CN112125850A - 一种稳定同位素标记的地美硝唑-d3及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种稳定同位素标记的地美硝唑‑d3及其合成方法，以稳定同位素标记的硫酸二甲酯‑d6作为同位素标记来源,与2‑甲基‑5‑硝基咪唑反应得到稳定同位素标记的地美硝唑‑d3产物。本发明使用的稳定同位素标记原料为硫酸二甲酯‑d6，来源易得且价格低廉，合成过程简单易操作，产品分离提纯简便，得到的产品化学纯度与同位素丰度均可达到98％以上，满足作为定量检测地美硝唑含量的标准试剂的相关要求。
Description
技术领域
本发明涉及同位素标记领域，特别是涉及一种稳定同位素标记的地美硝唑-d3及其合成方法。
背景技术
地美硝唑，别名二甲硝咪唑，迪美唑，滴咪唑，达美素等，是一种常见兽用药品，为广谱抗厌氧菌和抗原虫药，对组织滴虫、均有杀灭作用，对球虫也有一定的抑制作用。主要用于禽弧菌性肝炎、坏死性组织、火鸡组织滴虫病、禽的毛滴虫病等的治疗，对牛的毛滴虫病也有很好的疗效。该品也可作为生长促进剂，用以促进猪、鸡的生产及提高饲料转化率。甲硝咪唑毒性低，动物耐受性好，该品在肠道中被迅速吸收，分布于各组织中，经胆道进肠、肝循环，在禽畜体内，经氧化、还原代谢后排出体外。在土壤中分解也较快，不会导致对环境的污染。但是地美硝唑具有致癌，致突变及潜在毒性等特点限制了它的广泛使用，且其主要代谢产物羟基地美硝唑同样可能具有致突变性，因此欧盟等国家和地区都把地美硝唑列为禁用的兽药，我国规定地美硝唑的最高残留限量为0。
稳定同位素标定的化合物在基础科学，如化学，材料，医药，生物工程等领域，及临床试验等领域都有着很重要的作用。很多研究人员都在试图寻找以稳定同位素标定的化合物来对药物的作用机理，循环代谢等进行深入的机理研究。同时稳定同位素稀释质谱法与LC/MS的联用技术相结合，使得色谱/同位素稀释质谱技术被公认为是一种测量微量及痕量有机物的基准方法。而稳定同位素标记的地美硝唑化合物的开发成功，将为定量地美硝唑等兽药在农残、动物体内残留，水体土壤环境等含量应用等方面提供标准试剂，为完善我国兽药制品，环境，食品安全的检测技术体系，满足我国兽药应用和环境健康发展的需求，提供重要技术支持。
目前合成地美硝唑稳定同位素标记产物地美硝唑-d3的合成路线公开文献几乎没有。因此有必要提供一个操作简单、收率较高、工艺环保的合成方法进行稳定同位素标记地美硝唑-d3的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种稳定同位素标记的地美硝唑-d3及其合成方法，可以作为定量检测地美硝唑的标准试剂；且制备过程简单，产品容易分离提纯，得到的产品化学纯度及氘代纯度均较高。
本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种稳定同位素标记的地美硝唑-d3的合成方法，包括以下步骤：使用2-甲基-5-硝基咪唑与硫酸二甲酯-d6进行反应制得稳定同位素标记的地美硝唑-d3产物。
进一步地，所述具体步骤过程如下：按重量份数计，在反应容器中加入0.9～1.2份2-甲基-5-硝基咪唑，3.0～5.0份甲酸，1.0～1.2份硫酸二甲酯-d6，升温至80～90℃温度，在80～90℃下保温搅拌4～5小时，反应完毕后，减压浓缩出大部分甲酸，然后加入2.0～3.0份纯化水，使用质量百分浓度为30％的氢氧化钠水溶液调节PH＝1-2，过滤出未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，继续使用30％的氢氧化钠水溶液调节滤液至PH＝8-10，过滤，获得稳定同位素标记的地美硝唑-d3固体产物。
本发明为提供一种稳定同位素标记的地美硝唑-d3产物，由上述合成方法获取具有如下所示的分子结构：
本发明具有如下有益效果：本发明提供的稳定同位素标记的地美硝唑及其合成方法，以同位素丰度在98atom％以上的硫酸二甲酯-d6为同位素标记来源，通过简单的一步反应合成出地美硝唑-d3，本反应合成过程简单且易于操作，产品容易分离提纯，得到的产品化学纯度与同位素丰度均达到98％以上，满足作为定量检测地美硝唑的标准试剂的要求；使用价值高、具有良好的经济性。
附图说明
图1为本发明实施例得到的地美硝唑-d3的气相色谱图。
图2为本发明实施例得到的地美硝唑-d3的质谱谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步的描述，但不应理解为是对本发明的限制。
本发明利用氘同位素标记技术，利用硫酸二甲酯-d6作为稳定氘带来源，对2-甲基-5-硝基咪唑进行甲基化反应，从而提供了一种简单高效制备稳定同位素标记的地美硝唑-d3化合物的方法。
本发明提供的稳定同位素标记的地美硝唑的合成方法，包括以下步骤：
S1：在反应容器中加入0.9～1.2份2-甲基-5-硝基咪唑，3.0～5.0份甲酸(甲酸量少不利于搅拌，量多将导致产品成本增加)，1.0～1.2份硫酸二甲酯-d6(加入量少将导致反应不完全，加入量多将导致原料浪费，成本增加)，升温至80～90℃温度下(如果反应温度过低，反应速率太慢，反应温度过高，将导致产品收率降低)；在80～90℃下保温反应4～5小时，反应完毕后，减压浓缩出大部分甲酸，然后加入2.0～3.0份纯化水，使用质量百分浓度为30％的氢氧化钠水溶液调节PH＝1-2(此时未反应的2-甲基-5-硝基咪唑将从溶液中析出，如果PH调节过低，析出量较少，PH调节过高，部分2-甲基-5-硝基咪唑将溶解)，过滤出未反应的2-甲基-5-硝基咪唑固体，继续使用30％的氢氧化钠水溶液调节滤液至PH＝8-10(此时地美硝唑将从溶液中析出，如果PH调节过低，析出量较少，PH调节过高，部分地美硝唑将溶解)，过滤，获得稳定同位素标记的地美硝唑-d3白色固体产物。
上述步骤中采用的溶剂均可为干燥无水溶剂；所述稳定同位素标记的地美硝唑-d3分子结构为：
实施例
本实施例中稳定同位素标记的地美硝唑-d3的分子结构如下：
本实施例通过如下合成步骤制取：
S1、在100ml三口圆底烧瓶，加入3.0g 2-甲基-5-硝基咪唑，10ml甲酸，3.0g硫酸二甲酯-d6，升温至80-90℃，在80-90℃下回流反应4个小时，反应完毕后，减压浓缩去除大部分的甲酸，在残留液中，加入6ml纯化水，使用30％氢氧化钠水溶液调节PH＝1.8，降温至5-10℃，过滤反应液，滤液继续使用30％氢氧化钠水溶液调节PH＝10，降温至5-10℃，过滤反应液，获得1.0g微黄色稳定同位素标记的地美硝唑-D3固体。
本实施例获取的产品以(CD3)2SO为溶剂，通过Bruke-400M核磁共振仪器检测得到核磁共振氢谱图。H NMR(CD3)2SO)中δ3.6的甲基氢，因被氘取代，故在谱图中并未出峰，因此可以确认产品为同位素稳定标记物地美硝唑-d3。
同时，本实施例获取的产品样品溶于甲醇(～1ppm)，进行纯度和MS测定，谱图见图1和图2。在谱图1中，未有明显杂质峰被检出，地美硝唑-d3的产品的化学纯度可达到99％以上。在谱图2中，MS数据显示LC-MS m/z 144.9，因此MS数据正确(地美硝唑-d3的分子量为144.15)。
虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。
Claims (3)
1.一种稳定同位素标记的地美硝唑-d3的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、使用2-甲基-5-硝基咪唑与同位素标记的硫酸二甲酯-d6进行甲基化反应，制得稳定同位素标记的地美硝唑-d3终产物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1过程如下：按重量份数计，在反应容器中加入0.9～1.2份2-甲基-5-硝基咪唑，3.0～5.0份甲酸，1.0～1.2份硫酸二甲酯-d6，升温至80～90℃温度，在80～90℃温度下，保温搅拌4～5小时，反应完毕后，减压浓缩出大部分甲酸，然后加入2.0～3.0份纯化水，使用质量百分浓度为30％的氢氧化钠水溶液调节PH＝1-2，过滤出未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，继续使用30％的氢氧化钠水溶液调节滤液至PH＝8-10，有白色固体析出，过滤分离，获得白色的稳定同位素标记的地美硝唑-d3固体。
3.一种稳定同位素标记的地美硝唑—d3，其特征在于，由权利要求1-2任一项所述的合成方法制备得到，具有如下所示的分子结构：
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| 王效山 等: "1,2-二甲基-5-硝基咪唑的合成研究", 《安徽化工》 * |
| 贾涛: "牛奶中硝基咪唑类药物的测定", 《中国乳业》 * |
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