CN102892419A - 无定形罗红霉素组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及大环内酯组合物,更具体地说,3R,4S,5S,6R,7R,9R,11S,12R,13S,14R-6-[(2S,3R,4S,6R)-4-二甲氨基-3-羟基-6-甲基烷-2-基]氧基-14-乙基-7,12,13-三羟基-4-[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基烷-2-基]氧基-10-(2-甲氧基乙氧基甲氧基亚氨基)-3,5,7,9,11,13-六甲基-1-氧杂环十四烷-2-酮或罗红霉素的无定形形式(III型),其特征在于相对于现有技术的罗红霉素原料的红外光谱在3577.15、3526.03、3465.27和3276.24cm-1处显示峰,所述罗红霉素无定形(III型)的红外光谱中在3577.15、3526.03、3465.27和3276.24cm-1处没有峰;以及进一步的特征在于,在乙酸盐缓冲液(pH 4.5)、磷酸盐缓冲液(pH 6.8)和水中超过现有技术的无水罗红霉素和一水合罗红霉素至少50%的增加的溶解度。
Description
发明简介和背景
本发明涉及大环内酯类组合物。更具体地说,本发明涉及一种增加3R,4S,5S,6R,7R,9R,11S,12R,13S,14R-6-[(2S,3R,4S,6R)-4-二甲氨基-3-羟基-6-甲基烷-2-基]氧基-14-乙基-7,12,13-三羟基-4-[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基烷-2-基]氧基-10-(2-甲氧基乙氧基甲氧基亚氨基)-3,5,7,9,11,13-六甲基-1-氧杂环十四烷-2-酮或罗红霉素的溶解度的方法。本发明还涉及罗红霉素的新的多晶型(III型)。
罗红霉素是14元环的大环内酯类抗生素,其在组成、化学结构(半合成)和作用机理方面非常类似于红霉素。罗红霉素目前可以以两种形式获得,即无水和一水合形式。
罗红霉素表现出对抗某些性传播疾病;上呼吸道和下呼吸道感染;哮喘;牙龈感染,如龈炎;以及与胃和肠溃疡有关的细菌感染的活性。由于其对抗隐孢子虫属(Cryptosporidium spp.)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)复合物、卡氏肺孢子虫(Pneumocystiscarinii)和鼠弓形虫(Toxoplasma gondii)的活性,罗红霉素还被视为选择用于治疗发生在HIV/AIDS患者中的机会性感染的药物。
与罗红霉素有关的缺点在于它是疏水性分子,因为它没有游离的羟基,并且因此水溶性差以及在酸性环境中不稳定。
与罗红霉素有关的进一步的缺点在于它的不良水溶性和在酸性环境中的不稳定性导致其吸收和生物利用度降低。
罗红霉素的再一种缺点是所述降低的吸收和生物利用度需要给予相对大量的罗红霉素以达到治疗效果。
与使用相对大量的罗红霉素有关的缺点在于潜在地增加了与该活性成分有关的副作用。
与使用相对大量的罗红霉素有关的更进一步的缺点在于增加了罗红霉素剂型的生产和制造成本,从而增加了治疗成本。
发明目的
因此,本发明的目的是提供罗红霉素的新的多晶型,III型。本发明的另一目的是提供用于增加罗红霉素溶解度的制备方法。本发明的再一目的是提供依照所述方法制备的药物,采用所述方法可以克服前述缺点或至少使前述缺点最小化。
发明概述
根据本发明的第一方面,提供了包含罗红霉素无定形形式(III型)的组合物。
相对于罗红霉素原料的红外光谱在3577.15、3526.03、3465.27和3276.24cm-1处显示峰,罗红霉素无定形形式(III型)的红外光谱在3577.15、3526.03、3465.27和3276.24cm-1处不显示峰。
罗红霉素无定形形式(III型)可以显示基本上如图4中所示的红外光谱。
相对于无水罗红霉素和一水合罗红霉素,罗红霉素无定形形式(III型)在乙酸盐缓冲液(pH 4.5)中可以具有至少50%,优选至少150%增加的溶解度。
相对于无水罗红霉素和一水合罗红霉素,罗红霉素无定形形式(III型)在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中可以具有至少50%,优选至少100%的增加的溶解度。
相对于无水和一水合罗红霉素,罗红霉素无定形形式(III型)在水中可以具有至少50%,优选至少150%的增加的溶解度。
根据本发明的第二方面,提供了一种增加罗红霉素溶解度的方法,它包括如下步骤:提供选自无水罗红霉素和一水合罗红霉素的罗红霉素;将所述罗红霉素溶于有机溶剂中;使所述有机溶剂蒸发以致使所述罗红霉素成为晶体形式;以及使所述晶体罗红霉素去溶剂化,以致使所述罗红霉素成为罗红霉素无定形形式(III型)。
所述有机溶剂可以选自1,4-二烷、1-丁醇、1-丙醇、2-丁醇、2-丙醇、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、庚醇、己烷、己醇、均三甲苯、甲醇、辛醇、戊醇、石油醚、丙酸、四氢呋喃和甲苯。所述有机溶剂优选是氯仿。
将罗红霉素溶于有机溶剂中的步骤包括制备罗红霉素在所述有机溶剂中的过饱和溶液的进一步的步骤。
根据本发明的第三方面,提供了从无水罗红霉素或一水合罗红霉素依照本发明的第二方面的方法制备的罗红霉素的无定形形式(III型)。
根据本发明的第四方面,提供了根据本发明的第二方面制备的药物与至少一种惰性的药学上可接受的载体或稀释剂一起在剂型中的用途,所述剂型选自片剂、胶囊、散剂、溶液、糖浆、混悬剂、推注注射剂、滴注注射剂、用于重构的散剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、洗剂、喷雾剂、灌肠剂、冲洗剂、阴道栓剂、透皮贴剂、皮肤贴剂和锭剂。
根据本发明的第五方面,提供了一种治疗患有选自下组病况的任意一种或多种的患者的方法:性传播疾病、上呼吸道和下呼吸道感染、哮喘、牙龈感染、与胃和肠溃疡有关的细菌感染以及与免疫缺陷病况有关的机会性感染,所述方法包括给予该患者药学上有效量的依照本发明第二方面的方法制备的罗红霉素无定形多晶型形式(III型)的步骤。
根据本发明的第六方面,提供了药学上有效量的依照本发明第二方面的方法制备的罗红霉素无定形形式(III型)在治疗患有选自下组病况的任意一种或多种的患者的方法中的用途:性传播疾病、上呼吸道和下呼吸道感染、哮喘、牙龈感染、与胃和肠溃疡有关的细菌感染以及与免疫缺陷病况有关的机会性感染。
根据本发明的第七方面,提供了药学上有效量的依照本发明第二方面的方法制备的罗红霉素无定形形式(III型)在制备用于治疗患有选自下组病况的任意一种或多种的患者的药物的方法中的用途:性传播疾病、上呼吸道和下呼吸道感染、哮喘、牙龈感染、与胃和肠溃疡有关的细菌感染以及与免疫缺陷病况有关的机会性感染。
附图简述
现在通过仅为非限制性的实施例,参照附图进一步描述本发明,
其中:
图1和2:示出了对比罗红霉素一水合原料(图1)与采用根据本发明优选实施方案的方法制备的罗红霉素的氯仿无定形形式(III型)(图2)的溶解度的溶解度图(纵轴:浓度(μg/ml);横轴:介质(pH));
图3和4:示出了现有技术罗红霉素一水合物(图3)和罗红霉素无定形形式(III型)(图4)的红外(IR)光谱(纵轴:透光度(百分比);横轴:波数(cm-1));(该红外光谱是在Shimadzu IRPrestige-21(日本)上,采用Pike Multi-Reflectance ATR辅助设备,用ShimadzuIR 1.40版解析软件获得的。在400-4000cm-1的范围记录谱图。将KBr用作背景。将样品分散在粉末状溴化钾基质中,以及在反射室中通过漫反射红外傅立叶转换光谱法(DRIFTS)测量IR谱图);
图5:示出了现有技术罗红霉素(1)和根据本发明优选实施方案制备的罗红霉素无定形形式(III型)(2)的XRPD(X射线粉末衍射谱图)重叠谱图(纵轴:强度(CPS);横轴:2θ(度))(该谱图是在PANalyticalXpert-Pro上获得的,测角仪=PW3050/60(θ/θ);最小步长2θ:0.001;测量温度[℃]:25.00,阳极材料:Cu,Kα1[A]:1.54060,K-α2[A]:1.54443,K-β1.39225,K-A2/K-A1比例:0.50000,发生器设定:45mA,40kV,衍射仪型号:0000000011018023,测角仪半径[mm]:240.00,远聚焦-发散狭缝(Dist.Focus-Diverg.Slit)[mm]:91.00,入射光束单色仪:无,旋转:有);
图6:示出了罗红霉素的无定形形式(III型)的特征XRPD(纵轴:强度(Lin(计数));横轴:2θ(度));
图7至9:示出了%重量损失/增重的曲线图(纵轴:重量损失/增重(%);横轴:时间);(其是在Shimadzu DTG-60(日本)上用TA60 2.11版软件获得的。在开放的铝坩埚中将样品以10℃/min从25摄氏度加热至200摄氏度。将氮气用作惰性气氛。);
图10:示出了对于所述的III型获得的DSC(差示扫描量热法)热谱图(纵轴:热流量(W/g);横轴:时间(min))(DSC轨迹是在ShimadzuDSC-60A(日本)上用TA60 2.11版软件获得的。将大约2至4mg的各个样品称重并在开放的铝坩埚加热。将样品以2℃/min在惰性氮气气氛中加热);以及
图11至13:示出了对比根据现有技术的罗红霉素原料(一水合物)(图11)与溶剂化的无定形罗红霉素(图12)以及去溶剂化的无定形形式(III型)(图13)的SEM(扫描电子显微镜)图像。
本发明优选实施方案的描述
根据本发明的优选实施方案,提供了一种用于增加罗红霉素的溶解度和用于制备罗红霉素的新无定形多晶型形式(III型)的方法。
所述方法包括以下步骤:从无水罗红霉素和一水合罗红霉素中选择罗红霉素;将该罗红霉素溶于有机溶剂中;使所述有机溶剂蒸发以致使所述罗红霉素成为晶体形式;以及随后使所述晶体罗红霉素去溶剂化,以致使所述罗红霉素成为罗红霉素的无定形形式(III型)。
根据本发明的所述方法中各步骤的进一步细节:
根据本发明的优选实施方案,所述方法的第一步是从已知的商业上可获得的无水或一水合形式中选择罗红霉素原料。
所述方法的接下来的步骤是将所述罗红霉素溶于有机溶剂。可以预期的是,所述有机溶剂可以选自1,4-二烷、1-丁醇、1-丙醇、2-丁醇、2-丙醇、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、庚醇、己烷、己醇、均三甲苯、甲醇、辛醇、戊醇、石油醚、丙酸、四氢呋喃和甲苯。申请人发现,氯仿形式的有机溶剂是特别合适的。因此,通过将罗红霉素原料溶于氯仿中制备罗红霉素的溶液。
在过饱和溶液的制备中,将罗红霉素和氯仿的溶液温度升高至正好低于氯仿的沸点。搅拌所述溶液,直到罗红霉素的原料溶解。
在接下来的步骤中,使氯仿从所述过饱和溶液中缓慢蒸发,产生晶体状罗红霉素的氯仿溶剂化形式。其后,使罗红霉素的溶剂化形式去溶剂化,产生罗红霉素的无定形多晶型形式(III型)。
进一步的分析和发现
已令人意外地发现,如下文更详细地讨论的那样,与根据现有技术方法制备的常规的无水罗红霉素或一水合罗红霉素相比,III型明显更易溶于水、磷酸盐缓冲液(pH 6.8)和乙酸盐缓冲液(pH 4.5)。
在新的III型的进一步分析中,将五支复制试管的每一支用过量的罗红霉素无定形形式(III型)和10ml溶解介质填充。该过程采用以下介质的每一种进行:乙酸盐缓冲液(pH 4.5)、磷酸盐缓冲液(pH6.8)、蒸馏水和0.1M HCl。所述磷酸盐缓冲液包含磷酸二氢钾、磷酸氢二钠和水。所述乙酸盐缓冲液包含乙酸铵、冰醋酸和水。该方法还用于测试现有技术的无水罗红霉素。
省略了所述两种形式的0.1HCl的结果,因为罗红霉素在其中的快速降解。
将试管固定至旋转轴(54rpm)并在37摄氏度±2摄氏度的水浴中浸没二十四小时。通过0.45μm过滤器过滤试管中的内容物,并且随后稀释各自的滤液。
通过HPLC(高效液相色谱法)测定法分别测定罗红霉素无定形形式(III型)和罗红霉素原料的四种滤液的浓度。利用30g/L pH 5.3的磷酸二氢铵缓冲液的移动相进行HPLC分析。用氢氧化钠溶液调节pH。移动相包含缓冲液(600)和乙腈(400)。以1.0ml/min的流速和205nm的波长使用Luna C18 150mm×4.6mm柱。该方法的验证提供了0.9998的线性回归R2。
参见图1,确定了罗红霉素一水合物原料在乙酸盐缓冲液(pH 4.5)中的溶解度为370.0±8.3μg/ml,在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中的溶解度为74.8±5.1μg/ml,在蒸馏水中的溶解度为1.7±0.6μg/ml。
参见图2,确定III型在乙酸盐缓冲液(pH 4.5)中的溶解度为1150.4±6.5μg/ml,在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中的溶解度为208.2±3.7μg/ml,以及在蒸馏水中的溶解度为8.6±1.8μg/ml。
与罗红霉素原料(图1)相比,罗红霉素的新无定形形式(III型)在溶解度方面显示出明显的改进,在乙酸盐缓冲液(pH 4.5)中显示出3.1倍(211%)溶解度改进;在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中显示出2.78倍(178%)溶解度改进;以及在作为介质的蒸馏水中显示出5倍(405%)溶解度改进。因此发现,罗红霉素的无定形形式(III型)比无水罗红霉素或一水合罗红霉素至少50%,更具体地说至少150%更易溶于乙酸盐缓冲液和水中。事实上,发现罗红霉素的无定形形式(III型)比无水罗红霉素或一水合罗红霉素211%更易溶于乙酸盐缓冲液中和405%更易溶于水中。进一步发现,罗红霉素的无定形形式(III型)比无水罗红霉素至少50%,更具体地说至少100%更易溶于磷酸盐缓冲液介质中。更具体地说,发现罗红霉素的无定形形式(III型)比无水罗红霉素或一水合罗红霉素178%更易溶于磷酸盐缓冲液中。
在进一步的稳定性分析期间,将罗红霉素的原料和无定形形式(III型)二者的样品在25摄氏度和75%的相对湿度(RH)下(图7);30摄氏度和75%的相对湿度下(图8);以及40摄氏度和75%的相对湿度下(图9)保持4周的时间。通过热重分析(TGA)分析样品,并测定百分比重量损失/增重。
从图7和8中显见的是,在稳定性试验的第4周之后,样品吸收了大约2.5%的量的水分。然而,对于在40℃/75%RH储存的样品获得的TGA结果(图9)没有显示如采用图7和8的样品所获得的相同程度的水分吸收。稳定性研究显示,所述无定形形式在4周的时间内是稳定的,并且不重结晶成晶体形式。观察到所述无定形形式的非水分诱导的重结晶。此外,尽管确实发生了水分吸收,但是所述无定形形式(III型)没有转变为一水合物。因此,可以认为所述无定形形式(III型)对升高的温度和湿度是稳定的。
由罗红霉素的原料(图3)与无定形形式(III型)(图4)的IR光谱对比,将会得出以下波数的以下差别:
无水罗红霉素原料 | 罗红霉素的无定形形式(III型) |
3577.15cm-1 | 无峰 |
3526.03cm-1 | 无峰 |
3465.27cm-1 | 无峰 |
3276.24cm-1 | 无峰 |
IR数据说明,所吸收的水分在结构上没有吸收到分子内,而是仅吸收在结构的表面上。这得到了以下事实的证实:介于波数3580至3464cm-1之间的代表罗红霉素原料的-OH谱带的峰,以及在罗红霉素无定形形式(III型)中不存在峰。这显示,样品中检测到的额外的水分/质量不是在结构上结合的。这确认了如下事实:在稳定性试验期间所吸收的水分没有诱导无定形形式的重结晶,也没有诱导无定形形式向罗红霉素一水合物的转变。
图5示出了对于罗红霉素原料和罗红霉素的无定形形式(III型)二者获得的XRPD数据。从该图中显见的是,在40摄氏度和75%相对湿度下四周的储存时间内没有发生罗红霉素无定形形式(III型)的重结晶。因此,稳定性测试显示罗红霉素的无定形形式(III型)以无定形形式在结构上保持稳定。
参见图6,从低强度水平和XRPD谱图的特征光晕显见的是,罗红霉素的III型是无定形结构。所述III型的无定形结构进一步得到了DSC轨迹(图10)的确认。该形式所获得的熔点低于原料的熔点(大约119℃)。
扫描电子显微镜(SEM)图像对比了根据现有技术的罗红霉素原料(一水合物)(图11)与溶剂化的无定形罗红霉素(图12)以及与去溶剂化的无定形形式(III型)(图13)。
图11中的箭头说明了原料(一水合物)中溶剂通道的存在。这也被称为条纹外观。
所述通道倾向于吸引水分子,产生一水合物结构,该结构通常被视为是难溶于水的。
罗红霉素的去溶剂化无定形形式(III型)(图13)具有光滑的玻璃样外观。缺少溶剂通道限制了吸引水分子。这表示如下事实:尽管在4周的稳定性试验期间样品吸收了水分,但是由于不存在溶剂通道,该吸收的水分没有结合至罗红霉素分子。因此,III型比现有技术的罗红霉素原料也更易溶于水。
将罗红霉素的无定形形式(III型)配制用于以任何常规的途径给药,并且本发明在其范围之内包括用于人或兽医中的包含罗红霉素无定形形式(III型)的药物组合物。
借助于药学上可接受的载体或赋形剂提供药物组合物以供以常规的方式使用,并且如果需要的话它还可以含有其他活性成分。典型地将罗红霉素的无定形形式(III型)配制用于经口、经颊、局部或肠胃外给药。
口服给药是优选的剂型,尤其是以片剂和胶囊的形式。用于口服的药物组合物适宜地采取通过常规的手段采用可接受的赋形剂制备的片剂、胶囊、散剂、溶液、糖浆或混悬剂的形式。经颊给药的组合物采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
进一步将罗红霉素无定形形式(III型)配制用于通过推注注射或滴注注射进行肠胃外给药。用于注射的制剂以添加了防腐剂的安瓿或多剂量容器中的单位剂型提供。所述组合物进一步采取诸如在油性或水性载剂中的悬浮液、溶液或乳剂的形式,并且含有配方剂,诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选地,活性成分为用于采用合适的载剂重构的粉末形式。
再进一步将罗红霉素的无定形形式(III型)配制成局部施用剂,其包括以常规方式制备的软膏剂、霜剂、凝胶剂、洗剂、散剂、透皮贴剂、皮肤贴剂或喷雾剂。
再进一步将罗红霉素的无定形形式(III型)配制成直肠和阴道用的组合物,诸如含有常规的栓剂基质,如可可脂或其它甘油酯的栓剂或保留灌肠剂。
对于口服给药而言,罗红霉素无定形形式(III型)的适宜每日剂量方案为总共150mg,每天2次,给药5天,取决于患者的年龄和状况。
将依照本发明的方法制备的罗红霉素的无定形形式(III型)配制成药物,并用于治疗患有细菌感染的患者的方法中,所述通过给予所述患者药学上有效量的药物进行,所述量总共为150mg,每天2次,进行5天,取决于患者的年龄和状况。
应当意识到,采用根据本发明的方法可以缓解与现有技术的罗红霉素的形式,即无水形式和一水合形式有关的缺点。尤其是,可以增加罗红霉素的吸收和生物利用度,因为本申请中所描述的罗红霉素的新无定形多晶型(III型)在水、乙酸盐缓冲液和磷酸盐缓冲液中的溶解度增加。
此外,需要的罗红霉素无定形形式(III型)的量减少,这不仅导致副作用风险降低,而且导致治疗成本降低。
进一步预期罗红霉素的无定形形式(III型)不仅将提供更廉价的对常规生产和制造方法的替代方案,而且还将提供在溶解度方面优于常规罗红霉素的无水形式和一水合形式的产品。
因此申请人预期,根据本发明用于制备罗红霉素无定形形式(III型)的方法将不仅提供更廉价的对常规生产和制造方法的替代方案,而且还将提供在溶解度方面优于常规罗红霉素的无水形式或一水合形式的产品。
将进一步意识到,根据本发明而不背离所附的权利要求的范围,对于用于制备药物的方法和采用这样的方法制备的药物在细节上有所变化是可能的。
Claims (20)
1.组合物,其包含罗红霉素的无定形形式(III型)。
2.根据权利要求1的组合物,其特征在于相对于现有技术的罗红霉素原料的红外光谱在3577.15、3526.03、3465.27和3276.24cm-1处显示峰,罗红霉素的无定形(III型)的红外光谱在3577.15、3526.03、3465.27和3276.24cm-1处没有峰。
3.根据权利要求1或2的组合物,其中所述罗红霉素的无定形形式(III型)显示基本上如图4中示出的红外谱图。
4.根据权利要求1至3任一项的组合物,其相对于无水罗红霉素和一水合罗红霉素,在乙酸盐缓冲液(pH 4.5)中具有至少50%增加的溶解度。
5.根据权利要求4的组合物,其相对于无水罗红霉素和一水合罗红霉素,在乙酸盐缓冲液(pH 4.5)中具有至少150%增加的溶解度。
6.根据权利要求1至3任一项的组合物,其相对于无水罗红霉素和一水合罗红霉素,在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中具有至少50%增加的溶解度。
7.根据权利要求6的组合物,其相对于无水罗红霉素和一水合罗红霉素,在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中具有至少100%增加的溶解度。
8.根据权利要求1至3任一项的组合物,其相对于无水罗红霉素和一水合罗红霉素,在水中具有至少50%增加的溶解度。
9.根据权利要求8的组合物,其相对于无水罗红霉素和一水合罗红霉素,在水中具有至少150%增加的溶解度。
10.一种增加罗红霉素溶解度的方法,其包括如下步骤:提供选自无水罗红霉素或一水合罗红霉素的罗红霉素;将该罗红霉素溶于有机溶剂中;使所述有机溶剂蒸发以致使所述罗红霉素成为晶体形式;以及使所述晶体罗红霉素去溶剂化,以致使所述罗红霉素成为罗红霉素的无定形形式(III型)。
12.根据权利要求11的方法,其中所述有机溶剂是氯仿。
13.根据权利要求10至12任一项的方法,其中将罗红霉素溶于有机溶剂的步骤包括进一步制备所述罗红霉素在有机溶剂中的过饱和溶液的步骤。
14.一种药物,其依照权利要求10至13任一项的方法由无水罗红霉素或一水合罗红霉素制备。
15.一种药物,其依照权利要求10至13任一项的方法由罗红霉素的无定形形式(III型)与至少一种惰性药学上可接受的载体或稀释剂一起制备,为选自以下的剂型:片剂、胶囊、散剂、溶液、糖浆、悬浮剂、推注注射剂、滴注注射剂、用于重构的散剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、洗剂、喷雾剂、灌肠剂、冲洗剂、阴道栓剂、透皮贴剂、皮肤贴剂和锭剂。
16.药学上有效量的根据权利要求1至9任一项和依照权利要求10和13任一项的方法制备的罗红霉素无定形形式(III型)在治疗患有细菌感染的患者的方法中的用途。
17.药学上有效量的根据权利要求1至9任一项和及依照权利要求10至13任一项的方法制备的罗红霉素无定形形式(III型)在制备用于治疗患有细菌感染的患者的药物的方法中的用途。
18.治疗患有细菌感染的患者的方法,其包括给予该患者药学上有效量的根据权利要求1至9任一项和依照权利要求10至13任一项的方法制备的罗红霉素无定形形式(III型)的步骤。
19.一种组合物,其包含基本上如本申请中所描述和参考附图所示例的罗红霉素的无定形形式(III型)。
20.一种基本上如本申请中所描述和参考附图所示例的增加罗红霉素溶解度的方法。
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