HU225160B1 - Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds - Google Patents

Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds Download PDF

Info

Publication number
HU225160B1
HU225160B1 HU0003292A HUP0003292A HU225160B1 HU 225160 B1 HU225160 B1 HU 225160B1 HU 0003292 A HU0003292 A HU 0003292A HU P0003292 A HUP0003292 A HU P0003292A HU 225160 B1 HU225160 B1 HU 225160B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
pharmaceutical composition
composition according
approx
diglyceride
Prior art date
Application number
HU0003292A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Morozowich
Ping Gao
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of HUP0003292A1 publication Critical patent/HUP0003292A1/hu
Publication of HUP0003292A3 publication Critical patent/HUP0003292A3/hu
Publication of HU225160B1 publication Critical patent/HU225160B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 225 160 Β1
A jelen találmány gyógyászati készítményekre vonatkozik, melyek önemulgeáló jellegűek, és amelyek a retrovíruseredetü proteázt gátló piranonszármazékokat nagy koncentrációban tartalmazzák, és ezekhez nagymértékű orális biológiai hozzáférhetőséget biztosítanak.
Az utóbbi időben ismerték fel, hogy bizonyos piranonszármazékok gátolják a retrovíruseredetű proteázt, s mint ilyenek, a humán immunhiányos állapotot okozó vírus (HÍV) fertőzés következtében kialakuló szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) kezelésére alkalmasak. Konkrétan: az (I) képletű piranonszármazék az, mely különösen hatásosan gátolja a retrovíruseredetű proteázt.
Sok más HIV-proteáz-inhibitorhoz hasonlóan azonban ezek a vegyületek jellemzően lipofil karakterűek, vagyis vízben gyengén oldódnak. így például az (I) képletű vegyület vízoldhatósága 6,5 pH-jú pufferben (mely a bél pH-értékéhez közeli) kb. 1 gg/ml, mely rendkívül gyenge vízoldhatóságnak minősül, és szabad sav formájában az orális biológiai hozzáférhetősége vélhetőleg igen kis mérvű lesz. Ismeretes, hogy egy aktív gyógyhatású anyag vagy terápiásán hatásos része - bárhogyan is adják be - a szisztémás abszorpció és a terápiás válasz érdekében kell hogy valamelyest oldódjék vízben. A vízben rosszul oldódó vegyületek abszorpciója gyakran csak részleges vagy kiszámíthatatlan, s emiatt a kívánt dózis csak minimális terápiás választ vált ki.
Kísérletek történtek olyan szilárd piranonszármazék-sók azonosítására, melyek révén a vízoldhatóság megjavul. Ez a hatás azonban leromlik: a só formában lévő készítményből ugyanis hajlamos a szabad sav az emésztőcsatornában kicsapódni, s ennek következtében nem tudja sem a szokásos alkalmazásnál megkívánt nagy koncentrációt, sem a biológiai hozzáférhetőség vonatkozásában megkövetelt kritériumokat biztosítani.
Ezeknek a problémáknak az ismeretében a jelen találmány olyan önemulgeáló formában lévő gyógyászati készítmény kidolgozására irányul, mely a piranonszármazékok nagy koncentrációját és nagymérvű orális biológiai hozzáférhetőségét biztosítja. Nevezetesen azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti készítmények olyan önemulgeáló formában állíthatók elő, melyek a vegyület retrovíruseredetű proteázt gátló piranont rendkívül nagy, akár kb. 400 mg/g koncentrációban tartalmazzák, lehetővé téve ezzel az egyszerű orális alkalmazást, s egyidejűleg olyan mértékű biológiai hozzáférhetőséget biztosítanak, mely legalább háromszorosa a szabad sav vizes szuszpenziójáénak.
A WO 95/30670 számon publikált nemzetközi szabadalmi bejelentés retrovírusfertőzés kezelésére alkalmas piranonszármazékokat ismertet.
A WO 96/39142 számon publikált nemzetközi szabadalmi bejelentés olyan készítményeket ismertet, melyek a proteázinhibitorok biológiai hozzáférhetőségét fokozzák.
A GB 2 222 770A számon közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentés olyan gyógyszerkészítményeket ismertet, melyekben valamely ciklosporin mikroemulziós prekoncentrátum vagy mikroemulziós formában van jelen.
A GB 2 228 198A számon közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentés olyan gyógyszerkészítményeket ismertet, melyek hatóanyagként ciklosporint tartalmaznak, további komponensei zsírsav-triglicerid, zsírsavval részlegesen észterezett glicerin, vagy propilénglikol vagy szorbit teljes vagy részleges észterei és egy tenzid (melynek hidrofil/liofil balansz értéke legalább 10).
A GB 2.257 359 B számú nagy-britanniai szabadalmi leírás orális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményeket ismertet, melyek ciklosporint, 1,2-propilénglikolt, vegyes mono-, di- és trigliceridet és valamely hidrofil felületaktív anyagot tartalmaznak.
A 4 230 702 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás önmagukban enterálisan gyengén felszívódó, farmakológiailag hatásos szerekből készült enterálisan könnyen felszívódó gyógyszerkészítményeket ismertet.
A találmány egyik célja, hogy olyan, az (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű piranonszármazékokat tartalmazó gyógyászati készítményt nyerjünk, melynek igen jó az orális biológiai hozzáférhetősége.
A találmány egy másik célja, hogy az (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű piranonvegyületek nagy dózisait tartalmazó, szokásos beadásra alkalmas gyógyászati készítményt nyerjünk.
A találmány egy további célja, hogy olyan gyógyászati készítményt nyerjünk, mely önemulgeáló készítmény formájában megfelelő fizikai és kémiai stabilitással rendelkezik.
A találmány egy még további célja, hogy lágy elasztikus kapszulába tölthető folyékony készítményt nyerjünk.
Ezeket a célokat a jelen találmány úgy éri el, hogy a gyógyászati készítményeket önemulgeáló formában állítja elő, mely lehetővé teszi a piranonszármazékok nagy koncentrációinak (akár kb. 400 mg/g koncentrációnak) alkalmazását, s egyidejűleg jó orális biológiai hozzáférhetőség elérését.
A találmány tárgya tehát egy speciális olajos fázis alkalmazásán alapuló gyógyászati készítmény, amely tartalmaz
a) (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű piranonszármazékot,
b) egy olyan diglicerid/monoglicerid keveréket, amelyben a diglicerid:monoglicerid tömegaránya (kb. 9:1)—(kb. 6:4), mely digliceridek és monogliceridek a glicerin egyszeresen vagy kétszeresen telítetlen zsírsavakkal alkotott észterei 16-22 szénatomos szénlánccal;
c) egy vagy több gyógyászatilag elfogadható oldószert, és
d) egy vagy több gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyagot.
A találmány értelmében a gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely piranonszármazékot tartalmaznak egy önemulgeálódást biztosító vivőanyagban.
A találmány értelmében a piranonszármazékok lehetnek (II) általános képletűek - ebben a képletben
HU 225 160 Β1
Rd hidrogénatom;
R2 jelentése 3-5 szénatomos alkil-, fenil-(CH2)2het-SO2NH-(CH2)2-, ciklopropil-(CH2)2—, fluorfenil-(CH2)2—, het-SO2NH-fenil- vagy F3C-(CH2)2csoport; vagy
R-ι és R2 együtt kettős kötés;
R3 jelentése R4-(CH2)n-CH(R5)-,
H3C-[O(CH2)2]2-CH2-, 3-5 szénatomos alkil-, fenil-(CH2)2-, het-SO2NH-(CH2)2-, (HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-, (HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-, piperazin-1-il-C(O)-NH-(CH2)3-, HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH—(CH2)3—, ciklopropil-(CH2)2-, fluor-fenil-(CH2)2-, het-SO2NH-fenil- vagy F3C-(CH2)2-csoport; n értéke 0, 1 vagy 2;
R4 jelentése fenil-, hét-, ciklopropil-, H3C-[O(CH2)2]2-, het-S02NH-csoport, brómatom, azidocsoport vagy HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-csoport;
R5 jelentése etil- vagy -CH2-ciklopropil-csoport;
Rg jelentése ciklopropil-, etil- vagy t-butil-csoport;
R7 jelentése -NR8SO2-het-, adott esetben egy Rg szubsztituenssel helyettesített -NR8SO2-fenil-csoport, adott esetben egy R9 szubsztituenssel helyettesített -CH2-SO2-fenil-csoport vagy -CH2-SO2het-csoport;
R8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és Rg jelentése cianocsoport, fluoratom, hidroxil- vagy nitrocsoport; ahol hét 5, 6 vagy 7 tagú telített vagy telítetlen, 1-3 heteroatomot tartalmazó gyűrű, mely heteroatom(ok) nitrogén-, oxigén- vagy kénatom(ok) lehet(nek); beleértve mindazon kétgyűrűs csoportokat, melyekben a fenti heterociklusos gyűrűk bármelyike benzolgyűrűvel vagy más heterociklusos gyűrűvel kondenzált; és a fentiek adott esetben metil-, ciano-, hidroxil-, -C(O)OC2H5-, trifluor-metil-, amino- vagy -C(O)-NH2-csoporttal szubsztituáltak; vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
A (II) általános képletű vegyületek közül az (I) képletű vegyület az előnyös (lásd az igénypontokat).
A hivatkozott „piranonszármazékok” lehetnek (III) és (IV) általános képletűek is.
Ezekben a képletekben
R10 jelentése hidrogénatom, metoxi- vagy CH3O-[(CH2)2O]3-csoport;
R-ti jelentése ciklopropil- vagy -CH2-CH(CH3)2-csoport;
R12 jelentése adott esetben egy R15 szubsztituenssel helyettesített -NR14SO2-fenil-csoport, -NR14SO2het-csoport, adott esetben egy R15 szubsztituenssel helyettesített -CH2SO2-fenil-csoport, vagy -CH2S02-het-csoport;
R13 jelentése hidrogénatom, propil-, CH2-ciklopropilvagy benzilcsoport;
R14 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R15 jelentése cianocsoport, fluoratom, metil-, karboxilvagy hidroxilcsoport; ahol hét 5, 6 vagy 7 tagú telített vagy telítetlen, 1-3 heteroatomot tartalmazó gyűrű, mely heteroatom(ok) nitrogén-, oxigén- vagy kénatom(ok) lehet(nek); beleértve mindazon kétgyűrűs csoportokat, melyekben a fenti heterociklusos gyűrű bármelyike benzolgyűrűvel vagy más heterociklusos gyűrűvel kondenzált; és amely adott esetben egy vagy két metil-, ciano-, -C(O)OC2H5 vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált;
vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
Ezek a vegyületek gátolják a retrovíruseredetű proteázt, s ezáltal gátolják a vírus replikációját.
A vegyületek humán retrovírussal, így a humán immunhiányt előidéző vírussal (HIV-1 vagy HIV-2 törzs) vagy a humán T-sejt leukémiavírussal (HTLV-I vagy HTLV-II) fertőzött betegek kezelésére használhatók, mely vírusok szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS) és/vagy ezzel összefüggő betegségeket okoznak. Az (I), (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületeket a WO 95/05219 számon publikált nemzetközi szabadalmi bejelentés ismerteti és igényli, a vegyületek a WO 95/30670 számon publikált nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt eljárásokkal állíthatók elő. Nevezetesen az (I) képletű vegyület az, mely különösen hatásos a retrovíruseredetű proteáz gátlására.
Az „önemulgeáló készítmény” olyan koncentrált készítményt jelent, amely elégséges vizes közeggel összekeverve emulziót vagy mikroemulziót hoz létre.
A jelen találmány szerint képzett emulziók vagy mikroemulziók szokásos oldatok, melyek egy hidrofil és egy lipofil fázist tartalmaznak. A mikroemulziókat azok termodinamikai stabilitása, optikai átlátszósága és a cseppecskék átlagos mérete (általában kisebb, mint kb. 0,15 μ) is jellemzi.
Az „önemulgeálódást biztosító vivőanyag” egy olyan kompozíció, mely diglicerid/monoglicerid keveréket tartalmaz, amelyben a diglicerid:monoglicerid tömegaránya (kb. 9:1)—(kb. 6:4), és mely digliceridek és monogliceridek a glicerin egyszeresen vagy kétszeresen telített zsírsav-észterei 16-22 szénatomos szénlánccal; tartalmaz továbbá egy vagy több gyógyászatilag elfogadható oldószert és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyagot. Az önemulgeálódást biztosító vivőanyag ezenkívül adott esetben egy bázikus amint is tartalmazhat.
A jelen találmány értelmében a diglicerid olyan glicerin-zsírsav-észter, melynek szerkezeti képlete HOCH2-CH(O2CR)-CH2(O2CR) vagy (RCO2)CH2-CH(OH)-CH2(O2CR), ahol R 15-21 szénatomos egyszeresen vagy kétszeresen telítetlen alkilcsoportot jelent. Az előnyös diglicerid a dioleát (R 17 szénatomos, egyszeresen telítetlen alkilcsoport), a dilinolát (R 17 szénatomos, kétszeresen telítetlen alkilcsoport), vagy dioleát és dilinolát keveréke. A legelőnyösebb diglicerid a dioleát.
A jelen találmány értelében a monoglicerid olyan glicerin-zsírsav-észter, melynek szerkezeti képlete HOCH2-CH(OH)-CH2(O2CR) vagy
HOCH2-CH(O2CR)-CH2OH, ahol R 15-21 szénatomos, egyszeresen vagy kétszeresen telítetlen alkilcsoportot jelent. Az előnyös monoglicerid a monooleát (R 17 szénatomos, egyszeresen telítetlen alkilcsoport), a
HU 225 160 Β1 monolinolát (R 17 szénatomos, kétszeresen telítetlen alkilcsoport), vagy monooleát és monolinolát keveréke. A legelőnyösebb monoglicerid a monooleát.
A diglicerid és monoglicerid keverékét előállíthatjuk a kérdéses diglicerid és monoglicerid megfelelő arányban történő összekeverésével, triglicerid részleges hidrolízisével vagy trigliceridek, digliceridek glicerinnel történő átészterezésével.
A találmány alkalmazásában számba jöhető valamennyi glicerid ismert és szokásos módszerekkel állítható elő.
A készítményben a hatóanyag mennyisége a beadás módjától, az alkalmazni kívánt, adott hatóanyag hatáserősségétől, a retrovírusos fertőzés súlyosságától és a megkövetelt koncentrációtól függően tág határok között változhat, illetve változtatható. Kívánt esetben azonban a piranonszármazék, mint retrovírusos eredetű proteázgátló a találmány szerinti önemulgeálódást biztosító vivőanyagban akár kb. 400 mg/g mennyiségben is jelen lehet; diszpergálhatósága kitűnő, és orális biológiai hozzáférhetősége nagymértékű in vivő: patkányban jellemzően 70-84% mértékű.
A jelen találmány szerinti nagyfokú biológiai hozzáférhetőséggel rendelkező (patkányban 84%) készítmények vízzel való hígításakor majdnem átlátszó/áttetsző oldatot adnak, annak jeléül, hogy mikroemulzió képződött.
A találmány szerinti mérsékelt biológiai hozzáférhetőségű készítmények (patkányban 60-70%) finom fehér emulziót adnak anélkül, hogy vízzel való hígításkor a hatóanyag kicsapódna, annak jeléül, hogy emulzió képződött.
A találmány tárgya közelebbről megjelölve egy speciális olajos fázis alkalmazásán alapuló gyógyászati készítmény, amely
a) hatóanyagként (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű piranonszármazékot,
b) egy diglicerid-monoglicerid keveréket, melyben a diglicerid-monoglicerid tömegaránya (kb. 9:1)—(kb. 6:4), mely digliceridek és monogliceridek a glicerinnek egyszeresen vagy kétszeresen telítetlen zsírsavakkal alkotott észterei 16-22 szénatomos szénlánccal,
c) egy vagy több gyógyászatilag elfogadható oldószert, és
d) egy vagy több gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyagot tartalmaz.
A készítmény ezeken kívül gyógyászatilag elfogadható bázikus amint is tartalmazhat.
„Gyógyászatilag elfogadható” azt jelenti, hogy az anyag tulajdonságai a kezelési alannyal farmakológiai és toxikológiai szempontból kompatibilisek.
A találmány szerinti oldószerek példái a propilénglikol, polipropilénglikol, polietilénglikol (például PEG 300, 400, 600 stb.), glicerin, etanol, triacetin, dimetil-izoszorbid, glikofurol, propilén-karbonát, víz, dimetil-acetamid vagy ezek elegyei.
Az oldószerek közül a propilénglikol vagy propilénglikol és 95%-os etanol (a továbbiakban: etanol) elegye az előnyös. A propilénglikol/etanol elegyben a propilénglikol mennyisége kb. 50%-kb. 95%.
A találmány értelmében felületaktív szerként nemionos felületaktív szereket, például polioxil 40 hidrogénezett ricinusolajat (kereskedelmi néven: Cremophor RH40), polioxil 35 ricinusolajat (kereskedelmi néven: Cremophor EL vagy Cremophor EL-P), poliszorbátokat, solutol HS-15-öt, Tagat TO-t, Peglikol(6)-oleátot, polioxietilén-sztearátokat, telített poliglikolizált glicerideket vagy poloxamereket használhatunk. A felsorolt anyagok mind kereskedelmi forgalomban vannak. Az előnyös felületaktív szerek a Cremophor RH40, a Cremophor EL.
A telített poliglikolizált gliceridek példái a gelucire 44/14 vagy gelucire 50/13.
A polioxietilén-sztearátok példái a poloxil(6)-sztearát, a poloxil(8)-sztearát, a poloxil(12)-sztearát és a poloxil(20)-sztearát.
A poloxamerek példái a poloxamer 124, poloxamer 188.
A poliszorbátok példái a poliszorbát 20, poliszorbát 40, poliszorbát 60 és poliszorbát 81.
A „bázikus aminok” példái a kevés szénatomos alkil-aminok, mint amilyen például az etanol-amin, dietanol-amin, trietanol-amin, dimetil-amino-etanol, trisz(hidroxi-metil)-amino-metán vagy az etilén-diamin; a kvaterner ammóniumvegyületek, mint amilyen például a kolin-hidroxid; a bázikus aminosavak, mint amilyen például az arginin, lizin vagy guanidin. Az előnyös bázikus aminok a kevés szénatomos alkil-aminok vagy a kvaterner ammóniumvegyületek. Az előnyös kevés szénatomos alkil-amin a dimetil-amino-etanol vagy a trisz(hidroxi-metil)-amino-metán.
A találmány szerinti tipikus készítmény a következőket tartalmazza:
a) (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű piranonszármazék, a készítmény össztömegére számított kb. 1-kb. 40 tömeg%-ban,
b) diglicerid/monoglicerid keverék, melyben a diglicerid:monoglicerid tömegarány (kb. 9:1)—(kb. 6:4), mely digliceridek és monogliceridek a glicerinnek egyszeresen vagy kétszeresen telítetlen zsírsavakkal alkotott észterei 16-22 szénatomos szénlánccal; s mely keverék mennyisége a készítmény össztömegére számított kb. 5-kb. 35 tömeg%,
c) egy vagy több gyógyászatilag elfogadható oldószer, a készítmény össztömegére számított kb. 10-kb. 50 tömeg%-ban, és
d) gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyag, a készítmény össztömegére számított kb. 10-kb. 50 tömeg%-ban.
A készítmény ezeken kívül adott esetben bázikus amint is tartalmazhat a készítmény össztömegére számított kb. 0,1-kb. 10 tömeg%-ban.
A találmány szerinti egyik előnyös készítmény a következőket tartalmazza:
a) (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű piranonszármazék, a készítmény össztömegére számított kb. 20-kb. 30 tömeg%-ban,
b) dioleát és monooleát keveréke, melyben a dioleát:monooleát tömegaránya kb. 9:1, a készítmény össztömegére számított kb. 5-kb. 20 tömeg% mennyiségben;
HU 225 160 Β1
c) oldószer, mely propilénglikolt vagy propilénglikol/etanol elegyet tartalmaz, a készítmény össztömegére számított kb. 15-kb. 25 tömeg% mennyiségben, és
d) felületaktív anyag, mely Cremophor RH40-et vagy Cremophor EL-t tartalmaz, a készítmény össztömegére számított kb. 30-kb. 45 tömeg% mennyiségben.
A találmány szerinti egy másik előnyös készítmény a következőket tartalmazza:
a) (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű piranonszármazék, a készítmény össztömegére számított kb. 20-kb. 30 tömeg%-ban,
b) dioleát és monooleát keveréke, melyben a dioleát:monooleát tömegaránya kb. 8:2, a készítmény össztömegére számított kb. 5-kb. 20 tömeg% mennyiségben;
c) oldószer, mely propilénglikolt vagy propilénglikol/etanol elegyet tartalmaz, a készítmény össztömegére számított kb. 15-kb. 25 tömeg% mennyiségben, és
d) felületaktív anyag, mely Cremophor RH40-et vagy Cremophor EL-t tartalmaz, a készítmény össztömegére számított kb. 30-kb. 45 tömeg% mennyiségben.
Az előnyös készítmények ezeken kívül adott esetben bázikus amint is tartalmazhatnak, a készítmény össztömegére számított kb. 0,1-kb. 7 tömeg% mennyiségben.
A találmány szerinti előnyös készítményeken belül is az a még előnyösebb, ha a készítmény (I) képletű piranonszármazékot tartalmaz, a készítmény össztömegére számított kb. 20-kb. 30 tömeg% mennyiségben.
A találmány szerinti előnyös készítményekben a propilénglikol/etanol elegy komponenseinek aránya kb. 1:1.
A találmány szerinti előnyös készítményeken belül is az a még előnyösebb, ha a készítmény trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt vagy dimetil-amino-etanolt tartalmaz a készítmény össztömegére számított kb. 0,1-kb. 7 tömeg% mennyiségben.
A találmány szerinti előnyös készítményeken belül is az a még előnyösebb, ha a készítmény a dioleát/monooleát elegy komponenseit 8:2 arányban tartalmazza.
A találmány szerinti legelőnyösebb készítmény (I) képletű piranonszármazékot tartalmaz.
A jelen találmány szerinti készítmény lehet orális beadás céljára készült lágy elasztikus kapszulába vagy keményzselatin-kapszulába tölthető folyadék. A készítmény folyékony oldat formájában is lehet orális, parenterális, rektális vagy topikális alkalmazásra. Az előnyös dózisforma a lágy elasztikus kapszulába tölthető folyadék.
Kívánt esetben a jelen találmány szerinti készítmények ezenkívül szokásos gyógyszerészeti adalék anyagokat, például társ-felületaktívanyagot (például nátrium-lauril-szulfát), színezőanyagokat, ízesítő- és illatosítóanyagokat, tartósítószereket, antioxidánsokat és/vagy sűrítőszereket is tartalmazhatnak.
A jelen találmány szerinti készítményeket szokásos módszerrel, például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot az oldószerben feloldjuk, az oldathoz az olajos fázist, a felületaktív anyagot és adott esetben a bázikus amint hozzáadjuk. A kapott oldatot a kívánt dózisformára (például lágy elasztikus kapszula, keményzselatin-kapszula) hozzuk ismert gyártástechnológiával.
A találmány szerinti gyógyászati kompozíciók a következő példákból jobban megismerhetők; a példák illusztratív jellegűek, és az oltalmi kört nem korlátozzák. Úgy véljük, hogy a szakember az előbbi leírás és a példákban lévő információk alapján minden további nélkül teljes mértékben gyakorlatba tudja venni a találmányt.
A) A találmány szerinti készítmények előállítására szolgáló eljárás általános ismertetése
A hatóanyagot egy tartályba helyezzük és hozzáadjuk az oldószert, mely propilénglikol vagy etanol (95%-os) és propilénglikol elegye (1:1 tömegarány), és a konténerre ráerősítjük a fedelet. A konténert kb. 60 °C-os vízfürdőbe tesszük és gyengén rázzuk, míg a hatóanyag feloldódik. Ezután a konténert szobahőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadjuk a diglicerid (például dioleát) és monoglicerid (például monooleát) elegyét megfelelő mennyiségben, valamint a felületaktív anyagot (például Cremophor RH40 vagy Cremophor EL) és adott esetben a bázikus amint (például etanol-amin vagy dietanol-amin). A konténert újra lezárjuk, kb. 60 °C-os vízfürdőbe tesszük és enyhén rázogatjuk, míg tiszta oldatot nem kapunk. A konténert a további használatig rendszerint szobahőmérsékleten tartjuk.
1. példa
Komponens Tömeg (mg) Tömeg%
(I) képletű vegyület 302 26,4
EtOH/propilénglikol (1:1) 197 17,3
Dioleát/monooleát (8:2) 259 22,7
Cremophor RH40 307 26,9
Etanol-amin 61 5,3
Nátrium-lauril-szulfát 16 1,4
2. példa
Komponens Tömeg (mg) Tömeg%
(I) képletű vegyület 302 27,9
EtOH/propilénglikol (1:1) 280 19,2
Dioleát/monooleát (8:2) 250 23,1
Cremophor RH40 304 28,0
Nátrium-lauril-szulfát 18 1,6
3. példa
Komponens Tömeg (mg) Tömeg%
(I) képletű vegyület 202 20,4
EtOH/propilénglikol (1:1) 198 20,0
Dioleát/monooleát (9:1) 90 9,0
Cremophor EL 502 50,6
HU 225 160 Β1
4. példa
Komponens Tömeg (mg) Tömeg%
(I) képletű vegyület 302 29,0
EtOH/propilénglikol (1:1) 210 20,2
Dioleát/monooleát (9:1) 60 5,8
Cremophor EL 450 43,4
Dietanol-amin 16 1,5
5. példa
Komponens Tömeg (mg) Tömeg%
(I) képletű vegyület 200 16,6
EtOH/propilénglikol (1:1) 212 17,6
Dioleát/monooleát (8:2) 380 31,5
Cremophor RH40 365 30,2
a-Tokoferol 48 4,0
6. példa
Komponens Tömeg (mg) Tömeg%
(I) képletű vegyület 298 25,8
EtOH/propilénglikol (1:1) 198 17,2
Dioleát/monooleát (8:2) 287 24,8
Cremophor RH40 325 28,2
Dimetil-amino-etanol 45 3,9
7. példa
Komponens Tömeg (mg) Tömeg%
(I) képletű vegyület 299 27,9
EtOH/propilénglikol (1:1) 152 14,2
Dioleát/monooleát (8:2) 249 23,2
Cremophor RH40 304 28,4
Kolin-hidroxid 66 6,2
8. példa
Komponens Tömeg (mg) Tömeg%
(I) képletű vegyület 298 27,6
EtOH/propilénglikol (1:1) 150 13,9
Dioleát/monooleát (8:2) 257 23,8
Cremophor EL 309 28,7
Etanol-amin 62 5,8
9. példa
Komponens Tömeg (mg) Tömeg%
(I) képletű vegyület 197 19,7
EtOH/propilénglikol (1:1) 208 20,8
Dioleát/monooleát (8:2) 271 27,1
Cremophor EL 329 32,9
10. példa
Komponens Tömeg (mg) Tömeg%
(I) képletű vegyület 202 20,0
EtOH/propilénglikol (1:1) 208 20,6
Dioleát/monooleát (9:1) 279 27,6
Cremophor EL 321 31,8
11. példa
Komponens Tömeg (mg) Tömeg%
(I) képletű vegyület 202 19,8
EtOH/propilénglikol (1:1) 201 19,7
Dioleát/monooleát (9:1) 96 9,4
Poliszorbát 80 522 51,1
12. példa
Komponens Tömeg (mg) Tömeg%
(I) képletű vegyület 213 21,0
EtOH/propilénglikol (1:1) 200 19,8
Dioleát/monooleát (9:1) 86 8,5
Cremophor EL 514 50,7
13. példa
Komponens Tömeg (mg) Tömeg%
(I) képletű vegyület 301 29,3
EtOH/propilénglikol (1:1) 200 19,5
Dioleát/monooleát (8:2) 204 19,9
Cremophor EL 261 25,4
Dietanol-amin 61 5,9
14. példa
Komponens Tömeg (mg) Tömeg%
(I) képletű vegyület 400 40
EtOH 100 10
HU 225 160 Β1
14. példa (folytatás)
Komponens Tömeg (mg) Tömeg%
Dioleát/monooleát (8:2) 70 7
Cremophor EL 330 33
Dietanol-amin 80 8
H2O 20 2
19. példa
Komponens Tömeg (mg) Tömeg%
(I) képletű vegyület 200 20
EtOH/propilénglikol (1:1) 200 20
Dioleát/monooleát (6:4) 120 12
Cremophor EL 480 48
15. példa
Komponens Tömeg (mg) Tömeg%
(I) képletű vegyület 200 20
EtOH/propilénglikol (1:1) 200 20
Dioleát/monooleát (8:2) 120 12
Gelucire 44/14 480 48
16. példa
Komponens Tömeg (mg) Tömeg%
(I) képletű vegyület 300 30
EtOH/propilénglikol (1:1) 190 19
Dioleát/monooleát (8:2) 180 18
Cremophor EL 250 25
Víz 28 2,8
Propil-gallát 2 0,2
Dietanol-amin 50 5
17. példa
Komponens Tömeg (mg) Tömeg%
(I) képletű vegyület 200 20
EtOH/propilénglikol (1:1) 200 20
Dioleát/monooleát (8:2) 120 12
Poliszorbát 80 480 48
20. példa
Komponens Tömeg (mg) Tömeg%
(I) képletű vegyület 300 30
EtOH (95%) 95 9,5
Propilénglikol 80 8
Dioleát/monooleát (8:2) 70 7
Cremophor EL 455 45,5
B) Orális biológiai hozzáférhetőségi teszt i) Orális biológiai hozzáférhetőségi teszt patkányokon
Az in vivő biológiai hozzáférhetőségi vizsgálatot hím Sprague-DawIey-patkányokon végeztük. Az összes patkányba sebészeti úton bent maradó kanült implantáltunk a véna cava superiorba. A patkányok 300-400 g súlyúak voltak, és a szükséges dózis beadása előtti éjszakán éheztettük őket. Minden egyes készítményt orálisan, 20 mg/kg dózisban adtunk be a patkányok egy-egy csoportjának (n=3). Az (I) képletű vegyületet nagy koncentrációban tartalmazó készítményeket (jellemzően 200-300 mg/g) vízzel 100-szorosra hígítottuk, és szájon át lenyomott szondán át közvetlenül a patkányok gyomrába juttattuk. 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 és 24 órával a dózis bejuttatása után a bent maradó kanülből vérmintasorozatot vettünk. A vérmintákat az (I) képletű vegyületre specifikus HPLC vizsgálattal elemeztük meg. A tesztpatkányok vérében talált gyógyszer-koncentrációkat a gyógyszer iv. vagy orális beadását követően eltelt idő függvényében ábrázoltuk, és a görbe alatti területet (Area L/nder the plasma concentration-time Curve; AUC) trapezoid rendszer szerint integráltuk, s ebből az abszolút biológiai hozzáférhetőséget kiszámoltuk (lásd 1. táblázat):
18. példa 50
Komponens Tömeg (mg) Tömeg%
(I) képletű vegyület 200 20
EtOH/propilénglikol (1:1) 200 20
Dioleát/monooleát (7:3) 120 12
Cremophor EL 480 48
Abszolút biológiai hozzáférhetőség (F)= (AUC)oráijS/dózisor£|jS (AUC)iv/dózisiv ii) Az in vivő orális biológiai hozzáférhetőségi teszteket hím beagle kutyákon is elvégeztük. A 13,5-17,5 kg közötti testsúlyú kutyákat a dózis beadása előtti éjszakán éheztettük. Minden egyes készítményt orálisan, 20 mg/kg dózisban adtunk be a kutyák egy-egy csoportjának (n=4). Az (I) képletű vegyület nagy koncentrációját (300 mg/g) tartalmazó készítményt zselatinkapszulá7
HU 225 160 Β1
3. táblázat
Relatív biológiai hozzáférhetőség emberen (1200 mg egyszeri dózis) ba töltve adtuk be az állatoknak. A beadás után 20 és 40 perccel, továbbá 1,2, 4, 6, 8,12 és 24 órával a nyaki vénából 2-2 ml vérmintasorozatot vettünk. A vérmintákat az (I) képletű vegyületre specifikus HPLC vizsgálattal elemeztük meg. A vérben talált gyógyszer-koncentrációt [(I) képletű vegyület] az idő függvényében ábrázoltuk, és az AUC-értékből az abszolút biológiai hozzáférhetőséget kiszámoltuk. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja.
iii) Tíz egészséges önkéntesnek az (I) képletű vegyület dinátriumsójából 150 mg-ot tartalmazó 8 db keményzselatin-kapszulát adtunk be orálisan (1200 mg, egyszeri dózisban; referenciakísérlet). Hetekkel később ugyanennek a csoportnak az (I) képletű vegyületből 4*300 mg-ot a 15. példa szerinti formulálással (1200 mg egyszeri dózisban) adunk be orálisan. A beadás után 30 perccel, 1,2, 4, 6, 8, 12 és 24 órával vérmintasorozatot vettünk. A vérmintákat az (I) képletű vegyületre specifikus HPLC vizsgálattal elemeztük meg. Az (I) képletű vegyület koncentrációját az idő függvényében ábrázoltuk, és az AUC-értékekből a relatív biológiai hozzáférhetőséget kiszámoltuk. Az eredményeket a 3. táblázat mutatja.
Relatív biológiai hozzáférhetőség=AUCteszt/AUCref*100%.
A találmány a kívánt eredményt hozta, mint azt az 1., 2. és 3. táblázatban bemutatott, megnőtt mértékű abszolút vagy relatív biológiai hozzáférhetőségi adatok mutatják.
1. táblázat
Patkányokon mért abszolút orális hozzáférhetőség középértéke
A példa száma Abszolút átlagos orális biológiai hozzáférhetőség (%)
12. 84
2. 37
3. 71
4. 71
Az (I) képletű vegyület (szabad sav) vizes szuszpenziója <20
2. táblázat
Kutyákon mért abszolút orális hozzáférhetőség középértéke
A példa száma Abszolút átlagos orális biológiai hozzáférhetőség <%)
12. 42,7
13. 38,6
Az (I) képletű vegyület (szabad sav) keményzselatin-kapszulában <1,5
Készítmény Relatív biológiai hozzáférhetőség (%)
15. példa 230
Az (I) képletű vegyület dinátriumsója keményzselatin-kapszulában 100
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (35)

1. Gyógyászati készítmény, amely
a) hatóanyagként (II) általános képletű piranonszármazékot,
b) olyan diglicerid/monoglicerid keveréket, melyben a diglicerid:monoglicerid tömegaránya (kb. 9:1)—(kb. 6:4), mely digliceridek és monogliceridek a glicerin egyszeresen vagy kétszeresen telítetlen zsírsavakkal alkotott észterei 16-22 szénatomos szénlánccal,
c) egy vagy több gyógyászatilag elfogadható oldószert, és
d) egy vagy több gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyagot tartalmaz;
ebben a képletben
Rt hidrogénatom;
R2 jelentése 3-5 szénatomos alkil-, fenil-(CH2)2—, het-SO2NH-(CH2)2-, ciklopropil-(CH2)2—, fluorfenil-(CH2)2—, het-SO2NH-fenil- vagy F3C-(CH2)2-csoport; vagy
Rt és R2 együtt kettős kötés;
R3 jelentése R4-(CH2)n-CH(R5)-,
H3C-[O(CH2)2]2-CH2-, 3-5 szénatomos alkil-, fenii-(CH2)2—, het-SO2NH-(CH2)2-, (HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-, (HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-, piperazin-1-il-C(O)-NH-(CH2)3-, HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH—(CH2)3—, ciklopropil-(CH2)2—, fluor-fenil-(CH2)2—, het-SO2NH-fenil- vagy F3C-(CH2)2-csoport; n értéke 0, 1 vagy 2;
R4 jelentése fenil-, hét-, ciklopropil-, H3C-[O(CH2)2]2-, het-SO2NH-csoport, brómatom, azidocsoport vagy HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(OHCH2)6-C(O)-NH-csoport;
R5 jelentése etil- vagy -CH2-ciklopropil-csoport;
Rg jelentése ciklopropil-, etil- vagy t-butil-csoport;
R7 jelentése -NR8SO2-het-, adott esetben egy Rg szubsztituenssel helyettesített -NR8SO2-fenil-csoport, adott esetben egy Rg szubsztituenssel helyettesített -CH2-S02-fenil-csoport vagy -CH2-SO2het-csoport;
R8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és Rg jelentése cianocsoport, fluoratom, hidroxil- vagy nitrocsoport; ahol hét 5, 6 vagy 7 tagú telített vagy telítetlen, 1-3 heteroatomot tartalmazó gyűrű, mely heteroatom(ok) nitrogén-, oxigén- vagy kénatom(ok)
HU 225 160 Β1 lehet(nek); beleértve mindazon kétgyűrűs csoportokat, melyekben a fenti heterociklusos gyűrűk bármelyike benzolgyűrűvel vagy más heterociklusos gyűrűvel kondenzált; és a fentiek adott esetben metil-, ciano-, hidroxil-, -C(O)OC2H5-, trifluor-metil-, amino- vagy -C(O)-NH2-csoporttal szubsztituáltak; vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely (II) általános képletű piranonszármazékként (I) képletű vegyületet tartalmaz.
3. Gyógyászati készítmény, mely
a) hatóanyagként (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet,
b) olyan diglicerid/monoglicerid keveréket, melyben a diglicerid.monoglicerid tömegaránya (kb. 9:1)—(kb. 6:4), mely digliceridek és monogliceridek a glicerin egyszeresen vagy kétszeresen telítetlen zsírsavakkal alkotott észterei 16-22 szénatomos szénlánccal,
c) egy vagy több gyógyászatilag elfogadható oldószert, és
d) egy vagy több gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyagot tartalmaz;
ezekben a képletekben
R10 jelentése hidrogénatom, metoxi- vagy
CH3O-[(CH2)2O]3-csoport;
R11 jelentése ciklopropil- vagy -CH2-CH(CH3)2-csoport;
R12 jelentése adott esetben egy R15 szubsztituenssel helyettesített-NRi4SO2-fenil-csoport, -NR14S02-het-csoport, adott esetben egy R15 szubsztituenssel helyettesített -CH2SO2-fenil-csoport, vagy -CH2SO2-het-csoport;
R13 jelentése hidrogénatom, propil-, CH2-ciklopropilvagy benzilcsoport;
R14 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R15 jelentése cianocsoport, fluoratom, metil-, karboxilvagy hidroxilcsoport; ahol hét 5, 6 vagy 7 tagú telített vagy telítetlen, 1-3 heteroatomot tartalmazó gyűrű, mely heteroatom(ok) nitrogén-, oxigén- vagy kénatom(ok) lehet(nek); beleértve mindazon kétgyűrűs csoportokat, melyekben a fenti heterociklusos gyűrű bármelyike benzolgyűrűvel vagy más heterociklusos gyűrűvel kondenzált; és amely adott esetben egy vagy két metil-, ciano-, -C(O)OC2H5 vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált;
vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely a (II), (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet kb. 1—kb. 40% mennyiségben tartalmazza a készítmény össztömegére számítva.
5. A 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely az (I) képletű vegyületet a készítmény össztömegére számítva kb. 20 tömeg%-kb. 30 tömeg%-ban tartalmazza.
6. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely digliceridként dioleátot, dilinolátot vagy ezek keverékét tartalmazza.
7. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely digliceridként dioleátot tartalmaz.
8. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely monogliceridként monooleátot, monolinolátot vagy ezek keverékét tartalmazza.
9. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely monogliceridként monooleátot tartalmaz.
10. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely a diglicerid és monoglicerid keverékét a készítmény össztömegére számított kb. 5 tömeg%-kb. 35 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
11. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely a diglicerid és monoglicerid keverékét a készítmény össztömegére számított kb. 5 tömeg%-kb. 20 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
12. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, melyben a diglicerid:monoglicerid tömegaránya kb. 8:2, és amely diglicerid/monoglicerid keveréket a készítmény kb. 5 tömeg%-kb. 35 tömeg% mennyiségben tartalmazza a készítmény össztömegére számítva.
13. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, melyben a diglicerid:monoglicerid tömegaránya kb. 8:2, és amely diglicerid/monoglicerid keveréket a készítmény kb. 5 tömeg%-kb. 20 tömeg% mennyiségben tartalmazza a készítmény össztömegére számítva.
14. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, melyben a diglicerid:monoglicerid tömegaránya kb. 9:1, és amely diglicerid/monoglicerid keveréket a készítmény kb. 5 tömeg%-kb. 20 tömeg% mennyiségben tartalmazza a készítmény össztömegére számítva.
15. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely gyógyászatilag elfogadható oldószerként propilénglikolt, polipropilénglikolt, polietilénglikolt, glicerint, etanolt, triacetint, dimetil-izoszorbidot, glikofurolt, propilén-karbonátot, vizet, dimetil-acetamidot vagy ezek elegyeit tartalmazza.
16. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely gyógyászatilag elfogadható oldószerként propilénglikolt tartalmaz.
17. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely gyógyászatilag elfogadható oldószerként propilénglikol és 95 térfogat%-os etanol kb. 1:1 arányú elegyét tartalmazza.
18. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely a gyógyászatilag elfogadható oldószert a készítmény össztömegére számítva kb. 10-kb. 30 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
19. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely a gyógyászatilag elfogadható oldószert a készítmény össztömegére számítva kb. 15-kb. 25 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
20. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyagként polioxil 40 hidrogénezett ricinusolajat, polioxil 35 ricinusolajat, solutol HS-15-öt, tagat-TO-t, peglikol-6-oleátot, polioxietilén-sztearátokat, poloxamereket, poliszorbátokat vagy telített poliglikolizált glicerideket tartalmaz.
HU 225 160 Β1
21. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyagként polioxil 40 hidrogénezett ricinusolajat vagy polioxil 35 ricinusolajat tartalmaz.
22. A 21. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely polioxil 40 hidrogénezett ricinusolajként Cremophor RH40®-et tartalmaz.
23. A 21. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely polioxil 35 hidrogénezett ricinusolajként Cremophor EL®-t vagy Cremophor EL-P®-t tartalmaz.
24. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely a felületaktív anyagot a készítmény össztömegére számítva kb. 10-kb. 50 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
25. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely a felületaktív anyagot a készítmény össztömegére számítva kb. 30-kb. 45 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
26. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely bázikus amint is tartalmaz.
27. A 26. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely bázikus aminként kevés szénatomos alkil-amint, bázikus aminosavat vagy kolin-hidroxidot tartalmaz.
28. A 27. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely kevés szénatomos alkil-aminként etanol-amint, dietanol-amint, trietil-amint, etilén-diamint, dimetil-amino-etanolt vagy trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt tartalmaz.
29. A 27. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely bázikus aminosavként arginint, lizint vagy guanidint tartalmaz.
30. A 26. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely a bázikus amint a készítmény össztömegére számítva kb. 0,1-kb. 10 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
31. Gyógyászati készítmény, amely
a) az (I) képletű piranonszármazékot a készítmény össztömegére számítva kb. 20-kb. 30 tömeg% mennyiségben;
b) a dioleát/monooleát keveréket, melyben a dioleát:monooleát tömegaránya kb. 9:1, a készítmény össztömegére számítva kb. 5-kb. 20 tömeg% mennyiségben;
c) az oldószert, mely propilénglikolt vagy propilénglikol és 95 térfogat%-os etanol kb. 1:1 arányú elegyét tartalmazza, a készítmény össztömegére számítva kb. 15-kb. 25 tömeg% mennyiségben; és
d) a felületaktív anyagot, mely Cremophor RH40®-t vagy Cremophor EL®-t tartalmaz, a készítmény össztömegére számítva kb. 30-kb. 45 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
32. Gyógyászati készítmény, amely
a) az (I) képletű piranonszármazékot a készítmény össztömegére számítva kb. 20-kb. 30 tömeg% mennyiségben;
b) a dioleát/monooleát keveréket, melyben a dioleát:monooleát tömegaránya kb. 8:2, a készítmény össztömegére számítva kb. 5-kb. 20 tömeg% mennyiségben;
c) az oldószert, mely propilénglikolt vagy propilénglikol és 95 térfogat%-os etanol kb. 1:1 arányú elegyét tartalmazza, a készítmény össztömegére számítva kb. 15-kb. 25 tömeg% mennyiségben; és
d) a felületaktív anyagot, mely Cremophor RH40®-t vagy Cremophor EL®-t tartalmaz, a készítmény össztömegére számítva kb. 30-kb. 45 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
33. A 31. vagy 32. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely dimetil-amino-etanolt vagy trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt is tartalmaz a készítmény össztömegére számítva kb. 0,1-kb. 7 tömeg% mennyiségben.
34. Az 1., 3., 31. vagy 32. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, mely önemulgeáló jellegű, vagyis elegendő vizes közeggel összekeverve képes emulzió vagy mikroemulzió létrehozására.
35. Az 1., 3., 32. vagy 33. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, mely lágy elasztikus kapszulába tölthető formában van.
HU0003292A 1997-07-29 1998-07-27 Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds HU225160B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5407897P 1997-07-29 1997-07-29
PCT/US1998/014816 WO1999006043A1 (en) 1997-07-29 1998-07-27 Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0003292A1 HUP0003292A1 (hu) 2002-01-28
HUP0003292A3 HUP0003292A3 (en) 2002-02-28
HU225160B1 true HU225160B1 (en) 2006-07-28

Family

ID=21988649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0003292A HU225160B1 (en) 1997-07-29 1998-07-27 Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6531139B1 (hu)
EP (1) EP0999838B1 (hu)
JP (1) JP5005847B2 (hu)
KR (1) KR100509130B1 (hu)
CN (1) CN1113650C (hu)
AT (1) ATE215370T1 (hu)
AU (1) AU728695B2 (hu)
BR (1) BR9810866B1 (hu)
CA (1) CA2294032A1 (hu)
DE (1) DE69804624T2 (hu)
DK (1) DK0999838T3 (hu)
ES (1) ES2174462T3 (hu)
FI (1) FI20000171A (hu)
HK (1) HK1028877A1 (hu)
HU (1) HU225160B1 (hu)
NO (1) NO323773B1 (hu)
NZ (1) NZ502567A (hu)
PL (1) PL192080B1 (hu)
PT (1) PT999838E (hu)
RU (1) RU2203648C2 (hu)
SI (1) SI0999838T1 (hu)
SK (1) SK284579B6 (hu)
WO (1) WO1999006043A1 (hu)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2219895T3 (es) * 1997-07-29 2004-12-01 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Formulacion autoemulsionante para compuestos lipofilos.
US7135191B2 (en) * 1997-09-04 2006-11-14 Zsolt Istvan Hertelendy Urogenital or anorectal transmucosal vaccine delivery system
GB9903547D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Novartis Ag Organic compounds
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
ATE287714T1 (de) * 1999-03-31 2005-02-15 Upjohn Co Pharmazeutische emulsionen für retroviral- protease hemmende verbindungen
US6956048B2 (en) 1999-03-31 2005-10-18 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
GB9925127D0 (en) * 1999-10-22 1999-12-22 Pharmacia & Upjohn Spa Oral formulations for anti-tumor compounds
FR2805761B1 (fr) * 2000-03-02 2002-08-30 Mainelab Nanocapsules lipidiques, procede de preparation et utilisation comme medicament
KR20010100194A (ko) * 2000-03-13 2001-11-14 박호군 여러 가지 물질의 가용화용 조성물과 제형 및 그들의제조방법
US6623765B1 (en) * 2000-08-01 2003-09-23 University Of Florida, Research Foundation, Incorporated Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs
EE200300201A (et) * 2000-10-31 2003-08-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Püranoonsete proteaasi inhibiitorite iseemulgeeruva kompositsiooni oraalne doos
KR20020066778A (ko) * 2001-02-13 2002-08-21 한국과학기술연구원 체내 난흡수 물질의 흡수촉진용 조성물과 제형 및 그의제조방법
US6680470B1 (en) * 2001-11-14 2004-01-20 Dicon Fiberoptics, Inc. Interleaver with thermal and chromatic dispersion compensation
CA2466851C (en) * 2001-11-26 2012-09-11 Supergen, Inc. Method for preparing and using polyoxyethylated castor oil in pharmaceutical compositions
US20030191093A1 (en) * 2001-12-03 2003-10-09 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
US20030165545A1 (en) * 2002-01-30 2003-09-04 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions including oil-in-water emulsions, and methods for making and using same
US6828301B2 (en) * 2002-02-07 2004-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US20030199584A1 (en) * 2002-04-11 2003-10-23 Ahluwalia Gurpreet S. Reduction of hair growth
US7182950B2 (en) 2002-06-12 2007-02-27 Nutralease Ltd. Nano-sized self-assembled liquid dilutable vehicles
KR100533458B1 (ko) * 2002-07-20 2005-12-07 대화제약 주식회사 파클리탁셀의 가용화용 조성물 및 그의 제조 방법
US20050026877A1 (en) * 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
US20040185068A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-23 Zhi-Jian Yu Self-emulsifying compositions, methods of use and preparation
US20050196370A1 (en) * 2003-03-18 2005-09-08 Zhi-Jian Yu Stable ophthalmic oil-in-water emulsions with sodium hyaluronate for alleviating dry eye
US20060251685A1 (en) * 2003-03-18 2006-11-09 Zhi-Jian Yu Stable ophthalmic oil-in-water emulsions with Omega-3 fatty acids for alleviating dry eye
US20040191332A1 (en) * 2003-03-27 2004-09-30 Allergan, Inc. Preserved ophthalmic compositions
US20050020546A1 (en) * 2003-06-11 2005-01-27 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
GB0402679D0 (en) * 2004-02-06 2004-03-10 Novartis Ag Organic compounds
KR20050081092A (ko) * 2004-02-12 2005-08-18 한국과학기술연구원 생체적합성 친수성 고분자를 포함하는 콜로이드계 조성물,제형 및 이들의 제조 방법
EP1966192B1 (en) * 2005-12-01 2012-10-17 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2008058234A2 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Memory Pharmaceuticals Corporation Pharmaceutical formulations for 1,4-dihyrdropyridine compounds having improved solubility
CN101627031A (zh) * 2007-03-09 2010-01-13 诺瓦提斯公司 3-(1h-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮的盐
JP2011504162A (ja) * 2007-05-23 2011-02-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 経口投与用チプラナビルの自己乳化型製剤
HU227873B1 (hu) * 2007-06-18 2012-05-29 Biogreen As Növényicsíra-alapú emulziók, eljárás az elõállításukra és alkalmazásuk
AU2008269179A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Scidose Llc Solubilized formulation of docetaxel without Tween 80
KR20100121505A (ko) 2008-03-07 2010-11-17 싸이도우스 엘엘씨. 플배스트랜 제제
US8861813B2 (en) * 2008-03-13 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Multi-function, foot-activated controller for imaging system
US20110275717A1 (en) * 2008-11-28 2011-11-10 Advance Holdings Limited Pharmaceutical formulation comprising diclofenac
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
PT2451438E (pt) 2009-07-07 2014-03-26 Boehringer Ingelheim Int Composição farmacêutica para um inibidor de protease viral da hepatite c
WO2011047259A1 (en) 2009-10-16 2011-04-21 Glaxosmithkline Llc Compositions
US7772274B1 (en) 2009-10-19 2010-08-10 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US8912228B2 (en) 2009-10-19 2014-12-16 Scidose Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US8541465B2 (en) * 2009-10-19 2013-09-24 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid and/or dihydrolipoic acid
US20110092579A1 (en) * 2009-10-19 2011-04-21 Scidose Llc Solubilized formulation of docetaxel
TWI438009B (zh) * 2010-02-19 2014-05-21 Teikoku Pharma Usa Inc 紫杉烷前－乳劑調配物及其製造與使用之方法
KR101752944B1 (ko) 2010-05-03 2017-07-03 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 비수성의 탁산 프로에멀젼 제제, 및 그의 제조 및 사용 방법
WO2012010942A2 (en) * 2010-07-22 2012-01-26 Lupin Limited Novel pharmaceutical composition(s) of hiv protease inhibitor(s)
US9468638B2 (en) 2010-09-24 2016-10-18 Texas Southern University Itraconazole formulations
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
US11179468B2 (en) 2012-04-09 2021-11-23 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Fulvestrant formulations
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
US10711238B2 (en) 2012-10-02 2020-07-14 Repligen Corporation Method for proliferation of cells within a bioreactor using a disposable pumphead and filter assembly
WO2014128564A2 (en) 2013-02-21 2014-08-28 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
EP3248599B1 (en) * 2015-01-21 2022-07-06 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Omega-3 fatty acid self-emulsifying composition
CN117547528A (zh) 2015-05-28 2024-02-13 瑞迪博士实验室有限公司 用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
AU2017239645A1 (en) 2016-04-01 2018-10-18 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
JP2020503269A (ja) 2016-11-28 2020-01-30 リポカイン インコーポレーテッド 経口ウンデカン酸テストステロン療法
TWI676824B (zh) 2019-01-09 2019-11-11 友達光電股份有限公司 顯示裝置及顯示方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4230702A (en) * 1978-01-09 1980-10-28 Kali-Chemie Pharma Gmbh Readily enterally absorbable pharmaceutical compositions of per se poorly enterally absorbable pharmacologically active agents
JPS5618914A (en) * 1979-07-25 1981-02-23 Eisai Co Ltd Ubidecarenone composition having good absorbability
US5639724A (en) * 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
GB8903804D0 (en) * 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JPH0629180B2 (ja) * 1986-06-16 1994-04-20 エーザイ株式会社 吸収性の改良されたメナテトレノン含有組成物
DE3629386A1 (de) * 1986-08-29 1988-03-03 Scherer Gmbh R P Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung
ATE77559T1 (de) * 1986-11-14 1992-07-15 Theratech Inc Erhoehung des penetrationsvermoegens mittels eines aus die zellhuelle veraendernden substanzen und kurzkettigen alkoholen bestehenden binaeren systems.
JP2632010B2 (ja) * 1988-01-29 1997-07-16 三共株式会社 シクロスポリン製剤
KR0148748B1 (ko) 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
IL102236A0 (en) * 1991-06-27 1993-01-14 Ltt Inst Co Ltd Topical preparations containing cyclosporin
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
PT589843E (pt) * 1992-09-25 2002-04-29 Novartis Ag Composicoes farmaceuticas contendo ciclosporinas
WO1994008603A1 (en) * 1992-10-16 1994-04-28 Smithkline Beecham Corporation Compositions
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
IL129871A (en) * 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
SK282121B6 (sk) 1995-06-06 2001-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Farmaceutický prostriedok obsahujúci terapeuticky účinné množstvo inhibítora proteinázy
DE19537012A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Dietl Hans Cyclosporin(e) enhaltende pharmazeutische Zubereitung zur oralen Applikation und Verfahren zu ihrer Herstellung
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
ES2219895T3 (es) * 1997-07-29 2004-12-01 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Formulacion autoemulsionante para compuestos lipofilos.

Also Published As

Publication number Publication date
HK1028877A1 (en) 2001-03-09
SK182000A3 (en) 2000-12-11
DE69804624D1 (de) 2002-05-08
HUP0003292A3 (en) 2002-02-28
NO20000465D0 (no) 2000-01-28
ATE215370T1 (de) 2002-04-15
BR9810866B1 (pt) 2010-07-13
SI0999838T1 (en) 2002-08-31
HUP0003292A1 (hu) 2002-01-28
PT999838E (pt) 2002-07-31
AU728695B2 (en) 2001-01-18
BR9810866A (pt) 2000-09-26
US6121313A (en) 2000-09-19
EP0999838A1 (en) 2000-05-17
JP2002510329A (ja) 2002-04-02
ES2174462T3 (es) 2002-11-01
AU8573798A (en) 1999-02-22
EP0999838B1 (en) 2002-04-03
PL338334A1 (en) 2000-10-23
KR100509130B1 (ko) 2005-08-18
NO323773B1 (no) 2007-07-02
CA2294032A1 (en) 1999-02-11
RU2203648C2 (ru) 2003-05-10
DE69804624T2 (de) 2002-09-19
NZ502567A (en) 2002-03-28
WO1999006043A1 (en) 1999-02-11
FI20000171A (fi) 2000-01-28
KR20010022364A (ko) 2001-03-15
JP5005847B2 (ja) 2012-08-22
CN1113650C (zh) 2003-07-09
US6531139B1 (en) 2003-03-11
PL192080B1 (pl) 2006-08-31
SK284579B6 (sk) 2005-07-01
DK0999838T3 (da) 2002-07-08
CN1261797A (zh) 2000-08-02
NO20000465L (no) 2000-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225160B1 (en) Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
JP5227301B2 (ja) 親油性化合物用の自己乳化性処方
KR100509131B1 (ko) 산성 친지성 화합물의, 자가유화 제제 형태의 제약 조성물
US20030044434A1 (en) Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
MXPA00000996A (en) Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
MXPA00000995A (en) Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation
CZ2000158A3 (cs) Farmaceutické kompozice ve formě samoemulgující formulace pro lipofilní sloučeniny

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): PHARMACIA & UPJOHN CO., US

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees