CN105496956A - 一种多西他赛组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种多西他赛组合物及其制备方法和用途。该组合物包括多西他赛0.1％～4％(w/v)，乳化剂2％～60％(w/v)，油相1％～35％(w/v)，其余为非水溶剂。采用本发明提供的技术方案制备的多西他赛组合物不仅避免了现有的多西他赛注射液中使用大量吐温80导致的过敏反应和毒副作用，还克服了现有的多西他赛注射液使用前必须经过两步稀释的缺陷。

Description

一种多西他赛组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种多西他赛组合物及其制备方法和用途。
背景技术
多西他赛(Docetaxel或多西紫杉醇)是法国罗纳普朗克·乐安公司开发的、且已广泛上市的一种紫杉烷类抗癌药物。多西他赛为白色或近白色粉状物，是浆果紫杉(Taxusbaccata,Europeanyew)针叶的提取物经半合成得到的产物。多西他赛的作用机制是促进微管蛋白聚合及抑制微管解聚，“冻结”微管的组成部分——细胞内骨架的合成，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。另有研究发现，多西他赛还能调节体内免疫功能，其作用于巨噬细胞的肿瘤坏死因子(TNF)受体，促进TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、INF-α以及INF-β的释放，从而对肿瘤细胞产生抑制和杀伤作用。
多西他赛的上市剂型为注射液，商品名为泰索帝(Taxotere)，由安万特公司生产并于1995年4月在墨西哥首次上市。此注射液是将药物溶解于吐温80中(40mg/ml)，临床使用前，用13％乙醇水溶液稀释至10mg/ml，然后进一步用5％葡萄糖液或0.9％生理盐水稀释，以使多西他赛的最终浓度不超过0.74mg/ml，且稀释后的注射液需在4小时内使用。由于处方中含有较大量的吐温80，临床Ⅰ期实验中大多数患者产生了明显的过敏反应。
吐温80是一种亲水性的表面活性剂，它具有很强的破裂细胞膜的作用，这一作用会引起刺激性、溶血性和组胺释放(致敏性)。吐温80作为一种聚合物其本身的纯度波动极大，高纯度的吐温80是无色透明的，而大多数吐温80产品则是微黄到棕色，含有大量杂质或降解产品。吐温80中的亲脂成份包括不饱和脂肪酸，这些不饱和脂肪酸十分容易氧化降解而产生更多的有毒成份，由此而产生的毒副反应将会超过产品本身带来的益处。医学界证实，吐温80用于注射剂，会引起过敏反应，包括休克、呼吸困难、低血压、血管性水肿、风疹等过敏样反应症状。这些不良反应在人的临床实验中是十分严重的，曾有死亡报道。因此，吐温80是一种有潜在不安全性的辅料，其使用是有严格限制条件的，使用不当会对人的健康造成很大影响。
吐温80还可以干扰p2糖蛋白表达，会与一些联合使用的药物发生瞬间相互作用。因此，在使用多西他赛注射液治疗的同时，还需要使用皮质激素和H1、H2受体拮抗剂(如口服地塞米松和H2受体拮抗剂西咪替丁、苯海拉明)来消除不良反应的发生，这就导致了患者顺应性差。另外，该注射液在配制中，需进行两步稀释，增加了注射液被污染的概率。此外，由于吐温80粘度大，该注射液的配制所需时间久(>15min)，并会产生大量泡沫，而泡沫留在瓶内既造成药品浪费而无法达到临床需要的浓度，反复抽吸还增加了化疗药对护士的危害。
发明内容
为了克服现有的多西他赛注射液使用大量吐温80而导致的过敏反应和毒副作用，且使用前必须经过两步稀释的缺陷，本发明提供一种多西他赛组合物及其制备方法和用途。同时，本发明的组合物还意外地被证实储存稳定性显著高于已上市制剂和已公开的制剂。
因此，本发明的一个目的是提供一种多西他赛组合物，其具有显著提高的稳定性和显著低的毒性。
本发明的另一个目的是提供一种制备上述多西他赛组合物的方法。
本发明的又一个目的是提供一种上述多西他赛组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
实现本发明目的的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种多西他赛组合物，该组合物包括：多西他赛0.1％～4％(w/v)，乳化剂2％～60％(w/v)，油相1％～35％(w/v)，其余为非水溶剂。
优选地，所述组合物中多西他赛的含量为0.1％～2％(w/v)，优选为0.5％～2％(w/v)，更优选为0.5％～1％(w/v)，最优选为1％(w/v)；
优选地，所述组合物中乳化剂的含量为10％～60％(w/v)，优选为20％～40％(w/v)，更优选为20％～30％(w/v)，最优选为30％(w/v)；
优选地，所述组合物中油相的含量为5％～35％(w/v)，优选为10％～25％(w/v)，更优选为10％～20％(w/v)，最优选为16％(w/v)；
优选地，所述乳化剂为磷脂和聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的混合物或聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，更优选地，所述乳化剂为磷脂和聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的混合物，其中磷脂和聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的重量比为0：1至2：1，优选为1：9至2：1，更优选为1：3至2：1，进一步优选为1：2至1：1，最优选为7：8。
优选地，所述磷脂为天然磷脂或合成磷脂；更优选地，所述磷脂为蛋黄磷脂或大豆磷脂；进一步优选地，所述磷脂为磷脂酰胆碱含量大于75％(w/w)的蛋黄磷脂或大豆磷脂；优选地，所述磷脂为蛋黄磷脂；更优选地，所述磷脂为磷脂酰胆碱含量大于75％(w/w)的蛋黄磷脂；进一步优选地，所述磷脂为磷脂酰胆碱含量为80％-85％(w/w)的蛋黄磷脂。
优选地，所述油相为C6～C12的脂肪酸甘油酯；更优选地，所述油相为注射级的中链甘油三酯(即注射级的C6～C12的脂肪酸甘油三酯)。
优选地，所述非水溶剂选自无水乙醇、甘油、PEG200、PEG300、PEG400和1，2-丙二醇中的一种或多种；更优选地，所述非水溶剂为无水乙醇。
优选地，所述组合物还包括0％～1％(w/v)，优选0.5％～1％(w/v)的pH调节剂。
优选地，所述pH调节剂选自柠檬酸、醋酸、盐酸、磷酸及其盐类。
优选地，所述组合物为可注射用浓溶液，用常用静脉输液(例如葡萄糖或生理盐水)稀释后自组装形成微乳，所述微乳的平均粒径小于100nm，优选小于50nm。
另一方面，本发明提供一种制备上述多西他赛组合物的方法，该方法包括如下步骤：
1)称取处方量的多西他赛、乳化剂和油相，在2～29℃下搅拌使混合均匀；
2)加入适量非水溶剂，搅拌使溶解，补加非水溶剂至全量；
3)经无菌过滤，灌封于安瓿中，即得；
优选地，在步骤1)中，搅拌温度为20～29℃，优选为20～25℃，更优选为25℃。
又一方面，本发明提供一种上述多西他赛组合物在制备抗肿瘤药物中的用途，其中所述组合物在临床使用时，用临床常用的葡萄糖输液或生理盐水，一步稀释至不超过0.8mg/ml，供病人使用。优选地，稀释后的平均粒径小于100nm，更优选地，稀释后的平均粒径小于50nm。
与现有技术相比，采用本发明提供的技术方案制备的多西他赛组合物不仅避免了现有的多西他赛注射液中使用大量吐温80导致的过敏反应和毒副作用，还克服了现有的多西他赛注射液使用前必须经过两步稀释的缺陷。此外，本发明的组合物的储存稳定性显著高于已上市制剂和已公开的制剂发明组合物。最后，本发明所述组合的制备过程与常规的水针制备过程相同，不需要特殊的均质设备，也无需加热，可在30℃以下配制，这有利于多西他赛的稳定。
与现有的注射液组合物相比，本发明的技术方案可显著提高组合物的稳定性，降低生产和储存过程中组合物中杂质的增长，提高用药安全性；同时本发明组合物的制备简单，不需要经过复杂的相转变过程，较现有的注射液组合物制备效率大幅提高，有利于质量控制。
本发明的组合物经临床用输液稀释后，得到粒径低于100nm的微乳给药系统，有利于被动靶向至肿瘤组织。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
称取磷脂E801400g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯1600g、中链甘油三酯1600g、1,2-丙二醇3000g、柠檬酸20g、多西他赛100g，置配液灌中，加入适量无水乙醇，控温在25℃，搅拌，使全部溶解，用无水乙醇加至10000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml安瓿中，即得。
实施例2
称取磷脂E801200g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯1800g、中链甘油三酯800g、1,2-丙二醇2000g、多西他赛100g，置配液灌中，加入适量无水乙醇，控温在25℃，搅拌，使全部溶解，用无水乙醇加至10000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml安瓿中，即得。
实施例3
称取磷脂E801000g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯2000g、中链甘油三酯1200g、多西他赛100g，置配液灌中，加入3000ml无水乙醇，控温在2-8℃，搅拌，使全部溶解，用无水乙醇加至10000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml安瓿中，即得。
实施例4
称取磷脂E801400g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯1000g、中链甘油三酯1600g、多西他赛100g，置配液灌中，加入4000ml无水乙醇，控温在20-25℃，搅拌，使全部溶解，用无水乙醇加至10000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌装于7ml西林瓶，封口，即得。
实施例5
称取磷脂E80200g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯1800g、中链甘油三酯1000g、多西他赛50g，置配液灌中，加入3000ml无水乙醇，控温在2-8℃，搅拌，使全部溶解，用无水乙醇加至10000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml安瓿中，即得。
实施例6
称取磷脂E801000g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯500g、中链甘油三酯1000g、多西他赛50g，置配液灌中，加入3000ml无水乙醇，控温在23℃，搅拌，使全部溶解，用无水乙醇加至10000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml安瓿中，即得。
实施例7
称取磷脂E80500g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯1500g、中链甘油三酯800g、多西他赛50g，置配液灌中，加入3000ml无水乙醇，控温在26℃，搅拌，使全部溶解，用无水乙醇加至10000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml安瓿中，即得。
实施例8
称取磷脂E80500g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯500g、中链甘油三酯500g、多西他赛75g，置配液灌中，加入3000ml无水乙醇，控温在26℃，搅拌，使全部溶解，用无水乙醇加至10000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml安瓿中，即得。
实施例9
称取磷脂E801500g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯3000g、中链甘油三酯2500g、醋酸1g、多西他赛200g，置配液灌中，加入2000ml无水乙醇，控温在20℃，搅拌，使全部溶解，用无水乙醇加至10000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml安瓿中，即得。
实施例10
称取磷脂E802000g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯3000g、中链甘油三酯3500g、多西他赛400g，置配液灌中，加入1500ml无水乙醇，控温在27℃，搅拌，使全部溶解，用无水乙醇加至10000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于1ml安瓿中，即得。
实施例11
称取磷脂S100200g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯500g、中链甘油三酯300g、多西他赛25g，置配液灌中，加入3000mlPEG200，控温在26℃，搅拌，使全部溶解，用PEG200加至10000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于10ml安瓿中，即得。
实施例12
称取磷脂E80120g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯80g、中链甘油三酯100g、多西他赛10g，置配液灌中，加入3000ml无水乙醇，控温在28℃，搅拌，使全部溶解，用无水乙醇加至10000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于20ml安瓿中，即得。
实施例13
称取聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯1000g、中链甘油三酯300g、多西他赛30g，置配液灌中，加入500ml甘油、3000ml无水乙醇，控温在29℃，搅拌，使全部溶解，用无水乙醇加至10000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml安瓿中，即得。
实施例14
称取磷脂S751200g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯1000g、中链甘油三酯600g、多西他赛40g，置配液灌中，加入500mlPEG300、3000ml无水乙醇，控温在24℃左右，搅拌，使全部溶解，用无水乙醇加至10000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml安瓿中，即得。
实施例15
称取氢化蛋黄磷脂1000g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯1500g、中链甘油三酯700g、多西他赛50g，置配液灌中，加入1000mlPEG400、3000ml无水乙醇，控温在25℃，搅拌，使全部溶解，用无水乙醇加至10000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml安瓿中，即得。
实施例16
称取氢化大豆磷脂2000g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯1500g、中链甘油三酯1500g、多西他赛100g，置配液灌中，加入3000ml无水乙醇，控温在26℃，搅拌，使全部溶解，用无水乙醇加至10000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml安瓿中，即得。
实施例17
称取卵磷脂1400g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯1400g、中链甘油三酯1000g、多西他赛100g，置配液灌中，加入3000ml无水乙醇，控温在27℃，搅拌，使全部溶解，用无水乙醇加至10000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml安瓿中，即得。
实施例18
称取磷脂E801000g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯3000g、中链甘油三酯1500g、多西他赛100g，置配液灌中，加入3000ml1，2-丙二醇，控温在22℃，搅拌，使全部溶解，用1，2-丙二醇加至10000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml安瓿中，即得。
实施例19
称取磷脂E80500g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯5500g、中链甘油三酯2000g、多西他赛200g，置配液灌中，加入1500ml无水乙醇，控温在21℃，搅拌，使全部溶解，用无水乙醇加至10000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml安瓿中，即得。
对比例1
将5mg聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、20mg辛酸/癸酸甘油酯和10mg多烯磷脂酰胆碱在40℃水浴中加热溶解于11mg1，2-丙二醇中，待溶解后加入0.5mg多西他赛；再缓慢加入53.5mg注射用水，边加边搅拌，过滤，即得。
对比例2
称取11g多西他赛置于2000ml烧杯中，加入100ml亚油酸乙酯，加入200ml无水乙醇与甘油体积比为1:1的混合物，搅拌至多西他赛完全溶解，加入800ml吐温80，搅拌均匀，加入柠檬酸调节pH至3.8，经0.22μm滤膜过滤，按约20mg/支分装即得。
对比例3
在40℃下，将4.0g多西他赛溶解在200g聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯中，搅拌至澄清得溶液1，将100g葡萄糖，100g甘露醇，0.5g亚硫酸氢钠溶解在适量的PBS溶液中，搅拌至澄清得溶液2，将溶液1和溶液2混合均匀，活性炭除热原，PBS溶液定容至1000ml，用0.1M的NaOH、0.1MHCl调节pH至5.0，除菌，分装，冷冻干燥。
对比例4
将1g多西他赛、15g磷脂、15g1,2-丙二醇、50g聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、20g无水乙醇和20g甘油混合均匀，高速搅拌，经0.22μm滤膜过滤，灌装。
对比例5
将20g多西他赛、500ml无水乙醇加到容器中，充分搅拌(搅拌频率1200～1500rpm，搅拌时间15min)至溶解，加入0.1％的针用活性炭(w/v)，吸附搅拌5分钟；0.45μm滤膜脱碳。加入500ml聚乙二醇硬脂酸酯15，混合10分钟。加入无水枸橼酸调节pH值到3.4-4.1，加无水乙醇定容至1000ml，搅拌10分钟。灌装，除乙醇(用冻干机作为除乙醇的设备，温度在35℃，抽真空时间在21小时以上)，扣塞，轧盖。至旋转式水浴灭菌柜中,在126℃灭菌4分钟即得。
实验例1
取各实施例样品，用5％葡萄糖溶液稀释至含多西他赛0.25mg/ml，用马尔文Nano-ZS90粒度仪测定平均粒径，结果如下表1：
表1粒径测定结果
样品 平均粒径(nm)
实施例1 30
实施例2 21
实施例3 42
实施例4 48
实施例5 32
实施例6 50
实施例7 65
实施例8 56
实施例9 46
实施例10 67
实施例11 56
实施例12 89
实施例13 95
实施例14 37
实施例15 35
实施例16 65
实施例17 70
实施例18 42
实施例19 45
结果表明，本发明实施例样品稀释后，平均粒径均小于100nm。
实验例2
将实施例1与对比例1、2、3、4、5的样品置于50℃恒温箱中考察10天，比较考察前(第0天)与考察后(第10天)的杂质含量，结果见表3。
仪器：WatersHPLC；色谱柱：SunFireC184.6*150mm3.5um；检测波长：232nm；样品盘温度：10℃；柱温：45℃；流速：1.2ml/min；进样量：20ul。
色谱条件：流动相A:水，流动相B:乙腈，按表2的洗脱条件进行梯度洗脱。
表2洗脱条件
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 72 28
9.0 72 28
39.0 28 72
39.1 0 100
49.0 0 100
49.1 72 28
60 72 28
测定方法：取样品适量，用适量异丙醇溶解至透明，然后用溶剂(乙腈：醋酸：水＝100:0.1:100)稀释至含多西他赛约0.2mg/ml，进样，按面积归一化法计算相对主峰保留时间在0.2至1.3之间的杂质含量，低于0.1％的杂质不计。
表3稳定性实验结果
样品 第0天的杂质含量(％) 第10天的杂质含量(％)
实施例1 0.21 0.28
实施例2 0.22 0.36
实施例3 0.19 0.31
实施例4 0.24 0.28
实施例5 0.22 0.37
实施例6 0.25 0.37
实施例7 0.30 0.41
实施例8 0.19 0.50
实施例9 0.18 0.34
实施例10 0.26 0.58
实施例11 0.25 0.56
实施例12 0.27 0.97
实施例13 0.22 1.12
实施例14 0.27 0.36
实施例15 0.25 0.43
实施例16 0.28 0.36
实施例17 0.23 0.41
实施例18 0.24 0.43
实施例19 0.27 0.46
对比例1 0.34 15.20
对比例2 0.32 8.21
对比例3 0.45 5.72
对比例4 0.35 10.55
对比例5 0.89 5.23
研究结果表明，本发明实施例1-19的样品高温考察10天后，杂质含量仅有轻微上升，而对比例1-5样品的杂质含量均显著升高，结果显示本发明的组合物具有良好的稳定性。
实验例3
5名实验人员，在经多次预实验，熟悉操作后，参照对比例1，制备小试放大样品(约10000ml样品)，平行制备三批，计算制备所需时间：
将500g聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、2000g辛酸/癸酸甘油酯和1000g多烯磷脂酰胆碱在40℃水浴中加热溶解于1100g1，2-丙二醇中，待溶解后加入50g多西他赛；再缓慢加入5350g注射用水，边加边搅拌，过滤，灌封于2ml安瓿中，即得。
相同的实验人员，按照本发明实施例1，平行制备三批样品，计算制备所需时间。结果如下：
表4制备时长比较
结果表明，本发明为普通小容量注射液，制备简单，所需时间显著短于对比例1的方法。可能是由于对比例1中的组合物为微乳，在制备过程中涉及到从油相过渡到油包水相，再到凝胶态，再到水包油相的过程，制备时需严格控制加水速度，否则会形成水包油的乳液(非微乳)，制备时间较常规水针制备显著延长，不利于制剂杂质的控制，且生产效率较低。
实验例4
参照实施例1的配方和工艺，分别将其中的乳化剂(磷脂E801400g+聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯1600g)换为如下乳化剂，制备样品：
A、聚氧乙烯氢化蓖麻油3000g
B、泊洛沙姆3000g
C、聚氧乙烯氢化蓖麻油1600g+磷脂E801400g
D、泊洛沙姆1600g+磷脂E801400g
E、多烯磷脂酰胆碱1400g+聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯1600g
F、磷脂S40(磷脂酰胆碱含量40％左右)1400g+聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯1600g
取前述样品，用5％葡萄糖溶液稀释至含多西他赛0.25mg/ml，用马尔文Nano-ZS90粒度仪测定平均粒径，结果如下表5：
表5粒径测定结果
样品 平均粒径(nm)
实施例1 30
A 210
B 503
C 187
D 487
E 156
F 87
结果表明，使用其它乳化剂制备样品，稀释后粒度均大于100nm。使用磷脂酰胆碱含量40％左右的磷脂替换磷脂酰胆碱含量80％左右的磷脂后，粒径显著增加。

Claims (9)

1.一种多西他赛组合物，该组合物包括：多西他赛0.1％～4％(w/v)，乳化剂2％～60％(w/v)，油相1％～35％(w/v)，其余为非水溶剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中多西他赛的含量为0.1％～2％(w/v)，优选为0.5％～2％(w/v)，更优选为0.5％～1％(w/v)，最优选为1％(w/v)；
所述组合物中乳化剂的含量为10％～60％(w/v)，优选为20％～40％(w/v)，更优选为20％～30％(w/v)，最优选为30％(w/v)；
所述组合物中油相的含量为5％～35％(w/v)，优选为10％～25％(w/v),更优选为10％～20％(w/v)，最优选为16％(w/v)。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述乳化剂为磷脂和聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的混合物或聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯；
优选地，所述乳化剂为磷脂和聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的混合物，其中磷脂和聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的比例为0：1至2：1，优选为1：9至2：1，更优选为1：3至2：1，进一步优选为1：2至1：1，最优选为7：8。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述磷脂为天然磷脂或合成磷脂；优选地，所述磷脂为蛋黄磷脂或大豆磷脂；更优选地，所述磷脂为磷脂酰胆碱含量大于75％(w/w)的蛋黄磷脂或大豆磷脂；进一步优选地，所述磷脂为蛋黄磷脂；更进一步优选地，所述磷脂为磷脂酰胆碱含量大于75％(w/w)的蛋黄磷脂；最优选地，所述磷脂为磷脂酰胆碱含量为80％-85％(w/w)的蛋黄磷脂。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述油相为C6～C12的脂肪酸甘油酯；优选地，所述油相为注射级的中链甘油三酯。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述非水溶剂选自无水乙醇、甘油、PEG200、PEG300、PEG400和1，2-丙二醇中的一种或多种；优选地，所述非水溶剂为无水乙醇。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包括0％～1％(w/v)，优选0.5％～1％(w/v)的pH调节剂；优选地，所述pH调节剂选自柠檬酸、醋酸、盐酸、磷酸及其盐类。
8.一种制备权利要求1-7中任一项所述组合物的方法，该方法包括如下步骤：
1)称取处方量的多西他赛、乳化剂和油相，在2～29℃下搅拌使混合均匀；
2)加入适量非水溶剂，搅拌使溶解，补加非水溶剂至全量；
3)经无菌过滤，灌封于安瓿中，即得；
优选地，在步骤1)中，搅拌温度为20～29℃，优选为20～25℃，更优选为25℃。
9.一种权利要求1-7中任一项所述的组合物在制备抗肿瘤药物中的用途，其中所述组合物在临床使用时，用临床常用的葡萄糖输液或生理盐水，一步稀释至不超过0.8mg/ml，供病人使用；优选地，稀释后的平均粒径小于100nm，更优选地，稀释后的平均粒径小于50nm。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024032050A1 (zh) * 2023-05-06 2024-02-15 北京德立英捷医药科技有限公司 可自乳化的多西他赛注射用组合物及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101156844A (zh) * 2007-09-28 2008-04-09 郑飞雄 一种治疗肿瘤的含有多西他赛的微乳药物组合物及其制备方法
CN101579310A (zh) * 2009-05-27 2009-11-18 沈阳药科大学 一种多烯紫杉醇自微乳组合物及其制备方法
CN101926757A (zh) * 2010-09-01 2010-12-29 北京大学 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法
CN102988285A (zh) * 2012-12-13 2013-03-27 哈药集团技术中心 一种多西他赛注射液组合物及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101156844A (zh) * 2007-09-28 2008-04-09 郑飞雄 一种治疗肿瘤的含有多西他赛的微乳药物组合物及其制备方法
CN101579310A (zh) * 2009-05-27 2009-11-18 沈阳药科大学 一种多烯紫杉醇自微乳组合物及其制备方法
CN101926757A (zh) * 2010-09-01 2010-12-29 北京大学 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法
CN102988285A (zh) * 2012-12-13 2013-03-27 哈药集团技术中心 一种多西他赛注射液组合物及其制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024032050A1 (zh) * 2023-05-06 2024-02-15 北京德立英捷医药科技有限公司 可自乳化的多西他赛注射用组合物及其制备方法

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