NO323773B1 - Farmasoytisk preparat omfattende en pyranonforbindelse - Google Patents
Farmasoytisk preparat omfattende en pyranonforbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO323773B1 NO323773B1 NO20000465A NO20000465A NO323773B1 NO 323773 B1 NO323773 B1 NO 323773B1 NO 20000465 A NO20000465 A NO 20000465A NO 20000465 A NO20000465 A NO 20000465A NO 323773 B1 NO323773 B1 NO 323773B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- weight
- preparation according
- pharmaceutical preparation
- diglyceride
- monoglyceride
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 3
- -1 pyranone compound Chemical class 0.000 title claims description 30
- VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N Pyranone Natural products CC1=C(O)C(=O)C(O)CO1 VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 54
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims abstract description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 61
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycerol Chemical group CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 0.000 claims description 15
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical group CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 15
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 15
- 229940074096 monoolein Drugs 0.000 claims description 15
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims description 7
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical group NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 2
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 claims 9
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims 9
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims 9
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims 9
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 claims 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 abstract 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 7
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 7
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 7
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical class O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 6
- 101100248253 Arabidopsis thaliana RH40 gene Proteins 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002620 vena cava superior Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
O ppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske preparater i form av en selvemulgerende formulering som gir høy konsentrasjon og høy oral biotilgjenge-Hghet av pyranonforbindelser som er inhibitorer av retrovirusprotease.
O ppfinnelsens bakgrunn
Det er nylig funnet at visse pyranonforbindelser inhiberer retrovirusprotease, og således er de anvendelige for behandling av pasienter infisert med humant immunsviktvirus (HIV) som resulterer i ervervet immunsviktsyndrom (AIDS). Nærmere bestemt er pyranonforbindelsen med formel I funnet å være spesielt effektiv som en inhibitor av retrovirusprotease.
Som mange andre HIV-proteaseinhibitorer er imidlertid disse forbindelser karakteristisk lipofile og således tungt oppløselige i vann. Forbindelsen med formel I har for eksempel en vannløselighet på ca 1 ug/ml i en buffer med pH 6,5 (nær pH i tynntarmen), hvilket betraktes som en ekstremt dårlig vannløselighet og ville for-ventes å gi meget lav oral biotilgjengelighet i den frie syreform. Det er velkjent at en aktiv legemiddelsubstans eller en terapeutisk komponent administrert på enhver måte må være noe vannløselige for systemisk absorpsjon og terapeutisk respons. Tungt vannløselige forbindelser oppviser ofte enten ufullstendig eller uberegnelig absorpsjon og gir således en minimal respons ved ønsket dosering.
Forsøk ble gjort for å identifisere salter av pyranonforbindelsene i faste former som kunne forbedre vannløselighet. En altoverveiende defekt som imidlertid har gjenstått er at formuleringen i form av et salt er tilbøyelig til å utfelle den frie syre i gastrointestinalkanalen og er således ikke i stand til å tilveiebringe en dosering i den ønskede høye konsentrasjon for å tillate bekvem bruk og allikevel tilfredsstille de nødvendige kriterier med hensyn til biotilgjengelighet.
Under erkjennelse av disse problemer er foreliggende oppfinnelse rettet mot farmasøytiske preparater i form av selvemulgerende formuleringer som gir høy. konsentrasjon og høy oral biotilgjengelighet for pyranonforbindelser. Det er spesielt funnet at preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse tillater fremstilling av selvemulgerende formuleringer som inneholder en pyranoninhibitor av retrovirusprotease i en ytterst høy konsentrasjon på opptil ca 400 ml/g, for å tillate bekvem oral administrering mens det samtidig oppnås forbedret biotilgjengelighet som er minst 2 ganger høyere enn med den vandige suspensjon av den frie syre.
Angivelse av kient teknikk
Den internationale publikasjon nr WO 95/30670 beskriver pyranonforbindelser som er anvendelige for behandling av retrovirusinfeksjoner.
Den internasjonale publikasjon nr WO 96/39142 beskriver preparater som øker biotilgjengeligheten av proteaseinhibitorer.
UK patentsøknad GB 2 222 770A beskriver farmasøytiske preparater som omfatter et syklosporin i form av et mikroemulsjons-prekonsentrat og en mikroemulsjon.
UK patentsøknad GB 2 228 198A beskriver farmasøytiske preparater som omfatter et syklosporin som aktiv ingrediens, et fettsyretriglyserid, en glyserol-fettsyre-partiell ester eller en propylenglykol eller sorbitol, fullstendig eller partiell ester, og et tensid med en HLB på minst 10.
UK patentsøknad GB 2 257 359B beskriver farmasøytiske preparater egnet for oral administrering, som omfatter et syklosporin, 1,2-propylenglykol, blandet mono-, di-, og triglyserid og et hydrofilt overflateaktivt middel.
US patent nr 4 230 702 beskriver et lett enteralt absorberbart farmasøytisk preparat av farmakologisk aktive midler som per se er tungt enteralt absorberbare.
O ppsummering av oppfinnelsen
Et mål for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et farmasøytisk preparat som omfatter en pyranonforbindelse med formel I eller Ila, som gir høy oral biotilgjengelighet.
Et annet mål for oppfinnelsen er å tilveiebringe farmasøytiske preparater som oppviser tilstrekkelig fysisk og kjemisk stabilitet i selvemulgerende formuleringer.
Et ytterligere mål for oppfinnelsen er å tilveiebringe et flytende preparat for myke, elastiske kapsler.
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således et farmasøytisk preparat omfattende
(a) en pyranonforbindelse som har formelen
hvor
Ri og R 2, uavhengig av hverandre, er valgt blant
a) n-propyl
b) syklopropyl-(CH2)2-,
c) F-fenyl-(CH2)2-,
d) het-S02NH-fenyl,
e) 2-metylpropyl,
f) fenyl-(CH2)2-,og
g) F3C-(CH2)2-,
R3 er syklopropyl, etyl eller t-butyl,
R4 er het eller cyanofenyl, og het er 4-imidazolyl, 2-pyridinyl eller 8 kinolinyl, og hver enkelt av disse er eventuelt substituert med CH3, CN, CF3, NH2 eller CONH2> eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen,
kjennetegnet ved at det også omfatter:
(b) en blanding av diglyserid og monoglyserid i et vektforhold fra 9:1 til 6:4 (diglyserid : monoglyserid), hvor diglyseridet og monoglyseridet er mono- eller di-umettede fettsyreestere av glyserol og hvor de har en kjedelengde på 16 til 22 karbonatomer, (c) ett eller flere farmasøytisk akseptable løsningsmidler, og (d) ett eller flere farmasøytisk akseptable overflateaktive midler.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
I overenstemmelse med foreliggende oppfinnelse tilveiebringes farmasøytiske preparater som omfatter en pyranonforbindelse som et farmasøytisk aktivt middel i en selvemulgerende formuleringsvehikkel.
For oppfinnelsens formål refererer betegnelsen "pyranonforbindelser" til forbindelser med formel Ila definert ovenfor.
Den foretrukne forbindelse med formel Ila er en forbindelse med formel I.
Disse forbindelser inhiberer retrovirusprotease og inhiberer således replika-sjonen av viruset. De er anvendelige for behandling av pasienter infisert med humant retrovirus, slik som humant immunsviktvirus (stammer av HIV-1 eller HIV-2) eller humane T-celle-leukemivirus (HTLV-I eller HTLV-II) som resulterer i ervervet immunsviktssyndrom (AIDS) og/eller beslektede sykdommer. Forbindelse med formel I og Ila er beskrevet i PC17US95/05219, og kan fremstilles i overensstem-melse med prosedyrene beskrevet i WO 95/30670. Nærmere bestemt er pyranonforbindelsen med formel I funnet å være spesielt effektiv som en inhibitor av retrovirusprotease.
Betegnelsen "selvemulgerende formulering" anvendt her, referer til et konsentrert preparat som er i stand til å danne emulsjoner eller mikroemulsjoner ved blanding med et tilstrekkelig vandig medium.
De dannede emulsjoner eller mikroemulsjoner er konvensjonelle løsninger som omfatter en hydrofil fase og en lipoftl fase. Mikroemulsjoner er også kjennetegnet ved deres termodynamiske stabilitet, optiske gjennomsiktighet og liten gjennomsnittlig dråpestørrelse, generelt mindre enn ca 0,15 mikron.
Betegnelsen "selvemulgerende formuleringsvehikkel" refererer til et preparat som omfatter en blanding av diglyserid og monoglyserid i et vektforhold fra ca 9:1 til ca 6:4 (diglyserid.monoglyserid), hvor diglyseridet og monoglyseridet er mono- eller di- umettede fettsyreestere av glyserol med en kjedelengde på 16 til 22 karbonatomer, ett eller flere farmasøytisk akseptable løsningsmidler og ett eller flere farmasøytisk akseptable overflateaktive midler. Eventuelt kan den selvemulgerende formuleringsvehikkel ytterligere omfatte et basisk amin.
Et diglyserid når det gjelder den foreliggende, oppfinnelse refererer til en fettsyreester av glyserol med strukturformel HOCH2-CH(02CR)-CH2(02CR) eller (RC02)CH2-CH(OH)-CH2(02CR), hvor R er en mono-umettet eller di-umettet alkylgruppe med 15 til 21 karbonatomer. Det foretrukne diglyserid er diolein (R er en mono-umettet alkylgruppe med 17 karbonatomer), dilinoleat (R er en di-umettet alkylgruppe med 17 karbonatomer), eller en blanding av diolein og dilinoleat Det mest foretrukne diglyserid er diolein.
Et monoglyserid når det gjelder den foreliggende oppfinnelse, refererer til en fettsyreester av glyserol med strukturformel HOCH2-CH(OH)-CH2(02CR) eller HOCH2-CH(02CR)-CH2OH, hvor R er en mono-umettet eller di-umettet alkylgruppe med 15 til 21 karbonatomer. Det foretrukne monoglyserid er monoolein (R er en mono-umettet alkylgrupp med 17 karbonatomer), monolinoleat (R er en di-umettet alkylgruppe med 17 karbonatomer), eller en blanding av monoolein og monolinoleat. Det mest foretrukne monoglyserid er monoolein.
Blandingen av diglyserid og monoglyserid kan fremstilles ved å blande individuelt diglyserid og monoglyserid i et passende relativt forhold, eller ved partiell hydrolyse av triglyserid, eller transforestringsreaksjon av triglyserider, diglyserider med glyserol.
Alle disse glyseridene er kjente og kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle metoder.
Mengden av aktiv ingrediens i preparatet kan variere eller justeres bredt avhengig av den tilsiktede administreringsmåte, styrken av den spesielle aktive ingrediens som anvendes, alvorligheten av retrovirusinfeksjon og den nødvendige konsentrasjon. En pyranonforbindelse som en inhibitor av retrovirusprotease, kan imidlertid om ønskelig, være til stede i den selvemulgerende formulering i en mengde opp til ca 400 mg/g, med utmerket dispergerbarhet og høy oral biotilgjengelighet in v/vo som typisk når 70-84 % i rotter.
Preparatene ifølge oppfinnelsen med høy oral biotilgjengelighet (84 % i rotter) gir en nesten gjennomsiktig eller gjennomskinnelig løsning ved fortynning med vann, hvilket.indikerer at en mikroemulsjon er dannet.
Preparatene ifølge oppfinnelsen med moderat høy biotilgjengelighet (60-70 % i rotter) gir vanligvis en synbart fin, hvit emulsjon uten utfelling av legemiddel ved fortynning med vann, hvilket indikerer at en emulsjon er dannet.
I et aspekt angir oppfinnelsen et farmasøytisk preparat basert på anvendelse av en spesiell oljefase som omfatter: (a) en pyranonforbindelse med formel I, II, III eller IV som et farmasøytisk
aktivt middel.
(b) en blanding av diglyserid og monoglyserid i et vektforhold fra ca 9:1 til 6:4 (diglyserid : monoglyserid), hvor diglyseridet og monoglyseridet er mono- eller di-umettede fettsyreestere av glyserol med en kjedelengde på 16 til 22 karbonatomer, (c) ett eller flere farmasøytisk akseptable løsningsmidler, og (d) ett eller flere farmasøytisk akseptable overflateaktive midler.
Preparatet kan dessuten ytterligere omfatte et farmasøytisk akseptabelt basisk amin.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabel" anvendt her, referer til de egenskaper som er biologisk kompatible med de behandlede individer, sett fra et farmakologisk og toksikologisk synspunkt.
Løsningsmidler når det gjelder oppfinnelsen referer til propylenglykol, polypropylenglykol, polyetylenglykol (slik som PEG300,400,600 etc), glyserol, etanol, triacetin, dimetylisosorbid, glykofurol, propylenkarbonat, vann, dimetyliacetamid eller en blanding derav.
Det foretrukne løsningsmiddel er propylenglykol eller en blanding omfattende propylenglykol og 95 volum% etanol (heretter etanol). I blandingen av propylenglykol og etanol foreligger propylenglykol i en mengde fra ca 50 til ca 95 %.
Overflateaktive midler referer til ikke-ioniske overflateaktive midler, inkludert Polyoxyl 40-hydrogenert lakserolje solgt under varemerket, blant andre, "Cremophor" RH40; Polyoxyl 35-lakserolje solgt under varemerket, blant andre, "Cremophor" EL eller "Cremophor" EL-P; polysorbater; "Solutol" HS-15; "Tagat" TO; "Peglicol" 6-oleat; polyoksyetylenstearater; mettede polyglykolyserte glyserider; eller poloksamerer; hvilke alle er kommersielt tilgjengelige. Det foretrukne overflateaktive middel er "Cremophor" RH40 eller "Chremophor" EL.
Mettede polyglykolyserte glyserider anvendt her inkluderer "Gelucire" 44/14 eller "Gelucire" 50/13.
Polyoksyetylenstearater anvendt her inkluderer "Poloxyl" 6-stearat, "Poloxyl" 8-stearat, "Poloxyl" 12-stearatog "Poloxyl" 20-stearat.
Poloksamerer anvendt her inkluderer "Poloxamer" 124 og "Poloxamer" 188.
Polysorbater anvendt her inkluderer "Polysorbate" 20, "Polysorbate" 40, "Polysorbate" 60 og "Polysorbate" 80.
Betegnelsen "basisk amin" anvendt her referer til lavere alkylaminer, som for eksempel etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, dimetylaminoetanol, tris(hydroksymetyl) aminometan og etylendiamin; kvaternære ammoniumfor-bindelser som for eksempel kolinhydroksid; basiske aminosyrer som for eksempel arginin, lysin eller guanidin. Det foretrukne lavere alkylamin er dimetylaminoetanol eller tris(hydoksymetyl) aminometan.
Et typisk preparat ifølge oppfinnelsen omfatter:
(a) en pyranonforbindelse med formel I eller Ila, i en mengde fra ca 1 til ca
40 vekt% av det totale preparat,
(b) en blanding av diglyserid og monoglyserid i et vektforhold fra ca 9:1 til ca 6:4 (diglyserid : monoglyserid), hvor diglyseridet og monoglyseridet er mono- eller di-umettede fettsyreestere av glyserol med en kjedelengde på 16 til 22 karbonatomer, i en mengde fra ca 5 til ca 35 vekt% av det totale preparat, (c) ett eller flere farmasøytisk akseptable løsningsmidler, i en mengde fra
ca 10 til ca 30 vekt% av det totale preparat, og
(d) et farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt middel, i en mengde fra ca
10 til ca 50 vekt% av det totale preparat.
Preparatet omfatter eventuelt ytterligere et basisk amin i en mengde fra ca 0,1 til 10 vekt% av det totale preparat.
Et foretrukket preparat ifølge oppfinnelsen omfatter:
(a) en pyranonforbindelse med formel I, i en mengde fra ca 20 til ca 30
vekt% av det totale preparat,
(b) en blanding av diolein og monoolein i et vektforhold på ca 9:1 (diolein
: monoolein) i en mengde fra ca 5 til ca 20 vekt% av det totale preparat, (c) et løsningsmiddel omfattende propylenglykol eller en blanding av propylenglykol og etanol i en mengde fra ca 15 til ca 25 vekt% av det totale preparat, og (d) et overflateaktivt middel omfattende "Cremophor" RH40 eller "Cremophor" EL i en mengde fra ca 30 til ca 45 vekt% av det totale preparat.
Et annet foretrukket preparat ifølge oppfinnelsen omfatter:
(a) en pyranonforbindelse med formel I, i en mengde fra ca 20 til ca 30
vekt% av det totale preparat,
(b) en blanding av diolein og monoolein i et vektforhold på ca 9:1 (diolein
: monoolein) i en mengde fra ca 5 til ca 20 vekt% av det totale preparat, (c) et løsningsmiddel omfattende propylenglykol eller blanding av propylenglykol og etanol i mengde fra ca 15 til ca 25 vekt% av det totale preparat, (d) et overflateaktivt middel omfattende "Cremophor" RH40 eller "Cremophor" EL i en mengde fra ca 30 til ca 45 vekt% av det totale preparat.
De foretrukne preparater kan eventuelt ytterligere omfatte et basisk
amin i en mengde fra ca 0,1 til ca 7 vekt% av det totale preparat.
Blant de foretrukne preparater ifølge oppfinnelsen omfatter et enda mer foretrukket preparat en pyranonforbindelse med formel I i en mengde fra ca 20 til ca 30 vekt% av det totale preparat.
I de foretrukne preparater ifølge oppfinnelsen foreligger blandingen av propylenglykol og etanol i et forhold på ca 1:1.
I de foretrukne preparater ifølge oppfinnelsen omfatter et enda mer foretrukket preparat tris(hydroksymetyl)aminometan eller dimetylaminoetanol, i en mengde fra ca 0,1 til ca 7 vekt% av det totale preparat.
I de foretrukne preparater ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter et enda mer foretrukket preparat en blanding av diolein og monoolein i et vektforhold på ca 8:2.
Det mest foretrukne preparat ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter spesielt pyranonforbindelsen med formel I.
Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i form av en væske for myke, elastiske kapsler eller harde gelatinkapsler, for oral administrering. Preparatet kan også foreligge i form av en flytende løsning for oral, parenteral, rektal eller topisk administrering. Den foretrukne doseringsform er en væske for myke, elastiske kapsler.
Hvis ønskelig kan preparatene ifølge oppfinnelsen ytterligere omfatte konvensjonelle farmasøytiske additiver, slik som ko-overflateaktive midler (for eksempel natriumlaurylsulfat), fargestoffer, smaksstoffer, duftstoffer, konser-veringsmidler, stabilisatorer, antioksidanter og/eller fortykningsmidler.
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på konvensjonell måte, for eksempel ved oppløsning av et aktivt middel i løsningsmiddelet, og deretter tilsetning av oljefasen, det overflateaktive middel og eventuelt det basiske amin. Den resulte-rende løsning formuleres deretter til den ønskede doseringsform, slik som for eksempel myke, elastiske kapsler eller harde gelatinkapsler, ved hjelp av kjent fabrikkasjonsteknologi.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen vil bli bedre forstått ved hjelp av de følgende eksempler. Uten ytterligere utdyping antas det at en fagperson, ved anvendelse av den foregående beskrivelse og informasjonen gitt i eksemplene nedenfor, kan utøve foreliggende oppfinnelse i fullt omfang.
A. Generell prosedyre for fremstilling av preparatene ifølge oppfinnelsen.
Legemiddel plasseres i en beholder. Et løsningsmiddel omfattende propylenglykol eller en blanding av løsningsmidler valgt blant etanol (95 %) og propylenglykol (1:1 vektdeler) tilsettes, og beholderen lukkes. Beholderen plasseres i et vannbad ved ca 60 °C og ristes forsiktig inntil alt legemiddelmateriale er oppløst. Etter at beholderen er avkjølt til romtemperatur tilsettes passende mengder av en blanding av diglyserid (slik som diolein) og monoglyserid (slik som monoolein), et overflateaktivt middel (slik som "Cremophor" RH40 eller Cremophor EL) og eventuelt et basisk amin (slik som etanolamin eller dietanolamin). Beholderen forsegles og plasseres i et vannbad ved ca 60 °C og ristes forsiktig inntil det er dannet en klar løsning. Beholderen oppbevares vanligvis ved omgivelsesbetingelser for fremtidig bruk.
Eksempel 1
Eksempel 2 Eksempel 3 Eksempel 4
Eksempel 5
Eksempel 6 Eksempel 7 Eksempel 8
Eksempel 9
Eksempel 10 Eksempel 11 Eksempel 12
Eksemne! 13
Eksempel 14 Eksempel 15 Eksempel 16
Eksempel 17
Eksempel 18 Eksempel 19 Eksempel 20
B. Test på oral biotilgjengelighet
(i) Oral biotilgjengelighet, test på rotter
Sprague-Dawiey-hanrotter ble utvalgt for den orale
biotilgjengelighetsundersøkelse in vtvo. Hver rotte ble preparert ved kirurgisk implantasjon av en kanyle i den øvre vena kava. Hver rotte, i vektområdet 300 - 400 g, fastet over natten før dosering. Hver formulering ble administrert oralt til en gruppe rotter (n = 3) i en dose på 20 mg/kg. Formuleringene med høy konsentrasjon av forbindelsen med formel I (typisk 200 - 300 mg/g) ble fortynnet 100 ganger med vann og injisert direkte i rottens magesekk ved anvendelse av en oral mageslange. En serie blodprøver på 0,25 ml ble uttatt fra kanylen 0,25,0,5,1,2,4,6, 8,12 og 24 timer etter dosering. Disse blodprøver ble analysert ved anvendelse av en HPLC-analyse spesifikk for forbindelsen med formel I. Legemiddelkonsentrasjoner i blodet fira testrottene ble plottet mot tiden etter administrering av legemiddelet intravenøst
(i.v.) eller oralt, og AUC-verdiene (arealet under plasmakonsentrasjon-tidskurven) ble integrert ved anvendelse av trapesoidalregelen for å beregne den absolutte biotilgjengelighet.
(ii) Beagle-hanhunder ble også utvalgt for den orale biotilgjengelighets-undersøkelsen in vivo. Hver hund, i vektområdet fra 13,5 - 17,5 kg, fastet over natten før dosering. Hver formulering ble administrert oralt til en gruppe hunder (n=4), i en dose på 20 mg/kg. Formuleringen med høy konsentrasjon av forbindelsen med formel I (300 mg/g) ble innkapslet i gelatinkapsler og administrert. Serieblodprøver på 2 ml ble uttatt fra halsvenen 20,40 minutter og 1,2,4, 6, 8,12 og 24 timer etter dosering. Disse blodprøver ble analysert ved anvendelse av en HPLC-analyse som var spesifikk for forbindelsen med formel I. Blodkonsentrasjonene av forbindelsen med formel I ble plottet mot tiden, og AUC benyttes for å beregne den absolutte biotilgjengelighet. Resultatene er vist i tabell 2. (iii) 10 friske frivillige personer fikk administrert oralt med åtte 150 mg doser (1200 mg enkeltdose) dinatriumsalt av forbindelsen med formel I, innkapslet i harde gelatinkapsler, som referanse. Uker senere, fikk den samme gruppe administrert oralt fire 300 mg doser (1200 mg enkeltdose) av forbindelsen med formel I i en formulering, som angitt i eksempel 15. Serieblodprøver fra de frivillige ble uttatt 30 minutter og 1,2, 4, 6, 8,12 og 24 timer etter dosering. Disse blodprøver ble analysert ved anvendelse av en HPLC-analyse som var spesifikk for forbindelsen med formel I. Blodkonsentrasjonene av forbindelsen med formel I ble plottet mot tiden og AUC benyttet for å beregne den relative biotilgjengelighet. Resultatene er vist i tabell 3.
Med den foreliggende oppfinnelse oppnås de ønskede resultater, som demonstrert ved de økte absolutte eller relative orale biotilgjengeligheter vist i tabell 1,2 og 3.
Claims (32)
1. Farmasøytisk preparat, omfattende (a) en pyranonforbindelse som har formelen
hvor
Ri og R 2, uavhengig av hverandre, er valgt blant a) n-propyl b) syklopropyl-(CH2)2-, c) F-fenyl-(CH2)2-, d) het-S02NH-fenyl, e) 2-metylpropyl, f) fenyl-(CH2)2-, og g) F3C-(CH2)2-,
R3 er syklopropyl, etyl eller t-butyl,
Ri er het eller cyanofenyl, og het er 4-imidazolyl, 2-pyridinyl eller 8 kinolinyl, og hver enkelt av disse er eventuelt substituert med CH3, CN, CF3, NH2 eller CONH2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen,
karakterisert ved at det også omfatter: (b) en blanding av diglyserid og monoglyserid i et vektforhold fra 9:1 til 6:4 (diglyserid : monoglyserid), hvor diglyseridet og monoglyseridet er mono- eller di-umettede fettsyreestere av glyserol og hvor de har en kjedelengde på 16 til 22 karbonatomer, (c) ett eller flere farmasøytisk akseptable løsningsmidler, og (d) ett eller flere farmasøytisk akseptable overflateaktive midler.
2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor pyranonforbindelsen med formel Ila er en forbindelse med formel I
3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2, hvor en forbindelse med formel I utgjør fra 20 til 30 vekt% av det totale preparat.
4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor diglyseridet er diolein, dilinoleat eller en blanding derav.
5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor diglyseridet er diolein.
6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor monoglyseridet er monoolein, monolinoleat eller en blanding derav.
7. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor monoglyseridet er monoolein.
8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor blandingen av diglyserid og monoglyserid utgjør fra 5 til 35 vekt% av det totale preparat.
9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor blandingen av diglyserid og monoglyserid utgjør fra 5 til 20 vekt% av det totale preparat.
10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor blandingen av diglyserid og monoglyserid foreligger i et vektforhold på ca 8:2 (diglyserid : monoglyserid) og i en mengde fra 5 til 35 vekt% av det totale preparat.
11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor blandingen av diglyserid og monoglyserid foreligger i et vektforhold på ca 8:2 (diglyserid: monoglyserid) og i en mengde fra 5 til 20 vekt% av det totale preparat.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor blandingen av diglyserid og monoglyserid foreligger i et vektforhold på ca 9:1 (diglyserid : monoglyserid) og i en mengde fra 5 til 20 vekt% av det totale preparat.
13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor det farmasøytisk akseptable løsningsmiddel er propylenglykol, polypropylenglykol, polyetylenglykol, glyserol, etanol, triacetin, dimetylisosorbid, glykofurol, propylenkarbonat, vann, dimetyl-acetamid eller en blanding av disse.
14. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor det farmasøytisk akseptable løsningsmiddel er propylenglykol.
15. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor det farmasøytisk akseptable løsningsmiddel er en løsningsmiddelblanding omfattende propylenglykol og 95 volum% etanol i et forhold på ca 1:1.
16. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor det farmasøytisk akseptable løsningsmiddel utgjør fra 10 til 30 vekt% av det totale preparat.
17. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor det farmasøytisk akseptable løsningsmiddel utgjør fra 15 til 25 vekt% av det totale preparat.
18. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor det farmasøytisk akseptable overflateaktive middel er "Polyoxyl 40" hydrogenert lakserolje, "Polyoxyl 35" lakserolje, "Solutol HS-15", "Tagat TO", "Peglicol" 6-oleat, polyoksyetylenstearater, poloksamerer, polysorbater eller mettede polyglykolyserte glyserider.
19. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor det farmasøytisk akseptable overflateaktive middel er "Polyoxyl 40" hydrogenert lakserolje eller "Polyoxyl 35" lakserolje.
20. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor det farmasøytisk akseptable overflateaktive middel er "Polyoxyl 35" hydrogenert lakserolje.
21. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor det overflateaktive middel utgjør fra 10 til 50 vekt% av det totale preparat.
22. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor det overflateaktive middel utgjør fra 30 til 45 vekt% av det totale preparat.
23. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor det ytterligere omfatter et basisk amin.
24. Farmasøytisk preparat ifølge krav 23, hvor det basiske amin er lavere alkylamin, et basisk aminosyre eller kolinhydroksid.
25. Farmasøytisk preparat ifølge krav 24, hvor det lavere alkylamin er etanolamin, dietanolamin, trietanolamih, etylendiamin, dimetylaminoetanol eller tris(hydoksymetyl)aminometan.
26. Farmasøytisk preparat ifølge krav 24, hvor den basiske aminosyre er arginin, lysin eller guanidin.
27. Farmasøytisk preparat ifølge krav 23, den basiske aminosyre utgjør fra 0,1 til 10 vekt% av det totale preparat.
28. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 -27, hvor det omfatter: (a) pyranonforbindelsen med formel I i en mengde fra 20 til 30 vekt% av det totale preparat, (b) en blanding av diolein og monoolein i et vektforhold på ca 9:1 (diolein
: monoolein) og i en mengde fra 5 til 20 vekt% av det totale preparat, (c) et løsningsmiddel omfattende propylenglykol, eller en blanding av propylenglykol og 95 volum% etanol i et forhold på ca 1:1, og i en mengde fra 15 til 25 vekt% av det totale preparat, og (d) et overflateaktivt middel omfattende "Polyoxyl" 40 hydrogenert lakserolje eller "Polyoxyl" 35 lakserolje i en mengde fra 30 til 45 vekt% av det totale preparat.
29. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 -27, hvor det omfatter: (a) pyranonforbindelsen med formel I i en mengde fra 20 til 30 vekt% av det totale preparat, (b) en blanding av diolein og monoolein i et vektforhold på ca 8:2 (diolein monoolein) og i en mengde fra 5 til 20 vekt% av det totale preparat, (c) et løsningsmiddel omfattende propylenglykol, eller en blanding av propylenglykol og 95 volum% etanol i et forhold på ca 1:1, og i en mengde fra 15 til 25 vekt% av det totale preparat, og (d) et overflateaktivt middel omfattende "Polyoxyl" 40 hydrogenert lakserolje eller "Polyoxyl" 35 lakserolje i en mengde fra 30 til 45 vekt% av det totale preparat.
30. Farmasøytisk preparat ifølge krav 28 eller 29, hvor det også omfatter dimetylaminoetanol eller tris(hydroksymetyl)aminometan i en mengde fra 0,1 vekt% til 7 vekt% av det totale preparat
31. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,28 eller 29, hvor det er en selvemulgerende formulering som er i stand til å danne emulsjoner eller mikroemulsjoner ved blanding med tilstrekkelige vandige medier.
32. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,29 eller 30, hvor det foreligger i form av en væske for myke, elastiske kapsler.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5407897P | 1997-07-29 | 1997-07-29 | |
| PCT/US1998/014816 WO1999006043A1 (en) | 1997-07-29 | 1998-07-27 | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20000465D0 NO20000465D0 (no) | 2000-01-28 |
| NO20000465L NO20000465L (no) | 2000-03-28 |
| NO323773B1 true NO323773B1 (no) | 2007-07-02 |
Family
ID=21988649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20000465A NO323773B1 (no) | 1997-07-29 | 2000-01-28 | Farmasoytisk preparat omfattende en pyranonforbindelse |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6531139B1 (no) |
| EP (1) | EP0999838B1 (no) |
| JP (1) | JP5005847B2 (no) |
| KR (1) | KR100509130B1 (no) |
| CN (1) | CN1113650C (no) |
| AT (1) | ATE215370T1 (no) |
| AU (1) | AU728695B2 (no) |
| BR (1) | BR9810866B1 (no) |
| CA (1) | CA2294032A1 (no) |
| DE (1) | DE69804624T2 (no) |
| DK (1) | DK0999838T3 (no) |
| ES (1) | ES2174462T3 (no) |
| FI (1) | FI20000171A (no) |
| HK (1) | HK1028877A1 (no) |
| HU (1) | HU225160B1 (no) |
| NO (1) | NO323773B1 (no) |
| NZ (1) | NZ502567A (no) |
| PL (1) | PL192080B1 (no) |
| PT (1) | PT999838E (no) |
| RU (1) | RU2203648C2 (no) |
| SI (1) | SI0999838T1 (no) |
| SK (1) | SK284579B6 (no) |
| WO (1) | WO1999006043A1 (no) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9811058A (pt) * | 1997-07-29 | 2000-09-05 | Upjohn Co | Formulação auto-emulsificante para compostos lipofìlicos |
| US7135191B2 (en) * | 1997-09-04 | 2006-11-14 | Zsolt Istvan Hertelendy | Urogenital or anorectal transmucosal vaccine delivery system |
| GB9903547D0 (en) | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6956048B2 (en) | 1999-03-31 | 2005-10-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors |
| ES2234582T3 (es) * | 1999-03-31 | 2005-07-01 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC | Emulsiones farmaceuticas para inhibidores de proteasas retrovirales. |
| US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| GB9925127D0 (en) * | 1999-10-22 | 1999-12-22 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oral formulations for anti-tumor compounds |
| FR2805761B1 (fr) * | 2000-03-02 | 2002-08-30 | Mainelab | Nanocapsules lipidiques, procede de preparation et utilisation comme medicament |
| KR20010100194A (ko) * | 2000-03-13 | 2001-11-14 | 박호군 | 여러 가지 물질의 가용화용 조성물과 제형 및 그들의제조방법 |
| US6623765B1 (en) * | 2000-08-01 | 2003-09-23 | University Of Florida, Research Foundation, Incorporated | Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs |
| EE200300201A (et) * | 2000-10-31 | 2003-08-15 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Püranoonsete proteaasi inhibiitorite iseemulgeeruva kompositsiooni oraalne doos |
| KR20020066778A (ko) * | 2001-02-13 | 2002-08-21 | 한국과학기술연구원 | 체내 난흡수 물질의 흡수촉진용 조성물과 제형 및 그의제조방법 |
| US6680470B1 (en) * | 2001-11-14 | 2004-01-20 | Dicon Fiberoptics, Inc. | Interleaver with thermal and chromatic dispersion compensation |
| EP1461056A4 (en) * | 2001-11-26 | 2006-01-25 | Supergen Inc | PROCESS FOR THE PREPARATION AND USE OF POLYOXYETHYLATED CICRIC OIL IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
| US20030191093A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-10-09 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
| US20030165545A1 (en) * | 2002-01-30 | 2003-09-04 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions including oil-in-water emulsions, and methods for making and using same |
| US6828301B2 (en) * | 2002-02-07 | 2004-12-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors |
| US20030199584A1 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Ahluwalia Gurpreet S. | Reduction of hair growth |
| US7182950B2 (en) * | 2002-06-12 | 2007-02-27 | Nutralease Ltd. | Nano-sized self-assembled liquid dilutable vehicles |
| KR100533458B1 (ko) * | 2002-07-20 | 2005-12-07 | 대화제약 주식회사 | 파클리탁셀의 가용화용 조성물 및 그의 제조 방법 |
| US20050026877A1 (en) * | 2002-12-03 | 2005-02-03 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
| US20050196370A1 (en) * | 2003-03-18 | 2005-09-08 | Zhi-Jian Yu | Stable ophthalmic oil-in-water emulsions with sodium hyaluronate for alleviating dry eye |
| US20040185068A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-23 | Zhi-Jian Yu | Self-emulsifying compositions, methods of use and preparation |
| US20060251685A1 (en) * | 2003-03-18 | 2006-11-09 | Zhi-Jian Yu | Stable ophthalmic oil-in-water emulsions with Omega-3 fatty acids for alleviating dry eye |
| US20040191332A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-09-30 | Allergan, Inc. | Preserved ophthalmic compositions |
| US20050020546A1 (en) * | 2003-06-11 | 2005-01-27 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
| US20060003002A1 (en) * | 2003-11-03 | 2006-01-05 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release |
| GB0402679D0 (en) * | 2004-02-06 | 2004-03-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| KR20050081092A (ko) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | 한국과학기술연구원 | 생체적합성 친수성 고분자를 포함하는 콜로이드계 조성물,제형 및 이들의 제조 방법 |
| EP1966192B1 (en) * | 2005-12-01 | 2012-10-17 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| WO2008058234A2 (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Pharmaceutical formulations for 1,4-dihyrdropyridine compounds having improved solubility |
| BRPI0808354A2 (pt) * | 2007-03-09 | 2014-07-29 | Novartis Ag | Sais de 3-(1h-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4 -il]-pirrola-2,5-diona |
| JP2011504162A (ja) * | 2007-05-23 | 2011-02-03 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 経口投与用チプラナビルの自己乳化型製剤 |
| HU227873B1 (hu) * | 2007-06-18 | 2012-05-29 | Biogreen As | Növényicsíra-alapú emulziók, eljárás az elõállításukra és alkalmazásuk |
| AU2008269179A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Scidose Llc | Solubilized formulation of docetaxel without Tween 80 |
| EP2249839A4 (en) | 2008-03-07 | 2013-10-16 | Chemwerth | FULVESTRANTFORMULIERUNGEN |
| EP2257220B1 (en) * | 2008-03-13 | 2017-06-14 | Liebel-Flarsheim Company LLC | Multi-function, foot-activated controller for imaging system |
| AU2009319167A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Lectio Pharmaentwicklungs-Und Verwertungs Gmbh | Pharmaceutical formulation comprising diclofenac and a hydroxy fatty acid polyoxyalkylene ester |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| KR101685941B1 (ko) | 2009-07-07 | 2016-12-13 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Ｃ형 간염 바이러스 프로테아제 억제제를 위한 약제학적 조성물 |
| WO2011047259A1 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Glaxosmithkline Llc | Compositions |
| US20110092579A1 (en) * | 2009-10-19 | 2011-04-21 | Scidose Llc | Solubilized formulation of docetaxel |
| US8912228B2 (en) | 2009-10-19 | 2014-12-16 | Scidose Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid |
| US8541465B2 (en) * | 2009-10-19 | 2013-09-24 | Scidose, Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid and/or dihydrolipoic acid |
| US7772274B1 (en) | 2009-10-19 | 2010-08-10 | Scidose, Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid |
| TWI438009B (zh) * | 2010-02-19 | 2014-05-21 | Teikoku Pharma Usa Inc | 紫杉烷前－乳劑調配物及其製造與使用之方法 |
| EP2566474B1 (en) | 2010-05-03 | 2017-11-15 | Teikoku Pharma USA, Inc. | Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same |
| WO2012010942A2 (en) * | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Lupin Limited | Novel pharmaceutical composition(s) of hiv protease inhibitor(s) |
| WO2012039768A2 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Texas Southern University | Itraconazole formulations |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| US11179468B2 (en) | 2012-04-09 | 2021-11-23 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Fulvestrant formulations |
| JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
| US10711238B2 (en) | 2012-10-02 | 2020-07-14 | Repligen Corporation | Method for proliferation of cells within a bioreactor using a disposable pumphead and filter assembly |
| WO2014128564A2 (en) | 2013-02-21 | 2014-08-28 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors |
| WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
| CA2974495C (en) * | 2015-01-21 | 2023-05-23 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | .omega.-3 fatty acid self-emulsifying composition |
| CN107847437B (zh) | 2015-05-28 | 2024-03-26 | 瑞迪博士实验室有限公司 | 用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物 |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| KR20180126582A (ko) | 2016-04-01 | 2018-11-27 | 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 | 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물 |
| US20180147215A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
| TWI676824B (zh) | 2019-01-09 | 2019-11-11 | 友達光電股份有限公司 | 顯示裝置及顯示方法 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4230702A (en) | 1978-01-09 | 1980-10-28 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Readily enterally absorbable pharmaceutical compositions of per se poorly enterally absorbable pharmacologically active agents |
| JPS5618914A (en) * | 1979-07-25 | 1981-02-23 | Eisai Co Ltd | Ubidecarenone composition having good absorbability |
| GB8903804D0 (en) * | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5639724A (en) * | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
| JPH0629180B2 (ja) * | 1986-06-16 | 1994-04-20 | エーザイ株式会社 | 吸収性の改良されたメナテトレノン含有組成物 |
| DE3629386A1 (de) * | 1986-08-29 | 1988-03-03 | Scherer Gmbh R P | Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung |
| ES2042527T3 (es) | 1986-11-14 | 1993-12-16 | Theratech Inc | Un metodo para preparar una composicion farmaceutica aumentadora de la penetracion para la aplicacion topica. |
| JP2632010B2 (ja) * | 1988-01-29 | 1997-07-16 | 三共株式会社 | シクロスポリン製剤 |
| KR0148748B1 (ko) | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| IL102236A0 (en) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Ltt Inst Co Ltd | Topical preparations containing cyclosporin |
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| EP0589843B1 (en) * | 1992-09-25 | 2001-11-28 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| WO1994008603A1 (en) * | 1992-10-16 | 1994-04-28 | Smithkline Beecham Corporation | Compositions |
| GB9405304D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
| IL129871A (en) * | 1994-05-06 | 2003-11-23 | Pharmacia & Upjohn Inc | Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections |
| PT831826E (pt) | 1995-06-06 | 2003-02-28 | Hoffmann La Roche | Composicao farmaceutica que inclui um inibidor de proteinase e um monoglicerideo |
| DE19537012A1 (de) * | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Dietl Hans | Cyclosporin(e) enhaltende pharmazeutische Zubereitung zur oralen Applikation und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| ZA9710071B (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-25 | Abbott Lab | Pharmaceutical composition. |
| BR9811058A (pt) * | 1997-07-29 | 2000-09-05 | Upjohn Co | Formulação auto-emulsificante para compostos lipofìlicos |
-
1998
- 1998-07-27 KR KR10-2000-7000943A patent/KR100509130B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 JP JP51097299A patent/JP5005847B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-27 ES ES98936887T patent/ES2174462T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 DE DE69804624T patent/DE69804624T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 NZ NZ502567A patent/NZ502567A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 WO PCT/US1998/014816 patent/WO1999006043A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-07-27 AT AT98936887T patent/ATE215370T1/de active
- 1998-07-27 SK SK18-2000A patent/SK284579B6/sk unknown
- 1998-07-27 RU RU2000104872/14A patent/RU2203648C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 EP EP98936887A patent/EP0999838B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 PT PT98936887T patent/PT999838E/pt unknown
- 1998-07-27 PL PL338334A patent/PL192080B1/pl unknown
- 1998-07-27 BR BRPI9810866-2A patent/BR9810866B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 HU HU0003292A patent/HU225160B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 DK DK98936887T patent/DK0999838T3/da active
- 1998-07-27 CA CA002294032A patent/CA2294032A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-27 CN CN98806772A patent/CN1113650C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-27 AU AU85737/98A patent/AU728695B2/en not_active Ceased
- 1998-07-27 SI SI9830188T patent/SI0999838T1/xx unknown
- 1998-07-27 US US09/122,926 patent/US6531139B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 US US09/123,069 patent/US6121313A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-28 FI FI20000171A patent/FI20000171A/fi unknown
- 2000-01-28 NO NO20000465A patent/NO323773B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-21 HK HK00108278A patent/HK1028877A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO323773B1 (no) | Farmasoytisk preparat omfattende en pyranonforbindelse | |
| EP0989851B1 (en) | Self-emulsifying formulation for acidic lipophilic compounds | |
| EP0999826B1 (en) | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds | |
| SK6572003A3 (en) | Oral self-emulsifying formulations of pyranone protease inhibitors | |
| US20030044434A1 (en) | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds | |
| MXPA00000995A (en) | Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation | |
| MXPA00000996A (en) | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds | |
| CZ2000158A3 (cs) | Farmaceutické kompozice ve formě samoemulgující formulace pro lipofilní sloučeniny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |