CN110759922A - 一种6-苄基-2,6,9-三氮杂螺[4．5]癸烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6‑苄基‑2,6,9‑三氮杂螺[4.5]癸烷‑2‑羧酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：以1‑叔丁氧羰基‑3‑吡咯烷酮(化合物II)为原料，与N‑苄基乙醇胺(化合物III)反应生成化合物IV；化合物IV羟基经过磺酰化、还原后关环制得6‑苄基‑2,6,9‑三氮杂螺[4.5]癸烷‑2‑羧酸叔丁酯(化合物I)。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种6-苄基-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
螺环化合物分子结构具有分子量小，所占空间体积较大的特殊性，计算机模拟显示含有这类“药物模板”的化合物具有比较好的生理活性。近年来，研究开发螺环化合物已成为有机合成领域的一个热点，其中氮杂螺环化合物由于其显著的药理和生物活性受到人们的广泛关注，在药物化学及有机合成中具有广泛应用。
吡咯烷类衍生物是重要的工业有机化合物，哌嗪螺吡咯环类化合物是一种重要的结构骨架，其不仅具有明显的生理和生物活性，而且广泛存在于多种生物碱和具有不同药理作用的活性分子结构中，因此对哌嗪螺吡咯环类化合物的合成研究具有重要的意义。
专利CN108840814A报道了化合物VIII的合成方法：
试剂和条件：(a)乙酸，三甲基氰硅烷，TEA，DCM，室温，6h，收率84％；(b)雷尼镍/H2，EtOH，氨水，室温，40h，收率80％。
该方法报道了8-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法。以1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮(化合物II)为原料，与甘氨酸乙酯(化合物VI)反应生成化合物VII；化合物VII经过还原后关环制得8-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(化合物VIII)。此方法合成得到的哌嗪螺吡咯环类衍生物，在哌嗪环上仍存在一个羰基，需要再经过一步还原羰基的反应才能制得与本发明制得的化合物I类似的哌嗪螺吡咯环类化合物。
发明内容
发明目的：本发明是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的6-苄基-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
以1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮(化合物II)为原料，与N-苄基乙醇胺(化合物III)反应生成化合物IV；化合物IV羟基经过磺酰化、还原后关环制得6-苄基-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(化合物I)。
本发明提供了一种化合物I的制备方法，包括：
其中：R为甲基磺酰基、乙基磺酰基、三氟甲基磺酰基或者对甲苯磺酰基。
优选的，化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，化合物II、化合物III和三甲基氰硅烷的摩尔比范围为1∶1～2∶1～2；
优选的，化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，反应温度范围为40～70℃；
优选的，化合物IV制备化合物V的步骤中，所述的磺酰氯选自甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、三氟甲磺酰氯或者对甲苯磺酰氯；碱选自三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺；
优选的，化合物IV制备化合物V的步骤中，化合物IV、磺酰氯和碱的摩尔比范围为1∶1～1.5∶1～3；反应温度为室温；
优选的，化合物V制备化合物I的步骤中，还原剂选自氢化铝锂或者红铝；
优选的，化合物V制备化合物I的步骤中，化合物V与还原剂的摩尔比范围为1∶0.5～3；反应温度为-20℃～室温。
有益效果
本发明为创新反应工艺路线，其采用易得且能规模化生产的原料1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮(化合物II)，通过三步合成制得6-苄基-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(化合物I)；与现有技术相比，可以直接关螺环得到吡咯烷螺哌嗪环的化合物，不需要再经过内酰胺的还原步骤，反应易于放大，操作方便，总收率可达40％。
专利CN102382129B中公开了化合物IX，化合物I可以用来制备化合物IX：
研究发现化合物IX是一种药理活性优于药物Avanafil的PDE-5抑制剂。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
EtOH：乙醇；
HOAc：乙酸；
MsCl：甲基磺酰氯；
THF：四氢呋喃；
TEA：三乙胺；
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
DMAP：4-二甲氨基吡啶；
DCM：二氯甲烷；
PE：石油醚；
EA：乙酸乙酯；
LAH：四氢铝锂。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物IV的制备：
化合物III(81.72g，540.4mmol，1.0e.q.)分散在1000mL DCM中，加入乙酸(162.3g,2.70mol，5.0eq.)，加完搅拌10min后，加入化合物II(100.1g，540.4mmol，1.0eq.)和三甲基氰硅烷(53.61g，540.4mmol，1.0eq.)，加完，加热至40℃搅拌反应16h。TLC检测原料反应完。反应液缓慢倒入饱和碳酸钠水溶液中，搅拌后用EA萃取，合并有机相，干燥，浓缩后制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)，得到化合物IV为淡黄色油状物134.4g，收率为72.1％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.36～7.30(m，5H)，4.52(s，2H)，3.98～3.93(m，2H)，3.55～3.49(m，2H)，3.09～3.02(m，2H)，2.47～2.43(m，2H)，1.80～1.59(m，2H)，1.43(s，9H)。
化合物V-1的制备：
化合物IV(60.01g，173.7mmol，1.0eq.)溶于DCM(600mL)中，加入DIPEA(67.35g，521.1mmol，3.0eq.)，搅拌10min后，滴加入甲基磺酰氯(29.85g，260.5mmol，1.5eq.)，加完，室温搅拌反应18h。TLC检测显示原料反应完。1N稀盐酸调节pH至6左右，分液后，水相用DCM萃取，合并有机相后，水洗，饱和食盐水洗涤，干燥后，浓缩得化合物V-1为黄色油状物44.32g，收率60.3％。
化合物I的制备：
LAH(1.79g，47.26mmol，0.5eq.)分散于100mL THF中，0℃下滴加入化合物V-1(40.00g，94.52mmol，1.0eq.)的THF(400mL)溶液，-加完自然升至室温搅拌反应1h。TLC检测显示原料反应完，往反应液中分别加入1.79g水，1.79g 15％NaOH，6g水，加完搅拌30min后，抽滤除去残渣，THF淋洗，合并THF相，浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得到化合物I为淡黄色固体14.18g，收率为45.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.36～7.30(m，5H)，4.52(s，2H)，3.98～3.93(m，2H)，3.55～3.49(m，2H)，3.09～3.02(m，2H)，2.47～2.43(m，2H)，1.80～1.59(m，2H)，1.43(s，9H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C19H29N3O2：331；found：332。
实施例2
化合物IV的制备：
化合物III(110.2g，728.8mmol，1.5eq.)分散在900mL HOAc中，加入化合物II(90.01g，485.9mmol，1.0eq.)和三甲基氰硅烷(72.32g，310.9mmol，1.5eq.)，加完，加热至50℃搅拌反应16h。TLC检测原料反应完。浓缩反应液，将残液缓慢倒入饱和碳酸钠水溶液中，搅拌后用EA萃取，合并有机相，干燥，浓缩后制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)，得到化合物IV为淡黄色油状物136.7g，收率为81.4％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.36～7.30(m，5H)，4.52(s，2H)，3.98～3.93(m，2H)，3.55～3.49(m，2H)，3.09～3.02(m，2H)，2.47～2.43(m，2H)，1.80～1.59(m，2H)，1.43(s，9H)。
化合物V-2的制备：
化合物IV(70.01g，202.6mmol，1.0eq.)溶于DCM(700mL)中，加入TEA(41.02g，405.2mmol，2.0eq.)，搅拌10min后，加入DMAP(2.44g，20.26mmol，0.1eq.)，分批加入对甲苯磺酰氯(38.63g，202.6mmol，1.0eq.)，加完，室温搅拌反应16h。TLC检测显示原料反应完。1N稀盐酸调节pH至6左右，分液后，水相用DCM萃取，合并有机相后，水洗，饱和食盐水洗涤，干燥后，浓缩得化合物V-2为黄色油状物70.83g，收率70.0％。
化合物I的制备：
化合物V-2(60.01g，120.1mmol，1.0eq.)溶于THF(600mL)中，-20℃下加入70％红铝甲苯溶液(69.25g，240.2mmol，2.0eq.)，自然升至室温搅拌反应2h。TLC检测显示原料反应完，1N稀盐酸调节pH至6左右，EA萃取，合并有机相，水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得到化合物I为淡黄色固体28.01g，收率为70.4％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.36～7.30(m，5H)，4.52(s，2H)，3.98～3.93(m，2H)，3.55～3.49(m，2H)，3.09～3.02(m，2H)，2.47～2.43(m，2H)，1.80～1.59(m，2H)，1.43(s，9H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C19H29N3O2：331；found：332。
实施例3
化合物IV的制备：
化合物III(163.4g，1.08mol，2.0eq.)加入300mL乙酸中，加完搅拌10min后，加入化合物II(100.1g，540.4mmol，1.0eq.)和三甲基氰硅烷(107.2g，1.08mol，2.0eq.)，加完，加热至70℃搅拌反应6h。TLC检测原料反应完。反应液浓缩后，残液缓慢倒入饱和碳酸钠水溶液中，搅拌后用EA萃取，合并有机相，干燥，浓缩后制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)，得到化合物IV为淡黄色油状物140.4g，收率为75.2％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.36～7.30(m，5H)，4.52(s，2H)，3.98～3.93(m，2H)，3.55～3.49(m，2H)，3.09～3.02(m，2H)，2.47～2.43(m，2H)，1.80～1.59(m，2H)，1.43(s，9H)。
化合物V-3的制备：
化合物IV(60.00g，173.7mmol，1.0eq.)溶于DCM(600mL)中，加入DIPEA(22.45g，173.7mmol，1.0eq.)，搅拌10min后，滴加入乙基磺酰氯(22.33g，173.7mmol，1.0eq.)，加完，室温搅拌反应15h。TLC检测显示原料反应完。1N稀盐酸调节pH至6左右，分液后，水相用DCM萃取，合并有机相后，水洗，饱和食盐水洗涤，干燥后，浓缩得化合物V-3为黄色油状物53.43g，收率70.3％。
化合物I的制备：
LAH(3.47g，91.40mmol，1.0eq.)分散于100mL THF中，0℃下滴加入化合物V-3(40.00g，91.42mmol，1.0eq.)的THF(400mL)溶液，-加完自然升至室温搅拌反应1h。TLC检测显示原料反应完，往反应液中分别加入3.47g水，3.47g15％NaOH，10.41g水。加完搅拌1h后，TLC检测显示原料反应完，抽滤除去残渣，THF淋洗，合并THF相，浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)，得到化合物I为淡黄色固体15.83g，收率为52.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.36～7.30(m，5H)，4.52(s，2H)，3.98～3.93(m，2H)，3.55～3.49(m，2H)，3.09～3.02(m，2H)，2.47～2.43(m，2H)，1.80～1.59(m，2H)，1.43(s，9H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd forC19H29N3O2：331；found：332。
实施例4
化合物IV的制备：
化合物III(122.6g，810.7mmol，1.5eq.)分散在800mL HOAc中，加入化合物II(100.1g，540.4mmol，1.0eq.)和三甲基氰硅烷(107.23g，1.08mol，2.0eq.)，加完，加热至60℃搅拌反应18h。TLC检测原料反应完。浓缩反应液，将残液缓慢倒入饱和碳酸钠水溶液中，搅拌后用EA萃取，合并有机相，干燥，浓缩后制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)，得到化合物IV为淡黄色油状物141.9g，收率为76.0％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.36～7.30(m，5H)，4.52(s，2H)，3.98～3.93(m，2H)，3.55～3.49(m，2H)，3.09～3.02(m，2H)，2.47～2.43(m，2H)，1.80～1.59(m，2H)，1.43(s，9H)。
化合物V-4的制备：
化合物IV(70.01g，202.6mmol，1.0eq.)溶于DCM(700mL)中，加入TEA(30.76g，304.0mmol，1.5eq.)，搅拌10min后，滴加入三氟甲磺酰氯(40.98g，243.2mmol，1.2eq.)，加完，室温搅拌反应16h。TLC检测显示原料反应完。1N稀盐酸调节pH至6左右，分液后，水相用DCM萃取，合并有机相后，水洗，饱和食盐水洗涤，干燥后，浓缩得化合物V-4为黄色油状物66.09g，收率68.3％。
化合物I的制备：
化合物V-4(60.01g，125.7mmol，1.0eq.)溶于THF(600mL)中，-20℃下加入70％红铝甲苯溶液(108.9g，377.0mmol，3.0eq.)，自然升至室温搅拌反应3h。TLC检测显示原料反应完，1N稀盐酸调节pH至6左右，EA萃取，合并有机相，水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)，得到化合物I为淡黄色固体29.75g，收率为71.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.36～7.30(m，5H)，4.52(s，2H)，3.98～3.93(m，2H)，3.55～3.49(m，2H)，3.09～3.02(m，2H)，2.47～2.43(m，2H)，1.80～1.59(m，2H)，1.43(s，9H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C19H29N3O2：331；found：332。
Claims (7)
1.一种化合物I的制备方法，其特征在于，包括：
其中：R为甲基磺酰基、乙基磺酰基、三氟甲基磺酰基或者对甲苯磺酰基。
2.根据权利要求1中所述的化合物I的制备方法，其特征在于：化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，化合物II、化合物III和三甲基氰硅烷的摩尔比范围为1∶1～2∶1～2。
3.根据权利要求1或者权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，反应温度范围为40～70℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物IV制备化合物V的步骤中，所述的磺酰氯选自甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、三氟甲磺酰氯或者对甲苯磺酰氯；碱选自三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺。
5.根据权利要求1或者权利要求4所述的制备方法，其特征在于：化合物IV制备化合物V的步骤中，化合物IV、磺酰氯和碱的摩尔比范围为1∶1～1.5∶1～3。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物V制备化合物I的步骤中，还原剂选自氢化铝锂或者红铝。
7.根据权利要求1或者权利要求6所述的制备方法，其特征在于：化合物V制备化合物I的步骤中，化合物V与还原剂的摩尔比范围为1∶0.5～3；反应温度为-20℃～室温。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
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Denomination of invention: Preparation method of tert butyl 6-benzyl-2,6,9-triazaspiro [4.5] decane-2-carboxylate Effective date of registration: 20221128 Granted publication date: 20220225 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Shangyu sub branch Pledgor: Zhejiang Huishi Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2022330003230 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
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Date of cancellation: 20230705 Granted publication date: 20220225 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Shangyu sub branch Pledgor: Zhejiang Huishi Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2022330003230 |