CN103483335A - 非洲防己胺衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

非洲防己胺衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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CN103483335A CN201210192093.3A CN201210192093A CN103483335A CN 103483335 A CN103483335 A CN 103483335A CN 201210192093 A CN201210192093 A CN 201210192093A CN 103483335 A CN103483335 A CN 103483335A
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王宏涛
李向军
安军永
王超
王永
赵韶华
田书彦
吴以岭
刘晓燕
何慧民
王曙宾
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Abstract

本发明公开一种式(Ⅰ)所示的非洲防己胺衍生物及其制备方法与作为药物的应用。实验证实，本类化合物具有很好的抗痴呆的作用。

Description

非洲防己胺衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种新的非洲防己胺衍生物及其制备方法与应用。 
背景技术
非洲防己胺（Columbamine，II），是从黄藤、黄连、青牛胆、延胡索，小檗等药材中提取分离得到的一种天然化合物，结构与黄连素（III）、巴马亭（IV）等类似，同属于小檗碱型生物碱类化合物。
                                                  
Figure 2012101920933100002DEST_PATH_IMAGE001
  
Figure 2012101920933100002DEST_PATH_IMAGE002
  
Figure 2012101920933100002DEST_PATH_IMAGE003
近年来的药理研究发现，非洲防己胺具有一些生物活性。如，非洲防己胺对二甲苯致小鼠耳部肿胀具有抑制作用，对小鼠醋酸诱导扭体实验也显示出显著的抑制作用，明显抑制体外试验RAW264.7巨噬细胞应答脂多糖或肿瘤坏死因子α时NO的生成和核因子κB的激活，这些说明其具有良好的抗炎作用【Liu X, Hu Z, Shi Q, et al. Anti-inflammatory and anti-nociceptive activities of compounds from Tinospora sagittata (Oliv.) Gagnep[J]. Arch Pharm Res. 2010，33(7):981-987】。该化合物是一种较强的脂氧化酶抑制剂，它的脂质抗氧化活性与脂氧化酶之间存在线性关系，提示可用于治疗银屑病【Misík V, Bezáková L, Máleková L, et al. Lipoxygenase inhibition and antioxidant properties of protoberberine and aporphine alkaloids isolated from Mahonia aquifolium[J]. Planta Med. 1995, 61(4):372-373】。该化合物还是禽类成髓细胞瘤病毒逆转录酶抑制剂，对HIV-1逆转录酶具有潜在抑制活性【Tan GT, Pezzuto JM, Kinghorn AD, et al. Evaluation of natural products as inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) reverse transcriptase[J]. J Nat Prod., 1991 54(1):143-54】。它对多巴胺D1受体具有键合亲和力 【Ma ZZ, Xu W, Jensen NH, Roth BL, et al. Isoquinoline alkaloids isolated from Corydalis yanhusuo and their binding affinities at the dopamine D1 receptor[J]. Molecules. 2008, 9):2303-2312】。另外还具有抗微生物活性【Wu WN, Beal JL, Mitscher LA, et al. Alkaloids of Thalictrum. XV. Isolation and identification of the hypotensive alkaloids of the root of Thalictrum lucidum[J]. Lloydia. 1976, 39(4):204-212】和抗疟原虫活性【Wright CW, Marshall SJ, Russell PF, et al. In vitro antiplasmodial, antiamoebic, and cytotoxic activities of some monomeric isoquinoline alkaloids[J]. J Nat Prod. 2000, 63(12):1638-40】。因此，对于本发明中提到的非洲防己胺修饰衍生物，也未见文献报道。
发明内容
本发明目的是提供一种新的非洲防己胺衍生物，该非洲防己胺衍生物的结构通式为式(Ⅰ)：
Figure 2012101920933100002DEST_PATH_IMAGE005
(Ⅰ)
其中X-为F-、Cl-、Br-、I-、SO4 2-、HSO4 -、NO3 -、PO4 3-、柠檬酸根、醋酸根、乳酸根、草酸根、酒石酸根、水杨酸根、苯甲酸根、琥珀酸根、马来酸根、苹果酸根、氨基磺酸根、苯丙酸根、葡萄糖醛酸根、抗坏血酸根、烟酸根、异烟酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、氨基酸根、月桂酸根、棕榈酸根、肉豆蔻酸根或硬脂酸根； R1为C1-C20的直链或支链烷基、环烷基、烯基或炔基，或者为被F、Cl、Br、I取代的C1-C20的直链或支链烷基、环烷基、烯基或炔基，或者为被H、F、Cl、Br、I、OH、NO2、NH2、CH3、CH3O取代基取代的苄基。
作为优选的技术方案，本发明所述具有式(Ⅰ)结构通式的非洲防己胺衍生物， R1优选为R1为2-丁基、2-烯丙烷基、2-乙基、2-苄基、2-环戊基、2-辛烷基、2-正己基、2-癸基、2-十八烷基、2-（4′-硝基苄基）、2-（2′-溴乙基）或者2-（4′-溴丁基）。
作为优选的技术方案，本发明所述具有式(Ⅰ)结构通式的非洲防己胺衍生物，X-优选为酒石酸根。
本发明的另一个目的就是提供所述式(Ⅰ)非洲防己胺衍生物的制备方法，则该方法包括如下步骤：
Figure 2012101920933100002DEST_PATH_IMAGE006
。
(a) 称取非洲防己胺，加入反应溶剂，加入1-10倍摩尔比的XR1，其中X为F、Cl、Br、I；同时加入1-5倍摩尔比的碱作为除酸剂，混合均匀，升温，回流反应2-10小时；
(b) 纯化；
理论上，在该反应中所使用到的反应溶剂为任何溶剂，作为除酸剂的碱可以为任意的碱。
作为该制备方法优选的技术方案，该制备方法所使用的反应溶剂优选为乙腈、硝基甲烷、DMF或者DMSO；作为除酸剂的碱优选为Na2CO3、NaHCO3或者K2CO3；
在该制备方法中，步骤(b)为纯化，可以使用有机合成中常用的纯化方法，比如重结晶、柱层析、制备液相、蒸馏等等。
作为优选的技术方案，在改制方法中，步骤(b)所述纯化优选为用丙酮、甲醇或者乙醇重结晶；
还优选为用硅胶柱层析，洗脱溶剂为氯仿-甲醇，石油醚-丙酮或者乙酸乙酯-丙酮。
本发明的另一个发明目的是提供了具有式(Ⅰ)结构通式的非洲防己胺衍生物在制备抗痴呆药物中的应用。
本发明的另一个发明目的是提供由式(Ⅰ)结构通式的非洲防己胺衍生物制备的抗痴呆药物，该药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、栓剂、膜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂、糖浆剂或注射剂。
为实现该非洲防己碱衍生物制成药物的目的，可与药学上可接受的辅料助剂相混合，制备各种剂型。所述药学上可接受的辅料助剂为稀释剂如乙醇、水等，填充剂如蔗糖、淀粉等，粘合剂如明胶、羧甲基纤维素钠等，矫味剂如阿巴斯甜等，乳化剂如吐温等。
具体实施方式
本发明通过以下实施例和试验例进行进一步的说明，但本发明并不受限于此。
实施例1：化合物1（2-丁基非洲防己胺氢溴酸盐）的合成
称取非洲防己胺 （原料）1.13 g，置于1000 mL圆底烧瓶中，先后加入25 mL 1-溴代正丁烷，53 mL DMF，1.2 g Na2CO3，磁力搅拌，加热，回流反应24 h，经TLC检测，有新产物生成[（GF254板，展开剂为氯仿：丙酮：甲醇：氨水（20：2：1：0.1）］，停止反应。经AB-8大孔吸附树脂色谱，硅胶柱色谱[洗脱剂为乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：氨水（3：9：2.5：0.5）］分离，甲醇重结晶，即得，经氢谱鉴定为目标化合物，是新化合物，9.87(1H，s)，8.99(1H，s)，8.20（1H，d,J=9.0Hz)，8.02（1H，d,J=9.0Hz)，7.7(1H，s)，7.08(1H，s)，4.93(2H，t，J=6.0Hz)，4.13(2H，t，J=7.5Hz)，4.09(3H，s)，4.06(3H，s)，3.87(3H，s)，3.21(2H，t，J=6.0Hz)，1.77(1H，qui，J=7.5Hz)，1.49(2H，sxt，J=7.5Hz)，0.97(2H，t，J=7.5Hz)；产率65%。
实施例2：化合物2（2-烯丙烷基非洲防己胺氢溴酸盐）的合成
Figure 2012101920933100002DEST_PATH_IMAGE008
称取非洲防己胺（原料）1.04 g，置于1000 mL圆底烧瓶中，先后加入25 mL 3-溴代烯丙烷， 30 mL DMF，1.03 g Na2CO3，磁力搅拌，加热，回流反应45 h，经TLC检测，有新产物生成[（GF254板，展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：氨水（3：9：2.5：0.5）］，停止反应。经AB-8大孔吸附树脂色谱，硅胶柱色谱（洗脱剂同展开剂）分离，甲醇重结晶，即得，经氢谱鉴定为目标化合物，是新化合物，9.88(1H，s)，9.00(1H，s)，8.20（1H，d，J=9.0Hz)，8.01（1H，d，J=9.0Hz)，7.74(1H，s)，7.11(1H，s)，6.10(1H，m)，5.47（1H，dd，J=1.5,16.5Hz)，5.30（1H，dd，J=1.5,16.5Hz)，4.91(2H，t，J=6.0Hz)，4.73(2H，d，J=5.0Hz)，4.09(3H，s)，3.88(3H，s)，3.18(2H，t，J=6.0Hz)；产率：68%。
实施例3：化合物3（2-乙基非洲防己胺氢溴酸盐）的合成
Figure 2012101920933100002DEST_PATH_IMAGE009
称取非洲防己胺（原料）1.01 g，置于100 mL圆底烧瓶中，先后加入10 mL 1-溴乙烷， 50 mL DMF，1.32 g Na2CO3，磁力搅拌，加热，回流反应50 h，经TLC检测，有新产物生成[（GF254板，展开剂为氯仿：丙酮：甲醇：氨水（3：9：2.5：0.5）］，停止反应。经AB-8大孔吸附树脂色谱，硅胶柱色谱（洗脱剂同展开剂）分离，甲醇重结晶，即得，经氢谱鉴定为目标化合物，是新化合物，9.87(1H，s，H-8)，9.01(1H，s，H-13)，8.20(1H，d，J=9.5Hz，H-12)，8.02(1H，d，J=9.5Hz，H-11)，7.70(1H，s，H-1)，7.09(1H，s，H-4)，4.94(2H，t，J=6.0Hz)，4.19(2H，q，J=7.0Hz)，4.09(3H，s)，4.06(3H，s)，3.87(3H，s)，3.22(2H，q，J=6.0Hz)，1.40(2H，t，J=6.0Hz)；产率66%。
实施例4：化合物3（2-苄基非洲防己胺盐酸盐）的合成
Figure 2012101920933100002DEST_PATH_IMAGE010
称取非洲防己胺（原料）1.03 g，置于100 mL圆底烧瓶中，先后加入10 mL 氯化苄， 30 mL DMF，1.11 g Na2CO3，磁力搅拌，加热，回流反应65 h，经TLC检测，有新产物生成[（GF254板，展开剂为氯仿：丙酮：甲醇：氨水（3：9：2.5：0.5）］，停止反应。经AB-8大孔吸附树脂色谱，硅胶柱色谱（洗脱剂同展开剂）分离，甲醇重结晶，即得，经氢谱鉴定为目标化合物，是新化合物，9.88(1H，s)，9.00(1H，s)，8.21(1H，d，J=9.0Hz)，8.02(1H，d，J=9.0Hz)，7.87(1H，s)，7.52(1H，d，J=7.5Hz)，7.43(1H，t，J=7.5Hz)，7.37(1H，t，J=7.5Hz)，7.12(1H，s)，5.52(2H，s)，4.94(2H，t，J=6.0Hz)，4.09(3H，s)，4.07(3H，s)，3.88(3H，s)，3.27(2H，t，J=6.0Hz)；产率57%。
实施例5：化合物3（2-环戊基非洲防己胺氢溴酸盐）的合成
Figure 2012101920933100002DEST_PATH_IMAGE011
称取非洲防己胺（原料）1.23 g，置于100 mL圆底烧瓶中，先后加入25 mL 1-溴代环戊烷， 5 0 mLDMSO，1.07 g K2CO3，磁力搅拌，加热，回流反应72 h，经TLC检测，有新产物生成[（GF254板，展开剂为氯仿：丙酮：甲醇：氨水（3：9：2.5：0.5）］，停止反应。经AB-8大孔吸附树脂色谱，硅胶柱色谱（洗脱剂同展开剂）分离，甲醇重结晶，即得，经氢谱鉴定为目标化合物，是新化合物，9.87(1H，s)，8.97(1H，s)，8.21(1H，d，J=9.0Hz)，8.04(1H，d，J=9.0Hz)，7.55(1H，s)，7.08(1H，s)，5.03(1H，m)，4.94(2H，t，J=6.0Hz)，4.09(3H，s)，4.07(3H，s)，3.85(3H，s)，3.21(2H，t，J=6.0Hz)，1.99(2H，m)，1.76(4H，m)，1.63(2H，m)；产率63%。
实施例6：化合物3（2-辛烷基非洲防己胺氢溴酸盐）的合成
Figure 2012101920933100002DEST_PATH_IMAGE012
称取非洲防己胺（原料）670 mg，置于100 mL圆底烧瓶中，先后加入25 mL 1-溴辛烷， 30 mL 乙腈，630 mg Na2CO3，磁力搅拌，加热，回流反应72 h，经TLC检测，有新产物生成[（GF254板，展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：氨水（3：9：2.5：0.5）］，停止反应。经AB-8大孔吸附树脂色谱，硅胶柱色谱（洗脱剂同展开剂）分离，甲醇重结晶，即得，经氢谱鉴定为目标化合物，是新化合物，9.87(1H，s)，9.00(1H，s)，8.20(1H，d，J=9.5Hz)，8.02(1H，d，J=9.5Hz)，7.70(1H，s)，7.08(1H，s)，4.94(2H，t，J=6.0Hz)，4.12(2H，t，J=6.5Hz)，4.09(3H，s)，4.06(3H，s)，3.86(3H，s)，3.21(2H，t，J=6.0Hz)，1.78(2H，qui，J=7.0Hz)，1.45(2H，qui，J=6.0Hz)，1.27~1.37(4H，m)，0.86(3H，t，J=6.5Hz)；产率75%。
实施例7：化合物3（2-正己基-非洲防己胺氢溴酸盐）的合成
Figure 2012101920933100002DEST_PATH_IMAGE013
称取非洲防己胺（原料）1.0 g，置于1000 mL圆底烧瓶中，先后加入25 mL 1-溴己烷， 30 mL 硝基甲烷，1.26 g Na2CO3，磁力搅拌，加热，回流反应72 h，经TLC检测，有新产物生成[（GF254板，展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：氨水（3：9：2.5：0.5）］，停止反应。经AB-8大孔吸附树脂色谱，硅胶柱色谱（洗脱剂同展开剂）分离，甲醇重结晶，即得，经氢谱鉴定为目标化合物，是新化合物，9.87(1H，s)，8.99(1H，s)，8.20(1H，d，J=9.0Hz)，8.02(1H，d，J=9.0Hz)，7.70(1H，s)，7.08(1H，s)，4.93(2H，t，J=5.0Hz)，4.12(2H，t，J=6.5Hz)，4.09(3H，s)，4.06(3H，s)，3.86(3H，s)，3.21(2H，t，J=6.0Hz)，1.78(2H，m)，1.46(2H，m)，1.34(4H，m)，0.86(3H，t，J=7.0Hz)；产率45%。
实施例8：化合物8（2-癸基-非洲防己胺氢碘酸）的合成
Figure 2012101920933100002DEST_PATH_IMAGE014
称取非洲防己胺（原料）1.3 g，置于1000 mL圆底烧瓶中，先后加入25 mL 1-碘代正癸烷， 30 mL乙醇，1.4 g NaOH，磁力搅拌，60-70℃加热，回流反应21h，经TLC检测，有新产物生成[（GF254板，展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：氨水（3：9：2.5：0.5）］，停止反应。经AB-8大孔吸附树脂色谱，得粗品，经硅胶柱色谱[洗脱剂为乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：氨水（3：9：2.5：0.5）］分离纯化和氢谱鉴定，是目标化合物。是新化合物，9.88(1H，s)，9.01(1H，s)，8.21(1H，d，J=9.0Hz)，8.03(1H，d，J=9.0Hz)，7.69(1H，s)，7.08(1H，s)， 4.93(2H，t，J=6.0Hz)，4.12(2H，t，J=6.5Hz)，4.09(3H，s)，4.06(3H，s)，3.86(3H，s)，3.20(2H，t，J=6.5 Hz) ，1.77(2H，m) ，1.45(2H，m)，1.24（8H，brs），0.85 (3H，t，J=7.5Hz)；产率72%。
实施例9：化合物9（2-十八烷基-非洲防己胺氢溴酸盐）的合成
称取非洲防己胺（原料）380 mg，置于100 mL圆底烧瓶中，先后加入420 mg溴代十八烷， 30 mL DMF，340 mg Na2CO3，磁力搅拌，加热，回流反应77 h，经TLC检测，有新产物生成[（GF254板，展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：氨水（3：9：2.5：0.5）］，停止反应。经AB-8大孔吸附树脂色谱，得到粗品，经硅胶柱色谱分离，得到纯化合物，经氢谱鉴定是目标化合物。是新化合物，9.87(1H，s)，8.98(1H，s)，8.20(1H，d，J=9.0Hz)，8.01(1H，d，J=9.0Hz)，7.69(1H，s)，7.08(1H，s)， 4.94(2H，t，J=5.5Hz)，4.11（2H，t，J=6.5Hz)，4.09(3H，s)，4.06(3H，s)，3.86(3H，s)，3.21(2H，t，J=5.5Hz)，1.79（2H，m)，1.35(2H，m)，1.22(26H，brs)，0.83(3H，t，J=6.0Hz)；产率54%。
实施例10：化合物10（2-（4′-硝基苄基）-非洲防己胺盐酸盐）的合成
Figure 2012101920933100002DEST_PATH_IMAGE016
称取非洲防己胺（原料）1.34 g，置于1000 mL圆底烧瓶中，先后加入1.49 g 4’-硝基氯化苄， 30 mL DMF，1.43 g Na2CO3，磁力搅拌，加热，回流反应58 h，经TLC检测，有新产物生成[（GF254板，展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：氨水（3：9：2.5：0.5）］，停止反应。经AB-8大孔吸附树脂色谱，得到粗品。经硅胶柱色谱分离纯化（洗脱剂同上述展开剂），得到纯化合物，经氢谱鉴定是目标化合物。是新化合物，9.88(1H，s)，8.99(1H，s)，8.29(2H，d，J=8.0Hz)，8.13(2H，d，J=8.0Hz)，8.01(1H，d，J=8.5Hz)，7.79(1H，d，J=8.5Hz)，7.15(1H，s)， 7.13(1H，s)，5.44(2H，s，4.94（2H，t，J=6.0Hz)，4.11(3H，s)，4.08(3H，s)，3.86(3H，s)，3.23(2H，t，J=6.0Hz)；产率61%。
实施例11：化合物11（2-（2′-溴乙基）-非洲防己胺氢溴酸盐）的合成
称取非洲防己胺（原料）1.49 g，置于100 mL圆底烧瓶中，先后加入5 mL 1,2-二溴乙烷， 30 mL DMF，1.39 g Na2CO3，磁力搅拌，加热至70℃，反应72 h，经TLC检测，有新产物生成[（GF254板，展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：氨水（3：9：2.5：0.5）］，停止反应。经AB-8大孔吸附树脂色谱，得到粗品。经硅胶柱色谱分离纯化（洗脱剂同上述展开剂），得到纯化合物，经氢谱鉴定是目标化合物。是新化合物，9.89(1H，s)，9.01(1H，s)，8.22(1H，d，J=9.0Hz)，8.01(1H，d，J=9.0Hz)，7.74(1H，s)，7.13(1H，s)， 4.93(2H，t，J=6.0Hz)，4.48(2H，d，J=6.5Hz)，4.09(3H，s)，4.06(3H，s)，3.90(2H，t，J=6.5Hz)，3.88(3H，s)，3.22(2H，t，J=6.0 Hz)；产率53%。
实施例12：化合物12（2-（4′-溴丁基）-非洲防己胺氢溴酸盐）的合成
Figure 2012101920933100002DEST_PATH_IMAGE018
称取非洲防己胺（原料）1.46 g，置于1000 mL圆底烧瓶中，先后加入25 mL 1,4-二溴丁烷， 30 mL DMF，1.22 g NaHCO3，磁力搅拌，加热，回流反应74 h，经TLC检测，有新产物生成[（GF254板，展开剂为氯仿：丙酮：甲醇：氨水（3：9：2.5：0.5）］，停止反应。经AB-8大孔吸附树脂色谱，得到粗品。经硅胶柱色谱分离纯化（洗脱剂同上述展开剂），得到纯化合物，经氢谱鉴定是目标化合物。是新化合物，9.87(1H，s)，8.98(1H，s)，8.21(1H，d，J=9.0Hz)，8.01(1H，d，J=9.0Hz)，7.72(1H，s)，7.09(1H，s)， 4.93(2H，t，J=5.5Hz)，4.17（2H，t，J=6.0Hz)，4.09(3H，s)，4.06(3H，s)，3.87(3H，s)，3.76(1H，t，J=5.5Hz)，3.66(1H，t，J=6.5 Hz)，3.22(2H，t，J=5.5 Hz)，2.02(1H，quint，J=7.0 Hz)，1.92(3H，m)；产率71%。
实施例13：
取10份PEG 6000水浴加热至熔融，加入1份2-丁基非洲防己胺盐酸盐，加热搅拌溶解，用液体石蜡为冷却液，制成丸，即得。
实施例14：
取1份2烯丙烷基非洲防己胺硫酸盐，加入4份乳糖，0.05份交联聚维酮，用10%聚维酮溶液制软材，过24目筛制湿颗粒，烘干整粒，加入干颗粒重量1%硬脂酸镁，计算片重，压片即得。
实施例15：
取1份2-乙基非洲防己胺酒石酸盐，加60份油酸乙酯和0.1份抗氧剂，搅拌溶解，计算装量，灌封，灭菌，即得。
实施例16：
取1份2-乙基非洲防己胺氢溴酸盐，加60份油酸乙酯和0.1份抗氧剂，搅拌溶解，计算装量，灌封，灭菌，即得。
实验例：为证实非洲防己胺的抗痴呆的功效进行如下实验。
选取化合物2、4、6、9进行非洲防己胺衍生物抗老年痴呆的效果研究。采用SAMP8快速老化型AD小鼠模型，观察化合物对模型小鼠学习和记忆功能的影响。采用4月龄的SAMP8快速老化型AD模型小鼠，以同月龄SAMR1小鼠为对照，随机分为SAMP8对照组、非洲防己胺衍生物低(5mg/kg)、中(10mg/kg)、高(20mg/kg)剂量组，阳性石杉碱甲(0.2mg/kg)对照组，连续给药10周。给药14天开始学习和记忆功能的行为学的检测(水迷宫实验)。从结果(表1、表2、表3、表4、表5)来看，SAMP8快速老化型AD模型小鼠较SAMR1正常小鼠行为学发生改变，水迷宫实验检测中潜伏期、总时间、总路程、上台前路程延长，上台速度缩短；随着学习时间延长，各组动物潜伏期、总时间、总路程、上台前路程逐渐缩短，上台速度逐渐加快，模型组上述指标变化趋势最缓；表明非洲防己胺衍生物对SAMP8快速老化型AD模型小鼠记忆和认知功能具有改善作用。
附表1  非洲防己胺衍生物对SAMP8快速老化型AD模型小鼠水迷宫行为学的影响（潜伏期：s）
group 1d 2d 3d 4d 5d 6d
SAMP1 43.21±18.51** 46.18±24.26** 38.56±24.26** 23.18±12.16** 36.06±18.38** 35.16±18.86**
SAMP8 80.21±10.12△△ 86.66±11.65△△ 64.88±23.00△△ 64.36±18.00△△ 66.86±20.82△△ 64.61±15.36△△
化合物2-低 68.35±16.12 48.08±25.25** 46.03±22.66** 34.62±24.45** 42.68±22.66** 32.88±22.48**
化合物2-中 65.80±14.31 65.48±18.28** 46.3±21.56** 38.30±16.02** 36.06±24.48** 36.83±15.43**
化合物2-高 54.68±18.15 60.08±16.54** 48.66±18.82** 42.38±20.36** 44.05±23.68** 40.62±25.50*
化合物4-低 67.25±15.02 47.12±20.45** 45.12±20.54** 32.45±20.21** 42.68±22.66** 32.88±22.48**
化合物4-中 61.84±14.31 62.42±12.18** 45.14±21.14** 37.14±14.99** 34.78±22.15** 31.1±10.41**
化合物4-高 51.57±14.15 65.08±10.14** 44.11±14.84** 40.54±21.05** 41.05±22.05** 41.02±21.25*
化合物6-低 71.57±11.02 45.05±21.21** 47.03±22.77** 34.72±24.41** 42.75±22.77** 32.55±22.45**
化合物6-中 61.80±11.31 61.41±18.11** 44.3±21.51** 38.11±16.12** 36.16±21.01** 36.10±11.12**
化合物6-高 55.02±11.21 61.02±15.21** 44.55±11.52** 40.32±15.02** 42.05±21.61** 40.12±21.22*
化合物9-低 61.22±14.10 45.68±15.12** 42.03±20.01** 34.21±22.01** 40.44±20.21** 30.20±18.00**
化合物9-中 60.99±10.02 61.24±14.05** 42.11±18.42** 32.21±12.12** 30.14±20.21** 35.21±10.21**
化合物9-高 55.01±14.15 59.99±11.14** 44.21±11.02** 41.21±21.03** 42.54±15.79** 41.01±20.28*
石杉碱甲 66.84±21.41 50.66±24.66** 33.86±21.84** 46.40±18.30** 45.88±18.81** 38.68±16.6**
注：与SAMP1组比较△P<0.05，△△P<0.01，与SAMP8组比较 * P<0.05，**P<0.01
附表2  非洲防己胺衍生物对SAMP8快速老化型AD模型小鼠水迷宫行为学的影响（总路程：cm）
group 1d 2d 3d 4d 5d 6d
SAMP1 855.0±63.5** 821.5±65.8* 852.1±68.5* 618.6±56.3** 881±58.1** 853.5±66.8**
SAMP8 1566.2±50.8△△ 1281.8±61.8△ 1285.8±38.2△ 1536.0±61.8△△ 1661.2±61.1△△ 1582.6±61.8△△
化合物2-低 1565.3±61.2 1108.5±68.3 1121.6±66.8 812.8±61.3** 1088.8±60.6** 866.6±68.1**
化合物2-中 1266.1±58.5 1286.1±60.5 1111.5±61.6* 1112.1±80.5* 823.2±65.5** 886.6±82.6*
化合物2-高 1168.2±61.5 1218.0±61.1 1085.1±61.1 1118.5±61.0* 1011.6±65.6** 1006.1±81.8
化合物4-低 1434.3±31.2 1108.4±38.3 1121.3±33.8 812.8±31.3** 1088.8±30.3** 833.3±38.1**
化合物4-中 1233.1±48.4 1283.1±30.4 1111.4±31.3* 1112.1±80.4* 823.2±34.4** 883.3±82.3*
化合物4-高 1138.2±31.4 1218.0±31.1 1084.1±31.1 1118.4±31.0* 1011.3±34.3** 1003.1±81.8
化合物6-低 1252.5±51.2 1008.2±58.5 1120.5±55.8 812.8±51.5** 1088.8±50.5** 855.5±58.1**
化合物6-中 1255.1±28.2 1285.1±50.2 1021.2±51.5* 1130.1±40.12* 825.2±52.2** 885.5±82.5*
化合物6-高 1158.2±51.2 1208.0±50.1 1082.1±41.1 1010.2±51.0* 1011.5±52.5** 1005.1±41.2
化合物9-低 1434.3±31.2 1107.4±37.3 1121.3±33.7 712.7±31.3** 1077.7±30.3** 733.3±37.1**
化合物9-中 1233.1±47.4 1273.1±30.4 1111.4±31.3* 1112.1±70.4* 723.2±34.4** 773.3±72.3*
化合物9-高 1137.2±31.4 1217.0±30.01 1074.1±11.23 1117.4±31.0* 1011.3±34.3** 1003.1±71.7
石杉碱甲 1113.8±80.5 1106.1±81.3 868.6±60.5* 1130.5±62.0 1108.0±81.6 863.0±52.6**
注：与SAMP1组比较△P<0.05，△△P<0.01，与SAMP8组比较 * P<0.05，**P<0.01
附表3  非洲防己胺衍生物对SAMP8快速老化型AD模型小鼠水迷宫行为学的影响（总时间：s）
group 1d 2d 3d 4d 5d 6d
SAMP1 35.55±10.11** 50.53±11.73** 31.35±11.15** 15.50±13.35** 30.15±15.75** 37.50±17.61**
SAMP8 73.60±15.33△△ 76.36±11.36△△ 65.57±11.31△△ 61.15±16.33△△ 73.36±15.57△△ 56.01±11.10△△
化合物2-低 60.33±15.51 53.15±13.11** 51.15±11.05** 37.13±11.13** 37.11±15.00** 36.31±15.15**
化合物2-中 56.13±17.11* 55.55±13.13** 51.30±17.10** 33.00±11.65** 31.15±11.53** 31.13±15.76**
化合物2-高 57.63±30.11** 51.57±11.31** 51.31±10.11** 35.53±10.37** 33.53±11.61** 31.05±13.63*
化合物4-低 61.33±25.52 53.25±23.22** 52.25±22.15** 38.23±22.23** 38.22±25.11** 36.32±25.25**
化合物4-中 56.23±28.22* 55.55±23.23** 52.31±28.21** 33.11±22.65** 32.25±22.53** 32.23±25.86**
化合物4-高 58.63±31.22** 52.58±22.32** 52.32±21.22** 35.53±21.38** 33.53±22.62** 32.15±23.63*
化合物6-低 62.33±35.53 53.35±23.21** 53.35±33.25** 37.33±13.33** 37.33±35.22** 36.33±25.35**
化合物6-中 56.33±37.33* 55.55±13.45** 53.32±37.32** 33.22±43.65** 33.35±23.53** 30.33±35.76**
化合物6-高 57.63±32.33** 53.57±33.02** 43.33±32.33** 35.53±32.37** 33.53±33.63** 31.25±13.63*
化合物9-低 59.98±11.50 50.99±10.01** 55.05±10.21** 39.21±10.21** 35.21±14.22** 37.12±12.54**
化合物9-中 55.15±12.25* 54.26±15.01** 55.01±15.25** 33.00±11.05** 35.15±12.13** 35.22±12.45**
化合物9-高 50.23±21.24** 50.17±14.30** 52.12±10.55** 32.13±10.24** 30.10±10.12** 32.14±10.58*
石杉碱甲 51.15±35.35* 53.55±13.00** 36.05±17.35** 50.15±17.11** 37.35±11.53 ** 33.55±15.06**
注：与SAMP1组比较△P<0.05，△△P<0.01，与SAMP8组比较 * P<0.05，**P<0.01
附表4  非洲防己胺衍生物对SAMP8快速老化型AD模型小鼠水迷宫行为学的影响（上台前路程：cm）
group 1d 2d 3d 4d 5d 6d
SAMP1 919.5±51.5** 909.7±55.5* 927.3±75.1* 795.1±57.2** 737.5±57.7* * 771.1±55.7*
SAMP8 1557.7±51.7△△ 1277.0±52.3△ 1255.1±31.5△ 1523.3±51.9△△ 1573.0±51.5△△ 1359.2±52.7△
化合物2-低 1551.9±55.5 1075.1±51.1 1112.1±75.9 759.1±72.5** 1051.7±55.9** 751.3±55.1**
化合物2-中 1250.2±51.1 1255.5±51.1 957.5±51.7* 979.5±71.1* 903.7±75.0** 915.9±73.2*
化合物2-高 1117.5±71.0 1211.1±55.1 1005.7±71.0 1011.1±70.9* 957.7±77.5** 1015.9±91.0
化合物4-低 1561.2±61.01 1105.2±68.1 1101.1±62.8 810.8±60.3** 1018.8±60.2** 862.02±65.1**
化合物4-中 1226.2±58.3 1286.1±60.2 1151.1±61.2* 1152.1±70.1* 823.2±65.2** 876.1±82.2*
化合物4-高 1167.2±61.2 1208.4±62.2 1080.1±61.04 1128.5±61.2* 1012.6±60.2** 1016.1±80.7
化合物6-低 1534.02±9.2 1208.4±38.3 1101.3±31.5 802.4±31.2** 1081.4±30.1** 803.3±34.2**
化合物6-中 1223.1±44.1 1223.2±20.1 1121.4±21.1* 1102.1±40.4* 833.2±24.4** 853.3±22.02*
化合物6-高 1108.4±31.2 1114.2±31.4 1054.1±32.1 1178.4±31.2* 1021.3±30.3** 1013.1±81.8
化合物9-低 1242.5±51.2 1098.2±58.5 1100.5±55.8 812.8±51.5** 1078.8±50.5** 845.5±58.2**
化合物9-中 1225.1±28.2 1285.1±50.2 1021.2±51.5* 1130.1±40.12* 825.2±52.2** 885.5±82.5*
化合物9-高 1200.2±51.2 1208.0±50.1 1082.1±41.1 1004.2±51.0* 1011.5±42.1** 10011±40.14
石杉碱甲 1117.0±71.5 1013.7±51.0 971.7±70.1* 1111.5±71.1 1157.7±50.1 723.9±51.1**
注：与SAMP1组比较△P<0.05，△△P<0.01，与SAMP8组比较 * P<0.05，**P<0.01
附表5  非洲防己胺衍生物对SAMP8快速老化型AD模型小鼠水迷宫行为学的影响（上台前速度：cm/s）
group 1d 2d 3d 4d 5d 6d
SAMP1 22.96±2.63 22.93±10.13** 26.29±7.69* 27.69±9.06* 26.61±6.12 27.32±9.37
SAMP8 19.64±6.96 17.71±6.69△△ 19.16±7.19△ 21.29±6.92△ 21.93±6.69 23.19±3.99
化合物2-低 22.16±3.29* 26.11±12.69** 27.12±6.30** 26.69±3.67* 26.63±3.62** 29.03±6.66**
化合物2-中 21.67±2.72 22.79±6.12** 26.29±5.66* 26.90±9.30* 23.12±6.21 29.61±6.62*
化合物2-高 23.11±6.22* 22.13±2.67** 26.26±9.63* 29.61±10.29* 23.62±3.73 26.92±2.26
化合物4-低 22.17±3.28* 27.11±12.78** 27.12±7.30** 27.78±3.77* 27.73±3.72** 28.03±7.77**
化合物4-中 21.77±2.42 22.78±7.42** 27.28±5.77* 27.80±8.30* 23.12±7.21 28.71±7.72*
化合物4-高 23.11±7.22* 22.13±2.77** 27.27±8.73* 28.71±10.28* 23.72±3.73 27.82±2.27
化合物6-低 22.02±1.21* 26.24±5.88** 26.98±5.31** 26.61±3.62* 26.51±3.24** 28.87±6.54**
化合物6-中 21.65±2.70 22.72±6.14** 26.22±5.24* 26.80±4.24* 23.11±6.54 29.54±6.54*
化合物6-高 23.54±6.04* 23.13±2.54** 26.12±9.25* 29.24±10.14* 23.05±3.65 26.24±2.14
化合物9-低 19.15±3.01* 20.12±12.05* 26.89±6.31** 26.62±3.64* 26.60±3.64** 28.87±4.62*
化合物9-中 21.67±2.02 21.79±6.14** 26.21±5.64* 26.90±9.30* 23.12±6.21 28.75±6.18*
化合物9-高 23.61±6.34* 22.13±2.65** 26.57±9.64* 29.61±10.29* 24.65±3.74 25.94±2.45
石杉碱甲 22.90±6.12 21.63±6.32** 29.67±9.96** 26.76±11.23* 26.23±2.22* 28.22±7.39*
注：与SAMP1组比较△P<0.05，△△P<0.01，与SAMP8组比较 * P<0.05，**P<0.01

Claims (10)

1.式(Ⅰ) 所示的非洲防己胺衍生物:
Figure 2012101920933100001DEST_PATH_IMAGE002
(Ⅰ)
其中X-为F-、Cl-、Br-、I-、SO42-、HSO4 -、NO3 -、PO4 3-、柠檬酸根、醋酸根、乳酸根、草酸根、酒石酸根、水杨酸根、苯甲酸根、琥珀酸根、马来酸根、苹果酸根、氨基磺酸根、苯丙酸根、葡萄糖醛酸根、抗坏血酸根、烟酸根、异烟酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、氨基酸根、月桂酸根、棕榈酸根、肉豆蔻酸根或硬脂酸根； R1为C1-C20的直链或支链烷基、环烷基、烯基或炔基，或者为被F、Cl、Br、I取代的C1-C20的直链或支链烷基、环烷基、烯基或炔基，或者为被H、F、Cl、Br、I、OH、NO2、NH2、CH3、CH3O取代基取代的苄基。
2.根据权利要求1所述的非洲防己胺衍生物，其中R1为2-丁基、2-烯丙烷基、2-乙基、2-苄基、2-环戊基、2-辛烷基、2-正己基、2-癸基、2-十八烷基、2-（4′-硝基苄基）、2-（2′-溴乙基）或者2-（4′-溴丁基）。
3.根据权利要求1或2所述的非洲防己胺衍生物，其中X-为酒石酸根。
4.根据权利要求1-3任一项所述的非洲防己胺衍生物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
Figure 2012101920933100001DEST_PATH_IMAGE003
(a) 称取非洲防己胺，加入反应溶剂，加入1-10倍摩尔比的XR1，其中X为F、Cl、Br、I；同时加入1-5倍摩尔比的碱作为除酸剂，混合均匀，升温，回流反应2-10小时；
(b) 纯化。
5.根据权利要求4所述的非洲防己胺衍生物的制备方法，其特征在于所述反应溶剂为乙腈、硝基甲烷、DMF或者DMSO。
6.根据权利要求4所述的非洲防己胺衍生物的制备方法，其特征在于所述除酸剂为Na2CO3、NaHCO3或者K2CO3。
7.根据权利要求4-6任一项所述的非洲防己胺衍生物的制备方法，其特征在于步骤(b)所述纯化为用丙酮、甲醇或者乙醇重结晶。
8.根据权利要求4-6任一项所述的非洲防己胺衍生物的制备方法，其特征在于步骤(b)所述纯化为用硅胶柱层析，洗脱溶剂为氯仿-甲醇、石油醚-丙酮或者乙酸乙酯-丙酮。
9.根据权利要求1-8任一项所述的非洲防己胺衍生物在制备抗痴呆药物中的应用。
10.根据权利要求8所述的抗痴呆药物，其特征在于该药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、栓剂、膜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂、糖浆剂或注射剂。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104547055A (zh) * 2015-01-25 2015-04-29 王小华 元胡抗肿瘤晚期疼痛用途
CN115215858A (zh) * 2022-07-08 2022-10-21 哈尔滨医科大学 一类2,3-双取代小檗碱衍生物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1827618A (zh) * 2005-03-04 2006-09-06 周桂华 一类异喹啉衍生物、制备方法及用途
CN100999522A (zh) * 2006-01-09 2007-07-18 金伟平 巴马汀的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1827618A (zh) * 2005-03-04 2006-09-06 周桂华 一类异喹啉衍生物、制备方法及用途
CN100999522A (zh) * 2006-01-09 2007-07-18 金伟平 巴马汀的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YAN-XIANG WANG ET AL.: "Synthesis and biological evaluation of berberine analogues as novel up-regulators for both low-density-lipoprotein receptor and insulin receptor", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104547055A (zh) * 2015-01-25 2015-04-29 王小华 元胡抗肿瘤晚期疼痛用途
CN115215858A (zh) * 2022-07-08 2022-10-21 哈尔滨医科大学 一类2,3-双取代小檗碱衍生物及其制备方法和应用
CN115215858B (zh) * 2022-07-08 2023-08-11 哈尔滨医科大学 一类2,3-双取代小檗碱衍生物及其制备方法和应用

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