MX2007001134A - Preparacion de antibacterianos de acido piridonacarboxilico. - Google Patents
Preparacion de antibacterianos de acido piridonacarboxilico.Info
- Publication number
- MX2007001134A MX2007001134A MX2007001134A MX2007001134A MX2007001134A MX 2007001134 A MX2007001134 A MX 2007001134A MX 2007001134 A MX2007001134 A MX 2007001134A MX 2007001134 A MX2007001134 A MX 2007001134A MX 2007001134 A MX2007001134 A MX 2007001134A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- reacting
- amino
- product
- salt
- hours
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Se describe un procedimiento para hacer acido 1-(6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-hidroxiazetidin-1-il) -4-oxo-1, 4-dihidro-3 -quinolincarboxilico, y sus sales farmaceuticamente aceptables, e intermediarios utilizados en el procedimiento.
Description
PREPARACIÓN DE ANTIBACTERIANOS DE ACIDO PIRIDONACARBOXÍLICO
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a procedimientos para preparar derivados de ácido piridonacarboxílico que tienen propiedades antibacterianas e intermediarios que son útiles en el procedimiento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Muchos compuestos que tienen una porción de ácido piridonacarboxílico son conocidos como útiles como antibacterianos. Por ejemplo, una serie de antibacterianos de quinolona novedosos aparecen n la Solicitud de PCT No. PCT/JP96/02710 publicada como WO97/11068 el 27 de marzo de 1997 y expedida en Estados Unidos como patente de E.U.A. 5,998,436 el 7 de diciembre de 1999, patente de E.U.A. 6,133,284 el 17 de octubre de 2000, y patente de E.U.A. 6,156,903 el 5 de diciembre de 2000. Por lo tanto, existe la necesidad actual de procedimientos para hacer estos compuestos en cantidades a gran escala.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Una modalidad de esta invención, por lo tanto, se refiere a un
procedimiento para hacer 2,6-diamino-3,5-difluoropiridina, o una sal de la misma, que comprende: (a) hacer reaccionar 2,3,4,5,6-tetrafluoropiridina, un compuesto que tiene la fórmula (I) H2NCH(R1)(R2)
(I), o una sal del mismo, en donde R1 es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de -O(CH3) o -O(CH2CH3), y R2 es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, o R1 y una base de fosfato de aproximadamente 50°C a aproximadamente 70°C durante un primer tiempo de reacción y de aproximadamente 150°C a aproximadamente 170°C durante un segundo tiempo de reacción, en donde el tiempo de reacción total es de aproximadamente 16 horas a aproximadamente 24 horas, para proporcionar un compuesto que tiene la fórmula (II)
09, y aislar o no aislar el compuesto que tiene la fórmula (II); (b) hacer reaccionar, durante aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 2 horas, el compuesto que tiene la fórmula (II),
hidrógeno y un catalizador de hidrogenólisis en agua y un cosolvente, en donde el agua está presente en aproximadamente 0.1 a aproximadamente 6 equivalentes molares por equivalente molar del compuesto que tiene la fórmula (II). Otra modalidad, se refiere a 2,6-diamino-3J5-difluoropiridina, o una sal de la misma, preparada como se describió en la modalidad precedente. Otra modalidad más se refiere a un procedimiento para hacer 2,6-d¡amino-3,5-difluoropiridina, o una sal de la misma, que comprende: (a) hacer reaccionar 2,3,5,6-tetrafluoropiridina, bencilamina y una base de fosfato de aproximadamente 50°C a aproximadamente 70°C durante un primer tiempo de reacción y de aproximadamente 150°C a aproximadamente 170°C durante un segundo periodo de reacción, en donde el tiempo de reacción total es de aproximadamente 16 horas a aproximadamente 24 horas, para proporcionar N2,N6-dibencil -2, 6-diamino-3, 5-dif luoro piridina; (b) hacer reaccionar, de aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 2 horas, la N2,N6-dibencil-2,6-diamino-3,5-difluoropiridina, hidrógeno y un catalizador de hidrogenólisis en agua y un co-solvente, en donde el agua está presente en aproximadamente 0.1 a aproximadamente 6 equivalentes molares por equivalente molar de N |J2 N6 -dibencil-2,6-diamino-3,5-difluoropiridina. Otra modalidad más se refiere a 2,6-diamino-3,5-
difluoropiridina, o una sal de la misma, preparada como se estableció en la modalidad precedente. Otra modalidad más se refiere a un procedimiento para hacer 2,6-diamino-3,5-difluoropirid¡na, o una sal de la misma, que comprende: (a) hacer reaccionar 2,3,5,6-tetrafluoropiridina, bencilamina y una pluralidad de partículas de fosfato de potasio con un diámetro medio de aproximadamente 420 micrómetros (40 mallas) a aproximadamente 2000 micrómetros (10 mallas) de aproximadamente 50°C a aproximadamente 70°C durante un primer tiempo de reacción y de aproximadamente 150°C a aproximadamente 170°C durante un segundo tiempo de reacción, en donde el tiempo de reacción total es de aproximadamente 16 horas a aproximadamente 24 horas, para proporcionar N2,N6-dibencil -2, 6 -diamino-3,5-difluoro piridina; (b) hacer reaccionar, durante aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 2 horas la N2,N6-dibencil-2,6-diamino-3,5-difluoropiridina, ácido fórmico y paladio sobre carbón al 20% en agua y un co-solvente, en donde el agua está presente en aproximadamente 0.1 a aproximadamente 6 equivalentes molares por equivalente molar de la N2,N6-dibencil-2,6-diamino-3,5-difluoropiridina. Otra modalidad más se refiere a 2,6-diamino-3,5-difluoropiridina, o una sal de la misma, preparada como se estableció en la modalidad precedente. Otra modalidad más se refiere a un procedimiento para hacer
2,6-diamino-3,5-difluoropiridina, o una sal de la misma, que comprende: (a) hacer reaccionar 2,3,5,6-tetrafluoropiridina, bencilamina y una pluralidad de partículas de fosfato de potasio con un diámetro medio de aproximadamente 420 micrómetros (40 mallas) a aproximadamente 2000 micrómetros (10 mallas) de aproximadamente 50°C a aproximadamente 70°C durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 5 horas, y de aproximadamente 150°C a aproximadamente 170°C durante aproximadamente 10 horas a aproximadamente 20 horas para proporcionar N2,N6-dibencil-2,6-diamino-3,5-difluoropíridina; (b) hacer reaccionar, durante aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 2 horas la N ,N6-dibencil-2,6-diamino-3,5-difluoropiridina, ácido fórmico y paladio sobre carbón al 20% en agua y acetato de isopropilo, en donde el agua está presente en aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes molares por equivalente molar de la N2,N6-dibencil-2,6-diamino-3,5-difluoropiridina. Otra modalidad más se refiere a 2,6-diamino-3,5-difluoropiridina, o una sal de la misma, preparada como se estableció en la modalidad precedente. Otra modalidad más se refiere a un procedimiento para hacer un compuesto que tiene la fórmula (V):
o una sal del mismo, en donde R4 es alquilo, que comprende: (c) hacer reaccionar, de aproximadamente 100°C aproximadamente 140°C, un compuesto que tiene la fórmula (IV):
(IV),
y un trialquiortoformiato durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas, y hacer reaccionar el producto del mismo y un anhídrido carboxílico durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas; y (d) hacer reaccionar el producto del paso (c) y 2,6-diamino- 3,5-difluoropiridina para proporcionar una mezcla de producto que comprende el compuesto que tiene la fórmula (V), mezclar o no mezclar la mezcla de producto y agua, y aislar o no aislar el compuesto que tiene la fórmula (V). Otra modalidad más se refiere a un compuesto que tiene la fórmula (V) preparado como se estableció en la modalidad precedente.
Otra modalidad más se refiere a un procedimiento para hacer (2E/Z)-3-((6-amino-3,5-difiuoropirid¡n-2-il)amino)-2-(2,4,5-trifluorobenzoil)-2-propenoato, o de etilo, o una sal del mismo, que comprende: (c) hacer reaccionar, de aproximadamente 100°C a aproximadamente 140°C, 3-oxo-3-(2,4,5-trifluorofenil)propanoato de etilo y un trietilortoformiato durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas, y hacer reaccionar el producto del mismo y un anhídrido carboxílico durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas; y (d) hacer reaccionar el producto del paso (c) y 2,6-diamino-3,5-difluoropiridina para proporcionar una mezcla del producto comprendiendo (2E/Z)-3-((6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)amino)-2-(2,4,5-trifluorobenzoil)-2-propenoato de etilo, mezclar o no mezclar la mezcla de producto y agua, y aislar o no aislar el (2E/Z)-3-((6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)amino)-2-(2,4,5-trifluorobenzoil)-2-propenoato de etilo. Otra modalidad más se refiere a (2E/Z)-3-((6-amino-3,5-difluoro piridin -2-il)amino)-2-(2, 4, 5-trifluorobenzoil)-2-propenoato, o una sal del mismo, preparado como se estableció en la modalidad precedente. Otra modalidad más se refiere a un procedimiento para hacer (2E/Z)-3-( (6-am'mo-3, 5-dif luo ropirid i n-2-il)a mino )-2-(2, 4,5-trifluorobenzoil)-2-propenoato de etilo, o una sal del mismo, que comprende:
(c) hacer reaccionar, de aproximadamente 110°C a aproximadamente 115°C, 3-oxo-3-(2,4,5-trifluorofenil)propanoato de etilo y trietilortoformiato durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas, y hacer reaccionar el producto del mismo y anhídrido acético durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas; y (d) hacer reaccionar el producto del paso (c) y 2,6-diamino-3,5-difluoro?iridina para proporcionar una mezcla de producto comprendiendo (2E/Z)-3-((6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)amino)-2-(2,4,5-trifluorobenzoil)-2-propenoato de etilo, mezclar o no mezclar la mezcla de producto y agua, y aislar o no aislar el (2E/Z)-3-((6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)amino)-2 -(2,4, 5-tri fluoro benzoil)-2-propenoato de etilo. Otra modalidad más se refiere a (2E/Z)-3-((6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)amino)-2-(2,4,5-trifluorobenzoil)-2-propenoato, o una sal del mismo, preparado como se estableció en la modalidad precedente. Otra modalidad más se refiere a un procedimiento para hacer (2E/Z)-3-((6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)amino)-2-(2,4,5-trifluorobenzoil)-2-propenoato de etilo, o una sal del mismo que comprende: (c) hacer reaccionar, de aproximadamente 110°C a aproximadamente 115°C, 3-oxo-3-(2,4,5-trifluorofenil)propanoato de etilo y trietilortoformiato durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas, y hacer reaccionar el producto del mismo
y anhídrido acético durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas; y (d) hacer reaccionar el producto del paso (c) y 2,6-diamino- 3,5-difluoropiridina para proporcionar una mezcla de producto que comprende el (2E/Z)-3-((6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)amino)-2- (2,4,5-trifluorobenzoil)-2-propenoato de etilo, mezclar o no mezclar la mezcla de producto y agua, y aislar o no aislar el (2E/Z)-3-((6-amino-3,5-d¡fluorop¡ridin-2-il)amino)-2-(2,4,5-trifluorobenzoil)-2-propenoato de etilo. Otra modalidad más se refiere a (2E/Z)-3-((6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)amino)-2-(2,4,5-trifluorobenzoil)-2-propenoato o una sal del mismo, preparada como se estableció en la modalidad precedente. Otra modalidad más se refiere a un procedimiento para hacer (2E/Z)-3-((6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)amino)-2-(2,4,5-trifluorobenzoil)-2-propenoato de etilo, o una sal del mismo que comprende: (c) hacer reaccionar, de aproximadamente 110°C a aproximadamente 115°C, 3-oxo-3-(2,4,5-trifluorofenil)propanoato de etilo y trietilortoformiato durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas, y hacer reaccionar el producto del mismo y anhídrido acético durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas; y (d) hacer reaccionar el producto del paso (c) y 2,6-diamino-3,5-difluoropiridina para proporcionar una mezcla de producto que
comprende el (2E/Z)-3-((6-amino-3,5-difluoropiri in-2-il)arnino)~2-(2,4,5-trifluorobenzoil)-2-propenoato de etilo, mezclar la mezcla de producto y agua, y aislar el (2E/Z)-3-((6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)amino)-2-(2,4,5-trifluorobenzoil)-2-propenoato de etilo. Otra modalidad más se refiere a (2E/Z)-3-((6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)amino)-2-(2,4,5-trifluorobenzoil)-2-propenoato o una sal del mismo preparado como se estableció en la modalidad precedente. Otra modalidad más se refiere a un procedimiento para hacer clorhidrato de 3-azetidinol sustancialmente puro, que comprende: (e) hacer reaccionar (±)-2-(clorometil)oxirano, bicarbonato de sodio y el compuesto que tiene la fórmula (I) para proporcionar un compuesto que tiene la fórmula (VI):
(VI), hacer reaccionar el compuesto que tiene la fórmula (VI) y ya sea cloruro de hidrógeno de aproximadamente -10°C a aproximadamente 0°C o ácido (2E/Z)-2-butenodioico (maleico) de aproximadamente 35°C a aproximadamente 45°C, y aislar ya sea la sal de clorhidrato o la sal de ácido de maleato, respectivamente, del compuesto que tiene la fórmula (VI); (f) hacer reaccionar o no hacer reaccionar el producto del paso (e) y una base; y
(g) hacer reaccionar el producto del paso (f), hidrógeno y un catalizador de hidrogenólisis en un medio de reacción que comprende esencialmente agua, una alcohol y un ácido orgánico, de aproximadamente 2.812 kg/cm2 a aproximadamente 4.218 kg/cm2 y de aproximadamente 50°C a aproximadamente 70°C, durante aproximadamente dos horas a aproximadamente cuatro horas, y aislar el producto, siempre y cuando el producto del paso (e) sea la sal de maleato, el paso (f) es conducido. Otra modalidad más se refiere a clorhidrato de 3-azetidinol preparado como se estableció en la modalidad precedente. Otra modalidad más pertenece a un procedimiento para hacer clorhidrato de 3-azetidinol sustancialmente puro, que comprende: (e) hacer reaccionar (±)-2-(clorometil)oxirano, bicarbonato de sodio y bencilamina para proporcionar 1-bencil-3-azetidinol, hacer reaccionar el 1 -bencil-3-azetidinol y ácido (2E/Z)-2-butanodióico de aproximadamente 35°C a aproximadamente 45°C, y aislar (2E/Z)-2-butanodioato de 1-bencil-3-azetidinoi; (f) hacer reaccionar el producto el producto del paso (e) y carbonato de potasio; y (g) hacer reaccionar el producto del paso (f) hidrógeno y Pd(OH)2 sobre carbón en un medio de reacción que comprende agua, un alcohol y un ácido orgánico de aproximadamente 2.812 kg/cm2 a aproximadamente 4.218 kg/cm2 y de aproximadamente 50°C a aproximadamente 70°C, durante aproximadamente dos horas a
aproximadamente cuatro horas, reducir el agua en el medio de reacción a menos de aproximadamente 4 mg por mL y tratar el medio de reacción primero con un gas de cloruro de hidrógeno de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 20°C y después con tolueno a aproximadamente 40°C. Otra modalidad más se refiere a clorhidrato de 3-azetidinol preparado como se estableció en la modalidad precedente. Otra modalidad más se refiere a un procedimiento para hacer clorhidrato de 3-azetidinol sustancialmente puro, que comprende: (e) hacer reaccionar (±)-2-(clorometil)oxirano, bicarbonato de sodio y bencilamina en acetonitrilo y agua para proporcionar 1-bencil-3-azetidinol, hacer reaccionar el 1-bencil-3-azetidinol y ácido (2E/Z)-2-butanodioico de aproximadamente 35°C a aproximadamente 45°C, y aislar (2E/Z)-2-butanodioato de 1-bencil-3-azetidinol; (f) hacer reaccionar el producto del paso (e) y carbonato de potasio; y (g) hacer reaccionar el producto del paso (f) hidrógeno y Pd(OH)2 sobre carbono en un medio de reacción que comprende agua, isopropanol y ácido acético de aproximadamente 2.812 kg/cm2 a aproximadamente 4.218 kg/cm2 y de aproximadamente 50°C a aproximadamente 70°C, durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas, reducir el agua en el medio de reacción a menos de aproximadamente 4 mg por mL y tratar el medio de reacción primero con un gas de cloruro de hidrógeno de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 20°C y después con
tolueno a aproximadamente 40°C. Otra modalidad más se refiere a clorhidrato de 3-azetidinol, o una sal del mismo, preparado como se estableció en la modalidad precedente. Otra modalidad más se refiere a un procedimiento para hacer clorhidrato de 3-azetidinol substancialmente puro que comprende: (e) hacer reaccionar (±)-2-(clorometil)oxirano, bicarbonato de sodio y bencilamina de aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C en acetonitrilo y agua para proporcionar 1-bencil-3-azetidinol, hacer reaccionar el 1 -bencil-3-azetidinol y ácido (2E/Z)-2-butanodioico a aproximadamente 40°C, y aislar (2E/Z)-2-butenodioato de 1-bencil-3-azetidionol; (f) hacer reaccionar el (2E/Z)-2-butenodioato de 1-bencil-3-azetidionol y carbonato de potasio, y (g) hacer reaccionar el producto del paso (f), hidrógeno y
Pd(OH)2 sobre carbón en un medio de reacción que comprende agua, ¡sopropanol y ácido acético a aproximadamente 2.812 kg/cm2 y aproximadamente 65°C durante aproximadamente dos horas, reducir el agua en el medio de reacción a menos de aproximadamente 4 mg por ml y tratar el medio de reacción, primero, como gas cloruro de hidrógeno de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 20°C y después con tolueno a aproximadamente 40°C. Otra modalidad más se refiere a clorhidrato de 3-azetidinol, o una sal del mismo, preparado como se estableció en la modalidad precedente.
Otra modalidad más se refiere a un procedimiento para hacer clorhidrato de (Vil):
(vp), o una sal del mismo, en donde R5 es hidrógeno o C(O)R6, en donde R6 es alquilo, fenilo o naftilo, cada uno de los cuales están no sustituido o sustituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de OCH3, OCH2,CH3, F, Cl o Br, que comprende: (h) hacer reaccionar el compuesto que tiene la fórmula (V) o una sal del mismo, y un ácido no prótico y una base de amina bicíclica; (i) hacer reaccionar el producto del paso (h), clorhidrato de azetidinol y la base de amina bicíclica y aislar o no aislar el producto; y (j) hacer reaccionar o no reaccionar el producto del paso (i) y un precursor del grupo protector OH y aislar o no aislar el producto.
Otra modalidad más se refiere a un compuesto que tiene la fórmula (Vil) o una sal del mismo, preparado como se estableció en la modalidad precedente.
Otra modalidad más se refiere a un compuesto que tiene la fórmula (Vil), o una sal del mismo, para utilizarse en la preparación de ácido 1-(6-amino-3,5-difluoro irid¡n-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-(isobutiriloxi)acetidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, o una sal, éster o sal de un éster del mismo. Otra modalidad más se prefiere un compuesto que tiene la fórmula (Vil), o una sal del mismo. Otra modalidad más se refiere a un compuesto que tiene la fórmula (Vlla):
(Vüa)
preparado como se estableció en la modalidad precedente. Otra modalidad más se refiere a un procedimiento para hacer 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3-(isobutiriloxi)-azetidin-1-il)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo, o una sal del mismo que comprende: (h) hacer reaccionar (2E/Z)-3-((6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)amino)-2-(2,4,5-trifluorobenzoil)-2-propenoato de etilo o una sal del mismo, un ácido no prótico y una base de amina bicíclica y no
aislar o aislar el producto; (i) hacer reaccionar el producto del paso (h), clorhidrato de 3-azetidinol y una base de amina bicíclica y no aislar el producto; y (j) hacer reaccionar el producto del paso (¡) y anhídrido isobutírico y aislar o no aislar el producto. Otra modalidad más se refiere a ácido 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-6,7-difluoro-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolin carboxílico, o una sal del mismo preparado como se estableció en la modalidad precedente. Otra modalidad más se refiere a 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3-(isobutiriloxi)azetidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo, o una sal del mismo, preparado como se estableció en la modalidad precedente. Otra modalidad más se refiere a 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3-(isobutiriloxi)azetidin-1-il)-4-oxo- 1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo, una sal del mismo para usarse en la preparación de ácido 1-(6-amino-3,5-dífluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-1 ,4-dih ¡dro-3-quinolincarboxílico, o una sal, éster o sal de un éster del mismo. Otra modalidad más se refiere a 1-(6-amino-3,5- ifluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3-isobutiriloxi)azetidin-1-il)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxiiato de etilo, o una sal del mismo. Otra modalidad más se refiere a un procedimiento para hacer
1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3-isobutiriloxi)azetidin-1-il)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo, o una sal del
mismo, que comprende: (h) hacer reaccionar (2E/Z)-3-((6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)amino)-2-(2,4,5-trifluorobenzoil)-2-propenoato de etilo, o una sal de mismo, cloruro de litio y DBU y no aislar el producto; (i) hacer reaccionar el producto del paso (h), clorhidrato de 3-azetidinol y DBU y no aislar el producto; y (j) hacer reaccionar el producto del paso (i) y anhídrido isobutírico y aislar o no aislar el producto. Otra modalidad más se refiere a 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3-isobutiriloxi)azetidin-1-il)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo, o una sal del mismo, preparado como se estableció en la modalidad precedente. Otra modalidad más se refiere a 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3-isobutiriloxi)azetidin-1-il)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo, o una sal del mismo, para utilizarse en la preparación de ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, o una sal, éster o sal de un éster del mismo. Otra modalidad más se refiere a un procedimiento para hacer ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-1-¡l)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, o una sal del mismo, que comprende: (k) hacer reaccionar el compuesto que tiene la fórmula (Vil), o una sal del mismo, y un agente de cloración y aislar o no aislar un compuesto que tiene la fórmula (VIII):
(VIO);
(I) hacer reaccionar el producto del paso (k) y una base de hidróxido; y (m) aislar el producto del paso (I). Otra modalidad más se refiere a un compuesto que tiene la fórmula (VIII), o una sal del mismo, preparada como se establece en la modalidad precedente. Otra modalidad más se refiere a un compuesto que tiene la fórmula (VIH), o una sal del mismo, para utilizarse en la preparación de ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico o una sal del mismo. Otra modalidad más se refiere a un compuesto que tiene la fórmula (VIII). Otra modalidad más se refiere a un procedimiento para hacer ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinoiin-3-carboxílico, o una sal del mismo, que comprende: (k) hacer reaccionar 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3-(isobutiriloxi)azetidin-1-il)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-
carboxilato de etilo o una sal del mismo y N-clorosuccinimida y aislar y no aislar el producto; (I) hacer reaccionar el producto del paso (k) e hidróxido de sodio; y (m) aislar el producto del paso (l). Otra modalidad más se refiere a ácido 1-(6-amino-3,5-d if luoro piridin-2-il)-8-cloro-6 -fluoro -7-(3-hidroxiaze tidin-1 -il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico preparado como se estableció en la modalidad precedente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a derivados de ácido piridonacarboxílico que tienen propiedades antibacterianas e intermediarios que son útiles en el procedimiento. Las porciones variables se representan por identificadores (letras en mayúsculas con superíndices numéricos y/o alfabéticos) y pueden ser específicamente modalizadas. El término "alquilo", como se utiliza aquí, se refiere a alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, alquilo de 3 átomos de carbono, alquilo de 4 átomos de carbono, alquilo de 5 átomos de carbono, y alquilo de 6 átomos de carbono. El término "alquilo de 1 átomo de carbono", como se utiliza aquí, significa metilo. El término "alquilo de 2 átomos de carbono", como se utiliza
aquí, significa etilo. El término "alquilo de 3 átomos de carbono", como se utiliza aquí, significa prop-1-ilo y prop-2-ilo (isopropilo). El término "alquilo de 4 átomos de carbono", como se utiliza aquí, significa but-1-ilo, but-2-ilo, 2-metilprop-1-ilo, y 2-metilprop-2-ilo (ter-butilo). El término "alquilo de 5 átomos de carbono", como se utiliza aquí, significa 2,2-dimetilprop-1-ilo (neo-pentilo), 2-metilbut-1-ilo, 2-metilbut-2-ilo, 3-metilbut-1-ilo, 3-metilbut-2-ilo, pent-1-ilo, y pent-3-ilo. El término "alquilo de 6 átomos de carbono", como se utiliza aquí, significa 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2,3-dimetilbut-1-ilo, 2,3-dimetilbut-2-ilo, 3,3-dimetilbut-1-ilo, 3,3-dimetilbut-2-ilo, 2-etilbut-1-ilo, hex-1-ilo, hex-2-ilo, hex-3-ilo, 2-metilpent-1-ilo, 2-metilpent-2-ilo, 2-metilpent-3-ilo, 3-metilpent-1-ilo, 3-metilpent-2-ilo, 3-metiipent-3-ilo, 4-metilpent-1 -ilo, y 4-metilpent-2-ilo. El término "alcohol", como se utiliza aquí, se refiere a metanol, etanol, isopropanol, ter-butanol, y similares, o una mezcla de los mismos. El término "halogenuro de alcanoilo", como se utiliza aquí, representa un compuesto que tiene la fórmula RdC(O)CI, donde R6 es alquilo que está no sustituido o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de OCH3, OCH2CH3, F, Cl o Br. El término "halogenuro de ariloilo", como se utiliza aquí,
representa un compuesto que tiene la fórmula R6C(O)CI, en donde R6 es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido por uno o dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de OCH3, OCH2CH3, F, Cl o Br. El efecto de la solubilidad de los compuestos que tiene la fórmula (Vil), donde R4 es etilo y R6 es variable, en acetato de etilo, se muestra en el CUADRO 1.
El término "base de amina", como se utiliza aquí, representa trietilamina, N-metilmorfolina, y diisopropiletilamina. El término "base", como se utiliza aquí, representa Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, trietilamina, diisopropiletilamina y similares, o una mezcla de los mismos. El término "base de amina bicíclica", como se utiliza aquí, representa 1 ,5-diazabiciclo-[4.3.0]non-5-eno (DBN) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBN). El término "anhídrido carboxílico", como se utiliza aquí, representa anhídrido acético, anhídrido butírico, anhídrido isobutírico, y similares. El término "agente de cloración", como se utiliza aquí,
represente N-clorosuccinimida, cloruro de tionilo, Cl2, CI2O y similares con o sin agua y con o sin un ácido tal como ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, ácido perclórico y similares. Los rendimientos de las cloraciones de los compuestos que tienen la fórmula (Vil), en donde R4 es CH2CH3 y R5 es C(O)R6, donde R6 es CH(CH3)2, con N-clorosuccinimida en acetato de etilo se muestra en el CUADRO 2.
El término "catalizador de hidrogeno lisis", como se utiliza aquí, representa hidróxido de paladio al 5% humedecido con agua o no humedecido con agua, hidróxido de paladio al 10% humedecido con agua o no humedecido con agua, hidróxido de paladio al 5% sobre carbón humedecido con agua o no humedecido con agua, hidróxido de paladio al 10% sobre carbón humedecido con agua o no humedecido con agua, y similares o sus mezclas. El término "base de hidróxido", como se utiliza aquí, representa la base de hidróxido de sodio, potasio, litio, bario y similares o sus mezclas. El término "ácido no prótico", como se utiliza aquí, representa
cloruro de litio, cloruro de magnesio, cloruro de zinc y similares, o sus mezclas. El término "precursor de grupo protector OH", como se utiliza aquí, representa un anhídrido carboxílico, un halogenuro de alcanoilo, un cloruro de a ri lo i lo y similares. El término "ácido orgánico", como' se utiliza aquí, representa ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, y similares, o mezclas de los mismos. El término "base de fosfato", como se utiliza aquí, representa K3PO4, K2HPO4, KH2PO , Na3P04, Na2HPO4, NaH2PO4, y similares o sus mezclas. El término "clorhidrato de 3-azetidinol sustancialmente puro", como se utiliza aquí, representa clorhidrato de 3-azetidinol teniendo un contenido de solventes suficientemente bajo para estar en forma de polvo. El término "trialquilortoformiato" representa trimetilortoformiato, trietilortoformiato, triisopropilortoformiato, y similares, o sus mezclas. Los compuestos de esta invención pueden tener uno o más de un átomo de carbono asimétricamente sustituido en la configuración R o S. Los compuestos que tienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos enriquecidos con una configuración sobre el otro se les asigna la configuración que está presente en la cantidad más alta, preferiblemente un enriquecimiento de 85% a 95%, de preferencia de 95% a 99%, y muy preferiblemente un
enriquecimiento mayor que 99%. Por consiguiente, los compuestos de esta invención pueden existir como enantiómeros, mezclas de enantiómeros, diaestereoisómeros que tienen estereoquímica relativa, diaestereómeros que tienen estereoquímica absoluta, diaestereómeros que tienen por lo menos una átomo de carbono asimétricamente sustituido, el cual está enriquecido en una configuración y por lo menos un átomo de carbono asimétricamente sustituido el cual no está enriquecido, y mezclas de los precedentes. Los compuestos de esta invención también pueden tener uno o más dobles enlaces de carbono-carbono o dobles enlaces de carbono-nitrógeno. Por consiguiente, los compuestos de esta invención pueden existir como isómeros geométricos de la configuración Z o E o como mezclas de isómeros geométricos. Los términos "R", "S", "Z" y "E" son como se definen por IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos de esta invención pueden existir como sales de adición de ácido o sales de adición de base y se pueden preparar durante su aislamiento o después de su purificación. Las sales de adición de ácido de los compuestos se preparan a través de reacción con un ácido. Por ejemplo, las sales de acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato,
lactobionato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacetato, trifluoroacetato, para-toluensulfonato, y undecanoato de los compuestos de esta invención están ampliamente abarcadas aquí. Las sales de adición de base de los compuestos de esta invención se pueden preparar a través de la reacción con una base tal como el hidróxido, carbonato, bicarbonato, fosfato, fosfato ácido, o fosfato diácido de cationes tales como calcio, fierro, litio, potasio, sodio o magnesio. Los siguientes ejemplos modalizan más los compuestos y procedimientos de esta invención.
EJEMPLO 1
Una solución de bencilamina (73Kg) en agua (650.4Kg) a 0°C se trató con epiclorohidrina (61Kg), se agitó durante aproximadamente 2 horas hasta que se formó el sólido, se almacenó a 10°C durante 16 horas, y se filtró. El filtrado se mezcló con bicarbonato de sodio (104Kg) en acetonitrilo (1110Kg), y la mezcla se destiló azeotrópicamente con la adición de acetonitrilo para mantener un volumen de 900L, se diluyó con (400L) de acetonitrilo, se agitó a 75°C durante 10-16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®), se concentró a 300L, se agregó durante 1 hora a una solución de ácido
maleico (52.8Kg) en acetonitrilo (310Kg) a 40°C, se enfrió a 0°C, y se filtró. El filtrado se lavó con acetato de isopropilo y se secó para proporcionar 113.6Kg del producto. Pf 127-129°C; 1H NMR (CD3OD) d 7.54-7.51 (m, 5H), 6.33 (s, 2H), 4.98 (brs, 4H, intercambiable), 4.72 (quinteto, J = 6 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.38 (CHD2OD).
EJEMPLO 2
Una suspensión del EJEMPLO 1 (111.6Kg) en acetato de etilo
(605Kg) se trató con carbonato de potasio acuoso al 25% (560Kg) hasta que la suspensión se homogenizó. La capa orgánica se aisló y se concentró con un azeótropo de isopropanol. Ei concentrado se mezcló con ácido acético (25.8Kg), se agregó a hidróxido de paladio sobre carbón al 5% medio humedecido (13.1Kg), se agitó 55-65°C bajo hidrógeno a 2.812 kg/cm2 durante 2-8 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con isopropanol, se concentró con un azeótropo de isopropanol a 110L, se enfrió a 5-10°C, se trató con gas HCl (14Kg), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 40°C durante 30 minutos, se trató con tolueno (210Kg) durante 1 hora, se agitó durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se lavó con tolueno a se secó bajo vació a 50°C para proporcionar 36.7Kg del producto. 1H NMR (CD3OD) d 4.57 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.38 (CHD2OD).
EJEMPLO 3
Una suspensión de bencilamina (106Kg) y fosfato de potasio molido (20 malla) (45Kg) en N-metilpirrolidinona (100Kg) a 50°C se trató con 2,3,5,6-tetrafluoropiridina (30Kg), se agitó durante 30 minutos a 50-70°C y a 165°C durante 12-18 horas, se enfrió a 10°C, se trató secuencialmente con (240L) litros de agua y acetato de isopropanol/heptano al 50% (v/v) (240L), acetato de isopropilo (37.9 Kg). Y agua (88.5 Kg), cada uno a 10°C. Las capas de fondo y media se separaron y se lavaron con 2M HCl (120L) y agua (120L), cada uno preenfriado a 10°C, y se concentraron. El concentrado se trató con acetato de isopropilo (275Kg) y se almacenó en un recipiente opaco bajo nitrógeno. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.29-7.24 (m, 10H), 6.97 (t, 1H), 4.57 (s, 4H).
EJEMPLO 4
Una mezcla de hidróxido de paladio sobre carbón al 20% medio húmedo (68.1Kg) se trató secuencialmente con 39.1% (p/p) del EJEMPLO 3 en acetato de isopropilo (410Kg total, 160Kg EJEMPLO 3), acetato de isopropilo (550Kg) y ácido fórmico al 88% (57Kg). La mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas y se filtró bajo nitrógeno a través de tierra diatomácea (Celite®) con acetato de isopropilo (200Kg) como enjuague. El filtrado se lavó dos veces con una solución de ácido cítrico al 6% teniendo su pH ajustado a 4 con
hidróxido de potasio (agua (200Kg)/ácido cítrico (12Kg)/hidróxido de potasio (2Kg)), 1M de una solución de bicarbonato de sodio (150Kg) y agua (150Kg) y se concentró. El concentrado se trató con heptano (1005Kg) durante 90 minutos, y la solución se enfrió a 0°C y se filtró. El filtrado se lavó con heptano (220Kg) y se secó bajo vacío a 40°C para proporcionar 61.5Kg del producto, el cual se almacenó en un recipiente opaco bajo nitrógeno. 1H NMR (CDCI3l 300 MHz)-d 7.03 (t, 1H), 4.5-4.0 (brs, 4H).
EJEMPLO 5
Una solución de ácido 2,4,5-trifluorobenzóico (139.5Kg) en DMF (8.4Kg) y tolueno (613Kg) se trató con cloruro de tionilo (139.4Kg), se agitó a 60°C durante 3.5 horas, se enfrió a 25°C, se concentró a 20% de su volumen original, se trató con tolueno (600Kg), se destiló y se almacenó a temperatura ambiente.
EJEMPLO 6
Una suspensión de malonato de potasio-etilo (50.8Kg) y cloruro de magnesio (34.5Kg) en tolueno (130Kg) por abajo de 0°C se trató con THF (265L), se enfrió a 0°C, se trató con trietilamina (75Kg), se calentó a 50°C, se agitó durante 1-5 horas, se enfrió a 0°C, se trató con 22% (p/p) del EJEMPLO 5 en tolueno (163Kg), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, se agregó
a 2M HCl (407Kg), se agitó durante 30 minutos, se separó de la capa de agua y se lavó con agua. Este procedimiento se repitió, y las capas orgánicas se combinaron, se concentraron con un azeótropo de etanol (150L), se trataron con agua (30% en peso de la capa orgánica), se agitaron durante 3 horas a 0°C, y se filtraron. El filtrado se lavó con 3:1 etanol/agua y se secó bajo vacío a 35-45°C para dar 86Kg del producto. 1H NMR (CDCI3) (ceto) d 7.75 (ddd, J = 10.8, 10.8, 6.0Hz, 1H), 7.02 (ddd, 1H), 4.27 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.95 (d, 4.2Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.3Hz, 3H); (enol) d 12.72 (s, 1H), 7.85 (ddd, J = 10.5, 9.6, 6.6Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 10.5, 10.5, 6.6Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.23 (q, J = 7.2Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.4Hz, 3H).
EJEMPLO 7A
Una solución del EJEMPLO 6 (83.2Kg) en ortoformiato de trietilo (80.1Kg) a reflujo se agitó durante 0.5-1 hora, se trató con anhídrido acético (103.5Kg), se agitó durante 12 horas y se enfrió a temperatura ambiente para dar una solución que se utilizó inmediatamente.
EJEMPLO 7B
La solución del EJEMPLO 7A se trató con N-metilpirrolidinona
(210Kg), acetonitriio (161Kg) y agua (3Kg), se agregó a una suspensión del EJEMPLO 4 (57.4Kg) en 1:1 N-metilpirrolidinona
(210Kg) y acetonitrilo (161Kg), se agitó durante 2 horas, se agregó a agua (662Kg) y se filtró. El filtrado se lavó con (2:1) acetonitrilo/agua y agua y se secó bajo vacío a 60°C para dar 119.5Kg del producto. Pf 157-160°C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) (E) d 1.15 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 4.64 (br s, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.32 (m, 1H), 9.03 (d, 1H), 12.44 (bd, 1H); (Z) d 1.03 (t, 3H), 4.11 (q, 2H), 4.60 (br s, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.48 (m, 1H), 8.90 (d, 1H), 11.17 (bd, 1H).
EJEMPLO 8A
Una mezcla del EJEMPLO 7 (115Kg) y cloruro de litio (24.3Kg) en N-metilpirrolidinona (769Kg) por abajo de 35°C se trató con DBU (946.1Kg) y se agitó durante 2 horas para proporcionar una solución del EJEMPLO 8 A que se utilizó inmediatamente.
EJEMPLO 8B
La solución del EJEMPLO 8A por abajo de 40°C se trató con el EJEMPLO 2 (33.9Kg) y DBU (109Kg) y se agitó durante 2-5 horas para proporcionar una solución del EJEMPLO 8B que se utilizó inmediatamente.
EJEMPLO 8C
La solución del EJEMPLO 8B se trató con anhídrido isobutírico (99.7Kg), se agitó a 35°C durante 1-2 horas, se enfrió a 20-30°C, se trató con acetato de etilo (104Kg) y ácido cítrico acuoso al 10% (570Kg) y se filtró. El filtrado se lavó con agua y se secó bajo vacío a 50°C para dar 136Kg del producto. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.49 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 9.0, 9.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.79 (br s, 2H), 5.95 (dd, J = i.5, 7.6 Hz, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 3.7, 9.2 Hz, 2H), 2.58 (hept, J = 7.0 Hz, IH), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
EJEMPLO 9A
Una suspensión del EJEMPLO 8 (99.8Kg) en diclorometano (813Kg) a 0-5°C se trató con 1 ,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína (39.5Kg) en diclorometano (540Kg) durante 2 horas después con bisulfito de sodio acuoso al 10% (550Kg), se separó de la capa de agua, se lavó con bicarbonato de sodio ai 5% y agua, y se concentró. El concentrado se disolvió en éter metil-ter-butílico, se cristalizó a 5°C y se secó a 65°C para dar 109 Kg del producto como el solvato de éter metil ter-butílico. 1H NMR (CDCI3) solvato de éter metil ter-butílico: d 8.35 (s, 1H), 7.95 (d, J = 14.7Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.9Hz, 1H), 5.19-5.11 (m, 1H), 4.82-4.72 (m, 2H), 4.39-4.27 (m, 2H), 4.35
(q, J = 7.5Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.57 (sept, J=7.1Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.1Hz, 6H), 1.18 (s, 9H).
EJEMPLO 9B
Una suspensión del EJEMPLO 8 (110Kg) y N-clorosuccinimida (31 Kg) en acetato de etilo (785Kg) a 0-5°C se trató con ácido fosfórico (2.5Kg) y agua (1Kg) mientras la temperatura se mantuvo a menos de 5°C, se calentó a 22°C, se agitó durante 3 horas, se lavó con solución de bicarbonato de sodio y una solución de sulfito de sodio al 10% y se concentró. El concentrado se trató con éter metil ter-butílico (403Kg), y la lechada se agitó a 35°C durante 30 minutos, se enfrió a 5°C y se filtró.
EJEMPLO 9C
Una suspensión del EJEMPLO 8 (4.91 g) y N-clorosuccinimida (1.36 g) en acetato de etilo (500 mL) se trató con ácido trifluoroacético (0.15 mL) durante 3 horas después con bicarbonato de sodio acuoso al 5% (25 mL), se separó de la capa de agua, se lavó con sulfato ácido de sodio acuoso al 10% (10 mL) y se concentró a 50 mL con azeótropo de éter metil ter-butílico (250 mL). El concentrado se disolvió en éter metil ter-butílico, y la solución se agitó a 45°C hasta que se formó el sólido, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se lavó con éter metil ter-butílico y
se secó bajo vacío a 50°C para dar 5.33 g del producto como el solvato de éter metil ter-butílico. 1H NMR (CDCI3) d 8.35 (s, 1H), 7.95 (d, J = 14.7Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.9Hz, 1H), 5.19-5.11 (m, 1H), 4.82-4.72 (m, 2H), 4.39-4.27 (m, 2H), 4.35 (q, J = 7.5Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.57 (sept, J = 7.1Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.1Hz, 6H), 1.18 (s, 9H).
EJEMPLO 10
Una solución de N-clorosuccinimida (25.3Kg) en acetato de metilo (419Kg) a 17°C se trató con ácido sulfúrico (560 g), se transfirió a una lechada del EJEMPLO 8 (92.7Kg) en acetato de etilo (244Kg) a 17°C mientras la temperatura de reacción se mantenía a 17°C, se extinguió/lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso al 1.5% (370Kg), se lavó con sulfito de sodio acuoso al 10% (200Kg) y se concentró. El concentrado se disolvió en isopropanol, se trató con hidróxido de potasio acuoso al 4% (p/p) (750Kg), se agitó a 50°C hasta completar la hidrólisis, se hizo pasar a través de un filtro pulidor, se trató con ácido acético acuoso al 12% (410Kg) y se filtró. El filtrado se lavó con agua y se secó a 50°C para dar 73Kg de! producto. 1H NMR (CDCI3) d 14.63 (brs, 1H), 8.70 (d, J = 0.7Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.9, 0.7Hz, 1H), 7.83 (d, J = 13.6Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 5.75 (d, J = 5.8Hz, 1H), 4.61 (m, 12H), 4.47 (m, 1H), 4.18 (m, 2H).
EJEMPLO 11A
Una solución del EJEMPLO 6 (3.65Kg) y ortoformiato de trietilo (4.93L) en tolueno (18.5L) a reflujo se agitó durante 1 hora, se trató con anhídrido acético (3.50L), se agitó durante 12-24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró con un azeótropo de tolueno (8L) hasta que no se detectó nada de ortoformiato de trietilo a través de 1H NMR (CDCI3).
EJEMPLO 11B
Una solución del EJEMPLO 4 (2.58Kg) en DMSO (6.75Kg) a 14°C se trató con el EJEMPLO 13A en DMSO (9.50Kg) durante 1 hora, se agitó durante 15 minutos, se trató con carbonato de potasio (2.25Kg), se agitó 60-70°C durante 1-2 horas, se enfrió a 30°C, se trató secuencialmente con acetonitrilo (13.3Kg) y ácido cítrico acuoso al 9% (20.2Kg), se secó durante 15 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se lavó con ácido cítrico acuoso al 9% (1 OKg)/acetonitrilo (9.1L) y acetonitrilo (2x9.1L) y se secó a 40-45°C para dar 4.49Kg del producto. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.72 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 1 1.4, 9.6Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 11.2, 9.8Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 12.6, 6.6, 1.2Hz, 1H), 6.82 (br s, 2H), 4.23 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.5Hz, 3H).
EJEMPLO 12
Una mezcla del EJEMPLO 2 (1.46Kg) y bicarbonato de potasio (4.66Kg) en N-metilpirrolidinona (36.8Kg) se agitó a 60°C durante 1 hora, se trató con el EJEMPLO 13B (4Kg), se agitó durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con N,N-dimetilaminopiridina (65 g) y anhídrido acético (5.34Kg) mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 45°C, se agitó hasta que el alcohol intermediario se consumió, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se lavó con N-metilpirrolidinona (4.3Kg), y el filtrado se calentó a 70°C, se trató con agua (40.4Kg), se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se lavó con agua (2x12Kg) y se secó bajo vacío a 50°C para proporcionar 4.36 Kg del producto. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.31 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 9.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.62 (br s, 2H), 5.75 (dd, J = 1.5, 7.3 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 3.3, 9.6 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 13
Una mezcla del EJEMPLO 12 (1.97Kg) en diclorometano (15.4Kg) a 0°C se trató con 1 ,3-dimetil-5,5-diclorohidantoína (890 g) en diclorometano (7.7Kg) durante 2.5 horas, se agitó durante 2 horas, se trató con sulfito ácido de sodio acuoso al 10% (10.2Kg), se
separó de la capa de agua, se lavó con agua, se filtró, y se concentró con un azeótropo de acetato de etilo (4.2Kg). El concentrado se trató con acetato de etilo (9Kg) y heptano (3.5Kg), se agitó a 5°C durante 2 horas, y se filtró. El filtrado se lavó con 1:1 de acetato de etilo/heptano (1.4Kg) y se secó bajo vacío para dar 1.84Kg del producto. Pf 193-195°C; 1H NMR (DMSOd6, 300 MHz) d 8.42 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.9, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 6.72 (br s, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.26 (t, J = 14.0 Hz, 3H). Lo anterior pretende ser ilustrativo de esta invención y no ser limitante. Las variaciones y cambios obvios pretenden estar dentro del alcance de esta invención, como se define en las reivindicaciones.
Claims (9)
1. Un procedimiento para hacer 2,6-diamino-3,5-difluoropiridina o una sal de la misma, que comprende: (a) hacer reaccionar 2,3,5,6-tetrafluoropiridina, bencilamina y una pluralidad de partículas de fosfato de potasio con un diámetro medio de aproximadamente 420 micrómetros (40 mallas) a aproximadamente 2000 micrómetros (10 mallas) de aproximadamente 50°C a aproximadamente 70°C durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 5 horas, y de aproximadamente 150°C a aproximadamente 170°C durante aproximadamente 10 horas a aproximadamente 20 horas para proporcionar N2,N6-dibencil-2,6-diamimo-3,5-difluoro piridina; (b) hacer reaccionar, durante aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 2 horas, la N2,N6-dibencil-2,6-diamino-3,5-difluoropiridina, ácido fórmico y paladio al 20% sobre carbón en agua y acetato de isopropilo, en donde el agua está presente en aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes molares por equivalente molar de la N2,N6-dibencil-2,6-díamino-3,5-difluoropiridina.
2. 2,6-diamino-3,5-difluoropiridina, o una sal de la misma, preparada como se presenta en la reivindicación 1.
3. Un procedimiento para hacer (2E/Z)-3-((6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)amino)-2-(2,4,5-trifluorobenzoil)-2-propenoato de etilo, o una sal del mismo, que comprende: (c) hacer reaccionar, de aproximadamente 110°C a aproximadamente 115°C, 3-oxo-3-(2,4,5-trifluorofenil)propanoato y trietilortoformiato durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas y hacer reaccionar el producto del mismo y anhídrido acético durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas; y (d) hacer reaccionar el producto del paso (c) y 2,6-diam'mo-3,5-difluoropiridina para proporcionar una mezcla del producto que comprende (2E/Z)-3-((6-amino-3,5-difluoropiri in-2-il)am'mo)-2-(2,4,5-trifluorobenzoil)-2-propenoato de etilo, mezclar la mezcla de producto y agua, y aislar el (2E/Z)-3-((6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)amino)-2-(2,4,5-trifluorobenzoil)-2- propenoato de etilo.
4. (2E/Z)-3-((6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)amino)-2-(2,4,5-trifluorobenzoil)-2-propenoato, o una sal del mismo, preparado como se presenta en la reivindicación 3.
5. Un procedimiento para hacer clorhidrato de 3-azetidinol sustancialmente puro, que comprende: (e) hacer reaccionar (±)-2-(clorometil)oxirano, bicarbonato de sodio y bencilamina de aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C en acetonitrilo y agua para proporcionar 1-bencil-3-azetidinol, hacer reaccionar el 1-bencil-3-azetidinol y ácido (2E/Z)-2-butenodióico a aproximadamente 40°C, ' y aislar (2E/Z)-2-butenodioato de 1-bencil-3-azetidinol; (f) hacer reaccionar el (2E/Z)-2-butenodioato de 1-bencil-3-azetidinol y carbonato de potasio; y (g) hacer reaccionar el producto el paso (f), hidrógeno y Pd(OH)2 sobre carbón en un medio de reacción comprendiendo agua, isopropanol y ácido acético a aproximadamente 2.812 kg/cm2 y aproximadamente 65°C durante aproximadamente dos horas, reducir el agua en el medio de reacción a menos de aproximadamente 4 mg por mL y tratar el medio de reacción primero con gas cloruro de hidrógeno entre aproximadamente 0°C a aproximadamente 20°C, y después con tolueno a aproximadamente 40°C.
6. Clorhidrato de 3-azetidinol sustancialmente puro preparado como se presentó en la reivindicación 5.
7. Un procedimiento para hacer 1-(6-amina-3,5-difluoropiridin-2-¡l)-6-fluoro-7-(3-(¡sobutirilox¡)azetidin-1-il)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo, o una sal del mismo, que comprende: (h) hacer reaccionar (2E/Z)-3-((6-ammo-3,5-difluoropiridin-2-il)amino)-2-(2,4,5-trifluorobenzoil)-2-propenoato de etilo, o una sal del mismo, cloruro de litio y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y no aislar el producto; (i) hacer reaccionar el producto del paso (h), clorhidrato de 3-azetidinol y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y no aislar el producto; y (j) hacer reaccionar el producto del paso (i) y anhídrido isobutírico y aislar o no aislar el producto.
8. Ácido 1 -(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-6,7-difluoro-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico, o una sal de) mismo, preparado como se estableció en la reivindicación 7.
9. 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3- (isobutiriloxi)azetidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo, o una sal del mismo, preparado como se estableció en la reivindicación 7. 10,. 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3- (isobutiriloxi)azetidin-1-ii)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carbox¡lato de etilo, o una sal del mismo. 11. Un procedimiento para hacer ácido 1-(6-amino-3,5- ifluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo- 1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico o una sal del mismo, que comprende: (k) hacer reaccionar 1-(6-amino-3,5-difiuoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3-(isobutiriloxi)azetidin-1-il)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo o una sal del mismo y N-clorosuccinimida y aislar o no aislar el producto; y (I) hacer reaccionar el producto del paso (k) e hidróxido de sodio. 12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende además aislar el producto del paso (l). 13. Ácido 1 (6-amino-3, 5-dif luo ropiri din -2-il )-8-cloro-6-f I uoro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico preparado como se estableció en la reivindicación 12.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59289304P | 2004-07-30 | 2004-07-30 | |
| PCT/US2005/026937 WO2006015194A2 (en) | 2004-07-30 | 2005-07-29 | Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2007001134A true MX2007001134A (es) | 2007-04-17 |
Family
ID=35385404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2007001134A MX2007001134A (es) | 2004-07-30 | 2005-07-29 | Preparacion de antibacterianos de acido piridonacarboxilico. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (4) | EP2305666B1 (es) |
| JP (1) | JP5274012B2 (es) |
| CA (1) | CA2575148C (es) |
| ES (2) | ES2506143T3 (es) |
| HK (1) | HK1156311A1 (es) |
| MX (1) | MX2007001134A (es) |
| WO (1) | WO2006015194A2 (es) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI3214083T1 (sl) * | 2008-09-24 | 2021-02-26 | Melinta Subsidiary Corp. | Postopek za izdelavo kinolonskih spojin |
| EP2373166A4 (en) | 2008-11-15 | 2014-11-05 | Rib X Pharmaceuticals Inc | ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS |
| CN103936717B (zh) * | 2013-01-22 | 2016-08-10 | 上海医药工业研究院 | 一种delafloxacin中间体及其制备方法 |
| CN103936718B (zh) * | 2013-01-22 | 2016-06-29 | 上海医药工业研究院 | 一种高纯度delafloxacin的制备方法 |
| CN103709100A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-09 | 南京工业大学 | 一种8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法 |
| CN104876911A (zh) * | 2014-02-27 | 2015-09-02 | 南京工业大学 | 一种简易的方法合成德拉沙星 |
| TWI732337B (zh) | 2014-06-20 | 2021-07-01 | 美商梅琳塔有限責任公司 | 醫藥組成物及其用途 |
| AU2015346023A1 (en) | 2014-11-14 | 2017-06-01 | Melinta Subsidiary Corp. | Method for treating, preventing, or reducing the risk of skin infection |
| CN106256824B (zh) * | 2015-06-18 | 2020-10-27 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法 |
| CN105968099B (zh) * | 2016-05-12 | 2018-09-25 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种德拉沙星的精制方法 |
| CN107778293B (zh) * | 2016-08-29 | 2023-06-16 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种改进的德拉沙星的制备方法 |
| CN108084161A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-05-29 | 北京沃邦医药科技有限公司 | 德拉沙星及其中间体的制备方法 |
| CN108033948A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-05-15 | 北京沃邦医药科技有限公司 | 一种德拉沙星及其中间体的制备 |
| CN110790744A (zh) * | 2018-08-03 | 2020-02-14 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 吡啶酮羧酸衍生物、制备方法及其组合物 |
| CN113527262B (zh) * | 2021-06-22 | 2022-07-15 | 安徽普利药业有限公司 | 一种德拉沙星及其葡甲胺盐的精制方法 |
| CN114031607B (zh) * | 2021-11-16 | 2023-01-10 | 海南普利制药股份有限公司 | 一种德拉沙星及其中间体的精制方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3420743A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| EP0339406A1 (en) * | 1988-04-19 | 1989-11-02 | Hokuriku Pharmaceutical Co.,Ltd | Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for preparing the same, and composition exhibiting excellent antibacterial effect containing the same |
| JP2613139B2 (ja) * | 1990-07-19 | 1997-05-21 | エスエス製薬 株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体 |
| JPH082710A (ja) | 1994-06-17 | 1996-01-09 | Ricoh Co Ltd | 給紙装置 |
| RU2177945C1 (ru) * | 1995-09-22 | 2002-01-10 | Вакунага Фармасьютикал КО., Лтд. | Производное пиридонкарбоновой кислоты или его соль |
| JPH11292873A (ja) * | 1998-04-07 | 1999-10-26 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法およびその中間体 |
| JP2001002648A (ja) * | 1999-06-17 | 2001-01-09 | Kikkoman Corp | Ｎ−置換アゼパン誘導体及びそれらの塩 |
| CA2383759A1 (en) * | 1999-09-02 | 2001-03-15 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolinecarboxylic acid derivative or its salt |
| MXPA02010693A (es) * | 2000-04-28 | 2003-03-10 | Tanabe Seiyaku Co | Compuestos ciclicos. |
| FR2827281B1 (fr) * | 2001-07-16 | 2003-12-19 | Sanofi Synthelabo | Procede pour la preparation de la 4-methylamino-4-phenylpiperidine |
-
2005
- 2005-07-29 EP EP10187876.7A patent/EP2305666B1/en active Active
- 2005-07-29 WO PCT/US2005/026937 patent/WO2006015194A2/en active Application Filing
- 2005-07-29 ES ES10187876.7T patent/ES2506143T3/es active Active
- 2005-07-29 EP EP09163080.6A patent/EP2100892B1/en active Active
- 2005-07-29 EP EP05777596A patent/EP1789392A2/en not_active Withdrawn
- 2005-07-29 ES ES09163080.6T patent/ES2482097T3/es active Active
- 2005-07-29 CA CA2575148A patent/CA2575148C/en active Active
- 2005-07-29 JP JP2007523837A patent/JP5274012B2/ja active Active
- 2005-07-29 MX MX2007001134A patent/MX2007001134A/es active IP Right Grant
- 2005-07-29 EP EP14173695.9A patent/EP2816033A1/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-10-06 HK HK11110562.4A patent/HK1156311A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2575148A1 (en) | 2006-02-09 |
| ES2482097T3 (es) | 2014-08-01 |
| JP5274012B2 (ja) | 2013-08-28 |
| JP2008508309A (ja) | 2008-03-21 |
| CA2575148C (en) | 2012-07-17 |
| ES2506143T3 (es) | 2014-10-13 |
| EP2816033A1 (en) | 2014-12-24 |
| EP1789392A2 (en) | 2007-05-30 |
| EP2305666A1 (en) | 2011-04-06 |
| WO2006015194A3 (en) | 2006-04-20 |
| EP2100892B1 (en) | 2014-04-23 |
| WO2006015194A2 (en) | 2006-02-09 |
| EP2100892A1 (en) | 2009-09-16 |
| EP2305666B1 (en) | 2014-06-25 |
| HK1156311A1 (en) | 2012-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2007001134A (es) | Preparacion de antibacterianos de acido piridonacarboxilico. | |
| AU779550B2 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and benamide compounds and drugs containing the same | |
| EP0992501B1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives as antibacterial agents | |
| CS203970B2 (en) | Method of producing novel heterocyclyl-oxy-hydroxy-amino-propanes | |
| AU636853B2 (en) | Substituted aryl ureas as high potency sweeteners | |
| JP5066638B2 (ja) | ピリジン−１−オキシド誘導体及びその医薬的に有効な化合物へと転換する為の方法 | |
| JP3269574B2 (ja) | メタノアントラセン化合物、これを含有する神経精神障害を治療するための調剤学的組成物、およびこの化合物を製造するための方法および中間体 | |
| US4563448A (en) | Bactericidal agents | |
| US20150094475A1 (en) | Preparation of Pyridonecarboxylic Acid Antibacterials | |
| NO178660B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av N-aryl-piperazinalkanamidforbindelser | |
| US6646129B2 (en) | Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors | |
| KR20040091720A (ko) | Ｎ1-(2'-피리딜)-1,2-프로판디아민 설팜산의 제조방법 및생물학적 활성 피페라진 합성시의 이의 용도 | |
| US5004748A (en) | Substituted pyridine-2,4-dicarboxylic acid derivatives and medicaments based on these compounds | |
| US4994599A (en) | Intermediates for producing quinolone-3-carboxylic acids | |
| EP0453731B1 (en) | Improved process for the synthesis of N-3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl-4-(substituted)-2-pyrimidinamines | |
| FR2806722A1 (fr) | Derives de n-(heterocyclylbutyl) benzene-ou pyridine sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CA2588034A1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof | |
| US5122608A (en) | Method for the preparation of substituted and unsubstituted 2,3-pyridine and quinolinedicarboxylic acids | |
| JPH1087625A (ja) | ピリジンカルボン酸エステルの製造方法 | |
| US5719293A (en) | Intermediate for preparing a pharmaceutically active compound | |
| JPH10231288A (ja) | ２−クロロ−４−アミノメチルピリジンの製造方法 | |
| JP3121428B2 (ja) | 混合ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボキサミド | |
| US4900742A (en) | N-(pyrrol-1-yl)pyridinamine compounds having memory enhancing properties | |
| JP3249346B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン類 | |
| KR20050020083A (ko) | 피페리딘고리를 포함하는 5-아미노메틸옥사졸리딘-2-온화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염과 이들의제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration | ||
| GB | Transfer or rights |