PL192080B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek piranonowy - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek piranonowy

Info

Publication number
PL192080B1
PL192080B1 PL338334A PL33833498A PL192080B1 PL 192080 B1 PL192080 B1 PL 192080B1 PL 338334 A PL338334 A PL 338334A PL 33833498 A PL33833498 A PL 33833498A PL 192080 B1 PL192080 B1 PL 192080B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pharmaceutical composition
weight
amount
composition
monoglyceride
Prior art date
Application number
PL338334A
Other languages
English (en)
Other versions
PL338334A1 (en
Inventor
Walter Morozowich
Ping Gao
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of PL338334A1 publication Critical patent/PL338334A1/xx
Publication of PL192080B1 publication Critical patent/PL192080B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna, zawieraj aca zwi azek piranonowy i sk ladniki dopuszczalne far- maceutycznie, znamienna tym, ze zawiera (a) zwi azek piranonowy o wzorze I jako czynnik aktywny farmaceutycznie (b) mieszanin e diglicerydu i monoglicerydu w stosunku od oko lo 9:1 do oko lo 6:4 wagowo (digli- ceryd:monogliceryd), w której digliceryd i monogliceryd stanowi a mono- albo diestry nienasyconego kwasu t luszczowego z glicerolem posiadaj acego szesna scie do dwudziestu dwóch atomów w egla w la ncuchu, (c) jeden albo wi ecej farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalników i (d) jeden albo wi ecej farmaceutycznie dopuszczalnych surfaktantów. PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek piranonowy. Ma ona postać samoemulgującej się formulacji, którą zapewnia wysokie stężenie i wysoką biodostępność przy podawaniu doustnym dla związków piranonowych, które są inhibitorami retrowirusowej proteazy.
Stwierdzono ostatnio, że pewne związki piranonowe inhibitują retrowirusową proteazę, a zatem są użyteczne do leczenia pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), który powoduje wystąpienie zespołu deficytu odporności (AIDS). W szczególności stwierdzono, iż związek piranonowy o wzorze I wykazuje szczególną skuteczność jako inhibitor proteazy retrowirusowej.
Jednakże, podobnie jak inne inhibitory proteazy, związki te są typowo lipofilowe, a zatem słabo rozpuszczalne w wodzie. Na przykład, związek o wzorze I posiada rozpuszczalność około 1 μg/ml w buforze o pH 6,5 (bliskim pH intestyny), którą uważa się za bardzo słabą rozpuszczalność i oczekuje się, że będzie on dawał, przy podawaniu doustnym, bardzo niską biodostępność w postaci wolnego kwasu. Znane jest, iż substancja aktywna leczniczo lub ugrupowanie terapeutyczne podawane jakąkolwiek drogą muszą wykazywać rozpuszczalność w wodzie dla absorpcji systemowej i odpowiedzi terapeutycznej. Związki słabo rozpuszczalne w wodzie często przejawiają albo niekompletną lub nieprawidłową absorpcję, a zatem powodują minimalną odpowiedź przy pożądanej dawce.
Czyniono próby, aby zidentyfikować sole związków piranonowych w postaciach stałych, które mogłyby polepszać wodną rozpuszczalność. Jednakże powstał znaczący mankament polegający na tym, że formulacje w postaci soli są skłonne do wytrącania macierzystego wolnego kwasu w przewodzie żołądkowo-jelitowym i stąd nie są zdolne do zapewnienia dawki w wymaganym wysokim stężeniu, która zezwala na dogodne użycie i jeszcze spełnia wymagane kryteria co do biodostępności.
Rozważając te problemy, wynalazek jest ukierunkowany na kompozycje farmaceutyczne w postaci samoemulgujących formulacji, które powodują wysokie stężenie i wysoką ustną biodostępność związków piranonowych. W szczególności stwierdzono, iż kompozycje według wynalazku pozwalają na wytworzenie samoemulgujących formulacji zawierających piranonowy inhibitor proteazy retrowirusowej w niezmiernie wysokim stężeniu do około 400 mg/g, co pozwala na dogodne doustne podawanie, podczas gdy w tym samym czasie osiąga się ulepszoną biodostępność, która jest dwa razy wyższa niż zawiesiny wodnej wolnego kwasu.
Dokument WO 95/30670 ujawnia związki piranonowe użyteczne do leczenia zakażeń retrowirusowych.
Dokument WO 96/39142 ujawnia kompozycje, które powodują wzrost biodostępności inhibitorów proteazy.
Brytyjskie zgłoszenie patentowe GB 2 222 770A ujawnia kompozycje farmaceutyczne zawierające cyklosporynę w postaci wstępnego koncentratu mikroemulsji i postaci mikroemulsji.
Brytyjskie zgłoszenie patentowe GB 2 228 198A ujawnia kompozycje farmaceutyczne zawierające cyklosporynę jako składnik aktywny, trójgliceryd kwasu tłuszczowego, częściowy ester glicerolu z kwasem tłuszczowym lub częściowy albo całkowity ester glikolu propylenowego, albo sorbitolu i tenzyd posiadający HLB co najmniej 10.
PL 192 080 B1
Brytyjski opis patentowy GB 2 257 359B ujawnia kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania doustnego zawierające cyklosporynę, glikol 1,2-propylenowy, mieszaniny mono-, di-, i trójglicerydu oraz surfaktant hydrofilowy.
Opis patentowy USA 4 230 702 ujawnia łatwo absorbowalną dojelitowo kompozycję farmaceutyczną, zawierającą takie substancje farmaceutycznie czynne, które same indywidualnie są słabo absorbowalne dojelitowo.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera związek piranonowy o wzorze I, który wykazuje wysoką biodostępność przy podawaniu doustnym.
Ta kompozycja farmaceutyczna zawiera wysoki ładunek leczniczy związku piranonowego o wzorze I do wł a ś ciwego podawania.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku przejawiają odpowiednią stabilność fizyczną i chemiczną w samoemulgujących formulacjach.
Ciekła kompozycja według wynalazku może być stosowana w miękkich, elastycznych kapsułkach.
Celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznych w postaci samoemulgującej się formulacji, która pozwala na wysokie obciążenie związkami piranonowymi (do około 400 mg/g), przy czym jednocześnie osiąga się dobrą biodostępność przy podawaniu doustnym.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek piranonowy i składniki dopuszczalne farmaceutycznie, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera (a) związek piranonowy o wzorze I jako czynnik aktywny farmaceutycznie
(b) mieszaninę diglicerydu i monoglicerydu w stosunku od około 9:1 do około 6:4 wagowo (digliceryd:monogliceryd), w której digliceryd i monogliceryd stanowią mono- albo diestry nienasyconego kwasu tłuszczowego z glicerolem posiadającego szesnaście do dwudziestu dwóch atomów węgla w ł a ń cuchu, (c) jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalników i (d) jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych surfaktantów.
Korzystnie, związek o wzorze I występuje w kompozycji w ilości od około 20% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji.
Korzystnie, digliceryd stanowi dioleinę, dilinolan albo ich mieszaninę.
Bardziej korzystnie, digliceryd stanowi dioleinę.
Korzystnie, monogliceryd stanowi monooleinę, monolinolan albo ich mieszaninę.
Bardziej korzystnie, monogliceryd stanowi monooleinę.
Korzystnie, mieszanina diglicerydu i monoglicerydu jest w ilości od około 5% do około 35% wagowo całkowitej kompozycji.
Bardziej korzystnie, mieszanina diglicerydu i monoglicerydu jest w ilości od około 5% do około 20% wagowo całkowitej kompozycji.
Korzystnie, mieszanina diglicerydu i monoglicerydu jest w stosunku około 8:2 wagowo (digliceryd:monogliceryd) i w ilości od około 5% do około 35% wagowo całkowitej kompozycji.
Bardziej korzystnie, mieszanina diglicerydu i monoglicerydu jest w stosunku około 8:2 wagowo (digliceryd:monogliceryd) i w ilości od około 5% do około 20% wagowo całkowitej kompozycji.
Korzystnie, mieszanina diglicerydu i monoglicerydu jest w stosunku około 9:1 wagowo (digliceryd:monogliceryd) i w ilości od około 5% do około 20% wagowo całkowitej kompozycji.
PL 192 080 B1
Korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik stanowi glikol propylenowy, poliglikol propylenowy, glikol polietylenowy, glicerol, etanol, trójacetynę, izosorbid dimetylu, glikofurol, węglan propylenowy, wodę, acetamid dimetylowy albo ich mieszaninę.
Bardziej korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik stanowi glikol propylenowy.
Korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik stanowi mieszaninę zawierającą glikol propylenowy i 95% (obj/obj) etanol w stosunku około 1:1.
Korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik występuje w ilości od około 10% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji.
Bardziej korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik występuje w ilości od około 15% do około 25% wagowo całkowitej kompozycji.
Korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant stanowi uwodorniony olej rycynowy zawierający średnio 40 jednostek oksyetylenowych, olej rycynowy zawierający średnio 35 jednostek oksyetylenowych, Solutol HS-15, Tagat TO, Peglikol 6-oleinian, stearyniany polioksyetylenu, Poloxamery, Polisorbaty albo nasycone poliglikolizowane glicerydy.
Bardziej korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant stanowi uwodorniony olej rycynowy zawierający średnio 40 jednostek oksyetylenowych albo olej rycynowy zawierający średnio 35 jednostek oksyetylenowych.
Najbardziej korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant będący uwodornionym olejem rycynowym zawierającym średnio 40 jednostek oksyetylenowych, stanowi Cremophor RH40.
Uwodorniony olej rycynowy zawierający średnio 35 jednostek oksyetylenowych stanowi Cremophor EL albo Cremophor EL-P.
Korzystnie, kompozycja zawiera surfaktant w ilości od około 10% do około 50% wagowo całkowitej kompozycji.
Bardziej korzystnie, kompozycja zawiera surfaktant w ilości od około 30% do około 45% wagowo całkowitej kompozycji.
Korzystnie, kompozycja zawiera ponadto związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe (zasady aminowe).
Bardziej korzystnie, kompozycja jako związek zawierający grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe zawiera niższą alkiloaminę, zasadowy aminokwas albo wodorotlenek choliny.
Najbardziej korzystnie, kompozycja jako niższą alkiloaminę zawiera etanoloaminę, dietanoloaminę, trietanoloaminę, etylenodiaminę, dimetyloaminoetanol albo tris(hydroksymetylo)aminometan.
Najbardziej korzystnie, kompozycja jako zasadowy aminokwas zawiera argininę, lizynę albo guanidynę.
Korzystnie, kompozycja zawiera związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe w ilości od około 0,1% do około 10% wagowo całkowitej kompozycji.
Korzystnie, kompozycja zawiera (a) związek piranonowy o wzorze I w ilości od około 20% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji, (b) mieszaninę dioleiny i monooleiny w stosunku około 9:1 wagowo (dioleina:monooleina) i w ilości od około 5% do około 20% wagowych w stosunku do całkowitej kompozycji, (c) rozpuszczalnik zawierający glikol propylenowy albo mieszaninę glikolu propylenowego i 95% (v/v) etanol w stosunku około 1:1 i w ilości od około 15% do około 25% wa gowo całkowitej kompozycji i (d) surfaktant zawierający Cremophor RH40 albo Cremophor EL w ilości od około 30% do około 45% wagowo całko witej kompozycji.
Korzystnie, kompozycja zawiera (a) związek piranonowy o wzorze I w ilości od około 20% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji, (b) mieszaninę dioleiny i monooleiny w stosunku około 8:2 wagowo (dioleina:monooleina) i w ilości od około 5% do około 20% wagowych w stosunku do całkowitej kompozycji, (c) rozpuszczalnik zawierający glikol propylenowy albo mieszaninę roztworu glikolu propylenowego i 95% (v/v) etanolu w stosunku około 1:1 w ilości od około 15% do około 25% wagowo całkowitej kompozycji i (d) surfaktant zawierający Cremophor RH40 albo Cremophor EL w ilości od około 30% do około 45% wagowo całkowitej kompozycji.
Bardziej korzystnie, kompozycja zawiera ponadto dimetyloaminoetanol albo tris(hydroksymetylo)aminometan w ilości od około 0,1% do 7% wagowo całkowitej kompozycji.
PL 192 080 B1
Korzystnie, kompozycja stanowi samoemulgującą formulację zdolną do tworzenia emulsji albo mikroemulsji po zmieszaniu z wystarczającym środowiskiem wodnym.
Korzystnie, kompozycja występuje w postaci ciekłej dla miękkich elastycznych kapsułek.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają związek piranonowy o wzorze I jako farmaceutycznie czynny składnik w samoemulgującej formulacji podłoża.
Związek ten inhibituje proteazę retrowirusową, a zatem inhibituje replikację wirusa. Może być on użyteczny w leczeniu pacjentów zarażonych ludzkim retrowirusem, takim jak ludzki wirus deficytu odporności (szczep HIV-1 albo HIV-2) albo wirusami ludzkiej białaczki z komórkami T (HTLV-I albo HTLV-II), które powodują pojawienie się zespołu deficytu odporności (AIDS) i/albo związanych z nim chorób. Związek o wzorze I ujawniono i zastrzeżono w międzynarodowym zgłoszeniu nr PCT/US95/05219, włączonym tutaj jako odniesienie; może on być wytworzony według procedur opisanym w międzynarodowej publikacji nr WO 95/30670.
Określenie „samoemulgująca formulacja” stosowane w tym opisie dotyczy stężonej kompozycji zdolnej generować emulsje albo mikroemulsje po zmieszaniu z odpowiednim wodnym środowiskiem.
Emulsje albo mikroemulsje używane w obecnym wynalazku stanowią konwencjonalne układy zawierające fazę hydrofilową i fazę lipofilową. Mikroemulsje są także scharakteryzowane przez ich stabilność termodynamiczną, optyczną przezroczystość i mały przeciętny wymiar kropli, generalnie mniejszy niż około 0,15 mikrometra.
Określenie „podłoże formulacji samoemulgującej” dotyczy kompozycji zawierającej mieszaninę diglicerydu i monoglicerydu w stosunku od około 9:1 do około 6:4 wagowo (digliceryd:monogliceryd), w której digliceryd i monogliceryd stanowią estry mono- albo dinienasyconego kwasu tł uszczowego z glicerolem posiadającego szesnaście do dwudziestu dwóch atomów węgla w łańcuchu, jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalników i jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych surfaktantów. Ewentualnie, podłoże formulacji samoemulgującej może ponadto zawierać związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe amoniowe.
Digliceryd zawarty w kompozycji według wynalazku dotyczy estru kwasu tłuszczowego z glicerolem posiadającego wzór strukturalny HOCH2-CH(O2CR)-CH2(O2CR) albo (RCO2)CH2-CH(OH)-CH2(O2CR), w którym R oznacza mononienasycony albo dinienasycony alkil posiadający piętnaście do dwudziestu jeden atomów węgla. Korzystnym diglicerydem jest dioleina (R oznacza mononienasycony alkil posiadający siedemnaście atomów węgla), dilinolan (R oznacza dinienasycony alkil posiadający siedemnaście atomów węgla) albo mieszanina dioleiny i dilinolanu. Najbardziej korzystnym glicerydem jest dioleina.
Monogliceryd zawarty w kompozycji według wynalazku dotyczy estru kwasu tłuszczowego z glicerolem posiadającego wzór strukturalny HOCH2-CH(OH)-CH2(O2CR) albo HOCH2CH(O2CR)-CH2OH, w którym R oznacza mononienasycony albo dinienasycony alkil posiadający piętnaście do dwudziestu jeden atomów węgla. Korzystnym monoglicerydem jest monooleina (R oznacza mononienasycony alkil posiadający siedemnaście atomów węgla), monolinolan (R oznacza dinienasycony alkil z siedemnastoma atomami węgla), albo mieszaninę monooleiny i monolinolanu. Najbardziej korzystnym monoglicerydem jest monooleina.
Mieszaninę diglicerydu i monoglicerydu można wytworzyć przez zmieszanie poszczególnych diglicerydu i monoglicerydu we właściwej proporcji albo przez częściową hydrolizę triglicerydu, albo transestryfikację glicerydów, diglicerydów z glicerolem.
Wszystkie z glicerydów zawarte w kompozycji według wynalazku są znane i mogą być wytworzone na drodze konwencjonalnych metod.
Ilość składnika aktywnego w kompozycji może się zmieniać albo być dopasowana szeroko zależnie od przewidywanej drogi podawania, siły poszczególnego składnika aktywnego, który się stosuje, ciężkości zakażenia retrowirusowego i wymaganego stężenia. Jednakże jeśli jest to pożądane, to według wynalazku związek piranonowy jako inhibitor proteazy retrowirusowej może być obecny w samoemulgują cej formulacji podł o ż a w iloś ci do okoł o 400 mg/g przy znakomitej zdolnoś ci rozpraszania i wysokiej ustnej biodostępności in vivo, typowo osiągając 70-84% u szczurów.
Kompozycje według wynalazku z wysoką ustną biodostępnością (84% u szczurów) przedstawiają prawie przezroczysty albo przeświecający roztwór po rozcieńczeniu wodą, co wskazuje na to, że wytworzyła się mikroemulsja.
Kompozycje według wynalazku z umiarkowanie wysoką biodostępnością (60-70% u szczurów) zwykle wykazują widzialną drobną białą emulsję bez osadu leku po rozcieńczeniu wodą, co wskazuje na to, że powstała emulsja.
PL 192 080 B1
W pierwszym aspekcie, wynalazek podaje konkretnie kompozycję farmaceutyczną w oparciu o wykorzystanie szczególnej fazy olejowej, która zawiera:
(a) związek piranonowy o wzorze I jako czynnik aktywny farmaceutycznie, (b) mieszaninę diglicerydu i monoglicerydu w stosunku od około 9:1 do około 6:4 wagowo (digliceryd:monogliceryd) w którym digliceryd i monogliceryd stanowią estry mono- albo dinienasyconego kwasu tłuszczowego z glicerolem posiadającego szesnaście do dwudziestu dwóch atomów węgla w ł a ń cuchu, (c) jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalników i (d) jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych surfaktantów.
Dodatkowo, kompozycja może ponadto zawierać farmaceutycznie dopuszczalne związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe amoniowe.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne” stosowane tutaj dotyczy tych właściwości, które są biologicznie kompatybilne z traktowanymi przedmiotami z punktu widzenia farmakologicznego i toksykologicznego.
Rozpuszczalniki zawarte w kompozycji według wynalazku odnoszą się do glikolu propylenowego, poliglikolu propylenowego, glikolu polietylenowego (takich jak PEG300, 400, 600, etc.), glicerolu, etanolu, trójacetyny, izosorbitanu dimetylowego, glikofurolu, węglanu propylenowego, wody, acetamidu dimetylowego albo ich mieszanin.
Korzystny rozpuszczalnik stanowi glikol propylenowy albo mieszanina zawierająca glikol propylenowy i 95% (obj./obj.) etanol (poniżej podawany jako etanol). W mieszaninie glikolu propylenowego i etanolu, glikol propylenowy jest w ilości od około 50% do około 95%.
Surfaktanty zawarte w kompozycji według wynalazku odnoszą się do niejonowych surfaktantów obejmujących Polioksyl 40 uwodornionego oleju rycynowego sprzedawany pod nazwą handlową, między innymi, Cremophor RH40; Polioksyl 35 oleju rycynowego sprzedawany pod nazwą handlową, między innymi, Cremophor EL albo Cremophor EL-P; Polisorbaty; Solutol HS-15; Tagat TO; 6-oleinian Peglikolu; stearyniany polioksyetylenu; nasycone poliglikolizowane glicerydy; albo Poloxamery; wszystkie z nich są handlowo osiągalne.
Korzystnym surfaktantem jest Cremophor RH40 albo Cremophor EL.
Nasycone poliglikolizowane glicerydy stosowane tutaj obejmują Gelucire 44/14 albo Gelucire 50/13.
Stearyniany polioksyetylenu stosowane tutaj obejmują stearynian Poloksylu 6, stearynian Poloksylu 8, stearynian Poloksylu 12 i stearynian Poloksylu 20.
Poloxamery stosowane tutaj obejmują Poloxamer 124 i Poloxamer 188.
Polisorbaty stosowane tutaj obejmują Polisorbat 20, Polisorbat 40, Polisorbat 60 i Polisorbat 80.
Określenie „związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe amoniowe”, stosowane tutaj dotyczy niższych alkiloamin, takich jak na przykład etanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, dimetyloaminoetanol, tris(hydroksymetylo)aminometan albo etylenodiamina; czwartorzędowe związki amoniowe, takie jak na przykład wodorotlenek choliny; zasadowe aminokwasy, takie jak na przykład arginina, lizyna albo guanidyna. Korzystna niższa alkiloamina oznacza dimetyloaminoetanol albo tris(hydroksymetylo)aminometan.
Typowa kompozycja według wynalazku zawiera:
(a) związek piranonowy o wzorze I w ilości od około 1% do około 40% wagowo całkowitej kompozycji, (b) mieszaninę diglicerydu i monoglicerydu w stosunku od około 9:1 do około 6:4 wagowo (digliceryd:monogliceryd), w której digliceryd i monogliceryd stanowią mono- albo diestry nienasyconego kwasu tłuszczowego z glicerolem posiadającego szesnaście do dwudziestu dwóch atomów węgla w ł a ń cuchu, w iloś ci od okoł o 5% do okoł o 35% wagowo cał kowitej kompozycji, (c) jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalników w ilości od około 10% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji i (d) farmaceutycznie dopuszczalne surfaktanty w ilości od około 10% do około 50% wagowo całkowitej kompozycji.
Ewentualnie, powyższa kompozycja ponadto zawiera związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe amoniowe w ilości od około 0,1% to 10% wagowo całkowitej kompozycji.
Korzystna kompozycja według wynalazku zawiera:
(a) związek piranonowy o wzorze I w ilości od około 20% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji,
PL 192 080 B1 (b) mieszaninę dioleiny i monooleiny w stosunku około 9:1 wagowo (dioleina:monooleina) w ilości od około 5% do około 20% wagowo całkowitej kompozycji, (c) rozpuszczalnik zawierający glikol propylenowy albo mieszaninę glikolu propylenowego i etanolu w ilości od około 15% do około 25% wagowo całkowitej kompozycji i (d) surfaktant zawierający Cremophor RH40 albo Cremophor EL w ilości od około 30% do około 45% wagowo całkowitej kompozycji.
Inna korzystna kompozycja według wynalazku zawiera:
(a) związek piranonowy o wzorze I w ilości od około 20% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji, (b) mieszaninę dioleiny i monooleiny w stosunku około 8:2 wagowo (dioleina:monooleina) w ilości od około 5% do około 20% wagowo całkowitej kompozycji, (c) rozpuszczalnik zawierający glikol propylenowy albo mieszaninę glikolu propylenowego i etanolu w ilości od około 15% do około 25% wagowo całkowitej kompozycji i (d) surfaktant zawierający Cremophor RH40 albo Cremophor EL w ilości od około 30% do około 45% wagowo całkowitej kompozycji.
Ewentualnie, korzystne kompozycje mogą ponadto zawierać związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe amoniowe w ilości od około 0,1% do około 7% wagowo całkowitej kompozycji.
W korzystnych kompozycjach według wynalazku, jeszcze bardziej korzystna kompozycja zawiera związek piranonowy o wzorze I w ilości od około 20% do około 30% wagowo w stosunku do całkowitej kompozycji.
W korzystnych kompozycjach według wynalazku, mieszanina glikolu propylenowego i etanolu jest w stosunku około 1:1.
W korzystnych kompozycjach według wynalazku, jeszcze bardziej korzystna kompozycja zawiera tris(hydroksymetylo)aminometan albo dimetyloaminoetanol w ilości od około 0,1% do 7% wagowo całkowitej kompozycji.
W korzystnych kompozycjach według wynalazku, jeszcze bardziej korzystna kompozycja zawiera mieszaninę dioleiny i monooleiny w stosunku około 8:2 wagowo.
Kompozycja według wynalazku może występować w postaci ciekłej dla miękkich elastycznych kapsułek albo twardych kapsułek żelatynowych do podawania doustnego.
Kompozycja może także być w postaci ciekłego roztworu doustnego, pozajelitowego, doodbytniczego albo do stosowania miejscowego.
Korzystna postać dawkowania jest to postać ciekła dla miękkich kapsułek żelatynowych.
Jeśli jest to pożądane, kompozycje według wynalazku mogą ponadto zawierać konwencjonalne dodatki farmaceutyczne, takie jak kosurfaktanty (na przykład laurylosiarczan sodowy), środki zabarwiające, środki smakowe, zapachowe, środki konserwujące, stabilizatory, antyutleniacze i/albo środki pogrubiające.
Kompozycje według wynalazku można wytwarzać w konwencjonalny sposób, na przykład przez rozpuszczenie składnika aktywnego w rozpuszczalniku, a następnie dodanie fazy olejowej, surfaktanta i ewentualnie zasadowej aminy. Powstały roztwór nastę pnie formułuje się do pożądanej postaci dawkowania, takiej jak, na przykład, elastyczne kapsułki żelatynowe albo twarde kapsułki żelatynowe na drodze znanych technologii wytwarzania.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku będą lepiej zrozumiałe w związku z następującymi przykładami, które są zamierzone jako ilustracja, a nie ograniczenie zakresu wynalazku. Uważa się, że każdy przeciętny znawca tej dziedziny bez dalszego opracowywania będzie umiał posłużyć się powyższym opisem i informacją podaną w przykładach tak, aby odtworzyć praktycznie wynalazek.
A. Ogólna procedura wytwarzania kompozycji według wynalazku
Lek umieszcza się w pojemniku. Dodaje się rozpuszczalnik zawierający glikol propylenowy albo mieszaninę rozpuszczalników wybranych spośród etanolu (95%) i glikolu propylenowego (1:1 wagowo) i uszczelnia się nakrywkę. Pojemnik umieszcza się w kąpieli wodnej w około 60°C i delikatnie wstrząsa się, aż rozpuści się cała substancja lecznicza. Potem chłodzi się pojemnik do temperatury pokojowej i dodaje się do pojemnika odpowiednie ilości mieszaniny diglicerydu (takego jak dioleina) i monogliceryd (taki jak mononooleina), surfaktant (taki jak Cremophor RH40 albo Cremophor EL) i ewentualnie zasadowa aminę (taką jak etanoloamina albo dietanoloamina). Pojemnik uszczelnia się i umieszcza w ką pieli wodnej w około 60°C i delikatnie wstrząsa się, aż powstanie jasny roztwór. Pojemnik zwykle pozostawia się w warunkach otoczenia do dalszego użycia.
PL 192 080 B1
P r z y k ł a d 1
Składnik Ciężar (mg) % wag./wag.
Związek o wzorze I 302 26,4
EtOH/Glikol propylenowy (1:1) 197 17,3
Dioleina/monooleina (8:2) 259 22,7
Cremophor RH40 307 26,9
Laurylosiarczan sodu 16 1,4
Etanoloamina 61 5,3
Składnik Ciężar (mg) % wag./wag.
Związek o wzorze I 302 27,9
EtOH/Glikol propylenowy (1:1) 280 19,2
Dioleina/monooleina (8:2) 250 23,1
Cremophor RH40 304 28,0
Laurylosiarczan sodu 18 1,6
Składnik Ciężar (mg) % wag./wag.
Związek o wzorze I 202 20,4
EtOH/Glikol propylenowy (1:1) 198 20,0
Dioleina/monooleina (9:1) 90 9,0
Cremophor RH40 502 50,6
Składnik Ciężar (mg) % wag./wag.
Związek o wzorze I 302 29,0
EtOH/Glikol propylenowy (1:1) 210 20,2
Dioleina/monooleina (9:1) 60 5,8
Cremophor EL 450 43,4
Dietanoloamina 16 1,5
Składnik Ciężar (mg) % wag./wag.
Związek o wzorze I 200 16,6
EtOH/Glikol propylenowy (1:1) 212 17,6
Dioleina/monooleina (8:2) 380 31,5
Cremophor RH40 365 30,2
α-tokoferol 48 4,0
PL 192 080 B1
P r z y k ł a d 6
Składnik Ciężar (mg) % wag./wag.
Związek o wzorze I 298 25,8
EtOH/Glikol propylenowy (1:1) 198 17,2
Dioleina/monooleina (8:2) 287 24,8
Cremophor RH40 325 28,2
Dimetyloaminoetanol 45 3,9
Składnik Ciężar (mg) % wag./wag.
Związek o wzorze I 299 27,9
EtOH/Glikol propylenowy (1:1) 152 14,2
Dioleina/monooleina (8:2) 249 23,2
Cremophor RH40 304 28,4
Wodorotlenek choliny 66 6,2
Składnik Ciężar (mg) % wag./wag.
Związek o wzorze I 298 27,6
EtOH/Glikol propylenowy (1:1) 150 13,9
Dioleina/monooleina (8:2) 257 23,8
Cremophor EL 309 28,7
Etanoloamina 62 5,8
Składnik Ciężar (mg) % wag./wag.
Związek o wzorze I 197 19,7
EtOH/Glikol propylenowy (1:1) 208 20,8
Dioleina/monooleina (8:2) 271 27,1
Cremophor EL 329 32,9
P r z y k ł a d 10
Składnik Ciężar (mg) % wag./wag.
Związek o wzorze I 202 20,0
EtOH/Glikol propylenowy (1:1) 208 20,6
Dioleina/monooleina (9:1) 279 27,6
Cremophor EL 321 31,8
PL 192 080 B1
P r z y k ł a d 11
Składnik Ciężar (mg) % wag./wag.
Związek o wzorze I 202 19,8
EtOH/Glikol propylenowy (1:1) 201 19,7
Dioleina/monooleina (9:1) 96 9,4
Polisorbat 80 522 51,1
P r z y k ł a d 12
Składnik Ciężar (mg) % wag./wag.
Związek o wzorze I 213 21,0
EtOH/Glikol propylenowy (1:1) 200 19,8
Dioleina/monooleina (9:1) 86 8,5
Cremophor EL 514 50,7
P r z y k ł a d 13
Składnik Ciężar (mg) % wag./wag.
Związek o wzorze I 301 29,3
EtOH/Glikol propylenowy (1:1) 200 19,5
Dioleina/monooleina (8:2) 204 19,9
Cremophor EL 261 25,4
Dietanoloamina 61 5,9
P r z y k ł a d 14
Składnik Ciężar (mg) % wag./wag.
Związek o wzorze I 400 40,0
EtOH 100 10,0
Dioleina/monooleina (8:2) 70 7,0
Cremophor EL 330 33,0
Dietanoloamina 80 8,0
H2O 20 2,0
P r z y k ł a d 15
Składnik Ciężar (mg) % wag./wag.
Związek o wzorze I 200 20,0
EtOH/Glikol propylenowy (1:1) 200 20,0
Dioleina/monooleina (8:2) 120 12,0
Gelucire 44/14 480 48,0
PL 192 080 B1
P r z y k ł a d 16
Składnik Ciężar (mg) % wag./wag.
Związek o wzorze I 300 30,0
EtOH/Glikol propylenowy (1:1) 190 19,0
Dioleina/monooleina (8:2) 180 18,0
Cremophor EL 250 25,0
Woda 28 2,8
Popyl Gallate 2 0,2
Dietanoloamina 50 5,0
P r z y k ł a d 17
Składnik Ciężar (mg) % wag./wag.
Związek o wzorze I 200 20,0
EtOH/Glikol propylenowy (1:1) 200 20,0
Dioleina/monooleina (8:2) 120 12,0
Polisorbat 80 480 48,0
P r z y k ł a d 18
Składnik Ciężar (mg) % wag./wag.
Związek o wzorze I 200 20,0
EtOH/Glikol propylenowy (1:1) 200 20,0
Dioleina/monooleina (7:3) 120 12,0
Cremophor EL 480 48,0
P r z y k ł a d 19
Składnik Ciężar (mg) % wag./wag.
Związek o wzorze I 200 20,0
EtOH/Glikol propylenowy (1:1) 200 20,0
Dioleina/monooleina (6:4) 120 12,0
Cremophor EL 480 48,0
P r z y k ł a d 20
Składnik Ciężar (mg) % wag./wag.
Związek o wzorze I 300 30,0
95% EtOH 95 9,5
Glikol propylenowy 80 8,0
Dioleina/monooleina (8:2) 70 7,0
Cremophor EL 455 45,5
PL 192 080 B1
B. Test ustnej biodostępności (i) Wybierano Sprague-Dawley męskie szczury do oceny in vivo ustnej biodostępności. Każdy szczur był przygotowany przez chirurgiczne wszczepienie na stałe kaniuli do żyły głównej górnej. Każdy szczur o wadze w granicach 300-400 g był głodzony przez noc przed podaniem dawki. Każdą formulację podawano doustnie grupie szczurów (n = 3) w dawce 20 mg/kg. Formulację o wysokim stężeniu związku o wzorze I (typowo 200-300 mg/g) rozcieńczano 100-krotnie wodą i wstrzykiwano bezpośrednio do żołądka szczura przy użyciu zgłębnika doustnego.
Seryjne próbki krwi po 0,25 ml pobierano z zamocowanej na stałe kaniuli w czasie 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 i 24 godzin po podaniu dawki. Próbki krwi były poddawane analizie HPLC dla oceny specyficznej próby dla związku o wzorze I. Stężenia leku we krwi testowanych szczurów nanoszono na wykres w funkcji czasu po tym jak lek był podawany drogą dożylną (i.v.) albo doustną i krzywe AUC (the Area Under the Pasma Concentration--Time Curve - powierzchnia pod krzywą stężenie osoczaczas) zliczano przy użyciu reguły trapezu tak aby obliczyć bezwzględną biodostepność jak pokazano w tablicy 1.
(ii) Samce psów rasy Beagle wybrano do badania doustnej biodostępności. Każdy pies, w przedziale wagi 13,5-17,5 kg był głodzony przez noc przed podaniem dawki. Każdą formulację podawano doustnie grupie psów (n = 4) w dawce 20 mg/kg. Formulację o wysokim stężeniu związku o wzorze I (300 mg/g) zamykano w żelatynowych kapsułkach i podawano.
Seryjne próbki krwi 2 ml pobierano z żyły szyjnej w czasie 20, 40 minut i 1, 2, 4, 6, 8, 12 i 24 godzin po podaniu dawki. Próbki krwi były poddawane analizie HPLC dla oceny specyficznej próby dla związku o wzorze I. Stężenia leku we krwi nanoszono na wykres w funkcji czasu i krzywe AUC (the Area Under the Pasma Concentration-Time Curve - powierzchnia pod krzywą stężenie osocza-czas) zliczano przy użyciu reguły trapezu tak, aby obliczyć bezwzględną biodostępność jak pokazano w tablicy 2.
(iii) Dziesięciu zdrowym ochotnikom podawano doustnie - osiem razy po 150 mg (1200 mg pojedyncza dawka) soli disodowej związku o wzorze I zamkniętej w twardych żelatynowych kapsułkach jak w odniesieniu. Po kilku tygodniach ta sama grupa otrzymywała cztery razy po 300 mg (1200 mg pojedyncza dawka) związku o wzorze I w formulacji jak przedstawiono w przykładzie 15.
Seryjne próbki krwi ochotników pobierano po 30 minutach i 1, 2, 4, 6, 8, 12 i 24 godzinach po podaniu dawki. Próbki krwi były poddawane analizie HPLC dla oceny specyficznej próby dla związku o wzorze I. Stężenia leku we krwi nanoszono na wykres w funkcji czasu i krzywe AUC (the Area Under the Pasma Concentration-Time Curve - powierzchnia pod krzywą stężenie osocza-czas) zliczano tak, aby obliczyć bezwzględną biodostępność jak pokazano w tablicy 3.
Względna biodostępność = AUCtest / AUCref x 100%
Wynalazek obecny wykazał pożądane rezultaty przedstawione jako wzrost bezwzględny albo względna ustna biodostępność w tabelach 1, 2 i 3.
T a b e l a 1
Bezwzględna średnia ustna biodostępność u szczurów
Przykład nr Bezwzględna średnia ustna biodostępność (%)
1 84
2 37
3 71
4 71
Wodna zawiesina wolnego kwasu związku o wzorze I <20
PL 192 080 B1
T a b e l a 2
Bezwzględna średnia ustna biodostępność u psów
Przykład nr Bezwzględna średnia ustna biodostępność (%)
12 42,7
13 38,6
Wolny kwas związku o wzorze I w twardych kapsułkach żelatynowych 1,5
T a b e l a 3
Względna biodostępność u ludzi (1200 mg pojedyncza dawka)
Formulacja Względna biodostępność (%)
Przykład 15 230
Sól disodowa związku o wzorze I w twardych kapsułkach żelatynowych 100
Zastrzeżenia patentowe

Claims (32)

1. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca związek piranonowy i składniki dopuszczalne farmaceutycznie, znamienna tym, że zawiera (a) związek piranonowy o wzorze I jako czynnik aktywny farmaceutycznie (b) mieszaninę diglicerydu i monoglicerydu w stosunku od około 9:1 do około 6:4 wagowo (digliceryd:monogliceryd), w której digliceryd i monogliceryd stanowią mono- albo diestry nienasyconego kwasu tłuszczowego z glicerolem posiadającego szesnaście do dwudziestu dwóch atomów węgla w ł a ń cuchu, (c) jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalników i (d) jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych surfaktantów.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że związek o wzorze I występuje w niej w ilości od około 20% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że digliceryd stanowi dioleinę, dilinolan albo ich mieszaninę.
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że digliceryd stanowi dioleinę.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że monogliceryd stanowi monooleinę, monolinolan albo ich mieszaninę.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że monogliceryd stanowi monooleinę.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że mieszanina diglicerydu i monoglicerydu jest w ilo ś ci od okoł o 5% do okoł o 35% wagowo całkowitej kompozycji.
8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że mieszanina diglicerydu i monoglicerydu jest w ilo ś ci od okoł o 5% do okoł o 20% wagowo całkowitej kompozycji.
PL 192 080 B1
9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, ż e mieszanina diglicerydu i monoglicerydu jest w stosunku około 8:2 wagowo (digliceryd:monogliceryd) i w ilości od około 5% do około 35% wagowo całkowitej kompozycji.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że mieszanina diglicerydu i monoglicerydu jest w stosunku około 8:2 wagowo (digliceryd:monogliceryd) i w ilości od około 5% do około 20% wagowo całkowitej kompozycji.
11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że mieszanina diglicerydu i monoglicerydu jest w stosunku około 9:1 wagowo (digliceryd:monogliceryd) i w ilości od około 5% do około 20% wagowo całkowitej kompozycji.
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik stanowi glikol propylenowy, poliglikol propylenowy, glikol polietylenowy, glicerol, etanol, trójacetynę, izosorbid dimetylu, glikofurol, węglan propylenowy, wodę, acetamid dimetylowy albo ich mieszaninę.
13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik stanowi glikol propylenowy.
14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik stanowi mieszaninę zawierającą glikol propylenowy i 95% (obj/obj) etanol w stosunku okoł o 1:1.
15. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik występuje w ilości od około 10% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji.
16. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik występuje w ilości od około 15% do około 25% wagowo całkowitej kompozycji.
17. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant stanowi uwodorniony olej rycynowy zawierający średnio 40 jednostek oksyetylenowych, olej rycynowy zawierający średnio 35 jednostek oksyetylenowych, Solutol HS-15, Tagat TO, Peglikol 6-oleinian, stearyniany polioksyetylenu, Poloxamery, Polisorbaty albo nasycone poliglikolizowane glicerydy.
18. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant stanowi uwodorniony olej rycynowy zawierający średnio 40 jednostek oksyetylenowych albo olej rycynowy zawierający średnio 35 jednostek oksyetylenowych.
19. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 18, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant, będący uwodornionym olejem rycynowym zawierającym średnio 40 jednostek oksyetylenowych, stanowi Cremophor RH40.
20. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 18, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant, będący olejem rycynowym zawierającym średnio 35 jednostek oksyetylenowych, stanowi Cremophor EL albo Cremophor EL-P.
21. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera surfaktant w ilości od około 10% do około 50% wagowo całkowitej kompozycji.
22. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera surfaktant w ilości od około 30% do około 45% wagowo całkowitej kompozycji.
23. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe.
24. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 22, znamienna tym, że jako związek zawierający grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe zawiera niższą alkiloaminę, zasadowy aminokwas albo wodorotlenek choliny.
25. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 23, znamienna tym, że jako niższą alkiloaminę zawiera etanoloaminę, dietanoloaminę, trietanoloaminę, etylenodiaminę, dimetyloaminoetanol albo tris(hydroksymetylo)aminometan.
26. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 23, znamienna tym, że jako zasadowy aminokwas zawiera argininę, lizynę albo guanidynę.
27. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 22, znamienna tym, że zawiera związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe w ilości od około 0,1% do około 10% wagowo całkowitej kompozycji.
28. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera (a) związek piranonowy o wzorze I w ilości od około 20% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji,
PL 192 080 B1 (b) mieszaninę dioleiny i monooleiny w stosunku około 9:1 wagowo (dioleina:monooleina) i w ilości od około 5% do około 20% wagowych w stosunku do całkowitej kompozycji, (c) rozpuszczalnik zawierający glikol propylenowy albo mieszaninę glikolu propylenowego i 95% (v/v) etanol w stosunku około 1:1 i w ilości od około 15% do około 25% wagowo całkowitej kompozycji i (d) surfaktant zawierający Cremophor RH40 albo Cremophor EL w ilości od około 30% do około 45% wagowo całkowitej kompozycji.
29. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera (a) związek piranonowy o wzorze I w ilości od około 20% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji, (b) mieszaninę dioleiny i monooleiny w stosunku około 8:2 wagowo (dioleina:monooleina) i w ilości od około 5% do około 20% wagowych w stosunku do całkowitej kompozycji, (c) rozpuszczalnik zawierający glikol propylenowy albo mieszaninę roztworu glikolu propylenowego i 95% (v/v) etanolu w stosunku około 1:1 w ilości od około 15% do około 25% wagowo całkowitej kompozycji i (d) surfaktant zawierający Cremophor RH40 albo Cremophor EL w ilości od około 30% do około 45% wagowo całkowitej kompozycji.
30. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 27 albo 28, znamienna tym, że zawiera ponadto dimetyloaminoetanol albo tris(hydroksymetylo)aminometan w ilości od około 0,1% do 7% wagowo całkowitej kompozycji.
31. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi samoemulgującą formulację zdolną do tworzenia emulsji albo mikroemulsji po zmieszaniu z wystarczającym środowiskiem wodnym.
32. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że występuje w postaci ciekłej dla miękkich elastycznych kapsułek.
PL338334A 1997-07-29 1998-07-27 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek piranonowy PL192080B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5407897P 1997-07-29 1997-07-29
PCT/US1998/014816 WO1999006043A1 (en) 1997-07-29 1998-07-27 Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL338334A1 PL338334A1 (en) 2000-10-23
PL192080B1 true PL192080B1 (pl) 2006-08-31

Family

ID=21988649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL338334A PL192080B1 (pl) 1997-07-29 1998-07-27 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek piranonowy

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6531139B1 (pl)
EP (1) EP0999838B1 (pl)
JP (1) JP5005847B2 (pl)
KR (1) KR100509130B1 (pl)
CN (1) CN1113650C (pl)
AT (1) ATE215370T1 (pl)
AU (1) AU728695B2 (pl)
BR (1) BR9810866B1 (pl)
CA (1) CA2294032A1 (pl)
DE (1) DE69804624T2 (pl)
DK (1) DK0999838T3 (pl)
ES (1) ES2174462T3 (pl)
FI (1) FI20000171A7 (pl)
HU (1) HU225160B1 (pl)
NO (1) NO323773B1 (pl)
NZ (1) NZ502567A (pl)
PL (1) PL192080B1 (pl)
PT (1) PT999838E (pl)
RU (1) RU2203648C2 (pl)
SI (1) SI0999838T1 (pl)
SK (1) SK284579B6 (pl)
WO (1) WO1999006043A1 (pl)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100509776B1 (ko) * 1997-07-29 2005-08-24 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 친지성 화합물의 자가유화 제제
US7135191B2 (en) * 1997-09-04 2006-11-14 Zsolt Istvan Hertelendy Urogenital or anorectal transmucosal vaccine delivery system
GB9903547D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Novartis Ag Organic compounds
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6956048B2 (en) 1999-03-31 2005-10-18 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors
JP4638053B2 (ja) * 1999-03-31 2011-02-23 ベーリンガー・インゲルハイム・インテルナツィオナール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング レトロウイルスプロテアーゼインヒビター用医薬エマルジョン
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
GB9925127D0 (en) * 1999-10-22 1999-12-22 Pharmacia & Upjohn Spa Oral formulations for anti-tumor compounds
FR2805761B1 (fr) * 2000-03-02 2002-08-30 Mainelab Nanocapsules lipidiques, procede de preparation et utilisation comme medicament
KR20010100194A (ko) * 2000-03-13 2001-11-14 박호군 여러 가지 물질의 가용화용 조성물과 제형 및 그들의제조방법
US6623765B1 (en) * 2000-08-01 2003-09-23 University Of Florida, Research Foundation, Incorporated Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs
ATE381922T1 (de) * 2000-10-31 2008-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Perorale, selbst-emulgierende darreichungsformen von pyranon-proteaseinhibitoren
KR20020066778A (ko) * 2001-02-13 2002-08-21 한국과학기술연구원 체내 난흡수 물질의 흡수촉진용 조성물과 제형 및 그의제조방법
US6680470B1 (en) * 2001-11-14 2004-01-20 Dicon Fiberoptics, Inc. Interleaver with thermal and chromatic dispersion compensation
JP2005515187A (ja) * 2001-11-26 2005-05-26 スーパージェン インコーポレイテッド ポリオキシエチル化ひまし油を使用する医薬組成物の調製方法
EA008072B1 (ru) * 2001-12-03 2007-02-27 Новацея, Инк. Фармацевтические составы, содержащие соединения активного витамина d
US20030165545A1 (en) * 2002-01-30 2003-09-04 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions including oil-in-water emulsions, and methods for making and using same
US6828301B2 (en) * 2002-02-07 2004-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US20030199584A1 (en) * 2002-04-11 2003-10-23 Ahluwalia Gurpreet S. Reduction of hair growth
US7182950B2 (en) 2002-06-12 2007-02-27 Nutralease Ltd. Nano-sized self-assembled liquid dilutable vehicles
KR100533458B1 (ko) * 2002-07-20 2005-12-07 대화제약 주식회사 파클리탁셀의 가용화용 조성물 및 그의 제조 방법
US20050026877A1 (en) * 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
US20050196370A1 (en) * 2003-03-18 2005-09-08 Zhi-Jian Yu Stable ophthalmic oil-in-water emulsions with sodium hyaluronate for alleviating dry eye
US20040185068A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-23 Zhi-Jian Yu Self-emulsifying compositions, methods of use and preparation
US20060251685A1 (en) * 2003-03-18 2006-11-09 Zhi-Jian Yu Stable ophthalmic oil-in-water emulsions with Omega-3 fatty acids for alleviating dry eye
US20040191332A1 (en) * 2003-03-27 2004-09-30 Allergan, Inc. Preserved ophthalmic compositions
US20050020546A1 (en) * 2003-06-11 2005-01-27 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
GB0402679D0 (en) * 2004-02-06 2004-03-10 Novartis Ag Organic compounds
KR20050081092A (ko) * 2004-02-12 2005-08-18 한국과학기술연구원 생체적합성 친수성 고분자를 포함하는 콜로이드계 조성물,제형 및 이들의 제조 방법
EP1966192B1 (en) * 2005-12-01 2012-10-17 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2008058234A2 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Memory Pharmaceuticals Corporation Pharmaceutical formulations for 1,4-dihyrdropyridine compounds having improved solubility
BRPI0808354A2 (pt) * 2007-03-09 2014-07-29 Novartis Ag Sais de 3-(1h-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4 -il]-pirrola-2,5-diona
WO2008142090A1 (en) * 2007-05-23 2008-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Self-emulsifying formulation of tipranavir for oral administration
HU227873B1 (hu) * 2007-06-18 2012-05-29 Biogreen As Növényicsíra-alapú emulziók, eljárás az elõállításukra és alkalmazásuk
NZ581589A (en) * 2007-06-22 2012-10-26 Scidose Llc Solubilized sterile injectable formulation of docetaxel without Tween 80
KR20100121505A (ko) 2008-03-07 2010-11-17 싸이도우스 엘엘씨. 플배스트랜 제제
WO2009114365A2 (en) * 2008-03-13 2009-09-17 Mallinckrodt Inc. Multi-function, foot-activated controller for imaging system
US20110275717A1 (en) * 2008-11-28 2011-11-10 Advance Holdings Limited Pharmaceutical formulation comprising diclofenac
US11304960B2 (en) * 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
AU2010270783B2 (en) 2009-07-07 2013-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition for a hepatitis C viral protease inhibitor
EP2488022B1 (en) 2009-10-16 2018-01-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions
US8912228B2 (en) 2009-10-19 2014-12-16 Scidose Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US7772274B1 (en) 2009-10-19 2010-08-10 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US20110092579A1 (en) * 2009-10-19 2011-04-21 Scidose Llc Solubilized formulation of docetaxel
US8541465B2 (en) * 2009-10-19 2013-09-24 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid and/or dihydrolipoic acid
TWI438009B (zh) * 2010-02-19 2014-05-21 Teikoku Pharma Usa Inc 紫杉烷前－乳劑調配物及其製造與使用之方法
EP2566474B1 (en) 2010-05-03 2017-11-15 Teikoku Pharma USA, Inc. Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same
WO2012010942A2 (en) * 2010-07-22 2012-01-26 Lupin Limited Novel pharmaceutical composition(s) of hiv protease inhibitor(s)
WO2012039768A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Texas Southern University Itraconazole formulations
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
US11179468B2 (en) 2012-04-09 2021-11-23 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Fulvestrant formulations
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
US10711238B2 (en) 2012-10-02 2020-07-14 Repligen Corporation Method for proliferation of cells within a bioreactor using a disposable pumphead and filter assembly
WO2014128564A2 (en) 2013-02-21 2014-08-28 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
CN107405326B (zh) * 2015-01-21 2021-06-15 持田制药株式会社 ω3脂肪酸的自乳化组合物
WO2016191744A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Oral composition of celecoxib for treatment of pain
US20160361322A1 (en) 2015-06-15 2016-12-15 Lipocine Inc. Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
EP3544614A4 (en) 2016-11-28 2020-08-05 Lipocine Inc. TESTOSTERONE UNDECANOATE ORAL TREATMENT
WO2020018974A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 Lipocine Inc. Liver disease
TWI676824B (zh) 2019-01-09 2019-11-11 友達光電股份有限公司 顯示裝置及顯示方法
CN114681470A (zh) 2020-12-28 2022-07-01 雷迪博士实验室有限公司 治疗疼痛的方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4230702A (en) * 1978-01-09 1980-10-28 Kali-Chemie Pharma Gmbh Readily enterally absorbable pharmaceutical compositions of per se poorly enterally absorbable pharmacologically active agents
JPS5618914A (en) * 1979-07-25 1981-02-23 Eisai Co Ltd Ubidecarenone composition having good absorbability
US5639724A (en) * 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
GB8903804D0 (en) 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JPH0629180B2 (ja) * 1986-06-16 1994-04-20 エーザイ株式会社 吸収性の改良されたメナテトレノン含有組成物
DE3629386A1 (de) * 1986-08-29 1988-03-03 Scherer Gmbh R P Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung
EP0267617B1 (en) 1986-11-14 1992-06-24 Theratech, Inc. Penetration enhancement with binary system of cell envelope disordering compounds and lower alcohols
JP2632010B2 (ja) * 1988-01-29 1997-07-16 三共株式会社 シクロスポリン製剤
GB2222770B (en) 1988-09-16 1992-07-29 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
IL102236A0 (en) * 1991-06-27 1993-01-14 Ltt Inst Co Ltd Topical preparations containing cyclosporin
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
EP0589843B1 (en) * 1992-09-25 2001-11-28 Novartis AG Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
JPH08502490A (ja) * 1992-10-16 1996-03-19 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 組成物
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
IL129871A (en) * 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
TR199701541T1 (xx) 1995-06-06 1998-03-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Proteinaz engelleyici ve tekli gliserid i�eren farmas�tik bile�im.
DE19537012A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Dietl Hans Cyclosporin(e) enhaltende pharmazeutische Zubereitung zur oralen Applikation und Verfahren zu ihrer Herstellung
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
KR100509776B1 (ko) * 1997-07-29 2005-08-24 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 친지성 화합물의 자가유화 제제

Also Published As

Publication number Publication date
EP0999838B1 (en) 2002-04-03
CA2294032A1 (en) 1999-02-11
ATE215370T1 (de) 2002-04-15
WO1999006043A1 (en) 1999-02-11
PL338334A1 (en) 2000-10-23
EP0999838A1 (en) 2000-05-17
HUP0003292A3 (en) 2002-02-28
AU728695B2 (en) 2001-01-18
PT999838E (pt) 2002-07-31
BR9810866B1 (pt) 2010-07-13
HK1028877A1 (en) 2001-03-09
NO20000465D0 (no) 2000-01-28
CN1113650C (zh) 2003-07-09
RU2203648C2 (ru) 2003-05-10
DK0999838T3 (da) 2002-07-08
SK182000A3 (en) 2000-12-11
CN1261797A (zh) 2000-08-02
JP2002510329A (ja) 2002-04-02
DE69804624T2 (de) 2002-09-19
FI20000171L (fi) 2000-01-28
NO323773B1 (no) 2007-07-02
ES2174462T3 (es) 2002-11-01
US6121313A (en) 2000-09-19
JP5005847B2 (ja) 2012-08-22
HU225160B1 (en) 2006-07-28
FI20000171A7 (fi) 2000-01-28
SK284579B6 (sk) 2005-07-01
BR9810866A (pt) 2000-09-26
NO20000465L (no) 2000-03-28
HUP0003292A1 (hu) 2002-01-28
AU8573798A (en) 1999-02-22
KR100509130B1 (ko) 2005-08-18
KR20010022364A (ko) 2001-03-15
SI0999838T1 (en) 2002-08-31
DE69804624D1 (de) 2002-05-08
US6531139B1 (en) 2003-03-11
NZ502567A (en) 2002-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL192080B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek piranonowy
EP0989851B1 (en) Self-emulsifying formulation for acidic lipophilic compounds
EP0999826B1 (en) Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
US20030044434A1 (en) Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
MXPA00000996A (en) Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
CZ2000158A3 (cs) Farmaceutické kompozice ve formě samoemulgující formulace pro lipofilní sloučeniny
MXPA00000995A (en) Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation
HK1028877B (en) Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
HK1028879B (en) Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification