KR20110084315A - 리소포스파티딘산 수용체의 길항 물질 - Google Patents

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토마스 존 시더즈
보웨이 왕
지니 엠 아루다
제프리 로저 로페
티모씨 파르
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Abstract

리소포스파티딘산 수용체(들)의 길항 물질인 화합물이 본 명세서에 기재된다. 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약제 뿐 아니라, LPA 의존성 또는 LPA 매개성 병태 또는 질환의 치료에 이러한 길항 물질을 단독으로 또는 다른 화합물과 함께 사용하는 방법도 기재된다.

Description

리소포스파티딘산 수용체의 길항 물질{ANTAGONISTS OF LYSOPHOSPHATIDIC ACID RECEPTORS}
관련 출원
본 출원은 본 명세서에서 참고로 인용하는, 2008년 12월 15일 출원된 발명의 명칭이 "리소포스파티딘산 수용체의 길항 물질"인 미국 가출원 제61/122,568호의 우선권 주장을 청구한다.
발명의 분야
리소포스파티딘산(LPA) 수용체 중 1 이상과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료, 예방 또는 진단하기 위한 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약제, 및 이러한 화합물의 사용 방법이 본 명세서에 기재된다.
리소인지질은 막 유래 생물 활성 지질 매개체이다. 리소인지질은 증식, 분화, 생존, 이동, 유착, 침입 및 형태 발생을 포함하는 기초적인 세포 기능에 영향을 미친다. 이 기능은 신경 형성, 혈관 형성, 상처 치유, 섬유증, 면역 및 암 형성을 포함하나 이에 한정되지 않는 다수의 생물학적 과정에 영향을 미친다.
리소포스파티딘산(LPA)은 자가 분비 및 주변 분비 방식으로 특이적 G 단백질 결합 수용체(GPCR)의 세트를 통해 작용하는 것으로 밝혀진 리소인지질이다. 이의 인지체인 GPCR(LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6)에의 LPA 결합으로 세포내 신호화 경로가 활성화되어 다양한 생물학적 반응을 생성시킨다. LPA 수용체의 길항 물질은 LPA가 역할을 하는 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용된다.
발명의 개요
일측면에서, 리소포스파티딘산(LPA)의 생리학적 활성을 억제하여 LPA 수용체가 참여하는 질환과 같은 LPA의 생리학적 활성의 억제가 유용하거나, 이것이 질환의 병인 또는 병리에 수반되거나, 또는 질환의 1 이상의 증상과 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 제제로서 유용한 화학식 I의 화합물이 본 명세서에서 제시된다. 관련 측면에서, 이러한 화합물은 질환 또는 병태의 치료에 사용되는 상이한 치료제 또는 치료 작용(예컨대, 방사선, 수술 등)의 사용과 관련된 부작용, 합병증 또는 유해 사례의 치료 또는 예방을 위한 제제로서 유용하다.
일측면에서, 화학식 I의 화합물은 기관(간, 신장, 폐, 심장 등)의 섬유증, 간 질환[급성 간염, 만성 간염, 간 섬유증, 간 경화, 문맥 고혈압, 재생 실패, 비알콜성 지방 간염(NASH), 간 기능 저하, 간 혈류량 장애 등], 세포 증식성 질환{암[고형 종양, 고형 종양 전이물, 혈관 섬유종, 골수종, 다발 골수종, 카포시 육종, 백혈병, 만성 림프구 백혈병(CLL) 등] 및 암 세포 침습성 전이 등}, 염증성 질환(건선, 신장병, 폐렴 등), 위장관 질환[과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 최장 분비 이상 등], 신장병, 요로 관련 질환[전립샘 비대 또는 신경병성 방광 질환과 관련된 증상, 척수 종양, 척추 원반의 헤르니아, 척추관 협착, 당뇨병으로부터 유래된 증상, 하부 요로 질환(하부 요로의 폐쇄 등), 하부 요로의 염증성 질환, 배뇨통, 빈뇨 등], 췌장 질환, 혈관 형성 이상 관련 질환(동맥 폐쇄 등), 공피증, 뇌 관련 질환(뇌경색증, 뇌출혈 등), 신경병성 통증, 말초 신경병증 등, 안구 질환[연령 관련 황반 변성(AMD), 당뇨 망막병증, 증식성 유리체 망막병(PVR), 흉터성 유천포창, 녹내장 여과 수술 흉터 형성 등]의 치료에 유용하다. 일측면에서, 화학식 I의 화합물은 섬유성(fibrotic) 질환 또는 병태의 치료에 사용된다.
일측면에서, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드럭이 본 명세서에 기재된다. 화학식 I의 화합물은 LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5 및 LPA6에서 선택되는 LPA 수용체 중 1 이상의 길항 물질이다. 일구체예에서, 화학식 I의 화합물은 LPA1의 길항 물질이다. 일구체예에서, 화학식 I의 화합물은 LPA1 및/또는 LPA3의 길항 물질이다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 LPA1 및/또는 LPA2의 길항 물질이다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 다른 LPA 수용체에 비한 LAP 수용체 중 하나에 선택적 길항 물질이다. 일부 구체예에서, 이러한 선택적 길항 물질은 LPA1 수용체에 선택적이다. 일부 구체예에서, 이러한 선택적 길항 물질은 LPA2 수용체에 선택적이다. 일부 구체예에서, 이러한 선택적 길항 물질은 LPA3 수용체에 선택적이다.
화학식 I의 화합물은 LPA에 의한 1 이상의 LPA 수용체의 활성화가 질환, 장애 또는 병태의 증상 또는 진행의 원인이 되는 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용된다. 일측면에서, 본 명세서에 기재된 방법, 화합물, 약학적 조성물 및 약제는 LPA 수용체의 길항 물질을 포함한다. 일측면에서, 본 명세서에 기재된 방법, 화합물, 약학적 조성물 및 약제는 LPA1, LPA2 또는 LPA3의 길항 물질 또는 이의 조합을 포함한다.
일측면에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 제공된다:
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식에서,
R1은 -CO2H, -CO2RD, -CN, 테트라졸일, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR10, -C(=O)NHSO2R10 또는 -C(=O)NHCH2CH2SO3H이고; RD는 H 또는 C1-C4알킬이며;
L1은 부재 또는 C1-C6알킬렌이고;
R3은 H, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이고;
R7은 H 또는 C1-C4알킬이고;
R8은 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이며;
R10은 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 페닐이고;
RA, RB 및 RC 각각은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 및 C1-C4헤테로알킬에서 선택되며;
m은 0, 1 또는 2이고; n은 0, 1 또는 2이고; p는 0, 1 또는 2이다.
일측면에서, 표 1, 표 2, 표 3, 도 1, 도 2, 도 3, 도 4, 도 5, 도 6, 및 도 7에 제시된 화합물이 제공된다.
화학식 I의 화합물은 1 이상의 LPA 수용체의 길항 물질이다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 LPA1의 길항 물질이다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 LPA2의 길항 물질이다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 LPA3의 길항 물질이다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 활성 대사물, 호변 이성체, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭에서 선택되는 화합물이 본 명세서에서 제시된다.
일부 구체예에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 또한 1 이상의 약학적으로 허용되는 비활성 성분을 함유한다.
일부 구체예에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 비활성 성분을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일측면에서, 약학적 조성물은 정맥내 주입, 피하 주입, 경구 투여, 흡입, 코 투여, 국소 투여, 눈 투여 또는 귀 투여를 위해 제제화된다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 액체, 흡입제, 코 분무액, 좌약, 현탁액, 겔, 콜로이드, 분산액, 현탁액, 용액, 에멀션, 연고, 로션, 점안제 또는 점이제(ear drop)용으로 제제화된다.
일부 구체예에서, 약학적 조성물은 코르티코스테로이드, 면역 억압제, 진통제, 항암제, 항염증제, 케모카인 수용체 길항 물질, 기관지 확장제, 류코트리엔 수용체 길항 물질, 류코트리엔 형성 억제제, 모노아실글리세롤 키나아제 억제제, 포스포리파제 A1 억제제, 포스포리파제 A2 억제제 및 리소포스포리파제 D(리소PLD) 억제제, 오토탁신 억제제, 충혈 제거제, 항히스타민제, 점액 용해제, 항콜린제, 진해제, 거담제 및 β-2 작용 물질에서 선택되는 1 이상의 추가의 치료적 활성제를 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, LPA 의존성 또는 LPA 매개성 질환 또는 병태를 앓는 인간에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 인간은 화학식 I의 화합물 외의 1 이상의 추가의 치료적 활성제를 이미 투여받고 있다. 일부 구체예에서, 방법은 화학식 I의 화합물 외의 1 이상의 추가의 치료적 활성제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물 외의 1 이상의 추가의 치료적 활성제는 하기에서 선택된다: 코르티코스테로이드, 면역 억압제, 진통제, 항암제, 항염증제, 케모카인 수용체 길항 물질, 기관지 확장제, 류코트리엔 수용체 길항 물질, 류코트리엔 형성 억제제, 모노아실글리세롤 키나아제 억제제, 포스포리파제 A1 억제제, 포스포리파제 A2 억제제 및 리소포스포리파제 D (리소PLD) 억제제, 오토탁신 억제제, 충혈 제거제, 항히스타민제, 점액 용해제, 항콜린제, 진해제, 거담제 및 β-2 작용 물질.
다른 측면은, 1 이상의 LPA 수용체의 활성이 질환, 장애 또는 병태의 병리 및/또는 증상의 원인이 되는 질환, 장애 또는 병태의 치료용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다. 이 측면의 일구체예에서, LPA 수용체는 LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5 및 LPA6에서 선택된다. 일부 구체예에서, LPA 수용체는 LPA1이다. 일부 구체예에서, LPA 수용체는 LPA2이다. 일부 구체예에서, LPA 수용체는 LPA3이다. 일부 구체예에서, 질환 또는 병태는 본 명세서에서 특정된 질환 또는 병태 중 임의의 것이다.
치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 LPA의 생리학적 활성의 억제를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 LPA의 생리학적 활성을 억제하는 방법도 제공된다.
일측면에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 포유 동물의 LPA 의존성 또는 LPA 매개성 질환 또는 병태의 치료용 약제가 제공된다.
일부 경우, LPA 의존성 또는 LPA 매개성 질환 또는 병태의 치료용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도가 본 명세서에 개시된다.
일부 경우, LPA 의존성 또는 LPA 매개성 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도가 본 명세서에 개시된다.
일측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 LPA 의존성 또는 LPA 매개성 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법이다.
일측면에서, LPA 의존성 또는 LPA 매개성 질환 또는 병태는 기관 또는 조직의 섬유증, 흉터 형성, 간 질환, 피부 병태, 암, 심혈관 질환, 호흡기 질환 또는 병태, 염증성 질환, 위장관 질환, 신장병, 요로 관련 질환, 하부 요로의 염증성 질환, 배뇨통, 빈뇨, 췌장 질환, 동맥 폐쇄, 뇌경색증, 뇌출혈, 통증, 말초 신경병증 및 섬유근통을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, LPA 의존성 또는 LPA 매개성 질환 또는 병태는 특발 폐 섬유증; 의인성(iatrogenic) 약물 유도 섬유증, 직업 및/또는 환경 유도 섬유증, 육아종 질환(사코이드증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관병, 폐포성 단백증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관 평활근종증, 유전병(헤르만스키-푸들라크 증후군, 결절 경화증, 신경 섬유종증, 대사 축적 장애, 가족성 간질 폐 질환)을 비롯한 상이한 병인의 다른 미만성 실질(parenchymal) 폐 질환; 방사선 유도 섬유증; 만성 폐쇄 폐 질환(COPD); 공피증; 블레오마이신 유도 폐 섬유증; 만성 천식; 규폐증; 석면증 유도 폐 섬유증; 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS); 신장 섬유증; 세뇨관 간질 섬유증; 사구체신염; 국소 분절 사구체 경화증; IgA 신장병; 고혈압; 알포트(Alport); 장 섬유증; 간 섬유증; 경화; 알콜 유도 간 섬유증; 독성/약물 유도 간 섬유증; 혈색소증; 비알콜성 지방 간염(NASH); 담관 손상; 원발 담즙성 경화; 감염 유도 간 섬유증; 바이러스 유도 간 섬유증; 및 자가 면역 간염; 각막 흉터 형성; 비대 흉터 형성; 뒤피트렌 질환, 켈로이드, 피부 섬유증; 피부 공피증; 척수 손상/섬유증; 골수 섬유증; 혈관 재협착; 죽상 동맥 경화증; 동맥 경화증; 베게너 육아종증; 페로니병, 만성 림프구 백혈병, 종양 전이, 이식 기관 거부, 자궁 내막증, 신생아 호흡 곤란 증후군 및 신경병성 통증에서 선택된다.
일측면에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 기관 섬유증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 기관 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 기관 섬유증은 폐 섬유증, 신장 섬유증 또는 간 섬유증을 포함한다.
일측면에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 폐 기능의 개선을 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 폐 기능을 개선시키는 방법이 제공된다. 일측면에서, 포유 동물은 폐 섬유증을 앓는 것으로 진단되었다.
일측면에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 포유 동물의 특발 폐 섬유증(통상성 간질성 폐렴)의 치료에 사용된다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 포유 동물의 미만성 실질 간질성 폐 질환: 의인성 약물 유도, 직업/환경(농부 폐), 육아종 질환(사코이드증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관병(공피증 및 기타), 폐포성 단백증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관 평활근종증, 헤르만스키-푸들라크 증후군, 결절 경화증, 신경 섬유종증, 대사 축적 장애, 가족성 간질 폐 질환의 치료에 사용된다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 포유 동물의 만성 거부와 관련된 이식후 섬유증; 폐 이식을 위한 폐쇄 새기관지염의 치료에 사용된다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 포유 동물의 피부 섬유증, 피부 공피증, 뒤피트렌 질환, 켈로이드의 치료에 사용된다.
일측면에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 포유 동물의 경화 동반 또는 비동반 간 섬유증: 독성/약물 유도(혈색소증), 알콜성 간 질환, 바이러스 간염(간염 B 바이러스, 간염 C 바이러스, HCV), 비알콜성 간 질환(NASH), 대사 및 자가 면역의 치료에 사용된다.
일측면에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 포유 동물의 신장 섬유증; 세뇨관 간질 섬유증, 사구체 경화증의 치료에 사용된다.
상기 언급한 측면 중 임의의 것에서, LPA 의존성 질환 또는 병태의 치료의 수반은 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 투여 외에 1 이상의 추가의 제제의 투여를 포함하는 추가의 구체예이다. 다양한 구체예에서, 각각의 제제는 동시를 비롯한 임의의 순서로 투여된다.
본 명세서에 개시된 구체예 중 임의의 것에서, 포유 동물은 인간이다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 인간에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 인간에게 경구 투여된다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 1 이상의 LPA 수용체의 길항 물질로서 사용된다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 1 이상의 LPA 수용체의 활성의 억제에 또는 1 이상의 LPA 수용체의 활성의 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 질환 또는 병태의 치료에 사용된다. 일측면에서, LPA 수용체는 LPA1이다.
다른 구체예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 LPA1 활성의 억제용 약제의 제제화에 사용된다.
본 명세서에 기재된 화합물, 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 특정 실시예는 특정 구체예를 나타내지만, 단지 예시로서 제공된 것임을 이해해야 하는데, 왜냐하면 본 개시의 사상 및 범위 내의 다양한 변화 및 변형이 가능함이 이 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백하기 때문이다.
도 1은 본 명세서에 기재된 화합물의 예시적인 예이다.
도 2는 본 명세서에 기재된 화합물의 예시적인 예이다.
도 3은 본 명세서에 기재된 화합물의 예시적인 예이다.
도 4는 본 명세서에 기재된 화합물의 예시적인 예이다.
도 5는 본 명세서에 기재된 화합물의 예시적인 예이다.
도 6은 본 명세서에 기재된 화합물의 예시적인 예이다.
도 7은 본 명세서에 기재된 화합물의 예시적인 예이다.
발명의 상세한 설명
리소인지질[예컨대 리소포스파티딘산(LPA)]은 세포 증식, 분화, 생존, 이동, 유착, 침입 및 형태 발생을 포함하는 기초적인 세포 기능에 영향을 미친다. 이들 기능은 신경 형성, 혈관 형성, 상처 치유, 면역 및 암 형성을 포함하는 다수의 생물학적 과정에 영향을 미친다.
LPA는 자가 분비 및 주변 분비 방식으로 특이적 G 단백질 결합 수용체(GPCR)의 세트를 통해 작용한다. 이의 인지체인 GPCR(LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6)에의 LPA 결합으로 세포내 신호화 경로가 활성화되어 다양한 생물학적 반응을 생성시킨다.
LPA는 생물학적 작동 분자로서 역할을 하며, 혈액 압력에의 영향, 혈소판 활성화 및 민무늬근 수축, 및 세포 성장, 세포 원순화(rounding), 신경돌기 수축 및 액틴 스트레스 섬유 형성 및 세포 이동을 포함하는 다양한 세포 효과를 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 범위의 생리학적 작용을 갖는다. LPA의 효과는 주로 수용체에 의해 매개된다.
LPA로의 LPA 수용체(LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6)의 활성화는 다양한 하류 신호화 캐스케이드를 매개한다. 실제 경로 및 실현된 최종 지점은 수용체 사용량, 세포 유형, 수용체 또는 신호화 단백질의 발현 수준, 및 LPA 농도를 포함하는 다양한 변수에 따라 달라진다. 거의 모든 포유 동물 세포, 조직 및 기관은 협력적인 방식으로 LPA 수용체 신호를 지시하는 몇 가지 LPA 수용체 아형을 공동 발현한다. LPA1, LPA2 및 LPA3은 높은 아미노산 유사도를 공유한다.
예시적인 생물학적 활성
LPA는 증식, 이동, 분화 및 수축을 비롯한 상처 치유에서 섬유 모세포의 다수의 중요한 기능을 조절한다. 섬유 모세포 증식은 열린 상처를 채우기 위해 상처 치유에서 필요하다. 반대로, 섬유증은 ECM 및 전염증 시토킨을 활발하게 합성하는 근섬유 모세포의 강한 증식 및 축적을 특징으로 한다. LPA는 상처 치유에서 중요한 세포 유형의 증식을 증가시키거나 또는 억제할 수 있다.
조직 손상은 숙주 상처 치유 반응의 복잡한 시리즈를 개시하며, 성공적일 경우, 이 반응은 정상 조직 구조 및 기능을 복원한다. 그렇지 않을 경우, 이 반응은 조직 섬유증 및 기능의 손실을 초래할 수 있다.
다수의 근육 디스트로피는 진행성 허약 및 근조직의 쇠약, 그리고 광범위한 섬유증을 특징으로 한다. 배양 근모세포의 LPA 치료가 연결 조직 성장 인자(CTGF)의 상당한 발현을 유도하는 것으로 밝혀졌다. CTGF는 이어서 콜라겐, 피브로넥틴 및 인테그린 발현을 유도하고, 이들 근모세포의 탈분화를 유도한다. LPA로의 다양한 세포 유형의 치료는 재생 가능하고 높은 수준의 CTGF의 유도를 유도한다. CTGF는 전섬유성(profibrotic) 시토킨이고, 신호화 하류이며, TGFβ와 평행하다.
LPA 및 LPA1은 폐 섬유증에서 중요한 발병 역할을 한다. 섬유 모세포 화학 유인 물질 활성은 폐 섬유증을 앓는 환자의 폐에서 중요한 역할을 한다. LPA1 수용체 자극의 전섬유 효과는 LPA1 수용체 매개 혈관 누출 및 섬유 모세포 점증 증가에 의해 설명되는데, 둘 다 전섬유성 사례이다. LPA-LPA1 경로는 IPF에서 섬유 모세포 이동 및 혈관 누출의 매개에서 역할을 한다. 최종 결과는 이 섬유 조건을 특성화하는 이상 치유 과정이다.
LPA-LPA2 경로는 폐 섬유증에서 TGF-β의 활성화의 원인이 된다. 일부 구체예에서, LPA2를 억제하는 화합물은 폐 섬유증의 치료에서 효능을 나타낸다. 일부 구체예에서, LPA1 및 LPA2 모두를 억제하는 화합물은 LPA1 또는 LPA2만을 억제하는 화합물에 비해 폐 섬유증의 치료에서 개선된 효능을 나타내다.
LPA 및 LPA1은 신장 섬유증의 병인에 관련되어 있다. LPA1 수용체에 대해 무효화된 마우스[LPA1(-/-)]에서, 신장 섬유증의 발달이 상당히 약화되었다. LPA 수용체 길항 물질 Ki16425로 치료한 편측 요관 폐쇄(UUO; 신장 섬유증의 동물 모델) 마우스는 LPA1(-/-) 마우스와 상당히 닮았다.
LPA는 간 질환 및 섬유증에 관련되어 있다. 혈장 LPA 수준 및 혈청 자가 독소는 간염 환자 및 섬유증 증가와 상호 관련된 간 손상의 동물 모델에서 상승한다. LPA는 또한 간 세포 기능을 조절한다. LPA1 및 LPA2 수용체는 마우스 간 성상(stellate) 세포에 의해 발현되며, LPA는 간 근섬유 모세포의 이동을 자극한다.
LPA는 눈의 상처 치유와 관련되어 있다. LPA1 및 LPA3 수용체는 정상 토끼 각막 상피 세포, 각막 세포 및 내피 세포에서 검출 가능하며, LPA1 및 LPA3 발현은 손상 후 각막 상피 세포에서 증가한다.
LPA는 토끼 눈의 방수 및 눈물샘 유체에 존재하며, 이들 수준은 토끼 각막 손상 모델에서 증가한다.
LPA는 토끼 각막 내피 세포 및 상피 세포에서 액틴 스트레스 섬유 형성을 유도하며, 수축 각막 섬유 모세포를 촉진한다. LPA는 또한 인간 망막 색소 침착 상피 세포의 증식을 자극한다.
LPA는 심근 경색증 및 심장 섬유증에 관련되어 있다. 혈청 LPA 수준은 심근 경색증(MI) 후 환자에서 증가하며, LPA는 래트 심장 섬유 모세포에 의한 증식 및 콜라겐 생성(섬유증)을 자극한다. LPA1 및 LPA3 수용체 모두 인간 심장 조직에서 높게 발현된다.
일측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유 동물의 섬유증의 치료 또는 예방에 사용된다. 일측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유 동물의 기관 또는 조직의 섬유증의 치료 또는 예방에 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "섬유증" 또는 "섬유화 장애"는 세포 및/또는 피브로넥틴 및/또는 콜라겐 및/또는 섬유 모세포 점증 증가의 비정상 축적과 관련된 병태를 지칭하며, 개별 기관 또는 조직, 예컨대 심장, 신장, 간, 관절, 폐, 흉막 조직, 복막 조직, 피부, 각막, 망막, 근골격 및 소화관의 섬유증을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
섬유증을 수반하는 예시적인 질환, 장애 또는 병태는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 섬유증과 관련된 폐 질환, 예컨대 특발 폐 섬유증, 류마티스 관절염, 공피증, 루푸스, 잠복 섬유화 폐포염과 같은 전신 염증성 질환에 2차적인 폐 섬유증, 방사선 유도 섬유증, 만성 폐쇄 폐 질환(COPD), 공피증, 만성 천식, 규폐증, 석면증 유도 폐 또는 흉막 섬유증, 급성 폐 손상 및 급성 호흡 곤란(세균성 폐렴 유도, 외상 유도, 바이러스 폐렴 유도, 환기기 유도, 비폐 패혈증 유도 및 흡인 유도); 손상/섬유증(신장 섬유증)과 관련된 만성 신장병, 예컨대 루푸스 및 공피증과 같은 전신 염증성 질환에 2차적인 사구체신염, 당뇨병, 사구체신염, 국소 분절 사구체 경화증, IgA 신장병, 고혈압, 동종 이식 및 알포트; 장 섬유증, 예컨대 공피증 및 방사선 유도 장 섬유증; 간 섬유증, 예컨대 경화, 알콜 유도 간 섬유증, 비알콜성 지방 간염(NASH), 담관 손상, 원발 담즙성 경화, 감염 또는 바이러스 유도 간 섬유증(예컨대 만성 HCV 감염) 및 자가 면역 간염; 두경부 섬유증, 예컨대 방사선 유도; 각막 흉터 형성, 예컨대 LASIK(레이저 보조 현장 각막 절삭 성형), 각막 이식 및 섬유주 절제; 비대 흉터 형성 및 켈로이드, 예컨대 화상 유도성 또는 수술성; 및 다른 섬유성 질환, 예컨대 사코이드증, 공피증, 척수 손상/섬유증, 골수 섬유증, 혈관 재협착, 죽상 동맥 경화증, 동맥 경화증, 베게너 육아종증, 혼합 결합 조직병 및 페로니병.
일측면에서, 하기의 비제한적인 예시적인 질환, 장애 또는 병태 중 하나를 앓고 있는 포유 동물은 화학식 I의 화합물로의 치료로부터 이익을 얻을 것이다: 죽상 동맥 경화증, 혈전증, 심장 질환, 혈관염, 흉터 조직의 형성, 재협착, 정맥염(phlobitis), COPD(만성 폐쇄 폐 질환), 폐 고혈압, 폐 섬유증, 폐 염증, 장 유착, 방광 섬유증 및 방광염, 콧구멍의 섬유증, 굴염, 중성구에 의해 매개되는 염증 및 섬유 모세포에 의해 매개되는 섬유증.
일측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유 동물의 피부 장애의 치료에 사용된다. 피부 장애는 피부의 증식성 또는 염증성 장애, 아토피 피부염, 물집 장애, 콜라게노즈(collagenose), 건선, 건선 병변, 피부염, 접촉 피부염, 습진, 두드러기, 장미증, 상처 치유, 흉터 형성, 비대 흉터 형성, 켈로이드, 카와사키병, 장미증, 쇼그렌-라소(Sjogren-Larsso) 증후군, 두드러기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 선택적 LPA1 수용체 길항 물질을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 폐 손상, 혈관 누출, 염증 및/또는 섬유증을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 선택적 LPA1 수용체 길항 물질을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 폐 손상, 혈관 누출, 염증 및 섬유증을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 선택적 LPA1 수용체 길항 물질을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 섬유증을 약화시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 선택적 LPA1 수용체 길항 물질을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 조직 재형성 및 섬유증을 약화시키는 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 선택적 LPA1 수용체 길항 물질을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 시토킨 생성을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 선택적 LPA1 수용체 길항 물질을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 시토킨 생성을 감소시키는 방법으로 포유 동물의 조직 손상 및 섬유증이 감소된다.
일부 구체예에서, 선택적 LPA1 수용체 길항 물질을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 섬유증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 포유 동물에게 선택적 LPA1 수용체 길항 물질을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 체중을 유지하면서 포유 동물의 섬유증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 포유 동물에게 선택적 LPA1 수용체 길항 물질을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 호흡기 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 선택적 LPA1 수용체 길항 물질로 포유 동물의 섬유증을 치료하는 방법이 제공되는데, 여기서 포유 동물의 섬유증은 피르페니돈으로의 치료에 반응하지 않는다. 일부 구체예에서, LPA1 수용체 길항 물질은 화학식 I의 화합물이다.
실시예에 나타난 바와 같이, 선택적 LPA1 수용체 길항 물질은 다양한 섬유증의 동물 모델에서 폐 섬유증, 신장 섬유증 및 간 섬유증을 감소시켰다.
LPA는 조직 손상 후 방출된다. LPA는 신경병성 통증의 개시에서 역할을 한다. 일측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유 동물의 통증의 치료에 사용된다. 일측면에서, 통증은 급성 통증 또는 만성 통증이다. 다른 측면에서, 통증은 신경병성 통증이다. 다른 측면에서, 통증은 암 통증이다. 일측면에서, 화학식 I의 화합물은 섬유근통의 치료에 사용된다.
리소인지질 수용체 신호화는 암의 병인에서 역할을 한다. 리소포스파티딘산(LPA) 및 이의 G 단백질 결합 수용체(GPCR) LPA1, LPA2 및/또는 LPA3은 암의 몇 가지 유형의 발달에서 역할을 한다.
LPA는 세포의 운동성 및 침입성을 증가시켜 종양 형성에 기여한다. LPA는 난소 암의 개시 또는 진행에 관련되어 왔다. LPA는 난소암 환자의 복수에서 유의적인 농도(2 내지 80 μM)로 존재한다. LPA 수용체(LPA2 및 LPA3)는 또한 정상 난소 표면 상피 세포에 비해 난소암 세포에서 과발현된다. LPA는 또한 전립샘암, 유방암, 흑색종, 두경부암, 장암(직장결장암), 갑상샘암, 아교모세포종 및 다른 암의 개시 또는 진행에 관련되어 왔다.
LPA 수용체는 췌장암 세포주에 의한 이동 및 침입 모두를 매개하며, Ki16425 및 LPA1 특이적 siRNA는 췌장암 환자로부터의 LPA 및 복막액(복수)에 반응하여 시험관 내 이동을 효과적으로 차단하였고, 또한, Ki16425는 고도의 복막 전이성 췌장암 세포주의 LPA 유도 및 복수 유도 침입 활성을 차단하였다[문헌(Yamada et al, J. Biol. Chem., 279, 6595-6605, 2004)].
직장결장 암종 세포주는 LPA1 mRNA의 상당한 발현을 나타내며, 혈관 형성 인자의 생성 및 세포 이동에 의해 LPA에 반응한다. LPA 수용체의 과발현은 갑상샘암의 발병 기전에서 역할을 한다. LPA3은 원래는 전립샘암 세포의 자가 분비 증식을 유도하는 LPA의 능력과 조화되어 전립샘암 세포로부터 클로닝되었다.
LPA는 다수 유형의 암의 암 진행에서 자극하는 역할을 한다. LPA는 전립샘암 세포주로부터 생성되며 전립샘암 세포주의 증식을 유도한다. LPA는 인간 결장 암종 DLD1 세포 증식, 이동, 유착, 및 LPA1 신호화를 통한 혈관 형성 인자의 분비를 유도한다. 다른 인간 결장 암종 세포주(HT29 및 WiDR)에서, LPA는 혈관 형성 인자의 세포 증식 및 분비를 향상시킨다. 다른 결장암 세포주에서, LPA2 및 LPA3 수용체 활성화로 세포의 증식이 일어난다. LPA1은 뼈 전이와 관련되어 있으며, Ki16425는 생체 내에서 뼈로의 전이를 억제하는 것으로 밝혀졌다[문헌(Boucharaba et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 103, 9643-9648, 2006)].
일측면에서, 화학식 I의 화합물은 암의 치료에 사용된다. 일측면에서, 화학식 I의 화합물은 양성 및 악성 증식성 질환의 치료에 사용된다. 일측면에서, 화학식 I의 화합물은 종양 세포의 증식, 암종의 침입 및 전이, 흉막 중피종 또는 복막 중피종, 암 통증, 뼈 전이를 예방하거나 또는 감소시키는 데에 사용된다. 일측면은 포유 동물에게 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 암을 치료하는 방법인데, 여기서 제2 치료제는 항암제이다. 일부 구체예에서, 방사선 치료도 사용된다.
암의 유형은 전이가 있거나 없는 질환의 임의의 단계에서의 고형 종양[예컨대 방광, 장, 뇌, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 림프 조직(림프종), 난소, 췌장 또는 다른 내분비 기관(갑상샘), 전립샘, 피부(흑색종 또는 기저 세포 암) 또는 혈액학적 종양(예컨대 백혈병)의 것]을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일측면에서, LPA는 호흡기 질환의 발병 기전에 대한 원인이다. LPA의 전염증성 효과는 비만 세포의 탈과립, 민무늬근 세포의 수축 및 수상 돌기 세포로부터의 시토킨의 방출을 포함한다. LPA는 인간 기관지 상피 세포로부터의 IL-8의 분비를 유도한다. IL-8은 천식을 앓는 환자로부터의 BAL 체액에서의 농도 증가에서 밝혀졌고, 만성 폐쇄 폐 질환, 폐 사코이드증 및 급성 호흡 곤란 증후군 및 IL-8은 천식의 기도 염증 및 기도 재형성을 악화시키는 것으로 밝혀졌다. LPA1, LPA2 및 LPA3 수용체는 모두 LPA 유도 IL-8 생성에 기여하는 것으로 밝혀졌다.
생체 내 LPA의 투여는 기도 과민 반응, 가려움 긁음 반응, 호산구 및 중성구의 침윤 및 활성화, 혈관 재형성 및 통각 굴근 반응을 유도한다. LPA는 또한 마우스 및 래트 비만 세포로부터 히스타민 방출을 유도한다. 일측면에서, LPA의 효과는 LPA1 및/또는 LPA3을 통해 매개된다. 일측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유 동물의 다양한 알러지 장애의 치료에 사용된다. 일측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유 동물의 호흡기 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용된다. 일측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유 동물의 천식의 치료에 사용된다. 일측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유 동물의 만성 천식의 치료에 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "호흡기 질환"은 코, 목구멍, 후두, 유스타키오관, 기관, 기관지, 폐, 관련 근육(예컨대 다이아프램 및 늑간) 및 신경과 같은 호흡에 수반되는 기관에 영향을 미치는 질환을 지칭한다. 호흡기 질환은 천식, 성인 호흡 곤란 증후군 및 알러지성(외인성) 천식, 비알러지성(내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알러지 유도 천식, 아스피린 민감성 천식, 운동 유도 천식, 등탄산 과다환기(isocapnic hyperventilation), 어린이 발병 천식, 성인 발병 천식, 감기 변이 천식, 직업 천식, 스테로이드 내성 천식, 계절 천식, 계절 알러지 비염, 사계절 알러지 비염, 만성 기관지염 또는 폐기종, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증을 비롯한 만성 폐쇄 폐 질환, 낭성 섬유증 및 저산소증을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일측면에서, 유효량의 1 이상의 화학식 I의 화합물을 1 회 이상 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 만성 폐쇄 폐 질환의 치료 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도가 본 명세서에서 제시된다. 또한, 만성 폐쇄 폐 질환은 만성 기관지염 또는 폐기종, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증, 및 낭성 섬유증을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
신경계는 LPA1 발현의 주요 유전자좌(locus)이다. 일측면에서, 포유 동물의 신경계 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이 제공된다. 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "신경계 장애"는 알츠하이머병, 뇌부종, 대뇌 허혈, 뇌졸중, 다발 경화증, 신경병증, 파킨슨병, 다발 경화증, 망막 허혈, 수술 후 인지 기능 장애, 편두통, 말초 신경병증/신경병성 통증, 척수 손상, 뇌부종 및 두부 손상을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
혈관 형성, 즉 기존 혈관 구조로부터의 새로운 모세 혈관 그물의 형성은 보통 허혈 손상 후 상처 치유, 조직 성장 및 심근 혈관 형성에서 생긴다. 펩티드 성장 인자 및 리소인지질은 혈관 내피 세포(VEC) 및 주변 혈관 민무늬근 세포(VSMC)의 협조(coordinated) 증식, 이동, 유착, 분화 및 조립을 제어한다. 일측면에서, 혈관 형성을 매개하는 과정의 조절 곤란은 죽상 동맥 경화증, 고혈압, 종양 성장, 류마티스 관절염 및 당뇨 망막병증을 일으킨다.
LPA의 특이적 효과는 수용체 매개성이다.
일측면에서, 화학식 I의 화합물은 부정맥(심방 또는 심실 또는 양쪽); 죽상 동맥 경화증 및 이의 후유증; 협심증; 심박 장애; 심근 허혈; 심근 경색증; 심장 또는 혈관 동맥류; 혈관염, 뇌졸중; 사지, 기관 또는 조직의 말초 폐쇄 동맥병; 뇌, 심장, 신장 또는 다른 기관 또는 조직의 허혈 후 재관류 손상; 내독소, 수술 또는 외상 충격; 고혈압, 판막 심장 질환, 심장 기능 상실, 비정상 혈압; 충격; 혈관 수축(편두통과 관련된 것 포함); 혈관 비정상, 염증, 단일 기관 또는 조직에 한정된 부전을 포함하나 이에 한정되지 않는, 포유 동물의 심혈관 질환의 치료 또는 예방에 사용된다.
일측면에서, 유효량의 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또는 약제를 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관 수축, 죽상 동맥 경화증 및 이의 후유증, 심근 허혈, 심근 경색증, 대동맥 동맥류, 혈관염 및 뇌졸중의 예방 또는 치료 방법이 본 명세서에 제공된다.
일측면에서, 유효량의 1 이상의 화학식 I의 화합물을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 심근 허혈 및/또는 내독소 충격 후 심장 재관류 손상의 감소 방법이 본 명세서에 제공된다.
일측면에서, 유효량의 1 이상의 화학식 I의 화합물을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 혈관의 협착의 감소 방법이 본 명세서에 제공된다.
일측면에서, 유효량의 1 이상의 화학식 I의 화합물을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 혈압의 증가를 저하시키거나 또는 방지하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
LPA는 다양한 염증/면역 질환과 관련되어 있다. 일측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유 동물의 염증을 치료 또는 예방하는 데에 사용된다. 일측면에서, LPA1 및/또는 LPA3의 길항 물질은 포유 동물의 염증/면역 장애의 치료 또는 예방에 사용된다.
염증/면역 장애의 예는 건선, 류마티스 관절염, 혈관염, 염증성 장 질환, 피부염, 골관절염, 천식, 염증성 근육 질환, 알러지 비염, 질염, 간질성 방광염, 공피증, 습진, 동종 이형 또는 이종 발생 이식(기관, 골수, 줄기 세포 및 다른 세포 및 조직), 이식편 거부 반응, 이식편대숙주질환, 홍반 루푸스, 염증성 질환, I형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상샘염(예컨대 하시모토 및 자가 면역 갑상샘염), 중증 근육 무력증, 자가 면역 용혈 빈혈, 다발 경화증, 낭성 섬유증, 만성 재발성 간염, 원발 담즙성 경화, 알러지 결막염 및 아토피 피부염을 포함한다.
다른 질환, 장애 또는 병태
일측면에 따르면, 화학식 I의 화합물을 포유 동물에게 투여함으로써 LPA 의존성 또는 LPA 매개성 질환 또는 병태가 일단 임상적으로 명백해질 경우 이의 진행을 치료, 예방, 역전, 정지시키거나 또는 늦추는 방법, 또는 LPA 의존성 또는 LPA 매개성 질환 또는 병태와 연관되거나 관련된 증상을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 구체예에서, 피험체는 투여 시점에 LPA 의존성 또는 LPA 매개성 질환 또는 병태를 앓고 있거나, 또는 LPA 의존성 또는 LPA 매개성 질환 또는 병태의 발달의 위험이 있다.
특정 측면에서, 유효량의 1 이상의 화학식 I의 화합물을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 호산구 증가증 및/또는 호염기구 증가 및/또는 수상 돌기 세포 및/또는 중성구 및/또는 단핵구 및/또는 T 세포 점증의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
특정 측면에서, 치료 유효량의 1 이상의 화학식 I의 화합물을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 예컨대 간질성 방광염을 비롯한 방광염의 치료 방법이 제공된다.
일측면에 따르면, 본 명세서에 기재된 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 피험체에게 투여하고 환자가 치료에 반응하는지 여부를 결정함으로써 환자가 LPA 의존성 또는 LPA 매개성 질환 또는 병태를 앓고 있는지 여부를 진단 또는 결정하는 것을 포함한다.
일측면에서, 1 이상의 LPA 수용체의 길항 물질(예컨대 LPA1, LPA2, LPA3)이고, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 흉터 형성, 천식, 비염, 만성 폐쇄 폐 질환, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 관절염, 알러지, 건선, 염증성 장 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근 경색증, 동맥류, 뇌졸중, 암, 통증, 증식성 장애 및 염증성 병태를 포함하나 이에 한정되지 않는 1 이상의 LPA 의존성 또는 LPA 매개성 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자를 치료하는 데에 사용되는 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 프로드럭 및 약학적으로 허용되는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 구체예에서, LPA 의존성 병태 또는 질환은 절대적으로 또는 상대적으로 과잉의 LPA가 존재하고 및/또는 관찰되는 것들을 포함한다.
상기 언급한 측면 중 임의의 것에서, LPA 의존성 또는 LPA 매개성 질환 또는 병태는 기관 섬유증, 천식, 알러지 장애, 만성 폐쇄 폐 질환, 폐 고혈압, 폐 또는 흉막 섬유증, 복막 섬유증, 관절염, 알러지, 암, 심혈관 질환, 영구 호흡 곤란 증후군, 심근 경색증, 동맥류, 뇌졸중 및 암을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일측면에서, 화학식 I의 화합물은 레이저 보조 현장 각막 절삭 성형(LASIK) 또는 백내장 수술과 같은 각막 수술에 의해 초래된 각막 민감성 감소, 각막 퇴화에 의해 초래된 각막 민감성 감소, 및 이에 의해 초래된 건성안 증상을 개선시키는 데에 사용된다.
일측면에서, 유효량의 1 이상의 화학식 I의 화합물을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 안구 염증 및 알러지 결막염, 봄철 각막 결막염, 및 유두상 결막염의 치료 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도가 본 명세서에서 제시된다.
일측면에서, 유효량의 1 이상의 화학식 I의 화합물을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 건성안을 동반하는 쇼그렌 질환 또는 염증성 질환의 치료 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도가 본 명세서에서 제시된다.
일측면에서, LPA 및 LPA 수용체(예컨대 LPA1)는 골관절염의 발병 기전에 관련되어 있다. 일측면에서, 유효량의 1 이상의 화학식 I의 화합물을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 골관절염의 치료 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도가 본 명세서에서 제시된다.
일측면에서, LPA 수용체(예컨대 LPA1, LPA3)는 류마티스 관절염의 발병 기전의 원인이 된다. 일측면에서, 유효량의 1 이상의 화학식 I의 화합물을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 류마티스 관절염의 치료 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도가 본 명세서에 제공된다.
일측면에서, LPA 수용체(예컨대 LPA1)는 지방 형성의 원인이 된다. 일측면에서, 유효량의 1 이상의 화학식 I의 화합물을 1회 이상 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 지방 조직 형성의 촉진에서의 화학식 I의 화합물의 용도가 본 명세서에서 제시된다.
화합물
일부 구체예에서, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 본 명세서에서 제공된다.:
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식에서,
R1은 -CO2H, -CO2RD, -CN, 테트라졸일, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR10, -C(=O)NHSO2R10 또는 -C(=O)NHCH2CH2SO3H이고; RD는 H 또는 C1-C4알킬이며;
L1은 부재 또는 C1-C6알킬렌이고;
R3은 H, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이고;
R7은 H 또는 C1-C4알킬이고;
R8은 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이며;
R10은 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 페닐이고;
RA, RB 및 RC 각각은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 및 C1-C4헤테로알킬에서 선택되며;
m은 0, 1 또는 2이고; n은 0, 1 또는 2이고; p는 0, 1 또는 2이다.
구체예 중 임의의 것 및 모두에 대하여, 치환기는 리스트된 대안물의 하위 세트에서 선택된다. 예컨대, 일부 구체예에서, R1은 -CO2H, -CO2RD, -CN, 테트라졸일 또는 -C(=O)NHSO2R10이다. 예컨대, 일부 구체예에서, R1은 -CO2H 또는 -CO2(RD)이다. 일부 구체예에서, RD는 H, -CH3 또는 -CH2CH3이다. 일부 구체예에서, R1은 -CO2H이다. 일부 구체예에서, R1은-C(=O)NHSO2R10이다. 일부 구체예에서, R1은 카르복실산 생동등체(bioisostere)이다.
일부 구체예에서, R3은 C1-C4알킬이다. 일부 구체예에서, R3은 -CH3이다.
일부 구체예에서, R7은 H이다.
일부 구체예에서, R8은 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이다. 일부 구체예에서, R8은 H이다. 일부 구체예에서, R8은 H 또는 C1-C4알킬이다. 일부 구체예에서, R8은 H이다. 일부 구체예에서, R8은 H, -CH3 또는 -CF3이다. 일부 구체예에서, R8은 -CH3이다. 일부 구체예에서, R8은 -CH2CH3이다.
일부 구체예에서, R10은 C1-C6알킬 또는 치환 또는 비치환 페닐이다. 일부 구체예에서, R10은 C1-C6알킬이다. 일부 구체예에서, R10은 치환 또는 비치환 페닐이다.
일부 구체예에서, 각각의 RA는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CF3, -OH, -OCF3 및 -OCH3에서 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 RA는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCF3 및 -OCH3에서 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 RA는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -CF3 및 -OH에서 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 RA는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3 및 -OH에서 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 RA는 H이다.
일부 구체예에서, 각각의 RB는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CF3, -OH, -OCF3 및 -OCH3에서 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 RB는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -CF3 및 -OH에서 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 RB는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3 및 -OH에서 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 RB는 H이다.
일부 구체예에서, 각각의 RC는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CF3, -OH, -OCF3 및 -OCH3에서 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 RC는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCF3 및 -OCH3에서 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 RC는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -CF3 및 -OH에서 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 RC는 독립적으로 H, F, Cl 및 -OH에서 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 RC는 독립적으로 H, F 및 Cl에서 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 RC는 H이다.
일부 구체예에서, m은 0 또는 1이다. 일부 구체예에서, m은 0이다. 일부 구체예에서, m은 1이다. 일부 구체예에서, p는 0 또는 1이다. 일부 구체예에서, p는 0이다. 일부 구체예에서, p는 1이다. 일부 구체예에서, n는 0, 1 또는 2이다. 일부 구체예에서, n은 0 또는 1이다. 일부 구체예에서, n는 0이다. 일부 구체예에서, n는 1이다. 일부 구체예에서, n는 2이다.
일부 구체예에서, R1은 -CO2H, -CO2RD 또는 -C(=O)NHSO2R10이고; R3은 C1-C4알킬이며; R7은 H이고; R10은 C1-C6알킬 또는 치환 또는 비치환 페닐이고; 각각의 RA는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CF3, -OH, -OCF3 및 -OCH3에서 선택되며; 각각의 RB는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CF3, -OH, -OCF3 및 -OCH3에서 선택되며; 각각의 RC는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CF3, -OH, -OCF3 및 -OCH3에서 선택되며; m은 0 또는 1이고; p는 0 또는 1이다.
일부 구체예에서, R1은 -CO2H 또는 -CO2RD이고; R3은 -CH3 또는 -CH2CH3이며; R8은 H, -CH3 또는 -CF3이고; RD는 H, -CH3 또는 -CH2CH3이다.
일부 구체예에서, R1은 -CO2H이고; R3은 -CH3이고; R8은 -CH3이고; L1은 부재, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-, -CH2CH(CH3)- 또는 -CH2C(CH3)2-이다. 일부 구체예에서, R1은 -CO2H이고; R8은 -CH3이고; L1은 -CH2-이다. 일부 구체예에서, R1은 -CO2H이고; R8은 -CH3이며; L1은 -CH2-이고; m은 0이고; n는 0 또는 1이며; p는 0이다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00003
.
일부 구체예에서, L1은 부재, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)- 또는 -C(CH2CH3)2-이고; 각각의 RC는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCF3 및 -OCH3에서 선택되며; m은 0이고; n은 0, 1 또는 2이고; p는 0이다.
일부 구체예에서, L1은 부재 또는 -CH2-이고; 각각의 RC는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -CF3 및 -OH에서 선택되며; n은 0 또는 1이다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00004
.
일부 구체예에서, L1은 부재, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)- 또는 -C(CH2CH3)2-이고; 각각의 RC는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCF3 및 -OCH3에서 선택되며; m은 0이고; n은 0, 1 또는 2이고; p는 0이다.
일부 구체예에서, L1은 부재 또는 -CH2-이고; 각각의 RC는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -CF3 및 -OH에서 선택되며; n은 0 또는 1이다. 일부 구체예에서, L1은 -CH2-이다.
일부 구체예에서, R1은 -C(=O)NHSO2R10이고; R3은 -CH3 또는 -CH2CH3이며; R8은 H, -CH3 또는 -CF3이고; R10은 -CH3 또는 -CH2CH3이다.
일부 구체예에서, L1은 표 1 및/또는 표 2에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서,
Figure pct00005
는 표 1에 정의된 바와 같이
Figure pct00006
이다.
일부 구체예에서,
Figure pct00007
는 표 1에 정의된 바와 같이
Figure pct00008
이다.
일부 구체예에서,
Figure pct00009
는
Figure pct00010
이다.
일부 구체예에서,
Figure pct00011
는
Figure pct00012
이다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기에서 선택되는 구조를 갖는다:
Figure pct00013
.
다양한 변수에 대해 상기 기재된 기의 임의의 조합이 본 명세서에서 고려된다. 명세서 전체에서, 이의 기 및 이의 치환기는 안정한 부분 및 화합물을 제공하기 위해 당업자가 선택한다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 표 1, 표 2, 표 3 및 도 1 내지 7에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
화합물의 합성
본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물은 표준 합성 기술을 이용하여, 또는 당업계에 공지된 방법을 본 명세서에 기재된 방법과 병용하여 합성한다. 또한, 본 명세서에 제시된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 변경될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질은 합성하거나, 또는 Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 상업적 구입원으로부터 얻는다. 화합물의 일반적인 제조 방법은 본 명세서에 제공된 바의 화학식 내 다양한 부분의 도입을 위해 적당한 시약 및 조건을 사용하여 변경할 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 본 명세서에서 개략 설명한 바와 같이 하여 제조한다.
화합물의 추가의 형태
일측면에서, 화학식 I의 화합물은 1 이상의 입체 중심을 보유하며, 각각의 입체 중심은 독립적으로 R 또는 S 배열로 존재한다. 본 명세서에서 제시된 화합물은 모든 부분 입체 이성체 및 거울상 이성체를 포함한다. 입체 이성체는 필요할 경우 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체 이성체의 분리 및/또는 입체 선택적 합성과 같은 방법에 의해 얻는다.
본 명세서에 기재된 방법 및 제제는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 N-옥시드(적당할 경우), 결정 형태(다형체로도 공지됨), 비결정 상 및/또는 약학적으로 허용되는 염 뿐 아니라, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 대사물 및 활성 대사물의 사용을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변 이성체로서 존재할 수 있다. 모든 호변 이성체가 본 명세서에서 제시된 화합물의 범위에 들어간다. 특정 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매와의 용매화된 형태로 존재한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 비용매화된 형태로 존재한다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 프로드럭으로서 제조된다. "프로드럭"은 생체 내에서 모약물로 전환되는 제제를 지칭한다. 특정 구체예에서, 생체 내 투여시, 프로드럭은 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료적 활성 형태로 화학적으로 전환된다. 특정 구체예에서, 프로드럭은 1 이상의 단계 또는 공정에 의해 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료적 활성 형태로 효소에 의해 대사된다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 방향족 고리 부분 상의 부위는 다양한 대사 반응에 감수성이 있다. 방향족 고리 구조에 적당한 치환기를 삽입하면 이 대사 경로가 감소, 최소화 또는 제거된다. 특정 구체예에서, 방향족 고리의 감수성을 감소 또는 제거하기에 적당한 치환기는 단지 예로서 중수소, 할로겐 또는 알킬 기이다.
다른 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 동위 원소로 표지되거나 또는 발색단 또는 형광 부분, 생물 발광성 표지 또는 화학 발광성 표지의 사용을 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 수단에 의해 표지된다.
일측면에서, 중수소와 같은 동위 원소로의 대체는 더 큰 대사 안정성으로부터 생기는 특정 치료 이점, 예컨대 생체 내 반감기 증가 또는 용량 요건 감소를 제공한다.
본 명세서에 사용되는 바의 "약학적으로 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않으며 비교적 비독성인 담체 또는 희석제와 같은 재료를 지칭한다. 즉, 재료는 이것이 함유되는 조성물의 성분 중 임의의 것과의 유해한 방식으로의 상호 작용 또는 바람직하지 않은 생물학적 효과를 초래하지 않고 개체에게 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물을 산과 반응시켜 얻는다. 약학적으로 허용되는 염은 또한 화학식 I의 화합물을 염기와 반응시켜 염을 형성시켜 얻는다.
본 명세서에 기재된 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로서 형성 및/또는 사용된다. 약학적으로 허용되는 염의 유형은 (1) 화합물의 유리 염기 형태를 약학적으로 허용되는 무기산(예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등)과 반응시켜 형성되는 산 부가염; 또는 화합물의 유리 염기 형태를 유기산(예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산 등)과 반응시켜 형성되는 산 부가염; (2) 모화합물에 존재하는 산성 부분이 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온(예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속 이온(예컨대 마그네슘 또는 칼슘) 또는 알루미늄 이온으로 대체될 때 형성되는 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 경우, 본 명세서에 기재된 화합물은 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민을 포함하나 이에 한정되지 않는 유기 염기와 배위할 수 있다. 다른 경우, 본 명세서에 기재된 화합물은 아르기닌, 리신 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 아미노와 염을 형성할 수 있다. 산성 부분을 포함하는 화합물과 염을 형성시키는 데에 사용되는 허용되는 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 나트륨 염이 제조된다.
약학적으로 허용되는 염에 대한 지칭은 이의 용매 부가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체를 포함함을 이해해야 한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하며, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매와의 결정화 공정 동안 형성될 수 있다. 용매가 물일 경우 수화물이 형성되거나, 또는 용매가 알콜일 경우 알콜레이트가 형성된다. 또한, 본 명세서에 제공된 화합물은 비용매화된 형태 뿐 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에 제공된 화합물 및 방법을 목적으로 하여 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 등가인 것으로 고려된다.
화학식 I의 화합물과 같은 본 명세서에 기재된 화합물은 비결정 형태, 분쇄된 형태 및 나노 미립자 형태를 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물은 다형체로도 공지된 결정 형태를 포함한다. 다형체는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열을 포함한다.
특정 용어론
달리 기재하지 않는 한, 명세서 및 청구 범위를 비롯한 본 출원에서 사용되는 하기 용어는 하기에 제공된 정의를 갖는다. 명세서 및 청구 범위에서 사용되는 바의 단수 형태 "a," "an" 및 "the"는 문맥에서 달리 명백히 기재하지 않는 한 복수에 대한 지칭을 포함함을 주지해야 한다. 달리 지시하지 않는 한, 질량 분석, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 종래의 방법이 사용된다. 본 출원에서, "또는" 또는 "및"의 사용은 달리 기재하지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는" 뿐 아니라 "포함한다" 및 "포함된다"와 같은 다른 형태의 사용은 한정하는 것이 아니다. 본 명세서에서 사용된 섹션 표제는 단지 조직화를 목적으로 하며, 기재된 피험체 대상을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
"알킬"은 지방족 탄화수소를 지칭한다. 알킬은 포화 또는 불포화될 수 있다. 알킬은 불포되던 또는 불포화되던 간에 분지쇄형 알킬 또는 직쇄형 알킬이다. 통상적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 알릴, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "알킬렌"은 2가의 알킬 라디칼을 지칭한다. 통상적인 알킬렌기는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"알콕시"기는 (알킬)O-기(여기서 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
"시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐을 지칭한다.
용어 "할로" 또는 대안적으로 "할로겐" 또는 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
용어 "플루오로알킬"은 1 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬을 지칭한다.
용어 "헤테로알킬"은 알킬의 1 이상의 골격 원자가 탄소 외의 원자, 예컨대 산소, 질소(예컨대 NH 또는 N알킬), 황 또는 이의 조합에서 선택되는 알킬기를 지칭한다. 일부 구체예, 일측면에서, 헤테로알킬은 알킬의 골격 원자 중 하나가 산소인 알킬기를 지칭한다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 지칭된 기가 개별적으로 그리고 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH알킬, -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, -S-알킬 또는 -S(=O)2알킬에서 선택되는 1 이상의 추가의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다. 일부 구체예에서, 임의의 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3 및 -OCF3에서 선택된다. 일부 구체예에서, 치환된 기는 상기 기 중 1 또는 2 개로 치환된다. 일부 구체예에서, 치환된 기는 상기 기 중 하나로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 바의, 제제, 조성물 또는 성분과 관련된 용어 "허용되는"은 치료되는 피험체의 전신 건강에 지속적인 유해 효과가 없음을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "조정하다"는 단지 예로서 표적의 활성 향상, 표적의 활성 억제, 표적의 활성 제한 또는 표적의 활성 확장을 포함하는 표적의 활성 변경을 위해 직접 또는 간접적으로 표적과 상호 작용하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "조절제"는 직접 또는 간접적으로 표적과 상호 작용하는 분자를 지칭한다. 상호 작용은 작용물질, 부분 작용 물질, 역 작용 물질 및 길항 물질의 상호 작용을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일구체예에서, 조절제는 길항 물질이다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "작용 물질"은 특이적 수용체에 결합하고 세포 내 반응을 유발하는 화합물, 약물, 효소 활성화제 또는 호르몬 조절제와 같은 분자를 지칭한다. 작용 물질은 동일한 수용체에 결합하는 내부 리간드(예컨대 LPA, 프로스타글란딘, 호르몬 또는 신경 전달 물질)의 작용을 모방한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "길항 물질"은 다른 분자의 활동 또는 수용체 부위의 활성을 감소시키거나, 억제하거나 또는 방해하는 화합물과 같은 분자를 지칭한다. 길항 물질은 경합 길항 물질, 비경합 길항 물질, 무경합 길항 물질, 부분 작용 물질 및 역 작용 물질을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "LPA 의존성"은 LPA의 부재 하에서는 일어나지 않거나 또는 동일한 정도로 일어나지 않는 병태 또는 장애를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "LPA 매개성"은 LPA의 부재 하에 일어날 수도 있지만 LPA의 존재 하에 일어날 수 있는 병태 또는 장애를 지칭한다.
하나의 LPA 수용체 대 다른 LAP 수용체에 대한 "선택성"은, 화합물이 다른 LPA 수용체에 대한 IC50의 적어도 10 배 미만인 지시된 LPA 수용체에 대한 IC50(Ca 유량 분석)을 가짐을 의미한다. 일부 구체예에서, 하나의 LPA 수용체 대 다른 LPA 수용체의 선택성은, 화합물이 다른 LPA 수용체에 대한 IC50의 적어도 10 배, 적어도 20 배, 적어도 40 배, 적어도 50 배, 적어도 100 배, 적어도 200 배, 적어도 500 배 또는 적어도 1000 배 미만인 지시된 LPA 수용체에 대한 IC50을 가짐을 의미한다. 예컨대, 선택적 LPA1 수용체 길항 물질은 다른 LPA 수용체(예컨대 LPA2, LPA3)에 대한 IC50의 적어도 10 배, 적어도 20 배, 적어도 40 배, 적어도 50 배, 적어도 100 배, 적어도 200 배, 적어도 500 배 또는 적어도 1000 배 미만인 IC50을 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "공동 투여" 등은 단일 환자에 대한 선택된 치료제의 투여를 포함하는 것으로 이해되며, 동일한 시점 또는 상이한 시점에 또는 동일 또는 상이한 투여 경로에 의해 제제가 투여되는 치료 요법을 포함시키고자 한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 증상 중 1 이상을 어느 정도 경감할 수 있는 투여되는 화합물 또는 제제의 충분량을 지칭한다. 결과는 질환의 신호, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 예컨대 치료 용도에 대한 "유효량"은 질환 증상의 임상적 유의적인 감소를 제공하는 데에 필요한 본 명세서에 개시된 바의 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적인 경우에서 적당한 "유효"량은 용량 점증 연구와 같은 기술을 이용하여 측정할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "약학적 조합"은 1 이상의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생기는 생성물을 의미하며, 활성 성분의 고정 및 비고정 조합 모두를 포함한다. 용어 "고정 조합"은 활성 성분, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 공동 제제를 모두 단일 실체 또는 용량의 형태로 환자에게 동시 투여함을 의미한다. 용어 "비고정 조합"은 활성 성분, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 공동 제제를 특정 개입 시간 제한 없이 동시에, 동시 발생적으로(concurrently) 또는 순차적으로 개별적인 실체로서 환자에게 투여함을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에서 2 가지 화합물의 유효 수준을 제공한다. 후자는 칵테일 요법, 예컨대 3 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
용어 "피험체" 또는 "환자"는 포유 동물을 포함한다. 포유 동물의 예는 인간, 침팬지, 꼬리 없는 원숭이, 꼬리 있는 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 설치류, 래트, 마웃, 기니픽을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일구체예에서, 포유 동물은 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 예방적으로 및/또는 치료적으로 질환 또는 병태의 1 이상의 증상의 경감, 완화 또는 개량, 추가의 증상의 예방, 질환 또는 병태의 억제, 예컨대 질환 또는 병태의 발달의 정지, 질환 또는 병태의 경감, 질환 또는 병태의 퇴행 초래, 질환 또는 병태의 의해 초래된 병태 경감, 또는 질환 또는 병태의 증상 정지를 포함한다.
약학적 조성물/제제 및 투여의 경로
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 약학적 조성물로 제제화된다. 약학적 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 가공을 촉진하는 1 이상의 약학적으로 허용되는 비활성 성분을 사용하여 통상적인 방식으로 제제화된다. 적당한 제제는 선택된 투여의 경로에 따라 달라진다. 본 명세서에 기재된 약학적 조성물의 개요는 예컨대 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)]에서 찾을 수 있으며, 이러한 개시 내용에 대해 본 명세서에서 참고로 인용한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 약학적 조성물은 화학식 I의 화합물과 다른 화학적 성분(즉, 약학적으로 허용되는 비활성 성분), 예컨대 담체, 부형제, 결합제, 충전제, 현탁제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면 활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 습윤제, 가소화제, 안정화제, 침투 향상제, 가습제, 소포제, 산화 방지제, 보존제 또는 1 이상의 이의 조합의 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 유기체에의 화합물의 투여를 촉진한다.
본 명세서에 기재된 약학적 제제는 경구, 비경구(예컨대 정맥내, 피하, 근육내, 척수내 주입, 경막내, 직접 심실내, 복막내, 림프내, 코내 주입), 코내, 볼, 국소 또는 경피 투여 경로를 포함하나 이에 한정되지 않는 다수의 투여 경로에 의해 다양한 방식으로 피험체에게 투여한다. 본 명세서에 기재된 약학적 제제는 수성 액체 분산액, 자가 유화 분산액, 고상 용액, 리포좀 분산액, 에어로졸, 고상 투여 형태, 분말, 즉시 방출 제제, 제어 방출 제제, 고속 용융 제제, 정제, 캡슐, 환제, 지연 방출 제제, 지속 방출 제제, 박동 방출 제제, 다미립자 제제 및 혼합 즉시 및 제어 방출 제제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 경구 투여된다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 국소 투여된다. 이러한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 샴푸, 스크럽, 럽(rub), 유약(smear), 약물 첨가 스틱, 약물 첨가 붕대, 밤(balm), 크림 또는 연고와 같은 국소 다양한 투여 가능 조성물로 제제화된다. 일측면에서, 화학식 I의 화합물은 피부에 국소 투여된다.
다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 흡입에 의해 투여된다.
다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 코내 투여를 위해 제제화된다. 이러한 제제는 코 스프레이, 코 미스트(mist) 등을 포함한다.
다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 점안제로서 제제화된다.
상기 언급한 측면 중 임의의 것에는, 유효량의 화학식 I의 화합물을 (a) 포유 동물에게 전신투여; 및/또는 (b) 포유 동물에게 경구 투여; 및/또는 (c) 포유 동물에게 정맥내 투여; 및/또는 (d) 포유 동물에게 흡입에 의해 투여; 및/또는 (e) 포유 동물에게 코 투여에 의해 투여; 또는 및/또는 (f) 포유 동물에게 주입에 의해 투여; 및/또는 (g) 포유 동물에게 국소 투여; 및/또는 (h) 눈 투여에 의해 투여; 및/또는 (i) 포유 동물에게 직장 투여; 및/또는 (j) 포유 동물에게 비전신 또는 국소 투여하는 추가의 구체예가 존재한다.
상기 언급한 측면 중 임의의 것에는, (i) 화합물을 1 회 투여; (ii) 화합물을 1일의 기간에 걸쳐 포유 동물에게 다수 회 투여; (iii) 계속 투여; 또는 (iv) 연속 투여하는 추가의 구체예를 포함하는, 유효량의 화합물의 단일 투여를 포함하는 추가의 구체예가 존재한다.
상기 언급한 측면 중 임의의 것에는, (i) 화합물을 단일 용량으로 연속적으로 또는 간헐적으로 투여; (ii) 매 6 시간 마다 다중 투여 사이의 시점에 투여; (iii) 화합물을 매 8 시간마다 포유 동물에게 투여; (iv) 화합물을 매 12 시간마다 포유 동물에게 투여; (v) 화합물을 매 24 시간마다 포유 동물에게 투여하는 추가의 구체예를 포함하는, 유효량의 화합물의 다중 투여를 포함하는 추가의 구체예가 존재한다. 추가 또는 대안적인 구체예에서, 방법은 약물 휴일은 포함하는데, 여기서는 화합물의 투여를 정기적으로 중지하거나, 또는 투여되는 화합물의 용량을 정기적으로 감소시키고; 약물 휴일의 마지막에 화합물의 투여를 재개한다. 일구체예에서, 약물 휴일의 길이는 2 일 내지 1 년이다.
특정 구체예에서, 본 명세서에 기재된 바의 화합물은 전신 방식보다 국소적으로 투여된다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 국소 투여된다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 전신 투여된다.
일부 구체예에서, 약학적 제제는 정제의 형태이다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 약학적 제제는 캡슐의 형태이다.
일측면에서, 경구 투여를 위한 액체 제제 제형은 수성 경구 분산액, 에멀션, 용액, 엘릭시르, 겔 및 시럽을 포함하나 이에 한정되지 않는 군에서 선택되는 수성 현탁액 또는 용액의 형태로 존재한다.
흡입에 의한 투여를 위해, 화학식 I의 화합물을 에어로졸, 미스트 또는 분말로서 사용하기 위해 제제화한다.
볼 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제, 로젠지 또는 겔의 형태를 취할 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 경피 제형으로서 제조한다.
일측면에서, 화학식 I의 화합물은 근육내, 피하 또는 정맥내 주입에 적절한 약학적 조성물로 제제화된다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 국소 투여될 수 있으며, 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약물 첨가된 스틱, 밤, 크림 또는 연고와 같은 다양한 국소 투여 가능한 조성물로 제제화될 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 관장제, 직장 겔, 직장 폼, 직장 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제제화된다.
투여 방법 및 치료 요법
일구체예에서, 화학식 I의 화합물은 LPA 의존성 또는 LPA 매개성 질환 또는 병태의 치료용 약제의 제조에 사용된다. 또한, 본 명세서에 기재된 질환 또는 병태 중 임의의 것의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이러한 질환 또는 병태의 치료 방법은 치료 유효량의 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사물, 프로드럭 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 수반한다.
특정 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방 및/또는 요법 치료를 위해 투여한다. 특정 치료 용도에서, 조성물은 질환 또는 병태의 증상 중 1 이상의 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 정지시키는 데에 충분한 양으로 질환 또는 병태를 이미 앓고 있는 환자에게 투여한다. 이의 사용 유효량은 질환 또는 병태의 중증도 및 진행, 이전의 치료, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응, 및 치료하고 있는 의사의 판단에 따라 달라진다. 치료 유효량은 임의로 용량 점증 임상 시도를 포함하나 이에 한정되지 않는 방법에 의해 결정된다.
예방 용도에서, 본 명세서에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 병태에 걸릴 수 있거나 또는 아니면 이의 위험이 있는 환자에게 투여한다.
특정 구체예에서, 투여되는 약물의 용량은 특정 시간 길이에 대해 일시적으로 감소시키거나 또는 일시적으로 중지한다(즉, "약물 휴일").
성인 인간 치료에 사용되는 용량은 통상적으로 1 일당 0.01 내지 5000 ㎎ 또는 1 일당 약 1 내지 약 1000 ㎎ 범위이다. 일구체예에서, 소정 용량은 편리하게는 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 제공된다.
환자 선정
LPA 매개성 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 수반하는 상기 언급한 측면 중 임의의 것에는, LPA 수용체 유전자 SNP에 대한 스크리닝에 의해 환자를 확인하는 것을 포함하는 추가의 구체예가 존재한다. 해당 조직 내 LPA 수용체 발현의 증가를 기준으로 환자를 추가로 선정할 수 있다. LPA 수용체 발현은 노던 블로팅, 웨스턴 블로팅, 정량 PCR(qPCR), 흐름 세포 측정, 자가 조직 방사선 촬영(소분자 방사 리간드 또는 PET 리간드 사용)을 포함하나 이에 한정되지 않는 방법에 의해 측정한다. 일부 구체예에서, 질량 분석에 의해 측정된 혈청 또는 조직 LPA의 농도를 기준으로 환자를 선정한다. 일부 구체예에서, 상기 마커(LPA 농도 증가 및 LPA 수용체 발현 증가)의 조합을 기준으로 환자를 선정한다.
병용 치료
일부 경우, 다른 치료제와 함께 1 이상의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것이 적절하다.
일특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 제2 치료제와 공통 투여하는데, 여기서 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제는 치료되는 질환, 장애 또는 병태의 상이한 측면을 조정하여 치료제만의 투여에 비해 더 큰 전체적인 이점을 제공한다.
본 명세서에 기재된 병용 치료에 대해, 공동 투여되는 화합물의 용량은 사용되는 공동 약물(들)의 유형, 사용되는 특정 약물(들), 치료되는 질환 또는 병태 등에 따라 달라진다. 추가의 구체예에서, 1 이상의 다른 치료제와 함께 공동 투여될 경우, 본 명세서에 제공된 화합물은 1 이상의 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
투여가 동시일 경우, 단지 예로서 다중 치료제는 단일의 단일화된 형태 또는 다중 형태로 제공된다.
본 명세서에 기재된 다른 구체예에서, 암을 비롯한 증식성 장애의 치료 방법은 포유 동물에게 화학식 I의 화합물을 1 이상의 항암제 및/또는 방사선 치료와 함께 투여하는 것을 포함한다.
일측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유 동물의 섬유증의 치료 또는 감소에 사용된다. 일측면에서, 화학식 I의 화합물은 1 이상의 면역 억압제와 함께 투여된다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 코르티코스테로이드와 함께 투여된다.
본 명세서에 기재된 또 다른 구체예에서, 호흡 장애(예컨대 폐 섬유증, 천식, COPD, 비염)의 치료와 같은 LPA 의존성 또는 LPA 매개성 병태 또는 질환의 치료 방법은 본 명세서에 기재된 화합물, 약학적 조성물 또는 약제를 호흡 병태의 치료에 사용되는 1 이상의 제제와 함께 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 항염증제와 함께 환자에게 투여한다.
일구체예에서, 화학식 I의 화합물은 흡입되는 코르티코스테로이드와 함께 환자에게 투여한다.
실시예
이들 실시예는 예시적인 목적으로만 제공된 것으로서, 본 명세서에 제공된 청구 범위를 한정하는 것이 아니다.
화합물의 합성
실시예 1: (R)-2'-클로로-알파-메틸벤질 알콜의 합성
Meier et al.[문헌(Tetrahedron, 1996, 52, 589; Method 3)]의 절차를 이용하여, 2'-클로로아세토페논(Aldrich)을 환원시켜 (R)-2'-클로로-알파-메틸벤질알콜을 적어도 80 e.e. %로 얻었다[99:1 헥산:에탄올로 용리된 Chiralcel OD를 사용하여 아세테이트 유도체(염화메틸렌 중에서 벤질알콜을 염화아세틸 및 트리에틸아민과 반응시켜 제조)의 HPLC 분석. R 이성체 체류 시간 4.3 분].
실시예 2: (S)-2'-클로로-알파-메틸벤질 알콜의 합성
Meier et al.[문헌(Tetrahedron, 1996, 52, 589; Method 3)]의 절차를 이용하여, 2'-클로로아세토페논(Aldrich)을 환원시켜 (S)-2'-클로로-알파-메틸벤질알콜을 적어도 80 e.e. %로 얻었다[99:1 헥산:에탄올로 용리된 Chiralcel OD를 사용하여 아세테이트 유도체(염화메틸렌 중에서 벤질알콜을 염화아세틸 및 트리에틸아민과 반응시켜 제조)의 HPLC 분석. S 이성체 체류 시간 5.3 분].
실시예 3: (R)-2'-플루오로-알파-메틸벤질 알콜의 합성
Meier et al.[문헌(Tetrahedron, 1996, 52, 589; Method 3)]의 절차를 이용하여, 2'-플루오로아세토페논(Aldrich)을 환원시켜 (R)-2'-플루오로-알파-메틸벤질알콜을 적어도 80 e.e. %로 얻었다[99.8:0.2 헥산:에탄올로 용리된 Chiralcel OD를 사용하여 아세테이트 유도체(염화메틸렌 중에서 벤질알콜을 염화아세틸 및 트리에틸아민과 반응시켜 제조)의 HPLC 분석. R 이성체 체류 시간 5.9 분].
실시예 4: (S)-2'-플루오로-알파-메틸벤질 알콜의 합성
Meier et al.[문헌(Tetrahedron, 1996, 52, 589; Method 3)]의 절차를 이용하여, 2'-플루오로아세토페논(Aldrich)을 환원시켜 (S)-2'-플루오로-알파-메틸벤질알콜을 적어도 80 e.e. %로 얻었다[99.8:0.2 헥산:에탄올로 용리된 Chiralcel OD를 사용하여 아세테이트 유도체(염화메틸렌 중에서 벤질알콜을 염화아세틸 및 트리에틸아민과 반응시켜 제조)의 HPLC 분석. S 이성체 체류 시간 6.7 분].
실시예 5
단계 1: (3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르의 합성
에탄올(240 ㎖) 중 3-브로모-4-메톡시페닐아세트산(24 g, 97.9 mmol)에 염화티오닐(7.8 ㎖, 107.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 일단 출발 물질이 분석용 LCMS에 의해 보이지 않으면, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 염기화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 소정 생성물을 얻었다.
단계 2: [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르의 합성
(3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(27.4 g, 100.3 mmol), 비스(피나콜레이토)이붕소(25.47 g, 100.3 mmol) 및 아세트산칼륨(24.6 g, 250.8 mmol)을 N2 분위기 하에서 1,4-디옥산(250 ㎖) 중에 합하였다. 용액을 N2로 퍼징한 후, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)(4.10 g, 5.02 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 110℃로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 수층을 분리하고, EtOAc로 2 회 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 20-60% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산의 합성
단계 1: 3-메틸아미노-부트-2-엔산 메틸 에스테르
메탄올(30 ㎖) 중 메틸 아세토아세테이트(29.4 g, 253 mmol)의 용액에 메틸아민(EtOH 중 33 중량%; 48 ㎖, 385 mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반한 후, 농축하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정 고체로서 얻었다.
단계 2: 2-(4-브로모-벤조일)-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르
THF(70 ㎖) 중 3-메틸아미노-부트-2-엔산 메틸 에스테르(5.0 g, 39.1 mmol)에 피리딘(3.7 ㎖, 47 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF(30 ㎖) 중 4-브로모벤조일 클로라이드(8.55 g, 39.1 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 물로 세정하고, 건조하고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
아세트산(50 ㎖) 중 2-(4-브로모-벤조일)-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르(11 g, 39 mmol)의 혼합물에 히드록실아민 염산염(2.66 g, 39 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 115℃에서 교반하였다. 냉각 후, 포화 수성 NaHCO3을 혼합물에 첨가하여 pH 8로 조정하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세정한 후, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 4: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산
수산화리튬(2 g, 48 mmol)을 메탄올(50 ㎖) 및 물(10 ㎖) 중 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르(39 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 산성 워크업으로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7: [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 및 4-((에톡시카르보닐)메틸)페닐붕산의 합성
단계 1: [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르
에틸 4-브로모페닐아세테이트(12 g, 49 mmol), 비스(피나콜레이토)이붕소(12.4 g, 59 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)(2 g, 2.4 mmol) 및 아세트산칼륨(9.6 g, 98 mmol)을 1,4-디옥산(100 ㎖) 중에 합하고, 반응물을 6 시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물은 워크업하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 4-((에톡시카르보닐)메틸)페닐붕산
[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸(0.460 g, 1.58 mmol), 과요오드산나트륨(0.746 g, 3.49 mmol) 및 아세트산암모늄(0.309 g, 4.01 mmol)을 1:1 아세톤:물 중에 합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 워크업으로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 8: [3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 및 3-((메톡시카르보닐)메틸)페닐붕산의 합성
단계 1: [3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르
메틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트 및 비스(피나콜레이토)이붕소를 사용하여 실시예 7, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
단계 2: 3-((메톡시카르보닐)메틸)페닐붕산
[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 7, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 9: (4'-{3-메틸-4-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 1)의 합성
단계 1: 5-(4'-에톡시카르보닐메틸-비페닐-4-일)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산
5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산(2.0 g, 7.07 mmol), [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르(2.46 g, 8.5 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.80 g, 0.70 mmol) 및 중탄산나트륨(4.3 g, 52 mmol)을 1,4-디옥산(50 ㎖) 및 물(10 ㎖) 중에 합하고, 반응물을 80℃에서 밤새 교반하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: (4'-{3-메틸-4-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르
5-(4'-에톡시카르보닐메틸-비페닐-4-일)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산(0.150 g, 0.41 mmol), 알파-메틸-2-트리플루오로메틸벤질 알콜(0.094 g, 0.49 mmol), 디페닐포스포릴 아지드(0.11 ㎖, 0.49 mmol) 및 트리에틸아민(0.11 ㎖, 0.49 mmol)을 톨루엔(3 ㎖) 중에 합하고, 2 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 워크업하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: (4'-{3-메틸-4-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산
(4'-{3-메틸-4-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르(0.41 mmol)를 30 분 동안 60℃에서 메탄올 중 수성 수산화리튬으로 처리하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 10: (4'-{3-메틸-4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 2)의 합성
실시예 9, 단계 2에 기재된 절차에 따라, 5-(4'-에톡시카르보닐메틸-비페닐-4-일)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 알파-메틸-3-트리플루오로메틸벤질 알콜을 반응시켜 (4'-{3-메틸-4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 9, 단계 3에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 11: (4'-{4-[1-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 3)의 합성
실시예 9, 단계 2에 기재된 절차에 따라, 5-(4'-에톡시카르보닐메틸-비페닐-4-일)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 2,4-디클로로-알파-메틸벤질 알콜을 반응시켜 (4'-{4-[1-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 9, 단계 3에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 12: (4'-{4-[1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 4)의 합성
실시예 9, 단계 2에 기재된 절차에 따라, 5-(4'-에톡시카르보닐메틸-비페닐-4-일)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 2-플루오로-알파-메틸벤질 알콜을 반응시켜 (4'-{4-[1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 9, 단계 3에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 13: (4'-{4-[1-(3-브로모-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 5)의 합성
실시예 9, 단계 2에 기재된 절차에 따라, 5-(4'-에톡시카르보닐메틸-비페닐-4-일)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 3-브로모-알파-메틸벤질 알콜을 반응시켜 (4'-{4-[1-(3-브로모-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 9, 단계 3에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 14:(4'-{4-[1-(2-메톡시-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 6)의 합성
실시예 9, 단계 2에 기재된 절차에 따라, 5-(4'-에톡시카르보닐메틸-비페닐-4-일)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 1-(2-메톡시페닐)에탄올을 반응시켜 (4'-{4-[1-(2-메톡시-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 9, 단계 3에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 15: (3-브로모-4-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르의 합성
단계 1: 3-브로모-4-플루오로페닐아세트산(2.35 g, 9.0 mmol)을 2 시간 동안 환류 온도에서 에탄올(2 ㎖) 중 진한 황산(2 ㎖)으로 처리하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 16: (5-브로모-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르의 합성
단계 1: 출발 물질 5-브로모-2-플루오로페닐아세트산을 사용하여 실시예 15, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 17: (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-6-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 7)의 합성
단계 1: 톨루엔(200 ㎖) 중 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산(5.764 g, 20.4 mmol)에 트리에틸아민(3.13 ㎖, 22.4 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(4.42 ㎖, 20.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 2-클로로-알파-메틸벤질 알콜(3.2 g, 22.4 mol)을 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(200 ㎖)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 2 회, 염수로 1 회 세정하고, 합한 수층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르를 얻었다.
단계 2: DME(5 ㎖) 중 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르(0.100 g, 0.23 mmol)에 [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르(0.074 g, 0.23 mmol)를 첨가한 후, 탄산칼륨(0.079 g, 0.58 mmol) 및 물(3 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 10 분 동안 N2로 퍼징한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.027 g, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 분석용 LCMS 및 박층 크로마토그래피(tlc)에 의해 출발 물질이 보이지 않을 때까지 반응물을 100℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하였다. 합한 수층을 EtOAc로 역추출하고, 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-6-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻었다.
단계 3: 메탄올(20 ㎖) 중 (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-6-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(0.105 g, 0.20 mmol)에 1N 수성 LiOH(5 ㎖, 5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 18: {3-메틸-5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-이속사졸-4-일}-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르의 합성
[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르(3.48 g, 8.0 mmol), 비스(피나콜레이토)이붕소(2.24 g, 8.8 mmol) 및 아세트산칼륨(2.88 g, 32.0 mmol)을 N2 분위기에서 1,4-디옥산(200 ㎖) 중에 합하였다. 용액을 10 분 동안 N2로 퍼징한 후, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)(0.652 g, 0.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 6 시간 동안 80℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 2 회, 염수로 1 회 세정하고, 합한 수층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 19: 4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-카르복실산(화합물 8)의 합성
단계 1: {3-메틸-5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-이속사졸-4-일}-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르(0.100 g, 0.21 mmol), 4-브로모벤조산(0.042 g, 0.21 mmol) 및 탄산칼륨(0.073 g, 0.53 mmol)을 DME(10 ㎖) 및 물(5 ㎖) 중에 합하였다. 용액을 10 분 동안 N2로 퍼징한 후, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)(0.014 g, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 분석용 LCMS에 의해 출발 물질이 보이지 않을 때까지 반응물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 퀀칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 20: 4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-2-카르복실산(화합물 9)의 합성
단계 1: {3-메틸-5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-이속사졸-4-일}-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르, 메틸 2-브로모벤조에이트 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 실시예 17, 단계 2에 기재된 바와 같이 반응시켜 4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-2-카르복실산 메틸 에스테르를 얻었다.
단계 2: 메탄올 중 4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-2-카르복실산 메틸 에스테르(0.21 mmol)에 1N 수성 LiOH(2 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 3 일 동안 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 21: (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-2-일)-아세트산(화합물 10)의 합성
단계 1: {3-메틸-5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-이속사졸-4-일}-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르 및 2-브로모페닐아세트산을 사용하여 실시예 19, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 22: (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 11)의 합성
실시예 17, 단계 2에 기재된 절차에 따라, {3-메틸-5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-이속사졸-4-일}-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르, 에틸 4-브로모페닐아세테이트 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 반응시켜 (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 17, 단계 3에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 23: (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 12)의 합성
3-브로모페닐아세트산(0.31 mmol)을 2 시간 동안 환류 온도에서 에탄올 중 진한 황산으로 처리하여 (3-브로모-페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 17, 단계 2에 기재된 절차에 따라, {3-메틸-5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-이속사졸-4-일}-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르, (3-브로모-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 반응시켜 (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 17, 단계 3에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 24: 3-(4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-프로피온산(화합물 13)의 합성
3-(4-브로모페닐)프로피온산을 사용하여 실시예 15, 단계 1에 기재된 절차에 따라 3-(4-브로모-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다.
실시예 17, 단계 2에 기재된 절차에 따라, {3-메틸-5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-이속사졸-4-일}-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르, 3-(4-브로모-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 반응시켜 3-(4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 17, 단계 3에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 25: (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-6-플루오로-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 14)의 합성
실시예 17, 단계 2에 기재된 절차에 따라, {3-메틸-5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-이속사졸-4-일}-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르, (3-브로모-4-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 반응시켜 (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-6-플루오로-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 17, 단계 3에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 26: (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-4-플루오로-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 15)의 합성
실시예 17, 단계 2에 기재된 절차에 따라, {3-메틸-5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-이속사졸-4-일}-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르, (5-브로모-2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 반응시켜 (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-4-플루오로-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 17, 단계 3에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 27: (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 메틸 에스테르(화합물 16)의 합성
벤젠(17 ㎖) 및 메탄올(2 ㎖) 중 (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(0.050 g, 0.1 mmol)에 (트리메틸실릴)디아조메탄(헥산 중 2M; 0.1 ㎖, 0.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 5 분 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 (트리메틸실릴)디아조메탄(헥산 중 2M; 0.25 ㎖, 0.5 mmol)을 첨가하고, 분석용 LCMS에 의해 출발 물질이 보이지 않을 때까지 반응물을 교반하였다. 혼합물을 물로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 2 회, 염수로 1 회 세정한 후, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-80% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 28: 2-(4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르(화합물 17)의 합성
단계 1: -78℃에서 THF(20 ㎖) 중 에틸 4-브로모페닐아세테이트(2.137 g, 8.8 mmol)에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(헥산 중 1M; 11.4 ㎖, 11.4 mmol)를 첨가하고, 용액을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. THF(5 ㎖) 중 요오도메탄(0.71 ㎖, 11.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 물로 퀀칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 3 회, 염수로 1 회 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-60% EtOAc)에 의해 정제하여 2-(4-브로모-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 얻었다.
단계 2: 실시예 17, 단계 2에 기재된 절차에 따라, {3-메틸-5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-이속사졸-4-일}-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르, 2-(4-브로모-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였고; 정제용 HPLC에 의한 추가의 정제가 필요하였다.
실시예 29: 2-(4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-프로피온산(화합물 18)의 합성
2-(4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 17, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 30: 2-(4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산(화합물 19)의 합성
0℃에서 디메틸포름아미드(80 ㎖) 중 수화나트륨(0.859 g, 35.8 mmol) 및 요오도메탄(2.23 ㎖, 35.8 mmol)에 에틸 4-브로모페닐아세테이트(2.17 g, 9.0 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온으로 승온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 1N 수성 HCl(20 ㎖)로 퀀칭한 후, 1:1 EtOAc:헥산으로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 5 회, 염수로 1 회 세정하고, 합한 수층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하였다. 정제용 HPLC로 추가로 정제하여 2-(4-브로모-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 17, 단계 2에 기재된 절차에 따라, {3-메틸-5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-이속사졸-4-일}-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르, 2-(4-브로모-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 반응시켜 2-(4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 얻었고; 정제용 HPLC에 의한 추가의 정제가 필요하였다. 에스테르를 실시예 17, 단계 3에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시키고; 정제용 HPLC에 의한 정제를 이용하였다.
실시예 31: 2-(4'-{4-[1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-프로피온산(화합물 20)의 합성
단계 1: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산(4 g, 14.2 mmol)을 톨루엔(150 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(2.187 ㎖, 15.6 mmol)을 첨가한 후, 디페닐포스포릴 아지드(3.372 ㎖, 15.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 2-플루오로-알파-메틸벤질 알콜(2 g, 15.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 4 회, 염수로 1 회 세정한 후, 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(건조 장입물; 헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르를 얻었다.
단계 2: {3-메틸-5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-이속사졸-4-일}-카르밤산 1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르
[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르 및 비스(피나콜레이토)이붕소를 사용하여 실시예 18에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
단계 3: 2-(4'-{4-[1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르
{3-메틸-5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-이속사졸-4-일}-카르밤산 1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르, 2-(4-브로모-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 사용하여 실시예 17, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였고; 정제용 HPLC에 의한 정제 후 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하였다.
단계 4: 2-(4'-{4-[1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-프로피온산
2-(4'-{4-[1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 17, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 32: 4-(4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-부티르산(화합물 21)의 합성
4-(4-브로모페닐)부탄산을 사용하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 4-(4-브로모-페닐)-부티르산 에틸 에스테르를 제조하였다.
실시예 17, 단계 2에 기재된 절차에 따라, {3-메틸-5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-이속사졸-4-일}-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르, 4-(4-브로모-페닐)-부티르산 에틸 에스테르 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 반응시켜 4-(4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-부티르산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 17, 단계 3에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 33: 4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-3-카르복실산(화합물 22)의 합성
단계 1: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르(0.200 g, 0.46 mmol), 3-카르복시페닐붕산(0.092 g, 0.55 mmol) 및 탄산칼륨(0.190 g, 1.37 mmol)을 2:1 DME:물(5 ㎖) 중에 합하고, 용액을 10 분 동안 N2로 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.053 g, 0.05 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 10 분 동안 N2로 퍼징한 후, 밀봉하고, 밤새 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 34: (4'-{4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 23)의 합성
단계 1: 5-(4'-에톡시카르보닐메틸-비페닐-4-일)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에탄올을 실시예 31, 단계 1에 기재된 바와 같이 반응시켜 (4'-{4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻었다.
단계 2: 과잉의 수산화리튬을 메탄올 및 물 중 (4'-{4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르(0.100 g, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 35: (4'-{4-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 24)의 합성
단계 1: 2'-플루오로아세토페논(25 g, 180 mmol) 및 (S)-(-)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(6.02 g, 22 mmol)을 THF(200 ㎖) 중에 합하였다. 보란 메틸 설피드 착체(THF 중 2M; 59.4 ㎖, 119 mmol)를 20 분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 워크업하였다. 유기층을 농축시켜 (R)-1-(2-플루오로-페닐)-에탄올을 90.6% e.e로 얻었다.
단계 2: 5-(4'-에톡시카르보닐메틸-비페닐-4-일)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (R)-1-(2-플루오로-페닐)-에탄올을 실시예 31, 단계 1에 기재된 바와 같이 반응시켜 (4'-{4-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻었다.
단계 3: 표제 화합물을 (4'-{4-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 36: (4'-{4-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-2'-메틸-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 25)의 합성
단계 1: 4-브로모-3-메틸-벤조일 클로라이드
주사기에 의해 10 분에 걸쳐 천천히 CH2Cl2 중 4-브로모-3-메틸벤조산(8.6 g, 40.0 mmol)에 DMF(0.4 ㎖)를 첨가한 후, 옥살일 클로라이드(3.7 ㎖, 42 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 2-(4-브로모-3-메틸-벤조일)-3-[(E)-메틸이미노]-부티르산 메틸 에스테르
테트라히드로푸란(300 ㎖) 중 4-브로모-3-메틸-벤조일 클로라이드(40.0 mmmol)에 3-메틸아미노-부트-2-엔산 메틸 에스테르(5.12 g, 40.0 mmol)를 첨가한 후, 피리딘(3.2 ㎖, 40.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고상 피리딘 염산염이 플라스크를 코팅하여 혼합물을 디캔팅하고, 고체를 EtOAc로 3 회 세정하였다. 합한 용액을 농축시키고, EtOAc(500 ㎖)로 희석하고, 혼합물을 물로 3 회 세정하였다. 수층을 분리하고, EtOAc로 역추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 5-(4-브로모-3-메틸-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
2-(4-브로모-3-메틸-벤조일)-3-[(E)-메틸이미노]-부티르산 메틸 에스테르(40.0 mmol) 및 히드록실아민 염산염(2.9 g, 41 mmol)을 아세트산(100 ㎖) 중에 합하고, 밤새 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 잔류 아세트산을 중화시키고, 유기층을 분리하고, 물로 2 회 세정하였다. 합한 수층을 EtOAc로 역추출하고, 합한 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 4: 5-(4-브로모-3-메틸-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산
5-(4-브로모-3-메틸-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르(7.26 g, 23.4 mmol)를 1N 수성 LiOH로 가수분해시켰다. 산성 워크업으로 표제 화합물을 얻었다.
단계 5: [5-(4-브로모-3-메틸-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르
5-(4-브로모-3-메틸-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산(1.78 g, 6.0 mmol)을 톨루엔(50 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.92 ㎖, 6.6 mmol)을 첨가한 후, 디페닐포스포릴 아지드(1.43 ㎖, 6.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. (R)-1-(2-플루오로-페닐)-에탄올(0.924 g, 6.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3 시간 동안 85℃에서 교반한 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 6: (4'-{4-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-2'-메틸-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르
[5-(4-브로모-3-메틸-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르(0.350 g, 0.80 mmol), [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르(0.292 g, 0.96 mmol) 및 중탄산나트륨(0.235 g, 2.8 mmol)을 2:1 DME:물(11 ㎖) 중에 합하고, 용액을 5 분 동안 N2로 퍼징하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.030 g, 0.04 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 워크업 후, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 7: (4'-{4-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-2'-메틸-비페닐-4-일)-아세트산
(4'-{4-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-2'-메틸-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르(0.282 g, 0.53 mmol)를 메탄올 및 물 중 수산화리튬으로 가수분해시키고, 미정제 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 37: 2-(4'-{4-[1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산(화합물 26)의 합성
단계 1: 2-(4'-{4-[1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
{3-메틸-5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-이속사졸-4-일}-카르밤산 1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르 및 2-(4-브로모-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 36, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하였고; 정제용 HPLC에 의한 정제를 이용하였다.
단계 2: 2-(4'-{4-[1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산
메탄올(50 ㎖) 중 2-(4'-{4-[1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르(0.51 mmol)를 수산화리튬(과잉) 뿐 아니라, 1N 수성 LiOH(과잉)로 처리하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 분석용 LCMS는 출발 물질이 여전히 존재함을 시사하여, 반응물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 1N HCl(20 ㎖)로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세정하고, 건조하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 38: (4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 27)의 합성
단계 1: (R)-1-(2-클로로-페닐)-에탄올
2'-클로로아세토페논(8.4 ㎖, 65 mmol) 및 (S)-(-)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(0.90 g, 0.32 mmol)을 THF(75 ㎖) 중에 합하였다. 보란 메틸 설피드 착체(THF 중 2M; 21.5 ㎖, 43 mmol)를 20 분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. MeOH을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O로 워크업하였다. 유기층을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르
5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산(10 g, 35 mmol), (R)-1-(2-클로로-페닐)-에탄올(6.6 g, 42 mmol), 트리에틸아민(10 ㎖, 70 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(11.5 g, 42 mmol)을 톨루엔(100 ㎖) 중에 합하고, 1 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 5:1 헥산:아세톤에 재결정화시켜 표제 화합물을 >99% e.e(키랄 HPLC에 의함. Chiracel OD 98.4% 헥산/1.6% 에탄올. 주요 이성체 27.9 분, 부 이성체 32.7 분)로 얻었다.
단계 3: [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르
에틸 4-브로모페닐아세테이트(9.72 g, 40 mmol), 비스(피나콜레이토)이붕소(12.2 g, 48 mmol) 및 아세트산칼륨(18.8 g,1690 mmol)을 1,4-디옥산 중에 합하고, 혼합물을 10 분 동안 N2로 퍼징하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)(3.26 g, 4.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 24 시간 동안 80℃에서 가열하고, 2 일 동안 실온에서 가열하였다. 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O로 4 회, 염수로 1 회 세정한 후, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 농축시키고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 4: (4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르
[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르(3.0 g, 6.9 mmol), [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르(2.2 g, 7.6 mmol), 디클로로-비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.25 g, 0.35 mmol) 및 중탄산나트륨(1.7 g, 20.7 mmol)을 DME(30 ㎖) 및 H2O(10 ㎖) 중에 합하고, 반응물을 2 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 수성 워크업 후, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 5: (4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산
MeOH 및 H2O 중 4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르(3 g, 5.9 mmol)를 수산화리튬(1 g, 23.8 mmol)으로 처리하고, 반응물을 60℃에서 교반하였다. 산성 워크업으로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 39: 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산(화합물 28)의 합성
단계 1: 2-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르
2-(4-브로모-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 비스(피나콜레이토)이붕소를 사용하여 실시예 18에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 2: 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르 및 2-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 36, 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 3: 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산
2-(4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 17, 단계 3에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 40: 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산(화합물 29)의 합성
실시예 36, 단계 6에 기재된 절차에 따라, [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르 및 2-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 반응시켜 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 17, 단계 3에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 41: 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-프로피온산(화합물 30)의 합성
2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 2-(4-브로모-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 및 비스(피나콜레이토)이붕소를 사용하여 실시예 18에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 36, 단계 6에 기재된 절차에 따라, [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르 및 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 반응시켜 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 17, 단계 3에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 42: 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-프로피온산(화합물 31)의 합성
실시예 36, 단계 6에 기재된 절차에 따라, [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르 및 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 반응시켜 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 17, 단계 3에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 43: [5-(4'-시아노메틸-비페닐-4-일)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르(화합물 61)의 합성
[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르 및 4-시아노메틸페닐붕산을 사용하여 실시예 36, 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 44: [5-(4'-시아노메틸-비페닐-4-일)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르(화합물 62)의 합성
[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르 및 4-시아노메틸페닐붕산을 사용하여 실시예 36, 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 45: {3-메틸-5-[4'-(2H-테트라졸-5-일메틸)-비페닐-4-일]-이속사졸-4-일}-카르밤산(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르(화합물 63)의 합성
톨루엔(5 ㎖) 중 [5-(4'-시아노메틸-비페닐-4-일)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르(0.200 g, 0.44 mmol)의 용액에 산화이부틸주석(0.011 g, 0.04 mmol)을 첨가한 후, 아지도트리메틸실란(0.07 ㎖, 0.53 mmol)을 첨가하고, 반응물을 5 시간 동안 100℃에서 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 미정제 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 46: {3-메틸-5-[4'-(2H-테트라졸-5-일메틸)-비페닐-4-일]-이속사졸-4-일}-카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르(화합물 64)의 합성
[5-(4'-시아노메틸-비페닐-4-일)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르 및 아지도트리메틸실란을 사용하여 실시예 45에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 47: {4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세트산(화합물 37)의 합성
단계 1: (R)-1-페닐-에탄올
THF(100 ㎖) 중 아세토페논(19.47 ㎖, 166.6 mmol)에 (S)-(-)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(4.62 g, 16.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 보란 메틸 설피드 착체(THF 중 2M; 50 ㎖, 100 mmol)를 15 분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 수성 워크업으로 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-페닐-에틸 에스테르
톨루엔(500 ㎖) 중 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산(25 g, 88.7 mmol)에 트리에틸아민(18.5 ㎖, 133 mmol)을 첨가한 후, 디페닐포스포릴 아지드(22.1 ㎖, 101.9 mmol)를 첨가하였다. (R)-(+)-1-페닐에틸 알콜(11.9 ㎖, 97.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 75℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: {4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세트산 에틸 에스테르
[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-페닐-에틸 에스테르(39 g, 97.2 mmol), [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르(31 g, 107 mmol) 및 중탄산나트륨(32.6 g, 389 mmol)을 3:1 DME:H2O(500 ㎖) 중에 합하고, 혼합물을 15 분 동안 N2로 퍼징하였다. (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)(2.13 g, 2.91 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 10 분 동안 N2로 퍼징한 후, 밤새 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 4: {4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세트산
3:1 MeOH:H2O(300 ㎖) 중 {4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세트산 에틸 에스테르(24 g, 49 mmol)의 현탁액에 수산화리튬(8.3 g, 198 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 산성화시키고, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 H2O로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. 질량 분석 데이터 (M+H) = 457.
실시예 48: {4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 43)의 합성
(3-브로모-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 및 비스(피나콜레이토)이붕소를 실시예 18에 기재된 바와 같이 반응시켜 [3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 17, 단계 2에 기재된 절차에 따라, [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-페닐-에틸 에스테르, [3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 반응시켜 {4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 17, 단계 3에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 49: 4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-카르복실산(화합물 44)의 합성
실시예 17, 단계 2에 기재된 절차에 따라, [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-페닐-에틸 에스테르 및 4-에톡시카르보닐페닐붕산을 반응시켜 4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-카르복실산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 17, 단계 3에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 50: (4'-{4-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 32)의 합성
실시예 36, 단계 5에 기재된 절차에 따라, 5-(4'-에톡시카르보닐메틸-비페닐-4-일)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 1-(2,6-디클로로페닐)에탄올을 반응시켜 (4'-{4-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 34, 단계 2에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 51: 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-2'-메틸-비페닐-4-일)-프로피온산(화합물 33)의 합성
실시예 36, 단계 6에 기재된 절차에 따라, [5-(4-브로모-3-메틸-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르 및 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 반응시켜 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-2'-메틸-비페닐-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 36, 단계 7에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 52: (4'-{4-[(S)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 34)의 합성
(S)-1-(2-플루오로-페닐)-에탄올을 2'-플루오로아세토페논 및 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘을 사용하여 실시예 35, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 36, 단계 5에 기재된 절차에 따라, 5-(4'-에톡시카르보닐메틸-비페닐-4-일)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (S)-1-(2-플루오로-페닐)-에탄올을 반응시켜 (4'-{4-[(S)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 34, 단계 2에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 53: (4'-{4-[(S)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 35)의 합성
(S)-1-(2-클로로-페닐)-에탄올을 2'-클로로아세토페논 및 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘을 사용하여 실시예 35, 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(S)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르를 5-(4'-에톡시카르보닐메틸-비페닐-4-일)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (S)-1-(2-클로로-페닐)-에탄올을 사용하여 실시예 36, 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 36, 단계 6에 기재된 절차에 따라, [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(S)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르 및 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 반응시켜 (4'-{4-[(S)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 34, 단계 2에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 54: {4'-[4-(2-클로로-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세트산(화합물 36)의 합성
[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르를 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 클로로벤질 알콜을 사용하여 실시예 36, 단계 5에 기재된 바와 같이 하여 제조하였다.
실시예 36, 단계 6에 기재된 절차에 따라, [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르 및 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 반응시켜 {4'-[4-(2-클로로-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 36, 단계 7에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 55: (4'-{4-[1-(2,3-디플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 38)의 합성
메탄올(15 ㎖) 중 2',3'-디플루오로아세토페논(0.337 g, 2.16 mmol)을 붕수소화나트륨(0.090 g, 2.37 mmol)으로 처리하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-(2,3-디플루오로-페닐)-에탄올을 얻었다.
5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 1-(2,3-디플루오로-페닐)-에탄올을 실시예 36, 단계 5에 기재된 바와 같이 반응시켜 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 36, 단계 6에 기재된 절차에 따라, [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸 에스테르 및 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 반응시켜 (4'-{4-[1-(2,3-디플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 34, 단계 2에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 56: (4'-{4-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 39)의 합성
2',4'-디플루오로아세토페논을 실시예 55에 기재된 바와 같이 1-(2,4-디플루오로페닐)에탄올로 환원시켰다.
5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 1-(2,4-디플루오로페닐)에탄올을 실시예 36, 단계 5에 기재된 바와 같이 반응시켜 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 36, 단계 6에 기재된 절차에 따라, [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸 에스테르 및 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 반응시켜 (4'-{4-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 34, 단계 2에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 57: (4'-{4-[1-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 40)의 합성
2'-플루오로-4'-메톡시아세토페논을 실시예 55에 기재된 바와 같이 1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에탄-1-올로 환원시켰다.
5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에탄-1-올을 실시예 36, 단계 5에 기재된 바와 같이 반응시켜 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 36, 단계 6에 기재된 절차에 따라, [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸 에스테르 및 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 반응시켜 (4'-{4-[1-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 34, 단계 2에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 58: (4'-{4-[1-(2,5-디플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 41)의 합성
[2',5'-디플루오로아세토페논을 실시예 55에 기재된 바와 같이 1-(2,5-디플루오로페닐)에탄올로 환원시켰다.
5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 1-(2,5-디플루오로페닐)에탄올을 실시예 36, 단계 5에 기재된 바와 같이 반응시켜 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-(2,5-디플루오로-페닐)-에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 36, 단계 6에 기재된 절차에 따라, [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-(2,5-디플루오로-페닐)-에틸 에스테르 및 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 반응시켜 (4'-{4-[1-(2,5-디플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 34, 단계 2에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 59: (4'-{4-[1-(2,6-디플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 42)의 합성
2',6'-디플루오로아세토페논을 실시예 55에 기재된 바와 같이 1-(2,6-디플루오로페닐)에탄-1-올로 환원시켰다.
5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 1-(2,6-디플루오로페닐)에탄-1-올을 실시예 36, 단계 5에 기재된 바와 같이 반응시켜 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-(2,6-디플루오로-페닐)-에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 36, 단계 6에 기재된 절차에 따라, [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-(2,6-디플루오로-페닐)-에틸 에스테르 및 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 반응시켜 (4'-{4-[1-(2,6-디플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 34, 단계 2에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 60: {4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-2-일}-아세트산(화합물 45)의 합성
실시예 36, 단계 6에 기재된 절차에 따라, [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-페닐-에틸 에스테르 및 [2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 반응시켜 {4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-2-일}-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 34, 단계 2에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 61 : {4'-[3-메틸-4-((R)-1-o-톨일-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세트산(화합물 46)의 합성
2'-메틸아세토페논 및 (S)-(-)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘을 실시예 35, 단계 1에 기재된 바와 같이 반응시켜 (R)-1-o-톨일-에탄올을 얻었다.
5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (R)-1-o-톨일-에탄올을 실시예 36, 단계 5에 기재된 바와 같이 반응시켜 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-o-톨일-에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 36, 단계 6에 기재된 절차에 따라, [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-o-톨일-에틸 에스테르 및 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 반응시켜 {4'-[3-메틸-4-((R)-1-o-톨일-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 34, 단계 2에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 62: 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-프로피온산(부분 입체 이성체 - 화합물 47 및 화합물 48)의 합성
단계 1: 2-(4-브로모-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
2-(4-브로모-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(10.0 g, 41 mmol)를 테트라히드로푸란(400 ㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(테트라히드로푸란 중 2 M; 53.5 ㎖, 107 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 요오도메탄(2.814 ㎖, 45.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 천천히 승온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-15% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 2-(4-브로모-페닐)-프로피온산
2-(4-브로모-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 6, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
단계 3: 2-(4-브로모-페닐)-프로피오닐 클로라이드
5 분에 걸쳐 디클로로메탄(20 ㎖) 중 2-(4-브로모-페닐)-프로피온산(0.500 g, 2.18 mmol)을 디메틸포름아미드(0.03 ㎖, 0.44 mmol)로 적가 처리한 후, 옥살일 클로라이드(0.248 ㎖, 2.8 mmol)로 적가 처리하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 4: (4R,5S)-3-[2-(4-브로모-페닐)-프로피오닐]-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온
(4R,5S)-(+)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논(0.348 g, 1.96 mmol)을 테트라히드로푸란(20 ㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중 1.6M; 1.64 ㎖, 2.62 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(10 ㎖) 중 2-(4-브로모-페닐)-프로피오닐 클로라이드(0.540 g, 2.18 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 농축시키고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-25% EtOAc)에 의해 정제하여 2 가지 부분 입체 이성체를 분리된 생성물로서 얻었다. 부분 입체 이성체 A가 컬럼으로부터 내려오는 제1 생성물이었고, 부분 입체 이성체 B가 컬럼으로부터 내려오는 제2 생성물이었다.
단계 5: (4R,5S)-4-메틸-5-페닐-3-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로피오닐}-옥사졸리딘-2-온
부분 입체 이성체 A - (4R,5S)-3-[2-(4-브로모-페닐)-프로피오닐]-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온(부분 입체 이성체 A) 및 비스(피나콜레이토)이붕소를 사용하여 실시예 5, 단계 2에 기재된 바와 같이 하여 제조하였다.
부분 입체 이성체 B - (4R,5S)-3-[2-(4-브로모-페닐)-프로피오닐]-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온(부분 입체 이성체 B) 및 비스(피나콜레이토)이붕소를 사용하여 실시예 5, 단계 2에 기재된 바와 같이 하여 제조하였다.
단계 6: (3-메틸-5-{4'-[1-메틸-2-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-비페닐-4-일}-이속사졸-4-일)-카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르
부분 입체 이성체 A - (4R,5S)-4-메틸-5-페닐-3-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로피오닐}-옥사졸리딘-2-온(부분 입체 이성체 A) 및 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르를 사용하여 실시예 36, 단계 6에 기재된 바와 같이 하여 제조하였다.
부분 입체 이성체 B - (4R,5S)-4-메틸-5-페닐-3-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로피오닐}-옥사졸리딘-2-온(부분 입체 이성체 B) 및 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르를 사용하여 실시예 36, 단계 6에 기재된 바와 같이 하여 제조하였다.
단계 7: 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-프로피온산
부분 입체 이성체 A - (3-메틸-5-{4'-[1-메틸-2-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-비페닐-4-일}-이속사졸-4-일)-카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르(부분 입체 이성체 A)를 사용하여 실시예 34, 단계 2에 기재된 바와 같이 하여 제조하였다.
부분 입체 이성체 B - (3-메틸-5-{4'-[1-메틸-2-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-비페닐-4-일}-이속사졸-4-일)-카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르(부분 입체 이성체 B)를 사용하여 실시예 34, 단계 2에 기재된 바와 같이 하여 제조하였다.
실시예 64: (3'-클로로-4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 49)의 합성
실시예 36에 기재된 절차에 따라, 4-브로모-2-클로로벤조산 및 옥살일 클로라이드를 반응시켜 4-브로모-2-클로로-벤조일 클로라이드를 얻고, 이를 3-메틸아미노-부트-2-엔산 메틸 에스테르와 반응시켜 2-(4-브로모-2-클로로-벤조일)-3-[(E)-메틸이미노]-부티르산 메틸 에스테르를 얻었다. 그 다음, 2-(4-브로모-2-클로로-벤조일)-3-[(E)-메틸이미노]-부티르산 메틸 에스테르 및 히드록실아민 염산염을 반응시켜 5-(4-브로모-2-클로로-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 얻었다. 실시예 36, 단계 4에 따라, 5-(4-브로모-2-클로로-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 5-(4-브로모-2-클로로-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산으로 가수분해시켰다. 그 다음, 5-(4-브로모-2-클로로-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (R)-1-(2-클로로-페닐)-에탄올을 실시예 36, 단계 5에 기재된 바와 같이 반응시켜 [5-(4-브로모-2-클로로-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 36, 단계 6에 기재된 절차에 따라, [5-(4-브로모-2-클로로-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르 및 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 반응시켜 (3'-클로로-4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 36, 단계 7에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 65: 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-부티르산(화합물 50)의 합성
{3-메틸-5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-이속사졸-4-일}-카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르 및 2-(4-브로모페닐)부탄산을 사용하여 실시예 36, 단계 6에 기재된 바와 같이 하여 제조하였다.
실시예 66: (2'-클로로-4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 51)의 합성
실시예 36에 기재된 절차에 따라, 4-브로모-3-클로로벤조산 및 옥살일 클로라이드를 반응시켜 4-브로모-3-클로로-벤조일 클로라이드를 얻은 후, 이를 3-메틸아미노-부트-2-엔산 메틸 에스테르와 반응시켜 2-(4-브로모-3-클로로-벤조일)-3-[(E)-메틸이미노]-부티르산 메틸 에스테르를 얻었다. 그 다음, 2-(4-브로모-3-클로로-벤조일)-3-[(E)-메틸이미노]-부티르산 메틸 에스테르 및 히드록실아민 염산염을 실시예 36, 단계 3에 기재된 바와 같이 반응시켜 5-(4-브로모-3-클로로-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 얻은 후, 이를 실시예 36, 단계 4에 기재된 바와 같이 5-(4-브로모-3-클로로-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산으로 가수분해시켰다. 실시예 36, 단계 5에 기재된 바와 같이 5-(4-브로모-3-클로로-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (R)-1-(2-클로로-페닐)-에탄올을 반응시켜 [5-(4-브로모-3-클로로-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 36, 단계 6에 기재된 절차에 따라, [5-(4-브로모-3-클로로-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르 및 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 반응시켜 (2'-클로로-4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 36, 단계 7에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 67: (4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-2'-플루오로-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 52)의 합성
실시예 36에 기재된 절차에 따라, 4-브로모-3-플루오로벤조일 클로라이드 및 옥살일 클로라이드를 반응시켜 4-브로모-3-플루오로-벤조일 클로라이드를 얻은 후, 이를 3-메틸아미노-부트-2-엔산 메틸 에스테르와 반응시켜 2-(4-브로모-3-플루오로-벤조일)-3-[(E)-메틸이미노]-부티르산 메틸 에스테르를 얻었다. 그 다음, 2-(4-브로모-3-플루오로-벤조일)-3-[(E)-메틸이미노]-부티르산 메틸 에스테르 및 히드록실아민 염산염을 실시예 36, 단계 3에 기재된 바와 같이 반응시켜 5-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 얻은 후, 이를 실시예 36, 단계 4에 기재된 바와 같이 5-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산으로 가수분해시켰다. 실시예 36, 단계 5에 기재된 바와 같이 5-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (R)-1-(2-클로로-페닐)-에탄올을 반응시켜 [5-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 36, 단계 6에 기재된 절차에 따라, [5-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르 및 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 반응시켜 (4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-2'-플루오로-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 36, 단계 7에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 68: 4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-카르복실산(화합물 53)의 합성
실시예 36, 단계 6에 기재된 절차에 따라, [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르 및 4-에톡시카르보닐페닐붕산을 반응시켜 4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-카르복실산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 36, 단계 7에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 71: (4'-{4-[(R)-1-(3,5-디브로모-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 56)의 합성
0℃에서 Et2O(30 ㎖) 중 3,5-디브로모벤조산(2.5 g, 8.9 mmol)의 용액에 메틸 리튬(디에틸 에테르 중 1.6 M; 12.3 ㎖, 19.6 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 산성 워크업 후 실리카 겔 크로마토그래피로 1-(3,5-디브로모-페닐)-에탄온을 얻었다.
1-(3,5-디브로모-페닐)-에탄온 및 (S)-(-)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘을 실시예 35, 단계 1에 기재된 바와 같이 반응시켜 (R)-1-(3,5-디브로모-페닐)-에탄올을 얻었다.
실시예 36, 단계 5에 기재된 절차에 따라, 5-(4'-에톡시카르보닐메틸-비페닐-4-일)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (R)-1-(3,5-디브로모-페닐)-에탄올을 반응시켜 (4'-{4-[(R)-1-(3,5-디브로모-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 34, 단계 2에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 72: {4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세트산(화합물 57)의 합성
2'-클로로아세토페논 및 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘을 실시예 35, 단계 1에 기재된 바와 같이 반응시켜 (S)-1-페닐-에탄올을 얻었다.
5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (S)-1-페닐-에탄올을 실시예 36, 단계 5에 기재된 바와 같이 반응시켜 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(S)-1-페닐-에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 36, 단계 6에 기재된 절차에 따라, [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(S)-1-페닐-에틸 에스테르 및 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 반응시켜 {4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 34, 단계 2에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 73: (4'-{4-[(R)-1-(3-히드록시-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 58)의 합성
3'-히드록시아세토페논 및 (S)-(-)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘을 실시예 35, 단계 1에 기재된 바와 같이 반응시켜 3-((R)-1-히드록시-에틸)-페놀을 얻었다.
5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 3-((R)-1-히드록시-에틸)-페놀을 실시예 36, 단계 5에 기재된 바와 같이 반응시켜 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(3-히드록시-페닐)-에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 36, 단계 6에 기재된 절차에 따라, [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(3-히드록시-페닐)-에틸 에스테르 및 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 반응시켜 (4'-{4-[(R)-1-(3-히드록시-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 34, 단계 2에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 74: {4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세트산(화합물 59)의 합성
5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 1-페닐에탄올을 실시예 36, 단계 5에 기재된 바와 같이 반응시켜 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-페닐-에틸 에스테르를 얻었다.
실시예 36, 단계 6에 기재된 절차에 따라, [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-페닐-에틸 에스테르 및 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 반응시켜 {4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 34, 단계 2에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 75: {4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시-d9-카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세트산(화합물 60)의 합성
5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 1-페닐에탄올-d9(Carbocore로부터 얻은 완전 중수소화 1-페닐에탄올)를 실시예 36, 단계 5에 기재된 바와 같이 반응시켜 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-페닐-에틸-d9 에스테르를 얻었다.
실시예 36, 단계 6에 기재된 절차에 따라, [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-페닐-에틸-d9 에스테르 및 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸을 반응시켜 {4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시-d9-카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실시예 34, 단계 2에 기재된 바와 같이 산으로 가수분해시켰다.
실시예 76: [5-(4'-카르밤이미도일메틸-비페닐-4-일)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르(화합물 65)의 합성
단계 1: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르 및 4-시아노메틸페닐붕산을 실시예 36, 단계 6에 기재된 바와 같이 반응시켜 [5-(4'-시아노메틸-비페닐-4-일)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르를 얻었다.
단계 2: 에탄올(5 ㎖) 중 [5-(4'-시아노메틸-비페닐-4-일)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르(0.400 g, 0.88 mmol)를 1,4-디옥산(5 ㎖) 중 4N HCl로 처리하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 건조시킨 후, 메탄올 중 2 M NH3에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 메탄올 중 추가의 2M NH3을 첨가하고, 반응물을 1.5 시간 동안 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 77: {5-[4'-(2-아세틸아미노-2-이미노-에틸)-비페닐-4-일]-3-메틸-이속사졸-4-일}-카르밤산(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르(화합물 66)의 합성
디클로로메탄(5 ㎖) 중 [5-(4'-카르밤이미도일메틸-비페닐-4-일)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르(0.055 g, 0.12 mmol)에 디이소프로필에틸아민(0.052 ㎖, 0.3 mmol)을 첨가한 후, 염화아세틸(0.009 ㎖, 0.126 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 추가의 염화아세틸(0.009 ㎖, 0.126 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 78: [4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-아세트산의 합성
[4'-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-아세트산(1.0 mmol)을 1 시간 동안 트리플루오로아세트산(5 ㎖)으로 처리하였다. 워크업으로 표제 화합물을 얻었다. 질량 분석 데이터 (M+H) = 309.
실시예 79: 2-(2-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세틸아미노)-에탄설폰산(화합물 67)의 합성
래트에게 {4'-[3-에틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세트산(30 ㎎/kg)을 투여하고, 담즙을 6 시간에 걸쳐 수집하였다. 표제 화합물을 역상 HPLC에 의해 담즙으로부터 정제하였다. 질량 분석 데이터 (M+H) = 564.
일부 구체예에서, 질량 분석 데이터는 Shimadzu LCMS 2010A를 이용하여 얻었다.
시험관 내 분석(들)
실시예 80. 인간 LPA 1 을 안정하게 발현하는 CHO 세포주의 확립
인간 LPA1 수용체를 코딩하는 1.1 kb cDNA를 인간 폐로부터 클로닝하였다. 인간 폐 RNA(미국 소재 Clontech Laboratories, Inc.)를 RETROscript 키트(Ambion, Inc.)를 사용하여 역전사시키고, 인간 LPA1에 대한 전장 cRNA를 역전사 반응 PCR에 의해 얻었다. 클로닝된 인간 LPA1의 뉴클레오티드 서열을 서열 결정에 의해 결정하고, 공개된 인간 LPA1 서열과 동일한 것으로 확인하였다[문헌(An et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 231:619 (1997)]. cDNA를 pCDNA5/FRT 발현 플라스미드에 클로닝하고, 리포펙타민 2000(미국 소재 Invitrogen Corp.)을 사용하여 CHO 세포에 형질 전환시켰다. 하이그로마이신을 사용하여 인간 LPA1을 안정하게 발현하는 클론을 선정하고, LPA에 반응하는 Ca 유입을 나타내는 세포로서 확인하였다.
실시예 81. 인간 LPA 2 를 일시적으로 발현하는 세포의 생성
인간 LPA2 수용체 cDNA를 함유하는 벡터를 Missouri S&T cDNA Resource Center(www.cdna.org)로부터 얻었다. 인간 LPA2에 대한 전장 cDNA 분절을 벡터로부터 PCR에 의해 얻었다. 클로닝된 인간 LPA2의 뉴클레오티드 서열을 서열 결정에 의해 결정하고, 공개된 인간 LPA2 서열과 동일한 것으로 확인하였다(NCBI 수탁 번호 NM_004720). cDNA를 pCDNA3.1 발현 플라스미드에 클로닝하고, 0.2 ㎕ 리포펙타민 2000 및 0.2 ㎍의 LPA2 발현 벡터와 함께 웰당 30,000 내지 35,000 개의 세포로 96웰 폴리-D-리신 코팅된 플레이트에 세포를 씨딩하여 B103 세포(미국 소재 Invitrogen Corp.)에 형질 전환시켰다. 세포를 LPA 유도 Ca 유입량을 분석하기 전에 완전한 배지에서 밤새 배양하였다.
실시예 82. 인간 LPA 3 을 안정하게 발현하는 CHO 세포주의 확인
인간 LPA3 수용체 cDNA을 함유하는 벡터를 Missouri S&T cDNA Resource Center(www.cdna.org)로부터 얻었다. 인간 LPA3에 대한 전장 cDNA 분절을 벡터로부터 PCR에 의해 얻었다. 클로닝된 인간 LPA3의 뉴클레오티드 서열을 서열 결정에 의해 결정하고, 공개된 인간 LPA3 서열과 동일한 것으로 확인하였다(NCBI 수탁 번호 NM_012152). cDNA를 pCDNA5/FRT 발현 플라스미드에 클로닝하고, 리포펙타민 2000(미국 소재 Invitrogen Corp.)을 사용하여 CHO 세포에 형질 전환시켰다. 하이그로마이신을 사용하여 인간 LPA3을 안정하게 발현하는 클론을 선정하고, LPA에 반응하여 Ca 유입을 나타내는 세포로서 확인하였다.
실시예 83. LPA 1 및 LPA 3 칼슘 유량 분석
CHO 세포를 발현하는 인간 LPA1 또는 LPA3을 분석 하루 또는 이틀 전에 96웰 폴리-D-리신 코팅된 플레이트에 웰당 20,000 내지 45,000 개 세포로 씨딩하였다. 분석 전에, 세포를 PBS로 1 회 세정한 후, 밤새 무혈청 배지에서 배양하였다. 분석 당일, 분석 완충액(Ca2+ 및 Mg2+ 및 20 mM Hepes 및 0.3% 지방산 무함유 인간 혈청 알부민 함유 HBSS) 중 칼슘 인디케이터 염료(Calcium 4, Molecular Devices)를 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 1 시간 동안 항온 처리를 계속하였다. 2.5% DMSO 중 10 ㎕의 시험 화합물을 세포에 첨가하고, 30 분 동안 실온에서 항온 처리를 계속하였다. 10 nM LPA 및 Flexstation 3(Molecular Devices)을 사용하여 측정한 세포내 Ca2+를 첨가하여 세포를 자극하였다. 약물 적정 곡선의 Graphpad 프리즘 분석을 이용하여 IC50을 측정하였다.
실시예 84. LPA 2 칼슘 유량 분석
리포펙타민 2000 및 LPA2 발현 벡터로 밤새 배양 후, B103 세포를 PBS로 1 회 세정한 후, 혈청을 4 시간 동안 기아시켰다. 분석 완충액(Ca2+ 및 Mg2+ 및 20 mM Hepes 및 0.3% 지방산 무함유 인간 혈청 알부민 함유 HBSS) 중 칼슘 인디케이터 염료(Calcium 4, Molecular Devices)를 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 1 시간 동안 항온 처리를 계속하였다. 2.5% DMSO 중 10 ㎕의 시험 화합물을 세포에 첨가하고, 30 분 동안 실온에서 항온 처리를 계속하였다. 10 nM LPA 및 Flexstation 3(Molecular Devices)을 사용하여 측정한 세포내 Ca2+를 첨가하여 세포를 자극하였다. 약물 적정 곡선의 Graphpad 프리즘 분석을 이용하여 IC50을 측정하였다.
실시예 85. GTPγS 결합 분석
LPA1에 대한 GTP의 결합을 억제하는 화합물의 능력을 막 GTPγS 분석을 통해 평가하였다. 재조합 인간 LPA1 수용체를 안정하게 발현하는 CHO 세포를 1 mM DTT 함유 10 mM Hepes, 7.4에 재현탁시키고, 용해시키고, 75,000 xg에서 원심 분리하여 막을 펠렛팅하였다. 막을 1 mM DTT 및 10% 글리세롤 함유 10 mM Hepes, 7.4에 재현탁시켰다. 막(웰당 ∼25 ㎍)을 분석 완충액(50 mM Hepes, pH 7.4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2 , 50 ㎍/㎖ 사포닌 및 0.2% 지방산 무함유 인간 혈청 알부민) 중 시험 화합물 및 0.1 nM [35S]-GTPγS, 900 nM LPA 및 5 μM GDP를 포함하는 96웰 플레이트에서 30℃에서 30 분동안 항온 처리하였다. Whatman GF/B 유리 섬유 필터 플레이트를 통한 고속 여과에 의해 반응을 종결시켰다. 필터 플레이트를 1 ㎖의 냉 세정 완충액(50 mM Hepes, 7.5, 100 mM NaCl 및 10 mM MgCl2)으로 3 회 세정하고, 건조시켰다. 그 다음, 섬광제를 플레이트에 첨가하고, 필터에 보유된 방사능을 Packard TopCount(Perkin Elmer) 상에서 측정하였다. 리간드(900 nM LPA)의 부재 하에 총 방사능 결합 마이너스 비특이적 결합으로서 특이적 결합을 측정하였다. 약물 적정 곡선의 Graphpad 프리즘 분석을 이용하여 IC50을 측정하였다.
대표적인 화학식 I의 화합물에 대한 예시적인 시험관 내 생물학적 데이터를 하기 표에 나타낸다. 달리 지적하지 않는 한, 시험한 화합물은 HLPA1 Ca 유량 분석에서 IC50이 50 μM 미만이었다.
Figure pct00020
Figure pct00021
A = 0.3 μM 미만; B = 0.3 μM 초과 1 μM 미만; C = 1 μM 초과 50 μM 미만; D = 50 μM 초과; ND = 미측정.
실시예 86. LPA 1 화학 주성 분석
A2058 인간 흑색종 세포의 화학 주성을 Neuroprobe ChemoTx® System 플레이트(8 ㎛ 공극 크기, 5.7 ㎜ 직경 부위)를 이용하여 측정하였다. 필터 부위를 20 mM Hepes, pH 7.4 중 0.001% 피브로넥틴(Sigma)으로 코팅하고, 건조시켰다. A2058 세포를 24 시간 동안 혈청 기아시킨 후, 세포 스트리퍼로 수거하고, 0.1% 지방산 무함유 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 DMEM에 1×106/㎖의 농도로 재현탁시켰다. 세포를 0.1% 지방산 무함유 BSA를 함유하는 DMEM 중 동부피의 시험 화합물(2×)과 혼합하고, 15 분 동안 37℃에서 항온 처리하였다. LPA(0.1% 지방산 무함유 BSA를 함유하는 DMEM 중 100 nM) 또는 비히클을 하부 챔버의 각각의 웰에 첨가하고, 50 ㎕의 세포 현탁액/시험 화합물 믹스를 ChemoTx 플레이트의 윗 부분에 도포하였다. 플레이트를 3 시간 동안 37℃에서 항온 처리한 후, 세포를 PBS로의 린싱 및 스크레이핑(scraping)에 의해 윗 부분으로부터 제거하였다. 필터를 건조시킨 후, HEMA 3 Staining System(Fisher Scientific)으로 염색하였다. 필터의 흡광도를 590 nM에서 판독하고, Symyx Assay Explorer를 이용하여 IC50을 측정하였다.
화합물 27 및 화합물 37은 인간 A2058 흑색종 세포의 LPA 유래 화학 주성을 억제하였다(IC50 300 nM 미만).
생체 내 분석(들)
실시예 87: 마우스 내 블레오마이신 유도 폐 섬유증 모델
암컷 CD-1 마우스(Harlan, 25-30 g)를 우리당 4 마리 가두고, 음식 및 물에 자유롭게 접근하게 하고, 시험 개시 적어도 7 일 전에 순화시켰다. 습관화 상(phase) 후에, 마우스를 이소플루란(100% CO2 중 5%)으로 가볍게 마취시키고, 기관내 점적 주입을 통해 블레오마이신 설페이트(0.01 내지 5 U/㎏, Henry Schein)를 투여하였다[문한(Cuzzocrea S et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007 May;292(5):L1095-104. Epub 2007 Jan 12.)]. 마우스를 우리에 되돌려 보내고, 실험 기간 동안 매일 모니터링하였다. 시험 화합물 또는 비히클을 매일 경구, 복강내 또는 피하 전달하였다. 투여의 경로 및 빈도는 이전에 측정된 약동학 특성을 기준으로 하였다. 블레오마이신 점적 주입 3, 7, 14, 21 또는 28 일 후 흡입된 이소플루란을 사용하여 모든 동물을 희생시켰다. 희생된 후, 마우스에 1 ㎖ 주사기에 부착된 20 게이지 혈관 도관을 이용하여 삽관하였다. 염수로 폐를 세척하여 기관지 폐포 세척 유체(BALF)를 얻은 후, 후속 병력 분석을 위해 10% 중성 완충 포르말린에 고정시켰다. BALF를 800 x에서 10 분 동안 원심 분리하여 세포를 펠렛팅하고, 세포 상청액을 제거한 후, DC 단백질 분석 키트(미국 캘리포니아주 소재 Biorad, Hercules)를 이용하는 후속 단백질 분석 및 Sircol(영국 소재 Biocolor Ltd)을 이용하는 가용성 콜라겐 분석을 위해 -80℃에서 냉동시켰다. BALF에 대해 상업적으로 입수 가능한 ELISA를 이용하여 형질 전환 성장 인자 β1, 히알루론산, 금속 단백질 효소-1, 매트릭스 금속 단백질 효소-7의 조직 억제제를 비롯한 염증성, 전섬유성 및 조직 손상 생체 마커의 농도, 연결 조직 성장 인자 및 락테이트 탈수소화 효소 활성을 분석하였다. 세포 펠렛을 PBS에 재현탁시켰다. 그 다음 Hemavet hematology system(미국 펜실베이니아주 웨인 소재 Drew Scientific)을 이용하여 총 세포 수를 얻고, Shandon cytospin(미국 매사츄세츠주 왈텀 소재 Thermo Scientific)을 이용하여 감별 세포 수를 측정하였다. 헤마톡실린 및 에이코신(H&B) 및 삼색(trichrome)을 이용하여 폐 조직을 염색하고, 광 현미경(10x 확대)을 이용하는 반정량적 병력 점수화[문헌(Ashcroft T. et al. J. Clin. Path. 1988;41;4, 467-470.)] 및 광 현미경을 이용하는 폐 조직 부분 내 콜라겐의 정량적 컴퓨터 보조 밀도 측정에 의해 폐 섬유증을 측정하였다. 측정된 군 사이의 통계적 차이 및 Graphpad 프리즘을 이용하여 데이터를 플롯팅하였다.
급성 세팅(3 일)에서, 화합물 27은 폐포 세척 유체(BALF) 중 총 단백질, 락테이트 탈수소 효소 활성(LDH; 조직 손상 마커) 및 금속 단백질 효소-1의 조직 억제제(TIMP-1; 전섬유성 마커)의 농도를 상당히 감소시켰다. 만성 세팅(14 및 28 일) 모델에서, 화합물 27은 단일 블레오마이신(1.5 단위/kg) 점적 주입 후 마우스 체중을 유지하고 염증성 세포 유입량 및 섬유증을 감소시켰으며, 반복 블레오마이신(3.0 내지 5.0 단위/kg/주) 점적 주입 후 폐 내성 및 폐 섬유증을 감소시켰다.
화합물 37은 급성 세팅(3 일)에서 BALF 중 총 단백질, 락테이트 및 TIMP-1을 감소시켰다. 화합물 37은 만성 세팅(14 일만)에서 단일 블레오마이신 점적 주입(3.0 단위) 후 염증성 세포 유입량 및 섬유증을 감소시켰다.
실시예 88: 마우스 사염화탄소(CCl 4 ) 유도 간 섬유증 모델
4 마리/우리로 가둔 암컷 C57BL/6 마우스(Harlan, 20-25 g)를 음식 및 물에 자유롭게 접근하도록 하고 시험 개시 적어도 7 일 전에 순화시켰다. 습관화 상 후, 마우스는 4 내지 6 주 동안 주 2 회 복강내 주입을 통해 옥수수유 비히클(100 ㎕ 부피)에 희석된 CCl4(0.5-1.0 ㎖/kg 체중)를 수용하였다[문헌(Higazi, A. A. et al., Clin Exp Immunol. 2008 Apr;152(1):163-73. Epub 2008 Feb 14.)]. 대조 마우스는 동일량의 옥수수유 비히클만을 수용하였다. 시험 화합물 또는 비히클을 매일 경구, 복강내 또는 피하 전달하였다. 연구 마지막(CCl4의 제1 복강내 주입 4 내지 6 주 후)에, 흡입된 이소플루란을 사용하여 마우스를 희생시키고, 후속 ALT/AST 수준의 분석을 위해 심장 천자(puncture)를 통해 혈액을 뺐다. 간을 수거하고, 간의 1/2을 80℃에서 동결시키고, 나머지 1/2을 광 현미경(10x 확대)을 이용하는 간 섬유증의 병력 평가를 위해 10% 중성 완충 포르말린에 고정시켰다. 간 조직 균질물에 대해 Sircol(영국 소재 Biocolor Ltd)을 이용하여 콜라겐 수준을 분석하였다. 고정된 간 조직을 헤마톡실린 및 에이코신(H&E) 및 삼색을 이용하여 염색하고, 광 현미경을 이용하는 간 조직 부분 내 콜라겐의 정량적 컴퓨터 보조 밀도 측정에 의해 간 섬유증을 측정하였다. 혈장 및 간 조직 동결물에 대해서도 상업적으로 입수 가능한 ELISA를 이용하여 형질 전환 성장 인자 β1, 히알루론산, 금속 단백질 효소-1, 매트릭스 금속 단백질 효소-7의 억제제를 비롯한 염증성, 전섬유성 및 조직 손상 생체 마커의 농도, 연결 조직 성장 인자 및 락테이트 탈수소 효소 활성을 분석하였다. 결과로 나온 데이터를 측정된 군 사이의 통계적 차이 및 Graphpad 프리즘을 이용하여 플롯팅하였다.
이 실험에서, 화합물 27은 비치료 군에 비해 간의 콜라겐 침착을 상당히 감소시켰다. 화합물 27(30 ㎎/kg, 경구, 1일 4 회)은 콜라겐 침착에 대해 피르페니돈과 동일한 효과를 가졌다. 화합물 37은 비치료 대조군에 비해 간의 콜라겐 침착을 상당히 감소시켰다.
실시예 89: 마우스 정맥내 LPA 유도 히스타민 방출
마우스 정맥내 LPA 유도 히스타민 방출 모델을 이용하여 LPA1 및 LPA3 수용체 길항 물질의 생체 내 효능을 측정하였다. 암컷 CD-1 마우스(체중 25 내지 35 g)에게 정맥내 LPA 도전(0.1% FAF BSA 중 300 ㎍/마우스) 30 분 내지 24 시간 전에 10 ㎖/kg 부피로 화합물을 투여(복강내, 피하 또는 경구)하였다. LPA 도전 직후, 마우스를 밀봉된 Plexiglas 챔버에 넣고, 2 분의 기간 동안 이소플루란에 노출시켰다. 이를 제거하고, 죽이고, 관(trunk) 혈액을 EDTA를 함유하는 관에 수집하였다. 그 다음, 혈액을 4℃에서 10 분 동안 10,000 X g에서 원심 분리시켰다. 혈장 내 히스타민 농도를 EIA에 의해 측정하였다. 혈장 내 약물 농도를 질량 분석에 의해 측정하였다. 혈액 히스타민 방출의 50% 억제를 달성하는 용량을 비선형 회귀(Graphpad 프리즘)에 의해 계산하고, ED50으로서 플롯팅하였다. 이 용량과 관련된 혈장 농도를 EC50으로서 플롯팅하였다.
실시예 90: 마우스 편측 요관 폐쇄 신장 섬유증 모델
4 마리/우리로 가둔 암컷 C57BL/6 마우스(Harlan, 20-25 g)를 음식 및 물에 자유롭게 접근하게 하고, 시험 개시 적어도 7 일 전에 순화시켰다. 습관화 상 후, 마우스에게 왼쪽 신장에 편측 요관 폐쇄(UUO) 수술 또는 허위 수술을 실시하였다. 간단히 말하면, 왼쪽 신장을 노출시키기 위해 세로 상부 좌측 절개를 수행하였다. 신장 동맥을 위치시키고, 6/0 실크사를 동맥과 요관 사이에 통과시켰다. 실을 요관 주위에 묶고, 요관의 완전 결찰을 보증하기 위해 3 회 매듭지었다. 신장을 복부에 되돌리고, 복부 근육을 봉합하고, 피부를 폐쇄된 채로 고정시켰다. 마우스를 우리에 되돌리고, 실험 기간 동안 매일 모니터링하였다. 시험 화합물 또는 비히클을 매일 경구, 복강내 또는 피하 전달하였다. 투여 경로 및 빈도는 이전에 측정된 약동학 특성을 기준으로 하였다. 모든 동물을 UUO 수술 4, 8 또는 14 일 후 흡입된 이소플루란을 사용하여 희생시켰다. 희생 후, 심장 천자를 통해 혈액을 빼고, 산장을 수거하고, 신장의 1/2을 -80℃에서 동결시키고, 나머지 1/2은 광 현미경(10x 확대)을 이용하는 신장 섬유증의 병력 평가를 위해 10% 중성 완충 포르말린에 고정시켰다. 신장 조직 균질물에 대해 Sircol(영국 소재 Biocolor Ltd)을 이용하여 콜라겐 수준을 분석하였다. 고정된 신장 조직도 헤마톡실린 및 에이코신(H&E) 및 삼색을 이용하여 염색하고, 광 현미경을 이용하는 간 조직 부분 내 콜라겐의 정량적 컴퓨터 보조 밀도 측정에 의해 간 섬유증을 측정하였다. 혈장 및 간 조직 동결물에 대해서도 상업적으로 입수 가능한 ELISA를 이용하여 형질 전환 성장 인자 β1, 히알루론산, 금속 단백질 효소-1, 매트릭스 금속 단백질 효소-7의 억제제를 비롯한 염증성, 전섬유성 및 조직 손상 생체 마커의 농도, 연결 조직 성장 인자 및 락테이트 탈수소 효소 활성을 분석하였다. 결과로 나온 데이터를 측정된 군 사이의 통계적 차이 및 Graphpad 프리즘을 이용하여 플롯팅하였다.
이 실험에서, 화합물 27은 비치료 군에 비해 신장 섬유증을 적어도 20% 감소시켰다. 화합물 37은 비치료 군에 비해 신장 섬유증을 55% 감소시켰다.
실시예 91: 특발 폐 섬유증(IPF)을 앓는 인간에서의 임상 시도
목적
이 연구의 목적은 특발 폐 섬유증(IPF)을 앓는 환자에서 속임약에 비해 화학식 I의 화합물을 사용한 치료의 효능을 평가하고, IPF를 앓는 환자에서 속임약에 비해 화학식 I의 화합물을 사용한 치료의 안정성을 평가하는 것이다.
1차 결과 변수는 기저선에서 72 주로의 예상된 강제 폐활량(FVC)의 절대 변화(%)였다.
2차 결과 척도는 하기를 포함하였다: 중요한 IPF 관련 사례의 복합적 결과; 진행이 없는 생존; 기저선에서 72 주로의 예상된 FVC의 절대 변화(%)의 카테고리 평가; 기저선에서 72 주로의 호흡 부족 변화; 기저선에서 72 주로의 폐의 예상된 헤모글로빈(Hb) 보정된 일산화탄소 확산능(DLco) 변화(%); 기저선에서 72 주로의 6 분 걷기 시험(6MWT) 동안의 산소 포화도 변화; 기저선에서 72 주로의 고해상도 컴퓨터 단층 촬영(HRCT)의 변화; 기저선에서 72 주로의 6MWT에서 걸은 거리의 변화.
기준
이 연구에 적격인 환자는 하기 포함 기준을 만족시키는 환자를 포함하였다; IPF의 진단; 연령 40 내지 80 세; FVC ≥ 50% 예상치; DLco ≥ 35% 예상치; FVC 또는 DLco ≤ 90% 예상치; 지난 수년간 개선 없음; 6 분에 150 m 걸을 수 있고 6 ℓ/분 보충 산소 이하에서 포화도 ≥ 83% 유지 가능.
환자가 하기 기준 중 임의의 것을 만족시키는 경우 연구에서 제외하였다: 폐 기능 시험 수행 불가능; 유의적인 폐쇄 폐 질환 또는 기도 과민 반응의 증거 있음; 조사자의 임상 견해상, 환자가 무작위화 72 주 내에 폐 이식이 필요하고 이에 적격이라고 예상됨; 간 질환; 암 또는 2 년 내에 죽음에 이를 수 있는 다른 의학적 병태; 당뇨병; 임신 또는 수유; 물질 남용; 장기 QT 증후군의 개인적인 또는 가족적인 병력; 다른 IPF 치료; ; 연구 투약 불가능; 다른 IPF 시도로부터 거부 당함.
환자에게 속임약 또는 화학식 I의 화합물을 경구 투여하였다(1 내지 1000 ㎎/일). 1차 결과 변수는 기저선에서 72 주로의 예상된 FVC의 절대 변화(%)였다. 무작위화 마지막 환자가 72 주 동안 치료받을 때까지 환자는 무작위화 시점으로부터 블라인드 연구 치료를 받았다. 데이터 모니터링 위원회(DMC)는 정기적으로 환자 안정성을 확보하기 위해 안정성 및 효능 데이터를 검토하였다.
72 주 후, 예상된 FVC(%)가 ≥ 10% 절대 감소하거나 또는 예상된 DLco(%)가 ≥ 15% 절대 감소한, 질환의 진행(POD) 정의를 충족시킨 환자가 블라인드 연구 약물 외에 허가된 IPF 치료를 받을 자격이 있었다. 허가된 IPF 치료는 코르티코스테로이드, 아자티오프린, 시클로포스파미드 및 N-아세틸-시스테인을 포함하였다.
실시예 92a: 비경구 약학적 조성물
주입(피하, 정맥내 등)에 의한 투여에 적절한 비경구 약학적 조성물을 제조하기 위해, 100 ㎎의 화학식 I의 화합물의 수용성 염을 살균수에 용해시킨 후, 10 ㎖의 0.9% 살균 염수와 혼합하였다. 혼합물을 주입에 의한 투여에 적절한 제형에 삽입하였다.
다른 구체예에서, 하기 성분을 혼합하여 주입 가능한 제제를 형성시켰다: 1.2 g의 화학식 I의 화합물, 2.0 나트륨 아세테이트 완충액 용액(0.4 M), HCl(1 N) 또는 NaOH(1 M)(적절한 pH로 적당량), 물(증류수, 살균수)(20 ㎖로 적당량). 물을 제외한 상기 성분 모두를 합하고, 필요할 경우 약하게 가열하면서 교반하였다. 그 다음, 충분량의 물을 첨가하였다.
실시예 92b: 경구 약학적 조성물
경구 전달을 위한 약학적 조성물의 제조를 위해, 100 ㎎의 화학식 I의 화합물을 750 ㎎의 전분과 혼합하였다. 혼합물을 경구 투여에 적절한 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경구 제형에 삽입하였다.
실시예 92c: 설하(경질 로젠지) 약학적 조성물
경질 로젠지와 같은 볼 전달용 약학적 조성물을 제조하기 위해. 100 ㎎의 화학식 I의 화합물과 420 ㎎의 분말화 당의 믹스를 1.6 ㎖의 라이트 옥수수 시럽, 2.4 ㎖의 증류수 및 0.42 ㎖ 민트 추출물과 혼합하였다. 혼합물을 살살 블렌딩하고, 주형에 부어 볼 투여에 적절한 로젠지를 형성시켰다.
실시예 92d: 고속 붕해 설하 정제
48.5 중량%의 화학식 I의 화합물, 44.5% 중량%의 미정질 셀룰로오스(KG-802), 5% 중량%의 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스(50 μM) 및 2% 중량%의 스테아르산마그네슘을 혼합하여 고속 붕해 설하 정제를 제조하였다. 직접 압축(AAPS PharmSciTech. 2006;7(2):E41)에 의해 정제를 제조하였다. 압축된 정제의 총 중량을 150 ㎎으로 유지시켰다. 3차원 수동 믹서(스위스 소재 Bioengineering AG, lnversina ®)를 이용하여 화학식 I의 화합물의 양을 미정질 셀룰로오스(MCC)의 전량 및 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC)의 양의 2/3과 혼합하여 제제를 제조하였다. 스테아르산마그네슘(MS) 및 L-HPC의 양의 나머지 1/3 모두를 혼합 완료 30 초 전에 첨가하였다.
실시예 92e: 흡입 약학적 조성물
흡입 전달용 약학적 조성물을 제조하기 위해, 20 ㎎의 화학식 I의 화합물을 50 ㎎의 무수 시트르산 및 100 ㎖의 0.9% 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 혼합물을 흡입 투여에 적절한 분무기와 같은 흡입 전달 유닛에 삽입하였다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물(500 ㎎)을 살균수(100 ㎖)에 첨가하고, Span 85(1 g)를 첨가한 후, 덱스트로오스(5.5 g) 및 아스코르브산(10 ㎎)을 첨가하였다. 염화벤잘코늄(3 ㎖의 1:750 수성 용액)을 첨가하고, pH를 인산염 완충액으로 7로 조정하였다. 현탁액을 살균 분무기에 포장하였다.
실시예 92f: 직장 겔 약학적 조성물
직장 전달용 약학적 조성물을 제조하기 위해, 100 ㎎의 화학식 I의 화합물을 2.5 g의 메틸셀룰로오스(1500 mPa), 100 ㎎의 메틸파라펜, 5 g의 글리세린 및 100 ㎖의 정제수와 혼합하였다. 그 다음, 생성된 겔 혼합물을 직장 투여에 적절한 주사기와 같은 직장 전달 유닛에 삽입하엿다.
실시예 92 g: 국소 겔 약학적 조성물
약학적 국소 겔 조성물을 제조하기 위해, 100 ㎎의 화학식 I의 화합물을 1.75 g의 히드록시프로필 셀룰로오스, 10 ㎖의 프로필렌 글리콜, 10 ㎖의 이소프로필 미리스테이트 및 100 ㎖의 정제된 알콜 USP와 혼합하였다. 그 다음, 생성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적절한 관과 같은 용기에 삽입하였다.
실시예 92h: 눈에 넣는 용액
약학적인 눈에 넣는 용액 조성물을 제조하기 위해, 100 ㎎의 화학식 I의 화합물을 100 ㎖의 정제수 중 0.9 g의 NaCl과 혼합하고, 0.2 마이크론 필터를 이용하여 여과하였다. 그 다음, 생성된 등장성 용액을 눈 투여에 적절한 점안제 용기와 같은 눈 전달 유닛에 삽입하였다.
실시예 92i: 코 분무액
약학적 코 분무액을 제조하기 위해, 10 g의 화학식 I의 화합물을 30 ㎖의 0.05 M 인산염 완충액 용액(pH 4.4)과 혼합하였다. 용액을 각각의 적용에 대해 100 ㎕의 스프레이를 전달하도록 설계된 코 투여기에 넣었다.
본 명세서에 기재된 실시예 및 구체예는 단지 예시적인 목적을 위한 것으로서, 당업자에게 제안되는 다양한 변경 및 변화를 본 출원 및 청구 범위의 사상 및 범위에 포함시키고자 한다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00022

    상기 화학식에서,
    R1은 -CO2H, -CO2RD, -CN, 테트라졸일, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR10, -C(=O)NHSO2R10 또는 -C(=O)NHCH2CH2SO3H이고; RD는 H 또는 C1-C4알킬이며;
    L1은 부재 또는 C1-C6알킬렌이고;
    R3은 H, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이고;
    R7은 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R8은 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이며;
    R10은 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 페닐이고;
    RA, RB 및 RC 각각은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 및 C1-C4헤테로알킬에서 선택되며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 -CO2H, -CO2RD 또는 -C(=O)NHSO2R10이고;
    R3은 C1-C4알킬이며;
    R7은 H이고;
    R10은 C1-C6알킬 또는 치환 또는 비치환 페닐이고;
    각각의 RA는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CF3, -OH, -OCF3 및 -OCH3에서 선택되며;
    각각의 RB는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CF3, -OH, -OCF3 및 -OCH3에서 선택되며;
    각각의 RC는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CF3, -OH, -OCF3 및 -OCH3에서 선택되며;
    m은 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1인 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 -CO2H 또는 -CO2RD이고;
    R3은 -CH3 또는 -CH2CH3이며;
    R8은 H, -CH3 또는 -CF3이고;
    RD는 H, -CH3 또는 -CH2CH3인 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은 -CO2H이고;
    R3은 -CH3이고;
    R8은 -CH3이며;
    L1은 부재, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-, -CH2CH(CH3)- 또는 -CH2C(CH3)2-인 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    Figure pct00023
    인 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    L1은 부재, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)- 또는 -C(CH2CH3)2-이고;
    각각의 RC는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCF3 및 -OCH3에서 선택되며;
    m은 0이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0인 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    L1은 부재 또는 -CH2-이고;
    각각의 RC는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -CF3 및 -OH에서 선택되며;
    n은 0 또는 1인 것인 화합물.
  8. 제4항에 있어서,
    Figure pct00024
    인 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    L1은 부재, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)- 또는 -C(CH2CH3)2-이고;
    각각의 RC는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCF3 및 -OCH3에서 선택되며;
    m은 0이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0인 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    L1은 부재 또는 -CH2-이고;
    각각의 RC는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -CF3 및 -OH에서 선택되며;
    n은 0 또는 1인 것인 화합물.
  11. 제2항에 있어서,
    R1은 -C(=O)NHSO2R10이고;
    R3은 -CH3 또는 -CH2CH3이며;
    R8은 H, -CH3 또는 -CF3이고;
    R10은 -CH3 또는 -CH2CH3인 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    (4'-{3-메틸-4-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 1); (4'-{3-메틸-4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 2); (4'-{4-[1-(2,4-디클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 3); (4'-{4-[1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 4); (4'-{4-[1-(3-브로모-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 5); (4'-{4-[1-(2-메톡시-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 6); (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-6-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 7); 4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-카르복실산(화합물 8); 4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-2-카르복실산(화합물 9); (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-2-일)-아세트산(화합물 10); (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 11); (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 12); 3-(4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-프로피온산(화합물 13); (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-6-플루오로-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 14); (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-4-플루오로-비페닐-3-일)-아세트산(화합물 15); (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산 메틸 에스테르(화합물 16); 2-(4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르(화합물 17); 2-(4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-프로피온산(화합물 18); 2-(4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산(화합물 19); 2-(4'-{4-[1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-프로피온산(화합물 20); 4-(4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-부티르산(화합물 21); 4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-3-카르복실산(화합물 22); (4'-{4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 23); (4'-{4-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 24); (4'-{4-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-2'-메틸-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 25); 2-(4'-{4-[1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산(화합물 26); (4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 27); 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산(화합물 28); 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산(화합물 29); 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-프로피온산(화합물 30); 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-프로피온산(화합물 31); (4'-{4-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 32); 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-2'-메틸-비페닐-4-일)-프로피온산(화합물 33); (4'-{4-[(S)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 34); (4'-{4-[(S)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 35); {4'-[4-(2-클로로-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세트산(화합물 36); {4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세트산(화합물 37); (4'-{4-[1-(2,3-디플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 38); (4'-{4-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 39); (4'-{4-[1-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 40); (4'-{4-[1-(2,5-디플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 41); (4'-{4-[1-(2,6-디플루오로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 42); {4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-3-일}-아세트산(화합물 43); 4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-카르복실산(화합물 44); {4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-2-일}-아세트산(화합물 45); {4'-[3-메틸-4-((R)-1-o-톨일-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세트산(화합물 46); 2-(4'-{4-[(R,R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-프로피온산(화합물 47); 2-(4'-{4-[(R,S)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-프로피온산(화합물 48); (3'-클로로-4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 49); 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-부티르산(화합물 50); (2'-클로로-4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 51); (4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-2'-플루오로-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 52); 4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-카르복실산(화합물 53); (4'-{4-[(R)-1-(3,5-디브로모-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 56); {4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세트산(화합물 57); (4'-{4-[(R)-1-(3-히드록시-페닐)-에톡시카르보닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-아세트산(화합물 58); {4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세트산(화합물 59); [5-(4'-시아노메틸-비페닐-4-일)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르(화합물 61); [5-(4'-시아노메틸-비페닐-4-일)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르(화합물 62); {3-메틸-5-[4'-(2H-테트라졸-5-일메틸)-비페닐-4-일]-이속사졸-4-일}-카르밤산(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르(화합물 63); {3-메틸-5-[4'-(2H-테트라졸-5-일메틸)-비페닐-4-일]-이속사졸-4-일}-카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르(화합물 64); [5-(4'-카르밤이미도일메틸-비페닐-4-일)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르(화합물 65); {5-[4'-(2-아세틸아미노-2-이미노-에틸)-비페닐-4-일]-3-메틸-이속사졸-4-일}-카르밤산(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르(화합물 66); 2-(2-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세틸아미노)-에탄설폰산(화합물 67)에서 선택되는 것인 화합물.
  13. 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 비활성 성분을 포함하는 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    (a) 정맥내 주입, 피하 주입, 경구 투여, 흡입, 코 투여, 국소 투여, 눈 투여 또는 귀 투여용으로 제제화되거나; 또는
    (b) 정제, 환제, 캡슐, 액체, 흡입제, 코 분무액, 좌약, 현탁액, 겔, 콜로이드, 분산액, 현탁액, 용액, 에멀션, 연고, 로션, 점안제 또는 점이제(ear drop)
    인 것인 약학적 조성물.
  15. 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 하기를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는,
    (a) 포유 동물의 LPA의 생리학적 활성의 억제;
    (b) 포유 동물의 LPA 의존성 또는 LPA 매개성 질환 또는 병태의 치료 또는 예방;
    (c) 포유 동물의 기관 또는 조직의 섬유증, 흉터 형성, 간 질환, 피부 병태, 암, 심혈관 질환, 호흡기 질환 또는 병태, 염증성 질환, 위장관 질환, 신장병, 요로 관련 질환, 하부 요로의 염증성 질환, 배뇨통, 빈뇨, 췌장 질환, 동맥 폐쇄, 뇌경색증, 뇌출혈, 통증, 말초 신경병증 또는 섬유근통의 치료 또는 예방; 또는
    (d) 포유 동물의 폐 섬유증, 천식, 만성 폐쇄 폐 질환(COPD), 신장 섬유증, 급성 신장 손상, 만성 신장 질환, 간 섬유증, 피부 섬유증, 장의 섬유증, 유방암, 췌장암, 난소암, 전립샘암, 아교모세포종, 뼈암, 결장암, 장암, 두경부암, 흑색종, 다발 골수종, 만성 림프구 백혈병, 암 통증, 종양 전이, 이식 기관 거부, 공피증, 안구 섬유증, 연령 관련 황반 변성(AMD), 당뇨 망막병증, 콜라겐 혈관병, 죽상 동맥 경화증 또는 신경병성 통증의 치료 또는 예방
    방법.
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