CN110218194B - 一种稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸及其合成方法 - Google Patents

一种稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种稳定同位素标记的3‑甲基‑喹噁啉‑2‑羧酸及其合成方法，所述合成方法包括以下步骤：S1：乙酰乙酸酯在有机酸催化作用下，与亚硝酸盐反应，得到2‑羟亚氨基‑乙酰乙酸酯；S2：所述2‑羟亚氨基‑乙酰乙酸酯在乙酸催化下，与稳定同位素标记的苯胺发生缩合反应后，再加入三氯氧磷，反应得到同位素标记的3‑甲基‑喹噁啉‑2‑羧酸酯；S3：在碱性条件下，将稳定同位素标记的3‑甲基‑喹噁啉‑2‑羧酸酯水解，反应结束后调节pH至酸性后，稳定同位素标记的3‑甲基‑喹噁啉‑2‑羧酸从水溶液中析出。本发明合成方法不仅制备成本较低，实验步骤少，而且其纯度及同位素丰度都98％以上，完全可以作为检测3‑甲基‑喹噁啉‑2‑羧酸的内标物使用，大大降低了检测成本。

Description

一种稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸及其合成方法
技术领域
本发明涉及同位素标记领域，特别是涉及一种稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸及其合成方法。
背景技术
喹乙醇，又名倍育诺、快育灵等，因其抗菌性能好，尤其是对革兰阴性菌特别敏感。不仅如此，喹乙醇还具有促进蛋白同化作用，提高饲料转化率，使猪增重加快。因此，在七八十年代，喹乙醇在全球范围内被广泛用于养殖业。随着相关研究的不断深入，发现其具有DNA损伤、致畸等毒副作用。基于此，欧盟早在1999年便禁止在动物养殖过程中使用该兽药。在我国，《中国兽药典》已明确规定，喹乙醇被禁止用于家禽以及水产养殖。所以，对喹乙醇的检测是十分必要的。然而，由于喹乙醇不是很稳定，在生物体内易被代谢为3-甲基-喹噁啉-2-羧酸，因此世界卫生组织将3-甲基-喹噁啉-2-羧酸认定为喹乙醇的残留标志物。我国也在2014年起将3-甲基-喹噁啉-2-羧酸认定为必检项目。
目前，针对3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的检测主要有高效液相色谱法和液相色谱串联质谱法。高效液相色谱法仪器要求低，方法简单，但是检测限较高，无法进行痕量检测。液相色谱串联质谱法检测限低，越来越多的样品已经采用该方法进行检测。但是该法需要用到稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸作为内标物，此内标物完全依赖进口，而且价格极其昂贵，1mg便需要几千元。国内外都没有相关的文献和专利报道过该物质的合成方法。因此，开发稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的合成方法便显得十分重要与迫切，不仅可以打破国外的垄断，而且可以降低检测成本，具有十分广泛的社会效益和经济效益。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸及其合成方法，制备原料廉价、易得，实验步骤少，操作简单，纯度及同位素丰度都在98％以上，满足作为检测3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的内标物使用。
本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的合成方法，所述其特征在于，包括以下步骤：S1：乙酰乙酸酯在有机酸催化作用下，与亚硝酸盐反应，得到2-羟亚氨基-乙酰乙酸酯；S2：所述2-羟亚氨基-乙酰乙酸酯在乙酸催化下，与稳定同位素标记的苯胺发生缩合反应后，再加入三氯氧磷，反应得到同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸酯；S3：在碱性条件下，将稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸酯水解，反应结束后调节pH至酸性后，稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸从水溶液中析出。
进一步地，所述步骤S1中的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸或三氟乙酸；所述乙酰乙酸酯为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸异丙酯或乙酰乙酸苯甲酯；所述亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾。
进一步地，所述步骤S1中亚硝酸盐与乙酰乙酸酯的摩尔比为1∶1.5-2.0，反应温度为0-10℃，反应时间为1-2小时。
进一步地，所述步骤S2中的反应溶剂为苯、甲苯或硝基苯。
进一步地，所述步骤S2中的反应温度为90-100℃，2-羟亚氨基-乙酰乙酸酯与稳定同位素标记的苯胺的摩尔比为1.2-1.0:1，三氯氧磷与稳定同位素标记的苯胺的摩尔比为2.0-3.0:1。
进一步地，所述步骤S2中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
进一步地，所述S2步骤中的反应温度为70-90℃，反应时间6-12小时；pH调节至2-3。
本发明为解决上述技术问题而采用的另一技术方案是提供一种稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸，具有如下所示的分子结构，由上述述的合成方法制备得到
Figure BDA0001586911980000021
本发明对比现有技术有如下的有益效果：本发明提供的稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸及其合成方法，以廉价易得的稳定同位素标记的苯胺和乙酰乙酸酯为原料，经过三步操作简单的合成步骤，即可得到稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸，不仅制备成本较低，实验步骤少，而且其纯度及同位素丰度都98％以上，完全可以作为检测3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的内标物使用，从而大大降低了检测成本。
附图说明
图1为本发明稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的质谱图；
图2为本发明稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的高效液相色谱图；
图3为本发明稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的1H NMR谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步的描述，但不应理解为是对本发明的限制。
本发明提供的稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的合成方法，包括以下几个步骤：
S1：乙酰乙酸酯在有机酸催化作用下，与亚硝酸盐反应，得到2-羟亚氨基-乙酰乙酸酯；
S2：2-羟亚氨基-乙酰乙酸酯在乙酸催化下，与稳定同位素标记的苯胺发生缩合反应后，再加入三氯氧磷，反应得到稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸酯；
S3：在碱性条件下，将稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸酯水解，反应结束后调节pH至酸性后，目标化合物从水溶液中析出；
本发明使用的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸或三氟乙酸等有机酸的一种；乙酰乙酸酯为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸异丙酯或乙酰乙酸苯甲酯等中的一种；亚硝酸盐为亚硝酸钠、亚硝酸钾中的一种；反应溶剂为苯、甲苯或硝基苯中的一种；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种。
本发明的合成路线如下：
Figure BDA0001586911980000041
本发明以廉价、易得的乙酰乙酸酯和稳定同位素标记的苯胺为原料，经过三步操作简单的有机反应，即可制备得到纯度及同位素丰度98％以上的目标化合物。图1为稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的质谱图，其横坐标为质荷比，纵坐标为相对强度，从图中可以看到，质谱图中出现了193.1的峰，为目标化合物结合一个氢离子后的质量，与理论计算值193.08一致。且谱图与该物质的标准谱图是一致的。图2为稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的高效液相色谱图，采用面积归一化法，确定纯度为99.1％。图3为稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的1H NMR谱图，溶剂为氘代二甲基亚砜，横坐标为化学位移。从1H NMR谱图中可以看到，在2.84处出现了甲基上氢的峰，但是苯环上的氢没有出现峰，说明苯环上的氢原子是被稳定同位素的氘原子取代的，而且取代得很完全，同位素丰度在98％以上。
实施例1
(1)称取12.3g乙酰乙酸乙酯到100mL三口瓶中，加入15mL乙酸后，置于冰浴下10分钟。将9.6g亚硝酸钠溶于20mL水，随后用恒压滴液漏斗滴入到上述溶液中。约5分钟滴完。滴完后，冰浴下继续反应1小时。反应结束后，倒入50mL质量分数为18％的氯化钠溶液，搅拌20分钟。随后，加入氯仿75mL，进行萃取。一共萃取三次，每次氯仿用量为75mL。合并有机相后，用75mL质量分数为18％的氯化钠溶液洗涤一次。再接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，每次用量为100mL。最后，用75mL质量分数为18％的氯化钠溶液洗涤一次后，无水硫酸钠干燥。干燥后，抽滤，旋蒸，抽真空，得到12.9g淡黄色油状液体，2-羟亚氨基-乙酰乙酸乙酯的产率85％。
(2)将1.68g稳定同位素标记的苯胺、3.0g2-羟亚氨基-乙酰乙酸乙酯溶于50mL苯中，加入0.5mL乙酸，置于100度下反应。反应2小时。结束后，冷却至室温，反应液旋干，抽真空2-3小时。抽真空结束后，在上述反应瓶中加入30mL乙腈溶解。将5mL三氯氧磷分散于30mL乙腈，用恒压滴液漏斗滴入到上述反应瓶中，10-15分钟滴完。滴完后，反应置于100度下反应过夜。
反应结束后，冷却至室温，旋蒸除去部分溶剂，并将反应液倒入到100mL冷的饱和碳酸钠溶液中。用乙酸乙酯萃取三次，每次70mL。合并有机相后，用100mL饱和碳酸氢钠和100mL饱和氯化钠各洗涤一次，无水硫酸钠干燥。干燥后，抽滤，除去溶剂。通过柱层析法进行分离提纯。选用洗脱剂正己烷：乙酸乙酯＝4:1洗脱产物。最终得到稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-羧酸乙酯2.43g，产率64％。
(3)将上述得到的稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-羧酸乙酯2.43g，溶于10mL四氢呋喃与10mL乙醇的溶液中，随后加入60mL 3M的氢氧化钠溶液，置于90度下反应过夜。反应结束后，先用二氯甲烷洗涤，每次50mL，一共洗涤三次。随后水相用浓盐酸将溶液的pH调节至2-3，发现有大量红色沉淀析出，抽滤后，将沉淀抽真空干燥，得到目标产物1.88g，产率90％。
实施例2
(1)称取11.5g乙酰乙酸甲酯到100mL三口瓶中，加入10mL甲酸后，置于冰浴下10分钟。将12.8g亚硝酸钠溶于20mL水，随后用恒压滴液漏斗滴入到上述溶液中。约5分钟滴完。滴完后，冰浴下继续反应2小时。后处理与实施例1中的步骤(1)相同，得到2-羟亚氨基-乙酰乙酸甲酯11.4g，产率79％。
(2)将1.86g稳定同位素标记的苯胺、2.88g 2-羟亚氨基-乙酰乙酸甲酯溶于60mL甲苯中，加入0.6mL乙酸，置于90度下反应。反应2小时。结束后，冷却至室温，在上述反应瓶中加入40mL乙腈溶解。将4.5mL三氯氧磷分散于30mL乙腈，用恒压滴液漏斗滴入到上述反应瓶中，10-15分钟滴完。滴完后，反应置于90度下反应过夜。后处理与实施例1中的步骤(2)相同，得到稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-羧酸甲酯2.46g，产率60％。
(3)将上述得到的稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-羧酸甲酯2.43g，溶于10mL四氢呋喃与10mL乙醇的溶液中，随后加入50mL 3M的氢氧化钾溶液，置于80度下反应6小时。后处理与实施例1中的步骤(3)相同，得到目标化合物2.0g，产率88％。
实施例3
(1)称取14.4g乙酰乙酸异丙酯到100mL三口瓶中，加入20mL三氟乙酸后，置于冰浴下10分钟。将10.35g亚硝酸钠溶于25mL水，随后用恒压滴液漏斗滴入到上述溶液中。约5分钟滴完。滴完后，冰浴下继续反应1.5小时。后处理与实施例1中的步骤(1)相同，得到2-羟亚氨基-乙酰乙酸异丙酯11.4g，产率79％。
(2)将0.89g稳定同位素标记的苯胺、1.73g 2-羟亚氨基-乙酰乙酸异丙酯溶于40mL硝基苯中，加入0.4mL乙酸，置于90度下反应。反应2小时。结束后，冷却至室温，在上述反应瓶中加入20mL乙腈溶解。将2.5mL三氯氧磷分散于15mL乙腈，用恒压滴液漏斗滴入到上述反应瓶中，5-10分钟滴完。滴完后，反应置于100度下反应过夜。后处理与实施例1中的步骤(2)相同，得到稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-羧酸异丙酯1.2g，产率57％。
(3)将上述得到的稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-羧酸异丙酯1.2g，溶于5mL四氢呋喃与5mL乙醇的溶液中，随后加入20mL 3M的氢氧化锂溶液，置于70度下反应8小时。后处理与实施例1中的步骤(3)相同，得到目标化合物0.87g，产率92％。
虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。

Claims (4)

1.一种稳定同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：乙酰乙酸酯在有机酸催化作用下，与亚硝酸盐反应，得到2-羟亚氨基-乙酰乙酸酯；所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸或三氟乙酸，所述亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾；
S2：所述2-羟亚氨基-乙酰乙酸酯在乙酸催化下，与同位素标记的苯胺发生缩合反应后，再加入三氯氧磷，反应得到同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸酯；
S3：在碱性条件下，将同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸酯水解，反应结束后调节pH至酸性后，同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸从水溶液中析出；
所述同位素标记的苯胺具有如下所示的分子结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
所述同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸酯具有如下所示的分子结构：
Figure 77633DEST_PATH_IMAGE002
；
R=Me，Et，Bn，n-Pr，n-Bu，i-Pr，i-Bu；
所述同位素标记的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸具有如下所示的分子结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
；
所述步骤S1中亚硝酸盐与乙酰乙酸酯的摩尔比为1∶1.5-2.0，反应温度为0-10℃，反应时间为1-2小时；
所述步骤S2中的反应温度为90-100 ℃，2-羟亚氨基-乙酰乙酸酯与同位素标记的苯胺的摩尔比为1.2-1.0:1，三氯氧磷与同位素标记的苯胺的摩尔比为2.0-3.0:1；
所述步骤S3中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中的乙酰乙酸酯为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸异丙酯或乙酰乙酸苯甲酯。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中的反应溶剂为苯、甲苯或硝基苯。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S3中的反应温度为70-90℃，反应时间6-12小时；pH调节至2-3。
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