CN102010349A - 一种3-氯-n-乙酰基亚氨基二苄的合成方法 - Google Patents

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王理想
胡曼曼
胡晓
李玉平
王圣良
丁庆燚
胡丹红
杨海
赵剑飞
张玲
李影
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Abstract

本发明涉及一种3-氯-N-乙酰基亚氨基二苄的合成方法，其特征是以亚氨基二苄为原料，经酰化、硝化生成3-硝基-N-乙酰基亚氨基二苄；经还原反应，生成3-氨基-N-乙酰基亚氨基二苄；经重氮化、桑德迈反应生成3-氯-N-乙酰基亚氨基二苄，合成工艺路线简捷，条件温和，总收率达到51％以上。

Description

一种3-氯-N-乙酰基亚氨基二苄的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种3-氯-N-乙酰基亚氨基二苄的合成方法
背景技术
3-氯-N-乙酰基亚氨基二苄是一种重要的医药中间体，它是合成抗抑郁药氯丙咪嗪的重要中间体。
3-氯-N-乙酰基亚氨基二苄是一种新型化合物，合成方法未见报道。
发明内容
本发明目的在于提供一种3-氯-N-乙酰基亚氨基二苄的合成方法，其特点是以亚氨基二苄为原料，经酰化、硝化生成3-硝基-N-乙酰基亚氨基二苄；经还原反应，生成3-氨基-N-乙酰基亚氨基二苄；经重氮化、桑德迈反应生成3-氯-N-乙酰基亚氨基二苄。
本发明是通过下述方法实现的：
第一步、将1.0～1.03份摩尔数量的亚氨基二苄、4～6份摩尔数量的醋酸、1.1～1.3份摩尔数量的醋酐和0.002～0.1份摩尔数量的催化剂高氯酸加入三口瓶中，装上回流管、温度计，加热至105～110℃，反应2小时，降温至20℃，滴加1.2～1.5份摩尔数量的96％发烟硝酸，保持反应温度20～25℃，滴加完毕，保温反应2～3小时，蒸除大部分醋酸后，倒入大量水中，搅拌的固体，过滤，用甲苯重结晶，得3-硝基-N-乙酰基亚氨基二苄。
第二步、将140份摩尔数量的乙醇、1.0～1.1份摩尔数量的3-硝基-N-乙酰基亚氨基二苄、0.002～0.1份摩尔数量的催化剂无水三氯化铁及0.2～0.3份摩尔数量的助催化剂活性炭加入三口瓶中，装上回流管、温度计，加热回流，回流滴加4～6份摩尔数量的水合肼，滴加完毕，再回流4～5小时，过滤，减压蒸干大部分乙醇后，加入大量水中，搅拌，固体析出，过滤，得3-氨基-N-乙酰基亚氨基二苄。
第三步、将5～7份摩尔数量的盐酸，1.0～1.1份摩尔数量的3-氨基-N-乙酰基亚氨基二苄和100份摩尔数量的水加入三口瓶中，搅拌下，冰盐水降温至0～5℃，得到3-氨基-N-乙酰基亚氨基二苄盐酸盐溶液，滴加配制好的1.0～1.2份摩尔数量的亚硝酸钠水溶液，保持反应温度0～15℃，滴加完毕后，继续保温反应1小时，得3-氨基-N-乙酰基亚氨基二苄的重氮液，反应完毕，向重氮液中加入，1～1.1份摩尔数量的氯化亚铜，8～10份摩尔数量的盐酸，搅拌升温至60～65℃，保温反应2小时，用冰盐水降温至10℃，抽滤，用乙醇精制，得类白色的3-氯-N-乙酰基亚氨基二苄。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步的阐述，但本发明不限于这些具体的实施例。
实例一：
1.3-硝基-N-乙酰基亚氨基二苄的制备在500ml反应瓶中加入75g亚氨基二苄、80ml醋酸、45ml醋酐、0.7ml高氯酸，加热升温至105～110℃，反应3小时，然后降温至20℃，滴加25ml发烟硝酸(含量96％)，保持反应温度20～25℃，滴加时间2～3小时，滴完保温反应1小时，然后减压回收大部分醋酸，残余物加入冰水中，析料，过滤，用甲苯精制，得88g 3-硝基-N-乙酰基亚氨基二苄，含量99.7％，收率80.9％。
2.3-氨基-N-乙酰基亚氨基二苄的制备在500ml反应瓶中加入30g 3-硝基-N-乙酰基亚氨基二苄，300ml无水乙醇，0.6g无水三氯化铁，3g活性炭，升温回流滴加27g水合肼，约在2～3小时滴完，然后回流3小时，抽滤，滤液减压蒸干大部分乙醇，残余物加水，抽滤烘干得24.8g 3-氨基-N-乙酰基亚氨基二苄，含量99.5％，收率92.5％。
3.3-氯-N-乙酰基亚氨基二苄的制备在1000ml反应瓶中加入35g 3-氨基-N-乙酰基亚氨基二苄，浓盐酸(30％)105g，水238g，搅拌下，用冰盐水降温至0℃，然后滴加30％亚硝酸钠溶液35g，保持反应温度5～15℃，滴加约2小时结束，继续保温反应1小时，反应结束后，向溶液中加入15g氯化亚铜和175g浓盐酸，升温至60～65℃，反应2小时，最后降温至10℃左右抽滤，得粗品34g，用95％乙醇重结晶得26.2g，含量99.7％，收率69.7％(mp：124～126℃)。
实例二：
1.3-硝基-N-乙酰基亚氨基二苄的制备在500ml反应瓶中加入75g亚氨基二苄、100ml醋酸、47ml醋酐、0.7ml高氯酸，加热升温至105～110℃，反应3小时，然后降温至20℃，滴加25ml发烟硝酸(含量96％)，保持反应温度20～25℃，滴加时间2～3小时，滴完保温反应1小时，然后减压回收大部分醋酸，残余物加入冰水中，过滤，用甲苯精制，得86g 3-硝基-N-乙酰基亚氨基二苄，含量99.7％，收率79.0％。
2.3-氨基-N-乙酰基亚氨基二苄的制备在500ml反应瓶中加入30g3-硝基-N-乙酰基亚氨基二苄，350ml无水乙醇，0.6g无水三氯化铁，6g活性炭，升温回流滴加27g水合肼，约在2～3小时滴完，时间2～3小时，然后回流5小时，抽滤，滤液减压蒸干大部分乙醇，残余物加水，抽滤烘干得24.5g 3-氨基-N-乙酰基亚氨基二苄，含量99.5％，收率91.4％。
3.3-氯-N-乙酰基亚氨基二苄的制备在1000ml反应瓶中加入35g 3-氨基-N-乙酰基亚氨基二苄，浓盐酸(30％)120g，水238g，搅拌下，用冰盐水降温至0℃，然后滴加30％亚硝酸钠溶液35g，保持反应温度3～15℃，滴加约2小时结束，继续保温反应1小时，反应结束后，向溶液中加入16g氯化亚铜和175g浓盐酸，升温至60～65℃，反应2小时，最后降温至10℃左右抽滤，得粗品324g，用95％乙醇重结晶得25.4g，含量99.7％，收率67.6％(mp：124～126℃)。
实例三：
1.3-硝基-N-乙酰基亚氨基二苄的制备在500ml反应瓶中加入75g亚氨基二苄、80ml醋酸、48ml醋酐、0.7ml高氯酸，加热升温至105～110℃，反应3小时，然后降温至20℃，滴加28ml发烟硝酸(含量96％)，保持反应温度20～25℃，滴加时间2～3小时，时间2～3小时，滴完保温反应1小时，然后减压回收大部分醋酸，残余物加入冰水中，过滤，用甲苯精制，得89g 3-硝基-N-乙酰基亚氨基二苄，含量99.4％，收率81.8％。
2.3-氨基-N-乙酰基亚氨基二苄的制备在500ml反应瓶中加入30g 3-硝基-N-乙酰基亚氨基二苄，300ml无水乙醇，1.0g无水三氯化铁，3g活性炭，升温回流滴加30g水合肼，约在2～3小时滴完，然后回流3小时，抽滤，滤液减压蒸干大部分乙醇，残余物加水，抽滤烘干得24.2g 3-氨基-N-乙酰基亚氨基二苄，含量99.5％，收率90.3％。
3.3-氯-N-乙酰基亚氨基二苄的制备在1000ml反应瓶中加入35g 3-氨基-N-乙酰基亚氨基二苄，浓盐酸(30％)105g，水238g，搅拌搅拌下，用冰盐水降温至0℃，然后滴加30％亚硝酸钠溶液35g，保持反应温度-5～0℃，滴加约2小时结束，继续保温反应1小时，反应结束后，向溶液中加入15g氯化亚铜和175g浓盐酸，升温至60～65℃，反应2小时，最后降温至10℃左右抽滤，得粗品36g，用95％乙醇重结晶得26.5g，含量99.7％，收率70.5％(mp＝124～126℃)。

Claims (6)

1.本发明涉及一种3-氯-N-乙酰基亚氨基二苄的合成方法，其特征是以亚氨基二苄为原料，经酰化、硝化生成3-硝基-N-乙酰基亚氨基二苄；经还原反应，生成3-氨基-N-乙酰基亚氨基二苄；经重氮化、桑德迈反应生成3-氯-N-乙酰基亚氨基二苄。
2.根据权利要求1.所述，其特征在于乙酰化是亚氨基二苄和醋酐，在催化剂高氯酸作用下和有机溶剂醋酸中进行酰化反应，并在同一反应瓶中加入硝酸进行硝化反应，生成3-硝基-N-乙酰基亚氨基二苄。
3.根据权利要求1.所述，其特征在于还原反应是3-硝基-N-乙酰基亚氨基二苄和水合肼，在催化剂无水三氯化铁和助催化剂活性炭作用下，在有机溶剂乙醇中加热回流3～5小时，生成3-氨基-N-乙酰基亚氨基二苄。
4.根据权利要求1.所述，其特征在于重氮化反应是3-氨基-N-乙酰基亚氨基二苄与盐酸、亚硝酸钠，在水溶液中反应，生成3-氨基-N-乙酰基亚氨基二苄重氮盐盐酸溶液。
5.根据权利要求1.所述，其特征在于桑德迈反应是3-氨基-N-乙酰基亚氨基二苄重氮盐与氯化亚铜，在盐酸水溶液中反应，生成3-氯-N-乙酰基亚氨基二苄。
6.根据权利要求1或2～5所述一种3-氯-N-乙酰基亚氨基二苄的合成方法，其特征在于具体合成步骤为：
第一步：将1.0～1.03份摩尔数量的亚氨基二苄、4～6份摩尔数量的醋酸、1.1～1.3份摩尔数量的醋酐和0.002～0.1份摩尔数量的催化剂高氯酸加入三口瓶中，装上回流管、温度计，加热至105～110℃，反应2小时，降温至20℃，滴加1.2～1.5份摩尔数量的96％发烟硝酸，保持反应温度20～25℃，滴加完毕，保温反应2～3小时，蒸除大部分醋酸后，倒入大量水中，搅拌得固体，过滤，用甲苯重结晶，得3-硝基-N-乙酰基亚氨基二苄。
第二步：将140份摩尔数量的乙醇、1.0～1.1份摩尔数量的3-硝基-N-乙酰基亚氨基二苄和0.02～0.1份摩尔数量的催化剂无水三氯化铁及0.2～0.3份摩尔数量的助催化剂活性炭加入三口瓶中，装上回流管、温度计，加热回流，回流滴加4～6份摩尔数量的水合肼，滴加完毕，再回流4～5小时，过滤，减压蒸干大部分乙醇后，加入大量水中，搅拌，固体析出，过滤，得3-氨基-N-乙酰基亚氨基二苄。
第三步：将5～7份摩尔数量的盐酸，1.0～1.1份摩尔数量的3-氨基-N-乙酰基亚氨基二苄和100份摩尔数量的水加入三口瓶中，搅拌下，冰盐水降温至0～5℃，得到3-氨基-N-乙酰基亚氨基二苄盐酸盐溶液，滴加配制好的1.0～1.2份摩尔数量的亚硝酸钠水溶液，保持反应温度0～15℃。滴加完毕后，继续保温反应1小时，得3-氨基-N-乙酰基亚氨基二苄的重氮液，反应完毕，向重氮液中加入1～1.1份摩尔数量的氯化亚铜和8～10份摩尔数量的盐酸，搅拌升温至60～65℃，保温反应2小时，用冰盐水降温至10℃，抽滤，用乙醇精制，得类白色的3-氯-N-乙酰基亚氨基二苄。
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