CN111039887A - 一种稳定同位素标记的呋喃它酮代谢物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种稳定同位素标记的呋喃它酮代谢物及其合成方法。该合成方法以稳定同位素标记的环氧氯丙烷作为稳定同位素标记来源，与吗啉反应得到稳定同位素标记的吗啉基环氧丙烷，接着与水合肼反应得到稳定同位素标记的1‑肼基3‑吗啉‑2丙醇，最后在碱性条件下与取代的甲酸酯反应得到稳定同位素标记的呋喃它酮代谢物。本发明首次提供了稳定同位素标记的呋喃它酮代谢物的合成方法，其稳定同位素标记原料价廉易得，合成过程简单，产品容易分离提纯，得到的产品化学纯度与同位素丰度均达到99％以上，满足作为定量检测呋喃它酮代谢物的标准试剂的要求；使用价值高、具有良好的经济性。
Description
技术领域
本发明涉及同位素标记领域，特别是涉及一种稳定同位素标记的呋喃它酮代谢物及其合成方法。
背景技术
硝基呋喃类药物是重要的抗微生物药物，主要有呋喃西林、呋喃妥因、呋喃它酮和呋喃唑酮等。硝基呋喃类药物对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均有一定的抗菌作用，包括沙门菌属、志贺菌属、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、金色葡萄球菌、粪肠球菌、化脓性链球菌、霍乱弧菌、弯曲菌属和拟杆菌属等，在一定浓度下对毛滴虫和贾第鞭毛虫也有抑制作用。主要用于敏感菌所致的细菌性痢疾、肠炎、霍乱，也可以用于伤寒、副伤寒、贾第鞭毛虫病和滴虫病等。还可以用于敏感菌所致的泌尿系统感染，如肾盂肾炎、膀胱炎及前列腺炎等。其作用机制为干扰细菌氧化还原酶从而阻断细菌的正常代谢。由于硝基呋喃类药物对治疗肠炎、痢疾等效果非常显著，且经济实惠，所以硝基呋喃类药物作为预防动物腹泄、霍乱等疾病的药物增长期添加于饲料中使用，作为动物抗菌促生长剂在畜牧业生产中起到积极的作用。但是研究表明，硝基呋喃类药物对畜禽有一定毒性，大剂量或长期连续使用，易出现毒性反应，表现为厌食、腹泻、胃肠出血、周围神经炎、兴奋、惊厥和瘫痪等，中毒严重时可引起动物死亡，同时具有潜在致癌和诱导有机体产生突变的物质。美国、日本、加拿大和欧盟等国家已经禁止该类药物在食品源性动物中使用。我国农业部193号公告(2002年)也明确规定，从2002年5月15日起禁止在所有用途的食品源性动物上使用呋喃唑酮、呋喃它酮、呋喃苯甲酸钠及其制剂，且所有可食性动物组织中不得检出。因此，对该类药物在动物性食品中的残留检测及其监管十分迫切和必要。
硝基呋喃类药物呋喃它酮在动物体内的代谢物为5-甲基吗啉-3-氨基-2-恶唑烷基酮，英文名称为3-amino-5-morpholinomethyl-2-oxazolidinone(AMOZ)。EMEA以及中国农业部193号公告(2002年)明确规定呋喃它酮的残留标示物为AMOZ，并逐步建立了呋喃它酮在动物性食品中的残留检测标准。传统的检测方法主要有高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS)以及免疫分析法，但是这些方法普遍存在灵敏度低，方法繁琐，或只能进行半定量分析等缺点。而新发展起来的稳定同位素稀释质谱法IDMS(IsotopeDilution Mass Spectrometry)是采用与被测物质具有相同分子结构的稳定同位素标记的化合物作为内标物质，用高分辨液相色谱-质谱联用仪(LC-MS)进行检测，通过质谱仪测量相应质量数的离子的比值并与标准的比值比较达到准确定量的目的。采用同位素内标可以有效消除样品在化学和物理的前处理步骤中所引起的回收率差异，从而避免处理样品过程中的损失对检测结果造成的偏差。稳定同位素内标的特性与LC-MS的高灵敏度和处理复杂样品的能力结合，使得色谱-同位素稀释质谱技术被公认为测量微量及痕量有机物的基准定量方法，应用越来越广泛。
虽然AMOZ的合成方法已有文献报道(Org.Lett.,2012,14,4874-4877；Anal.Methods,2014,6,2306-2313；CN103420934A)，但是由于同位素标记原料价格较贵，成本较高、生产工艺较难实现、如何保证生产过程同位素原子不会脱落、产品纯化等技术难点，稳定同位素标记的AMOZ的合成方法尚未见报道，这严重制约了我国食品安全领域兽药残留检测行业的发展。因此，有必要提供一种稳定同位素标记的AMOZ的合成方法，从而得到化学纯度和同位素丰度均非常高的AMOZ作为稳定同位素内标，这将为IDMS法定量检测食品残留物AMOZ提供标准试剂，从而有效的为我国食品安全领域兽药残留检测服务。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种稳定同位素标记的呋喃它酮代谢物的合成方法，可以作为定量检测AMOZ的标准试剂；且制备过程简单，产品容易分离提纯，得到的产品化学纯度高。
本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种稳定同位素标记的呋喃它酮代谢物的合成方法，包括以下步骤：S1：将稳定同位素标记的环氧氯丙烷与吗啉反应，制得稳定同位素标记的吗啉基环氧丙烷；S2：将所述稳定同位素标记的吗啉基环氧丙烷与水合肼反应，得到稳定同位素标记的1-肼基3-吗啉-2丙醇；S3：在碱性条件下，将所述稳定同位素标记的1-肼基3-吗啉-2丙醇与取代的甲酸酯反应，得到稳定同位素标记的呋喃它酮代谢物。
进一步地，所述步骤S1过程如下：按重量份数计，在反应容器中加入0.9～1.2份吗啉，1.0～2.0份叔丁醇，逐滴滴加1份稳定同位素标记的环氧氯丙烷，在20～30℃温度下反应15～20小时，接着逐滴滴加6～8份20～25wt％的叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，滴加完成后，在10～15℃温度下反应2～3小时，通过柱层析分离提纯得到稳定同位素标记的吗啉基环氧丙烷。
进一步地，所述滴加1份稳定同位素标记的环氧氯丙烷是在冰盐浴下进行，温度保持在0～27℃，滴加时间为30～40分钟；所述滴加6～8份20～25wt％的叔丁醇钾的四氢呋喃溶液是在冰盐浴下进行，温度保持在0～15℃。
进一步地，所述步骤S2过程如下：按重量份数计，在反应容器中加入1份稳定同位素标记的吗啉基环氧丙烷，8～15份乙醇，1～1.5份80～85wt％水合肼，在80～90℃温度下反应3～5小时，在40～50℃温度下减压蒸馏去除乙醇、水和过量水合肼后，得到稳定同位素标记的1-肼基3-吗啉-2丙醇。
进一步地，所述步骤S3过程如下：按重量份数计，在反应容器中加入1份稳定同位素标记的1-肼基3-吗啉-2丙醇，10～15份溶剂，1～1.5份取代的甲酸酯，加热至70～80℃，加入1～1.5份碱性催化剂，在70～80℃温度下保温反应3～5小时，通过柱层析分离提纯得到稳定同位素标记的呋喃它酮代谢物。
进一步地，所述溶剂为干燥无水的四氢呋喃或乙腈。
进一步地，所述取代的甲酸酯为碳酸二甲酯或碳酸二乙酯。
进一步地，所述碱性催化剂为3～5wt％甲醇钠的甲醇溶液或3～5wt％乙醇钠的乙醇溶液，而且加入过程为缓慢滴加，滴加频率为1滴/秒。
本发明为解决上述技术问题而采用的另一技术方案是提供一种稳定同位素标记的呋喃它酮代谢物，由上述合成方法获取，具有如下所示的分子结构：
本发明具有如下有益效果：本发明提供的稳定同位素标记的呋喃它酮代谢物及其合成方法，以同位素丰度在99％atom以上的环氧氯丙烷-D5为同位素标记来源，通过简单的三步反应合成AMOZ-D5，每一步反应过程氘原子均不会脱落，稳定同位素原子利用率高；且本发明合成过程简单，产品容易分离提纯，得到的产品化学纯度与同位素丰度均达到99％以上，满足作为定量检测AMOZ的标准试剂的要求；使用价值高、具有良好的经济性。
附图说明
图1为本发明实施例1得到的AMOZ-D5和AMOZ的核磁共振氢谱对比图。
图2为本发明实施例1得到的AMOZ-D5的气相色谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步的描述，但不应理解为是对本发明的限制。
本发明提供的稳定同位素标记的呋喃它酮代谢物的合成方法，包括以下步骤：
S1：将稳定同位素标记的环氧氯丙烷与吗啉反应，制得稳定同位素标记的吗啉基环氧丙烷；所述稳定同位素标记的环氧氯丙烷的分子结构为：
所述的稳定同位素标记的吗啉基环氧丙烷的分子结构为：
S2：将所述稳定同位素标记的吗啉基环氧丙烷与水合肼反应，得到稳定同位素标记的1-肼基3-吗啉-2丙醇；所述稳定同位素标记的1-肼基3-吗啉-2丙醇的分子结构为：
S3：在碱性条件下，将所述稳定同位素标记的1-肼基3-吗啉-2丙醇与取代的甲酸酯反应，得到稳定同位素标记的呋喃它酮代谢物；所述稳定同位素标记的呋喃它酮代谢物的分子结构为：
实施例1
稳定同位素标记的呋喃它酮代谢物的分子结构如下：
通过如下合成步骤制取：
S1.反应容器中加入3.7g吗啉，5.0g叔丁醇，置于冰盐浴中，通过恒压滴液漏斗逐滴滴加4.0g环氧氯丙烷-D5，滴加过程控制温度在0～27℃，滴加时间为30～40min，滴加完成后，在20～30℃温度下保温反应18小时，然后将反应容器置于冰盐浴中，通过恒压滴液漏斗逐滴滴加25g20wt％叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，滴加过程控制温度在0～15℃，滴加完成后，在10～15℃温度下保温反应2小时，柱层析得到吗啉基环氧丙烷-D5；
S2.反应容器中加入5.0g吗啉基环氧丙烷-D5，40mL乙醇，6.5g 80％水合肼，在80～90℃温度下保温反应3小时，在40～50℃温度下减压蒸馏去除乙醇、水和过量水合肼后，得到1-肼基3-吗啉-2丙醇-D5；
S3.反应容器中加入5.0g 1-肼基3-吗啉-2丙醇-D5，70g干燥四氢呋喃，5.0g碳酸二乙酯，加热至70℃，逐滴滴加5g 5wt％甲醇钠的甲醇溶液，在70～80℃温度下保温反应3小时，通过柱层析分离提纯得到AMOZ-D5，所得产品的化学纯度以及同位素丰度均达到99％以上。
本实施例获取的产品以CDCl3为溶剂，通过Bruke-400M核磁共振仪器检测得到核磁共振氢谱图，并和AMOZ对比如图1所示，从图1可以看出，化学位移～3.4ppm和～4.6ppm处未见吸收峰，化学位移～2.6ppm处积分面积减少2，～3.7ppm处积分面积减少1，表明结构为AMOZ-D5。
同时，本实施例获取的产品样品溶于甲醇(～1000ppm)，通过以下条件：气相色谱柱：CNW CD-1701 capillary column,30m×0.25mm×0.25um(GAEQ-170172)；载气：氮气；进样量：1μL；进样口温度：250℃；升温程序：初始温度50℃，以5℃/min升温至100℃，保持1min，以10℃/min升温至250℃，保持10min；检测器：FID，270℃，由气相色谱仪获得AMOZ-D5的气相色谱图，如图2所示，从图2可以看出，样品纯度达到99％以上。
实施例2
稳定同位素标记的呋喃它酮代谢物的合成过程如下：
S1.反应容器中加入4.0g吗啉，6.0g叔丁醇，置于冰盐浴中，通过恒压滴液漏斗逐滴滴加4.0g环氧氯丙烷-D5，滴加过程控制温度在0～27℃，滴加时间为30～40min，滴加完成后，在20～30℃温度下保温反应20小时，然后将反应容器置于冰盐浴中，通过恒压滴液漏斗逐滴滴加30g 20wt％叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，滴加过程控制温度在0～15℃，滴加完成后，在10～15℃温度下保温反应2.5小时，柱层析得到吗啉基环氧丙烷-D5；
S2.反应容器中加入5.0g吗啉基环氧丙烷-D5，50mL乙醇，6.0g 85％水合肼，在80～90℃温度下保温反应4小时，在40～50℃温度下减压蒸馏去除乙醇、水和过量水合肼后，得到1-肼基3-吗啉-2丙醇-D5；
S3.反应容器中加入5.0g 1-肼基3-吗啉-2丙醇-D5，60g干燥四氢呋喃，6.0g碳酸二甲酯，加热至70℃，逐滴滴加7g 3wt％甲醇钠的甲醇溶液，在70～80℃温度下保温反应4小时，通过柱层析分离提纯得到AMOZ-D5，所得产品的化学纯度以及同位素丰度均达到99％以上。
实施例3
稳定同位素标记的呋喃它酮代谢物的合成过程如下：
S1.反应容器中加入4.5g吗啉，8.0g叔丁醇，置于冰盐浴中，通过恒压滴液漏斗逐滴滴加4.0g环氧氯丙烷-D5，滴加过程控制温度在0～27℃，滴加时间为30～40min，滴加完成后，在20～30℃温度下保温反应20小时，然后将反应容器置于冰盐浴中，通过恒压滴液漏斗逐滴滴加25g 25wt％叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，滴加过程控制温度在0～15℃，滴加完成后，在10～15℃温度下保温反应4小时，柱层析得到吗啉基环氧丙烷-D5；
S2.反应容器中加入5.0g吗啉基环氧丙烷-D5，60mL乙醇，6.5g 85％水合肼，在80～90℃温度下保温反应5小时，在40～50℃温度下减压蒸馏去除乙醇、水和过量水合肼后，得到1-肼基3-吗啉-2丙醇-D5；
S3.反应容器中加入5.0g 1-肼基3-吗啉-2丙醇-D5，75g干燥乙腈，5.5g碳酸二乙酯，加热至70℃，逐滴滴加5g 5wt％乙醇钠的乙醇溶液，在70～80℃温度下保温反应5小时，通过柱层析分离提纯得到AMOZ-D5，所得产品的化学纯度以及同位素丰度均达到99％以上。
虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。
Claims (9)
1.一种稳定同位素标记的呋喃它酮代谢物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将稳定同位素标记的环氧氯丙烷与吗啉反应，制得稳定同位素标记的吗啉基环氧丙烷；
S2：将所述稳定同位素标记的吗啉基环氧丙烷与水合肼反应，得到稳定同位素标记的1-肼基3-吗啉-2丙醇；
S3：在碱性条件下，将所述稳定同位素标记的1-肼基3-吗啉-2丙醇与取代的甲酸酯反应，得到稳定同位素标记的呋喃它酮代谢物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S1过程如下：按重量份数计，在反应容器中加入0.9～1.2份吗啉，1.0～2.0份叔丁醇，逐滴滴加1份稳定同位素标记的环氧氯丙烷，在20～30℃温度下反应15～20小时，接着逐滴滴加6～8份20～25wt％的叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，滴加完成后，在10～15℃温度下反应2～3小时，通过柱层析分离提纯得到稳定同位素标记的吗啉基环氧丙烷。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述滴加1份稳定同位素标记的环氧氯丙烷是在冰盐浴下进行，温度保持在0～27℃，滴加时间为30～40分钟；所述滴加6～8份20～25wt％的叔丁醇钾的四氢呋喃溶液是在冰盐浴下进行，温度保持在0～15℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S2过程如下：按重量份数计，在反应容器中加入1份稳定同位素标记的吗啉基环氧丙烷，8～15份乙醇，1～1.5份80～85wt％水合肼，在80～90℃温度下反应3～5小时，在40～50℃温度下减压蒸馏去除乙醇、水和过量水合肼后，得到稳定同位素标记的1-肼基3-吗啉-2丙醇。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S3过程如下：按重量份数计，在反应容器中加入1份稳定同位素标记的1-肼基3-吗啉-2丙醇，10～15份溶剂，1～1.5份取代的甲酸酯，加热至70～80℃，加入1～1.5份碱性催化剂，在70～80℃温度下保温反应3～5小时，通过柱层析分离提纯得到稳定同位素标记的呋喃它酮代谢物。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂为干燥无水的四氢呋喃或乙腈。
7.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述取代的甲酸酯为碳酸二甲酯或碳酸二乙酯。
8.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述碱性催化剂为3～5wt％甲醇钠的甲醇溶液或3～5wt％乙醇钠的乙醇溶液，而且加入过程为缓慢滴加，滴加频率为1滴/秒。
9.一种稳定同位素标记的呋喃它酮代谢物，具有如下所示的分子结构，其特征在于，由权利要求1-8任一项权利要求所述的合成方法制备得到：
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