CN104876870B - 一种盐酸氯米帕明中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸氯米帕明中间体，即结构式如式(I)所示的N‑乙酰基‑3‑氯亚氨基二苄的合成方法，所述的N‑乙酰基‑3‑氯亚氨基二苄(I)是以结构如式(II)所示的N‑乙酰基亚氨基二苄为原料与氯化试剂在催化剂、缚酸剂存在下，在溶剂中发生取代反应制得。本发明与现有技术相比，收率较高、工艺简洁、操作安全可靠、绿色环保，适合工业化生产，促进该原料药的经济技术发展。
Description
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种盐酸氯米帕明中间体的制备方法。
背景技术
盐酸氯米帕明(又称盐酸氯丙咪嗪，化学名为3-氯-5-(3-二甲氨基丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并(6，5)氮杂卓盐酸盐)是由瑞士诺华公司研发的一种三环类抗抑郁药，其主要作用是阻断中枢神经系统去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，能有效改善抑郁及焦虑症状，亦能起到镇静和抗胆碱作用，该药于1989年12月获得FDA批准上市，商品名为Clomipramine HCl，1993年9月我国卫生部批准北京诺华制药的氯米帕明在国内上市，中文商品名为安拿芬尼。
目前，国内并未有明确的制备盐酸氯米帕明的专利和文献报道，据现有资料分析，一种较为普遍的制备方法是以N-乙酰基亚氨基二苄为起始原料，经过硝化反应、还原反应、重氮化反应和消除反应，得到目标中间体N-乙酰基-3-氯亚氨基二苄(I)。
此法制备路线较长，导致了收率仅10％左右，且在重氮化反应时，需要在低温-50℃条件下进行，设备要求很高，很难推广至工业化生产。于是，寻求一种简洁、绿色和质量可控的新途径来合成中间体(I)，对于促进盐酸氯米帕明原料药的经济技术发展有着重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种新的盐酸氯米帕明中间体N-乙酰基-3-氯亚氨基二苄(I)的制备方法，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进盐酸氯米帕明原料药的经济技术发展。
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种盐酸氯米帕明中间体N-乙酰基-3-氯亚氨基二苄(I)的制备方法，
该方法包括如下步骤：N-乙酰基亚氨基二苄(II)与氯化试剂在催化剂、缚酸剂存在下，在溶剂中发生取代反应制得盐酸氯米帕明中间体N-乙酰基-3-氯亚氨基二苄(I)。
此外，本发明还提供如下附属技术方案：
所述氯代反应中原料N-乙酰基亚氨基二苄与氯化试剂的投料摩尔比为1∶0.5-2，优选1∶1-1.5。
所述氯代反应中氯代试剂为氯化亚砜、二(三氯甲基)碳酸酯、苯甲酰氯、草酰氯，优选二(三氯甲基)碳酸酯。
所述氯代反应的催化剂为：四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵四丁基硫酸氢铵，优选为四丁基氯化铵。
所述氯代反应的缚酸剂为：碳酸钾、氢氧化钾、三乙胺、吡啶或氢氧化钠，优选碳酸钾。
所述氯代反应的溶剂为：二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷，优选二氯乙烷。
所述氯代反应的温度为：0-15℃，优选5-10℃。
相比于现有技术，本发明所涉及的盐酸氯米帕明中间体N-乙酰基-3-氯亚氨基二苄(I)的制备方法，其优点主要是合成步骤简洁，反应条件温和易控，原料廉价易得，产品收率及产品纯度高，适于大规模工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
在500ml反应瓶中加入N-乙酰基亚氨基二苄(II)(23.73g，100mmol)、碳酸钾(13.82，100mmol)、四丁基溴化铵(2.78g，10mmol)、二氯乙烷100mL，搅拌混合均匀后，降温至0℃，然后向体系中滴加二(三氯甲基)碳酸酯(38.58g，130mmol)，滴完后将温度升至10℃，保温搅拌反应5小时。常压浓缩至干，得到目标产物物淡黄色油状物体N-乙酰基-3-氯亚氨基二苄(I)24.45g，收率90.0％。
实施例2：
在500ml反应瓶中加入N-乙酰基亚氨基二苄(II)(23.73g，100mmol)、碳酸钾(13.82，100mmol)、四丁基溴化铵(2.78g，10mmol)、二氯乙烷100mL，搅拌混合均匀后，降温至0℃，然后向体系中滴加二(三氯甲基)碳酸酯(14.84g，50mmol)，滴完后将温度升至10℃，保温搅拌反应5小时。常压浓缩至干，得到目标产物物淡黄色油状物体N-乙酰基-3-氯亚氨基二苄(I)14.40g，收率53.0％。
实施例3：
在500ml反应瓶中加入N-乙酰基亚氨基二苄(II)(23.73g，100mmol)、碳酸钾(13.82，100mmol)、四丁基溴化铵(2.78g，10mmol)、二氯乙烷100mL，搅拌混合均匀后，降温至0℃，然后向体系中滴加二(三氯甲基)碳酸酯(29.68g，100mmol)，滴完后将温度升至10℃，保温搅拌反应5小时。常压浓缩至干，得到目标产物物淡黄色油状物体N-乙酰基-3-氯亚氨基二苄(I)23.38g，收率86.1％。
实施例4：
在500ml反应瓶中加入N-乙酰基亚氨基二苄(II)(23.73g，100mmol)、碳酸钾(13.82，100mmol)、四丁基溴化铵(2.78g，10mmol)、二氯甲烷100mL，搅拌混合均匀后，降温至0℃，然后向体系中滴加二(三氯甲基)碳酸酯(29.68g，100mmol)，滴完后将温度升至10℃，保温搅拌反应5小时。常压浓缩至干，得到目标产物物淡黄色油状物体N-乙酰基-3-氯亚氨基二苄(I)23.91g，收率88.0％。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种盐酸氯米帕明中间体N-乙酰基-3-氯亚氨基二苄(I)的合成方法
其特征在于所述制备方法如下步骤：N-乙酰基亚氨基二苄(II)与二(三氯甲基)碳酸酯在四丁基溴化铵、缚酸剂存在下，在溶剂中0-10℃下发生取代反应制得盐酸氯米帕明中间体N-乙酰基-3-氯亚氨基二苄(I)。
2.根据权利要求1所述盐酸氯米帕明中间体的合成方法，其特征在于：氯代反应中原料N-乙酰基亚氨基二苄与氯化试剂的投料摩尔比为1∶0.5-2。
3.根据权利要求1所述盐酸氯米帕明中间体的合成方法，其特征在于：氯代反应的缚酸剂为：碳酸钾、氢氧化钾、三乙胺、吡啶或氢氧化钠。
4.根据权利要求1所述盐酸氯米帕明中间体的合成方法，其特征在于：氯代反应的溶剂为：二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷。
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