KR20100010948A - 실질적으로 순수한 ｏ-데스메틸벤라팍신 및 이의 제조 방법 - Google Patents

실질적으로 순수한 ｏ-데스메틸벤라팍신 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

실질적으로 순수한 Ｏ-데스메틸벤라팍신 및 이의 제조 방법{SUBSTANTIALLY PURE O-DESMETHYLVENLAFAXINE AND PROCESSES FOR PREPARING IT}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2006년 4월 17일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/792,801호; 2006년 5월 1일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/796,739호; 2007년 2월 1일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/899,166호; 2007년 2월 20일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/902,418호; 2006년 12월 4일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/872,955호; 2007년 2월 27일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/903,988호를 기초로 우선권을 주장하며, 상기 특허 출원들의 개시 내용은 본원에서 참고로 인용한다.
기술 분야
본 발명은 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신에 관한 것이다.
벤라팍신, 즉, (±)-1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-에틸옥시페닐)에틸]시클로-헥산올은 항우울제의 제1 유형이다. 벤라팍신은 노르에피네프린 및 세로토닌 재흡수의 저해 작용을 하며, 삼환형 항우울제 및 선택적 재흡수 저해제에 대한 대체제이다. 벤라팍신은 하기 화학식 I로 표시된다.
Figure pat00001
O-데스메틸벤라팍신, 즉, 4-[2-(디메틸아미노)-1-(1-히드록시시클로헥실)에틸]페놀은 벤라팍신의 주 대사 산물이며, 노르에피네프린 및 세로토닌 흡수를 저해하는 것으로 알려져 있다(문헌 [Klamerus, K. J. et al., "Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabolite," J. Clin. Pharmacol. 32:716-724 (1992)] 참조). O-데스메틸벤라팍신은 하기 화학식 II로 표시된다.
Figure pat00002
벤라팍신의 페놀기의 탈메틸화 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 합성 방법은 본원에서 참고로 인용하는 미국 특허 제7,026,508호, 제6,689,912호, 및 미국 공보 제2005/0197392에 게재되어 있다.
상기 참조 문헌에 개시된 합성 방법은 하기 반응식에 따라 수행된다.
Figure pat00003
"MBC"는 메틸 벤질 시아나이드를 지칭하고, "CMBC"는 시클로헥실 메틸벤질 시아나이드를 지칭하며, "DDMV"는 디데스메틸벤라팍신을 지칭하고, "ODV"는 O-데스메틸벤라팍신을 지칭한다.
임의의 합성 화합물과 같이, O-데스메틸벤라팍신은 다수의 공급원으로부터 유래할 수 있는 외재성 화합물 또는 불순물을 함유할 수 있다. 이는 미반응 출발 물질, 반응의 부산물, 부반응의 생성물 또는 분해 생성물일 수 있다. O-데스메틸벤라팍신 또는 임의의 활성 약학적 성분(API)의 불순물은 바람직하지 않으며, 극단적인 경우에는, 심지어 API 함유 제형으로 치료한 환자에게 유해할 수 있다.
또한, API의 불순물은 API 그 자체의 분해로부터 기인하며, 화학적 합성 이외에도 저장 중 순수한 API의 안정성 및 제조 공정과 관련되어 있음은 당업계에서도 알려져 있다. 공정 불순물은 미반응 출발 물질, 출발 물질에 함유된 불순물의 화학 유도체, 합성 부산물 및 분해 생성물을 포함한다.
API 저장 수명의 요인인 안정성 이외에도, 상업적 제조 공정시 제조된 API의 순도는 상업화를 위해 분명히 필요한 조건이다. 상업적 제조 공정 중에 유입된 불순물은 매우 소량으로 한정되어야 하며, 실질적으로 존재하지 않는 것이 바람직하다. 예를 들어, API 제조업자를 위한 ICH Q7A 가이드에서는, 원료의 질을 구체화하고, 공정 파라미터, 예컨대 온도, 압력, 시간 및 화학량론적 비율을 제어하며, 제조 공정에서 결정화, 증류, 및 액-액 추출과 같은 정제 단계를 포함함으로써 공정 불순물을 설정 한계치 이하로 유지할 것을 요한다.
화학 반응의 생성물 혼합물은 약학적 표준에 부응하는 충분한 순도를 가지는 단일 화합물인 경우가 극히 드물다. 또한, 대부분의 경우에, 생성물 혼합물 중에, 반응시 사용되는 보조제와 반응의 부생성물 및 부산물이 존재한다. API, 예컨대 O-데스메틸벤라팍신을 가공하는 특정 단계에서, 연속 가공에, 궁극적으로, 약학 제품에서의 사용에 적합한지를 판단하기 위해, 통상 HPLC, NMR 또는 TLC 분석법에 의해 그 순도를 분석해야 한다. API는 절대 순도를 가질 필요는 없는데, 이는 절대 순도가 통상 달성할 수 없는 이론적 이상치이기 때문이다. 오히려, 순도 표준은 API가 가능한 한 불순물을 함유하지 않은 상태여서, 임상 사용시 가능한 한 안전성을 확보할 의도로 설정된다. 전술한 바와 같이, 미합중국의 식품 의약품국 가이드라인에서는 몇몇 불순물의 양을 0.1% 미만으로 제한할 것을 권장하고 있다.
일반적으로, 부생성물, 부산물 및 보조제(통칭 "불순물")는 분광분석으로 및/또는 또 다른 물리적 방법으로 확인하며, 그 다음 피크 위치, 예컨대 크로마토그램에서의 피크 위치 또는 TLC 플레이트 상의 점과 연관시킨다(문헌 [Strobel p. 953, Strobel, H. A.; Heineman, W.R., Chemical Instrumentation: A Systematic Approach, 3rd dd. (Wiley & Sons: New York 1989)]). 그 후, 불순물은, 예를 들어 크로마토그램에서의 그 상대적 위치에 의해 확인할 수 있으며, 크로마토그램에서의 위치는 통상 칼럼에 샘플을 주입하는 시점과 특정 성분을 용리하는 시점 사이에 검출기를 통해 분 단위로 측정한다. 크로마토그램의 상대적 위치는 "체류 시간"으로 알려져 있다.
이와 같이, 그 의학적 용도로 인하여, 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신을 수득하는 것이 바람직하다.
발명의 요약
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 총 불순물을 HPLC로 측정시 약 5 면적% 미만, 더 바람직하게는 HPLC로 측정시 약 3 면적% 미만, 더 바람직하게는 HPLC로 측정시 약 1 면적%로 미만으로 함유하는 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신을 제공한다.
바람직하게는, O-데스메틸벤라팍신은 총 불순물을 HPLC로 측정시 약 0.7 면적% 미만으로 함유한다. O-데스메틸벤라팍신은 더 바람직하게는 총 불순물을 HPLC로 측정시 약 0.2 면적% 미만으로, 가장 바람직하게는 총 불순물을 HPLC로 측정시 약 0.07 면적% 미만으로 함유한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 감압 하에 벤라팍신, 유기 용매, 및 티오페놀, 황화나트륨 및 C1-C8 알킬 티올레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 반응물을 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 이 혼합물을 약 30℃ ~ 약 220℃의 온도까지 가열하는 단계; 및 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함하는 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 벤라팍신, 유기 용매 및 C1-C8 알킬 티올레이트 또는 황화나트륨을 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 이 혼합물을 약 100℃ ~ 약 210℃의 온도까지 가열하는 단계; 및 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함하는 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 벤라팍신과 티오페놀을 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 이 혼합물을 약 100℃ ~ 약 210℃의 온도까지 가열하는 단계; 및 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함하는 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 벤라팍신의 탈메틸화를 위한 C1-C8 알킬 티올레이트 및 황화나트륨의 용도를 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 공계류 중인 출원 제60/849,216호(본원에서 참고로 인용)에 게재된 바와 같은 트리데스메틸벤라팍신을 제조하는 단계; 상기 트리데스메틸벤라팍신을 O-데스메틸벤라팍신으로 전환하는 단계; 및 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함하는 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 O-데스메틸벤라팍신의 화학적 순도를 테스트하기 위한 분석법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 제제의 제조 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 순수한"은, 면적% HPLC로 측정시, 순도가 약 95% 이상인 O-데스메틸벤라팍신을 지칭한다. 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신은 순도가 바람직하게는 HPLC로 측정시 약 97 면적%, 더 바람직하게는 HPLC로 측정시 약 99 면적%, 더 바람직하게는 HPLC로 측정시 약 99.3 면적%, 가장 바람직하게는 HPLC로 측정시 약 99.8 면적%이다.
본 발명은 총 불순물을 HPLC로 측정시 약 5 면적% 미만, 바람직하게는 HPLC로 측정시 약 3 면적% 미만, 더 바람직하게는 HPLC로 측정시 1 면적% 미만으로 함유하는 O-데스메틸벤라팍신(ODV)을 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "HPLC로 측정시 면적%"는 총 면적의 백분율로 나타낸 HPLC 크로마토그램 중 모든 피크의 총 면적에 대한 HPLC 크로마토그램 중 하나 이상의 피크의 면적을 지칭한다. 또한 본원에서 O-데스메틸벤라팍신의 순도는 "HPLC" 순도로서 나타낼 수 있다. 이와 같이, "HPLC 순도"는, HPLC 크로마토그램에서 O-데스메틸벤라팍신 피크 아래의 면적을 곡선 아래의 총 면적으로 나눈 계산치이다.
바람직하게는, O-데스메틸벤라팍신은 총 불순물을 HPLC로 측정시 약 0.7 면적% 미만으로 함유한다. O-데스메틸벤라팍신은 더 바람직하게는 총 불순물을 HPLC로 측정시 약 0.2 면적% 미만, 가장 바람직하게는 총 불순물을 HPLC로 측정시 약 0.07 면적% 미만으로 함유한다.
본 발명에 따라 제공된 O-데스메틸벤라팍신은 라세미체로서 또는 경우에 따라 순수한 O-데스메틸벤라팍신으로서 수득된다.
미정제 O-데스메틸벤라팍신을 추가 결정화하는 것이 순도를 더 높일 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 바람직하게는 감압 하에서, 벤라팍신(VNL), 유기 용매, 및 티오페놀, 황화나트륨 및 C1-C8 알킬 티올레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 반응물을 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 바람직하게는 이 혼합물을 약 30℃ ~ 약 220℃, 바람직하게는 약 30℃ ~ 약 100℃의 온도까지 가열하는 단계; 및 실질적으로 순수한 0-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함하는 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "감압"은 약 1 이하의 대기압, 바람직하게는 0.5 미만의 대기압, 더 바람직하게는 약 0.1 미만의 대기압을 지칭한다.
상기 유기 용매는 C3-C7 케톤, C3-C7 에스테르, C5-C8 지방족 탄화수소 또는 C6-C12 방향족 탄화수소, 고비점 용매, C2-C8 에테르, 염소화 탄화수소 및 C2-C8 알코올로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 더 바람직하게는, 상기 용매는 아세톤, 아세트산에틸, 톨루엔, DMF, NMP, DMA, THF 및 에탄올로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "고비점 용매"는 비점이 약 100℃ 초과인 용매를 지칭한다. 바람직하게는, 상기 고비점 용매는 톨루엔, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭사이드(DMSO), N-메틸-2-피리돈, N-메틸-2-피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 및 디메틸아세트아미드(DMA)로 구성된 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 고비점 용매는 DMA, DMF 또는 NMP이다.
NMP를 사용하는 경우, 벤라팍신에 대한 NMP의 부피비는 바람직하게는 1 ~ 20, 더 바람직하게는 2 ~ 4이다.
DMA 또는 DMF를 사용하는 경우, 벤라팍신에 대한 DMA 및 DMF의 부피비는 바람직하게는 적어도 약 1, 더 바람직하게는 1 ~ 10, 가장 바람직하게는 약 2.5이다.
본 방법에서 티오페놀을 사용하는 경우, 촉매를 반응 혼합물에 사용하는 것이 바람직하다. 더 바람직하게는, 상기 촉매는 염기이다. 가장 바람직하게는, 상기 촉매는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 염기이다.
바람직하게는, 상기 본 방법에 따라 수득되는 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신은 총 불순물을 HPLC로 측정시 약 0.7 면적% 미만으로 함유한다. 상기 본 방법에 따라 수득되는 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신은 더 바람직하게는 총 불순물을 HPLC로 측정시 약 0.2 면적% 미만, 가장 바람직하게는 총 불순물을 HPLC로 측정시 약 0.07 면적% 미만으로 함유한다.
상기 O-데스메틸벤라팍신은 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해 혼합물로부터 회수할 수 있다.
바람직하게는, 이렇게 하여 수득된 O-데스메틸벤라팍신은 결정형으로 약 12.1, 13.2, 15.9 및 20.4°2θ ± 0.2°2θ에서 X선 분말 회절 반사를 특징으로 한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 벤라팍신, 유기 용매 및 C1-C8 알킬 티올레이트 또는 황화나트륨을 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 이 혼합물을 약 100℃ ~ 약 210℃, 바람직하게는 약 100℃ ~ 약 190℃, 더 바람직하게는 약 135℃ ~ 약 190℃의 온도까지 가열하는 단계; 및 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함하는 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
사용된 유기 용매는 전술한 바와 같다.
NMP를 사용하는 경우, 벤라팍신에 대한 NMP의 부피비는 바람직하게는 1 ~ 20, 더 바람직하게는 2 ~ 4이다.
DMA 또는 DMF를 사용하는 경우, 벤라팍신에 대한 DMA 및 DMF의 부피비는 바람직하게는 적어도 약 1, 더 바람직하게는 1 ~ 10, 가장 바람직하게는 약 2.5이다.
바람직하게는, 상기 본 방법에 따라 수득되는 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신은 총 불순물을 HPLC로 측정시 약 0.7 면적% 미만으로 함유한다. 상기 본 방법에 따라 수득되는 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신은 더 바람직하게는 총 불순물을 HPLC로 측정시 약 0.2 면적% 미만, 가장 바람직하게는 총 불순물을 HPLC로 측정시 약 0.07 면적% 미만으로 함유한다.
상기 O-데스메틸벤라팍신은 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해 혼합물로부터 회수할 수 있다.
바람직하게는, 이렇게 하여 수득된 O-데스메틸벤라팍신은 결정형으로 약 12.1, 13.2, 15.9 및 20.4°2θ ± 0.2°2θ에서 X선 분말 회절 반사를 특징으로 한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 벤라팍신과 티오페놀을 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 이 혼합물을 약 100℃ ~ 약 210℃, 바람직하게는 약 100℃ ~ 약 190℃, 더 바람직하게는 약 135℃ ~ 약 190℃의 온도까지 가열하는 단계; 및 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함하는 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
경우에 따라, 상기 본 방법은 비히드록실성 또는 비에테르성 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 상기 용매는 NMP, DMSO, DMF, DMA, 카르보왁스, marlotherm(마를로썸) 및 규소 오일로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매는 NMP이다.
NMP를 사용하는 경우, 벤라팍신에 대한 NMP의 부피비는 바람직하게는 1 ~ 20, 더 바람직하게는 2 ~ 4이다.
촉매는 벤라팍신과 티오페놀의 반응 혼합물에서 사용하는 것이 바람직하다. 더 바람직하게는, 상기 촉매는 염기이다. 가장 바람직하게는, 상기 촉매는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 염기이다.
바람직하게는, 상기 본 방법에 따라 수득되는 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신은 총 불순물을 HPLC로 측정시 약 0.7 면적% 미만으로 함유한다. 상기 본 방법에 따라 수득되는 O-데스메틸벤라팍신은 더 바람직하게는 총 불순물을 HPLC로 측정시 약 0.2 면적% 미만, 가장 바람직하게는 총 불순물을 HPLC로 측정시 약 0.07 면적% 미만으로 함유한다.
상기 O-데스메틸벤라팍신은 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해 혼합물로부터 회수할 수 있다.
바람직하게는, 이렇게 하여 수득된 O-데스메틸벤라팍신은 결정형으로 약 12.1, 13.2, 15.9 및 20.4°2θ ± 0.2°2θ에서 X선 분말 회절 반사를 특징으로 한다.
전술한 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신의 모든 제조 방법은, 염 불순물을 감소시키기 위하여, 유기 용매와 물의 혼합물 중 수득된 O-데스메틸벤라팍신을 슬러리화할 수 있다. 슬러리화하여 수득된 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신은 분석 순도가 적어도 약 95%, 더 바람직하게는 분석 순도가 99%이다. 바람직하게는, 상기 유기 용매/물 혼합물은 알코올/물 혼합물 또는 물/아세토니트릴 혼합물일 수 있고, 더 바람직하게는 상기 알코올/물 혼합물은 C1-C4 알코올/물 혼합물이며, 가장 바람직하게 상기 알코올/물 혼합물은 이소프로판올/물 혼합물이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "분석 순도(assay purity)"는 표준 면적%에 대한 샘플의 면적%를 비교하여 O-데스메틸벤라팍신의 질량을 계산하는, 잘 알려진 방법에 의해 결정되는 순도를 지칭한다.
경우에 따라, O-데스메틸벤라팍신은 물/IPA 혼합물에 슬러리화된다. 바람직하게는, 상기 물/IPA 혼합물은 부피비가 15:25 ~ 80:20이며, 더 바람직하게는 상기 부피비가 80:20이다.
상기 슬러리를, 약 20℃ ~ 약 70℃, 바람직하게는 약 20℃ ~ 약 40℃, 더 바람직하게는 대략 실온의 온도에서, 약 5분 ~ 약 5시간 동안, 바람직하게는 약 30분 ~ 약 4시간 동안, 더 바람직하게는 약 1시간 ~ 약 3시간 동안, 가장 바람직하게는 약 2시간 동안 유지하여, 분석 순도가 약 95%, 바람직하게는 약 99%인 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신을 수득할 수 있다. 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신은 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해 상기 슬러리로부터 회수할 수 있다. 바람직하게는, 회수는 물/IPA 중 수용액 또는 수성 현탁액으로부터 O-데스메틸벤라팍신을 석출하는 것을 포함하며, 여기서 pH는 pH 7.5 ~ 13.5, 바람직하게는 pH 7.5 ~ 10으로 조절된다. pH 조절은 산을 첨가하는 것을 포함하며, 바람직하게는 상기 산은 HCl 및 유기산으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 상기 산은 시트르산 또는 숙신산이며, 가장 바람직하게는 상기 산은 숙신산이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 벤라팍신의 탈메틸화를 위한 C1-C8 알킬 티올레이트 및 황화나트륨의 용도를 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 본원에서 참고로 인용하는 공계류 중인 출원 제60/849,216호에 게재된 바와 같은 트리데스메틸벤라팍신(TDMV)을 제조하는 단계; 상기 트리데스메틸벤라팍신을 O-데스메틸벤라팍신으로 전환하는 단계; 및 상기 반응 혼합물로부터 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함하는 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
트리데스메틸벤라팍신의 제조 방법은 디데스메틸벤라팍신, 고비점 용매, 및 티올레이트를 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 이 혼합물을 약 100℃ ~ 약 220℃, 바람직하게는 약 140℃ ~ 약 210℃, 더 바람직하게는 약 155℃ ~ 약 210℃의 온도까지 가열하는 단계; 및 경우에 따라 이 혼합물로부터 트리데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함한다.
상기 본 방법에 의해 수득된 트리데스메틸벤라팍신은 바람직하게는 총 불순물을 HPLC로 측정시 5 면적% 미만으로 함유한다.
바람직하게는, 상기 고비점 용매는 전술한 바와 같다.
바람직하게는, 상기 티올레이트는 고분자량 티올레이트 또는 아렌 티올레이트이다. 더 바람직하게는, 상기 티올레이트는 티오페놀 또는 나트륨 도데칸티올레이트이다. 상기 나트륨 도데칸티올레이트는 당업자에게 알려진 임의의 방법, 예컨대 메톡사이드나트륨, 메탄올 및 도데칸티올을 배합하여 수득할 수 있다.
티오페놀을 사용한 경우, 촉매를 반응 혼합물에 사용하는 것이 바람직하다. 더 바람직하게는, 상기 촉매는 염기이다. 가장 바람직하게는, 상기 촉매는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 염기이다.
바람직하게는, 상기 혼합물은 약 155℃ ~ 약 210℃이 온도까지 가열된다.
상기 트리데스메틸벤라팍신은 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해 혼합물로부터 회수될 수 있다.
트리데스메틸벤라팍신의 O-데스메틸벤라팍신으로의 전환은 또한 본원에서 참고로 인용하영 공계류 중인 출원 제60/849,216호에 게재된 바와 같이 수행될 수 있다. 이러한 방법은 포름알데하이드원과 트리데스메틸벤라팍신의 용액을 수소화붕소나트륨 또는 트리아세톡시 수소화붕소나트륨과 배합하여 슬러리를 수득하는 단계; 및 경우에 따라 상기 슬러리로부터 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함한다.
경우에 따라, 상기 트리데스메틸벤라팍신 출발 물질은 C1-4 알코올과 같은 유기 용매를 포함하는 용액 중에 있다.
경우에 따라, 본 방법은 산성 조건 하에 수행된다. 바람직하게는, 산성 공급원은 유기산, 예컨대 포름산 또는 아세트산이다.
바람직하게는, 수소화붕소나트륨 또는 트리아세톡시 수소화붕소나트륨을 배합하기 전에, 용액은 약 10℃ 미만, 더 바람직하게는 약 5℃ 미만의 온도까지 냉각된다.
실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신은 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 추가 회수될 수 있다. 바람직하게는, 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 것은 미정제 O-데스메틸벤라팍신을 함유하는 현탁액, 예를 들어 전환 단계에서 기인한 반응 혼합물의 pH를 pH 약 7.5 ~ 13.5로 조절하는 단계; 및 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신을 수득하는 단계를 포함한다. 미정제 O-데스메틸벤라팍신을 함유하는 현탁액의 pH를 조절하는 것은 이 현탁액으로부터 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신을 석출시키거나 또는 석출시킬 수 있다. 미정제 O-데스메틸벤라팍신을 함유하는 현탁액은 트리데스메틸벤라팍신을 O-데스메틸벤라팍신으로 전환시킨 반응 혼합물로부터 기인한 현탁액 또는 물/C1-C4 알코올 혼합물의 현탁액일 수 있다. pH는 임의의 적절한 유기산 또는 무기산으로 조절될 수 있고, 바람직하게는 pH는 시트르산 또는 숙신산으로 조절된다. 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 경우, 상기 pH는 바람직하게는 pH가 pH 약 7.5 ~ 10, 더 바람직하게는 pH가 pH 약 8로 조절된다. 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 것은 수득된 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신을 여과하는 것을 더 포함할 수 있다. 경우에 따라, 역용매는 pH가 조절된 현탁액에 첨가되며, 여기서 역용매는 수혼화성 용매이다. 바람직하게는, 상기 역용매는 C1-C4 알코올, 더 바람직하게는 이소프로판올(IPA)이다.
바람직하게는, 상기 본 방법에 의해 수득된 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신은 총 불순물을 HPLC로 측정시 약 0.7 면적% 미만으로 함유한다. 상기 본 방법에 의해 수득된 O-데스메틸벤라팍신은 더 바람직하게는 총 불순물을 HPLC로 측정시 약 0.2 면적% 미만, 가장 바람직하게는 총 불순물을 HPLC로 측정시 약 0.07 면적% 미만으로 함유한다.
O-데스메틸벤라팍신은 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해 슬러리로부터 회수될 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 O-데스메틸벤라팍신 샘플을 약 3:7 비율의 아세토니트릴:완충액의 혼합물과 배합하여 용액을 수득하는 단계; 이 용액을 C-18 칼럼, 예를 들어 Zorbax SB C-18 4.6 * 250 mm Part No.28105-020 또는 유사한 칼럼에 주입하는 단계; 용리액으로서 아세토니트릴:완충액(약 3:7)의 혼합물(이하, 용리액 A라고 함) 및 아세토니트릴:완충액:트리플루오로아세트산:트리에틸아민의 혼합물(이하, 용리액 B라고 함)을 사용하여 약 55분에 상기 샘플을 상기 칼럼으로부터 용리하는 단계; 및 관련 샘플의 화학적 순도를 UV 검출기를 이용하여 측정하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 화학적 순도를 테스트하는 분석법에 관한 것이다. 용리액 B는 바람직하게는 아세토니트릴 약 700 부, 완충액 약 300 부, 트리플루오로아세트산 약 1.6 부 및 트리에틸아민 약 2.9 부의 혼합물에 첨가하고, 그 결과 생성된 혼합물의 pH를 pH 약 3.0으로 조절하여 제조하며, 더 바람직하게는 용리액 B는 아세토니트릴 약 700 ml, 완충액 약 300 ml, 트리플루오로아세트산 약 1.6 ml 및 트리에틸아민 약 2.9 ml를 배합하고 pH를 pH 약 3.0으로 조절하여 제조한다.
바람직하게는, 상기 완충액은 트리플루오로아세트산 약 0.4%, 트리에틸아민 약 0.7% 및 물 약 98.9%를 함유하며, pH는 pH 약 3.0이다.
바람직하게는, 사용된 용리액은 용리액 A와 용리액 B의 혼합물일 수 있고, 여기서 이들 용리액의 비는 경시적으로 변화하며, 즉, 구배 용리액을 이룬다. 시간 0분에, 상기 용리액은 용리액 A를 100%, 용리액 B를 0% 함유한다. 약 21분에, 상기 용리액은 바람직하게는 용리액 A를 100%, 용리액 B를 0% 함유한다. 약 55분에, 상기 용리액은 바람직하게는 용리액 A를 약 45%, 용리액 B를 약 55% 함유한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 제제의 제조 방법을 제공한다.
약학적 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 직장으로, 경피적으로, 협측으로 또는 비강으로 투여되는 약제로서 제조할 수 있다. 적합한 경구 투여 형태로는 정제, 압축 또는 코팅 환제, 당의정(dragee), 샤세이제, 경질 또는 겔라틴 캡슐제, 설하 정제, 시럽제 및 현탁제를 들 수 있다. 적합한 비경구 투여 형태로는 수성 또는 비수성 용액 또는 에멀션을 들 수 있고, 한편 직장 투여시, 적합한 투여 형태로는 친수성 또는 소수성 운반체를 이용하는 좌제를 들 수 있다. 국소 투여의 경우, 본 발명은 당해 기술 분야에서 알려진 적합한 경피 전달 시스템을 제공하며, 비강 전달의 경우, 당해 기술 분야에서 알려진 적합한 에어로졸 전달 시스템을 제공한다.
활성 성분 이외에도, 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 부형제 또는 보조제를 함유할 수 있다. 부형제의 선택 및 사용량은 제형 기술자가 경험과 당해 기술 분야의 표준 절차 및 참조 작업을 고려하여 용이하게 결정할 수 있다.
희석제는 고체 약학 조성물의 부피를 증가시키고, 조성물 함유 약학 제형이 환자 및 보호자가 취급하기에 더 용이하도록 할 수 있다. 고체 조성물용 희석제로는, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, Avicel
Figure pat00004
), 미분 셀룰로스, 락토스, 전분, 전호화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기 인산칼슘 이수화물, 삼염기 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예를 들어, Eudragit
Figure pat00005
), 염화칼륨, 분말 셀룰로스, 염화나트륨, 솔비톨 또는 탈크를 들 수 있다.
정제와 같은 투여형으로 압축된 고체 약학 조성물로는 그 기능이 활성 성분과 기타 부형제가 압축 후에 서로 결합하는 것을 돕는 작용을 하는 부형제를 포함할 수 있다. 고체 약학 조성물용 결합제로는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예를 들어, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아 고무, 식물성 경화유, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스(예를 들어, Klucel
Figure pat00006
), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(예를 들어, Methocel
Figure pat00007
), 액체 글루코스, 규산마그네슘알루미늄, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예를 들어, Kollidon
Figure pat00008
, Plasdone
Figure pat00009
), 전호화 전분, 알긴산나트륨 또는 전분을 들 수 있다.
환자의 위에서 압축된 고체 약학 조성물의 용해율은 붕해제를 조성물에 첨가하여 증가시킬 수 있다. 붕해제로는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(예를 들어, Ac-Di-Sol
Figure pat00010
, Primellose
Figure pat00011
), 콜로이드 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예를 들어, Kollidon
Figure pat00012
, Polyplasdone
Figure pat00013
), 구아 고무, 규산마그네슘알루미늄, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로스, 전호화 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예를 들어, Explotab
Figure pat00014
) 및 전분을 들 수 있다.
비압축 고체 조성물의 유동성을 향상시키고 투여량의 정확도를 향상시키기 위해 활택제를 첨가할 수 있다. 활택제로서 작용할 수 있는 부형제로는 콜로이드 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말 셀룰로스, 전분, 탈크 및 삼염기 인산칼슘을 들 수 있다.
분말형 조성물을 압축하여 정제와 같은 투여형을 제조하는 경우, 이 조성물을 펀치 및 다이에서 기인한 압력에 적용한다. 몇몇 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이의 표면에 부착되는 경향이 있으며, 이는 제품에 홈을 발생시키거나 그 밖의 표면의 불규칙성을 초래할 수 있다. 다이에 대한 제품의 부착을 감소시키고 그로부터 제품을 용이하게 박리시키기 위해 조성물에 윤활제를 첨가할 수 있다. 윤활제로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 경화 피마자유, 식물성 경화유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연을 포함한다.
착향제 및 향미 강화제는 제형이 환자의 입맛에 더 맞도록 한다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는, 의약품용으로 사용되는 통상의 착향제 및 향미 강화제로는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 들 수 있다.
고체 및 액체 조성물은 그 외관을 개선시키기 위해 및/또는 환자가 제품 및 단위 투여량 수준을 식별하는 것을 용이하게 하기 위해 임의의 약학적으로 허용되는 착색제를 이용하여 착색할 수도 있다.
본 발명의 액체 약학 조성물의 경우, 활성 성분 및 임의의 다른 고체 부형제들을 액상 담체, 예컨대 물, 식물유, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 또는 글리세린에 현탁시킨다.
액체 약학 조성물은 액상 담체에 용해되지 않는 활성 성분 또는 기타 부형제를 조성물 전체에 균일하게 분산시키기 위해 유화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 액체 조성물에 유용하게 사용될 수 있는 유화제로는, 예를 들어 젤라틴, 난황, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트래거캔스, 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카르보머, 세토스테아릴 알코올 및 세틸 알코올을 들 수 있다.
본 발명의 액체 약학 조성물은 또한, 제품의 입안 촉감을 향상시키기 위해 및/또는 위장관의 내막을 코팅하기 위해 점도 증진제를 함유할 수 있다. 그러한 제제로는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알코올, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 구아 고무, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 탄산프로필렌, 알긴산프로필렌글리콜, 알긴산나트륨, 전분글리콜산나트륨, 전분 트래거캔스 및 잔탄 고무를 들 수 있다.
미각을 향상시키기 위해 솔비톨, 사카린, 사카린나트륨, 수크로스, 아스파탐, 프럭토스, 만니톨 및 전화당 등의 감미제를 첨가할 수 있다.
알코올, 벤조산나트륨, 부틸화 히드록시 톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산 등의 방부제 및 킬레이트제를 섭취에 안전한 수준으로 첨가하여 저장 안정성을 개선시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, 액체 조성물은 완충제, 예컨대 글루콘산, 락트산, 시트르산 또는 아세트산, 글루콘산나트륨, 락트산나트륨, 시트르산나트륨 또는 아세트산나트륨 역시 함유할 수 있다.
부형제의 선택 및 사용량은 제형 기술자가 경험과 당해 기술 분야의 표준 절차 및 참조 작업을 고려하여 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 분말제, 과립제, 응집제 및 압축 조성물을 포함한다. 투여량은 경구, 협측, 직장, 비경구(피하, 근육 내 및 정맥 내를 포함), 흡입 및 안구 투여에 적합한 투여량을 포함한다. 임의의 소정의 경우에서 가장 적합한 투여는 처리되는 병태의 성질 및 심각도에 따라 달라지며, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구이다. 투여량은 단위 투여형으로 용이하게 제공되며 약학 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
투여형은 액체 시럽제, 현탁제 및 엘릭시르제 뿐만 아니라 정제, 분말제, 캡슐제, 좌제, 샤세이제, 트로키제 및 로젠지제와 같은 고체 투여형을 포함한다.
본 발명의 투여형은 상기 조성물을 함유하는 캡슐제일 수 있으며, 바람직하게는, 경질 또는 연질 쉘(shell) 내, 본 발명의 분말형 또는 과립형 고체 조성물일 수 있다. 상기 쉘은 겔라틴으로부터 제조될 수 있으며, 경우에 따라 글리세린 및 소르비톨과 같은 가소제, 및 불투명화제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
활성 성분 및 부형제는 당해 기술 분야에서 알려진 방법에 따른 투여형 및 조성물로 제제화될 수 있다.
타정 또는 캡슐 충전용 조성물은 습식 제립법으로 제조할 수 있다. 습식 제립법의 경우, 분말 형태의 활성 성분 및 부형제 중 일부 또는 전부를 배합하고, 그 후 분말이 과립으로 응집되게 하는 액체, 일반적으로 물 존재 하에 추가 혼합한다. 그 과립을 스크리닝하고/하거나 제분하고, 건조시키고, 그 후 원하는 입자 크기로 스크리닝하고/하거나 제분한다. 그 후 과립을 타정하거나, 활택제 및/또는 윤활제와 같은 다른 부형제를 첨가한 후 타정할 수 있다.
타정 조성물은 통상적으로 건식 배합법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분 및 부형제의 배합 조성물을 슬러그(slug) 또는 시트로 압축시킨 후 압축 과립으로 분쇄할 수 있다. 그 후 압축 과립은 정제로 압착시킬 수 있다.
건식 제립법의 대안으로서, 배합 조성물을 직접 압착 기법을 이용하여 압축 제형으로 직접 압착시킬 수 있다. 직접 압착에 의하면 과립이 없는 더욱 균일한 정제가 제조된다. 직접 압착 타정에 특히 적합한 부형제로는 미세결정질 셀룰로스, 분무 건조 락토스, 제2인산칼슘 이수화물 및 콜로이드 실리카를 들 수 있다. 직접 압착 타정에 있어서의 상기 및 기타 부형제의 적절한 사용 방법은 직접 압착 타정의 특정 제제화 시도에 있어서의 경험 및 기술을 보유한 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 캡슐 충전물은 타정과 관련하여 기술한 상기 배합물 및 과립물 중 어느 것을 포함할 수 있으며, 단, 이들은 최종 타정 단계에 적용되지 않는다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 상기 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 방법은 노르에피네프린 또는 세로토닌 재흡수 저해제로 치료될 수 있는 병태로 고통을 받는 환자를 치료하는 것이다. 상기 환자는 우울증으로 고통받을 수 있다.
지금까지 본 발명을 바람직한 특정 실시형태와 관련하여 기술하였으나, 명세서를 참작할 때 당업자에게는 다른 실시형태도 명백할 것이다. 본 발명은 신규 화합물인 트리데스메틸벤라팍신의 합성 방법 및 이의 O-데스메틸벤라팍신으로의 추가 전환 방법을 상세히 설명하는 하기 실시예와 관련하여 추가로 정의된다. 당업자에게는 재료 및 방법에 대한 다수의 변형예가 본 발명의 범위로부터 벗어남이 없이 실시될 수 있음이 명백할 것이다.
[실시예]
XRD 회절을 고상 검출기를 이용하여 Scintag X선 분말 회절계 모델 X'TRA에서 수행하였다. 1.5418 Å의 구리 방사선을 사용하였다. 샘플 홀더는 거의 제로 백그라운드를 가지는 둥근 표준 알루미늄 샘플 홀더였다. 스캐닝 파라미터 범위는 2 ~ 40°2θ; 스캔 방식은 연속식 스캔; 단계 크기는 0.05°; 속도는 5°/분이었다.
화학적 순도를 측정하기 위한 HPLC법
칼럼 Zorbax SB C-18 4.6 * 250mm Part No.28105-020 또는 등가물 칼럼
완충액 트리플루오로아세트산 0.4%, 트리에틸아민 0.7%, 물 98.9%(pH는 pH 3.0으로 조절)
용리액 A 아세토니트릴 30%, 완충액 70%
용리액 B 아세토니트릴 700 ml, 완충액 300 ml, 트리플루오로아세트산 1.6 ml, 트리에틸아민 2.9 ml의 혼합물에 첨가하여 제조(pH는 pH 3.0으로 조절)
정지 시간 55분
용리액 구배 시간(분) 용리액 A(%) 용리액 B(%)
0 100 0
21 100 0
55 45 55
평형 시간 10분
유량 1.0 mL/분
검출기 230 nm
주입 부피 10 μL
희석액 용리액 A
칼럼 온도 25℃
실시예 1: NMP 중 O-데스메틸벤라팍신의 제조
교반기, 냉각기 및 온도계가 구비된 500 ml 3구 플라스크에 벤라팍신(50 g, 180 mmol), 티오페놀(20 ml, 195 mmol), K2CO3(1 g, 6 mmol) 및 NMP(90 ml)를 투입하였다. 이 혼합물을 190℃로 가열하였다. 190℃에서 5시간 후, 가열조를 제거하였다. (1.5% VNL 미만). 80℃에서 IPA(300 ml)를 첨가하였다. 이 용액을 0 ~ 5℃까지 밤새 냉각하였다. 감압 하에 고체를 여과하고 IPA 및 물로 세척하였다. 그 후 상기 고체를 50℃의 진공 하에 밤새 건조시켜 순수한 ODV 염기를 수득하였다. ODV는 순도 97% 및 분석 순도 93.5%로 수득하였다.
실시예 2: NMP 중 O-데스메틸벤라팍신의 제조
마그네틱 교반기, 딘 스타크(dean stark), 냉각기 및 온도계가 구비된 1구 플라스크에 질소 흐름 하에 실온에서 VNL(5 g, 18.2 mmol), Na2S 수화물(1.58 g, 12 mmol, 분석 순도 >60% ) 및 NMP(12 ml)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 150℃까지 가열하고 이 온도에서 7.5시간 동안 유지하였다. 그 후 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서 Na2S 수화물(0.71 g, 5.4 mmol, 분석 순도 >60%)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 165℃까지 가열하고 이 온도에서 5시간 동안 유지하였다. 그 후 이 반응물을 40℃까지 냉각하고, IPA(30 ml) 및 10% 시트르산 수용액(20 ml)을 약간의 석출물이 관찰될 때까지 분액 깔때기를 통해 천천히 첨가하였다(pH 10). 이 현탁액을 실온에서 주말 내내 교반하고, 감압 하에 교체를 여과하며, IPA(20 ml)로 세척하였다. 상기 고체를 50℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 건성 ODV를 수득하였다(분석 순도 55.2%, HPLC 순도 99.11%).
실시예 3: 가압 하에 O-데스메틸벤라팍신의 제조
250 ml 고압 멸균기에 5 g VNL(0.0182 mol), 3.81 g 에탄티올레이트 나트륨(0.0458 mol, 2.5 eq) 및 NMP(10 ml)를 투입하였다. 이 반응 혼합물을 3O℃ ~ 220℃, 1 ~ 20 bar의 압력에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후 이 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 주위 온도에서 IPA(10 ml) 및 물(10 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물에 pH가 pH 약 12가 되도록 10% 시트르산 수용액을 첨가하였다. 고체가 석출되기 시작하고 RT에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 후 상기 고체를 감압 하에 여과하고 용매로 세척하였다. 습윤 케이크를 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜 순수한 ODV를 수득하였다.
실시예 4: DMA 중 O-데스메틸벤라팍신의 제조
기계식 교반기, 온도계 및 냉각기가 구비된 100 ml 3구 플라스크에 5 g VNL(0.0182 mol), 3.81 g 에탄티올레이트 나트륨(0.0458 mol, 2.5 eq) 및 디메틸아세트아미드(10 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 135℃까지 가열한 후, 실온까지 냉각하였다. 주위 온도에서 IPA(10 ml) 및 물(10 ml)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물은 투명하였다. 이 혼합물(pH 13)에 pH가 pH 약 12.4가 되도록 10% 시트르산 수용액을 첨가하였다. 고체가 석출되기 시작하고 RT에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 후 상기 고체를 감압 하에 여과하고 IPA로 세척하였다. 습윤 케이크를 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜 미정제 ODV를 수득하였다(분석 순도 78%, HPLC 99.84%).
실시예 5: DMA 중 O-데스메틸벤라팍신의 제조
기계식 교반기, 온도계 및 냉각기가 구비된 100 ml 3구 플라스크에 10 g VNL(0.0364 mol), 7.62 g 에탄티올레이트 나트륨(0.091 mol, 2.5 eq) 및 디메틸아세트아미드(20 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 9시간 동안 110℃까지 가열한 후, 실온까지 냉각하였다. 이 온도에서 IPA(25 ml) 및 물(15 ml)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물은 투명하였다. 이 혼합물(pH 12.43)에 pH가 pH 약 10이 되도록 32% HCl을 첨가하였다. 고체가 석출되기 시작하고 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 후 상기 고체를 여과하고 IPA로 세척하였다. 습윤 케이크를 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜 미정제 ODV를 수득하였다(분석 순도 77.9%, HPLC 94.98%).
실시예 6: DMF 중 O-데스메틸벤라팍신의 제조
기계식 교반기, 온도계 및 냉각기가 구비된 100 ml 3구 플라스크에 5 g VNL(0.0364 mol), 3.81 g 에탄티올레이트 나트륨(0.0454 mol, 2.5 eq) 및 디메틸포름아미드(10 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 20분 동안 135℃까지 가열하였다. 그 후 이 용액을 실온까지 냉각하였다.
이 온도에서 아세트산에틸(10 ml)을 첨가하자 약간의 물질이 석출되었다. 이 혼합물을 다시 70℃까지 가열한 후, 주위 온도까지 천천히 냉각하였다. 이 혼합물을 이 온도에서 밤새 교반하였다. 그 후 이 혼합물에 pH가 pH 9 ~ 10이 될 때까지 IPA, 염수 및 10% 시트르산을 첨가하였다. 이 현탁액을 RT에서 5분 동안 교반하고 감압 하에 여과하였다. 습윤 케이크를 IPA로 세척하고 50℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 미정제 ODV를 수득하였다(분석 순도 76.3%, HPLC 99.29%).
실시예 7: 물/IPA 중 슬러리에 의한 O-데스메틸벤라팍신의 제조
물:IPA(80:20)의 혼합물 5 ml 중에 ODV 1 g(GS 1652)을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 슬러리를 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에 고체를 여과하며 물:IPA(80:20) 2 ml로 세척하였다. 상기 고체를 50℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 순수한 건성 ODV를 수득하였다(분석 순도 98.7%, HPLC 99.93%).
실시예 8: 물 중 슬러리에 의한 O-데스메틸벤라팍신의 제조
마그네틱 교반기가 구비된 100 ml 플라스크에 이전에 제조한 습윤 ODV(5.65 g) 및 물(40 ml)을 실온에서 첨가하였다. 이 현탁액을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 후 이 현탁액을 감압 하에 여과하고 물(10 ml)로 세척하였다. 고체를 50℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 순수한 백색 고체 ODV를 수득하였다(분석 순도 95%, HPLC 순도 99%).
실시예 9: NMP 중 O-데스메틸벤라팍신의 제조
기계식 교반기, 냉각기 및 온도계가 구비된 3구 플라스크에 질소 흐름 하에 실온에서 VNL(12 g, 43.26 mmol), Na2S 수화물(6.2 g, 47.69 mmol, 분석 순도 >60%) 및 NMP(24 ml)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 175℃까지 가열하고 이 온도에서 3시간 동안 유지하였다. 그 후 이 반응 혼합물을 90℃까지 냉각하였다. 물(36 ml) 및 숙신산(5 g, 42.34 mmol)을 첨가하였으며 약간의 석출물이 관찰되었다(pH 8.0). 이 용액에 디에틸카르보네이트(24 ml)를 첨가하고 이 현탁액을 60℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 후 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 감압 하에 교체를 여과하며, H2O(2 x 20 ml)로 세척하였다. 상기 고체를 50℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 순수한 건성 ODV 염기 9.26 g(수율 79.43%)을 수득하였다(분석 순도 97.7%, HPLC 순도 99.34%).
실시예 10: NMP 중 O-데스메틸벤라팍신의 제조
기계식 교반기, 냉각기 및 온도계가 구비된 3구 플라스크에 질소 흐름 하에 실온에서 VNL(12 g, 43.26 mmol), Na2S 수화물(6.2 g, 47.69 mmol, 분석 순도 >60%) 및 NMP(24 ml)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 175℃까지 가열하고 이 온도에서 3시간 동안 유지하였다. 그 후 이 반응 혼합물을 90℃까지 냉각하였다. 물(36 ml) 및 숙신산(6 g, 50.8 mmol)을 첨가하였으며 약간의 석출물이 관찰되었다(pH 8.0). 아세토니트릴(24 ml)을 첨가하고 이 현탁액을 60℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 후 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 감압 하에 교체를 여과하며, H2O(2 x 20 ml)로 세척하였다. 상기 고체를 50℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 순수한 건성 ODV 염기를 수득하였다(분석 순도 95.8%, HPLC 순도 99.47%).
실시예 11: NMP 중 O-데스메틸벤라팍신의 제조
기계식 교반기, 냉각기 및 온도계가 구비된 3구 플라스크에 질소 흐름 하에 실온에서 VNL(12 g, 43.26 mmol), Na2S 수화물(6.2 g, 47.69 mmol, 분석 순도 >60%) 및 NMP(24 ml)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1.5시간 동안 175℃까지 가열하고 이 온도에서 4시간 동안 유지하였다. 그 후 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 물(60 ml) 및 숙신산(5 g, 42.34 mmol)을 첨가하였으며 석출물이 관찰되었다(pH 8.0). 이 현탁액을 95℃까지 가열하고 95℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 감압 하에 교체를 여과하며, H2O(2 x 20 ml)로 세척하였다. 상기 고체를 50℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 ODV 염기 11.34 g을 수득하였다(수율 95.38%, 분석 순도 95.8%, HPLC 순도 98.07%).
실시예 12: 트리데스메틸벤라팍신의 제조
마그네틱 교반기, 냉각기 및 질소 유입구가 구비된 250 ml 플라스크에 DDMV x HCl(10 g, 40 mmol), K2CO3(6 g, 44 mmol), 티오페놀(8 ml, 60 mmol) 및 NMP(40 ml)를 투입하고, 모래조(sand bath)에서 가열하였다. 이 모래조의 온도를 210℃에서 5.5시간 동안 유지하였다. HPLC 분석을 통해 DDMV가 완전히 소비되었음을 확인하였다. TDMV를 순도 95%로 수득하였다.
실시예 13: 실질적으로 순수한 O-데스메틸벤라팍신의 제조
TDMV(0.2 g, 0.85 mmol)를 메탄올에 용해하였다. 포르말린 용액(0.4 ml, 5 mmol)을 첨가하고 생성된 용액을 얼음조에서 냉각하였다. 이 냉각 용액에, NaBH4(65 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 15분 후 샘플을 HPLC로 분석하였으며, 반응 혼합물 중에 ODV를 85% 함유하는 것으로 확인되었다.
그 후 상기 혼합물에 pH가 pH 9 ~ 10이 될 때까지 IPA 및 10% 시트르산을 첨가하였다. 이 현탁액을 RT에서 5분 동안 교반하고 감압 하에 여과하였다. 습윤 케이크를 IPA로 세척하고 50℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 순수한 ODV를 수득하였다.
WO 03/048104 실시예 4와의 비교예
NaOMe(1.3 g, 24 mmol)를 메탄올(3 ml)에 용해하고, 도데칸티올(5.83 ml=4.92 g, 24 mmol)을 함께 혼합하며, 90℃의 감압 하에 회전증발기에 배치하였다. 이 잔류물에 벤라팍신(5.12 g, 18 mmol) 및 PEG 400(3.7 g, 0.75 vol)을 첨가하였다. 그 후 이 혼합물을 200℃에서 가열하였다. (T내부 = 190℃). 3시간 후 IPA(18 ml)를 첨가하고 수성 HCl로 pH를 pH 9.5로 조절하였다. 감압 하에 고체를 여과하고 IPA 및 물로 세척하였다. 습윤 ODV를 감압 하에 건조시켜 ODV를 수득하였다. ODV는 순도 73.5% 및 분석 순도 74.2%로 수득하였다.
WO 03/048104 실시예 2와의 비교예
마그네틱 교반기가 구비된 100 ml 플라스크에 벤라팍신(2.8 g, lO.1 mmol), 벤젠티올레이트 나트륨 염(3.45 g, 26 mmol) 및 PEG 400(12.5 g, 4.5배 부피)을 투입하였다. 이 혼합물을 샌드 배스에서 160℃까지 가열하였다. 90℃에서 완전히 용해됨을 관찰하였다. 5시간 후 160℃에서 수조를 제거하고 물(30 ml)을 첨가하였다. 85% H3PO4를 사용하여 pH=3.5가 되도록 pH를 조절하였다. 이 혼합물을 헥산 25 ml로 추출하여 유기 부산물을 제거하였으며, 수성상의 pH를 암모니아 수용액을 사용하여 pH 9.5로 재조절하였다. 이 반응 혼합물로부터 고체가 석출되었다. 상기 고체를 여과하고, 물(40 ml)에서 재슬러리화하며, 감압 하에 여과하였다. 이렇게 수득된 고체를 감압 하에 건조시켜 ODV를 수득하였다. ODV는 순도 95.6% 및 분석 78.5%로 수득하였다.

Claims (56)

  1. HPLC에 의한 측정시 95 면적% 이상의 순도를 갖는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법으로서,
    a) 벤라팍신, 유기 용매, 및 티오페놀 및 C1-C8 알킬 티올레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 반응물을 배합하여 혼합물을 형성하는 단계;
    b) 상기 혼합물을 가열하는 단계; 및
    c) HPLC에 의한 측정시 95 면적% 이상인 순도를 갖는 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유기 용매는 C3-C7 케톤, C3-C7 에스테르, C5-C8 지방족 탄화수소, C6-C12 방향족 탄화수소, 비점이 100℃를 초과하는 용매, C2-C8 에테르, 염소화 탄화수소 및 C2-C8 알코올로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 비점이 100℃를 초과하는 용매는 톨루엔, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭사이드(DMSO), N-메틸-2-피리돈, N-메틸-2-피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 및 디메틸아세트아미드(DMA)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 비점이 100℃를 초과하는 용매는 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸포름아미드(DMF) 또는 1-메틸-2-피롤리디논(NMP)인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 유기 용매는 아세톤, 에틸아세테이트, 톨루엔, 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸포름아미드(DMF), 1-메틸-2-피롤리디논(NMP), 테트라히드로푸란(THF) 및 에탄올로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 유기 용매는 1-메틸-2-피롤리디논(NMP)이고, 혼합물 중 벤라팍신 및 1-메틸-2-피롤리디논(NMP)은 벤라팍신:1-메틸-2-피롤리디논(NMP)의 부피비 1:1 ~ 1:20으로 존재하는 것인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 유기 용매는 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸아세트아미드(DMA)이고, 벤라팍신 및 상기 유기 용매는 벤라팍신:유기 용매의 부피비 1:1 ~ 1:10으로 존재하는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응물이 티오페놀인 경우 촉매를 단계 (a)의 혼합물에 첨가하는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 촉매는 염기인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 염기는 알칼리 금속 탄산염인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 알칼리 금속 탄산염은 탄산칼륨인 방법.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물을 단계 (b)에서 1시간 ~ 12시간 동안 100℃ ~ 210℃의 온도까지 가열하는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 혼합물을 110℃ ~ 190℃의 온도까지 가열하는 것인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 시간은 3시간 ~ 10시간인 방법.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 감압 하에 벤라팍신, 상기 유기 용매 및 상기 반응물을 배합하고, 이 혼합물을 단계 (b)에서 30℃ ~ 220℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 압력은 1 대기압 미만인 방법.
  17. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계는 결정화 단계를 포함하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 수득된 결정질 O-데스메틸벤라팍신은 12.1, 13.2, 15.9 및 20.4°2θ ± 0.2°2θ에서 피크 반사를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, HPLC에 의한 측정시 95 면적% 이상의 순도를 갖는 O-데스메틸벤라팍신을 회수하기 전에, 물, 물/알코올 혼합물 및 물/아세토니트릴 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 용매 중에서 상기 혼합물을 슬러리화하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 물/이소프로판올(IPA) 혼합물이 15:25 ~ 80:20의 부피비로 존재하는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 물/이소프로판올(IPA) 혼합물의 부피비가 80:20인 방법.
  22. 제19항에 있어서, 슬러리화는 20℃ ~ 70℃의 온도에서 5분 ~ 5시간 동안 수행하는 것인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 슬러리화는 실온에서 2시간 동안 수행하는 것인 방법.
  24. 제19항에 있어서, O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계는 pH를 pH 7.5 ~ 13.5로 조절하여 물/이소프로판올(IPA) 중 수성 현탁액 또는 수용액으로부터 O-데스메틸벤라팍신을 석출하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 pH를 7.5 ~ 10으로 조절하는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 pH를 8로 조절하는 것인 방법.
  27. 제24항에 있어서, pH를 조절하는 단계는 산을 첨가하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 산은 무기산 및 유기산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 유기산은 숙신산인 방법.
  30. HPLC에 의한 측정시 95 면적% 이상의 순도를 갖는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법으로서,
    a) 벤라팍신과 티오페놀을 배합하여 혼합물을 형성하는 단계;
    b) 상기 혼합물을 100℃ ~ 210℃의 온도까지 가열하는 단계; 및
    c) HPLC에 의한 측정시 95 면적% 이상의 순도를 갖는 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계
    를 포함하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 촉매를 단계 a)의 혼합물에 첨가하는 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 촉매는 염기인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 염기는 알칼리 금속 탄산염인 방법.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 a)의 혼합물은 비히드록실성 또는 비에테르성 용매를 더 포함하는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 용매는 1-메틸-2-피롤리디논(NMP), 디메틸설폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), 카르보왁스, 마를로썸(marlotherm) 및 규소 오일로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 용매는 1-메틸-2-피롤리디논(NMP)인 방법.
  37. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, HPLC에 의한 측정시 95 면적% 이상의 순도를 갖는 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계는 결정화 단계를 포함하는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 수득된 결정질 O-데스메틸벤라팍신은 12.1, 13.2, 15.9 및 20.4°2θ ± 0.2°2θ에서 피크 반사를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 방법.
  39. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 O-데스메틸벤라팍신을 회수하기 전에, 물, 물/알코올 혼합물 및 물/아세토니트릴 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 용매 혼합물 중에서 슬러리화하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 용매 혼합물은 부피비가 80:20인 물/이소프로판올(IPA) 혼합물인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 슬러리화는 20℃ ~ 70℃에서 5분 ~ 5시간 동안 수행하는 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 슬러리화는 실온에서 2시간 동안 수행하는 것인 방법.
  43. 제39항에 있어서, HPLC에 의한 측정시 95 면적% 이상의 순도를 갖는 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계는 pH를 7.5 ~ 13.5로 조절하여 물/이소프로판올(IPA) 중 수성 현탁액 또는 수용액으로부터 O-데스메틸벤라팍신을 석출하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 pH를 8로 조절하는 것인 방법.
  45. HPLC에 의한 측정시 95 면적% 이상의 순도를 갖는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법으로서,
    a) 디데스메틸벤라팍신, 비점이 100℃를 초과하는 용매 및 티올레이트를 배합하여 혼합물을 형성하는 단계;
    b) 상기 혼합물을 100℃ ~ 220℃의 온도까지 가열하여 트리데스메틸 벤라팍신을 형성하는 단계;
    c) 트리데스메틸벤라팍신을 O-데스메틸벤라팍신으로 전환하는 단계; 및
    d) HPLC에 의한 측정시 95 면적% 이상의 순도를 갖는 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계
    를 포함하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 티올레이트는 나트륨 도데칸티올레이트 또는 티오페놀인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 트리데스메틸벤라팍신을 O-데스메틸벤라팍신으로 전환하는 단계는 포름알데하이드원과 트리데스메틸벤라팍신의 용액을 수소화붕소나트륨 또는 트리아세톡시 수소화붕소나트륨과 배합하여 슬러리를 수득하는 단계; 및 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 포름알데하이드원과 트리데스메틸벤라팍신의 용액을 수소화붕소나트륨 또는 트리아세톡시 수소화붕소나트륨과 배합하기 전에 10℃ 미만의 온도로 냉각하는 것인 방법.
  49. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, HPLC에 의한 측정시 95 면적% 이상의 순도를 갖는 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계는 단계 c)에서 수득된 미정제 O-데스메틸벤라팍신 현탁액의 pH를 7.5 ~ 13.5로 조절하는 단계; 및 상기 현탁액을 추가로 여과하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 pH를 pH 7.5 ~ 10으로 조절하는 것인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 pH를 pH 8로 조절하는 것인 방법.
  52. 제49항에 있어서, 상기 pH를 산으로 조절하는 것인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 산은 유기산인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 산은 시트르산 또는 숙신산인 방법.
  55. 제49항에 있어서, 상기 pH가 조절된 현탁액에 수혼화성 역용매를 첨가하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 역용매는 이소프로판올(IPA)인 방법.
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