CN103044458A - 头孢替坦二钠纯化方法 - Google Patents

Abstract

本发明适用于化学制药领域，提供了一种头孢替坦二钠纯化方法，包括提供原料、沉淀除杂及过滤干燥等步骤。本发明头孢替坦二钠纯化方法，通过将头孢替坦二钠粗品与钙盐反应，使头孢替坦二钠异构体（Ⅱ）与钙离子反应生成沉淀，实现头孢替坦二钠中的异构体（Ⅱ）大大降低；同时配合溶媒结晶法得到头孢替坦二钠纯品，简化了生产工序，降低了生产成本。

Description

头孢替坦二钠纯化方法

技术领域

本发明属于化学制药领域，尤其涉及一种头孢替坦二钠纯化方法。

背景技术

头孢替坦二钠为头霉素类，作用与第三代头孢菌素近似，抗菌谱比第二代又有所扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌、消化球菌、以及部分脆弱拟杆菌有效。对于粪链球菌、难辨梭状芽胞杆菌等无效。耐酶性能强，对第一代或第二代头孢菌素耐药的一些革兰阴性菌株，第三代头孢菌素常可有效。对产酶革兰阴性菌和厌氧菌有较好作用。

头孢替坦二钠的制备方法一般是：反应条件是在-5～0℃下，用CO2调节反应体系的PH值在6.5～8.5之间，HPLC检测异构体低于1%，停止反应，一般来说，反应时间在72小时以上。这个方法要想将异构体降到0.5%以下达到药典要求比较难，该方法时间长，又不能使异构体降到0.5%以下，制约了头孢替坦二钠原料的工业化生产。

目前头孢替坦二钠无菌粉的工业化方法都是冻干法，此法对设备要求太高，又不能大量生产。溶媒结晶法可以很好地解决这两个问题，溶媒结晶法之所以没有应用到工业化生产，一个重要问题是药典要求水分小于2.5%和异构体小于0.5%，这在溶媒结晶法生产头孢替坦二钠无菌粉是一个相互制约的指标。因为头孢替坦二钠及其异构体的互变是一个可逆反应，温度可以加速可逆反应的速度，如果头孢替坦二钠中异构体的含量较高，在干燥的过程中异构体很快就超过了药典0.5%的限度。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种头孢替坦二钠纯化方法，解决现有技术所制备的头孢替坦二钠粗品中头孢替坦二钠异构体（Ⅱ）含量过高的问题。

本发明是这样实现的，

一种头孢替坦二钠纯化方法，包括如下步骤：

提供头孢替坦二钠粗品，确定该头孢替坦二钠粗品中头孢替坦二钠异构体（Ⅱ）的摩尔量；

于水相中使该头孢替坦二钠粗品与钙盐于0～25℃条件下反应，过滤收集滤液；

将该滤液与有机溶剂混合，过滤、洗涤、真空干燥后得到头孢替坦二钠，该钙盐选自氯化钙、硫酸钙、硝酸钙或亚硝酸钙。

本发明头孢替坦二钠纯化方法，通过将头孢替坦二钠粗品与钙盐反应，使头孢替坦二钠异构体（Ⅱ）与钙离子反应生成沉淀，实现头孢替坦二钠中的异构体（Ⅱ）大大降低；同时配合溶媒结晶法得到头孢替坦二钠纯品，简化了生产工序，降低了生产成本。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

在通常的头孢替坦二钠生产工艺中，都会产生头孢替坦二钠异构体（Ⅱ），这是不可避免的。同时，该异构体也是影响头孢替坦二钠的主要杂质。该头孢替坦二钠异构体（Ⅱ）的结构式如下：

该头孢替坦二钠的结构式如下：

在制备或其他情况下，异构体的转化的反应非常容易发生，反应式如下：

由此导致头孢替坦二钠异构体（Ⅱ）非常容易形成于头孢替坦二钠中。

本发明实施例提供一种头孢替坦二钠纯化方法，包括如下步骤：

步骤S01，提供原料：

提供头孢替坦二钠粗品，确定该头孢替坦二钠粗品中头孢替坦二钠异构体（Ⅱ）的摩尔量；

步骤S02，反应除杂：

于水相中使该头孢替坦二钠粗品与钙盐于0～25℃条件下反应，过滤收集滤液；

步骤S03，过滤干燥：

将该滤液与有机溶剂混合，过滤、洗涤、真空干燥后得到头孢替坦二钠，该钙盐选自氯化钙、硫酸钙、硝酸钙或亚硝酸钙。

步骤S01中，该头孢替坦二钠粗品是指通过常规方法制造得到的产品，没有经过特别纯化处理，其中有含量较高的头孢替坦二钠异构体（Ⅱ）。通过HPLC等方法确定该粗品中头孢替坦二钠异构体（Ⅱ）的摩尔量。

步骤S02中，将步骤S01中的头孢替坦二钠粗品溶于水溶液中，然后加入钙盐，该钙盐选自氯化钙、硫酸钙、硝酸钙或亚硝酸钙，优选为氯化钙。该钙盐和头孢替坦二钠粗品中的头孢替坦二钠异构体（Ⅱ）的摩尔比为1～2:1，优选为1～1.3:1。步骤S02的反应温度为0～25℃，优选为0～5℃，反应时间为0.5～2小时。本步骤中，头孢替坦二钠异构体（Ⅱ）和钙盐中的钙离子结合形成沉淀，通过后续的过滤处理，除去沉淀，使头孢替坦二钠异构体（Ⅱ）的含量大大降低。

步骤S03中，将步骤S02得到的滤液和有机溶剂混合，该有机溶剂为析晶溶剂，选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯等溶剂的一种或几种。该滤液和有机溶剂的重量比:1：5～50，优选为1:10～15。混合后，头孢替坦二钠形成结晶，经过后续的过滤、洗涤可以得到头孢替坦二钠，所得到的头孢替坦二钠中异构体（Ⅱ）大大减少。但此时得到的头孢替坦二钠中的含水量过高，需要干燥。

步骤S03中采用真空干燥的方法进行，干燥温度为0～50℃，而且，特别的，选用梯度干燥的方法进行，由低向高，在不同的恒定温度下分别真空干燥若干小时：

第一阶段：0～25℃升温干燥1～3小时；

第二阶段：25～35℃升温干燥2～4小时；

第三阶段：35～50℃升温干燥3～5小时。

优选地，升温曲线控制干燥温度，升温曲线为25℃干燥2小时，35℃干燥3小时，,50℃干燥4小时。

本发明实施例纯化方法中，所有的过滤都采用无菌过滤。

通过梯度干燥，大大减少了步骤S03所得到的头孢替坦二钠在干燥中由于异构体互换导致的异构体（Ⅱ）含量上升，由于通过步骤S02的沉淀除杂，使得最终得到的头孢替坦二钠中异构体（Ⅱ）的量非常少，请参阅实施例1、2等，第一步之后得到的滤液中，头孢替坦二钠中异构体（Ⅱ）的量只有0.01%，含量非常少，比现有的方法所得到的量要低很多，简化了现有的生产工艺，而且得到了纯度更高的成品，大大提高了生产效益。

以下结合具体实施例对上述头孢替坦二钠纯化方法进行详细阐述。

实施例1

在0～5℃下，将头孢替坦二钠粗品50g（HPLC检测异构体的含量为（3.55%）加入到180mL的水中完全溶解，另在反应器中将0.38g无水氯化钙（与异构体的摩尔比为1.2:1）溶解到5mL水中，在0～5℃下，将氯化钙水溶液在30分钟内滴加到头孢替坦二钠水溶液中，滴加完毕，同温搅拌60分钟，过滤，10mL水洗涤沉淀，合并滤液（HPLC检测异构体的含量为0.01%）；

在0～5℃下，将该滤液在60分钟内滴加到2000mL的无水乙醇中析晶，滴加完毕，同温养晶60分钟，过滤，用丙酮200mLx3洗涤，抽干，将产品转入到干燥器中，采用梯度升温的方法干燥产品，即在真空压力大于0.98MPa下，干燥温度25℃干燥2小时，然后升温至35℃干燥3小时，最后在50℃下干燥4小时，检测水分为1.2%后收料，得白色固体45.2g，按头孢替坦二钠纯品计质量收率93.7%。HPLC检测异构体的含量为0.10%。

实施例2Ca²⁺离子用量对异构体和收率的影响。

根据实施例1的制备方法，采用不同的Ca²⁺离子用量纯化头孢替坦二钠粗品其中除了Ca²⁺离子用量外，其他反应物及含量与实施例1相同，实验结果如下表1所示：

表1：不同的Ca²⁺离子用量的实验结果：

从以上结果可以看出：Ca²⁺离子能有效的除去头孢替坦二钠异构体，其用量对头孢替坦二钠异构体的含量和产品的收率影响较大，用量少，异构体不能完全除去，用量多，会有一部分的头孢替坦二钠也会沉淀析出，对收率影响较大，而且，头孢替坦二钠粗品中异构体含量对产品质量没有明确的影响，只要加入相应当量的Ca²⁺离子，都可得到几乎不含异构体的头孢替坦二钠。

实施例3梯度升温对异构体含量的影响。

根据实施例1的制备方法，采用不同的梯度升温曲线，其中除了干燥时升温曲线不同外，其他反应物及含量与实施例1相同，实验结果如下表2所示：

表2：不同的升温方案的实验结果：

从以上结果可以看出：从不同的升温方案做出的升温曲线不同，要达到合格的水分，其干燥时间，有较大差异，其干燥后的异构体含量差异也比较大，综合上述方案，升温曲线4比较适合工艺要求。

实施例4

在0～5℃下，将头孢替坦二钠粗品50kg（HPLC检测异构体的含量为2.55%）加入到180L的水中完全溶解，另在反应器中将0.27kg硝酸钙（与异构体的摩尔比为1.2:1）溶解到5L水中，在0～5℃下，将硝酸钙水溶液在30分钟内滴加到头孢替坦二钠水溶液中，滴加完毕，同温搅拌60分钟，过滤，滤液（HPLC检测异构体的含量为0.01%）通过0.22微米的滤膜无菌过滤到滴加罐内，10L水洗涤沉淀和管道，合并滤液；

在0～5℃下，将料液在60分钟内滴加到2000L的无菌无水乙醇中析晶，滴加完毕，同温养晶60分钟，过滤，用无菌丙酮200Lx3洗涤，抽干，将产品转入到干燥器中，采用梯度升温的方法干燥产品，检测水分为1.1%后收料，得白色固体45.6kg，按头孢替坦二钠纯品计质量收率93.5%。HPLC检测异构体的含量为0.15%。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种头孢替坦二钠纯化方法，包括如下步骤：

提供头孢替坦二钠粗品，确定所述头孢替坦二钠粗品中头孢替坦二钠异构体（Ⅱ）的摩尔量；

于水相中使所述头孢替坦二钠粗品与钙盐于0～25℃条件下反应，过滤收集滤液；

将所述滤液与有机溶剂混合，过滤、洗涤、真空干燥后得到头孢替坦二钠，该钙盐选自氯化钙、硫酸钙、硝酸钙或亚硝酸钙。

2.如权利要求1所述的头孢替坦二钠纯化方法，其特征在于，所述头孢替坦二钠异构体（Ⅱ）与钙盐的摩尔比1～2:1。

3.如权利要求1所述的头孢替坦二钠纯化方法，其特征在于，所述反应温度为0～5℃。

4.如权利要求1所述的头孢替坦二钠纯化方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙酸乙酯中的一种或几种。

5.如权利要求1所述的头孢替坦二钠纯化方法，其特征在于，所述反应时间为0.5～2小时。

6.如权利要求1所述的头孢替坦二钠纯化方法，其特征在于，所述有机溶剂与所述滤液的重量比为5～50:1。

7.如权利要求1所述的头孢替坦二钠纯化方法，其特征在于，所述真空干燥的温度为0～50℃。

8.如权利要求1所述的头孢替坦二钠纯化方法，其特征在于，所述真空干燥步骤为：

第一阶段：0～25℃温度下干燥1～3小时；

第二阶段：25～35℃温度下干燥2～4小时；

第三阶段：35～50℃温度下干燥3～5小时。