 2H), 4,97 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,12 (m, 3H), 6,45 (dd, J = 2,8, 6,3 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,8, 4,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 4,8 Hz, 2H).

Ejemplo 61

�ster 2-3-{(R)-(4-{amino[etoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(2-fluoro-1,1-dimetiletoxicarboniloximetoxi)-1pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético

(61a) Sal del ácido acético del éster 2-(3-{(R)-(carbamimidoilfenilamino)-[5-(2-fluoro-1,1dimetiletoxicarboniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético

En una atmósfera de nitrógeno, a una mezcla de éster 2-(3-{(R)-(4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(2-fluoro-1,1-dimetiletoxicarboniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-2H[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético (Ejemplo 57, 72,4 mg), ácido acético (53 !l) y N,N-dimetilformamida (0,80 ml), se a�adi� tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (5,4 mg), y la mezcla resultante se agit� a 45�C durante 15 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, la disolución de la reacción que contiene el compuesto del subtítulo se dividió en 3 lotes iguales, y se us� para las siguientes reacciones.

(61b) éster 2-(3-{(R)-(4-{amino[etoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(2-fluoro-1,1-dimetiletoxicarboniloximetoxi)-1pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético

A un lote obtenido en el Ejemplo (61a), se añadieron piridina (18 !l) y éster 4-nitrofen�lico, éster etílico del ácido carbónico (12 mg), y la mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (4 ml) a la mezcla, y la capa orgánica se recogió. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 ml), todas las capas orgánicas se combinaron, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo-metanol) para obtener el compuesto del subtítulo (8,4 mg).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,50 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 2,10 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,16 (m, 4H), 4,43 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 47,2 Hz, 2H), 5,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,12 (m, 3H), 6,45 (dd, J = 2,8, 6,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2,8, 4,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 4,8 Hz, 2H).

Ejemplo 62

�ster 2-(3-{(R)-(4-{amino[propoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(2-fluoro-1,1-dimetiletoxicarboniloximetoxi)-1pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético

A un lote obtenido en el Ejemplo (61a), se añadieron piridina (18 !l) y éster prop�lico, éster 4-nitrofen�lico del ácido carbónico (13 mg), y la mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (4 ml) a la mezcla, y la capa orgánica se recogió. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 ml), todas las capas orgánicas se combinaron, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla

15 resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo-metanol) para obtener el compuesto del subtítulo (9,2 mg).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,50 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,74 (sext, J = 7,6 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,09 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 4,8 Hz), 4,43 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 47,2 Hz, 2H), 5,43 (d, J = 7,9

20 Hz, 1H), 6,13 (m, 3H), 6,44 (dd, J = 3,1, 6,3 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 3,1, 4,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 4,9 Hz, 2H).

Ejemplo 63

�ster 2-(3-{(R)-(4-{amino[butoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(2-fluoro-1,1-dimetiletoxicarboniloximetoxi)-1pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético

A un lote obtenido en el Ejemplo (61a), se añadieron piridina (18 !l) y éster 4-nitrofen�lico, éster butoxi del ácido carbónico (14 mg), y la mezcla resultante se agit� toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (4 ml) a la mezcla, y la capa orgánica se recogió. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 ml), todas las capas orgánicas se combinaron, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla

30 resultante se filtr�, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo-metanol) para obtener el compuesto del subtítulo (9,4 mg).

RMN 1H (CDCl3): 8 = 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,41 (sext, J = 7,2 Hz, 2H), 1,51 (d, J = 1,7 Hz, 6H), 1,70 (quint, J = 7,2 Hz, 2H) 2,10 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,14 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,44 (d, J

35 = 47,2 Hz, 2H), 5,42 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,12 (m, 3H), 6,45 (dd, J = 2,8, 6,4 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,8, 4,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 4,8 Hz, 2H).

Ejemplo 64

�ster etílico, éster 2-(3-{1-(4-cianofenilamino)-2-[etoxicarbonilimino]-2-metilsulfaniletil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido carbónico

Despu�s de que la atmósfera en la vasija de reacción se sustituyó por nitrógeno, se añadieron tolueno (1126 ml) y acetonitrilo (1126 ml). Mientras se agitaba la mezcla resultante a temperatura ambiente, se a�adi� 2-(4cianofenilamino)-2-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]tioacetamida (837,5 g, peso neto 750,4 g, 1,999 moles) en porciones. Después de aclarar con un disolvente mixto de tolueno:acetonitrilo = 1:1 (750 ml), la temperatura del baño se ajust� a 18�C. A esta mezcla, se a�adi� tetrafluoroborato de trimetiloxonio (311 g, 1,999 moles) en porciones durante un período de alrededor de 2 horas, aclarando con acetonitrilo (750 ml), y la mezcla se agit� 3 horas a una temperatura del baño de 22�C. Adicionalmente, se a�adi� tetrafluoroborato de trimetiloxonio (15,6 g, 0,100 moles), la mezcla se agit� posteriormente durante alrededor de 2 horas, y después la temperatura del baño se ajust� a 0�C y la mezcla se agit� durante 12 horas. A la temperatura del baño de 0�C, se a�adi� gota a gota cloroformiato de etilo (911 g, 8,395 mol) a la disolución de la reacción obtenida, seguido de la adición gota a gota de piridina (889 g, 11,233 mol) a una temperatura interna de 16�C o menos. Después, la mezcla resultante se agit� a una temperatura del baño de 22�C durante 2 horas, se añadieron acetato de etilo (7504 ml) y agua (7504 ml) a la mezcla, y la capa orgánica se recogió. La capa orgánica se lav� secuencialmente con agua (7504 ml) y agua con bicarbonato de sodio al 5%, después con una disolución acuosa al 10% de cloruro de sodio (7504 g) dos veces, y se concentr� a presión reducida hasta alrededor de 2300 ml. Al residuo obtenido se a�adi� tetrahidrofurano, y la mezcla se sometió adicionalmente a destilación azeotr�pica tres veces (se usaron 2500 ml, 2500 ml, y después 2250 ml de tetrahidrofurano) para obtener una disolución tetrahidrofur�nica del compuesto del subtítulo.

Ejemplo 65

�ster etílico, éster 2-{3-[(4-cianofenilamino)-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]-triazol-3-il)metil]-2-fluoro-5metoxifenoxi}etílico del ácido carbónico

Despu�s de que la atmósfera en la vasija de reacción se sustituyó por nitrógeno, se a�adi� la disolución tetrahidrofur�nica que contiene éster etílico, éster 2-(3-{1-(4-cianofenilamino)-2-[etoxicarbonilimino]-2metilsulfaniletil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido carbónico obtenido en el Ejemplo 64, aclarando con tetrahidrofurano (1250 ml) y se agit�. A partir de entonces, se a�adi� en porciones pirimidin-2-il-hidrazina (275 g, 2,497 moles) a una temperatura del baño de 15�C, aclarando con tetrahidrofurano (1000 ml), y la mezcla se agit� a una temperatura del baño de 22�C durante 14 horas. Se a�adi� adicionalmente pirimidin-2-il-hidrazina (8,2 g, 0,074 moles), aclarando con tetrahidrofurano (30 ml), y la agitaci�n se continu� durante una hora. A partir de entonces, la temperatura del baño se ajust� a 15�C, se a�adi� gota a gota 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (304 g, 1,999 moles) a la mezcla, aclarando con tetrahidrofurano (50 ml), y después la temperatura del baño se ajust� a 22�C, y la mezcla se agit� durante 2,5 horas. A partir de entonces, la temperatura del baño se ajust� a 15�C, y se añadieron acetato de etilo (7504 ml) y ácido clorhídrico 1 N (7504 ml) a la disolución de la reacción. Después la temperatura del baño se ajust� a 22�C, la capa orgánica se recogió, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3752 ml). Todas las capas orgánicas se combinaron, la capa orgánica se lav� con disolución acuosa de cloruro de sodio al 10% (7504 g) dos veces, y se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a destilación azeotr�pica tres veces con metanol (se usaron 1250 ml de metanol, cada vez). Al residuo obtenido, se añadieron tetrahidrofurano (375 ml) y metanol (475 ml) para obtener la suspensión del compuesto del subtítulo.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,20 (t, J = 7,2, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,13 (q, J = 7,2, 2H), 4,26-4,32 (m, 2H), 4,384,43 (m, 2H), 5,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,60-6,66 (m, 1H), 6,72-6,82 (m, 3H), 7,41 (dt, J = 4,8, 0,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 4,8, 0,4 Hz, 2H), 12,26 (bs, 1H).

Ejemplo 66

4-{[[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil](5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]-triazol-3il)metil]amino}benzonitrilo

Despu�s de que la atmósfera en la vasija de reacción se sustituyó por nitrógeno, se a�adi� la suspensión que contiene éster etílico, éster 2-{3-[(4-cianofenilamino)-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]-triazol-3-il)metil]-2fluoro-5-metoxifenoxi}etílico del ácido carbónico obtenido en el Ejemplo 65 a una temperatura del baño de 15�C, y aclarando con metanol (2407 ml) y tetrahidrofurano (826 ml). Se a�adi� gota a gota a la mezcla una disolución acuosa 5 N de hidróxido de sodio (1599 ml, 7,995 mol) a una temperatura del baño de 15�C, después la temperatura del baño se ajust� a 20�C, y la suspensión de la reacción se agit� durante 16 horas. Después, la temperatura del baño se ajust� a 15�C, y se a�adi� ácido acético (2288 ml) gota a gota a la disolución obtenida. Después, la temperatura del baño se ajust� a 22�C, y se a�adi� agua (3750 ml) gota a gota. Se añadieron cristales de siembra del compuesto del subtítulo (374 mg, 0,836 mmoles) a la mezcla, que después se agit� durante 20 minutos. Después, se a�adi� agua (3754 ml) gota a gota, y la temperatura del baño se enfri� hasta 0�C durante un período de alrededor de 2 horas. La agitaci�n se mantuvo durante 16 horas a la temperatura del baño de 0�C. El precipitado se filtr�, se lav� con agua (2250 ml), y se secó a presión reducida a 40 a 50�C para obtener el compuesto del subtítulo (660 g, peso neto 631,6 g) como un polvo blanco amarillo pálido.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,70 (s, 3H), 3,73 (dt, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,92 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,53-6,63 (m, 1H), 6,70-6,84 (m, 3H), 7,41 (dt, J = 1.2,4.8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 2H), 12,26 (brs, 1H).

Ejemplo 67

�ster 2-{3-[(R)-(4-{amino[butoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-(5-isopropoxicarboniloximetoxi-1-pirimidin-2-il-1H[1,2,4]triazol-3-il)metil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético

(67a) Sal del ácido acético del éster 2-{3-[(R)-(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-isopropoxicarboniloximetoxi-1-pirimidin2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi}etílico del ácido acético

En una atmósfera de nitrógeno, se agit� una mezcla de 2-{3-[(R)-{4-[amino(2metilaliloxicarbonilimino)metil]fenilamino}-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]-triazol-3-il)metil]-2-fluoro-5metoxifenoxi}etílico del ácido acético (Ejemplo 45, 250 mg), éster isoprop�lico, éster cloromet�lico del ácido carbónico [n� de CAS 35180-01-9] (121 mg), carbonato de rubidio (73,2 mg) y DMA (10 ml) a 85�C durante 90 minutos. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se le añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se recogió, la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo, y todas las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lav� secuencialmente con agua y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se separ� mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo-metanol) para obtener el éster 2-{3-[(R)-(4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)-(5-isopropoxicarboniloximetoxi-1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]-2fluoro-5-metoxifenoxi}etílico del ácido acético como un sólido. A una mezcla del sólido obtenido, DMF (3 ml) y ácido acético (0,3 ml), se a�adi� tetraquis(trifenilfosfina)paladio (22,9 mg), y la mezcla resultante se agit� durante 24 horas a 45�C. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice de fase inversa (disolvente mixto de metanol-agua que contiene 0,1% de ácido acético) para obtener el compuesto del subtítulo (95 mg).

(67b) éster 2-{3-[(R)-(4-{amino[butoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-(5-isopropoxicarboniloximetoxi-1-pirimidin-2-il1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético

A una mezcla de sal del ácido acético del éster 2-{3-[(R)-(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-isopropoxicarboniloximetoxi1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi}etílico del ácido acético (23 mg) obtenida en el Ejemplo 67a y DMF (1 ml), se añadieron éster 4-nitrofen�lico, éster but�lico del ácido carbónico [n� de CAS 67036-139] (10 mg) y trietilamina (50 !l), y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 63 h. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla, y la capa orgánica se recogió. La capa orgánica se lav� secuencialmente con agua y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se separ� mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de heptano-acetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (16,80 mg).

RMN 1H (CD3OD) 8 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,44 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,09 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,20-4,24 (m, 2H), 4,37-4,39 (m, 2H), 4,85 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,08 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,8, 4,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,85 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

Ejemplo 68

�ster 2-{3-[(R)-(4-{amino[isobutoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-(5-isopropoxicarboniloximetoxi-1-pirimidin-2-il-1H(1,2,4]triazol-3-il)metil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético

A una mezcla de sal del ácido acético del éster 2-{3-[(R)-(4-carbamimidoilfenilamino)-(5-isopropoxicarboniloximetoxi1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi}etílico del ácido acético (23 mg) obtenida en el Ejemplo 67a y DMF (1 !l), se añadieron éster 4-nitrofen�lico, éster isobut�lico del ácido carbónico [n� de CAS 112240-73-0] (10 mg) y trietilamina (50 l), y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante 64 h. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla, y la capa orgánica se recogió. La capa orgánica se lav� secuencialmente con agua y con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se separ� mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentr� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (disolvente mixto de heptanoacetato de etilo) para obtener el compuesto del subtítulo (14,99 mg).

RMN 1H (CD3OD) 8 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,87 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,20-4,24 (m, 2H), 4,37-4,40 (m, 2H), 4,85 (quint, J = 6,4 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,08 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 2,8, 4,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,85 (d, J = 4,8 Hz, 2H)

[Medida de patrones de difracción de rayos X de polvo]

Para los cristales de los compuestos obtenidos en los Ejemplos 20, 24, y 25, los patrones de difracción de rayos X dn polvo se midieron en las condiciones a continuación.

[Condiciones de medida]

Rayo X usado: rayo de CuKa

Voltaje: 50 kV

Corriente: 300 mA

Ranura de divergencia: 0,50 mm

Ranura de dispersi�n: abierta Ranura de recepción: abierta Velocidad de barrido: 2�/min.

La Fig. 1 muestra los patrones de difracción de rayos X dn polvo del compuesto del Ejemplo 20, y la Tabla 1 muestra los picos del ángulo de difracción [28] y la intensidad de los picos. [Tabla 1]

2theta (grados)

Intensidad Relativa

4,4

7

8,3

100

8,8

8

12,3

12

13,2

27

14,1

23

14,6

5

15,6

8

16,6

14

17,0

12

17,3

8

17,7

16

18,7

75

19,7

37

20,4

10

21,6

24

22,7

15

24,1

14

24,4

13

24,9

17

25,3

14

26,0

17

26,5

21

27,5

9

28,5

5

29,2

7

30,4

5

31,1

7

31,8

4

32,1

5

La Fig. 2 muestra los patrones de difracción de rayos X en polvo del compuesto del Ejemplo 24, y la Tabla 2 muestra los picos del ángulo de difracción [28] y la intensidad de los picos.

[Tabla 2]

2theta (grados)

Intensidad relativa

4,3

17

8,2

100

8,6

15

12,3

17

13,2

40

14,1

29

15,6

9

16,7

17

16,8

16

17,6

22

18,6

78

19,7

48

20,2

18

20,8

9

21,3

22

21,8

23

22,2

13

22,8

18

23,8

14

24,4

18

24,9

22

25,4

12

25,9

16

26,3

27

27,4

12

29,1

7

31,0

7

32,0

8

La Fig. 3 muestra los patrones de difracción de rayos X en polvo del compuesto del Ejemplo 25, y la Tabla 3 muestra los picos del ángulo de difracción [28] y la intensidad de los picos.

[Tabla 3]

2theta (grados)

Intensidad relativa

8,1

100

8,6

16

11,0

7

12,2

8

13,0

24

14,0

18

14,4

5

15,5

5

16,2

7

16,4

8

16,9

9

17,3

12

17,6

9

18,4

60

19,3

13

19,3

17

19,5

19

19,7

15

20,3

10

21,2

19

21,3

23

22,4

6

22,7

11

23,8

10

24,1

10

24,7

17

25,4

14

25,9

10

26,2

11

26,9

6

[Medida del espectro de RMN 13C de sólido]

5 El espectro de RMN 13C de sólido de los compuestos obtenidos en los Ejemplos 20, 24, y 25 se midió en las condiciones a continuación. [Condiciones de medida]

Temperatura de medida: temperatura ambiente (~ 23�C)

Material de referencia: glicina (referencia externa: carbono de carbonilo, 176,03 ppm) 10 Núcleo medido: 13C (100,625 MHz) Modo de pulso: medición CP/TOSS

Acumulaciones: 4096

Tiempo de repetición del pulso: 3 segundos

La Fig. 4 muestra el espectro de RMN 13C de sólido del compuesto del Ejemplo 20, y el desplazamiento químico de la señal se da a continuación.

8 (ppm) 175,6, 171,5, 166,1, 162,1, 159,1, 156,5, 155,7, 154,6, 153,0, 146,4, 144,3, 138,0, 132,8, 131,1, 128,4, 122,0, 114,4, 110,0, 108,4, 101,4, 86,6, 76,6, 67,9, 65,9, 61,7, 56,1, 53,8, 48,0, 44,1, 38,7, 23,0, 20,4, 19,1, 18,6

La Fig. 5 muestra el espectro de RMN 13C de sólido del compuesto del Ejemplo 24, y el desplazamiento químico de la señal se da a continuación.

8 (ppm) 175,5, 171,7, 166,3, 162,1, 158,9, 156,9, 155,7, 154,6, 153,0, 147,0, 146,3, 144,4, 137,7, 133,2, 131,0, 128,9, 121,9, 115,4,114,5,109,7, 108,7, 101,6, 86,4,76,8, 68,0, 65,8, 62,1, 56,3, 53,9, 48,3, 46,2, 44,2, 23,2, 20,5, 18,8, 7,1

La Fig. 6 muestra el espectro de RMN 13C de sólido del compuesto del Ejemplo 25, y el desplazamiento químico de la señal se da a continuación.

8 (ppm) 175,0, 171,7, 166,7, 162,4, 159,4, 156,6, 156,0, 154,5, 152,9, 146,5, 144,7, 138,0, 133,0, 131,8, 129,0, 121,3, 114,1, 110,2, 108,1, 102,0, 86,0, 77,2, 67,9, 66,5, 62,5, 56,8, 54,2, 48,7, 44,3, 23,2, 20,1, 18,5, 14,5

[Ejemplo 1 de Ensayo. Medida del nivel sanguíneo en monos rhesus mediante administración oral]

(1)

Animal:

Se usaron monos rhesus machos de camada de 4 años.

(2)

Muestra de evaluación:

Se a�adi� DMSO (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) al compuesto de la presente invención para preparar una disolución (A) que tiene una concentración de 10 mg/ml. La disolución (A) se almacen� a -20�C hasta el uso en el ensayo.

(3)

Método para preparar una disolución para administración:

A 1,2 ml de la disolución (A) anterior se añadieron 3 ml de monolaurato de polioxietileno (20) sorbit�n (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y 25,8 ml de agua ultrapura (agua obtenida purificando agua del grifo con MQ Gradient-A10 (instrumento) y Elix-UV5 (filtro) (MILLIPORE)), y la mezcla resultante se mezcl� para preparar una disolución para administración (B) (concentración final de la disolución para administración (B): 0,4 mg/ml).

(4)

Administración, recogida de sangre, y recogida de plasma:

Usando una jeringuilla de vidrio desechable de 10 � 20 ml de capacidad, se administr� oralmente la disolución para administración (B) de 2,5 ml por 1 kg de peso corporal de monos rhesus a los monos rhesus (dosis: 1 mg/kg). Se recogieron alrededor de 0,5 ml cada uno de sangre a partir de una vena a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, y 8 horas después de la administración. A un tubo de polipropileno de 1,5 ml (Eppendorf) al que se a�adi� hidrocloruro de fluoruro de (pamidinofenil)metanosulfonilo (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) hasta una concentración final de 2-5 mM, se a�adi� la sangre recogida anteriormente, y la mezcla resultante se almacen� con enfriamiento de hielo. Esta disolución se centrifug� a 10000 rpm durante 5 minutos a 4�C, y se recogieron exactamente 50 !l de plasma y se almacenaron a -20�C hasta el análisis.

(5)

Método para medir la concentración del compuesto en plasma:

La concentración del compuesto en plasma se determin� usando un espectrómetro de masas con cromatograf�a de líquidos (LC-MS/MS). A hidrocloruro de imipramina (SIGMA), se a�adi� un disolvente mixto de acetonitrilo y metanol

(1:1) hasta una concentración de 100 ng/ml para preparar una disolución de sustancia patrón interna (disolución IS) para medir la concentración. Después de descongelar el plasma, se le a�adi� acetonitrilo (5 !l) seguido de 0,3 ml de la disolución IS, y la mezcla resultante se mezcl� y se centrifug� (desproteiniz�) a 2700 rpm durante 10 minutos a 4�C. El sobrenadante obtenido se filtr� con un filtro Millipore (MILLIPORE) para obtener un filtrado (C).

El filtrado (C) (3-5 !l) se analizó mediante LC-MS/MS. Para los cromatogramas obtenidos, las áreas de los picos de los compuestos medidos y las áreas de los picos que corresponden a la sustancia patrón interna se analizaron usando MassLynx (MicroMass) para calcular la concentración del compuesto contenido en el plasma mediante el método del patrón interno.

(6) Resultados

Mediante la administración oral del compuesto de la presente invención a monos rhesus, se confirm� la existencia del compuesto (IV) en sangre venosa. El ensayo anterior se llev� a cabo dos veces para cada compuesto, para determinar, mediante análisis de momento, la concentración plasm�tica máxima (Cmax) del compuesto (IV) y el área bajo la curva de concentración plasm�tica (AUC) extrapolada a tiempo infinito. La Cmax y la AUC (promedio de dos ensayos) de cada compuesto se muestran en la Tabla 4 a continuación.

[Tabla 4]

Concentraci�n máxima (Cmax, !g/ml)

área bajo la curva de concentración plasm�tica (AUC, !g�h/ml)

Hidrocloruro del Compuesto (IV)

0,010 0,130

Ejemplo 1

0,052 0,365

Ejemplo 2

0,039 0,698

Ejemplo 3-2

0,075 0,626

Ejemplo 4

0,036 0,314

Ejemplo 5

0,063 0,809

Ejemplo 6

0,065 0,400

Ejemplo 7

0,058 0,576

Ejemplo 8

0,071 0,524

Ejemplo 9

0,101 0,663

Ejemplo 10

0,064 0,402

Ejemplo 11-2

0,058 0,440

Ejemplo 12

0,051 0,492

Ejemplo 13

0,052 0,477

Ejemplo 14

0,048 0,379

Ejemplo 15

0,069 0,371

Ejemplo 16

0,046 0,511

Ejemplo 17

0,041 0,319

Ejemplo 18

0,034 0,497

[Ejemplo 2 de ensayo. Medida del nivel sanguíneo en monos rhesus mediante administración oral]

10 (1) Animal: Se usaron monos rhesus machos de camada de 4 años.

(2) Muestra de evaluación:

Se a�adi� DMSO (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) al compuesto de la presente invención para preparar una disolución (A) que tiene una concentración de 10 mg/ml. La disolución (A) se almacen� a -20�C hasta el uso en el 15 ensayo.

(3) Método para preparar una disolución para administración:

A 1,1 ml de la disolución (A) anterior se añadieron 2,2 ml de monolaurato de polioxietileno (80) sorbit�n (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) y 18,7 ml de agua destilada para inyección (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), y la mezcla resultante se mezcl� para preparar una disolución para administración (B) (concentración final de la

20 disolución para administración (B): 0,5 mg/ml).

(4) Administración, recogida de sangre, y recogida de plasma: Usando una jeringuilla de vidrio desechable de 10 � 20 ml de capacidad, se administr� oralmente la disolución para administración (B) de 2,0 ml por 1 kg de peso corporal de monos rhesus a los monos rhesus (dosis: 1 mg/kg). Se recogieron alrededor de 0,5 ml cada uno de sangre a partir de una vena a 0,5, 1, 2, 4, 6, y 8 horas después de la administración, y se almacen� con enfriamiento de hielo. Esta disolución se centrifug� a 10000 rpm durante 5

5 minutos a 4�C, y se recogieron exactamente 50 !l de plasma y se almacenaron a -20�C hasta el análisis.

(5) Método para medir la concentración del compuesto en plasma:

La concentración del compuesto en plasma se determin� usando un espectrómetro de masas con cromatograf�a de líquidos (LC-MS/MS). A hidrocloruro de imipramina (SIGMA), se a�adi� un disolvente mixto de acetonitrilo y metanol

(1:1) hasta una concentración de 100 ng/ml para preparar una disolución de sustancia patrón interna (disolución IS)

10 para medir la concentración. Después de descongelar el plasma, se le a�adi� acetonitrilo (5 !l) seguido de 0,3 ml de la disolución IS, y la mezcla resultante se mezcl� y se centrifug� (desproteiniz�) a 2700 rpm durante 10 minutos a 4�C. El sobrenadante obtenido se filtr� con un filtro Millipore (MILLIPORE) para obtener un filtrado (C).

El filtrado (C) (3-5 !l) se analizó mediante LC-MS/MS. Para los cromatogramas obtenidos, las áreas de los picos de los compuestos medidos y las áreas de los picos que corresponden a la sustancia patrón interna se analizaron

15 usando MassLynx (MicroMass) para calcular la concentración del compuesto contenido en el plasma mediante el método del patrón interno.

(6) Resultados

Mediante la administración oral del compuesto de la presente invención a monos rhesus, se confirm� la existencia del compuesto (IV) en sangre venosa. El ensayo anterior se llev� a cabo dos veces para cada compuesto, para

20 determinar, mediante análisis de momento, la concentración plasm�tica máxima (Cmax) del compuesto (IV) y el área bajo la curva de concentración plasm�tica (AUC) extrapolada a tiempo infinito. La Cmax y la AUC (promedio de dos ensayos) de cada compuesto se muestran en la Tabla 5 a continuación.

[Tabla 5]

Concentraci�n máxima (Cmax, !g/ml)

área bajo la curva de concentración plasm�tica (AUC, !g�h/ml)

Ejemplo 51

0,057 0,502

Ejemplo 52

0,056 0,279

Ejemplo 53

0,045 0,244

Ejemplo 54

0,059 0,434

Ejemplo 55

0,048 0,272

Ejemplo 57

0,061 0,378

Ejemplo 67

0,051 0,396

Ejemplo 68

0,063 0,371

25 Aplicabilidad industrial

Mediante la administración oral del compuesto de la presente invención, la excelente acción inhibidora sobre el factor VIIIa de coagulación sanguínea y la concentración sanguínea del compuesto (IV) que tiene un efecto anticoagulaci�n sanguínea alcanzan el nivel suficiente para mostrar acción farmacol�gica. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención es útil como agente terapéutico y/o profiláctico para enfermedades provocadas por la

30 formación de trombos.

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto representado por la siguiente Fórmula (I) o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo:

   en la que R1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 o alqueniloxi de C2-C6; R2 representa un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-C6-carbonilo o piridilcarbonilo; R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-C6; A representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo representado por la Fórmula (II):

   en la que Ra y Rb representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-C6, y *1 y *2 quieren decir enlazamiento a carbonilo y a R5, respectivamente, en la Fórmula (I),

   o un grupo representado por la Fórmula (III):

   en la que Rc, Rd, Re y Rf representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-C6, y *1 y *2 tienen los mismos significados como se describe anteriormente; y

   R5 representa alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C8, y alquilo C1-C6 o cicloalquilo de C3-C8 en R5 est� opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo de sustituyentes que consisten en un átomo de halógeno, alquilo de C1-C6 y alcoxi de C1-C6.

2. 2.

   El compuesto o la sal farmac�uticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo, 4tolilo, 2,2-dimetil-1-propiloxi, 2,2-dimetil-1-butiloxi o 2-metil-2-propeniloxi.

3. 3.

   El compuesto o la sal farmac�uticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R2 es un átomo de hidrógeno, acetilo o 4-piridilcarbonilo;

4. 4.

   El compuesto o la sal farmac�uticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R3 y R4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, metilo o etilo.

5. 5.

   El compuesto o la sal farmac�uticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R5 es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con metoxi, o ciclohexilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o metilo.

6. 6.

   El compuesto o la sal farmac�uticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o metilo.

7. 7.

   El compuesto o la sal farmac�uticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R1 es 4-tolilo, fenilo, 2,2-dimetil-1-propiloxi, 2,2-dimetil-1-butiloxi o 2-metil-2-propeniloxi; R2 es un átomo de hidrógeno, acetilo o 4-piridilcarbonilo; R3 y R4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, metilo o etilo; R5 es alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con metoxi, o ciclohexilo opcionalmente sustituido con un

   �tomo de halógeno o metilo; A es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo representado por la Fórmula (II) o un grupo representado por la Fórmula (III); y

   Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o metilo.

8. 8.

   El compuesto o la sal farmac�uticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto es (1) éster 5-{(R)-[4-(amino[benzoilimino]metil)fenilamino]-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoximetoxi-2,2-dimetilpropi�nico, (2) éster t-but�lico, éster 5-{(R)-[4{amino(2,2-dimetilpropoxicarbonilimino)metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico, (3) éster ciclohex�lico, éster 1-(5-{(R)-(4{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol3-iloxi)etílico del ácido carbónico, (4) éster 2-(3-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[5-(3-metoxi-2,2dimetilpropioniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido 4piridincarbox�lico, (5) éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2,2dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2etilbutanoico, (6) éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2dimetilpropi�nico, (7) éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2,2dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido ciclohexanocarbox�lico, (8) éster ciclohex�lico, éster 5-{(R)-4-{amino[2,2-dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2dimetilmal�nico, (9) éster (1R,2R)-2-metilciclohex�lico, éster 1-(5-{(R)-(4-{amino[4-metilbenzoilimino]metil}fenilamino)[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloxi)etílico del ácido carbónico, (10) éster 2,2-dimetilprop�lico, éster 5-{(R)-(4-{amino(2,2-dimetilpropoxicarbonilimino)metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2hidroxetoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico, (11) éster (R)-1-metilbut�lico, éster 1-(5-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloxi)etílico del ácido carbónico, (12) éster (1S,2S)-2fluorociclohex�lico, éster 1-(5-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloxi)etílico del ácido carbónico, (13) éster ciclohex�lico, éster 1-(5{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H[1,2,4]triazol-3-iloxi)prop�lico del ácido carbónico, (14) éster trans-2-fluoro-ciclohex�lico, éster 1-(5-{(R)-(4{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3iloxi)prop�lico del ácido carbónico, (15) éster etílico, éster 5-{(R)-4-{amino[2,2dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxi)-fenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico, (16) éster isoprop�lico, éster 5-{(R)-(4-{amino(2,2dimetilpropoxicarbonilimino)metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico, (17) éster 2-(3-{(R)-(4{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[5-(2,2-dimetilpropioniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido isonicot�nico, o (18) éster 2,2-dimetilprop�lico, éster 5-{(R)-(4-{amino[2,2dimetilbutoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico.

9. 9.

   El compuesto o la sal farmac�uticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto es (1) éster 5-{(R)-[4-(amino[benzoilimino]metil)fenilamino]-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoximetoxi-2,2-dimetilpropi�nico, (4) éster 2-(3-{(R)-(4{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[5-(3-metoxi-2,2-dimetilpropioniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido 4-piridincarbox�lico, (5) éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5metoxifenil]-(4-{amino[2,2-dimetilpropoxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3iloximet�lico del ácido 2-etilbutanoico, (6) éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2dimetilpropi�nico, (13) éster ciclohex�lico, éster 1-(5-{(R)-(4-{amino[benzoilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloxi)prop�lico del ácido carbónico o (18) éster 2,2dimetilprop�lico, éster 5-{(R)-(4-{amino[2,2-dimetilbutoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 2,2-dimetilmal�nico.

10. 10.

    (1) éster 5-{(R)-[4-(amino[benzoilimino]metil)fenilamino]-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoximetoxi-2,2-dimetilpropi�nico o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.

11. 11.

    (6) éster 5-[(R)-[3-(2-acetoxietoxi)-2-fluoro-5-metoxifenil]-(4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)metil]-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido 3-metoxi-2,2dimetilpropi�nico o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.

12. 12.

    El compuesto o la sal farmac�uticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto es (51) éster 2-(3-{(R)-4-{amino[2-metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(1-etilpropoxicarboniloximetoxi)-1pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético, (52) éster 2-{3-[(R)-(4{amino[2-metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)-(5-isopropoxicarboniloximetoxi-1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3

    il)metil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi}etílico del ácido acético, (53) éster 2-{3-[(R)-(4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)-(5-isopropoxicarboniloximetoxi-1-pirimidin-2-il-1H[1,2,4]triazol-3-il)metil]-2fluoro-5-metoxifenoxi}etílico del ácido acético, (54) éster 2-(3-{(R)-(4-{amino[butoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5(1-etilpropoxicarboniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético, (55) éster 2-(3-{(R)-(4-{amino[isobutoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(1-etilpropoxicarboniloximetoxi)-1pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético, (56) éster 2-fluoro-1,1dimetilet�lico, éster 5-{(R)-(4-{amino-[2-metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido carbónico, (57) éster 2-(3-{(R)-(4-{amino[2metilaliloxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(2-fluoro-1,1-dimetiletoxicarboniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-2H[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético, (58) éster 2-fluoro-1,1-dimetilet�lico, éster 5{(R)-4-{amino-[2-etoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il2H-[1,2,4]triazol-3-iloximet�lico del ácido carbónico, (59) éster 2-fluoro-1,1-dimetilet�lico, éster 5-{(R)-(4-{amino-[2propoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4] triazol3-iloximet�lico del ácido carbónico, (60) éster 2-fluoro-1,1-dimetilet�lico, éster 5-{(R)-(4-{amino-[2butoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-2-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3iloximet�lico del ácido carbónico, (61) éster 2-3-{(R)-(4-{amino[etoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(2-fluoro-1,1dimetiletoxicarboniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético, (62) éster 2-(3-{(R)-(4-{amino[propoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(2-fluoro-1,1dimetiletoxicarboniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético, (63) éster 2-(3-{(R)-(4-{amino[butoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-[5-(2-fluoro-1,1dimetiletoxicarboniloximetoxi)-1-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il]metil}-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético, (67) éster 2-{3-[(R)-(4-{amino[butoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-(5-isopropoxicarboniloximetoxi-1pirimidin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético o (68) éster 2-{3-[(R)-(4{amino[isobutoxicarbonilimino]metil}fenilamino)-(5-isopropoxicarboniloximetoxi-1-pirimidin-2-il-1H-(1,2,4]triazol-3il)metil]-2-fluoro-5-metoxifenoxi)etílico del ácido acético.

13. 13.

    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

14. 14.

    Un compuesto o sal farmac�uticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad provocada por la formación de trombos.

15. 15.

    El compuesto o sal farmac�uticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad provocada por la formación de trombos según la reivindicación 14, en el que la enfermedad provocada por la formación de trombos es trombosis, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto cerebral, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, restenosis vascular, síndrome de coagulación intravascular diseminada o un tumor maligno.

16. 16.

    El compuesto o sal farmac�uticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad provocada por la formación de trombos según la reivindicación 14, en el que la enfermedad provocada por la formación de trombos es trombosis, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto cerebral, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, restenosis vascular o síndrome de coagulación intravascular diseminada.