HU221139B1 - Tachykinin antagonist substituted morpholine derivatives, preparation and use thereof - Google Patents

Tachykinin antagonist substituted morpholine derivatives, preparation and use thereof Download PDF

Info

Publication number
HU221139B1
HU221139B1 HU9601801A HU9601801A HU221139B1 HU 221139 B1 HU221139 B1 HU 221139B1 HU 9601801 A HU9601801 A HU 9601801A HU 9601801 A HU9601801 A HU 9601801A HU 221139 B1 HU221139 B1 HU 221139B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
trifluoromethyl
morpholine
ylmethyl
bis
Prior art date
Application number
HU9601801A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9601801D0 (en
HUT75872A (en
Inventor
Raymond Baker
Timothy Harrison
Angus Murray Macleod
Andrew Pate Owers
Eileen Mary Seward
Christopher John Swain
Martin Richard Teall
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9326480A external-priority patent/GB9326480D0/en
Priority claimed from GB9407189A external-priority patent/GB9407189D0/en
Priority claimed from GB9408065A external-priority patent/GB9408065D0/en
Priority claimed from GB9416428A external-priority patent/GB9416428D0/en
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of HU9601801D0 publication Critical patent/HU9601801D0/hu
Publication of HUT75872A publication Critical patent/HUT75872A/hu
Publication of HU221139B1 publication Critical patent/HU221139B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A találmány új szubsztituált morfolinszármazékokra és ilyenvegyületeket tartalmazó tachikinin-antagonista hatású gyógyászatikészítményekre vonatkozik. Az új vegyületek (I) általános képletébenR1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy alkil- vagy (trifluor-metil)-csoport vagy –SRa, –SORa vagy –SO2Ra általá- nos képletűcsoport, és az utóbbi három csoportban Ra alkilcsoportot jelent; R3jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy (trifluor-metil)-csoport; R4jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy (trifluor-metil)-csoport; R6jelentése olyan, 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó, 5 vagy 6 tagúheterociklusos csoport, amely adott esetben szubsztituálva vanoxigénatommal vagy alkilcsoporttal és adott esetben szubsztituálva van–ZNR7R8 általános képletű csoporttal, és az utóbbi csoportban Zjelentése alkiléncsoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy alkil-,cikloalkil- vagy alkoxi-alkil-csoport; R8 jelentése hidrogénatom vagyalkilcsoport vagy olyan alkilcsoport, amely szubsztituálva vanalkoxicsoportok, hid- roxilcsoportok és 4, 5 vagy 6 tagú, a gyűrűbenheteroatomként 1 vagy 2 nitrogénatomot vagy 1 nitrogén- és 1oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoportok mint szubsztituensekközül 1 vagy 2 helyettesítővel; vagy R7, R8 és az a nitrogénatom,amelyhez kapcsolódnak, együtt olyan 4–7 tagú heterociklusos csoportotalkot, amely adott esetben szubsztituálva van hidroxilcsoportok vagyalkoxi- vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcso-portok közül megválasztott 1 vagy 2 helyettesítővel, és amely adottesetben kettős kötést tartalmaz, továbbá amely heterociklusos csoportadott esetben tartalmaz gyűrűbeli atomként egy további oxigén-, kén-vagy nitrogénatomot, amely utóbbi egy iminocsoport vagy egy –NRcáltalános képletű csoport része lehet, és az utóbbi általánosképletben Rc jelentése hidroxilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal adottesetben szubsztituált alkilcsoport; vagy R7, R8 és a nitrogénatom,amelyhez kapcsolódnak, 6–12 tagú nemaromás áthidalt azabiciklusoscsoportot alkot; X jelentése alkilénlánc; és Y jelentésehidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoport; azzal amegkötéssel, hogy ha Y jelentése alkilcsoport, akkor R6 legalább afentiekben definiált –ZNR7R8 általános képletű csoporttalszubsztituált. ŕ

Description

R8 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport vagy olyan alkilcsoport, amely szubsztituálva van alkoxicsoportok, hidroxilcsoportok és 4, 5 vagy 6 tagú, a gyűrűben heteroatomként 1 vagy 2 nitrogénatomot vagy 1 nitrogén- és 1 oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoportok mint szubsztituensek közül 1 vagy 2 helyettesítővel; vagy
R7, R8 és az a nitrogénatom, amelyhez kapcsolódnak, együtt olyan 4-7 tagú heterociklusos csoportot alkot, amely adott esetben szubsztituálva van hidroxilcsoportok vagy alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal
A leírás terjedelme 58 oldal (ezen belül 11 lap ábra)
(I)
HU 221 139 B1
HU 221 139 Β1 adott esetben szubsztituált alkilcsoportok közül megválasztott 1 vagy 2 helyettesítővel, és amely adott esetben kettős kötést tartalmaz, továbbá amely heterociklusos csoport adott esetben tartalmaz gyűrűbeli atomként egy további oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot, amely utóbbi egy iminocsoport vagy egy -NRC általános képletű csoport része lehet, és az utóbbi általános képletben Rc jelentése hidroxilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoport; vagy
R7, R8 és a nitrogénatom, amelyhez kapcsolódnak, 6—12 tagú nemaromás áthidalt azabiciklusos csoportot alkot;
X jelentése alkilénlánc; és
Y jelentése hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése alkilcsoport, akkor R6 legalább a fentiekben definiált -ZNR7R8 általános képletű csoporttal szubsztituált.
A találmány új szubsztituált morfolinszármazékokra és ilyen vegyületeket tartalmazó, tachikinin-antagonista hatású gyógyászati készítményekre vonatkozik. Közelebbről a találmány szerinti vegyületek aminocsoporttal szubsztituált azoheterociklusos részt tartalmaznak.
A tachikininek olyan, a természetben előforduló peptidek, amelyek az emlősök szöveteiben széles körben elosztva megtalálhatók, közelebbről előfordulnak mind a központi idegrendszerben, mind a perifériális idegrendszerben és keringési rendszerben.
A tachikininekre megkülönböztető jellegű a következő képlettel jellemezhető karboxiterminális szekvencia: Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2.
Napjainkban háromféle ismert, emlősökben előforduló tachikinint tartunk számon, éspedig az úgynevezett P anyagot, a neurokinin A nevezetű anyagot (más elnevezésekkel: NKA, K anyag, L neuromedin), valamint a neurokinin B anyagot (más elnevezésekkel: NKB, K neuromedin). Ezeknek a kinineknek az ismertetését adja Maggio, J. E. a Peptides, 6 (suppl. 3), 237-242 (1985) szakirodalmi helyen. A jelenlegi nomeklatura a P anyag, NKA és NKB biológiai hatásait közvetítő háromféle tachikinin-receptort NK,-, NK2-, illetve NK3-receptorként említi. Maggi, C. A., Patacchini, R., Rovero, P. és Giachetti, A.: J. Autón Pharmacol., 13, 23-93 (1993) szakirodalmi helyen megjelent „Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists” című cikkükben áttekintést adnak a tachikinin-receptorok vonatkozásában antagonista hatású vegyületek hasznosíthatóságára fájdalom, fejfájás (különösen migrén), Alzheimer-kór, szklerózis multiplex, a morfinelvonással kapcsolatos panaszok, kardiovaszkuláris változások, ödéma (például hőkárosodás következtében fellépő ödéma), krónikus gyulladásos megbetegedések (például a reumás ízületi gyulladás), asztmatikus és bronchiális hiperreaktivitás és más légzőszervi megbetegedések (beleértve az allergikus szénanáthát), a bélrendszer gyulladásos megbetegedései (például a fekélyes vastagbélgyulladás és a Chronkór), szemkárosodások és okuláris gyulladásos megbetegedések, burjánzó üvegtest-, recehártya-megbetegedés, irritábilis bélszindróma és a hólyag megbetegedései (beleértve a hólyaggyulladást és a hólyag lelökődési hiperreflexiáját) kezelésében.
így például a P anyag vonatkozásában feltételezik, hogy az többek között részt vesz a fájdalomérzékelés idegi transzmissziójában [lásd Otsuka és munkatársai „Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia” című cikkét a Pitman által 1982-ben publikált „Substance P in the Nervous System” című könyvben, amely a Ciba Foundation Symposium 91, 13-34 szakirodalmi helyen jelent meg; továbbá Otsuka és Yanagisawa „Does Substance P Act as a Pain Transmitter?” című cikkét, amely a TIPS 8, 506-510 (1987) szakirodalmi helyen jelent meg]. Közelebbről a P anyag részt vesz migrén esetében a fájdalom átvitelében [Sandberg, Β. E. B. és munkatársai: J. Med. Chem. 25, 1009 (1982)] és az ízületi gyulladás kialakulásában [Levine és munkatársai: Science, 226, 547-549 (1984)]. A tachikininekről az is ismeretes, hogy részt vesznek a gasztrointesztinális rendellenességek, továbbá a gyomor- és bélrendszer megbetegedései, így például a gyulladásos vastagbélmegbetegedés [Mantyh és munkatársai: Neuroscience, 25(3), 817-837 (1988) és Regoli, D: „Trends in Cluster Headache” című cikke, megjelent Sicuteri és munkatársai szerkesztésében az Elsevier Scientific Publishers kiadó gondozásában 1987-ben Amszterdamban] és a hányás [Tattersall F. D. és munkatársai: Eur. J. Pharmacol., 250, R5-R6 (1993)] kialakulásában. Azt is feltételezik, hogy az ízületi gyulladás vonatkozásában olyan neurogén mechanizmus van, amelyben a P anyag szerepet játszik [Kidd és munkatársai: „A Neurogenic Mechanism fór Symmetrical Arthritis”, a cikk a The Láncét angol orvosi folyóirat 1989. november 11-én megjelent számában jelent meg; és Grönblad és munkatársai: „Neuropeptids in Synovium of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis” című cikke a J. Rheumatol., 15(12), 1807-1810 (1988)]. így a P anyag feltételezhetően részt vesz különböző betegségeknél a gyulladásos reakciók, így például reumatoid ízületi gyulladás és csontízületi gyulladás, illetve izomreuma esetén a gyulladásos folyamatok kialakulásában [O’Byme és munkatársai: Arthritis és Rheumatism 33, 1023-1028 (1990)]. A tachikinin-antagonistáknak feltételezhetően szerepük van továbbá allergiás állapotok [Hamelet és munkatársai: Can. J. Pharmacol. Physiol. 66, 1361-1367 (1988)], immunoreguláció [Lotz és munkatársai: Science 241, 1218-21 (1988) és Kimball és munkatársai: J. Immunoi. 141(10), 3564-3569 (1988)], értágítás, hörgőgörcsök, a zsigerek reflexei vagy neuronális szabályozása [Mantych és mun2
HU 221 139 Β1 katársai: PNAS 85, 3235-3239 (1988)], valamint a βamiloid-mediált neurodegeneratív állapotok megszüntetésében vagy lelassításában [Yankner és munkatársai: Science 250, 279-282 (1990)] Alzheimer-típusú öregkori elmebaj, Alzheimer-kór és Down-szindróma esetében.
A tachikinin-antagonisták felhasználhatók továbbá a kis sejtek karcinómái, különösen a kissejt-tüdőrák (angolszász rövidítéssel: SCLC) kezelésében [Langdon és munkatársai: CancerResearch, 52, 4554-4557 (1992)].
A P anyag szerepet játszhat továbbá az úgynevezett myelinfosztott megbetegedések, például a szklerózis multiplex és az izomsorvadásos laterális szklerózis (Luber-Narod, J. és munkatársai: poszter a C. I. N. P. 18. kongresszusán, amelyet 1992. június 28. és július 2. között tartottak) és a hólyagfunkciók rendellenességeiben, például a hólyaglelökődési hiperreflexiában (lásd a Láncét című angol tudományos folyóirat 1992. május 16-án megjelent számában az 1239. oldalon).
Javasolták továbbá, hogy a tachikininek hasznosításra kerüljenek a következő rendellenességek kezelésében : depresszió, levertségi állapotok, krónikus eldugulásos légúti megbetegedések, hiperszenzitivitásos rendellenességek, például a szömörce, érgörcsös megbetegedések, például az angina pectoris és a Reynauld-kór; fibrózisos és kollagén megbetegedések, például a bőrkeményedés és eozinofil mételyfertőzés; reflexes szimpatikus disztrófiák, például a váll/kéz szindróma; rászokási megbetegedések, például alkoholizmus; stresszel kapcsolatos szomatikus rendellenességek; neuropátia; neuralgia; az immunrendszer növekedésével vagy elnyomásával kapcsolatos rendellenességek, például szisztemikus bőrtuberkulózis (436 334 számú európai szabadalmi leírás); továbbá szembetegségek, például kötőhártya-gyulladás, tavaszi kötőhártya-gyulladás stb.; és bőrbetegségek, például kontakt bőrgyulladás, atópiás dermatitisz, csalánkiütés és más ekcémás bőrgyulladások (334 989 számú európai szabadalmi leírás).
Az 1994. január 5-én publikált 577 394 számú európai szabadalmi leírásban a (XIII) általános képletű morfolin- és tiomorfolinszármazékokat ismertetik, amelyek tachikininreceptor-antagonisták. A (XIII) általános képletben
Rla a legkülönbözőbb szubsztituens lehet;
R2a és R3a többek között hidrogénatomot jelenthet;
R4a többek között (XIV) általános képletű csoportot jelenthet;
R5a többek között adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent;
Rőa, R7a és R8a különböző szubsztituenseket jelent;
Xa jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy szulfínilvagy szulfonilcsoport;
Ya jelentése többek között oxigénatom; és Za jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
Sikerült olyan, nem peptid típusú vegyületeket kidolgoznunk, amelyek a tachikininek, különösen a P anyag hatékony antagonistái.
Általában célszerű, hogy a gyógyhatású anyagok orálisan és injektálással beadhatók legyenek. A most általunk kidolgozott vegyületek olyan vegyületek, amelyek hatékony nem peptid típusú tachikinin-antagonisták és előnyös vízoldékonyságukra tekintettel könnyen átalakíthatok olyan gyógyászati készítményekké, amelyek mind orálisan, mind injektálás útján beadhatók, például vizes közegben.
Felismertük továbbá, hogy a találmány szerinti vegyieteknek különösen előnyös hatásprofiljuk van azáltal, hogy igen hatékony antagonistaaktivitást fejtenek ki az NKrreceptoroknál, továbbá hatásuk tartós. így a találmány szerinti vegyületek, de különösen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik különösen alkalmasak a legkülönbözőbb gyógyászati készítményekben való hasznosításra, stabilitásukra tekintettel.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A találmány oltalmi köre kiterjed ezeknek a vegyieteknek a gyógyászatiig elfogadható sóira is. Az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy
1-6 szénatomos alkil- vagy (trifluor-metil)-csoport vagy -SRa, -SORa vagy -SO2Ra általános képletű csoport, és az utóbbi három csoportban Ra 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy (trifluor-metil)-csoport;
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy (trifluor-metil)-c söpört;
R6 jelentése olyan, 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó, 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport, amely adott esetben szubsztituálva van oxigénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és adott esetben szubsztituálva van -ZNR7R8 általános képletű csoporttal, és az utóbbi csoportban
Z jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)-csoport;
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy olyan 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálva van 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, hidroxilcsoportok és 4, 5 vagy 6 tagú, a gyűrűben heteroatomként 1 vagy 2 nitrogénatomot vagy 1 nitrogén- és 1 oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoportok mint szubsztituensek közül 1 vagy 2 helyettesítővel; vagy
R7, R8 és az a nitrogénatom, amelyhez kapcsolódnak, együtt olyan 4-7 tagú heterociklusos csoportot alkot, amely adott esetben szubsztituálva van hidroxilcsoportok vagy 1-4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált
1-4 szénatomos alkilcsoportok közül megválasztott 1 vagy 2 helyettesítővel, és amely adott esetben kettős kötést tartalmaz, továbbá amely heterociklusos csoport adott esetben tartalmaz gyűrűbeli atomként egy további oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot, amely utóbbi egy iminocsoport vagy egy -NRC általános képletű csoport része lehet, és az utóbbi általános képletben Rc jelentése hidroxilcsoporttal vagy
1-4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
HU 221 139 Β1
R7, R8 és a nitrogénatom, amelyhez kapcsolódnak,
6-12 tagú nemaromás áthidalt azabiciklusos csoportot alkot;
X jelentése 1-4 szénatomos alkilénlánc; és
Y jelentése hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor R6 legalább a fentiekben definiált -ZNR7R8 általános képletű csoporttal szubsztituált.
Az (I) általános képletű vegyületek közül célszerűen hasznosíthatók azok, amelyeknél R> jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilvagy (trifluor-metil)-csoport.
Még inkább előnyösen hasznosíthatók azok a vegyületek, amelyeknél R3 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy (trifluor-metil)-csoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R* jelentése fluor- vagy klóratom vagy (trifluor-metil)-csoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyeknél R3 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy (trifluor-metil)-csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R1 a fenilgyűrű 3- és 5-helyzeteiben kapcsolódik.
Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyeknél R3 jelentése hidrogénatom.
Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyeknél egyidejűleg R1 jelentése 3-fluoratom vagy 3-(trifluormetil)-csoport és R3 jelentése hidrogénatom.
Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyeknél R4 jelentése hidrogénatom.
A fentiekből szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek egy különösen előnyös alcsoportját alkotják az (la) általános képletű vegyületek és ezeknek a vegyületeknek gyógyászatilag elfogadható sói. Az (la) általános képletben tehát
A1 jelentése fluoratom vagy (trifluor-metil)-csoport;
A2 jelentése fluoratom vagy (trifluor-metil)-csoport;
A3 jelentése fluor- vagy hidrogénatom;
továbbá X, Y és R6 jelentése az (I) általános képletnél megadott.
Az (I) vagy (la) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél Y jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) vagy (la) általános képletű vegyületek egy másik előnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél Y jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R6 legalább a -ZNR7R8 általános képletű csoporttal szubsztituált.
Az (I) vagy (la) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél
Y jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó vagy 6 tagú heterociklusos csoport, amely adott esetben szubsztituálva van oxigénatommal és -ZNR7R8 általános képletű csoporttal;
Z jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkilcsoport;
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy olyan, 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoportok, 1-4 szénatomos alkoxicsoportok vagy 4, 5 vagy 6 tagú, a gyűrűben heteroatomként 1 vagy 2 nitrogénatomot vagy 1 nitrogén- és 1 oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoportok mint helyettesítők közül 1 vagy 2 szubsztituenssel helyettesített; vagy
R7, R8 és az a nitrogénatom, amelyhez kapcsolódnak, együtt olyan 4-7 tagú heterociklusos csoportot alkot, amely adott esetben szubsztituálva van hidroxilcsoporttal, adott esetben kettős kötést tartalmaz, továbbá adott esetben gyűrűbeli atomként egy további oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz, amely egy iminocsoport vagy -NRC általános képletű csoport része, mimellett Rc jelentése hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport. Előnyösek továbbá azok az (I) vagy (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Y jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport, amely adott esetben oxigénatommal és -ZNR7R8 általános képletű csoporttal helyettesített;
Z jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy olyan 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált;
R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy olyan 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálva van 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil- vagy olyan 5 vagy 6 tagú, a gyűrűben heteroatomként 1 vagy 2 nitrogénatomot vagy 1 nitrogénatomot és 1 oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal, vagy
R7, R8 és az a nitrogénatom, amelyhez kapcsolódnak, együtt olyan 4-7 tagú heterociklusos csoportot alkot, amely adott esetben szubsztituálva van hidroxilcsoporttal, adott esetben kettős kötést tartalmaz, továbbá adott esetben gyűrűbeli atomként egy további oxigén-, kén- vagy egy második nitrogénatomot tartalmaz, amely utóbbi egy iminocsoport vagy -NRC általános képletű csoport része, mimellett Rc jelentése hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1 -4 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösek továbbá azok az (I) vagy (la) általános képletű vegyületek, amelyeknél
Y jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heterociklusos gyűrűs csoport, amely adott esetben oxigénatommal és -ZNR7R8 általános képletű csoporttal szubsztituált;
HU 221 139 Β1
Z jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy olyan 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált;
R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy olyan 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált; vagy
R7, R8 és az a nitrogénatom, amelyhez kapcsolódnak, együtt 4-7 tagú heterociklusos csoportot alkot, mely csoport adott esetben gyűrűbeli atomként egy második nitrogénatomot tartalmaz, és az utóbbi iminocsoport vagy -NRC általános képletű csoport része, mimellett Rc jelentése hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport. Előnyösek továbbá azok az (I) vagy (la) általános képletű vegyületek, amelyeknél
R6 jelentése 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heterociklusos gyűrűs csoport, amely adott esetben szubsztituálva van oxigénatommal és -ZNR7R8 általános képletű csoporttal;
Z jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy olyan 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely
1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált;
R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy olyan 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált; vagy
R7, R8 és az a nitrogénatom, amelyhez kapcsolódnak, együtt 4-7-tagú heterociklusos csoportot alkot, mely csoport adott esetben gyűrűbeli atomként egy második nitrogénatomot tartalmaz, és az utóbbi iminocsoport vagy -NRC általános képletű csoport része, mimellett Rc jelentése hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) vagy (la) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél Y jelentése hidroxi-metil-csoport.
Az (I) vagy (la) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél Y jelentése metilcsoport.
Az (I) vagy (la) általános képletű vegyületek különösen célszerűen alkalmazható csoportját alkotják azok, amelyeknél X jelentése -CH2-, -CH(CH3)vagy -CH2CH2- képletű csoport, különösen előnyösen —CH2— képletű csoport.
R6 előnyösen 5 tagú gyűrűt jelent.
Közelebbről, R6 jelentése - az (I) általános képletnél megadott megkötést figyelembe véve - (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX) képletű és (XXI), (XXII) vagy (XXIII) általános képletű csoport.
Előnyösen R6 jelentése (XVIII), (XIX) képletű és (XXI), (XXIV), (XXV) vagy (XXIII) általános képletű heterociklusos csoport.
Különösen előnyösen R6 jelentése (XXIV), (XXI) vagy (XXV) általános képletű heterociklusos csoport.
A leginkább előnyösen R6 jelentése (XXV) általános képletű csoport.
A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják az (Ib) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik. Ebben a képletben A1, A2 és A3 jelentése az (la) általános képletnél megadott, míg Z, R7 és R8 jelentése az (I) általános képletnél megadott.
A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják a (le) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik. Az (le) általános képletben A1, A2 és A3 jelentése az (la) általános képletnél megadott, míg Q1 jelentése metincsoport, nitrogénatom vagy C-ZNR7R8 általános képletű csoport, és az utóbbiban Z, R7 és R8 jelentése az (I) általános képletnél megadott.
A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják az (Id) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóik. Az (Id) általános képletben A1, A2 és A3 jelentése az (la) általános képletnél megadott, Q2 jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, továbbá Z, R7 és R8 jelentése az (I) általános képletnél megadott.
Az (I), (la), (Ib), (le) és (Id) általános képletű vegyületek vonatkozásában Z jelentése egyenes vagy elágazó láncú csoport lehet. Előnyösen Z 1 -4 szénatomot, különösen előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmaz. A leginkább előnyösen Z jelentése metiléncsoport.
Az (I), (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek vonatkozásában R7 jelentése célszerűen 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy olyan 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált; R8 jelentése célszerűen 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy olyan 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal vagy 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált; vagy R7 és R8 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, azetidinil-, pirrolidinil-, piperidil-, tiomorfolino-, piperazinovagy olyan piperazinocsoportot alkotnak, amely nitrogénatomján szubsztituálva lehet 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy olyan 2-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely hidroxilcsoporttal vagy 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált.
Ha a -NR7R8 általános képletű csoport 4-7 tagú heterociklusos csoport, amely kettős kötést tartalmaz, akkor különösen előnyösen ez a csoport 3-pirrolincsoport.
Ha a -NR7R8 általános képletű csoport nem aromás azabiciklusos gyűrűs rendszer, akkor ez a rendszer 6 és 12, előnyösen 7 és 10 közötti számú gyűrűbeli atomot tartalmazhat. Az ilyen csoportokra példaképpen a következőket említhetjük:
5- aza-biciklo[2.1 .ljhexil-, 5-aza-biciklo[2.1.1]heptil-,
6- aza-biciklo[3.2.1]oktil-, 2-aza-biciklo[2.2.2]oktil-, 6aza-biciklo[3.2.2]nonil-, 6-aza-biciklo[3.3.1]nonil-, 6aza-biciklo[3.2.2]decil-, 7-aza-biciklo[4.3.1]decil-, 7aza-biciklo[4.4.1]undecil- és 8-aza-biciklo[5.4.1]dodecil-csoport, különösen 5-aza-biciklo[2.2.1]heptil- és 6aza-biciklo[3.2.1]oktil-csoport.
Ha R8 jelentése olyan 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálva van 5 vagy 6 tagú, a gyűrűben he5
HU 221 139 Β1 teroatomként 1 vagy 2 nitrogénatomot vagy 1 nitrogénatomot és 1 oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal, akkor az ilyen heterociklusos csoport például pirrolidino-, piperidino-, piperazino- vagy morfolinocsoport lehet. Különösen előnyös a pirrolidinoés morfolinocsoport.
A -ZNR7R8 általános képletű csoportok közül célszerűen alkalmazhatjuk azokat, amelyeknél Z jelentése metilén- vagy etiléncsoport és a -NR7R8 általános képletű csoport amino-, metil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, azetidinil-, pirrolidino- vagy morfolinocsoportot jelent.
A -ZNR7R8 általános képletű csoportok közül különösen előnyösek azok, amelyeknél Z jelentése metilénvagy etiléncsoport, R7 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és R8 jelentése olyan 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoportok, 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoportok, azetidinilcsoportok, pirrolidinocsoportok, piperidinocsoportok és morfolinocsoportok közül megválasztott 1 vagy 2 szubsztituenssel helyettesített.
Különösen előnyösen Z jelentése metiléncsoport és a -NR7R8 általános képletű csoport dimetil-amino-, azetidinil- vagy pirrolidinocsoportot jelent, a leginkább előnyösen dimetil-amino-csoportot.
Az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek vonatkozásában A1 jelentése előnyösen fluoratom vagy (trifluor-metil)-csoport, A2 jelentése előnyösen (trifluor-metil)-csoport és A3 jelentése előnyösen fluoratom.
A leírásban az „alkilcsoport” vagy „alkoxicsoport” kifejezés alatt olyan csoportokat, illetve csoportok részeit értjük, amelyek egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Az alkilcsoportokra célszerű példaként megemlíthetjük a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil- vagy a terc-butil-csoportot. Az alkoxicsoportokra célszerű példaként megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, szek-butoxivagy terc-butoxi-csoportot.
A cikloalkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot.
A leírásban a „halogénatom” kifejezés alatt fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk. A legcélszerűbben alkalmazható halogénatomok a fluoratomok és klóratomok, előnyösek a fluoratomok. A találmány szerinti vegyietekre specifikus példaként a következő vegyületeket és gyógyászatiig elfogadható sóit említhetjük:
2- (R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4(2,3-dihidro-5-(N,N-dimetil-amino-metil)-2-oxo-1,3imidazol-4-il-metil)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin; 4-(2,3-dihidro-5-(N,N-dimetil-amino-metil)-2-oxol,3-imidazol-4-il)-metil-3-(S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-(3fluor-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-morfolin;
3- (S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluor-5-(trifluormetil)-fenil)-etoxi)-4-(2,3-dihidro-2-oxo-5-pirrolidinometil-1,3-imidazol-4-il-metil)-morfolin;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S)-(4-fluor-fenil)-4-(2,3-dihidro-2-oxo-5-(pirrolidinometil)-l,3-imidazol-4-il-metil)-morfolin;
2- (R)-( 1 -(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3 (S)-(4-fluor-fenil)-4-(2,3-dihidro-5-(4-hidroxi-piperidino-metil)-2-oxo-l,3-imidazol-4-il-metil)-morfolin;
3- (S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-(l-(R)-3-fluor-5-(trifluor· metil)-fenil)-etoxi)-4-(2,3 -dihidro-5-(morfolino-metil)2-oxo-l,3-imidazol-4-il-metil)-morfolin;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S)-(4-fluor-fenil)-4-(2,3-dihidro-5-(morfolino-metil)·
2-oxo-1,3-imidazol-4-il-metil)-morfolin;
4- (5-(azetidinil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-l,3-imidazol4-il-metil)-2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)etoxi)-3-(4-fluor-fenil)-morfolin;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3· (S)-(4-fluor-fenil)-4-(2,3-dihidro-5-(N-metil-piperazinil-metil)-2-oxo-l,3-imidazol-4-il-metil)-morfolin; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)(4-fluor-fenil)-4-(2,3-dihidro-5-(N-(2-morfolino-etil)amino-metil)-2-oxo-1,3-imidazol-4-il-metil)-morfolin; 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)(4-fluor-fenil)-4-(2,3-dihidro-2-oxo-5-(N-(2-pirrolidinoetil)-amino-metil)-1,3-imidazol-4-il-metil)-morfolin; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4(5-(dimetil-amino)-metil-1,2,3-triazol-4-il-metil)-3(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin; és
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S)-(4-fluor-fenil)-4-(N-(N’-(metil-amino)-etil)-1,2,4triazol-3-il-metil)-morfolin.
A találmány oltalmi körébe tartozó további előnyös vegyületek a következőkben felsorolt vegyületek, illetve ezek gyógyászatiig elfogadható sói:
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S)-(4-fluor-fenil)-4-(5-(N-metil-amino-metil)-1,2,3triazol-4-il)-metil-morfolin;
4-(5-amino-metil)-l,2,3-triazol-4-il-metil)-2-(R)-(l(R) -(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4fluor-fenil)-morfolin;
2- (R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S) -(4-fluor-fenil)-4-(5-pirrolidino-metil)-1,2,3-triazol4-il-metil)-morfolin;
4-(5-(azetidinil-metil)-l,2,3-triazol-4-il-metil)-3-(S)(4-fluor-fenil)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluor-5-(trifluor-metil)fenil)-etoxi)-morfolin;
3- (S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluor-5-(trifluormetil)-fenil)-etoxi)-4-(5-(pirrolidino-metil)-l,2,3-triazol-4-il-metil)-morfolin;
3- (S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluor-5-(trifluormetil)-fenil)-etoxi)-4-(5-morfolino-metil)-1,2,3-triazol-4-il-metil)-morfolin;
4- (5-(N,N-dimetil-amino-metil)-1,2,3-triazol-4-il-metil)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-(l-(R)-(3-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-morfolin;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S)-(4-fluor-fenil)-4-(5-(N’-metil-piperazino-metil)l,2,3-triazol-4-il-metil)-morfolin;
2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S)-(4-( 1 -(2-pirrolidino-etil)-1,2,3-triazol-4-il-metil)· morfolin;
2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S)-fenil-4-(2-(2-pirrolidino-etil)-l,2,3-triazol-4-il-metil)-morfolin;
HU 221 139 Β1
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S)-(4-fluor-fenil)-4-(5-(morfolino-metil)-l,2,3-triazol4-il-metil)-morfolin;
4-(5-azetidinil-metil)-l,2,3-triazol-4-il-metil)-2-(R)-(l(R) -(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-4-fluorfenil)-morfolin;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S) -(4-fluor-fenil)-4-(5-(pirrolino-metil)-l,2,3-triazol4-il-metil)-morfolin;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4(5-(bisz-2-(metoxi-etil)-amino-metil)-1,2,3-triazol-4il-metil)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin;
2- (R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4(5-(N,N-dimetil-amino-fenil)-1,2,4-triazol-3-il-metil)3- (S)-(4-fluor-fenil)-morfolin;
2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4(5-N-(2,2-dimetoxi-etil)-N-etil)-amino-metil)-1,2,3triazol-4-il-metil)-3-(S)-fenil-morfolin;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4(5-(2-metoxi-etil-amino-metil)-l,2,3-triazol-4-il-metil)-3-(S)-fenil-morfolin;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4(5-(N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino)-metil-l,2,3-triazol-4-il-metil)-3-(S)-fenil-morfolin;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4(5-(N-izopropil-N-(2-metoxi-etil)-amino-metil)-1,2,3triazol-4-il-metil)-3-(S)-fenil-morfolin;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4(5-(N-ciklopropil-N-(2-metoxi-etil)-amino-metil)l,2,3-triazol-4-il-metil)-3-(S)-fenil-morfolin; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4(5-N,N-dibutil-amino-metil-1,2,3-triazol-4-il-metil)-3(S)-fenil-morfolin; és
2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4(5-N,N-diizopropil-amino-metil-l,2,3-triazol-4-il-metil)-3-(S)-fenil-morfolin.
A találmány oltalmi körébe tartozó további előnyös vegyületek a következőkben felsorolt vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói:
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxietoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-(2,3-dihidro-3-oxo-l,2,4triazol-5-il-metil)-morfolin;
2- (R)-( 1 -(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxietoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-( 1,2,3-triazol-3-il-metil)morfolin;
4- (2,3-dihidro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-il-metil)-3-(S)-(4fluor-fenil)-2-(R)-(l-(S)-(3-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxi-etoxi)-morfolin;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-l,3-imidazol-4-il-metil)-2-(R)(1 -(S)-(3,5-(bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxi-etoxi)3- (S)-(4-fluor-fenil)-morfolin;
4- (2,3-dihidro-2-oxo-5-(pirrolidino-metil)-l,3-imidazol-4-il-metil)-2-(R)-(l-(S)-(3,5-(bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxi-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin; 4-(2,3-dihidro-3-oxo-1,2,4-triazol-5-il-metil)-3-(S)-fenil-2-(R)-(2-(S)-(3-(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxietoxi)-morfolin;
4-(2,3-dihidro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-il-metil)-2-(R)-(l(S)-(3-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxi-etoxi)-3(S)-fenil-morfolin;
2- (R)-(l-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxietoxi)-4-(2,3-dihidro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-il-metil)-3(S)-fenil-morfolin; és
3- (S)-fenil-4-(l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(R)-(l-(S)-3(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxi-etoxi)-morfolin.
A találmány oltalmi körébe tartozó további előnyös vegyületeket ismertetünk majd a kiviteli példákban.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket előnyösen gyógyászatilag elfogadható sók, különösen előnyösen savaddíciós sók formájában állítjuk elő.
Gyógyszerek hatóanyagaként való alkalmazás céljára a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sók kell, hogy legyenek. Más sókat felhasználhatunk azonban a találmány szerinti vegyületek vagy ezek gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus sói előállításánál. A találmány szerinti vegyületek célszerűen alkalmazható gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak a savaddíciós sók, amelyek előállíthatok például úgy, hogy valamely találmány szerinti vegyület oldatát összekeverjük egy gyógyászatilag elfogadható sav, például hidrogénklorid, fumársav, p-toluolszulfonsav, maleinsav, borostyánkősav, ecetsav, citromsav, borkősav, szénsav, foszforsav vagy kénsav oldatával. Aminocsoportokkal alkotott sók is előállíthatok, amelyek közé tartoznak olyan kvatemer ammóniumsók, amelyeknél az aminocsoport nitrogénatomja egy alkalmas szerves csoportot, például alkil-, alkenil-, alkinil- vagy aralkilcsoportot hordoz. Ha a találmány szerinti vegyületek savas csoportot hordoznak, akkor a hasznosítható gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak fémsók, például alkálifémsók, így például nátrium- vagy káliumsók, továbbá alkáliföldfémsók, például kalcium- vagy magnéziumsók is.
A találmány szerinti vegyületekből előállíthatok a vegyületek prodrugjai is, amelyek azonban nem tartoznak a találmány szerinti vegyületek közé.
A prodrugok az (I) általános képletű vegyületek olyan funkcionális származékai, amely in vivő könnyen átalakíthatok a hasznosítani kívánt (I) általános képletű vegyületté. A célszerűen hasznosítható prodrug-származékok kiválasztására és előállítására hasznosítható módszereket ismertetnek például a Bundgaard, H. szerkesztésében az Elsevier kiadó gondozásában 1985-ben megjelent „Design of Prodrugs” című könyvben.
A prodrug olyan, farmakológiailag hatástalan származéka lehet egy biológiailag aktív anyagnak (az úgynevezett „szülő hatóanyag” vagy „szülőmolekula”), amely átalakításra szorul a szervezetben abból a célból, hogy a hatóanyag felszabaduljon, és amely vegyület könnyebben vehető fel a szerkezet által, mint a szülőmolekula. Az in vivő végbemenő átalakulás lehet például a szervezetben végbemenő metabolizmus, így például egy karbonsav-észter, foszforsav-észter vagy szulfátészter kémiai vagy enzimatikus hidrolízise, vagy egy érzékeny funkciós csoport redukálása vagy oxidálása.
így például bizonyos előnyös prodrugok nem fejthetnek ki a tachikinin, különösen a P anyag vonatkozásában antagonista hatást jelentős mértékben vagy egyáltalán nem. Az ilyen vegyületek azonban ennek ellenére előnyösek lehetnek az itt ismertetett különböző patoló7
HU 221 139 Β1 giás állapotok kezelésére, különösen akkor, ha injektálható készítmény alkalmazása előnyös. Egy ilyen prodrug előnye elsősorban fizikai tulajdonságaiban van, azaz a szülőmolekulához képest jelentkező megnövelt vízoldékonyságban parenterális beadás esetén, vagy az emésztőszervrendszerben bekövetkező abszorpció következtében, vagy esetleg azáltal, hogy hosszabb időn át történő tárolás esetén megnövekedett a hatóanyag stabilitása. Ideálisan egy ilyen prodrug javítja a szülőhatóanyag összhatékonyságát azáltal, hogy csökkenti a toxicitást és a hatóanyagok nem kívánt mellékhatásait azáltal, hogy szabályozza abszorpciójukat, a vérben kialakuló koncentrációjukat, metabolizmusukat, eloszlásukat és a sejtek által történő felvételüket.
A találmány szerinti vegyületek prodrugjainak egy különösen előnyös osztályát alkotják azok, amelyeknél az (I) általános képletben az Y helyettesítő hidroxilcsoportján van származék kialakítva, természetesen abban az esetben, ha Y jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
Szakember számára érthető továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek prodrugjainak egy további osztályát alkotják azok, amelyeknél az (I) általános képletben R6 jelentésében a heterociklusos csoporton van származék kialakítva, vagy pedig alternatív módon mind az Y csoport hidroxilrészén (ha Y jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport), mind az R6 jelentésében lévő heterociklusos csoporton van származék kialakítva.
A találmány szerinti vegyületek prodrugjai célszerűen a következő csoportokat tartalmazhatják:
(a) -(CHR10)n-PO(OH)O®.M®;
(b) -(CHR10)n-PO(O®)2.2M®;
(c) —(CHR'°)n—P0(O®)2.D2®;
(d) -(CHR‘«)n-SO3 ,M+;
(e) COCH2CH2CO2®.M®;
(f) -COH;
(g) -CO(CH2)n-N(Ri°)2; és (h) -(CH(R'0)O)n-CORH, mely képletekben n értéke 0 vagy 1;
M® jelentése gyógyászatilag elfogadható egyértékű ellenion;
D2® jelentése gyógyászatilag elfogadható kétértékű ellenion;
R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és
RH jelentése -O(CH2)2NH3®.Me;
-O(CH2)2NH2(Ri2)® ,Μθ; -OCH2CO2®.M®;
- OCH(CO2® .M® )CH2CO2® .M®;
-OCH2CH(NH3®)CO2®;
-OC(CO2®.M®)(CH2CO2®.M®)2; vagy (XXVI) általános képletű csoport, és az utóbbiban M® jelentése gyógyászatilag elfogadható egyértékű ellenion, és
R12 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy olyan 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy helyettesítve.
Különösen előnyös prodrug-származékok a következők :
(a) -(CHR10)n-PO(OH)O®.M®;
(b) -(CHR10)n-PO(O®)2.2M®;
(c) -(CHR10)n-PO(O®)2D2®; különösen ha n értéke 0.
A „szülőmolekula”, „szülővegyület” vagy „szülőhatóanyag” kifejezés alatt olyan biológiailag aktív vegyületet értünk, amely egy metabolikus vagy katabolikus eljárás enzimatikus hatására szabadul fel vagy a prodrug beadását követő kémiai eljárásban. A szülővegyület lehet maga a megfelelő prodrug előállításához használt kiindulási vegyület. Bár a fentiekben említett prodrugok esetében szokásos beadási módszerek alkalmazhatók, az előnyös beadási módszerek közé tartozik az orális és intravénás beadás. Gasztrointesztinális abszorpció vagy intravénás beadás után a prodrugok hidrolizálódnak vagy más módon hasadnak in vivő a megfelelő (I) általános képletű szülő vegyületté vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sójává. Minthogy a szülővegyületek az optimálisnál rosszabbul oldódhatnak vizes oldatokban, a fenti prodrugok egyértelműen előnyt jelentenek viszonylag megnövelt vízoldékonyságukra tekintettel.
Az „M®” definícióval jelölt negatív egyértékű ellenionokra példaképpen megemlíthetjük az acetát-, adipát-, benzoát-, benzolszulfonát-, biszulfát-, butirát-, kámforát-, kámforszulfonát-, citrát-, etánszulfonát-, fumarát-, hemiszulfát-, 2-hidroxi-etil-szulfonát-, heptanoát-, hexanoát-, hidroklorid-, hidrobromid-, hidrojodid-, laktát-, malát-, maleát-, metánszulfonát-, 2-naftalin-szulfonát-, oxalát-, pamoát-, perszulfát-, pikrát-, pivalát-, propionát-, szalicilát-, sztearát-, szukcinát-, szulfát-, tartarát-, tozilát- (p-toluolszulfonát)- és undekanoátanionokat.
A bázikus sók (amelyek a „M®” definícióval jelölt gyógyászatilag elfogadható egyértékű kationt vagy a „D2®” definícióval jelölt gyógyászatilag elfogadható kétértékű kationt tartalmazzák) közé tartoznak ammóniumsók; alkálifémsók, például nátrium-, lítium- és káliumsók, továbbá alkáliföldfémsók, például alumínium-, kalcium- és magnéziumsók; valamint szerves bázisokkal, így például diciklohexil-aminnal vagy N-metil-D-glükaminnal alkotott sók; és aminosavakkal, például argininnel, lizinnel vagy omitinnel alkotott sók. Ha M® egyértékű kation, akkor szakember számára érthető, hogy 2M® van jelen, mimellett M® azonos vagy eltérő lehet. Ráadásul szakember számára hasonló módon érthető, hogy ha 2M® van jelen, akkor ez helyettesíthető a D2® kétértékű kationnal. Továbbá a bázikus nitrogéntartalmú csoportok kvatemerizálhatók például rövid szénláncú alkil-halogenidekkel, így például metil-, etil-, propil- és butil-kloridokkal, -bromidokkal és -jodidokkal; dialkil-szulfátokkal, például dimetil-, dietil- és dibutil-szulfáttal; diamil-szulfátokkal; hosszú szénláncú halogenidekkel, például decil-, lauril-, mirisztil- és sztearil-kloridokkal, -bromidokkal és -jodidokkal; aralkil-halogenidekkel, például benzil-bromiddal és más hasonló vegyületekkel. A nem toxikus gyógyászatilag elfogadható sók előnyösek, bár másfajta sókat
HU 221 139 Β1 is használhatunk, például a tennék elkülönítésére vagy tisztítására.
A sók előállíthatok szokásos módon, például úgy, hogy a termék szabad bázisos formáját egy vagy több ekvivalensnyi mennyiségben vett megfelelő savval reagáltatjuk oldószerben vagy olyan közegben, amelyben a só nem oldódik vagy pedig olyan oldószerben, például a vízben, amely eltávolítható vákuumban vagy fagyasztva szárítással egy megfelelő só anionjainak egy másik anionra való cserélése útján egy alkalmas ioncserélő gyantán.
A találmány szerinti vegyületek prodrugjainak egy előnyös alosztályát alkotják a (Pl) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik. Az (Pl) általános képletben R1, R3, R4, R6 és X jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg a körben lévő P jelentése ΡΟ(ΟΗ)ΟΘ.Μ®, PO(O®)2.2M® vagy PO(O®)2.D2® csoport.
A találmány szerinti vegyületek prodrugjainak egy másik előnyös alosztályát alkotják az (Pia) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik. A (Pia) általános képletben A1, A2 és A3 jelentése az (la) általános képletnél megadott, X és R6 jelentése az (I) általános képletnél megadott és a körben lévő P jelentése PO(OH)O®.M®, PO(O®)2.2M® vagy PO(O®)2.D2® csoport.
A találmány szerinti vegyületek prodrugjainak egy különösen előnyös alosztályát alkotják a (PIc) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik. A (PIc) általános képletben A1, A2 és A3 jelentése az (la) általános képletnél megadott, Q1 jelentése az (Ic) általános képieméi megadott és a körben lévő P jelentése PO(OH)O®.M®, ΡΟ(Οθ)2.2Μ® vagy PO(O®)2.D2® csoport.
A találmány szerinti vegyületeknek megfelelő prodrugok egy további előnyös alosztályát alkotják a (PIm) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik. Az (PIm) általános képletben A1, A2 és A3 jelentése az (la) általános képieméi megadott, Q1 és Q2 jelentése az (Ic), illetve (Id) általános képletnél megadott és a körben lévő P jelentése ΡΟ(ΟΗ)ΟΘ.Μ®, PO(O®)2.2M® vagy PO(O®)2.D2® csoport.
A találmány szerinti vegyületek prodrugjaira példaként a következő vegyületeket, illetve ezek gyógyászatiig elfogadható sóit említhetjük:
2-(R)-( 1 -(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-foszforiloxi-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-(2,3-dihidro-3-oxol,2,4-triazol-5-iimetíl)-morfolin;
2-(R)-(l-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-foszforiloxi-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-(l,2,4-triazol-3-il-metil)-morfolin;
4-(2,3-dihidro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-il-metil)-2-(R)-(l(S)-3-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil)-2-foszforil-oxietoxi)-3-(S)-fenil)-morfolin; és
2-(R)-(l-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-foszforiloxi-etoxi)-4-(2,3-dihidro-3-oxo-1,2,4-triazol-5-il-metil)-3-(S)-fenil-morfolin.
A (Pia), (PIc) és (PIm) általános képletű vegyületek vonatkozásában A1 jelentése előnyösen fluoratom vagy trifluor-metil-csoport; A2 jelentése előnyösen trifluormetil-csoport; és A3 előnyösen fluoratom.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik körébe tartozóknak tekintjük azok szolvátjait és hidrátjait is.
A találmány szerinti vegyületek legalább 3 aszimmetrikus centrumot tartalmaznak, így ennek megfelelően mind enantiomerek, mind diasztereoizomerek formájában lehetnek. Szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mindezeket az izomereket és azok keverékeit.
Az előnyös (I), (la), (Ib), (Ic), (Id), (Pl), (Pia), (PIc) és (PIm) általános képletű vegyületek cisz-konfigurációjú szubsztituenseket tartalmaznak a 2- és 3-helyzetben, továbbá a 2-helyzetben a sztereokémia előnyösen megfelel az 1. példa szerinti vegyület sztereokémiájának, azaz 2-(R)-konfigurációjú, a 3-helyzetben az előnyös sztereokémia megfelel az 1. példa szerinti vegyület megfelelő sztereokémiájának, azaz 3-(S)-konfigurációjú, és az Y csoportot hordozó szénatom előnyös sztereokémiája vagy (R)-konfigurációjú, ha Y jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metilcsoport, vagy pedig (S)-konfigurációjú, ha Y jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például hidroxi-metil-csoport. Ez a szerkezet például az (Ii) általános képlettel jellemezhető.
A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
Előnyösen a találmány szerinti készítmények olyan dózisegységek formájában vannak, mint például a tabletták, pilulák, kapszulák, porok, granulák, oldatok vagy szuszpenziók, illetve továbbá kúpok (ezek a formák orális, parenterális vagy rektális beadásra alkalmasak) vagy pedig a készítmények inhalálásra vagy belélegzésre alkalmas formában vannak.
Szilárd halmazállapotú készítmények, például tabletták előállítása céljából a hatóanyagot összekeverjük egy gyógyszergyártási hordozóanyaggal, például hagyományos tablettázási segédanyagokkal, így például kukoricakeményítővel, laktózzal, szacharózzal, szorbittal, talkummal, sztearinsavval, magnézium-sztearáttal, dikalcium-foszfáttal vagy gyantákkal, és egyéb, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hígítóanyaggal, például vízzel, olyan szilárd halmazállapotú előkeverék előállítása céljából, amely a találmány szerinti vegyületnek vagy ennek valamelyik gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus sójának a homogén keverékéből áll. Amikor ezeknek az előkeverékeknek a vonatkozásában homogenitásról beszélünk, akkor ez alatt azt értjük, hogy a hatóanyag az egész készítményben egyenletesen van elosztva, így az könnyen osztható azonos hatóanyag-mennyiséget tartalmazó formákká, így például tablettákká, pilulákká és kapszulákká. Ez a szilárd halmazállapotú előkeverék tehát a fentiekben említett típusú dózisegységekké alakítható, mely dózisegységek a találmány szerinti hatóanyagból 0,1 mg és 500 mg közötti mennyiséget tartalmazhatnak. A találmány szerinti tabletták vagy pilulák be lehetnek vonva vagy más módon kezelve lehetnek abból a célból, hogy előnyös módon hatóanyag-tartalmukat nyújtottan adják
HU 221 139 Bl le. így például a tabletta vagy a pilula állhat egy belső dózisegységből és egy külső dózisegységből, az utóbbi az előbbit beboríthatja. A két komponenst olyan, a bélben oldódó réteg választhatja el, amelynek feladata a gyomorban való lebomlás megakadályozása és így annak biztosítása, hogy a belső komponens érintetlenül jusson a nyombélbe vagy felszabadulása készleltetést szenvedjen. Ilyen, a bélben oldódó réteghez vagy bevonathoz különböző anyagokat hasznosíthatunk, így például polimer jellegű savakat vagy ilyen polimer jellegű savak sellakkal, cetil-alkohollal vagy cellulóz-acetáttal alkotott keverékeit.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek olyan folyékony halmazállapotú formában, amely orális vagy injektálásos beadásra alkalmasak, így például ezek a folyékony halmazállapotú készítmények lehetnek vizes oldatok, megfelelően ízesített szirupok, vizes vagy olajos szuszpenziók és olyan ízesített emulziók, amelyek emészthető olajokkal, például gyapotmagolajjal, szezámolajjal, kókuszdióolajjal vagy földimogyoró-olajjal készülnek. A folyékony halmazállapotú készítményekre megemlíthetjük további példaként az elixíreket és hasonló készítményeket. A vizes szuszpenziókhoz célszerűen alkalmazható diszpergálóvagy szuszpendálószerekre példaképpen megemlíthetünk szintetikus és természetes gyantákat, így például a tragakantgyantát, agar-agart, alginátot, dextránt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, metil-cellulózt, polifvinil-pirrolidon)-t vagy a zselatint.
Az injektálásra előnyösen alkalmazható készítmények hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak egy felületaktív anyaggal (például nedvesítőszenei) kombinációban vagy pedig egy emulzió, például „víz az olajban” vagy „olaj a vízben” típusú emulzió formájában.
A célszerűen alkalmazható felületaktív anyagok közé tartoznak anionos ágensek, így például a nátriumbisz(2-etil-hexil)-szulfoszukcinát (docusate-nátriumsó); kationos ágensek, így például alkil-trimetil-ammónium-bromidok (például a cetil-trimetil-ammóniumbromid-cetrimid); és különösen a nemionos felületaktív anyagok, például a poli(oxi-etilén)-szorbitánok (így például a Tween 20, 40, 60, 80 vagy 85 márkanevű anyagok - beszerezhetők a Sigma-Aldrich Kft., 1399 Budapest, Postafiók 701/400, cégtől) és más szorbitánok (például a Span 20,40, 60, 80 vagy 85 márkanevű anyagok - beszerezhetők a Sigma-Aldrich Kft., 1399 Budapest, Postafiók 701/400, cégtől). A felületaktív anyagot tartalmazó készítmények célszerűen ebből az anyagból 0,05 tömeg% és 5 tömeg%, előnyösen 0,1 tömeg% és 2,5 tömeg% közötti mennyiséget tartalmaznak. Szakember számára érthető, hogy az ilyen készítmények további adalék anyagokat, például mannitot vagy más, a gyógyszergyártásban szokásosan használt adalék anyagot tartalmazhatnak.
Célszerűen hasznosítható emulziók állíthatók elő kereskedelmi forgalomban kapható zsíremulziók, például az Intralipid, Liposyn, Infonutrol, Lipfúndin és Lipiphysan márkanevű emulziók használatával. A hatóanyagot feloldhatjuk egy ilyen, előre összekevert emulziós készítményben, vagy alternatív módon a hatóanyagot először feloldhatjuk egy olajban, például szójababolajban, pórsáffányolajban, gyapotmagolajban, szezámolajban, kukoricaolajban vagy mandulaolajban, majd ezután emulziót képzünk egy foszfolipiddel (így például tojás-foszfolipidekkel, szójabab-foszfolipidekkel vagy szójabablecitinnel) és vízzel való összekeverés útján. Szakember számára érthető, hogy további komponenseket is adagolhatunk, például glicerint vagy glükózt az emulzió tonicitásának beállítása céljából. A célszerűen hasznosítható emulziók jellegzetesen legfeljebb 20 tömeg% olajat, például 5 tömeg% és 20 tömeg% közötti mennyiségű olajat tartalmaznak. A zsíremulzió előnyösen 0,1 pm és 1,0 pm, különösen előnyösen 0,1 pm és 0,5 pm közötti méretű zsírcseppecskéket tartalmaz, továbbá pH-értéke 5,5 és 8,0 közötti.
Különösen előnyös emulziós készítmények azok, amelyeket úgy állítunk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet Intralipid márkanevű anyaggal vagy ennek komponenseivel, azaz szójababolajjal, tojás-foszfolipidekkel, glicerinnel és vízzel keverünk össze.
Az inhalálásra vagy belélegzésre alkalmas készítmények közé tartoznak gyógyászatilag elfogadható, vizes vagy szerves oldószerekkel vagy ezek elegyeivel készült oldatok és szuszpenziók, továbbá a porok. A folyékony vagy szilárd halmazállapotú készítmények a korábbiakban említett gyógyszergyártási segédanyagokat tartalmazhatják. Előnyösen ezeket a készítményeket orális vagy nazális belélegeztetés útján lokális vagy szisztemikus hatás biztosítása céljából adagoljuk. A készítményeket előnyösen steril, gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel állítjuk elő, amelyek közömbös gázok alkalmazásával permetté alakíthatók. A permetté alakítható oldatok közvetlenül belélegezhetők a permetezőberendezésből vagy az utóbbit egy arcmaszkhoz, sátor jellegű belélegeztetőberendezéshez vagy szakaszosan pozitív nyomás alatt működő lélegeztetőberendezéshez kapcsolhatjuk. Az oldatokat, szuszpenziókat vagy porokat beadhatjuk előnyösen orálisan vagy nazálisán ilyen típusú készítmények beadására alkalmas berendezések segítségével.
A találmány szerinti gyógyászati készítmény szokásos módon, azaz (I) általános képletű vegyületeknek egy gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal való összekeverése útján állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek jó eredményekkel hasznosíthatók olyan klinikai állapotok széles körének kezelésére, amelyekre jellemző a tachikinin, közelebbről a P anyag túlzott aktivitása. Ilyen állapotok közé tartoznak a központi idegrendszer rendellenességei, például a szorongás, depresszió, pszichózis és a skizofrénia; epilepszia; neurodegeneratív rendellenességek, például az elmebaj, beleértve az Alzheimer-típusú öregkori elmebajt, Alzheimer-kór és Down-kór; myelinfosztott megbetegedések, például a szklerózis multiplex és ALS; és más neuropatológiai rendellenességek, például a perifériális neuropátia, így például a diabetikus és a kemoterápia által kiváltott neuropátia, továbbá herpesz utáni és más neuralgiás állapotok; kissejtkarcinómák, például a kissejtes tüdőrák; légzőszervi
HU 221 139 Β1 megbetegedések, különösen a túlzott nyálkakiválasztással kapcsolatos megbetegedések, például a krónikus eldugulásos légúti megbetegedések, gócos tüdőgyulladás, krónikus hörghurut, cisztás rostos elfajulás, asztma és hörgőgörcs; gyulladásos megbetegedések, például gyulladásos bélmegbetegedés, pikkelysömör, izomreuma, csontízületi gyulladás, reumatoid ízületi gyulladás, viszketés és napozás utáni leégés; allergiás állapotok, például ekcéma és szénanátha; hiperszenzitivitásos panaszok, például szömörce; szembetegségek, például kötőhártya-gyulladás és tavaszi kötőhártya-gyulladás; sejtszaporodással kapcsolatos szembetegségek, például a burjánzó üvegtest-, recehártya-megbetegedés; bőrbetegségek, például a kontakt bőrgyulladás, atópiás bőrgyulladás, csalánkiütés és más ekcémás bőrgyulladások; rászokásos megbetegedések, például alkoholizmus; stresszel kapcsolatos szomatikus rendellenességek; reflex szimpatetikus zavarok, például a váll/kéz szindróma; thymusműködési zavarok; hátrányos immunológiai reakciók, például az átültetett szövetek kivetése és az immunválasszal vagy az immunválasz elnyomásával kapcsolatos rendellenességek, például szisztemikus bőrtuberkolózis; gasztrointesztinális rendellenességek és a gyomor-bél rendszer megbetegedései, így például a zsigerek neuronális szabályozásával kapcsolatos rendellenességek, fekélyes vastagbél-gyulladás, Crohn-kór, irritábilis bélszindróma és hányás, beleértve az akut, elnyújtott vagy megelőző hányást, például a kemoterápia, besugárzás, toxinok, virális vagy bakteriális fertőzések, terhesség, vesztibuláris zavarok, mozgás, műtét, migrén és a koponyán belüli nyomásváltozások következtében fellépő hányást, így például gyógyszer vagy besugárzás kiváltotta hányást vagy a műtét utáni hányingert és hányást; a hólyagműködés rendellenességei, például hólyaggyulladás, a hólyag lelökődési hiperreflexiája és inkontinencia; rostképzési és kollagén megbetegedések, például a bőrkeményedés és eozinofil mételyfertőzés; értágulás és érgörcsös megbetegedések okozta véráramlási rendellenességek, például angina, migrén és Reynaud-kór; és fájdalom vagy fájdalomérzet, például a korábbiakban felsorolt megbetegedések bármelyikének betudható vagy bármelyikével együtt járó fájdalom, különösen a fájdalomérzet átvitele migrénben.
Az (I) általános képletű vegyületek jó eredményekkel hasznosíthatók a fentiekben felsorolt betegségek, illetve állapotok együttes jelentkezésekor, különösen műtét utáni fájdalom és műtét utáni hányinger és hányás kombinatív kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen jó eredményekkel hasznosíthatók hányás, beleértve az akut, elnyújtott vagy megelőző hányást, például a kemoterápia, besugárzás, toxinok, virális vagy bakteriális fertőzések, terhesség, vesztibuláris zavarok, mozgás, műtét, migrén és a koponyán belüli nyomásváltozások következtében fellépő hányást, kezelésére. Egészen különösen jó eredményekkel hasznosíthatók az (I) általános képletű vegyületek daganatok elleni (citotoxikus) ágensek, beleértve a rák kemoterápiájában szokásosan használt ágenseket, által kiváltott hányás kezelésére.
Az ilyen kemoterápiás ágensek közé tartoznak alkilezőszerek, így például a nitrogén-mustárok, etilénimin-származékok, alkil-szulfonátok és más, alkilező hatású vegyületek, például a nitrozo-karbamidok, ciszplatin és dacarbazin; antimetabolitok, például a folsav, purin vagy pirimidinantagonisták; mikotikus inhibitorok, például a vinka-alkaloidák és a podophyllotoxin származékai; és a citotoxikus hatású antibiotikumok.
Az ilyen kemoterápiás ágensekre konkrét példákat ismertet például Stewart, D. J. a „Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances” című könyv 177-203. oldalain, különösen a 188. oldalon (a könyv Kucharczyk, J. és munkatársai szerkesztésében a CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, Amerikai Egyesült Államok, kiadó gondozásában 1991-ben jelent meg). A szokásosan használt kemoterápiás ágensek közé tartozik a ciszplatin, dakarbazin (DTIC), daktinomicin, meklór-etamin (nitrogén-mustár), sztreptozocin, ciklofoszfamid, carmustin (BCNU), lomustin (CCNU), doxorubicin (adriamicin), daunorubicin, procarbazin, mitomicin, citarabine, etopozid, metotrexát, 5-fluor-uracil, vinblasztin, vinkrisztin, bleomicin és klórambucil [Grállá, R. J. és munkatársai: Cancer Treatment Reports, 68(1), 163-172 (1984)].
Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók hányás kezelésére, ha azt besugárzás, például rák kezelésére szolgáló besugárzásos kezelés, vagy sugárbetegség okozza, továbbá műtét utáni hányinger és hányás kezelésére.
Szakember számára érthető, hogy az (I) általános képletű vegyületeket más gyógyhatású vegyületekkel kombinációban hasznosíthatjuk a hányás megszüntetésére egyidejű, külön-külön vagy egymásutáni alkalmazással.
Az (I) általános képletű vegyületeket hasznosíthatjuk továbbá 5-HT3-antagonistákkal, például ondansetron, granisetron vagy tropisetron triviális nevű vegyületekkel, vagy más antiemetikus hatóanyagokkal, például dopaminantagonistákkal, így például a metoklopramid triviális nevű vegyülettel kombinációban. Hasznosíthatjuk továbbá az (I) általános képletű vegyületeket gyulladásgátló hatású kortikoszteroidokkal, például dexametazonnal kombinációban. Hasznosíthatjuk továbbá az (I) általános képletű vegyületeket olyan, a fentiekben már megemlített kemoterápiás ágensekkel kombinációban, mint az alkilezőszerek, antimetabolitok, mitózisos inhibitorok vagy citotoxikus antibiotikumok. Általában az ilyen kombinációkban az említett ismert terápiás ágensek kereskedelmi forgalomban kapható dózisformái használhatók.
Ha Tattersall, F. D. és munkatársai által az Eur. J. Pharmacol., 250, R5-R6 szakirodalmi helyen ismertetett, ciszplatinnal kiváltott hányásra való hatáson alapuló módszerrel vizsgáljuk a találmány szerinti vegyületeket, akkor megállapítható, hogy ezek a vegyületek a ciszplatin által kiváltott öklendezést és hányást csökkentik.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen jól hasznosíthatók fájdalom vagy fájdalomérzet és/vagy gyulladás és ezekkel együtt járó rendellenességek, pél11
HU 221 139 Β1 dául neuropátia, így például diabetikus és kemoterápia által kiváltott neuropátia, herpesz utáni és egyéb neuralgia, asztma, csontízületi gyulladás, reumás ízületi gyulladás és különösen migrén kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyületek értelemszerűen felhasználhatók a tachikininek, különösen a P anyag túlzott mennyiségével együtt járó fiziológiás rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, illetve ilyen rendellenességek kezelésére.
Az ilyen rendellenességek közül bizonyos típusúak esetében kívánatos lehet a találmány szerinti vegyületet egy másik farmakológiailag aktív ágenssel együtt alkalmazni. így például a légzőszervi megbetegedések, például az asztma kezelésére egy (I) általános képletű vegyületet hasznosíthatunk egy hörgőtágítóval, például egy P2-adrenerg-receptor antagonistával vagy az NK.-2receptorokon ható tachikinin-antagonistával kombinációban. A betegnek az (I) általános képletű vegyületet és a hörgőtágítót egyidejűleg, egymás után vagy kombinatív módon adhatjuk be.
így a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az olyan gyógyászati készítményeket, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet és egy hörgőtágítót, továbbá a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyületek kiváló farmakológiai profilja lehetővé teszi alkalmazásukat a gyógyításban alacsony dózisokban, miáltal a nem kívánatos mellékhatások rizikója minimalizálható.
A tachikininek túlzott mennyiségével kapcsolatos állapotok kezelésére a célszerűen alkalmazott dózisszint napi 0,001-50 mg/kg, közelebbről 0,01-25 mg/kg, például 0,05-10 mg/kg.
így például a fájdalomérzet neurotranszmissziójával kapcsolatos állapotok kezelésénél a célszerű dózisszint napi 0,001-25 mg/kg, közelebbről 0,005-10 mg/kg, különösen 0,005-5 mg/kg. A vegyületek beadhatók napi 1-4 alkalommal, előnyösen naponta egyszer vagy kétszer.
A hányás injektálható készítménnyel való kezelésénél a célszerű dózisszint napi 0,001-10 mg/kg, közelebbről 0,005-5 mg/kg, különösen 0,01-2 mg/kg. A vegyületek beadhatók napi 1-4 alkalommal, előnyösen naponta egyszer vagy kétszer.
Szakember számára érthető, hogy bármiféle kezelésnél az (I) általános képletű vegyületek szükséges mennyisége nemcsak a konkrét esetben választott vegyület vagy készítmény jellegétől, hanem a beadás módjától, a kezelendő tünet jellegétől, a kezelt beteg korától és állapotától, végül - és nem utolsósorban - a kezelőorvos döntésétől függ.
A találmány szerinti vegyületek az (A) általános eljárás értelmében úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R3, R4 és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése az (I) általános képletnél megadott, R6a jelentése az (la) általános képletnél megadott R6 helyettesítőjelentésével azonos vagy ennek prekurzora és X1 jelentése kilépőcsoport, célszerűen bróm- vagy klóratom
- reagáltatunk, és - ha R6a jelentése prekurzor csoport
- az utóbbit R6 csoporttá alakítjuk. Ennél az eljárásnál bármely reakcióképes csoportot megvédhetünk, majd a reagáltatást követően a védőcsoportot eltávolíthatjuk. A reagáltatást szokásos módon hajthatjuk végre, például egy szerves oldószerben, így például dimetil-formamidban egy savmegkötő anyag, így például káliumkarbonát jelenlétében.
Egy további (B) eljárás értelmében az R6 helyén -CH2NR7R8 általános képletű csoporttal szubsztituált l,2,3-triazol-4-il-csoportot és X helyén metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet egy aziddal, például nátrium-aziddal reagáltatunk egy alkalmas oldószerben, például dimetil-szulfoxidban 40 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, majd ezt követően az -NHR7R8 általános képletű csoporttal szomszédos karbonilcsoportot redukáljuk egy alkalmas redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel -10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken, célszerűen szobahőmérsékleten.
Alternatív módon a (C) eljárás értelmében az R6 helyén -CH2NR7R8 csoporttal szubsztituált 1,2,3-triazol4-ilcsoportot és X helyén metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok valamely (V) általános képletű vegyület és valamely NHR7R8 általános képletű aminvegyület reagáltatása útján egy alkalmas oldószerben, így egy éterben, például dioxánban megemelt hőmérsékleten, például 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, például egy lezárt csőben. Ez a reagáltatás a Chemische Berichte 122, 1963 (1989) szakirodalmi helyen ismertetetteken alapul.
Egy további (D) eljárás értelmében az R6 helyén szubsztituált 1,2,4-triazolcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (II) általános képletű köztitermék és egy (IX) általános képletű vegyület - az utóbbi képletben X jelentése az (I) általános képletnél megadott, Hal jelentése halogénatom, például bróm-, klór- vagy jódatom, és R18 jelentése hidrogénatom vagy karbamoil- vagy metoxicsoport (az utóbbi oxoszubsztituenssé alakul át a reakció körülményei között) - reagáltatása útján egy bázis jelenlétében, majd - amennyiben erre szükség van - az (I) általános képletű vegyületté való alakításra kerül sor, például a karbamoilcsoportot amino-metilén-csoporttá redukálva.
A reagáltatáshoz célszerűen alkalmazható bázisok közé tartoznak alkálifém-karbonátok, például a káliumkarbonát. A reagáltatást célszerűen egy vízmentes szerves oldószerben, például vízmentes dimetil-formamidban hajthatjuk végre, előnyösen megemelt hőmérsékleteken, például 140 °C-on.
A karbamoilcsoport vonatkozásában célszerűen használható redukálószer a lítium-alumínium-hidrid, amelyet -10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken hasznosíthatunk.
A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló eljárások vonatkozásában további részletek találhatók meg a kiviteli példákban.
HU 221 139 Β1
A (IV) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket egy megfelelő HOC-CH2-Hal általános képletű acetilénvegyülettel reagáltatjuk egy bázis, például káliumkarbonát jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban, célszerűen szobahőmérsékleten, majd ezt követően az így kapott acetilén köztiterméket egy megfelelő Hal-CO-NR7R8 általános képletű amiddal reagáltatjuk egy alkalmas katalizátor, például bisz(trifenil-foszfm)-palládium(II)-klorid, réz(I)jodid és trifenil-foszfin jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például trietil-aminban, előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben.
Az (V) általános képletű köztitermékek előállíthatok úgy, hogy egy megfelelő (XI) általános képletű vegyületet - a képletben Hal jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klóratom egy aziddal, például nátrium-aziddal reagáltatunk egy alkalmas oldószerben, például dimetil-szulfoxidban szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleteken.
A (XI) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy (II) általános képletű köztiterméket cseppenként hozzáadunk egy Hal-CH2-C^C-CH2-Hal általános képletű dihalogén-acetilén-származékokhoz az utóbbi képletben Hal egymástól függetlenül klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen klóratomot jelent. A reagáltatást célszerűen egy alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban egy bázis, például kálium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre.
A (VI) általános képletű köztitermékek előállíthatok a (II) általános képletű köztitermékek és Hal-X-C(NH)NH2 általános képletű vegyületek - a képletben Hal és X jelentése a korábban megadott reagáltatása útján.
A (VII) általános képletű köztitermékek előállíthatok a (II) általános képletű köztitermékek és Hal-X-C(NH)NHNH-Boc általános képletű vegyületek - a képletben Hal és X jelentése a korábban megadott, míg Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport reagáltatása, majd a védőcsoport savas körülmények között végzett eltávolítása útján.
A (VIII) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy kereskedelmi forgalomban kapható vegyületekből ismert módszerekkel előállíthatok.
A (IX) általános képletű vegyületek előállíthatok a J. Med. Chem., 27, 849 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módon.
A (X) általános képletű köztitermékek előállíthatok a megfelelő észterekből hidrazinnal végzett kezelés útján. A reagáltatást célszerűen egy alkalmas szerves oldószerben, például egy alkoholban, így például etanolban megemelt hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Olyan vegyületek előállítása céljából, amelyeknél R6 jelentése Z helyén metiléncsoportot tartalmazó ZNR7R8 általános képletű csoporttal szubsztituált heterociklusos csoport, eljárhatunk úgy, hogy egy megfelelő, -ZNR7R8 általános képletű csoport helyén hidrogénatomot hordozó vegyületből indulunk ki. így például olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R6 jelentése -CH2NR7R8 általános képletű csoportot hordozó imidazolinoncsoport, egy megfelelő, ilyen csoportot nem hordozó vegyületet formaldehiddel és egy NHR7R8 általános képletű aminnal reagáltatunk a Mannich-reakció végrehajtására jól ismert körülmények között, például metanolban melegítés közben. Kívánt esetben hasznosíthatunk egy előzetesen előállított reagenst, például R7R8N+=CH2.U általános képletű jódvegyületeket, továbbá savmegkötőanyagként egy tercier amint, például trietil-amint.
Alternatív módon eljárhatunk úgy, hogy egy, R6 helyén -CH2NR7R8 általános képletű csoportot nem hordozó imidazolinoncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet paraformaldehiddel és egy aminnal, például egy szekunder aminnal, például pirrolidinnel reagáltatunk, amikor olyan célvegyületet kapunk, amelynél az imidazolinongyűrű -CH2NR7R8 általános képletű csoporttal szubsztituált, mimellett R7, R8 és az a nitrogénatom, amelyhez kapcsolódnak, olyan 4-7 tagú heterociklusos csoportot képez, amely adott esetben a gyűrűben egy oxigénatomot vagy egy olyan második nitrogénatomot tartalmaz, mely utóbbi egy iminocsoport vagy egy NRC általános képletű csoport része, mimellett az utóbbi általános képletben Rc jelentése a korábban megadott.
Ezt a reagáltatást szokásos módon hajthatjuk végre, például úgy, hogy egy alkalmas oldószerben, így egy alkoholban, például metanolban dolgozunk megemelt hőmérsékleteken, legfeljebb az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek előállítására egy további alternatív módszer abban áll, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet a (Xlla), (Xllb) vagy (XIIc) általános képletű vegyületek - a képletekben mindegyik LG azonos vagy eltérő jelentéssel kilépő csoportot, például egy alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot, így például mezil- vagy tozilcsoportot vagy pedig egy halogénatomot, így például bróm-, klór- vagy jódatomot jelent, továbbá X és Z jelentése az (I) általános képletnél megadott - valamelyikével reagáltatunk, majd ezt követően az így kapott köztiterméket egy NHR7R8 általános képletű aminnal reagáltatjuk a -ZNR7R8 általános képletű molekularész kialakítása céljából.
Ezt a reagáltatást célszerűen egy szerves oldószerben, például dimetil-formamidban hajtjuk végre egy savmegkötőanyag, például kálium-karbonát jelenlétében.
Szakember számára érthető, hogy szükséges esetben a reakcióképes csoportokat megvédhetjük például úgy, hogy a (Xlla) általános képletű imidazolinonszármazékok iminocsoportjait egy alkalmas amino-védőcsoporttal, például egy acetilcsoporttal megvédjük.
A találmány szerinti vegyületek előnyös foszfát-prodrugjait előállíthatjuk több lépésben az Y helyén például hidroxi-metilén-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületekből.
így például úgy járunk el, hogy a hidroxil vegyületet dibenzil-oxi-dietil-amino-foszfinnal kezeljük egy alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, előnyösen egy savas katalizátor, például tetrazol jelenlétében. Egy
HU 221 139 Β1 így kapott vegyületet [Y=CH2OP(OCH2Ph)2] ezután oxidálunk például 4-metil-morfölin-N-oxiddal, amikor a dibenzilcsoporttal védett foszfátot kapjuk. A védett vegyületet ezután katalitikus hidrogénezésnek vagy transzferhidrogénezésnek (szénhordozós palládiumkatalizátor és ammónium-formiát alkalmazásával) vetjük alá a védőcsoport eltávolítása céljából egy alkalmas oldószerben, például metanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben, amikor az előállítani kívánt foszfát-prodrugot kapjuk, amely bármilyen előállítani kívánt sóvá alakítható szokásos módon.
Egy alternatív kétlépéses módszer értelmében az (I) általános képletű hidroxilvegyületet egy alkalmas bázissal, például nátrium-hidriddel reagáltatjuk tetrahidrofúránban, majd tetrabenzil-pirofoszfátot adagolunk a dibenzilvédett foszfát előállítása céljából, amelyről ezt követően a védőcsoportot az előzőekben ismertetett módon lehasíthatjuk.
A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok az
1. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban Ar1 jelentése R1 és R3 helyettesítőkkel szubsztituált fenilcsoport; Ar2 jelentése R4 csoporttal szubsztituált fenilcsoport és Ph jelentése fenilcsoport, továbbá L-szelektrid jelentése lítium-tri(szek-butil)bór-hidrid.
A következőkben olyan szakirodalmi publikációkat sorolunk fel, amelyeket az átlagos tudású vegyész hasznosít elolvasásuk után a fentiekben ismertetett kémiai szintézisek végrehajtása céljából.
(i) Evans, D. A. és munkatársai: J. Am Chem. Soc., 112, 4011 (1990);
(ii) Yanagisawa, I. és munkatársai: J. Med. Chem., 27, 849 (1984);
(iii) Duschinsky, R. és munkatársai: J. Am Chem. Soc., 70, 657 (1948);
(iv) Tebbe, F. N. és munkatársai: J. Am Chem. Soc., 100, 3611 (1978);
(v) Petasis, N. A. és munkatársai: J. Am Chem. Soc., 112, 6532 (1990);
és (vi) Takai, K. és munkatársai: J. Org. Chem., 52, 4412(1987).
Az ismertetésre kerülő példákban elsősorban az előnyös izomerek kerülnek előállításra. A kevésbé előnyös izomerek is képződnek azonban kisebb mennyiségű komponensként. Ha kívánatos, ezek elkülöníthetők és felhasználhatók különböző sztereoizomerek előállítása céljából szokásos módon, például megfelelő oszlopon végrehajtott kromatografálás útján. Szakember azonban meg fogja érteni, hogy bár a példák szerinti eljárásokat optimalizáltuk az előnyös izomerek képzése céljából, az oldószer, a reagensek, a kromatografálás stb. paramétereiben bekövetkező változás esetében azonban a másik izomer is képződhet.
Szakember számára az is érthető továbbá, hogy az R6 helyén oxigén- vagy kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek tautomer formákban lehetnek. Az összes ilyen tautomer formát és ezek elegyeit a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Célszerűen R6 jelentése oxigénatom.
Ha kereskedelmi forgalomban nem szerezhetők be, akkor a (III) általános képletű köztitermékek előállíthatok a következőkben ismertetésre kerülő példákban leírt módszerekkel vagy olyan alternatív módszerekkel, amelyek szakember számára a szakirodalomból jól ismertek.
A fentiekben ismertetett szintézissorozatok bármelyikénél szükséges lehet és/vagy kívánatos érzékeny vagy reakcióképes csoportokat megvédeni. Ez történhet szokásos védőcsoportokkal, például a következő szakirodalmi publikációk valamelyikében felsorolt védőcsoportokkal: „Protective Groups in Organic Chemistry”, a könyv megjelent McOmie, J. F. W. szerkesztésében a Plenum Press kiadó gondozásában 1973-ban; Greene, Z. W. és Wuts, P. G. M. „Protective Groups in Organic Synthesis , a könyv a John Wiley & Sons gondozásában 1991-ben jelent meg. A védőcsoportok eltávolíthatók a szakirodalomból jól ismert módszerekkel a reagáltatást követő lépésben.
A példaszerűen bemutatott találmány szerinti vegyületeket kísérletnek vetettük alá a WO 93/01165 számú nemzetközi közrebocsátási irat 36 39. oldalain ismertetett kísérleti módszerekkel. E kísérleti módszer szerint a találmány szerinti vegyületek vagy - prodrugok esetében - a szülővegyületek hatásosnak találtattak, az NK, -receptorokon IC50-értékük 10 nM-nál kisebb.
1. referenciapélda (S)-(4-Fluor-fenil)-glicin
Királis szintézis útján
A. lépés: 3-(4-Fluor-fenil)-acetil-4-(S)-benzil-2-oxazolidinon
Szeptummal, nitrogéngáz bevezetésére szolgáló csonkkal, hőmérővel és mágneses keverőrúddal ellátott, kemencében előzetesen megszárított, 1 1-es háromnyakú gömblombikot nitrogéngázzal átöblítünk, majd bemérjük 5,09 g (33,0 mmol) 4-fluor-fenil-ecetsav 100 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát. Az oldatot ezután -10 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 5,60 ml (40,0 mmol) trietil-amint, ezt követően pedig
4,30 ml (35,0 mmol) trimetil-acetil-kloridot. Azonnal fehér csapadék képződik. Az így kapott reakcióelegyet ezután -10 °C-on 40 percen át keverjük, majd -78 °Cra lehűtjük.
Szeptummal és mágneses keverőrúddal ellátott, kemencében szárított 250 ml térfogatú gömblombikot átöblítünk nitrogéngázzal, majd bemérjük 5,31 g (30,0 mmol) 4-(S)-benzil-2-oxazolidinon 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az oldatot ezután szárazjégből és acetonból álló hűtőfürdőben 10 percen át keverjük, majd lassan hozzáadunk 18,8 ml, hexánnal készült 1,6 M n-butil-lítium-oldatot. 10 perc elteltével a lítiummal kezelt oxizolidinonoldatot kanül alkalmazásával beadagoljuk a háromnyakú lombikban lévő, fent említett keverékhez. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk, majd a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C-ra felmelegedni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal kvencseljük, majd 1 1-es edénybe áttöltjük, ezután pedig a dietil-étert és a
HU 221 139 Β1 tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A betöményített keveréket megosztjuk 300 ml metilén-klorid és 50 ml víz között, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist egymás után 100 ml 2 N vizes sósavoldattal és 300 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 400 g szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és dietil-éter 3:2 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor 8,95 g mennyiségben olyan olajat kapunk, amely állás közben lassan megszilárdul. Hexán és dietil-éter 10:1 térfogatarányú elegyéből végzett átkristályosítás után 7,89 g (83%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 64-66 °C olvadáspontú fehér színű csapadék alakjában.
Tömegspektrum (a továbbiakban angolszász rövidítéssel: MS) (FAB): m/z 314 (M+ +H, 100%), 177 (MArCH2CO+H, 85%).
‘H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 2,76 (1H, dd, J=13,2, 9,2), 3,26 (dd, J = 13,2, 3,2), 4,16-4,34 (4H, m), 4,65 (1H, m), 7,02-7,33 (9H, m).
Elemzési eredmények a C18H16FNO3 képlet alapján: számított: C%=69,00, H%=5,15, N%=4,47,
F%=6,06;
talált: C%=68,86, H% = 5,14, N%=4,48,
F%=6,08.
B. lépés: 3-((S)-Azido-(4-fluor-fenil)-acetil-4-(S)-benzil-2-oxazolidinon
Szeptummal, nitrogéngáz bevezetésére szolgáló csonkkal, hőmérővel és mágneses keverővei ellátott, kemencében előzetesen szárított 1 1 térfogatú háromnyakú lombikot átöblítünk nitrogéngázzal, majd bemérjük 58,0 ml, toluollal készült 1 M kálium-bisz(trimetil-szilil)amid-oldat és 85 ml tetrahidrofürán elegyét. Ezután ezt az elegyet -78 °C-ra lehűtjük. Szeptummal és mágneses keverőrúddal ellátott, kemencében előzetesen szárított 250 ml-es gömblombikot átöblítünk nitrogéngázzal, majd bemérjük 7,20 g (23,0 mmol), a fenti A lépésben ismertetett módon előállított 3-(4-fluor-fenil)-acetil-4-(S)-benzil-2-oxazolidinon 40 ml tetrahidrofürán készült oldatát. Az így kapott oldatot ezután szárazjégből és acetonból álló hűtő fürdőben 10 percen át keverjük, majd kanül segítségével hozzáadjuk a másik reakcióedényben lévő kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldathoz olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy belső hőmérséklete -78 °C alatt legyen tartható. Ezután az aciloxazolidinont eredetileg tartalmazó reakcióedényt átöblítjük 15 ml tetrahidrofuránnal, majd ezt a folyadékot is kanülön át beadjuk a reakcióelegyhez. Az így kapott keveréket 78 °C-on 30 percen át keverjük. Szeptummal és mágneses keverőrúddal ellátott, kemencében előzetesen szárított 250 ml térfogatú gömblombikot átöblítünk nitrogéngázzal, majd bemérjük 10,89 g (35,0 mmol) 2,4,6-triizopropil-fenil-szulfonil-azid 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az azidos oldatot ezután szárazjégből és acetonból álló fürdőben 10 percen át keverjük, majd kanül segítségével bemérjük a reakcióelegyhez olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy belső hőmérséklete -70 °C alatt legyen tartható. 2 perc elteltével a reakcióelegyet 6,0 ml jégecettel kvencseljük, majd a hűtő fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A kvencselt reakcióelegyet ezután megosztjuk 300 ml etil-acetát és 300 ml 50 tömeg%-os telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 g szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először hexán és metilén-klorid 2:1 térfogatarányú elegyét, majd ezután 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 5,45 g (67%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
Infravörös spektrum (a továbbiakban: IR-spektrum) (önmagában, cm1): 2104, 1781, 1702. ‘H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 2,86 (1H, dd, J= 13,2, 9,6), 3,4 (1H, dd, J= 13,2, 3,2), 4,09-4,19 (2H, m), 4,62-4,68 (1H, m), 6,14 (1H, s), 7,07-7,47 (9H, m).
Elemzési eredmények a C18H15FN4O3 képlet alapján: számított: C%=61,01, H%=4,27, N%=15,81,
F%=5,36;
talált: C%=60,99, H%=4,19, N%=15,80,
F%=5,34.
C. lépés: (S)-Azido-(4-fluor-fenil)-ecetsav
5,40 g (15,2 mmol), a fenti B. lépésben ismertetett módon előállított 3-((S)-azido-(4-fluor-fenil)-acetil-4(S)-benzil-2-oxazolidinon tetrahidrofürán és víz 3:1 térfogatarányú elegyéből 200 ml-rel készült oldatát jeges fürdőben 10 percen át keverjük, majd egyetlen adagban hozzáadunk 1,28 g (30,4 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot. Az így kapott reakcióelegyet hidegen 30 percen át keverjük, majd megosztjuk 100 ml metilén-klorid és 100 ml 25 tömeg%-os telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázist 100-100 ml metilén-kloriddal kétszer mossuk és ezután pH-értékét 2-re beállítjuk 2 N vizes sósavoldattal. Az így kapott keveréket ezt követően 100-100 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az extraktumot egyesítjük, 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 2,30 g (77%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában, amelyet a következő lépésben felhasználunk további tisztítás nélkül.
IR-spektrum (önmagában, cm-1): 2111, 1724. ‘H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 5,06 (1H, s), 7,08-7,45 (4H, m), 8,75 (1H, széles s).
D. lépés: (S)-(4-Fluor-fenil)-glicin
2,30 g (11,8 mmol), a fenti C. lépésben ismertetett módon előállított (S)-azido-(4-fluor-fenil)-ecetsav 250 mg 10 tömeg% fémtartalmú palládiumkatalizátor, továbbá víz és ecetsav 3:1 térfogatarányú elegyéből 160 ml alkotta keveréket hidrogéngáz-atmoszférában 18 órán át keverünk, majd a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük. A reakcióedényt és a szűrőlepényt víz és ecetsav 3:1 térfogatarányú elegyéből közel 11-rel alaposan átöblítjük, majd a szűrletet vákuumban közel 50 ml térfogatra betöményítjük. A koncentrátumhoz 300 ml toluolt adunk, majd bepárlást végzünk. A kapott szilárd anyagot metanol és dietil-éter
HU 221 139 Β1
1:1 térfogatarányú elegyében szuszpendáljuk, majd szűrjük és szárítjuk. így 1,99 g (100%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
^-NMR-spektrum (400 MHz, D2O+NaOD) δ 3,97 (1H, s), 6,77 (2H, app t, J=8,8), 7,01 (2H, app t, J=5,6).
Rezolválás útján
A ’ lépés: (4-Fluor-fenil)-acetil-klorid
150 g (0,974 mól) 4-(fluor-fenil)-ecetsav és 1 ml N,N-dimetil-formamid 500 ml toluollal készült oldatához 40 °C-on hozzáadunk 20 ml tionil-kloridot, majd az így kapott keveréket 40 °C-ra visszamelegítjük. Ezután másfél óra leforgása alatt cseppenként beadagolunk további 61,2 ml tionil-kloridot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 50 °C-on egy órán át melegítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt olajat 200 Pa nyomáson desztilláljuk, amikor 150,4 g (89,5%) mennyiségben a 68-70 °C forráspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
B' lépés: Metil-2-bróm-3-(4-fluor-fenil)-acetát
150.4 g (0,872 mól), a fenti A’ lépésben ismertetett módon előállított 4-(fluor-fenil)-acetil-klorid és
174,5 g (1,09 mól) elemi bróm keverékét 40-50 °C-on kvarclámpával 5 órán át besugározzuk, majd a reakcióelegyet cseppenként hozzáadjuk 400 ml metanolhoz. Az így kapott oldatot ezután 16 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt olajat 200 Pa nyomáson desztilláljuk, amikor 198,5 g (92%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek forráspontja 106-110 °C.
C’ lépés: Metil-(±)-(4-fluor-fenil)-glicinát
24,7 g (0,1 mól), a fenti B’ lépésben ismertetett módon előállított metil-2-bróm-3-(4-fluor-fenil)-acetát és 2,28 g (0,01 mól) benzil-trietil-ammónium-klorid 25 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 6,8 g (0,105 mól) nátrium-azidot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet 50 ml metanollal hígítjuk, majd hidrogénezzük 0,5 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 3,45 kPa nyomáson egy órán át. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot megosztjuk 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat és etil-acetát között. A szerves fázist először vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 9,8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
D’ lépés: Metil-(S)-(4-fluor-jénil)-glicinát
58.4 g, a fenti C’ lépésben ismertetett módon előállított metil (±)-(4-fluor-fenil)-glicinát etanol és víz 7:1 térfogatarányú elegyéből 110 ml-rel készült oldatához hozzákeverjük 28,6 g (0,0799 mól) O,O’-(+)-dibenzoil-borkősav [a következőkben rövidítve: (+)DBT)] etanol és víz 7:1 térfogatarányú elegyéből 110 ml-rel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályosodás befejeződését követően a reakcióelegyhez 220 ml etil-acetátot adunk, majd az így kapott keveréket -20 °C-ra lehűtjük és szűrjük. Ekkor 32,4 g mennyiségben metil (S)-(4-fluor-fenil)-glicinát-(+)-DBT-sót (enantiomerfölösleg, a továbbiakban ee=93,2%) kapunk. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk, majd a felszabadított szabad bázist megosztjuk etil-acetát és vizes nátrium-karbonát-oldat között. Az így kapott szabad bázis etanol és víz 7:1 térfogatarányú elegyéből 110 ml-rel készült oldatához hozzákeverjük 28,6 g (0,0799 mól) O,O’-(-)-dibenzoil-borkősav [a továbbiakban rövidítve (-)-DBT] etanol és víz 7:1 térfogatarányú elegyéből 110 ml-rel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályosodás befejeződése után 220 ml etil-acetátot adagolunk, majd az így kapott keveréket -20 °C-ra lehűtjük és szűrjük. Ekkor 47,0 g mennyiségben metil (R)-(4-fluor-fenil)-glicinát-(-)-DBT-sót (ee=75,8%) kapunk. Az anyalúg újrafelhasználásával, illetve (+)-DBT adagolásával további 7,4 g (S)-(4fluor-fenil)-glicinát-(+)-DBT-sót (ee=96,4%) kapunk. Az (S)-amino-észter kétféle módon kapott mennyiségeit (össztömeg: 39,8 g) feloldjuk etanol és víz 7:1 térfogatarányú elegyéből 200 ml-ben, majd a kapott oldatot 30 percen át forraljuk és ezután szobahőmérsékletre lehűtjük. Etil-acetát adagolása, hűtés és szűrés után 31,7 g mennyiségben metil (S)-(4-fluor-fenil)-glicinát(+)-DBT-sót (ee=98%) kapunk. Az enantiomerre vonatkoztatott tisztaságot királis, nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás vizsgálattal határozzuk meg, e célra Crownpak CR(+) típusú oszlopot, 5 térfogat% metanolt tartalmazó, 2 pH-értékű vizes perklórsavoldatot használva 1,5 ml/perc átfolyási sebességgel 40 °Con 200 nm-es detektálás mellett.
17,5 g metil(S)-(4-fluor-fenil)-glicinát(+)-DBT-só és 32 ml 5,5 N sósavoldat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával másfél órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 40 ml vízben, majd a kapott vizes oldatot 30-30 ml etil-acetáttal háromszor mossuk. A vizes fázis pH-értékét ezután 7-re beállítjuk vizes ammónium-hidroxid-oldattal, majd a kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük. így 7,4 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk (ee=98,8%).
2. referenciapélda
4-Benzil-3-(S)-(4-fluor-fenil)-2-morfolinon
A. lépés: N-benzil-(S)-(4-fluor-fenil)-glicin
1,87 g (11,05 mmol), az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított (S)-(4-fluor-fenil)-glicin és 1,12 ml (11,1 mmol) benzaldehid 11,1 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat és 11 ml metanol elegyével készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 165 mg (4,4 mmol) nátrium-bór-hidridet. Ezután a hűtőfiirdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez további 1,12 ml (11,1 mmol) benzaldehidet és 165 mg (4,4 mmol) nátrium-bór-hidridet adagolunk, majd a keverést másfél órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml dietil-éter és 50 ml víz között megosztjuk, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist szűrjük a benne lévő kis mennyiségű oldhatatlan anyag eltávolítása céljából. A szűrlet pH-értékét 5-re beállítjuk
HU 221 139 Β1
N vizes sósavoldattal, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel és ezután dietil-éterrel alaposan átöblítjük, végül megszárítjuk. így 1,95 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, D2O+NaOD): δ 3,33 (2H, AB q, J=8,4), 3,85 (1H, s), 6,79-7,16 (4H, m).
B. lépés: 4-Benzil-3-(S)-(4-fluor-fenil)-2-morfolinon
1,95 g (7,5 mmol), a fenti A. lépésben ismertetett módon előállított N-benzil-(S)-(4-fluor-fenil)-glicin, 3,90 ml (22,5 mmol) N,N-diizopropil-etil-amin, 6,50 ml (75,0 mmol) 1,2-dibróm-etán és 40 ml N,N-dimetil-formamid keverékét 100 °C-on 20 órán át keveijük (a szilárd anyag teljes mennyiségének feloldódása melegítés hatására következik be). A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot megosztjuk 250 ml dietil-éter és 100 ml 0,5 N vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldat között. A fázisokat szétválasztjuk, majd a szerves fázist először 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezt követően pedig 150-150 ml vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 125 g szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és dietil-éter 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,58 g (74%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 2,65 (1H, dt, J=3,2, 12,8), 3,00 (1H, dt, J= 12,8, 2,8), 3,16 (1H, d, J= 13,6), 3,76 (1H, d, J= 13,6), 4,24 (1H, s), 4,37 (1H, dt, J= 13,2, 3,2), 4,54 (1H, dt, J=2,8, 13,2), 7,07-7,56 (9H,m).
3. referenciapélda
4-Benzil-2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-oxi)-3(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin
ΎΡίΊ g (10,0 mmol), a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-benzil-3-(S)-(4-fluor-fenil)-2morfolinon 40 ml vízmentes tetrahidroföránnal készült oldatát -78 °C-ra lehűtjük, majd a hideg oldathoz hozzáadunk 12,5 ml tetrahidrofuránnal készült 1,0 M Lszelektrid-oldatot. Az adagolás során a reakcióelegy belső hőmérsékletét -70 °C alatt tartjuk. Az így kapott reakcióelegyet ezután hidegen 45 percen át keverjük, majd hozzáadunk 3,60 ml (20,0 mmol) 3,5-bisz(trifluormetil)-benzoil-klorid-oldatot. Az így kapott sárga színű keveréket hidegen 30 percen át keveijük, majd 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kvencseljük. A kvencselt reakcióelegyet ezután megosztjuk 300 ml dietil-éter és 50 ml víz között, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, míg a vizes fázist 300 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, majd egyesítjük az eredeti szerves fázissal. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és dietil-éter 37:3 térfogatarányú elegyét használva. így 4,06 g (80%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyagként. 'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): δ 2,50 (1H, dt, J=3,4, 12,0), 2,97 (1H, app d, J= 12,0), 2,99 (1H, d, J= 13,6), 3,72-3,79 (1H, m), 3,82 (1H, d, J=2,6), 4,00 (1H, d, J=13,6), 4,20 (dt, J=2,4, 11,6), 6,22 (1H, d, J=2,6), 7,22-7,37 (7H, m), 7,57 (2H, app d, J=6,8), 8,07 (1H, s), 8,47 (2H, s).
MS (FAB) m/z: 528 (M+H, 25%), 270 (100%). Elemzési eredmények a C26H20F7NO3 képlet alapján: számított: C%=59,21, H%=3,82, N%=2,66,
F%=25,21;
talált: C%=59,06, H%=4,05, N%=2,50,
F%=25,18.
4. referenciapélda
4-Benzil-2-(R)-(l-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-eteniloxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin
A. lépés: Dimetil-titanocén
Fénytől elzártan 0 °C-on 2,49 g (10,0 mmol) titanocén-diklorid 50 ml dietil-éterrel készült oldatához hozzáadunk 17,5 ml, dietil-éterrel készült 1,4 M metil-lítiumoldatot, az adagolás során a belső hőmérsékletet 5 °C alatt tartva. A kapott sárgásnarancs színű reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd a reakcióelegyet kvencseljük 25 g jég lassú adagolása útján. A kvencselt reakcióelegyet megosztjuk 50 ml dietil-éter és 25 ml víz között, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 2,03 g (98%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fényre érzékeny szilárd anyagként. A dimetil-titanocént toluolos oldat formájában 0 °C-on legalább 2 héten át tárolhatjuk nyilvánvaló kémiai lebomlás nélkül. 'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): δ -0,15 (6H, s), 6,06 (10H, s).
B. lépés: 4-Benzil-2-(R)-(l-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etenil-oxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin °C hőmérsékletű olajfurdőben 2,50 g (4,9 mmol), a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4benzil-2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-oxi)-3(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin és 2,50 g (12,0 mmol), a fenti A. lépésben ismertetett módon előállított dimetiltitanocén tetrahidrofúrán és toluol 1:1 térfogatarányú elegyéből 30 ml-rel készült oldatát 16 órán át keveijük, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és metilén-klorid 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,71 g (69%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. Analitikai tisztaságú minta kapható izopropanolból végzett átkristályosítás után.
•H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): δ 2,42 (1H, dt, J=3,6, 12,0), 2,90 (1H, app d, J= 12,0), 2,91 (1H, d, J= 13,6), 3,62-3,66 (1H, m), 3,72 (1H, d, J=2,6), 3,94 (1H, d, J=13,6), 4,09 (1H, dt, J=2,4, 12,0), 4,75 (1H, d, J=3,2), 4,82 (1H, d, J=3,2), 5,32 (1H, d, J=2,6), 7,09 (2H, t, J=8,8), 7,24-7,33 (5H, m), 7,58-7,62 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,90 (2H, s).
MS (FAB) 526 (M+H, 75%), 270 (100%).
Elemzési eredmények a C27H22F7N02 képlet alapján: számított: C%=61,72, H%=4,22, N%=2,67,
F%=25,31;
talált: C%=61,79, H%=4,10, N%=2,65,
F%=25,27.
HU 221 139 Β1
5. referenciapélda
2-(R)-l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)(4-fluor-fenil)-morfolin
4,0 g, a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-benzil-2-(R)-(l-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)etenil-oxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin 50 ml etil-acetát és 16 ml izopropanol elegyével készült oldatához hozzáadunk 1,5 g szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet 276 kPa nyomáson 36 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort Celite márkanevű szűrési segédanyagon kiszűrjük, majd a szűrletből az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, először 100%-os etil-acetáttal, majd 1-10 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluálva. így tiszta olajok formájában 500 mg (15%) mennyiségben egy A izomert és 2,6 g (80%) mennyiségben egy B izomert kapunk, az utóbbi állás közben kristályosodik.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13), δ 1,16 (3H, d J=6,8 MHz), 1,80 (1H, széles s), 3,13 (1H, dd, J = 3,2, 12,4 Hz), 3,23 (1H, dt, J=3,6, 12,4 Hz), 3,63 (1H, dd, J=2,4, 11,2 Hz), 4,01 (1H, d, J=2,4 Hz), 4,13 (1H, dt, J=3,2, 12,0 Hz), 4,42 (1H, d, J=2,4 Hz), 4,19 (1H, q, J=6,8 Hz), 7,04-7,09 (2H, m), 7,27-7,40 (4H, m), 7,73 (1H, s).
MS (FAB) 438 (M+H, 75%), 180 (100%).
Az előző bekezdésben ismertetett módon előállított szabad bázisból 0,77 g 10 ml dietil-éterrel készült oldatához hozzáadunk 1,75 ml, metanollal készült 1 M sósavoldatot, majd az így kapott elegyet szárazra pároljuk. Dietil-éter adagolásakor kristályok képződnek. A kristályokat kiszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk, így a cím szerinti vegyületnek megfelelő, 248-250 °C olvadáspontú hidrokloridsót kapjuk.
Elemzési eredmények a C20H18F7NO2.HCl képlet alapján:
számított: C%=50,70, H%=4,04, N%=2,96,
Cl%=7,48;
talált: C% = 50,46, H%=3,85, N%=3,01,
Cl%=7,31.
6. referenciapélda
4-Benzil-3-(S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-(3-fluor-5-(trifluor-metil)-benzoil-oxi)-morfolin
A cím szerinti vegyület a 3. referenciapéldában ismertetett módon a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-benzil-3-(S)-(4-fluor-fenil)-2-morfolinon és 3-fluor-5-(trifluor-metil)-benzoil-klorid reagáltatása útján állítható elő.
H-NMR-spektrum (360 MHz, CDC13) δ 2,50 (1H, dt, J=3,3, 12,0), 2,96 (1H, d, J=12,0), 2,98 (1H, d, J=13,6), 3,75 (1H, dd, J=l,7, 11,5), 3,80 (1H, d, J=2,5), 3,92 (1H, d, J=13,6), 4,19 (1H, dt, J=2,l, 12,0), 6,20 (1H, d, J = 2,5), 6,99 (2H, t, J=8,7), 7,2-7,37 (5H, m), 7,51-7,55 (3H, m), 7,89 (1H, d, J=8,4), 8,09 (1H, s).
MS (Cl+)m/z478 (M+ + 1, 100%).
Elemzési eredmények a C25H20F5NO3 képlet alapján: számított: C%=62,88, H%=4,23, N%=2,93;
talált: C%=62,59, H%=4,03, N% = 3,07.
7. referenciapélda
4-Benzil-3-(S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-(l-(3-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil)-etenil-oxi)-morfolin
A 4. referenciapéldában ismertetett módon a 6. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-benzil3-(S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-(3-fluor-5-(trifluor-metil)benzoil-oxi)-morfolinból 85%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő.
'H-NMR-spektrum (360 MHz, CDC13) δ 2,42 (1H, dt, J=3,6, 12,0), 2,90 (1H, d, J=12,0), 2,91 (1H, d, J= 13,6), 3,60-3,62 (1H, m), 3,72 (1H, d, J=2,6), 3,92 (1H, d, J= 13,6), 4,09 (1H, dt, J=2,4, 12,0), 4,67 (1H, d, J=2,9), 4,76 (1H, d, J=2,9), 5,28 (1H, d, J=2,6), 7,07 (2H, t, J = 8,7), 7,2-7,37 (7H, m), 7,53 (1H, s), 7,57-7,61 (2H, m).
MS (C1+) 476 (M + l, 100%).
8. referenciapélda
3- (S)-(4-Fluor-fenil)-2-(R)-(l-(3-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-morfolin
Az 5. referenciapéldában ismertetett módon a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-benzil-3-(S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-(l-(3-fluor-5-(trifluormetil)-fenil)-etenil-oxi)-morfolint hidrogénezzük, amikor egy A izomer és egy B izomer (a fő termék), illetve tiszta olajok formájában kétféle epimer keverékét kapjuk. A cím szerinti vegyület vonatkozásában a fizikai állandók a következők:
'H-NMR-spektrum (360 MHz, CDC13) δ 1,42 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,91 (1H, s), 3,11 (1H, dd, J=3,2,12,4 Hz), 3,22 (1H, dt, J=3,6, 12,4 Hz), 3,58-3,62 (1H, m), 4,01 (1H, d, J=2,3 Hz), 4,11 (1H, dt, J=3,2, 12,0 Hz), 4,41 (1H, d, J=2,3 Hz), 4,80 (1H, q, J=6,6 Hz), 6,41 (1H, d, J=9,2 Hz), 6,86 (1H, s), 7,02 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,08 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,21-7,26 (2H, m).
MS (C1+) m/z 387 (M+l, 100%).
Elemzési eredmények a C19H18F5NO2 képlet alapján: számított: C%=58,91, H%=4,69, N%=3,62.
talált: C%=58,88, H%=4,81, N%=3,76.
9. referenciapélda
2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S)-(4-fluor-fenil)-4-(2,3-dihidro-2-oxo-l,3-imidazol4- il-metil)-morfolin
Szobahőmérsékleten 1 g, az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin, 0,62 g, Dolan és Dushinsky által a JACS, 70, 657 (1948) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel előállítható N,N-diacetil-4-(bróm-metil)-2-imidazolinon és 0,63 g kálium-karbonát 10 ml dimetil-formamiddal készült keverékét 15 percen át keverjük, majd a reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, ezt követően pedig vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist ezután magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 10 ml etanolban feloldjuk, majd az oldathoz hozzáadunk 1 ml 33 tömeg%-os etanolos metil-amin-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Az
HU 221 139 Bl ekkor kapott csapadékot etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk, amikor 0,63 g mennyiségben a 192-194 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
H-NMR-spektrum (360 MHz, DMSO-d6) δ 1,35 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,25 (1H, dt, J=8,7 Hz), 2,60 (1H, d, J=13,8 Hz), 2,89 (1H, d, J=ll,6 Hz), 3,28-3,36 (2H, m), 3,62 (1H, d, J=10,2 Hz), 4,1 (1H, t, J=10,0 Hz), 4,31 (1H, d, J=2,7 Hz), 4,92 (1H, q, J=6,5 Hz), 5,97 (1H, s), 7,06 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,36 (2H, s), 7,65-7,85 (2H, m), 7,84 (1H, s), 9,58 (1H, s), 9,8 (1H, s).
10. referenciapélda
3- (S)-(4-Fluor-fenil)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluor-5-(trifluormetil)-fenil)-etoxi)-4-(2,3-dihidro-2-oxo-l,3-imidazol4- il-metil)-morfolin
A 9. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-(l(3-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-rnorfolinból a 209-210 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület. Fajlagos forgatóképesség: [a]D= + 92,8 (c = l,0, metanol)
H-NMR-spektrum (360 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,24 (1H, dt, J=3,0, 11,9 Hz), 2,6 (1H, d, J= 13,9 Hz), 3,61 (1H, d, J= 11,2 Hz), 4,1 (1H, t, J=ll,0 Hz), 4,29 (1H, d, J=2,3 Hz), 4,8 (1H, q, J=6,5 Hz), 6,00 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,94 (1H, s), 7,11 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,39 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,51 (2H, s), 9,59 (1H, s), 9,84 (1H, s).
11. referenciapélda
2-(S)-(l-(R)-(3,5-13isz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S)-(4-fluor-fenil)-4-(l,2,4-triazol-3-il-metil)-morfolin
Szobahőmérsékleten 3,77 g, az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-(R)-(l-(R)(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin és 3,59 g kálium-karbonát 7 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 10 percen át keverjük, majd az oldathoz hozzáadunk a Janagisawa, I. által a J. Med. Chem., 27, 849 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható N-formil-2-klór-acetamidrazont. Az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on egy órán át melegítjük, majd a reakcióelegy hőmérsékletét 140 °C-on tartjuk 2 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott barna színű olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 1 térfogat% és 5 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. így 2,99 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér, habszerű anyag formájában.
H-NMR-spektrum (360 MHz, DMSO) δ 8,25 (1H, s),
7,85 (1H, s), 7,50 (2H, t), 7,37 (2H, s), 7,11 (2H, t, J = 9,0 Hz), 4,93 (1H, q, J = 6,6 Hz), 4,32 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,09 (1H, dt, J = ll,5 Hz), 3,63 (1H, d, J = 14,l Hz), 3,59 (1H, d, J=3,0 Hz), 3,17 (1H, d,
J = 14,0 Hz), 2,49 (1H, dt, J=15,7 Hz), 1,36 (3H, d, J=6,6 Hz).
MS (Cl+)m/z519.
Elemzési eredmények a C23H19F7N4O2 képlet alapján: számított: C%=53,29, H%=4,08, N%= 10,81.
talált: C%=52,92, H%=3,94, N%= 10,33.
12. referenciapélda
4-Benzil-3-(S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-(3-trifluor-metil)benzoil-oxi)-morfolin
A cím szerinti vegyület a 3. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-benzil-3-(S)-(4-fluor-fenil)-2-morfolinonból és 3-(trifluor-metil)-benzoil-kloridból.
H-NMR-spektrum (360 MHz, CDC13) δ 2,48 (1H, dt, J=12,0, 3,5), 2,94 (1H, d, J=13,6), 3,73 (1H, app, d, J=ll,4), 3,78 (1H, d, J=2,7), 3,91 (1H, d, J=13,6), 4,21 (1H, dt, J=ll,7, 2,4), 6,20 (1H, d, J=2,8), 6,97 (2H, t, J=8,7), 7,25-7,37 (5H, m), 7,53 (2H, m), 7,61 (1H, t, J=7,8), 7,84 (1H, d, J=8,0), 8,21 (1H, d, J=7,8),
8,30 (1H, s).
MS (Cl4) m/z 460 (M+l, 100%).
13. referenciapélda
4-Benzil-3-(S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-(l-(3-(trifluor-metil) -fen il)-etenil-oxi)-morfolin
A cím szerinti vegyület a 4. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a 12. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-benzil-3-(S)-(4-fluorfenil)-2-(R)-(3-trifluor-metil)-benzoil-oxi)-morfolinból.
H-NMR-spektrum (360 MHz, CDC13) δ 2,40 (1H, dt, J=ll,9, 3,6 Hz), 2,87 (1H, app, d, J=ll,8 Hz), 2,89 (1H, d, J= 13,5 Hz), 3,62 (1H, app, d, J= 11,5 Hz), 3,70 (1H, d, J=2,7 Hz), 3,91 (1H, d, J=13,5 Hz), 4,12 (1H, dt, J = 11,7, 2,4 Hz), 4,62 (1H, d, J=2,7 Hz), 4,74 (1H, d, J=2,7 Hz), 5,30 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,07 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,21-7,32 (5H, m), 7,40 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,53-7,63 (4H, m), 7,74 (1H, s).
MS (C1+) m/z458 (M+l, 100%).
14. referenciapélda
3-(S)-(4-Fluor-fenil)-2-(R)-(l-(R)-(3-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-morfolin
Az 5. referenciapéldában ismertetett módon a 13. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-benzil-3-(S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-(l-(3-(trifluor-metil)-fenil)-etenil-oxi)-morfolint hidrogénezzük, amikor sárga színű olaj formájában közel azonos tömegarányban egy A és egy B izomer epimer termékkeverékét kapjuk. A B izomer (a cím szerinti vegyület) fizikai állandói a következők:
H-NMR-spektrum (360 MHz, CDC13) δ 1,43 (3H, d, J=6,6), 3,11 (1H, dd, J=12,6, 2,9), 3,22 (1H, dt, J= 12,4, 3,7), 3,60 (1H, dd, J = ll,l, 2,8), 3,99 (1H, d, J=2,2), 4,13 (1H, dt, J=11,6, 3,2), 4,42 (1H, d, J=2,2), 4,81 (1H, q, J=6,6), 6,84 (1H, d, J=7,8), 6,96-7,03 (3H, m), 7,16-7,27 (3H, m), 7,38 (1H, d, J=7,5).
MS (Cl4) m/z 370 (M+l, 100%).
HU 221 139 Β1
Elemzési eredmények a C|9H19F4NO2 képlet alapján: számított: C%=61,77, H%=5,20, N%=3,79;
talált: C%=61,60, H%=5,16, N%=3,95.
75. referenciapélda
4-Benzil-3-(S)-fenil-2-morfolinon
A. lépés: N-Benzil-(S)-fenil-glicin
1,51 g (10,0 mmol) (S)-fenil-glicin 5 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatához hozzáadunk 1,0 ml (10,0 mmol) benzaldehidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 5 ml metanollal hígítjuk, majd 0 °C-ra lehűtjük és óvatosan hozzáadunk 200 mg (5,3 mmol) nátrium-bór-hidridet. A hűtőfurdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Ezután 20 ml vízzel hígítást, majd 25-25 ml metilén-kloriddal kétszer extrahálást végzünk. A vizes fázis pH-értékét tömény sósavoldattal 6-ra beállítjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, 50 ml vízzel, metanol és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyéből 50 ml-rel és végül 50 ml dietil-éterrel mossuk, legvégül pedig szárítjuk. így 1,83 g (76%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 230-232 °C.
Elemzési eredmények a C15HI5NO2 képlet alapján: számított: C%=74,66, H%=6,27, N%=5,81;
talált: C%=74,17, H%=6,19, N%=5,86.
B. lépés: 4-Benzil-3-(S)-fenil-2-morfolin
4,00 g (16,6 mmol), a fenti A. lépésben ismertetett módon előállított 4-benzil-(S)-fenil-glicin, 5,00 g (36,0 mmol) kálium-karbonát, 10,0 ml 1,2-dibróm-etán és 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamid keverékét 100 °C-on 20 órán át keverjük, majd lehűtjük, ezt követően pedig 200 ml dietil-éter és 100 ml víz között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, majd a szerves fázist 5050 ml vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá 125 g szilikagélen, eluálószerként először hexán és dietil-éter 9:1, majd 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,41 g (54%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 98-100 °C olvadáspontú szilárd anyag formájában.
•H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13) δ 2,54-2,68 (1H, m), 2,96 (1H, dt, J=12,8, 2,8), 3,14 (1H, d, J=13,3), 3,75 (1H, d, J = 13,3), 4,23 (1H, s), 4,29-4,37 (1H, m), 4,53 (dt, J=3,2, 11,0), 7,20-7,56 (10H, m).
MS (FAB): tn/z 268 (M+H; 100%).
Elemzési eredmények a C17H17NO2 képlet alapján: számított: C%=76,38, H%=6,41, N%=5,24. talált: C%=76,06, H%=6,40, N%=5,78.
16. referenciapélda
4-Benzil-2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-oxi)-3(S)-fenil-morfolin
2,67 g (10,0 mmol), a 15. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-benzil-3-(S)-fenil-2-morfolin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát -78 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 12,5 ml, tetrahidrofuránnal készült 1,0 M L-Selectride-oldatot, az adagolás során a reakcióelegy belső hőmérsékletét -70 °C alatt tartva. Az így kapott oldatot hidegen 45 percen át keverjük, majd hozzáadunk 3,60 ml (20,0 mmol) 3,5bisz(trifluor-metil)-benzoil-kloridot. Az így kapott sárga színű reakcióelegyet hidegen 30 percen át keverjük, majd 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kvencseljük. A kvencselt reakcióelegyet megosztjuk 300 ml dietil-éter és 50 ml víz között, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, a vizes fázist pedig 300 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az így kapott extraktumot megszárítjuk, majd hozzáadjuk az eredeti szerves fázishoz. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és dietil-éter 37:3 térfogatarányú elegyét használva. így 4,06 g (80%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyagként.
•H-NMR-spektrum (200 MHz ppm, CDC13) δ 2,50 (1H, dt, J=3,4, 12,0), 2,97 (1H, app d, J=12,0), 2,99 (1H, d, J=13,6), 3,72-3,79 (1H, m), 3,82 (1H, d, J=2,6), 4,00 (1H, d, J=13,6), 4,20 (dt, J=2,4, 11,6), 6,22 (1H, d, J=2,6), 7,22-7,37 (7H, m), 7,57 (2H, app d, J=6,8), 8,07 (1H, s), 8,47 (2H, s).
Elemzési eredmények a C26H21F6NO3 képlet alapján: számított: C%=61,29, H%=4,16, N%=2,75,
F%=22,38;
talált: C%=61,18, H%=4,14, N%=2,70,
F%=22,13.
17. referenciapélda
4-Benzil-2-(R)-(l-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-eteniloxi)-3-(S)-fenil-morfolin °C hőmérsékletű olajfürdőben 2,50 g (4,9 mmol), a 16. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-benzil-2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin és 2,50 g (12,0 mmol), a 4. referenciapélda A. lépésében ismertetett módon előállított dimetil-titanocén tetrahidrofurán és toluol 1:1 térfogatarányú elegyéből 35 ml-rel készült oldatát 16 órán át keverjük, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és metilénklorid 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,71 g (69%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyagként.
•H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13) δ 2,42 (1H, dt, J=3,6, 12,0), 2,89 (app d, J=ll,6), 2,92 (1H, d, J=13,6), 3,61-3,66 (1H, m), 3,73 (1H, d, J=2,8), 4,00 (1H, d, J=13,6), 4,09 (1H, dt, J=2,4,11,6), 4,75 (1H, d, J = 2,8), 4,79 (1H, d, J=2,8), 5,36 (1H, d, J=2,4), 7,23-7,41 (7H, m), 7,63 (1H, app d, J=7,2), 7,79 (1H, s), 7,91 (2H, s).
MS (FAB) m/z 508 (M+l, 25%).
Elemzési eredmények a C27H23F6NO2 képlet alapján: számított: C%=63,90, H%=4,57, N%=2,76,
F%=22,46;
talált: C%=63,71, H%=4,53, N%=2,68,
F%=22,66.
HU 221 139 Β1
18. referenciapélda
2-(R)-(l-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S)-fenil-morfolin
Hidrogéngáz-atmoszférában 1,5 g, a 17. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-benzil-2(R) -(l-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etenil-oxi)-3-(S)fenil-morfolin és 750 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor izopropanol és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyéből 25 ml-rel készült keverékét 48 órán át keverjük, majd a katalizátort Celite márkanevű szűrőanyag segítségével kiszűrjük, a reakcióedényt és a szűrőlepényt pedig 500 ml etil-acetáttal átöblítjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor tiszta olajok formájában 106 mg mennyiségben A epimert és 899 mg mennyiségben B epimert kapunk. A cím szerinti vegyület, azaz a B epimer fizikai állandóik a következők:
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13) δ 1,46 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,92 (1H, széles s), 3,13 (1H, dd, J=3,0, 12,6 Hz), 3,24 (1H, dt, J=3,6, 12,6 Hz), 3,62 (1H, dd, J=3,6, 11,2 Hz), 4,04 (1H, d, J=2,4 Hz), 4,14 (1H, dt, J=3,0, 11,2 Hz), 4,48 (1H, d, J=2,4 Hz), 4,90 (1H, q, J=6,8 Hz), 7,21-7,32 (7H, m), 7,64 (1H, s).
MS (C1+) m/z 420 (M+ +1, 20%), 178 (100%).
Elemzési eredmények a C2oH19F6N02 képlet alapján: számított: C%=57,28, H%=4,57, N%=3,34,
F%=27,18;
talált: C%=57,41, H%=4,61, N%=3,29,
F%=27,23.
19. referenciapélda
2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S) -fenil-4-(l,2,4-triazol-3-il-metil)-morfolin
A cím szerinti vegyület all. referenciapéldában ismertetett módon a 18. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolinból állítható elő.
MS (C1+) m/z 501 (M+ + 1, 100%).
20. referenciapélda
4-Benzil-2-(R)-(l-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-2hidroxi-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin ml tetrahidrofuránban feloldunk 12,8 g, a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-benzil-2(R)-( 1 -(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etenil-oxi)-3-(S)(4-fluor-fenil)-morfolint, majd az így kapott oldatot jeges fürdőben lehűtjük. Ezután az oldathoz cseppenként hozzáadunk 49 ml, tetrahidroíuránnal készült 1,0 M boránoldatot, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A kapott oldatot jeges fürdőben lehűtjük, majd cseppenként óvatosan hozzáadunk 120 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatot és 36 ml 30 tömeg%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk. Ezután 50-50 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot először nátrium-szulfit-oldattal, ezután telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott tiszta olajat vékonyréteg-kromatográfiás elemzésnek vetjük alá, futtatószerként etil-acetát és hexán 50:50 térfogatarányú elegyét használva. Ez az elemzés 2 főterméket mutat ki. Ezeket elválasztjuk egymástól szilikagélen flash-kromatográfiás úton, gradienseluálást végezve 1 térfogat% és 30 térfogat% közötti mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal. A kisebb termék eluálódik először, mennyisége 2,3 g. Ezután eluálódik a főtermék, mennyisége 8 g. Az utóbbi fehér, habszerű anyag formájában különíthető el. Fizikai állandói a következők: 'H-NMR-spektrum (360 MHz, DMSO-d6) δ 2,23-2,29 (1H, m), 2,73 (1H, d), 2,80 (1H, d, J=13,0 Hz), 3,48 (1H, d, J=3,5 Hz), 3,45-3,52 (2H, m), 3,56-3,65 (2H, m), 4,00-4,06 (1H, m), 4,37 (1H, d, J=3,0 Hz), 4,81 (1H, t, J=6,0 Hz), 4,92 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,14 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,23-7,33 (5H, m), 7,35 (2H, s, ArH), 7,57 (2H, t, ArH), 7,85 (1H, s, ArH). MS (C1+) m/z 544 (M+ + 1,100%).
21. referenciapélda
2- (R)-(l-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxietoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin
100 ml etil-acetát és 50 ml izopropanol elegyében feloldunk 8 g, a 20. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-benzil-2-(R)-(l-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)fenil)-2-hidroxi-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolint, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 1,5 g szénhordozós palládiumkatalizátort. Ezután 276 kPa nyomáson egy éjszakán át hidrogénezést végzünk, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletből az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 1 térfogat% és 10 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. így 5,7 g (90%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér porként. 'H-NMR-spektrum (360 MHz, CDC13) δ 2,68-2,73 (1H, m), 3,03-3,15 (1H, m), 3,43-3,65 (3H, m), 3,95 (1H, d, J=3,0 Hz), 4,12-4,22 (1H, m), 4,40 (1H, d, J=3,0 Hz), 4,89 (1H, t, J=7,0 Hz), 6,99 (t, J=9,0 Hz, ArH), 7,15 (2H, s, ArH), 7,26-7,31 (1H, m, ArH), 7,62 (1H, s, ArH).
MS (Cl+) m/z 454 (M+ + 1, 100%).
22. referenciapélda
3- (S)-(4-Fluor-fenil)-2-(R)-(l-(S)-(3-fluor-5-(trifluormetil)-fenil)-2-hidroxi-etoxi)-morfolin
A. lépés: 4-benzil-3-(S)-4-(fluor-fenil)-2-(R)-(l-(S)-(3fluor-5-(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxi-etoxi)-morfolin
Szobahőmérsékleten 5 ml tetrahidrofuránban feloldunk 0,8 g, a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-benzil-3-(S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-(l-(3fluor-5-(trifluor-metil)-fenil)-etenil-oxi)-morfolint, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 5 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 M boránoldatot. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 30 percen át keverjük, míg a kiindulási anyag teljes mennyisége reakcióba nem lép. Ezután a 0 °C-ra lehűtött oldathoz cseppenként hozzáadunk 5 ml 29 tömeg%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot és 10 ml 4 N nátrium-hidroxid-oldatot, amikor erős gázfejlődés következik be. Az így ka21
HU 221 139 Β1 pott reakcióelegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, ezután telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor 1 g mennyiségben kapott színtelen olajat további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben.
B. lépés: 3-(S)-(4-Fluor-fenil)-2-(R)-(l-(S)-(3-fluor-5(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxi-etoxi)-morfolin
A fenti A. lépésben ismertetett módon előállított vegyületekből 1 g-ot feloldunk etil-acetát és 2-propanol 3:1 térfogatarányú elegyéből 20 ml-ben, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 100 mg szénhordozós palládiumkatalizátort. Az így kapott reakcióelegyet 414 kPa nyomáson 12 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük és az oldószert a szűrletből vákuumban eltávolítjuk. A maradékot közepes nyomású kromatográfiás tisztításnak vetjük alá Lobar-szilikagélen, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. Végül a terméket dietil-éterből kristályosítjuk. 'H-NMR-spektrum (360 MHz, DMSO-d6) δ 2,77-3,04 (3H, m), 3,36-3,51 (2H, m), 3,93 (1H, széles s), 4,05-4,13 (1H, m), 4,36 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,72 (1H, t, J=5,0 Hz), 4,98 (1H, t, J=7,0 Hz), 6,66 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,89 (1H, s), 7,10 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 7,41 (1H, d, J=9,0 Hz).
MS (Cl+) m/z 404 (M+ + 1, 100).
23. referenciapélda
N-(Metoxi-karbonil)-2-klór-acetamidrazon [C1CH2C(=NH)NHNHCOOCH3] °C-on 54,1 g klór-acetonitril 100 ml vízmentes metanollal készült oldatához hozzáadunk 20 ml 1 m nátrium-metilát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután
1,2 ml ecetsavval semlegesítjük. 64,5 g, előzetesen vákuumban desztillált metil-hidrazino-karboxilátot feloldunk 35 ml dimetil-formamid és 300 ml metanol elegyében, majd 0 °C-on ezt az oldatot hozzáadjuk a reakcióelegyhez. Ezután 30 percen át keverést végzünk, majd a képződött kristályos csapadékot kiszűrjük, végül etil-acetáttal mossuk. így a 138-140 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
24. referenciapélda
2-(R)-(l-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxietoxi)-3-(S)-fenil-morfolin
A. lépés: 4-Benzil-2-(R)-(l-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxi-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin
A 17. referenciapélda szerinti vegyületet diboránnal reagáltatjuk, majd ezt követően a 20. referenciapéldában ismertetett módon hidrogén-peroxiddal kezeljük bázikus körülmények között. Az ekkor kapott köztiterméket nem tisztítjuk, hanem nyersen felhasználjuk a következő lépésben.
B. lépés: 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-2hidroxi-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin
A fenti A. lépésben kapott vegyület védőcsoportját a
21. referenciapéldában ismertetett módon hidrogenolízis útján eltávolítjuk, amikor fehér csapadék formájában a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
'H-NMR-spektrum (360 MHz, CDC13) δ 2,85 (1H, app d, J=11,0 Hz), 3,15 (1H, dt, J=12,0, 3,5 Hz), 3,58 (1H, dd, J=11,0, 3,0 Hz), 3,63-3,71 (2H, m), 4,02 (1H, d, J=3,0 Hz), 4,25 (dt, J=12,0, 3,0 Hz), 4,53 (1H, d, J=3,0 Hz), 4,93 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,22 (2H, s), 7,35 (5H, széles s), 7,67 (1H, s).
MS (Cl+) m/z 436 (M+l, 100%).
25. referenciapélda
4-Benzil-2-(R)-(3-fluor-5-trifluor-metil)-benzoil-oxi)3- (S)-fenil-morfolin
A 15. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-benzil-3-(S)-fenil-2-morfolinont a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállított L-szelektriddel, majd 3-fluor-5-(trifluor-metil)-benzoil-kloriddal reagáltatjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk tiszta olaj formájában.
'H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13) δ 2,47 (1H, dt, J=8,5, 2,5 Hz), 2,93-2,97 (2H, m), 3,72-3,76 (1H, m), 3,79 (1H, d, J=3,0 Hz), 3,97 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,17 (1H, dt, J=8,5, 2,5 Hz), 6,22 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,19-7,35 (8H, m), 7,45-7,56 (3H, m), 7,88 (1H, széles d), 8,09 (1H, s).
MS (Cl+) m/z 460 (M+l, 100%).
26. referenciapélda
4- Benzil-2-(R)-(3-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil)-eteniloxi)-3-(S)-fenil-morfolin
A 4. referenciapéldában ismertetett módon a 25. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-benzil-2(R)-(3-fluor-5-(trifluor-metil)-benzoil-oxi)-3-(S)-fenilmorfolint dimetil titanocénnel reagáltatjuk, amikor tiszta olaj (66%) formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. 'H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13) δ 2,29-2,39 (1H, m), 2,79-2,86 (2H, m), 3,53-3,64 (2H, m), 3,92 (1H, d, J=13,5 Hz), 4,00-4,09 (1H, m), 4,61 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,66 (1H, d, J=3,0 Hz), 5,25 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,14-7,35 (10H, m), 7,47 (1H, s), 7,56 (2H, széles d).
MS (C1 + ) m/z 458 (M + l, 100%).
27. referenciapélda
2-(R)-l-(S)-(3-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxietoxi)-3-(S)-fenil-morfolin
A. lépés: 4-Benzil-2-(R)-(l-(S)-(3-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxi-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin
A 26. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-benzil-2-(R)-(3-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil)etenil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolint diboránnal reagáltatjuk, majd hidrogén-peroxiddal kezeljük bázikus körülmények között a 20. referenciapéldában ismertetett módon. így tiszta olajat kapunk.
MS (Cl+) m/z 476 (M+l, 100%).
B. lépés: 2-(R)-l-(S)-(3-Fluor-5-(trifluor-metil)-fenil)2-hidroxi-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin
A fenti A. lépésben ismertetett módon előállított vegyület védőcsoportját a 21. referenciapéldában ismertetett módon eltávolítjuk, amikor a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk fehér csapadékként.
HU 221 139 Β1
Elemzési eredmények a C19H19F4NO3 képlet alapján: számított: C%=59,22, H%=4,97, N%=3,63;
talált: C%=59,18, H%=5,12, N%=3,62.
MS (Cl+) m/z 386 (M+1,100%).
28. referenciapélda
4-Benzil-3-(S)-fenil-2-(R)-(3-(trifluor-metil)-benzoiloxiflmorfolin
A 3. referenciapéldában ismertetett módon a 15. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-benzil-3-(S)-fenil-2-morfolinonból a cím szerinti vegyület állítható elő.
'H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13) δ 2,47 (1H, dt), 2,89-2,99 (2H, m), 3,69-3,82 (2H, m), 3,98 (1H, d), 4,23 (1H, dt), 6,22 (1H, d), 7,22-7,40 (8H, m), 7,54-7,66 (3H, m), 7,83 (1H, d), 8,22 (1H, d), 8,31 (1H, s).
29. referenciapélda
4-Benzil-3-(S)-fenil-2-(R)-(l-(3-trifluor-metil)-fenil)etenil-oxi)-morfolin
A 4. referenciapéldában ismertetett módon a 28. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-benzil-3-(S)-fenil-2-(R)-(3-(trifluor-metil)-benzoil-oxi)morfolinból a cím szerinti vegyületet kapjuk. 'H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13) δ 2,41 (1H, dt), 2,84-2,96 (2H, m), 3,58-3,66 (1H, m), 3,72 (1H, d), 3,99 (1H, d), 4,13 (1H, dt), 4,63 (1H, d), 4,72 (1H, d), 5,34 (1H, d), 7,21-7,43 (9H, m), 7,50-7,68 (4H, m), 7,75 (1H, s).
30. referenciapélda
3-(S)-Fenil-2-(R)-(l-(S)-(3-trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxi-etoxi)-morfolin
A. lépés: 4-Benzil-3-(S)-fenil-2-(R)-(l-(S)-(3-trifluormetil)-fenil)-2-hidroxi-etoxi)-morfolin
A 20. referenciapéldában ismertetett módon a 29. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-benzil-3-(S)-fenil-2-(R)-(l-(3-trifluor-metil)-fenil)-eteniloxi)-morfolinból a lépés címadó vegyület állítható elő.
B. lépés: 3-(S)-Fenil-2-(R)-(l-(S)-(3-trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxi-etoxi)-morfolin
A fenti A. lépésben ismertetett módon előállított vegyületet tisztítás nélkül a 21. referenciapéldában ismertetett módon tovább reagáltatva a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
'H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13) δ 2,81-2,90 (1H, széles d), 3,16 (1H, dt), 3,54-3,68 (3H, m), 4,02 (1H, d), 4,28 (1H, dt), 4,53 (1H, d), 4,85-4,92 (1H, m),
6,85 (1H, d), 6,99 (1H, s), 7,15-7,24 (1H, m), 7,34-7,45 (6H, m).
A következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítására vonatkoznak, kivéve a 93., 94., 97. és 99. példákat, amelyek a találmány szerinti vegyületek prodrugjainak előállítását mutatják be.
1. példa
2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4(2,3-dihidro-5-(N,N-dimetil-amino-metil)-2-oxo-l,3imidazol-4-il-metil)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin
0,35 g 9. referenciapélda szerinti vegyülethez hozzáadjuk 0,48 g Ν,Ν-dimetil-metilén-ammónium-jodid és 110 pl trietil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készült keverékét, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 1 térfogat% és 10 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó diklórmetánnal. így 0,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13) δ 9,72 (1H, s), 9,68 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,50-7,60 (2H, m), 7,36 (2H, s), 7,07 (2H, t, J=8,8 Hz), 4,96-4,89 (1H, q, J=6,5 Hz), 4,31 (1H, d, J=2,7 Hz), 4,08 (1H, t, J= 10,1 Hz), 3,62 (1H, d, J= 10,1 Hz), 3,34 (2H, s), 3,24 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,00 (1H, d, J=13,4 Hz), 2,85 (1H, d, J=ll,l Hz), 2,62 (1H, d, J=13,6 Hz), 2,25 (1H, t, J=11 Hz), 2,01 (6H, s) és 1,35 (3H, d, J=6,5 Hz).
MS (Cl+)m/z591 (M+l).
2. példa
4-(2,3-Dihidro-5-(N,N-dimetil-amino-metil)-2-oxol,3-imidazol-4-il-metil)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-(l(R)-(3-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-morfolin
Az 1. példában ismertetett módszerhez analóg módon a cím szerinti vegyület állítható elő a 10. referenciapélda szerinti vegyületből.
'H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13) δ 1,38 (3H, d, J=6,2 Hz), 2,22 (6H, s), 2,78 (1H, d, J= 14 Hz), 2,92 (1H, d, J= 11,2 Hz), 3,14 (2H, app, q, J = 14 Hz), 3,34 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,46 (1H, d, J=11,2 Hz), 3,60 (1H, d, J=10 Hz), 4,22 (2H, m), 4,26 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,74 (1H, q, J=6,2 Hz), 6,32 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,72 (1H, s), 7,06 (3H, t, J = 8,4 Hz), 7,36 (2H, széles s), 8,70 (1H, széles s), 9,20 (1H, széles s).
3. példa
3-(S)-(4-Fluor-fenil)-2-(R)-(l-(R)-(3fluor-5-(trifluormetil)-fenil-etoxi)-4-(2,3-dihidro-2-oxo-5-(pirrolidinometil)-l,3-imidazol-4-il-metil)-morfolin
0,1 g 10. referenciapélda szerinti vegyület, 0,012 g paraformaldehid és 0,04 ml pirrolidin 2 ml metanollal készült keverékét 90 °C-on melegítjük egy órán át, majd további 12 mg paraformaldehidet adagolunk és a melegítést további 30 percen át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0,5 térfogat% vizes ammónium-hidroxid-oldatot és 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. Ekkor termékként habszerű anyagot kapunk. Ezt azután hidrokloridsóvá alakítjuk, az utóbbi olvadáspontja 157-159°C.
'H-NMR-spektrum (250 MHz (szabad bázis) CDC13) δ 1,40 (3H, t, J = 6,2 Hz), 1,72 (4H, széles s), 2,41 (4H, széles s), 2,76 (1H, d, J=12,9 Hz), 2,92 (1H, d, J=ll,2 Hz), 3,14-3,50 (5H, m), 3,62 (1H, d, J=ll,2 Hz), 4,16 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,26 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,71 (1H, q, J = 6,2 Hz), 6,30 (1H, d,
HU 221 139 Β1
J=8,4 Hz), 6,75 (1H, s), 7,06 (3H, t, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, széles s), 8,86 (1H, széles s), 9,14 (1H, széles s). MS (Cl+)m/z567 (M++H).
4. példa
2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S)-(4-fluor-fenil)-4-(2,3-dihidro-2-oxo-5-(pirrolidinometil)-l,3-imidazol-4-il-metil)-morfolin
Keverés közben 1,8 g, Dolan és Dushinszky által a JACS, 70, 657 (1948) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható 4,5-bisz(bróm-metil)-l,3-diacetil-2imidazolinon 10 ml dimetil-formamiddal készült, 1,4 g kálium-karbonátot tartalmazó oldatához 5 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 1,5 g 5. referenciapélda szerinti vegyület 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát, az adagolás során jeges hűtést alkalmazva. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 1,1 g pirrolidint és ezután a keverést 20 percen át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 250 ml vízzel hígítjuk, majd 50-50 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot 50-50 ml vízzel kétszer, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, kálium-karbonát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve diklór-metán (100%), illetve diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 85:15:0,5 térfogatarányú elegyeivel. így a cím szerinti vegyületet kapjuk habos anyagként.
*H-NMR-spektrum (360 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (2H, széles s), 7,84 (1H, s), 7,53 (2H, széles t), 7,36 (2H, s), 7,06 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,94-4,90 (1H, q, J=6,5 Hz), 4,31 (1H, d, J=2,68 Hz), 4,07 (1H, t, J=ll,4 Hz), 3,61 (1H, d, J = ll,20 Hz), 3,34 (1H, J=2,7 Hz), 3,27 (1H, d, J=13,7 Hz), 3,17 (1H, d, J=13,4 Hz), 3,00 (1H, d, J=13,4 Hz), 2,86 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,62 (1H, d, J=13,6 Hz), 2,40-2,20 (5H, m), 1,64-1,58 (2H, m), 1,35 (3H, d, J=6,5 Hz).
MS (C1+) m/z 615 (M++H).
Az 1. táblázatban referált 5-11. példák szerinti vegyületeket a 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatjuk elő, megfelelő morfolinokból,
4,5-bisz(bróm-metil)-1,3-diacetil-2-imidazolinonból és megfelelő aminokból.
12. példa
2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4-(5(dimetil-amino-metil)-l,2,3-triazol-4-il-metil)3-(S)-(4fluor-fenil)-morfolin
A. módszer
a) 2-(R)-(l-(R)-3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-propargil-morfolin
Keverés közben 23 °C-on 5 g 5. referenciapélda szerinti vegyület és 4,76 g kálium-karbonát vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéhez hozzáadunk 1,9 ml propargil-bromidot, majd 15 perc elteltével a reakcióelegyet 250 ml vízzel hígítjuk. Ezután 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített szerves extraktumot 100 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, kálium-karbonát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, először etil-acetát és hexán 1:9, majd 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
*H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13) δ 1,50 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,21 (1H, s), 2,84 (1H, d, J=ll,l Hz), 2,97 (1H, td, J=3,2, 11,7 Hz), 3,26 (2H, d, J=l,8 Hz), 3,62 (1H, d, J=2,2 Hz), 3,71 (1H, dd, J=2,3, 11,1 Hz), 4,33 (2H, m), 4,89 (1H, q, J = 6,6 Hz), 7,03 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,18 (2H, s), 7,38 (2H, széles s), 7,63 (1H, s).
MS (C1+) m/z 476 (MH, 100%).
b) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)etoxi)-4-(4-(dimetil-amino)-4-oxo-but-2-inil)-3-(S)-(4fluor-fenil)-morfolin
0,195 ml N,N-dimetil-karbamoil-klorid, 2 mg réz(I)-jodid, 2 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)klorid, 3 mg trifenil-foszfin és 1 g, a fenti a) lépésben ismertetett módon előállított vegyület 4 ml trietil-aminnal készült keverékét közömbös atmoszférában 90 °Con 5 órán át melegítjük, majd 23 °C-ra lehűtjük és 1 ml metanolt adunk hozzá. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot megosztjuk a víz és etil-acetát között. A fázisokat ezután szétválasztjuk, majd a vizes fázist 20-20 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét, majd etil-acetátot használva. így a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13) δ 1,49 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,84-3,06 (2H, m), 3,00 (3Η, s), 3,17 (3H, s), 3,44 (2H, s), 3,64 (1H, széles s), 3,73 (1H, dd, J=2,0, 11,1 Hz), 4,33 (2H, m), 4,88 (1H, q, J=6,6 Hz), 7,03 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,17 (2H, s), 7,38 (2H, széles s), 7,63 (1H, s).
MS (C1+) m/z 547 (MH, 100%).
c) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)etoxi)-4-(5-(N,N-dimetil-karboxamido)-l,2,3-triazol-4il-metil)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin
1,1 g, a fenti b) lépésben ismertetett módon előállított vegyület és 0,65 g nátrium-azid 7,5 ml dimetil-szulfoxiddal készült keverékét 70 °C-on 17 órán át melegítjük, majd 23 °C-ra lehűtjük és a fölös dimetil-szulfoxidot vákuumban desztillálás útján eltávolítjuk. A maradékot megosztjuk tömény vizes nátrium-klorid-oldat és etil-acetát között, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 20-20 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként egymás után etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét, etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét és végül tiszta etil-acetátot használva. így a lépés címadó vegyületét kapjuk halványsárga színű hab formájában.
HU 221 139 Bl
Ή-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13) δ 1,47 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,64 (1H, m), 2,90 (1H, d, J= 11,6 Hz), 3,09 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,65 (3H, m), 3,92 (1H, d, J=15,5 Hz), 4,27 (1H, td, J=2,l, 9,5 Hz), 4,35 (1H, d, J=2,6 Hz), 4,89 (1H, q, J = 6,6 Hz), 7,01 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,16 (2H, s), 7,39 (2H, széles s), 7,64 (1H, s).
m/z 590 (MH, 100%).
d) 2-(R)-(l-(R)-3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)etoxi)-4-(5-(dimetil-amino-metil)-l,2,3-triazol-4-il-metil)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin
0,11 g, a fenti c) lépésben ismertetett módon előállított vegyület 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához közömbös atmoszférában 23 °C-on cseppenként hozzáadunk 0,47 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 M lítium-alumínium-hidrid-oldatot, majd 30 perc elteltével 10 csepp 1 M nátrium-hidroxid-oldatot és ezután 5 csepp vizet adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyhez 50 ml etil-acetátot adunk, majd az így kapott vizes elegyet Hyflo márkanevű szűrési segédanyagból (beszerezhető a Sigma-Aldrich Kft., 1399 Budapest, Postafiók 701/400, cégtől) készült rétegen átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először etil-acetát és metanol 9:1, majd 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk habos anyagként.
•H-NMR-spektrum (360 MHz, CDC13) δ 1,44 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,25 (6H, s), 2,57 (1H, td, J=3,4, 8,55 Hz),
2,90 (1H, d, J= 11,7 Hz), 3,25 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,43 (1H, d, J= 13,6 Hz), 3,45 (1H, d, J=2,2 Hz), 3,53 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,61 (1H, d, J= 11,2 Hz), 3,78 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,22 (1H, t, J=9,3 Hz), 4,32 (1H, d, J=2,2 Hz), 4,86 (1H, q, J=6,6 Hz), 7,06 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,16 (2H, s), 7,48 (2H, széles s), 7,63 (lH,s).
m/z 576 (MH).
B. módszer
a) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-(4-klór-but-2-inil)-morfolm
2,2 ml l,4-diklór-2-butin és 4,8 g kálium-karbonát 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült, 50 °C-on tartott oldatához lassan hozzáadjuk 5 g, szabad bázis formájú 5. referenciapélda szerinti vegyület 20 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on további 5 órán át melegítjük és ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 400 ml vizet adunk, majd a vizes elegyet 150-150 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó, 60-80 °C forráspontú petrolétert használva. így a lépés címadó vegyületét kapjuk.
•H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13) δ 1,41 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,80 (1H, app, t, J=10,8 Hz), 2,87 (1H, td,
J=3,5 Hz, 11,7 Hz), 3,22 (2H, t, J = 1,9 Hz), 3,52 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,68 (1H, d, J=l,4 Hz, 11,1 Hz), 4,00 (2H, t, J=l,9 Hz), 4,22-4,32 (2H, m), 4,81 (1H, q, J=6,6 Hz), 6,96 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,10 (2H, s), 7,31 (2H, széles s), 7,56 (1H, s).
m/z (C1+) 524 (M + H, 100%).
b) N-(4-Azido-but-2-inil)-2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin g 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-(4-klór-but-2-inil)-morfolin 12 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 0,562 g nátrium-azidot, majd az így kapott keveréket 20 órán át keverjük, ezt követően pedig vizes ammónium-klorid-oldatot és etil-acetátot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel kétszer, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó, 60-80 °C forráspontú petrolétert használva. így a lépés címadó vegyületét kapjuk.
•H-NMR-spektrum (360 MHz, CDC13) δ 1,48 (3H, s, J=6,6 Hz), 2,87 (1H, app t, J= 10,2 Hz), 2,98 (1H, td, J=3,6, 11,7 Hz), 3,35 (2H, t, J=l,9 Hz), 3,61 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,72 (1H, dq, J = 1,4 Hz, 10,0 Hz), 3,92 (2H, t, J=l,9 Hz), 4,30-4,40 (2H, m), 4,89 (1H, q, J=6,6 Hz), 7,03 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,17 (2H, s), 7,27 (2H, széles s), 7,63 (1H, s).
c) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)etoxi)-4-(5-(dimetil-amino-metil)-l ,2,3-triazol-4-il-metil)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin
-80 °C-on nyomás alatt tartható reakciócsőben közel 10 ml dimetil-amint kondenzálunk, majd ehhez az anyaghoz hozzáadjuk 3,2 g N-(4-azido-but-2-inil)-2(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)(4-fluor-fenil)-morfolin 15 ml dioxánnal készült oldatát. A reakciócsőt ezután lezárjuk, majd tartalmát 90 °C-on 16 órán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként olyan diklór-metánt használva, amely 5 térfogat% metanolt és 0,25 térfogat% 0,88 g/cm3 fajsúlyú vizes ammónium-hidroxid-oldatot tartalmaz. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat végül vákuumban bepároljuk, amikor a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. Ennek a maradéknak a dietil-éterrel készült oldatához hozzáadunk 1 M metanolos sósavoldatot, majd a kapott elegyet szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterben újraoldjuk, amikor a cím szerinti vegyületnek megfelelő, 194-198 °C olvadáspontú hidrokloridsót kapjuk.
Fajlagos forgatóképessége [a]22D = + 65,0° (c=0,5, víz).
Az így kapott kristályok stabilnak bizonyulnak legalább 5 napon át 40 °C hőmérsékleten végzett tároláskor; 40 °C hőmérsékleten és 75%-os relatív páratartalom mellett végzett tároláskor; 80 °C hőmérsékleten végzett tároláskor és 2000 lux fényerőnél végzett tároláskor.
HU 221 139 Β1
13. példa
2- (R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S)-(4-fluor-fenil)-4-(N-(2-(metil-amino)-etil)-l,2,4triazol-3-il-metil)-morfolin - B regioizomer
a) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)etoxi)-4-(N-(metoxi-karbonil)-l,2,4-triazol-3-il-metil)3- (S)-(4-fluor-fenil)-morfolin
2,94 gll. referenciapélda szerinti vegyület, 2,03 g kálium-karbonát és 0,74 ml metil bróm-acetát dimetilformamiddal készült keverékét 45 percen át melegítjük, majd megosztjuk etil-acetát és víz között. Ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosást, magnézium-szulfát fölött szárítást és szilikagélen kromatográfiás tisztítást végzünk, az utóbbihoz eluálószerként petroléter és etil-acetát elegyeit használva. így kétféle terméket, éspedig az A izomert és a B izomert kapjuk fehér habok formájában.
A izomer: Ή-NMR-spektrum (360 MHz, DMSO) δ 7,89 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,48 (3H, s), 7,33-7,30 (3H, m, J= 10,1), 5,26 (1H, d, J= 17,8), 5,07 (1H, d, J= 17,8), 4,96 (1H, q, J=6,5), 4,39 (1H, d, J=2,8), 4,04 (1H, széles t, J=10,l Hz), 3,72 (3H, s), 3,58 (2H, d, J=14,0),
3,51 (1H, d, J=2,8), 3,20 (1H, d, J=14,0), 2,55 (1H, d, J= 11,5), 2,37 (1H, széles t, J=3,5), 1,40 (3H, d, J=6,6). B izomer: 'H-NMR-spektrum (360 MHz, DMSO) δ 8,43 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=l,4), 7,37 (2H, s), 7,31-7,25 (3H, m, J=3,2), 5,16 (2H, s), 4,91 (1H, q, J=6,5), 4,35 (1H, d, J=2,8), 4,08 (1H, széles t, J= 10,1), 3,69 (3H, s), 3,60 (1H, d, J=8,8), 3,55 (1H, d, J=2,7), 3,30 (1H, d, J=8,7), 3,08 (1H, d, J= 13,7), 2,95 (1H, d, J= 11,5), 2,47 (1H, széles t, J=3,4), 1,35 (3H, d, J=6,5).
MS (Cl+) m/z 573 (M + l).
b) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-(N-(N’-metil-karboxamidometil)-l,2,4-triazol-3-il-metiI)-morfolin
A fenti a) lépésben ismertetett módon előállított B izomerből 375 mg 25 ml metanollal készült oldatán 10 percen át gáz alakú monometil-amint buborékoltatunk át, majd a reakcióelegyet 16 órán át zárt térben tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot etil-acetátban újraoldjuk és a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. Ekkor 374 mg mennyiségben fehér színű szilárd anyagot kapunk.
'H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13,) δ 8,09 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,45 (2H, széles s), 7,33 (2H, s), 7,31 (1H, széles s), 7,13 (2H, széles s), 4,85 (1H, q, J=6,5 Hz), 4,76 (2H, s), 4,37 (1H, széles s), 4,36 (1H, széles s),
3,85 (1H, d), 3,66 (1H, széles s), 3,63 (1H, széles s), 3,49 (1H, d), 3,03 (1H, széles s), 2,82 (3H, d), 2,80 (1H, széles s), 1,46 (3H, d).
MS (Cl+) 573 (M+ + 1).
c) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metíl)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-(N-(2-(metil-amino)-etil)l,2,4-triazol-3-il-metil)-morfolin
A fenti b) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 302 mg 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1,59 ml 1 M tetrahidrofürános borán komplex oldatot, majd az így kapott elegyet hűtés közben 60 percen át keverjük, ezt követően pedig 60 °Con 60 percen át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot metanol és kálium-karbonát elegyében újraoldjuk. Ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forralást végzünk, majd a reakcióelegyet etil-acetátba öntjük. Az így kapott elegyet kétszer vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és ezután szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és diklór-metán elegyeit használva. így 54 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk színtelen olaj formájában. Ή-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13,) δ 7,97 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,39 (2H, széles s), 7,29-7,23 (3H, m, J=2,6), 7,06 (2H, s), 4,77 (1H, q, J=6,6), 4,29 (1H, d, J=2,9), 4,25 (1H, széles t, J=2,6), 4,13 (2H, t, J=5,7), 3,76 (1H, d, J= 14,2), 3,57 (1H, t, J=3,5), 3,53 (1H, d, J=2,8), 3,31 (1H, d, J= 14,1), 2,95 (1H, t, J=9,3), 2,92 (2H, t, J = 5,9), 2,56 (1H, széles t, J=3,5), 2,36 (3H, s), 2,16 (1H, széles s), 1,37 (3H, d, J=6,6).
MS (C1+) m/z 558 (M+ + 1).
A 2. táblázatban referált 14-21. példák szerinti vegyületeket a 12. példa B. módszere szerint állíthatjuk elő egy megfelelő N-(4-azido-but-2-inil)-morfolinból és egy megfelelő aminból.
22. példa
2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S)-fenil-4-(l-(2-pirrolidino-etil)-l,2,4-triazol-3-il-metil)-morfolin
a) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)etoxi)-4-(l-(2-oxo-2-pirrolidino-etil)-l,2,4-triazol-3-ilmetil)-3-(S)-fenil-morfolin
2,86 g 19. referenciapélda szerinti vegyület, 2,37 g kálium-karbonát és 1,21 g 1-(bróm-acetil)-pirrolidin 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 60 °C-on melegítjük, majd lehűtjük, ezt követően pedig víz és etilacetát között megosztjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 1,5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így kétféle terméket kapunk, éspedig az A izomert és a B izomert.
A izomer (az 1,2,4-triazol 2-helyzetű alkilezésével kapott termék): Ή-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13,) δ 7,83 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,39-7,30 (5H, m), 7,16 (2H, s), 5,00 (1H, d, J= 16,4 Hz), 4,88 (1H, q, J=6,6 Hz), 4,67 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,35 (1H, d, J ---2.8 Hz), 4,20 (1H, széles t, J=11,6 Hz), 3,77 (1H, d, J=14,4 Hz), 3,62 (1H, dd, J= 11,3 Hz), 3,51-3,44 (4H, m), 3,39 (1H, s), 3,33 (1H, d, J= 14,4 Hz), 2,90 (1H, d, J= 11,4 Hz), 2,74 (1H, széles t, J= 11,8 Hz), 2,12-2,02 (2H, m), 1,97-1,86 (2H, m), 1,45 (3H, d, J=6,6 Hz).
B izomer (1,2,4-triazol 1-helyzetű alkilezésével kapott termék): ‘H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13,) δ 8,19 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,47 (2H, széles s), 7,36-7,27 (3H, m), 7,14 (2H, s), 4,89 (2H, s), 4,85 (1H, q, J=6,6 Hz), 4,36 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,31 (1H, széles t, J=ll,4 Hz), 3,86 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,60 (1H, dd, J=ll,3 Hz), 3,59 (1H, d, J=2,7 Hz), 3,53-3,48 (4H,
HU 221 139 Β1
m), 3,35 (1H, d, J= 14,1 Hz), 3,03 (1H, d, J=11,8 Hz),
2.60 (1H, széles t, J=ll,9 Hz), 2,08-2,00 (2H, m), 1,94-1,84 (2H, m), 1,44 (3H, d, J=6,6 Hz).
b) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(l-(2-pirrolidino-etil)-l,2,4-triazol-3-iTmetil)-morfolin °C hőmérsékleten a fenti a) lépésben ismertetett módon előállított B izomer 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1,9 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 M lítium-alumínium-hidrid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük és 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet nátrium-hidroxid és víz keverékével kvencseljük, majd Celite márkanevű szűrési segédanyagokból készült rétegen átszűrjük a szervetlen anyagok eltávolítása céljából. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk sárga színű olaj formájában. 'H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13,) δ 8,08 (1H, s),
7.60 (1H, s), 7,49 (2H, széles s), 7,37-7,31 (3H, m), 7,13 (2H, s), 4,85 (1H, q, J=6,6 Hz), 4,36 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,33-4,24 (1H, m), 4,22 (2H, t, J=6,5 Hz),
3,86 (1H, dd, J=14,1 Hz), 3,63 (1H, d, J=9,2 Hz), 3,60 (1H, d, J=2,9 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 14,0 Hz), 3,00 (1H, d, J= 11,7 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,59 (1H, széles t, J=ll,9 Hz), 2,59-2,49 (4H, m), 1,79 (4H, m), 1,43 (3H, d, J=6,5 Hz).
23. példa
2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S)-fenil-4-(2-(2-pirrolidino-etil)-l,2,4-triazol-3-il-metil)-morfolin
A 22. példa b) lépésében ismertetett módon a 22. példa a) lépésében ismertetett módon előállított A izomerből a cím szerinti vegyület állítható elő sárga olaj formájában.
'H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13,) δ 7,80 (1H, s, CH), Ί,(Α (1H, s, AtH), 7,53-7,48 (2H, m, Phtf), 7,38-7,34 (3H, m), 7,17 (2H, s), 4,88 (1H, q, J=6,5 Hz), 4,36 (1H, d, J=2,9 Hz), 4,34-4,20 (1H, m), 4,23-4,07 (3H, m), 3,83 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,66 (1H, m), 3,42 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,27 (1H, d, J=14,l Hz), 2,88-2,73 (1H, m), 2,88-2,73 (2H, m), 2,88-2,73 (1H, m), 2,50 (3H, széles s), 1,73 (4H, széles s), 1,4 (4H, d, J=6,6 Hz).
24. példa
2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S)-(4-fluor-fenil)-4-(5-(morfolino-metil)-l,2,3-triazol4-il-metil)-morfolin
A cím szerinti vegyület a 12. példa A. módszere szerint állítható elő, a szilikagélen kromatografáláshoz eluálószerként etil-acetát, 60-80 °C forráspontú petroléter és metanol 3:10:0, ezután 1:0:0, végül 9:0:1 térfogatarányú elegyeit használva eluálószerként. így a cím szerinti vegyületet fehér habként kapjuk. 'H-NMR-spektrum (360 MHz, CDC13,) δ 1,44 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,43 (4H, m), 2,57 (1H, dd, J=11,9, 3,4 Hz),
2,90 (1H, d, J=ll,6 Hz), 3,27 (1H, d, J=14,l Hz),
3,46-3,67 (8H, m), 3,82 (1H, d, J=14,l Hz), 4,23 (1H, m), 4,32 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,87 (1H, m), 7,06 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,16 (2H, s), 7,48 (2H, széles s), 7,64 (1H, s). MS (ES+) m/z 618 (MH+, 54%).
A 2. táblázatban referált 25-27. példák szerinti vegyületeket a 12. példa B. módszere szerint állíthatjuk elő, megfelelő N-(4-azido-but-2-inil)-morfolinból és megfelelő aminból.
28. példa
2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4-(5(N,N-dimetil-amino-metil)-imidazol-4-il-metil)-3-(S)(4-fluor-fenil)-morfolin
A 4. példában ismertetett módon a 2 068 362 számú nagy-britanniai közrebocsátási iratból ismert 4,5-bisz(klór-metil)-imidazol-hidrokloridot az 5. referenciapélda szerinti vegyülettel reagáltatjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű szilárd anyagként. 'H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13,) δ 1,44 (3H, d, J=6 Hz), 2,19 (3H, s), 2,46-2,62 (1H, m), 2,92-3,07 (2H, m), 3,25-3,44 (3H, m), 3,56-3,70 (2H, m), 4,16-4,33 (2H, m), 4,85 (1H, q, J=6 Hz), 7,01-7,17 (4H, m), 7,38-7,67 (4H, m).
MS (ES) m/z 575 (M+1+, 100%).
29. példa
2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4-(5(N,N-dimetil-amino-metil)-l,2,4-triazol-3-il-metil)-3(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin
A 4. példában ismertetett módon a J. Hét. Chem., 23, 361-368 (1986) szakirodalmi helyről ismert 3,5bisz(klór-metil)-triazolt az 5. referenciapélda szerinti vegyülettel reagáltatjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyagként.
'H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13,) δ 1,27 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,15 (6H, s, CH3), 2,43 (1H, dt, J=ll,7,
3,2 Hz), 2,79-2,83 (1H, m), 3,16 (1H, d, J=14,5 Hz), 3,38 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,43-3,48 (1H, m), 3,48 (2H, s, CH2), 3,63 (1H, d, J= 14,5 Hz), 4,12 (1H, dt, J= 11,7,
3,2 Hz), 4,15 (1H, d, J = 2,8 Hz), 4,69 (1H, q, J=6,6 Hz), 6,85 (2H, t, J = 8,75 Hz), 6,97 (2H, s), 7,27 (2H, széles t), 7,45 (1H, s).
MS (ES) m/z 5 576 (M+ + 1, 100%).
A 2. táblázatban referált 30-36. példák szerinti vegyületeket a 12. példa B. módszere szerint állíthatjuk elő, megfelelő N-(4-azido-but-2-inil)-morfolinból és megfelelő aminból.
Az 1. táblázatban referált 37-40. példák szerinti vegyületeket a 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatjuk elő megfelelő morfolinból,
4,5-bisz(bróm-metil)-1,3-diacetil-2-imidazolinonból és megfelelő aminból.
41. példa
2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S)-(4-fluor-feml)-4-(2,3-dihidro-2-oxo-5-(tiornorfolino-metil)-l ,3-imidazol-4-il-metil)-morfolin-S-oxid
Nitrogéngáz-atmoszférában 0,3 ml trifluor-ecetsavban feloldunk 67 mg (1 ekvivalens) 37. példa szerinti vegyületet, majd a kapott oldatot 0 °C-ra lehűtjük
HU 221 139 Β1 és hozzáadunk 57 μΐ, trifluor-ecetsavval készült 2 M trifluor-perecetsav-oldatot (1,1 ekvivalens). 0 °C-on egy órán át tartó keverést követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot etil-acetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, kálium-karbonát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott sárga színű habot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol, diklór-metán és vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:97:0,25 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű szilárd anyagként.
•H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13,) δ 9,48 (1H, s), 8,66 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,40 (2H, m), 7,14 (2H, s), 7,06 (2H, t, J=8,6 Hz), 4,87 (1H, q, J=6,5 Hz), 4,30 (1H, d, J=2,7 Hz), 4,23 (1H, t, J=10,0 Hz), 3,65 (1H, d, J=9,6 Hz), 3,45 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,36 (1H, d, J = 2,7 Hz), 3,30 (1H, d, J=14 Hz), 3,20 (1H, d, J=14 Hz), 3,05-2,60 (9H, m), 2,36 (1H, m), 1,46 (3H, d, J=6,5 Hz).
A 2. táblázatban referált 42-61. példák szerinti vegyületeket a 12. példa B. módszere szerint állíthatjuk elő megfelelő N-(4-azido-but-2-inil)-morfolinból és megfelelő aminból.
62. példa
2- (R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4-(l(2-(N,N-diizopropil-amin)-etil)-l ,2,4-triazol-3-il-metil)-3-(S)-fenil-morfolin
a) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)etoxi)-4-(l-(2-hidroxi-etil)-l,2,4-triazol-3-il-metil)-3(S)-fenil-morfolin ml, 1,66 ml (23,4 mmol) 2-bróm-etanolt és
3,23 g (23,4 mmol) kálium-karbonátot tartalmazó dimetil-formamidban 3,90 g (7,8 mmol) 19. referenciapélda szerinti vegyületet 60 °C-on 2 órán át melegítünk, majd a reakcióelegyet etil-acetátba öntjük. Az így kapott elegyet vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott két izomert tisztítjuk, illetve szeparáljuk szilikagélen, eluálószerként metanol és diklór-metán elegyeit használva. így 3,06 g mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét.
MS (ES+) m/z 545.
b) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)etoxi)-3-(S)-feml-4-(l-(2-(tozil-oxi)-etil)-l,2,4-triazol3- il-metil)-morfolin
A fenti a) lépésben ismertetett módon előállított alkoholból 1,81 g-ot (3,22 mmol) feloldunk 20 ml diklórmetánban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 1,84 g (9,66 mmol) tozil-kloridot és 1,34 ml (9,66 mmol) trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban újraoldjuk, majd a kapott oldatot vízzel, ezután telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket végül szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és diklór-metán elegyeit használva. így 1,87 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
c) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)etoxi)-4-(l-(2-(N,N-diizopropil-amino)-etil)-l,2,4-triazol-3-il-metil)-3-(S)-fenil-morfolin
A fenti b) lépésében ismertetett módon előállított tozilátból 0,29 g-ot (0,41 mmol) feloldunk 5 ml dimetilformamidban, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 0,18 ml (1,24 mmol) dipropil-amint és 0,18 ml (1,24 mmol) trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet ezután lezárt reakciócsőben 18 órán át melegítjük, majd bepároljuk és a maradékot etil-acetátban feloldjuk. A kapott oldatot vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és diklór-metán elegyeit használva. így 0,095 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
•H-NMR-spektrum (360 MHz, d6-DMSO) δ 8,31 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,46-7,42 (2H, m), 7,36 (2H, s), 7,32-7,22 (3H, m), 4,89-4,92 (1H, q, J=6,5 Hz), 4,34 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,18-4,04 (3H, m), 3,60-3,56 (3H, m), 3,09 (1H, d, J= 13,6 Hz), 3,94 (1H, d, J= 11,5 Hz), 2,71 (2H, t, J-5,8 Hz), 2,44-2,40 (1H, m), 2,30 (4H, t, J=7,0 Hz), 1,34 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,32-1,20 (4H, m) és 0,73 (6H, t, J=7,4 Hz).
M/S+ 628.
A 3. táblázatban referált 63-73. példák szerinti vegyületek a 62. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatók elő megfelelő 1,2,4-triazol-3-ilmetil-morfolinból és megfelelő aminból.
74. példa
2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4-(5(N,N-dimetil-amino-metil)-l,2,4-triazol-3-il-metil)-3(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin
a) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-(l-(tetrahidro-2-piranil)5-(N,N-dimetil-amino-metil)-lH-l,2,4-triazol-3-il-metil)-morfolin g (2,28 mmol) 5. referenciapélda szerinti vegyületet feloldunk 20 ml izopropanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 1,14 g (4,57 mmol), Bradshaw által a J. Hét. Chem., 23, 361 (1986) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható 3,5-bisz(klór-metil)-l-(tetrahidro-2-piranil)-lH-l,2,4-triazolt és 0,95 g (6,84 mmol) kálium-karbonátot. Az így kapott reakcióelegyet ezután 60 °C-on 18 órán át melegítjük, majd hozzáadunk 3 ekvivalens dimetil-amint. Ezt követően a reakcióelegyet lezárt reakciócsőben 18 órán át melegítjük, majd az oldószereket eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol, diklór-metán és vizes ammóniumhidroxid-oldat elegyeit használva. így 0,62 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
b) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)etoxi)-4-(5-(N,N-dimetil-amino-metil)-l ,2,4-triazol-3il-metd)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin
A fenti a) lépésben ismertetett módon előállított védett amint (0,62 g, 0,94 mmol) feloldjuk 15 ml metanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 25 ml 1 N
HU 221 139 Β1 metanolos sósavoldatot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol, diklór-metán és vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyeit használva. így 0,48 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
‘H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13,) δ 7,45 (1H, s), 7,30-7,22 (2H, m), 6,97 (2H, s), 6,85 (2H, t, J=8,7 Hz), 4,72-4,66 (1H, q, J=6,5 Hz), 4,15 (1H, d, J = 2,8 Hz), 4,15-4,07 (1H, m), 3,63 (1H, d, J= 14,4 Hz), 3,48 (4H, s), 3,44-3,41 (1H, m), 3,38 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,16 (1H, d, J=14,5 Hz), 2,81 (1H, d, J=ll,l Hz), 2,50-2,39 (1H, m), 2,15 (6H, s) és 1,27 (3H, d, J=6,6 Hz).
M/S ES+ 576.
75. példa
4-(5-(N,N-Dimetil-amino-metil)-l,2,3-triazol-4-il-metil)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-(l-(R)-(3-(metil-tio)-5(trifl uor-metil)-fenil)-etoxi)-m orfolin
270 mg (0,51 mmol) 56. példa szerinti vegyület és 178 mg (2,55 mmol) nátrium-tiometilát 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét 120 °C-on
2- 5 órán át melegítjük, majd lehűtjük és 150 ml vízzel hígítjuk. A vizes elegyet 40-40 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 372 mg mennyiségben kapott nyers olajat ezután szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 5 térfogat% és 10 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. így 170 mg (60%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk viszkózus gyanta/üveges csapadék formájában.
‘H-NMR-spektrum (360 MHz, CDC13,) δ 1,31 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,17 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,47 (1H, dt, J= 12,1, 3,4 Hz), 2,82 (1H, d, J= 11,6 Hz), 3,14 (1H, d, J= 13,9 Hz), 3,35 (2H, 20 m), 3,46 (1H, d, J= 13,5 Hz),
3,52 (1H, dd, J = ll,2, 1,9 Hz), 3,70 (1H, d, J=13,9 Hz), 4,14 (1H, dt, J=ll,6 Hz), 4,26 (1H, d, J=2,7 Hz), 4,66 (1H, q, J=6,5 Hz), 6,64 (2H, s), 6,99 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,11 (1H, s), 7,41 (2H, széles s), 10,0-10,8 (1H, igen széles s).
MS (ES+) m/z 554 (M+l, 100%).
76. példa
3- (S)-(4-Fluor-fenil)-2-(R)-(l-(R)-(3-(metil-tio)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4-(5-(pirrolidino-metil)-l,2,3triazol-4-il-metil)-morfolin
A cím szerinti vegyület a 75. példa szerinti módszerrel a 18. példa szerinti vegyületből állítható elő 620 mg (81%) mennyiségben habszerű anyag formájában.
‘H-NMR-spektrum (360 MHz, CDC13,) δ 1,40 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,79 (4H, széles s), 2,36 (3H, s), 2,5-2,6 (5H, m), 2,87 (1H, d, J = ll,7 Hz), 3,23 (1H, d, J=13,9 Hz), 3,43 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,57-3,64 (2H, m), 3,71 (1H, d, J= 13,7 Hz), 3,78 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,21 (1H, m), 4,33 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,74 (1H, q,
J=6,5 Hz), 6,71 (2H, s), 7,06 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,19 (1H, s), 7,47 (2H, széles s).
MS (ES+) m/z 580 (M + l, 100%).
77. példa
3- (S)-(4-Fluor-feml)-2-(R)-(l-(R)-(3-(metil-tio)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4-(5-(morfolino-metil)-l,2,3triazol-4-il-metil)-morfolin
A cím szerinti vegyület a 75. példa szerinti módszerrel a 19. példa szerinti vegyületből állítható elő 126 mg (66%) mennyiségben habszerű anyag formájában. ‘H-NMR-spektrum (360 MHz, CDC13,) δ 1,40 (3H, s, J=6,6 Hz), 2,37 (3H, s), 2,32-2,49 (4H, m), 2,54 (1H, dt, J= 11,9, 3,4 Hz), 2,90 (1H, d, J= 11,7 Hz), 3,25 (1H, d, J=13,9 Hz), 3,48 (1H, d, J=13,5 Hz), 3,57-3,68 (7H, m), 3,82 (1H, d, J = 14,l Hz), 4,23 (1H, m), 4,35 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,75 (1H, q, J=6,5 Hz), 6,71 (2H, s), 7,06 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,19 (1H, s), 7,49 (2H, széles s). MS (ES+) m/z 596 (M+l, 55%), 203 (100%).
78. példa
4- (5-(14,N-Dimetil-amino-metil)-l,2,3-triazol-4-il-metil)-2-(R)-(l-(R)-(3-(metil-tio)-5-(trifluor-metil)-fenil)etoxi-3-(S)-fenil-morfolin
A cím szerinti vegyület a 75. példa szerinti módszerrel a 101. példa szerinti triazolból állítható elő 116 mg (36%) mennyiségben habszerű anyagként. 'H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13,) δ 1,39 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,24 (6H, s), 2,32 (3H, s), 2,59 (1H, dt, J=11,8, 3,3 Hz), 3,25 (1H, d, J=13,8 Hz), 3,38-3,44 (2H, m), 3,52 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,62 (1H, dd, J=ll,2, 1,8 Hz), 3,81 (1H, d, J=13,9 Hz), 4,23 (1H, m), 4,39 (1H, d, J=2,6 Hz), 4,75 (1H, q, J=6,5 Hz), 6,71 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,34-7,41 (3H, m), 7,49 (2H, széles s).
MS (ES+) m/z 536 (M+l, 100%).
79. példa
4-(5-(14,N-Dimetil-amino-metil)-l,2,3-triazol-4-il-metil)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-(3-(terc-butil-tio)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-morfolin
A cím szerinti vegyület az 56. példa szerinti módszerrel az 56. példa szerinti vegyületből állítható elő 117 mg (68%) mennyiségben habszerű anyag formájában. ‘H-NMR-spektrum (360 MHz, CDC13,) δ 1,19 (9H, s), 1,42 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,23 (6H, s), 2,57 (1H, dt, J=12,0, 3,5 Hz), 2,92 (1H, d, J=11,6 Hz), 3,24 (1H, d, J=13,9 Hz), 3,39-3,44 (2H, m), 3,51 (1H, d, J=14,8 Hz), 3,62 (1H, m), 3,80 (1H, d, J=13,9 Hz),
4,23 (1H, m), 4,41 (1H, d, J=2,7 Hz), 4,77 (1H, q, J=6,5 Hz), 6,89 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,31-7,35 (3H, m), 7,46 (2H, széles s), 7,51 (1H, s).
MS (ES+) m/z 578 (M+1, 100%).
80. példa
4-(5-(14,N-Dimetil-amino-metil)-l ,2,3-triazol-4-il-metil)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-(l-(R)-(3-(metilszulfinil)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-morfolin
155 mg (0,28 mmol) 75. példa szerinti tioéter 800 pl, trifluor-ecetsavval készült oldatát 0 °C-ra lehűt29
HU 221 139 Β1 jük, majd hozzáadunk 153 pl, trifluor-ecetsavval készült 2,0 M trifluor-perecetsav-oldatot (0,308 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 50 ml 0,5 M vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. Az így kapott vizes elegyet 15-15 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így 200 mg mennyiségben kapott nyers csapadékot szilikagélen flash-kromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 8 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így 81 mg (51%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk nem rezolvált sztereoizomerek keveréke, illetve fehér hab formájában. H-NMR-spektrum (360 MHz, CDC13,) δ 1,44 és 1,46 (3H totál, 2xd, J=6,6 Hz), 2,24 (6H, s), 2,56 (1H, m), 2,59 és 2,62 (3H totál 2xs), 2,88 (1H, d, J=11,9 Hz),
3,23 és 3,26 (1H totál, 2xd, J=13,9 Hz), 3,42-3,55 (3H, m), 3,62 (1H, széles d, J=11,3 Hz), 3,75 és 3,79 (1H totál, 2 xd, J=14,4 Hz), 4,22 (1H, m), 4,32 és 4,35 (1H, totál, 2xd, J=2,7 Hz), 4,89 (1H, m), 6,85 (1/2H, s), 7,04-7,13 (3H, m), 7,24 (1/2H, s), 7,50 (2H, széles s), 7,73 és 7,75 (1H totál, 2 xs).
MS (ES+) m/z 570 (M+1, 100%).
81. példa
3-(S)-(4-Fluor-fenil)-2-(R)-(l-(R)-(3-(metil-szulfinil)5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxí)-4-(5-(pirrolidino-metil)l,2,3-triazol-4-il-metil)-morfolin
A 80. példában ismertetett módon a 76. példa szerinti vegyületből állítható elő 90 mg (63%) mennyiségben a cím szerinti vegyület mint nem rezolvált sztereoizomer keverék hab formájában.
H-NMR-spektrum (360 MHz, CDC13,) δ 1,44 és 1,46 (3H totál, 2xd, J=6,6), 1,86 (4H, széles s), 2,50-2,60 (1H, m), 2,59 és 2,62 (3H totál, 2xx), 2,70-2,90 (5H, m), 3,24 és 3,26 (1H, 2xd, J= 14,0), 3,46 (1H, d, J), 3,62 (1H, széles d, J=11,2), 3,71-3,86 (3H, m), 4,20 (1H, m), 4,32 és 4,35 (1H totál, 2xd, J=2,7), 4,89 (1H, m), 6,89 (1/2H, s), 7,03-7,13 (3H, m), 7,25 (1/2H, s), 7,49 (2H, széles s), 7,73 és 7,75 (1H totál, 2xs).
MS (ES+) m/z 596 (M+l), 100%).
82. példa
3-(S)-(4-Fluor-fenil)-2-(R)-(l-(R)-(3-(metil-szulfinil)5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4-(5-(morfolino-metil)l,2,3-triazol-4-il-metil)-morfolin
A 80. példában ismertetett módon a 77. példa szerinti vegyületből állítható elő 113 mg (92%) mennyiségben a cím szerinti vegyület hab formájában mint sztereoizomerek nem rezolvált keveréke.
H-NMR-spektrum (360 MHz, CDC13) δ 1,3 és 1,41 (3H totál, 2xd, J=6,6), 2,54 és 2,57 (3H totál, 2xs), 2,54-2,65 (1H, m), 2,82-2,89 (1H, m), 3,05-3,25 (4H, nagyon széles s), 3,35 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,72 és 3,74 (1H, 2xd, J=14,5), 3,85-4,22 (6H, m), 4,29 és 4,33 (1H, 2xd, J=2,5), 4,81 (1H, m), 6,99-7,09 (3 1/2H, m), 7,30 (1/2H, s), 7,42 (2H, széles s), 7,64 és 7,66 (1H totál, 2 χ s).
MS (ES+) m/z 612 (M+l, 100%).
83. példa
3-(S)-(4-Fluor-fenil)-2-(R)-(l-(R)-(3-(metil-szulfonil)5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4-(5-(morfolino-metil)l,2,3-triazol-4-il-metil)-morfolin mg (0,128 mmol) 82. példa szerinti szulfoxid 500 pl trifluor-ecetsavval készült oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 70 pl, trifluor-ecetsavval készült trifluor-percetsav-oldatot (0,140 mmol). Az így kapott reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük, majd további 70 pl (0,140 mmol) trifluor-perecetsavat adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet 3 órán át állni hagyjuk, majd a terméket a 80. példában ismertetett módon elkülönítjük, illetve tisztítjuk. így 27 mg (34%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk hab formájában. H-NMR-spektrum (360 MHz, CDC13,) δ 1,47 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,38-2,45 (4H, m), 2,57 (1H, dt, J=ll,9, 3,5), 2,90 (1H, d, J=11,7 Hz), 2,96 (3H, s), 3,26 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,46-3,51 (2H, m), 3,56-3,68 (6H, m), 3,79 (1H, d, J=14,l Hz), 4,22 (1H, m), 4,35 (1H, d, J = 2,8 Hz), 4,90 (1H, q, J = 6,8 Hz), 7,07 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,17 (1H, s), 7,50 (2H, széles d), 7,67 (1H, s), 7,97 (1H, s).
MS (ES+) m/z 628 (M + l, 100%).
84. példa
2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S)-(4-fluor-fenil)-4-(2-(5-((S)-(+)-2-metoxi-pirrolidino-metil)-l,2,3-triazol-4-il)-etil)-morfolin
A. lépés 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)etoxi)-4-(but-3-inil)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin
1,24 g (1 ekvivalens) 5. referenciapélda szerinti vegyület, 1,43 g (2,5 ekvivalens) 3-butin-l-ol-tozilát, 1,32 g (3,7 ekvivalens) kálium-karbonát és katalitikus mennyiségű nátrium-jodid 7 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 100 °C-on melegítjük 12 órán át, majd szobahőmérsékletre visszahűtjük, ezt követően pedig víz és etil-acetát között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal kétszer mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az így kapott maradékot kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve hexán és etil-acetát 9:1 és 4:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így a lépés címadó vegyületét kapjuk tiszta színtelen olaj formájában. MS m/z: 490 (MH+).
B. lépés 2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-(4-hidroxi-but-3-inil)-morfolin
1,2 g (1,0 ekvivalens) A. lépés szerinti acetilénszármazékot feloldunk 5 ml vízmentes tetrahidrofüránban, majd a kapott oldatot -78 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 1 ml, hexánnal készült 2,5 M n-butil-lítium-oldatot (1,05 ekvivalens). Az így kapott reakcióelegyet ezután -78 °C-on 1 órán át keverjük, majd addig buborékoltatunk át rajta formaldehidgázt, míg telítetté nem válik. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd egy órán át keverjük. Ezután ammónium-klorid és etil-acetát segítségével feldolgozást, majd szilikagélen kromatográfiás tisztítást végzünk, az utóbbi művelethez gradiens-eluálást végrehajtva hexán
HU 221 139 Β1 és etil-acetát 9:1 és 4:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így a lépés címadó vegyületét kapjuk tiszta, viszkózus olaj formájában.
MSm/z: 520 (MH+).
C. lépés 2-((R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)etoxi)-4-(4-klór-but-3-inil)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin
Nitrogéngáz-atmoszféra alatt 0,42 g (1 ekvivalens) B. lépés szerinti alkohol 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 84 mg (0,35 ekvivalens) trifoszgént, majd 128 pl (2,0 ekvivalens) piridint. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. Ezután vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosást, magnéziumszulfát fölött szárítást és bepárlást végzünk. Az így kapott sárga színű olajat kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve hexán és etil-acetát 9:1 és 4:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így a lépés címadó vegyületét kapjuk tiszta, viszkózus olaj formájában. MSm/z: 538, 540 (MH+).
D. lépés N-(4-Azido-but-3-inil)-2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin
0,23 g (1 ekvivalens) C. lépés szerinti klorid és 31 mg (1 ekvivalens) nátrium-nitrit 0,8 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük, majd ammónium-klorid és etil-acetát alkalmazásával feldolgozást végzünk. Ekkor a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk.
E. lépés 2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-(2-(5-((S)-(+)-2-metoxipirrolidino-metil)-l,2,3-triazol-4-il-etil)-morfolin
0,205 g (1 ekvivalens) D. lépés szerinti azid és 114 pl (3 ekvivalens) (S)-(+)-2-(metoxi-metil)-pirrolidin oldatát 80 °C-on nitrogéngáz-atmoszférában melegítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, először diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 98:2:0,1, majd ezután 97:3:0,1 térfogatarányú elegyeivel eluálva. így a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk fehér színű habként. ‘H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13,) δ 7,62 (1H, s),
7,24 (2H, m), 7,14 (2H, s), 6,95 (2H, t, J=8,7 Hz), 4,87 (1H, q, J = 6,5 Hz), 4,30 (2H, m), 3,95 (1H, d, J=14 Hz), 3,70 (1H, dd, J=2,11,3 Hz), 3,53-3,34 (7H, m), 3,19 (1H, d, J=11,6 Hz), 2,86-2,56 (6H, m), 2,29 (1H, m), 2,09 (1H, m), 1,88 (1H, m), 1,70 (3H, m), 1,45 (3H, d, J=6,5 Hz).
MSm/z=660.
86. példa
2-(R)-(l-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxietoxi)-4-(5-(N,N-dimetil-amino-metil)-l,2,3-triazol-4il-metil)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin
A. lépés 2-(R)-(l-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-2(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin
Nitrogéngáz-atmoszférában 2 g 21. referenciapélda szerinti vegyület 16 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 0,5 ml
2,6-lutidint és 1,0 ml terc-butil-dimetil-trifluor-metán-szulfonátot. Az így kapott reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd először vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ezután függőleges helyzetű, szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és petroléter 20:50 térfogatarányú elegyét használva, így a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olaj formájában.
‘H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13,) δ -0,04 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,87 (9H, s), 3,15-3,36 (2H, m), 3,64-3,70 (2H, m), 3,90-3,96 (1H, m), 4,10 (1H, d, J=2,2 Hz), 4,22-4,53 (1H, m), 4,53 (1H, d, J=2,2 Hz),
4,91 (1H, t, J=5,9 Hz), 7,04-7,14 (2H, m), 7,29-7,36 (4H, m), 7,74 (1H, széles s).
MS (ES+) m/z=567.
B. lépés 2-(R)-(l-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-2(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-(4-klór-but-2-iml)-morfolin
A 12. példa B. módszere szerinti a) lépésben ismertetett módon eljárva a fenti A. lépés szerinti vegyületből a lépés címadó vegyülete állítható elő színtelen olaj formájában.
‘H-NMR-spektrum (360 MHz, CDC13,) δ 0,00 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,91 (9H, s), 2,95-3,09 (2H, m), 3,40 (2H, széles s), 3,72-3,83 (3H, m), 4,01 (1H, dd, J=10,2, J=5,5 Hz), 4,25 (2H, m), 4,50 (2H, m), 4,9 (1H, t, J=5,9 Hz), 7,15 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,29 (2H, s),
7,52 (2H, széles s), 7,76 (1H, s).
C. lépés 2-(R)-(l-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-2(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etoxi)-4-(5-(N,N-dimetilamino-metil)-l,2,3-triazol-4-il-metil)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin
A 12. példa B. módszerének b) és c) lépéseiben ismertetett módon eljárva a fenti B. lépés szerinti vegyületből a lépés címadó vegyülete állítható elő. ‘H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13,) δ -0,02 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,88 (9H, s), 2,30 (6H, s), 2,60-2,70 (1H, m), 2,93-2,98 (1H, széles d, J = ll,6 Hz), 3,30 (1H, d, J=13,8 Hz), 3,48-3,63 (3H, m), 3,68-3,74 (2H, m), 3,84-3,97 (2H, m), 4,33-4,41 (1H, m), 4,46 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,90 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,16 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,25 (2H, széles s), 7,59 (2H, nagyon széles m), 7,74 (1H, széles s).
D. lépés 2-(R)-(l-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-2hidroxi-etoxi)-4-(5-(N,N-dimetiTamino-metil)-l ,2,3triazol-4-il-metil)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin
A fenti C. lépés szerinti vegyületből 0,2 g és 0,42 ml, tetrahidrofuránnal készült 1,0 M tetrabutil-ammónium-fluorid-oldat 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegyét 30 percen át keverjük, majd megosztjuk ammónium-klorid-oldat és etil-acetát között. A fázisokat szétválasztjuk, majd a szerves fázist vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ezután függőleges helyzetű szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztítást végzünk gradienseluálást végezve 4 térfogat% és 10 térfogat% közötti mennyiségű
HU 221 139 Β1 metanolt, illetve 0,1 térfogat% vizes ammónium-hidroxid-oldatot tartalmazó diklór-metánnal. így a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. ‘H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13,) δ 2,26 (6H, s), 2,51 (1H, m), 3,09 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,51-3,63 (4H, m), 3,78 (2H, d, J=13,8 Hz), 4,30-4,36 (2H, m), 4,88 (1H, m), 7,01-7,10 (4H, m), 7,50 (2H, nagyon széles s), 7,59 (1H, széles s).
86. példa
2-(R)-(l-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4-(5(N-etil-N-izopropil-amino-metil)-l-(vagy 2 vagy 3)-metil-l,2,3-triazol-4-il-metil)-3-(S)-fenil-morfolin
Nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 2 g 101. példa szerinti vegyület 4 m N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához először jód-metánt, majd 14 mg 60 tömeg%-os ás vány olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. Az így kapott reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves fázist vízzel kétszer, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ezután függőleges szilikagél oszlopon kromatográfiás tisztítást végzünk, eluálószerként 100%-os etil-acetátot, majd ezt követően 10 térfogat% metanolt és 0,1 térfogat% vizes ammónium-hidroxid-oldatot tartalmazó diklór-metánt használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. ‘H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13,) δ 0,85-1,02 (9H, m), 1,44 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,25-2,40 (2H, m), 2,57-2,68 (1H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 2,96 (1H, széles d, J= 13,5 Hz), 3,15 (1H, d, J=13,5 Hz), 3,38 (1H, d, J=2,7 Hz), 3,44 (2H, s), 3,60-3,73 (2H, m), 4,07 (3H, s), 4,18 (1H, m), 4,35 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,83 (1H, m), 7,15 (2H, széles s), 7,33 (3H, m), 7,48 (2H, nagyon széles s), 7,61 (1H, széles s).
MS (ES+) m/z=613 (MH+, 100%).
87. példa
2-(R)-(l-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxietoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-(2,3-dihidro-3-oxo-l,2,4triazol-5-il-metil)-morfolin
0,5 g 6. referenciapélda szerinti vegyület, 182 mg N-(metoxi-karbonil)-2-klór-acetamidrazon (23. referenciapélda szerinti vegyület) és 0,3 g kálium-karbonát 3,6 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenzióját 60 °C-on 2 órán át, majd 140 °C-on további 2 órán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd a szervetlen anyagot kiszűrjük Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával. Az így kapott szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk xilollal végzett azeotrop desztillálás útján. A maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 1 térfogat% és 10 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 300 mg mennyiségben fehér porként.
‘H-NMR-spektrum (360 MHz, DMSO-d6) δ 2,38-2,41 (1H, m), 2,78 (1H, d, J=14,0 Hz), 2,81-2,84 (1H, m), 3,36 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,45-3,48 (1H, m), 3,52 (1H, d, J=3,0 Hz), 3,58-3,61 (2H, m), 4,81 (1H, t, J=6,0 Hz), 4,88 (1H, széles t), 7,09 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,33 (2H, s), 7,50 (2H, széles t), 7,85 (1H, s), 11,26 (1H, s), 11,30 (1H, s).
MS (C1+) m/z 551 (M+l, 10%), 454 (M+-CH2-triazolon, 20).
88. példa
2-(R)-(l-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxietoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-(l,2,4-triazol-3-il-metil)morfolin
270 mg 6. referenciapélda szerinti vegyület, 250 mg vízmentes kálium-karbonát és 92 mg, a Yanagisawa, I. által a J. Med. Chem. 27, 849 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható N-formil-2-klóracetamid-hidrazon vízmentes dimetil-formamiddal készült keverékét 60 °C-on egy órán át, majd 140 °C-on órán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk. A vizes elegyet 5050 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 7 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így 200 mg (60%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű szilárd anyagként.
'H-NMR-spektrum (360 MHz, DMSO-d6) δ 2,47 (1H, t, J=9,0 Hz), 2,89 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,18 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,44-3,49 (1H, m), 3,55-3,61 (4H, m), 3,64 (1H, d, J=6 Hz), 4,25 (1H, t, J=ll,0 Hz), 4,34 (1H, d, J=3,0 Hz), 4,81 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,11 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,34 (2H, s), 7,52 (2H, m), 7,85 (1H, s), 8,19 (1H, széles s).
MS (Cl) m/z 535 (M+l, 10%).
89. példa
4-(2,3-Dihidro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-il-metil)-3-(S)-(4fluor-fenil)-2-(R)-(l-(S)-(3-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxi-etoxi)-morfolin
350 mg 22. referenciapélda szerinti vegyület,
150 mg N-(metoxi-karbonil)-2-klór-acetamidrazon (23. referenciapélda szerinti vegyület) és 150 mg kálium-karbonát dimetil-formamiddal készült keverékét 60 °C-on órán át melegítjük, amikor is a kiindulási anyag teljes mennyisége elfogy. A reakcióelegyet ezután 140 °C-on 3 órán át melegítjük, majd lehűtjük, ezután pedig Celite márkanevű szűrési segédanyaggal szűrjük a szervetlen anyagok eltávolítása céljából. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot xilollal azeotrop desztillálásnak vetjük alá a visszamaradt dimetil-formamid eltávolítása céljából. Az ezután kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 1 térfogat% és 10 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. így a cím szerinti vegyületet kapjuk habszerű anyagként, amelyet dietiléterből átkristályosítunk.
‘H-NMR-spektrum (360 MHz, DMSO-d6) δ 2,34-2,46 (1H, m), 2,74-2,84 (2H, m), 3,34-3,43 (3H, m), 3,50-3,60 (2H, m), 4,21-4,31 (2H, m), 4,68 (1H, t, J = 5,0 Hz), 4,90 (1H, t, J=7,0 Hz), 6,54 (1H, d,
HU 221 139 Β1
J=9,0 Hz), 6,88 (1H, s), 7,14 (t, J=9,0 Hz), 7,42 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,44 (2H, m).
90. példa
4-(2,3-Dihidro-3-oxo-l ,3-imidazol-4-il-metil)-2-(R)(l-(S)-3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxi-etoxi)-3(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin g 6. referenciapélda szerinti vegyület, 1,38 g, Dolan és Dushinsky által a JACS 70, 657 (1948) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható 4(bróm-metil)-l,3-diacetil-2-imidazolon és 1,2 g kálium-karbonát 14 ml dimetil-formamiddal készült keverékét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, amikorra a kiindulási morfolin teljes mennyisége reakcióba lép. A reakcióelegyet ezután 150 ml vízzel hígítjuk, majd 50-50 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradt olajat 20 ml etanolban feloldjuk, majd a kapott oldathoz 2 ml, etanollal készült 8 M metil-aminoldatot adunk. Az így kapott elegyet 1 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 1 térfogat% és 10 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó diklórmetánnal. így 2 g (83%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér hab formájában. Ezt azután metanolos sósavoldattal kezeljük, majd a kapott fehér színű csapadékot vízből átkristályosítjuk.
Ή-NMR-spektrum (360 MHz, DMSO-d6) δ 2,22-2,34 (1H, m), 2,62 (1H, d, J=14,0 Hz), 2,89 (1H, app d, J=11,0 Hz), 3,26 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,38 (1H, d, J=3,0 Hz), 3,43-3,50 (1H, m), 3,57-3,62 (2H, m), 4,19-4,28 (1H, m), 4,32 (1H, d, J=3,0 Hz), 4,81 (1H, t, J=5,5 Hz), 4,93 (1H, t, J=6,0 Hz), 6,00 (1H, s), 7,09 (1H, t, J=9,0 Hz), 7,33 (2H, s), 7,54 (2H, széles t), 7,86 (1H, s), 9,63 (1H, s), 9,83 (1H, s).
MS (Cl) m/z 550 (M+l, 20%), 454 (80) 116 (100).
91. példa
4-(2,3-Dihidro-2-oxo-5-(pirrolidino-metil)-l ,3-imidazol-4-il-metil)-2-(R)-(l-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxi-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin
1,8 g 6. referenciapélda szerinti vegyület, 2,2 g, Dolan és Dushinsky által a JACS 70, 657 (1948) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható 4,5bisz(bróm-metil)-l,3-diacetil-2-imidazolon és káliumkarbonát 13 ml dimetil-formamiddal készült keverékét szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, amikorra a kiindulási anyag teljes mennyisége reakcióba lép. Az így kapott barna színű elegyhez cseppenként hozzáadunk 1,65 ml, azaz fölöslegben vett pirrolidint, amikor exoterm reakció megy végbe. Ennek befejeződése után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot 50-50 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott barna színű maradékot közepes nyomású fordított fázisú C, 8-szilikagél kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként térfogat% acetonitrilt tartalmazó 0,1%-os vizes trifluor-ecetsav-oldatot használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 1 g mennyiségben bamássárga színű szilárd anyag formájában.
'H-NMR-spektrum (360 MHz, DMSO-d6) 8 1,61 (4H, széles s), 2,26-2,30 (5H, m), 2,66 (1H, d, J=14,0 Hz), 2,83-2,87 (1H, széles d), 3,02 (1H, d, J=13,5 Hz), 3,15 (1H, d, J=13,5 Hz), 3,23 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,37 (1H, d, J=3,0 Hz), 3,42-3,47 (1H, m), 3,57-3,60 (2H, m), 4,17-4,24 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,79 (1H, t, J=5,5 Hz), 4,89 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,08 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,32 (2H, s), 7,56 (2H, mc), 7,85 (1H, s), 9,61 (1H, s), 9,65 (1H, s).
MS (C1+) m/z 633 (M+ + 1), 454 (50%).
92. példa
2-(R)-(l-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-(foszforil-oxi)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-(2,3-dihidro-3oxo-l,2,4-triazol-5-il-metil)-morfolin (prodrug)
200 mg 88. példa szerinti vegyület 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 200 mg (dibenzil-oxi)-(dietil-amino)-foszfint és 100 mg tetrazolt, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezt követően további 100 mg dibenzil-oxi-dietil-amino-foszfint, majd 1 óra elteltével további 100 mg tetrazolt adagolunk. A reakcióelegyet ezután 1 órán át keverjük, majd 1,0 g 4-metil-morfolin-Noxidot adagolunk, és 16 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet vizes kálium-karbonát-oldatba öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és diklór-metán 4:96 térfogatarányú elegyét használva. Az ekkor kapott olajat feloldjuk 2 ml metanolban, majd az oldathoz 100 mg ammónium-formiátot és 20 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-hidroxid-katalizátort adunk. Ezután a kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitril és víz elegyéből fagyasztva szárítjuk, amikor 93 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület ammóniumsóját kapjuk. 'H-NMR-spektrum (360 MHz, DMSO-d6) δ 11,29 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,53 (2H, s), 7,36 (2H, m), 7,06 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,96 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,34 (1H, d, J=3,6 Hz), 4,29 (1H, t, J=11,2 Hz), 3,92-3,85 (1H, m), 3,68-3,63 (1H, m), 3,62-3,55 (1H, m), 3,49 (1H, d, J=3,6 Hz), 3,38 (1H, d, J=14,4 Hz), 2,82-2,79 (1H, m), 2,77 (1H, d, J=14,4 Hz), 2,41-2,35 (1H, m).
MS (ES+) 631 (M + H).
93. példa
2-(R)-(l-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-(foszforil-oxi)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-feml)-4-(l,2,4-triazol-3il-metil)-morfolin (prodrug)
A 92. példában ismertetett módon a 88. példa szerinti vegyületből a cím szerinti vegyület ammóniumsója állítható elő.
'H-NMR-spektrum (250 MHz, D6-DMSO + 0,1% TFA) δ 8,74 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,68 (2H, széles s),
HU 221 139 Β1
7,54 (2H, s), 7,30 (2H, t, J=8,7 Hz), 5,16 (1H, dd, J=7 Hz és 5 Hz), 4,72 (1H, d, J=1 Hz), 4,66 (1H, d, J=1 Hz), 4,42 (1H, t, J= 11 Hz), 3,95-4,27 (3H, m), 3,72 (1H, d, J= 11 Hz) és 3,41-3,55 (1H, m).
94. példa
4-(2,3-Dihidro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-il-metil)-3-(S)-fenil-2-(R)-(l-(S)-(3-trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxietoxi)-morfolin
A 88. példában ismertetett módon a 30. referenciapélda szerinti vegyületből a cím szerinti vegyület állítható elő.
MS (Cl+)m/z465 ((M+l)+, 71%).
95. példa
4-(2,3-Dihidro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-il-metil)-2-(R)(l-(S)-(3-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxietoxi)-3-(S)-fenil-morfolin
A 88. példában ismertetett módon dimetil-formamidban 600 mg 27. referenciapélda szerinti vegyületet 271 mg N-(metoxi-karbonil)-2-klór-acetamidrazonnal és 258 mg kálium-karbonáttal reagáltatunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadék formájában, amelyet azután dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítunk, 220 mg (30%) terméket kapva.
•H-NMR-spektrum (360 MHz, DMSO-d6) δ 2,38 (1H, m), 2,78 (1H, d, J=14,0 Hz), 2,84 (1H, s), 3,38-3,39 (2H, m), 3,45 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,50 (1H, d, J=3,0 Hz), 3,56 (1H, d, J=ll,0 Hz), 4,26 (1H, t, J=ll,0 Hz), 4,34 (1H, d, J=3,0 Hz), 4,68 (1H, t, J=6,0 Hz), 4,85 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,40 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,96 (1H, s), 7,33 (3H, m), 7,36 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,49 (2H, m).
MS (C1+) m/z483 (M+l, 20%).
96. példa
4-(2,3-Dihidro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-il-metil)-2-(R)(l-(S)-3-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil)-2-(foszforil-oxi)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin (prodrug)
A 92. példában ismertetett módon a 95. példa szerinti vegyületből a cím szerinti vegyület állítható elő ammóniumsó formájában.
•H-NMR-spektrum (360 MHz, DMSO-d6) δ 11,29 (1H, s), 7,49-7,29 (5H, m), 7,38 (1H, d, .1=10,8 Hz), 6,96 (1H, s), 6,45 (1H, d, J=10,8 Hz), 4,84 (1H, d, J=7,2 Hz), 4,34 (1H, d, J=3,6 Hz), 4,28 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,80-3,76 (1H, m), 3,57 (1H, d, J=3,6 Hz), 3,57-3,49 (2H, m), 3,47 (1H, d, J=14,4 Hz), 2,83-2,76 (1H, m), 2,78 (1H, d, J=14,4 Hz), 2,46-2,36 (1H, m).
97. példa
2-(R)-(l-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxietoxi)-4-(2,3-dihidro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-il-metil)-3(S)-fenil-morfolin
A 87. példában ismertetett módon a 17. referenciapélda szerinti vegyületet a 23. referenciapélda szerinti N-(metoxi-karbonil)-2-klór-acetamidrazonnal és kálium-karbonáttal reagáltatjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű szilárd anyagként. •H-NMR-spektrum (360 MHz, DMSO-d6) δ 2,42 (1H, dt, J=12,0, 3,5 Hz), 2,76 (1H, d, J=14,0 Hz), 2,83 (1H, d, J=12,0 Hz), 3,39 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,44-3,47 (1H, m), 3,50 (1H, d, J=3,0 Hz), 3,60 (2H, m), 4,22-4,28 (1H, m), 4,40 (1H, d, J=3,0 Hz), 4,77-4,83 (2H, m), 7,25-7,34 (3H, m), 7,41 (2H, s), 7,48-7,50 (2H, m), 7,82 (1H, s), 11,20 (1H, s), 11,25 (1H, s).
MS (Cl) m/z 533 (M+l, 30%) 434 (20), 117 (100).
98. példa
2- (R)-(l-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-(foszforil-oxi)-etoxi)-4-(2,3-dihidro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-ilmetil)-3-(S)-fenil-morfolin (prodrug)
A 92. példában ismertetett módon a 97. példa szerinti vegyületből a cím szerinti vegyület állítható elő ammóniumsó formájában.
•H-NMR-spektrum (360 MHz, d6-DMSO) δ 11,26 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,48-7,24 (7H, m), 4,95 (1H, t, J = 5,4), 4,39 (1H, d, J=3,6), 4,29 (1H, t, J = ll,2), 3,92-3,89 (1H, m), 3,60-3,64 (1H, m), 3,55-3,59 (1H, m), 3,48 (1H, d, J=3,6), 3,42 (1H, d, J= 14,4), 2,84-2,79 (1H, m), 2,78 (1H, d, J=14,4), 2,42 (1H, m).
Nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás vizsgálatot végzünk Zorbax Z-Ph típusú oszlopon (250 mm-4,6 mm méretű, i.d. 5 μΜ), eluálószerként 40 térfogat% acetonitrilt és 0,2 térfogat% trietil-amint tartalmazó 25 μΜ vizes kálium-dihidrogén-foszfát-oldatot (pH=3,0) használva 1 ml/perc átfolyási sebesség mellett, illetve UV-detektálást végezve 210 nm-nél. A retenciós idő 4,68 perc.
99. példa
3- (S)-Fenil-4-(l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(R)-(l-(S)-3(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxi-etoxi)-morfolin
A 88. példában ismertetett módon a 30. referenciapélda szerinti vegyületből a cím szerinti vegyület állítható elő hidrokloridsó formájában.
MS (ES+) m/z 449 ((M+1)+ 100%).
A 2. táblázatban referált 100. és 101. példák szerinti vegyületek a 12. példa B. módszere szerint állíthatók elő megfelelő N-(4-azido-but-2-inil)-morfolinból és megfelelő aminból.
HU 221 139 Β1
1. táblázat (Ij) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma R‘ R4 -NR7R8 Fizikai állandók
5. cf3 F (XXVII) képletű csoport MS (Cl· ) m/z 635 (M++H). Elemzési eredmények a C30H31F7N4O2 képlet alapján: számított: C%=54,89, H%=5,24, N%=8,38; talált: C%=54,63, H%=5,32, N%=8,38.
6. F F (XXVIII) képletű csoport H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13) δ 8,31 (1H, széles s), 8,17 (1H, széles s), 7,37 (2H, széles m), 7,04-7,11 (3H, m), 6,77 (1H, s), 6,33 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,75 (1H, m), 4,17-4,30 (2H, m), 3,58-3,69 (5H, m), 3,44 (1H, d, J= 14,0 Hz), 3,38 (1H, d, J=3,0 Hz), 3,13 (2H, dd, J= 19,91, 14,0 Hz), 2,91 (1H, d, J=ll,5 Hz), 2,75 (1H, d, J= 14,01 Hz), 2,34 (5H, m), 1,41 (3H, d, J—6,5 Hz). MS (Cl·) m/z 583.
7. cf3 F (XXVIII) képletű csoport H-NMR-spektrum (360 MHz, DMSO) δ 9,71 (1H, s), 9,65 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,55 (2H, széles s), 7,37 (2H, s), 7,07 (2H, t, J=8,85 Hz), 4,91 (1H, m), 4,31 (1H, d, J=2,83 Hz), 4,07 (1H, m), 3,61 (1H, széles d, J= 10,76 Hz), 3,51 (4H, m), 3,36 (1H, d, J=2,70 Hz), 3,27 (1H, d, J= 10,34 Hz), 3,08 (1H, d, J= 13,6 Hz), 2,93 (1H, d, J= 13,6 Hz), 2,86 (1H, d, J= 11,51 Hz), 2,61 (1H, d, J= 13,6 Hz), 2,27 (5H, m), 1,35 (3H, d, J=6,55 Hz). MS (Cl·) m/z=633.
8. cf3 F (XXIX) képletű csoport ‘H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13) δ 9,16 (1H, széles s), 8,14 (1H, széles s), 7,64 (1H, s), 7,38 (2H, széles s), 7,09 (4H, m), 4,86 (1H, m), 4,22 (2H, m), 3,64 (1H, d, J=9,34 Hz), 3,38 (2H, m), 3,16 (6H, m), 2,93 (1H, d, J= 11,28 Hz), 2,75 (1H, d, J= 11,3 Hz), 2,36 (1H, m), 2,05 (2H, m), 1,45 (3H, d, J=6,59 Hz). MS (Cl·) m/z 603.
9. cf3 F (XXX) képletű csoport H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,03 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,38 (2H, m), 7,06 (4H, m), 4,86 (1H, m), 4,28 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,19 (1H, d, J=11,47 Hz), 3,64 (1H, d, J=9,41 Hz), 3,38 (2H, m), 3,13 (2H, dd, J= 13,61, 17,28 Hz), 2,92 (1H, d, J= 11,5 Hz), 2,73 (1H, d, J= 11,5 Hz), 2,28-2,40 (12H, m), 1,45 (3H, d, J=6,6 Hz). MS (C1+) m/z 646.
10. cf3 F (XXXI) képletű csoport H-NMR (250 MHz, DMSO) δ 10,52 (1/2=H, s), 9,87 (1/2H, s), 9,80 (1/2H, s), 9,66 (1/2H, s), 8,32 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,53 (2H, széles s), 7,37 (2H, széles s), 7,09 (2H, m), 4,93 (1H, m), 4,32 (1H, d, J=2,76 Hz), 4,02 (2H, m), 3,62 (1H, d, J= 11,78 Hz), 3,52 (5H, m), 3,26 (2H, m), 2,86 (1H, m), 2,59 (1H, m), 2,31 (6H, m), 1,97 (3H, d, 1=1,37 Hz), 1,36 (3H, d, J=6,24 Hz). MS (Cl·) m/z 676
11. cf3 F (XXXII) képletű csoport H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,63 (1H, s), 7,39 (2H, széles s), 7,12 (2H, s), 7,04 (2H, m), 4,86 (1H, m), 4,28 (1H, d, J=2,7 Hz), 4,18 (1H, m), 4,10 (1H, s), 3,67 (1H, s), 3,60 (1H, m), 3,39 (2H, m), 2,36-2,92 (10H, m), 2,07 (1H, s), 1,95 (4H, m), 1,45 (3H, d, J=6,53 Hz).
37. cf3 F (XXXII) képletű csoport H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 9,35 (1H, s), 8,94 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,71 (2H, széles m), 7,13 (2H, s), 7,06 (2H, t, J=8,7 Hz), 4,86 (1H, q, J=6,4 Hz), 4,30 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,24 (1H, m), 3,64 (1H, d, J=9,6 Hz), 3,43 (1H, d, J= 14 Hz), 3,37 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,20 (1H, d, J=14 Hz), 3,10 (1H, d, J= 14 Hz), 2,95 (1H, d, J= 11,3 Hz), 2,75 (1H, d, J= 14 Hz), 2,62 (8H, s), 2,35 (1H, m), 1,49 (3H, d, J=6,4 Hz). MS m/z 647 (MH+).
HU 221 139 Β1
1. táblázat (folytatás)
A pclda sorszáma R' R4 -NR7R8 Fizikai állandók
38. F F (XXIX) képletű csoport •H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 10,06 (1H, s), 8,85 (1H, s), 7,40 1 (2H, széles s), 7,08 (3H, t, J=8,7 Hz), 6,77 (1H, s), 6,33 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,75 (1H, q, J=6,4 Hz), 4,29 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,22 (1H, m), 3,62 (1H, d, J=9,8 Hz), 3,49 (1H, d, J= 14 Hz), 3,38 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,16 (5H, m), 2,96 (1H, d, J= 11,4 Hz), 2,81 (1H, d, J= 14 Hz), 2,40 (1H, m), 2,05 (2H, m), 1,40 (3H, d, J=6,4 Hz). MS m/z 553 (MH+).
39. F F -N(CH3)2 H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,41 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,20 (6H, s), 2,34 (1H, m), 2,75 (1H, d, J= 14,1 Hz), 2,92 (1H, d, J= 11,4 Hz), 3,09 (2H, m), 3,37 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,44 (1H, d, J= 14,1 Hz), 3,62 (1H, m), 4,22-4,29 (2H, m), 4,75 (1H, m), 6,33 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,77 (1H, s), 7,08 (3H, m), 7,37 (2H, széles s), 8,18 (1H, s), 8,92 (1H, s). MS (ES+) m/z 540.
40. F F (XXXIV) képletű csoport H-NMR (360 MHz, CDC13) δ 7,36 (2H, széles s), 7,07 (3H, t, J= 8,5 Hz), 6,77 (1H, s), 6,33 (1H, d, J=8,5 Hz), 4,76 (1H, q, J=6,4 Hz), 4,28 (1H, d, J=2,7 Hz), 4,22 (1H, m), 3,62 (1H, d, J=9,8 Hz), 3,49 (1H, d, J= 14 Hz), 3,37 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,28 (2H, s), 2,91 (1H, d, J=7,9 Hz), 2,75 (1H, d, J=9,7 Hz), 2,45 (4H, m), 2,33 (1H, m), 1,74 (4H, m), 1,41 (3H, d, J=6,4 Hz).
2. táblázat (Ik) általános képletű vegyületek
A pclda sorszáma R> R4 -NR7R8 Fizikai állandók
14. cf3 F NHCH3 HRMS (EI+) Elemzési eredmények a C25H26F7N5O2 képlet (molekulasúly: 561, 1975) alapján: számított: C%=52,54, H%=4,94, N%=12,25; talált: C%=52,67, H%=4,64, N%=12,08.
15. cf3 F -nh2 MS m/z (Cl+) 548 (M+H).
16. cf3 F (XXXIV) képletű csoport Elemzési eredmények a C28H30F7N5O2 képlet alapján: számított: C%=55,90, H%=5,03, N%=11,64; talált: C%=55,71, H%=4,86, N%= 11,53. MS m/z (Cl+) 602 (M+H).
17. F F (XXIX) képletű csoport H-NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,40 (3H, d, J=6,6), 2,13 (2H, qn, J=7,l), 2,55 (2H, dt, J= 12,0, 3,4), 2,88 (1H, d, J= 11,7), 3,22-3,45 (5H, m), 3,57-3,66 (4H, m), 3,80 (1H, d, J= 14,0), 4,20 (1H, dt, J= 11,6,2,1), 4,32 (1H, d, J=2,9), 4,76 (1H, q, 6,5), 6,39 (1H, d, J=8,9), 6,80 (1H, s), 7,05-7,12 (3H, m), 7,48 (2H, széles s). MS (Cl+) m/z 538 (M+l, 100%).
18. F F (XXXIV) képletű csoport H-NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,40 (3H, d, J=6,6), 1,81 (4H, széles s), 2,53-2,61 (5H, m), 2,89 (1H, d, J= 11,7), 3,27 (1H, d, J= 14,0), 3,45 (1H, d, J=2,8), 2,59-3,63 (1H, m), 3,63 (1H, d, J=13,7), 3,73 (1H, d, J= 13,7), 3,83 (1H, d, J= 14,0), 4,21 (1H, dt, J= 11,6, 2,1), 4,32 (1H, d, J=2,8), 4,76 (1H, q, J=6,5), 6,37 (1H, d, J=9,l), 6,80 (1H, s), 7,05-7,10 (3H, m), 7,46 (2H, széles s). MS (C1+) 552 (M+l, 100%).
19. F F (XXVIII) képletű csoport H-NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,40 (3H, d, J=6,6), 2,4-2,5 (4H, m), 2,56 (1H, dt, J= 11,9, 3,4), 2,90 (1H, d, J= 11,6), 3,30 (1H, d, J= 14,1), 3,48-3,52 (2H, m), 3,58-3,71 (6H, m), 3,85 (1H, d, J= 14,2), 4,23 (1H, dt, J= 11,6, 2,3), 4,33 (1H, d, J=2,8), 4,77 (1H, q, J=6,5), 6,37 (1H, d, J=8,8), 6,80 (1H, s), 7,05-7,10 (3H, m), 7,46 (2H, széles s). MS (Cl+) m/z 568 (M+1, 100%).
HU 221 139 Β1
2. táblázat (folytatás)
A példa sorszáma R1 R4 -NR7R8 Fizikai állandók
20. H F -N(CH3)2 H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,40 (3H, d, J=6,5), 2,25 (6H, s), 2,55 (1H, dt, J= 11,8,3,4), 2,91 (1H, d, J= 11,6), 3,23 (1H, d, J= 13,9), 3,41-3,64 (4H, m), 3,80 (1H, d, J= 13,9), 4,24 (1H, t, J= 11,5), 4,33 (1H, d, J=2,7), 4,77 (1H, q, J=6,5), 6,80 (1H, d, J=7,7), 6,95 (1H, s), 7,06 (2H, t, J=8,7), 7,16 (1H, t, J=7,7), 7,36 (1H, d, J=7,8), 7,48 (2H, széles s), 9,3-9,9 (1H, széles s). MS (C1+) 508 (M+l, 100%)
21. cf3 F (XXX) képletű csoport H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,63 (1H, s), 7,48 (2H, széles s), 7,15 (2H, s), 7,05 (2H, t, J=8,7 Hz), 4,86 (1H, q, J=6,6 Hz), 4,30 (1H, d, J=2,7 Hz), 4,21 (1H, széles t, J= 11,4 Hz), 3,77 (1H, d, J= 13,9 Hz), 3,67 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,65 (1H, m), 3,56 (1H, d, J= 14,0 Hz), 3,43 (1H, d, J=2,7 Hz), 3,20 (1H, d, J= 13,9 Hz), 2,85 (1H, d, J= 11,5 Hz), 2,56-2,48 (9H, m), 2,31 (3H, s), 1,42 (3H,d, .1=6,6 Hz).
25. cf3 F (XXIX) képletű csoport H-NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,44 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,14 (2H, m), 2,55 (1H, dd, J=3,4, 11,9 Hz), 2,87 (1H, d, J= 11,9 Hz), 3,21-3,44 (6H, m), 3,58-3,67 (3H, m), 3,75 (1H, d, J= 14,0 Hz), 4,2 (1H, t, J=9,3 Hz), 4,31 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,85 (1H, m), 06 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,16 (1H, s), 7,47 (2H, széles s), 7,63 (1H, s).
26. cf3 F (XXXV) képletű csoport H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,44 (3H, J=6,7 Hz), 2,57 (1H, dd, J=3,4, 11,9 Hz), 2,90 (1H, d, J= 11,6 Hz), 3,23 (1H, d, J=3,9 Hz), 3,45-3,66 (6H, m), 3,75-3,84 (3H, m), 4,08 -4,26 (1H, m), 4,31 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,86 (1H, m), 5,78 (2H, s), 7,05 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,15 (2H, s), 7,47 (2H, széles t), 7,64 (1H, s).
27. cf3 F -N(CH2CH2-OCH3)2 H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,44 (3H, d, J=6,58 Hz), 2,73 (5H, m), 2,95 (1H, d, J= 11,8 Hz), 3,23 (1H, d, J= 13,9 Hz), 3,37 (6H, s), 3,41 -3,49 (5H, m), 3,63-3,86 (4H, m), 4,18 (1H, t, J= 11,5 Hz), 4,30 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,84 (1H, m), 7,06 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,14 (2H, s), 7,45 (2H, széles t), 7,63 (1H, s). MS (ES+) m/z 664 (MH+, 100%).
30. cf3 H -N(CH3)CH2CH(OCH3)2 H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,43 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,17 (3H, s), 2,53 (2H, d, J=5,0 Hz), 2,60-2,73 (1H, széles dt), 2,95 (1H, széles d), 3,30 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,31 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,44 (1H, d, J=2,7 Hz), 3,56 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,64 (1H, széles d), 3,82 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,20-4,29 (1H, széles t), 4,36 (1H, d, J=2,7 Hz), 4,47 (1H, 1, J=5,0 Hz), 4,85 (1H, q, J=6,5 Hz), 7,14 (2H, s), 7,27-7,38 (3H, m), 7,45 (2H, széles s), 7,61 (1H, s). MS (ES) m/z 632 (M+ + 1, 100%).
31. cf3 H -NH(CH2)2-OCH3 H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,45 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,50 (1H, dt, J=3,4, 12,0 Hz), 2,79-2,87 (3H, m), 3,16 (1H, d, J= 14,0 Hz), 3,35 (3H, s), 3,41 (1H, d, J=2,7 Hz), 3,51-3,67 (3H, m), 3,75-3,87 (3H, m), 4,24 (1H, széles t), 4,36 (1H, d, J=2,7 Hz), 4,87 (1H, q, J=6,5 Hz), 7,16 (2H, s), 7,33-7,39 (3H, m), 7,46 (2H, m), 7,61 (1H, s). MS (ES) m/z 588 (M+ + 1,100%).
32. cf3 H -N(CH3)(CH2)2OCH3 H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,43 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,24 (3H, s), 2,58 (2H, t, J=3,5 Hz), 2,65 (1H, széles t), 2,94 (1H, széles d), 3,29 (1H, d, J=9,5 Hz), 3,36 (3H, s), 3,43 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,49 (2H, t, 1=3,5 Hz), 3,56 (2H, s), 3,63 (1H, dd, J= 1,3, 7,75 Hz), 3,80 (1H, d, 1=9,5 Hz), 4,23 (1H, dt, J= 1,5, 8,0 Hz), 4,36 (1H, d, 1=2,0 Hz), 4,84 (1H, q, 1=6,5 Hz), 7,15 (2H, s), 7,32-7,36 (3H, m), 7,45 (2H, m), 7,61 (1H, s). MS (ES) m/z 602 (M+ + 1
HU 221 139 Β1
2. táblázat (folytatás)
A példa sorszáma R> R4 -NR7R8 Fizikai állandók
33. cf3 H -N(C3H7-i)(CH2)2OCH3 Ή NMR (250 MHz, CDC13) δ 0,99 (3H, d=6,5 Hz), 1,43 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,64-2,71 (3H, m), 2,91-2,98 (2H, m), 3,26 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,39 (6H, s), 3,43 (1H, d, J=2,6 Hz), 3,49-3,81 (3H, m), 4,22 (1H, dt, J=2,0,11,5 Hz), 4,35 (1H, d, J=2,6 Hz), 4,86 (1H, q, J=6,5 Hz), 7,14 (2H, s), 7,31-7,35 (3H, m), 7,45 (2H, m), 7,61 (1H, s). MS (ES) m/z 630 (M+ + 1, 100%).
34. cf3 H (XXXVI) képletű csoport 'H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 0,29-0,42 (4H, m), 1,43 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,63 (1H, széles qn), 2,72 (2H, t, J=5,0 Hz), 2,7-2,74 (1H, m), 3,02-3,07 (1H, m), 3,27-3,37 (1H, m), 3,37 (3H, s), 3,43 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,55 (2H, t, J=5,0 Hz), 3,62-3,70 (3H, m), 3,82 (1H, d, J= 14,0 Hz), 4,25 (1H, széles t), 4,34 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,84 (1H, q, J=6,5 Hz), 7,13 (2H, s), 7,33-7,36 (3H, m), 7,43 (2H, m), 7,61 (1H, s). MS (ES) m/z 628 (M+ +1, 100%).
35. cf3 H -N(C4H,-n)2 'H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 0,85 (6H, t, J=7,25 Hz), 1,14-1,38 (9H, m), 1,44 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,34 (4H, széles t), 2,63-2,73 (2H, m), 2,97 (1H, m), 3,34 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,41-3,47 (3H, m), 3,64 (1H, dd, J=2,0, 11,0 Hz), 3,79 (1H, d, J= 14,0 Hz), 4,26 (1H, széles t), 4,35 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,84 (1H, q, J=6,5 Hz), 7,14 (2H, s), 7,32-7,35 (3H, m), 7,43 (2H, m), 7,61 (1H, s).
36. cf3 H -N[CH(CH3)2]2 'H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,01 (12H, d, J=7,25 Hz), 1,43 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,68 (1H, dt, J=3,5,12,5 Hz), 2,92-3,02 (3H, m), 3,32 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,44 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,48 (1H, széles d), 3,52-3,72 (2H, m), 3,77 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,24 (1H, széles t), 4,36 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,85 (1H, q, J=6,5 Hz), 7,14 (2H, s), 7,32-7,35 (3H, m), 7,45 (2H, m), 7,61 (1H, s).
42. cf3 F (XXXVII) képletű csoport 'H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,44 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,52-1,92 (4H, m), 2,26 (1H, m), 2,61-2,77 (2H, m), 2,93 (2H, m), 3,26 (2H, d, J= 14,0 Hz), 3,36 (5H, m), 3,61-3,89 (4H, m), 4,23 (1H, m), 4,30 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,86 (1H, m), 7,06 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,15 (2H, s), 7,46 (2H, széles s), 7,63 (1H, s). MS (ES») m/z 645.
43. cf3 F -N[CH(CH3)2]2 'H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,30 (6H, d,J=6,5 Hz), 1,31 (6H, d, J=6,5 Hz), 1,75 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,95 (1H, m), 3,20-3,31 (3H, m), 3,57 (1H, d, J= 14,1 Hz), 3,78 (2H, m), 3,92-4,05 (3H, m), 4,53 (1H, m), 4,62 (1H, d, J=2,80 Hz), 5,17 (1H, m), 7,35 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,46 (2H, s), 7,76 (2H, m), 7,94 (1H, s). MS (ES+) m/z 631.
44. cf3 F -N(C3H7-n)(CH2-CH2OH) 'H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,64 (1H, s), 7,49 (2H, széles s), 7,17 (2H, s), 7,06 (2H, t, J=8,7 Hz), 4,86 (1H, q, J=6,5 Hz), 4,31 (1H, d, J=2,7 Hz), 4,26 (1H, t, J=9,6 Hz), 3,74 (1H, d, J= 13,7 Hz), 3,60 (5H, m), 3,44 (1H, d, J=2,7 Hz), 3,15 (1H, d, J= 13,7 Hz), 2,96 (1H, d, J= 11,7 Hz), 2,68-2,49 (5H, m), 1,56-1,42 (5H, m), 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz). MS m/z 634 (MH+).
45. cf3 F (XXXVIII) képletű csoport 'H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,63 (1H, s), 7,57 (2H, széles s), 7,15 (2H, s), 7,06 (2H, t, J=8,7 Hz), 4,86 (1H, q, J=6,5 Hz), 4,30 (2H, m), 3,82 (2H, m), 3,64 (2H, d, J= 13,5 Hz), 3,44 (1H, d, J=2,6 Hz), 3,32 (2H, m), 3,15-3,03 (3H, m), 2,88 (1H, m), 2,66-2,47 (2H, m), 1,87 (1H, m), 1,81-1,64 (3H, m), 1,43 (3H, d, J=6,5 Hz). MS m/z 632 (MH+).
46. cf3 F (XXXIX) képletű csoport Ή-NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,63 (1H, s), 7,57 (2H, széles s), 7,15 (2H, s), 7,06 (2H, t, J=8,7 Hz), 4,86 (1H, q, J=6,5 Hz), 4,32 (1H, d, J-2,7 Hz), 4,22 (1H, m), 3,88 (1H, d, J= 14,1 Hz), 3,74 (1H, d, J= 14,0 Hz), 3,64-3,54 (3H, m), 3,44 (2H, m), 3,20 (1H, d, J= 14 Hz), 3,00-2,81 (3H, m), 2,55 (1H, m), 2,34 (1H, m), 1,92 (1H, m), 1,71 (3H, m), 1,44 (3H, d, J=6,5 Hz). MS m/z 632 (MH+).
HU 221 139 Bl
2. táblázat (folytatás)
A pclda sorszáma R' R4 -NR7R8 Fizikai állandók
47. cf3 F -N(C3H7-i)(CH2-CH2OH) 'H - NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,64 (1H, s), 7,49 (2H, széles s), 7,27 (2H, s), 7,06 (2H, t, J=8,7 Hz), 4,86 (1H, q, J=6,5 Hz), 4,31 (1H, d, J=2,7 Hz), 4,14 (1H, m), 3,76-3,43 (7H, m), 3,17 (1H, d, J= 13,8 Hz), 3,04-2,89 (2H, m), 2,75-2,53 (3H, m), 1,43 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,5 (6H, d, J=6,6 Hz). MS m/z 634 (MH+).
48. cf3 F -N(CH3)C(CH3)3 'H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,63 (1H, s), 7,45 (2H, széles s), 7,15 (2H, s), 7,05 (2H, t, J=8,74 Hz), 4,87 (1H, q, J=6,58 Hz), 4,31 (1H, d, J=2,79 Hz), 4,23 (1H, m), 3,75 (1H, d, J= 14,16 Hz), 3,64 (1H, m), 3,54 (1H, d, J= 14,40 Hz), 3,48 (1H, d, J= 14,40 Hz), 3,46 (1H, d, J=2,79 Hz), 3,32 (1H, d, J= 14,16 Hz), 2,94 (1H, d, J= 11,73 Hz), 2,65 (1H, td, J= 10,33, 3,51 Hz), 2,09 (3H, s), 1,45 (3H, d, J=6,58 Hz), 1,15 (9H, s). M/S (ES+) 618.
49. cf3 f 2,5-dimetil-pirrolidino MS (ES+) m/z 629 (MH+, 100%).
50. cf3 f -N(CH2CH3)2 'H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,00 (6H, t, J=7,2 Hz), 1,44 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,46-2,55 (4H, m), 2,62 (1H, m), 2,91 (1H, d, J= 11,7 Hz), 3,27 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,46 (1H, d, J=2,7 Hz), 3,56 (2H, s), 3,62 (1H, m), 3,77 (1H, d, J= 14,1 Hz), 4,24 (1H, m), 4,31 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,86 (1H, m), 7,05 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,15 (2H, s), 7,47 (2H, széles s), 7,64 (1H, s). MS (ES+) m/z 603.
51. cf3 H -N(CH3)2 Elemzési eredmények a C26H29N5O2F6.HC1.H2O képlet alapján: számított: C%=51,03, H%=5,27, N%=11,44; talált: C%=51,21, H%=5,24, N%=11,10. M.pt.: 127-129 °C.
52. cf3 H -N(CH2CH3)2 'H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,03 (6H, t, J=7,l Hz), 1,44 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,51-2,70 (5H, m), 2,93 (1H, d, J= 11,6 Hz), 3,32 (1H, d, J= 14,1 Hz), 3,44 (1H, d, J=2,7 Hz), 3,57-3,66 (3H, m), 3,80 (1H, d, J= 14,1 Hz), 4,24 (1H, m), 4,35 (1H, d, J=2,7 Hz), 4,85 (1H, m), 7,14 (2H, s), 7,27 (1H, s), 7,34 (3H, m), 7,45 (2H, széles s), 7,61 (1H, s). MS (ES+) m/z 585.
53. cf3 H -N(CH2CH2CH3)2 'H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 0,82 (6H, t, J=7,4 Hz), 1,35-1,46 (7H, m), 2,36 (4H, m), 2,66 (1H, m), 2,95 (1H, d, J= 11,6 Hz), 3,35 (1H, d, J=14,2 Hz), 3,44 (1H, d, J=2,78 Hz), 3,53 (2H, s), 3,64 (1H, m), 3,78 (1H, d, J= 14,3 Hz), 4,26 (1H, m), 4,35 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,85 (1H, m), 7,14 (2H, s), 7,33 (3H, m), 7,43 (2H, széles s), 7,61 (1H, s). MS (ES+) m/z 613.
54. cf3 H (XL) képletű csoport 'H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,44-1,56 (9H, m), 2,35 (4H, m), 2,61 (1H, m), 2,82 (1H, d, J= 11,7 Hz), 3,29 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,40-3,56 (3H, m), 3,83 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,24 (1H, m), 4,36 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,86 (1H, m), 7,15 (2H, s), 7,34 (3H, m), 7,47 (2H, széles s), 7,61 (1H, s). MS (ES+) m/z 597.
55. cf3 H (XXXVII) képletű csoport 'H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,44 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,52-1,91 (4H, m), 2,28 (1H, m), 2,66-2,75 (2H, m), 2,93 (2H, m), 3,28-3,43 (7H, m), 3,62 (2H, m), 3,80 (2H, d, J= 14,2 Hz), 4,22 (1H, m), 4,35 (1H, d, J=2,7 Hz), 4,85 (1H, m), 7,14 (2H, s), 7,33 (3H, m), 7,44 (2H, széles s), 7,61 (1H, s). MS (ES+) m/z 627.
56. f F -N(CH3)2 'H-NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,40 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,24 (6H, s), 2,57 (1H, m), 2,89 (1H, d, J= 11,8 Hz), 3,27 (1H, d, J= 14,0 Hz), 3,46 (2H, s), 3,52-3,63 (2H, m), 3,82 (1H, d, J= 14,1), 4,22 (1H, t, J= 10,4 Hz), 4,76 (1H, m), 6,37 (1H, d, J-8,9 Hz), 6,80 (1H, s), 7,05-7,10 (3H, m), 7,46 (2H, széles s).
HU 221 139 Β1
2. táblázat (folytatás)
A példa sorszáma R> R4 -NR7R8 Fizikai állandók
57. F F -N(CH2CH3)2 H-NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,01 (6H, t, J=7,l Hz), 1,39 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,48-2,63 (5H, m), 2,91 (1H, d, J= 11,8 Hz), 3,30 (1H, d, J= 14,1 Hz), 3,46 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,57 (2H, s), 3,60-3,63 (1H, m), 3,81 (1H, d, J= 14,1 Hz), 4,20-4,26 (1H, m), 4,32 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,76 (1H, m), 6,36 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,80 (1H, s), 7,04-7,09 (3H, m), 7,46 (2H, széles s).
58. (XXXVII) képletű csoport H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,44 (2H, széles s), 7,37 (3H, t, J=3,28 Hz), 7,03 (1H, d, J= 8,27 Hz), 6,81 (1H, s), 6,23 (1H, d, J=9,32 Hz), 4,76 (1H, q, J=6,57 Hz), 4,34 (1H, d, J=2,80 Hz), 4,22 (1H, m), 3,87-3,59 (4H, m), 3,43-3,32 (8H, m), 2,94 (2H, m), 2,72 (2H, m), 2,29 (2H, q, J=8,54 Hz), 1,92-1,53 (4H, m), 1,39 (3H, d, J=6,59 Hz).
59. -N[CH(CH3)2]2 H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,45 (2H, széles s), 7,37 (3H, t, J=2,99 Hz), 7,03 (1H, d, J=8,29 Hz), 6,82 (1H, s), 6,23 (1H, d, J=9,08 Hz), 4,76 (1H, q, J=6,55 Hz), 4,35 (1H, d, J=2,83 Hz), 4,24 (1H, td, J= 1,60 Hz, 2,31 Hz), 3,82 (1H, d, J=14,20 Hz), 3,68 (1H, d, J= 13,92 Hz), 3,63 (1H, m), 3,50 (1H, d, J= 13,92 Hz), 3,46 (1H, m), 3,36 (1H, d, J= 14,20 Hz), 2,97 (3H, m), 2,68 (1H, td, J = 12,01 Hz, 3,47 Hz), 1,39 (3H, d, J=6,55 Hz), MS m/z (ES+) 564.
60. (XLI) képletű csoport H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,42 (2H, széles s), 7,36 (3H, t, J=3,01 Hz), 7,03 (1H, d, J=8,29 Hz), 6,81 (1H, s), 6,23 (1H, d, J=9,l 1 Hz), 4,76 (1H, q, J=6,62 Hz), 4,33 (1H, d, J=2,79 Hz), 4,22 (1H, m), 3,85 (1H, d, J= 14,06 Hz), 3,62 (1H, m), 3,52 (2H, d, J=2,09 Hz), 2,65 (1H, td, J= 10,34 Hz, 3,54 Hz), 1,79 (4H, széles m), 1,37 (8H, m). MS m/z (ES+) 560.
61. (XLI) képletű csoport H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,61 (1H, s), 7,42 (2H, széles s), 7,32 (3H, m), 7,13 (2H, s), 4,84 (1H, q, J=6,5 Hz), 4,34 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,23 (1H, m), 3,81 (1H, d, J= 14 Hz), 3,63 (1H, dd, J=2,0,11,2 Hz), 3,48 (2H, s), 3,40 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,25 (1H, d, J= 14 Hz), 3,22 (2H, t, J=4,2 Hz), 2,96 (1H, d, J= 11,7 Hz), 2,64 (1H, m), 1,76 (4H, m), 1,43 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,35 (4H, m). MS m/z610(MH+).
100. cf3 F -N[CH(CH3)2]-C2H5 H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 0,87-0,95 (9H, m), 1,36 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,36-2,44 (2H, m), 2,61 (1H, dt, J= 12,0 Hz, 3,5 Hz), 2,83-2,91 (2H, m), 3,28 (1H, d, J= 14,1 Hz), 3,37-3,45 (3H, m), 3,57 (1H, m), 3,72 (1H, d, J= 14,1 Hz), 4,17 (1H, dt, J= 11,7 Hz, 2,4 Hz), 4,29 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,78 (1H, q, J=6,6 Hz), 7,07 (2H, s), 7,24-7,29 (3H, m), 7,37 (2H, nagyon széles s), 7,54 (1H, s). MS (ES+) m/z 599 (MH+, 100%).
101. F H -N(CH3)2 H -NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,39 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,25 (6H, s), 2,60 (1H, dt, J= 11,9, 3,5 Hz), 2,91 (1H, d, J= 11,5 Hz), 3,31 (1H, d, J= 14,0 Hz), 3,41-3,63 (4H, m), 3,87 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,23 (1H, széles t, J= 11,6 Hz), 4,35 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,76 (1H, q, J=6,5 Hz), 6,27 (1H, d, J=9,2 Hz), 6,83 (1H, s), 7,03 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,34-7,40 (4H, m), 7,47 (2H, széles s). MS (ES+) m/z 508 (M+l, 100%).
HU 221 139 Β1
3. táblázat (II) általános képletű vegyületek
A pclda sorszáma R4 Z-NR7R8 Fizikai állandók |
63. H (XLII) képletű csoport •H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δ, 7,80 (2H, s), 7,54-7,48 (2H, m), 7,42 (2H, s), 7,36-7,28 (3H, m), 4,92-4,98 (1H, q, J=6,5 Hz), 4,38 (1H, d, J=2,7 Hz), 4,18-4,00 (3H, m), 3,70 (1H, d, J= 14,0 Hz), 3,61 (1H, d, J=9,9 Hz), 3,54 (1H, d, J=2,7 Hz), 3,17 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,80-3,70 (1H, m), 2,58-2,50 (2H, m), 2,20-2,16 (4H, m), 1,37 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,32-1,28 (6H, m). M/S+612.
64. H (XLII) képletű csoport •H-NMR (360 MHz, DMSO) δ 8,35 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,46-7,40 (2H, m), 7,36 (2H, s), 7,32-1,22 (3H, m), 4,89-4,93 (1H, (1H, q, J=6,5), 4,34 (1H, d, J=2,8), 4,19 (2H, t, J=6,2), 4,09 (1H, t, J=11,2), 3,60-3,52 (3H, m), 3,09 (1H, d, J=13,6), 2,93 (1H, d, J= 11,7), 2,61 (2H, t, J=6,4), 2,50-2,38 (1H, m), 2,36-2,32 (4H, m), 1,44-1,40 (6H, m), 1,34 (3H, d, J=6,5).M/S+1 612.
65. H 2-(CH2),N(C3H7-n)2 •H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δ 7,84 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,45-7,49 (2H, m), 7,42 (2H, s), 7,32-7,31 (3H, m), 4,92-4,98 (1H, q, J=6,5 Hz), 4,38 (1H, d, J=2,7 Hz), 4,07-4,11 (1H, m), 3,88-3,95 (2H, m), 3,68 (1H, d, J= 14,2 Hz), 3,61 (1H, d, 1= 11,4 Hz), 3,53 (1H, d, J=2,7 Hz), 3,20 (1H, d, J=14,2 Hz), 2,80 (1H, d, J= 11,4 Hz), 2,65-2,49 (3H, s), 2,17 (4H, t, J=7,l Hz), 1,37 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,18-1,12 (4H, m), 0,67 (6H, t, J=7,2 Hz). MS+ 628.
66. H 5-CH2N(C3H7-n)2 •H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,61 (1H, s), 7,48-7,40 (2H, m), 7,38-7,30 (3H, m), 7,13 (2H, s), 4,88-4,83 (1H, q, J=6,5 Hz), 4,36 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,30 (1H, t, J= 11,5 Hz), 3,83 (1H, d, J= 14,5 Hz), 3,65-3,62 (1H, d, J= 11,2 Hz), 3,55 (1H, d, J=2,7 Hz), 3,53 (1H, d, J= 14,4 Hz), 3,00 (1H, d, J= 11,6 Hz), 2,66-2,57 (1H, dxt, J=3,5 és 11,9 Hz), 2,43 (4H, t, J=7,42 Hz), 1,54-1,40 (9H, m), 0,87 (6H, t, J=7,3 Hz). M/S ES+ 614.
67. H 1 CH2CH2 N(CH3)2 •H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,01 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,41-7,35 (2H, m), 7,29-7,19 (3H, m), 7,06 (2H, s), 4,79-4,75 (1H, q, J=6,5 Hz), 4,29 (1H, d, J=2,80 Hz), 4,29-4,19 (1H, m), 4,10 (2H, 1, J=6,4 Hz), 3,76 (1H, d, J= 14,1 Hz), 3,57-3,52 (2H, m), 3,26 (1H, d, J= 14,1 Hz), 2,92 (1H, d, J= 11,8 Hz), 2,63 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,52 (1H, dt, J=3,5 és 11,9 Hz), 2,18 (6H, s), 1,36 (3H, d, J=6,6 Hz). M/S ES+ 572.
68. F (XLIII) képletű csoport •H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,34 (1H, s), 7,18-7,08 (211, m), 6,85 (2H, s), 6,74 (2H, t, J=8,7 Hz), 4,60-4,55 (1H, q, J=6,4 Hz), 4,03 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,04-3,94 (1H, m), 3,48 (1H, d, J= 14,8 Hz), 3,50-3,34 (4H, m), 3,26 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,03 (1H, d, J= 14,7 Hz), 2,66 (1H, d, J= 11,7 Hz), 2,58 2,42 (2H, m), 2,31 (1H, dt, J=3,4 és 11,9 Hz), 2,08-1,94 (2H, m), 1,64 1,54 (2H, m), 1,40-1,24 (2H, m), 1,17 (3H,d, J=6,6 Hz). M/S ES+ 614.
69. H (XLIV) képletű csoport •H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,80 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,58-7,42 (2H, m), 7,40-7,36 (3H, m), 7,15 (2H, s), 4,90-4,85 (1H, q, J=6,5 Hz), 4,36 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,27-3,95 (3H, m), 3,82 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,64-3,60 (2H, m), 3,40 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,24 (1H, d, J= 14,0 Hz), 2,89 (1H, d, J-11,9 Hz), 2,72-2,61 (5H, m), 2,09 (2H, t, J=9,5 Hz), 1,80-1,62 (3H, m), 1,44 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,43-1,35 (2H, m). M/S ES+ 628. j
70. H (XLIV) képletű csoport •H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,11 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,50-7,44 (2H, m), 7,38-7,30 (3H, m), 7,13 (2H, s), 4,86-4,81 (1H, q, J=6,5 Hz), 4,40-4,14 (4H, m), 3,83 (1H, d, J= 14,2 Hz), 3,78-3,60 (4H, m), 3,36 (1H, d, J= 13,9 Hz), 3,98 (1H, d, J= 11,8 Hz), 2,84-2,52 (5H, m), 2,34-2,18 (1H, m), 1,96-1,44 (5H, m), 1,44 (3H, d, J=6,5 Hz). M/S ES + 628.
I
HU 221 139 Bl
3. táblázat (folytatás)
A példa sorszáma R4 Z-NR’R8 Fizikai állandók
71. F 2-CH2CH2-N(CH3)2 'H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,80 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,52-7,42 (2H, 1 m), 7,18 (2H, s), 7,07 (2H, t, J=8,7 Hz), 4,91-4,86 (1H, q), 4,32 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,24-4,06 (3H, m), 3,76 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,64-3,60 (1H, m), 3,44 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,24 (1H, d, J= 13,9 Hz), 2,82-2,60 (4H, m), 2,25 (6H, s), 1,62-1,56 (6H, m), 1,46 (3H, d, J=6,6 Hz). M/S ES+ 660.
72. F 1-CH2CH2-N(CH3)2 'H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,07 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,50-7,40 (2H, m), 7,15 (2H, s), 7,03 (2H, t, J=8,8 Hz), 4,87-4,83 (1H, q, J=6,6 Hz), 4,35-4,25 (2H, m), 4,17 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,77 (1H, d, J= 14,1 Hz), 3,62-3,58 (2H, m), 3,34 (1H, d, J= 14,1 Hz), 3,00 (1H, d, J= 11,6 Hz), 2,70 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,66-2,52 (2H, m), 2,25 (6H, s), 1,43 (3H, d, J=6,6Hz). M/S ES+ 590.
73. F (XLV) képletű csoport Ή NMR (360 MHz, CDC13) δ 7,81 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,52-7,42 (2H, m), 7,16 (2H, s), 7,06 (2H, t, J=8,7 Hz), 4,90-4,86 (1H, q, J=6,6 Hz), 4,32 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,24 (1H, m), 4,10-4,02 (2H, m), 3,74 (1H, d, J= 14,0 Hz), 3,62-3,58 (1H, m), 3,46 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,30-3,28 (5H, m), 3,06-3,02 (2H, m), 2,88 (1H, m), 2,80- 2,58 (4H, m), 2,22-2,18 (1H, m), 1,82-1,78 (1H, m), 1,70-1,58 (4H, m), 1,46 (3H, d, J=6,6 Hz). M/S ES+ 590.
A következőkben a találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be példákban.
1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg és 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat előállítva.
102A. példa 103. példa
1-25 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták Parenterális injekció
Mennyiség mg-ban 35 Mennyiség
(I) általános képletű vegyület 1,0 2,0 25,0 (I) általános képletű vegyület 1-100 mg
mikrokristályos cellulóz 20,0 20,0 20,0 citromsav-monohidrát 0,75 mg
módosított élelmiszeripari nátrium-foszfát 4,5 mg
kukoricakeményítő 20,0 20,0 20,0 40 nátrium-klorid 9 mg
laktóz 58,5 57,5 34,5 injektálásra alkalmas víz 10 ml-hez
magnézium-sztearát 0,5 0,5 0,5 szükséges mennyiség
102B. példa
26-100 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták
Mennyiség mg-ban
(I) általános képletű vegyület 26,0 50,0 100,0
mikrokristályos cellulóz 80,0 80,0 80,0
módosított élelmiszeripari
kukoricakeményítő 80,0 80,0 80,0
laktóz 213,5 189,5 139,5
magnézium-sztearát 0,5 0,5 0,5
A nátrium-foszfátot, a citromsav-monohidrátot és a nátrium-kloridot a víz egy részében feloldjuk, majd az így kapott oldatban az (I) általános képletű hatóanyagot feloldjuk vagy szuszpendáljuk, végül a víz maradékával a térfogatot beállítjuk.
104. példa Topikális készítmény
Mennyiség
Az (I) általános képletű hatóanyagot, a cellulózt, a laktózt és a kukoricakeményítő egy részét összekeverjük, majd 10 tömeg%-os vizes kukoricakeményítőpasztával granuláljuk. A kapott granulátumot szitáljuk, szárítjuk, majd összekeverjük a kukoricakeményítő maradékával és a magnézium-sztearáttal. Az így kapott keveréket ezután tablettákká sajtoljuk, tablettánként (I) általános képletű vegyület 1 -10 g emulgeáló hatású viasz 30 g folyékony paraffin 20 g fehér lágy paraffin 100 g-hoz szükséges mennyiség
A fehér lágy paraffint melegítéssel megömlesztjük. A folyékony paraffint és az emulgeáló hatású viaszt ezután ebben a folyadékban feloldjuk keveréssel, majd be42
HU 221 139 Β1 adagoljuk az (I) általános képletű hatóanyagot és a keverést ennek diszpergálódásáig folytatjuk. Végül a keveréket lehűtjük, szilárd készítményt kapva.
105A. példa
Felületaktív anyagot tartalmazó injektálható készítmény (I) általános képletű hatóanyag legfeljebb 10 mg/kg
Tween 80 márkanevű felületaktív anyag 5 tömeg%-os vizes mannitoldatban (izotóniás) legfeljebb 2,5 tömeg%
Az (I) általános képletű hatóanyagot feloldjuk közvetlenül a kereskedelmi forgalomban beszerezhető Tween 80 [(poli(oxi-etilén)-szorbitán-monooleát - beszerezhető a Sigma-Aldrich Kft., 1399 Budapest, Postafiók 701/400, cégtől] és az 5 tömeg%-os vizes mannitoldat (izotóniás) oldatában.
105B. példa
Emulziós injektálható készítmény (I) általános képletű hatóanyag legfeljebb 30 mg/ml
Intralipid márkanevű anyag (10 20%) (beszerezhető a Sigma-Aldrich Kft.,
1399 Budapest, Postafiók 701/400, cégtől)
Az (I) általános képletű hatóanyagot közvetlenül feloldjuk a kereskedelmi forgalomban kapható 10 vagy 20 tömeg%-os Intralipid nevezetű anyagban, emulziót kapva.
105C. példa
Alternatív emulziós injektálható készítmény
Mennyiség (I) általános képletű hatóanyag 0,1-10 mg szójababolaj 100 mg tojás-foszfolipid 6 mg glicerin 22 mg injektálásra alkalmas víz 1 ml-hez szükséges mennyiség
Az összes felhasznált komponens sterilizált, illetve lázkeltőktől mentes. Az (I) általános képletű vegyületet feloldjuk a szójababolajban, majd emulziót képzünk úgy, hogy ezt az oldatot összekeverjük a tojás-foszfolipiddel, glicerinnel és vízzel. Az emulziót ezután steril fiolákban lezárva tartjuk.

Claims (18)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy
    1-6 szénatomos alkil- vagy (trifluor-metil)-csoport vagy -SRa, -SORa vagy -SO2Ra általános képletű csoport, és az utóbbi három csoportban Ra 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
    R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy (trifluor-metil)-csoport;
    R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy (trifluor-metil)-csoport;
    R6 jelentése olyan, 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó, 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport, amely adott esetben szubsztituálva van oxigénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és adott esetben szubsztituálva van -ZNR7R8 általános képletű csoporttal, és az utóbbi csoportban
    Z jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)-csoport;
    R8 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy olyan 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálva van 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, hidroxilcsoportok és 4, 5 vagy 6 tagú, a gyűrűben heteroatomként 1 vagy 2 nitrogénatomot vagy 1 nitrogénatomot és 1 oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoportok mint szubsztituensek közül 1 vagy 2 helyettesítővel; vagy
    R7, R8 és az a nitrogénatom, amelyhez kapcsolódnak, együtt olyan 4-7 tagú heterociklusos csoportot alkot, amely adott esetben szubsztituálva van hidroxilcsoportok vagy 1-4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált
    1-4 szénatomos alkilcsoportok közül megválasztott 1 vagy 2 helyettesítővel, és amely adott esetben kettős kötést tartalmaz, továbbá amely heterociklusos csoport adott esetben tartalmaz gyűrűbeli atomként egy további oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot, amely utóbbi egy iminocsoport vagy egy -NRC általános képletű csoport része lehet, és az utóbbi általános képletben Rc jelentése hidroxilcsoporttal vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
    R7, R8 és a nitrogénatom, amelyhez kapcsolódnak, 6-12 tagú nemaromás áthidalt azabiciklusos csoportot alkot;
    X jelentése 1 -4 szénatomos alkilénlánc; és
    Y jelentése hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
    azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor R6 legalább a fentiekben definiált -ZNR7R8 általános képletű csoporttal szubsztituált.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (la) általános képletben
    A1 jelentése fluoratom vagy (trifluor-metil)-csoport;
    A2 jelentése fluoratom vagy (trifluor-metil)-csoport;
    A3 jelentése fluor- vagy hidrogénatom; és
    X, Y és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol
    Y jelentése metilcsoport.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol X jelentése metiléncsoport.
    HU 221 139 Β1
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol Re jelentése (XX), (XXI), (XXII) vagy (XXIII) általános képletű csoport.
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Ib) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (Ib) általános képletben A1, A2 és A3 jelentése a 2. igénypontban megadott; és Z, R7 és R8 jelentése az 1. igénypontban megadott.
  7. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Id) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (Id) általános képletben A1, A2 és A3 jelentése a 2. igénypontban megadott; Q2 jelentése metincsoport vagy nitrogénatom; és Z, R7 és R8 jelentése az 1. igénypontban megadott.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik:
    2- (R)-( 1 -(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4(2,3-dihidro-5-(N,N-dimetil-amino-metil)-2-oxo-l,3imidazol-4-il-metil)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin; 4-(2,3-dihidro-5-(N,N-dimetil-amino-metil)-2-oxol,3-imidazol-4-il-metil)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-(l(R) -(3-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-morfolin;
    3- (S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluor-5-(trifluormetil)-fenil)-etoxi)-4-(2,3-dihidro-2-oxo-5-(pirrolidino-metil)-1,3-imidazol-4-il-metil)-morfolin;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S) -(4-fluor-fenil)-4-(2,3-dihidro-2-oxo-5-(pirrolidinometil)-l,3-imidazol-4-il-metil)-morfolin;
    2- (R)-( 1 -(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S)-(4-fluor-fenil)-4-(2,3-dihidro-2-oxo-5-(pirrolidinometil)-l,3-imidazol-4-il-metil)-morfolin;
    3- (S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-( 1 -(R)-3-fluor-5-(trifluormetil)-fenil)-etoxi)-4-(2,3-dihidro-5-(morfolino-metil)2-oxo-l,3-imidazol-4-il-metil)-morfolin;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S)-(4-fluor-fenil)-4-(2,3-dihidro-5-(morfolino-metil)2-oxo-1,3-imidazol-4-il-metil)-morfolin;
    4- (5-(azetidinil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-1,3-imidazol4-il-metil)-2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)etoxi)-3-(4-fluor-fenil)-morfolin;
    2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S)-(4-fluor-fenil)-4-(2,3-dihidro-5-(N-metil-piperazinil-metil)-2-oxo-1,3-imidazol-4-il-metil)-morfolin;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S)-(4-fluor-fenil)-4-(2,3-dihidro-5-(N-(2-morfolinoetil)-amino-metil)-2-oxo-l,3-imidazol-4-il-metil)-morfolin;
    2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S)-(4-fluor-fenil)-4-(2,3-dihidro-2-oxo-5-(N-(2-pirrolidino-etil)-amino-metil)-1,3-imidazol-4-il-metil)-morfolin;
    2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4(5-(dimetil-amino)-metil-1,2,3-triazol-4-il-metil)-3(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3(S)-(4-fluor-fenil)-4-(N-(N’-(metil-amino)-etil)-l,2,4triazol-3-il-metil)-morfolin;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3 (S)-(4-fluor-fenil)-4-(5-(N-metil-amino-metil)-1,2,3 triazol-4-il)-metil-morfolin;
    4-(5-(amino-metil)-l,2,3-triazol-4-il-metil)-2-(R)-(l (R) -(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4 fluor-fenil)-morfolin;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3 (S) -(4-fluor-fenil)-4-(5-(pirrolidino-metil)-1,2,3-tria zol-4-il-metil)-morfolin;
    4-(5-(amino-metil)-l,2,3-triazol-4-il-metil)-2-(R)-(l (R) -(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4 fluor-fenil)-morfolin;
    2- (R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3 (S) -(4-fluor-fenil)-4-(5-(pirrolidino-metil)-1,2,3-tria zol-4-il-metil)-morfolin;
    4-(5-(azetidinil-metil)-l,2,3-triazol-4-il-metil)-3-(S) (4-fluor-fenil)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluor-5-(trifluor-metil) fenil)-etoxi)-morfolin;
    3- (S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluor-5-(trifluor metil)-fenil)-etoxi)-4-(5-(pirrolidino-metil)-l,2,3-tria zol-4-il-metil)-morfolin;
    3- (S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluor-5-(trifluor metil)-fenil)-etoxi)-4-(5-(morfolino-metil)-l,2,3-tria zol-4-il-metil)-morfolin;
    4- (5-(N,N-dimetil-amino-metil)-1,2,3-triazol-4-il-me til)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-2-(R)-(l-(R)-(3-(trifluor-me til)-fenil)-etoxi)-morfolin;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3 (S)-(4-fluor-fenil)-4-(5-(N’-metil-piperazino-metil) l,2,3-triazol-4-il-metil)-morfolin;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3 (S)-(4-(l-(2-pirrolidino-etil)-l,2,3-triazol-4-il-metil) morfolin;
    2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3 (S)-fenil-4-(2-(2-pirrolidino-etil)-l,2,3-triazol-4-il-me til)-morfolin;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3 (S)-(4-fluor-fenil)-4-(5-(morfolino-metil)-1,2,3-triazol
    4-il-metil)-morfolin;
    4-(5-azetidinil-metil)-l,2,3-triazol-4-il-metil)-2-(R)-(l (R) -(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-4-fluor fenil)-morfolin;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3 (S) -(4-fluor-fenil)-4-(5-(pirrolino-metil)-l,2,3-triazol 4-il-metil)-morfolin;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4 (5-(bisz(2-metoxi-etil)-amino-metil)-1,2,3-triazol-4-il metil)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin;
    2- (R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4 (5-(N,N-dimetil-amino-metil)-l,3-imidazol-4-il-metil
    3- (S)-(4-fluor-fenil)-morfolin;
    2- (R)-( 1 -(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4 (5-(N,N-dimetil-amino-metil)-1,2,4-triazol-3-il-metil)
    3- (S)-(4-fluor-fenil)-morfolin;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4 (5-N-(2,2-dimetoxi-etil)-N-metil)-amino-metil)-l,2,3 triazol-4-il-metil)-3-(S)-fenil-morfolin;
    2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4 (5-(2-metoxi-etil-amino-metil)-1,2,3-triazol-4-il-me til)-3-(S)-fenil-morfolin;
    HU 221 139 Β1
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4(5-(2-metoxi-etil)-amino-metil-l,2,3-triazol-4-il-metil)-3-(S)-fenil-morfolin;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4(5-(N-ciklopropil-N-(2-metoxi-etil)-amino-metil)l,2,3-triazol-4-il-metil)-3-(S)-fenil-morfolin;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4(5-(N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino-metil)-1,2,3-triazol-4-il-metil)-3-(S)-fenil-morfolin;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4(5-(N-izopropil-N-(2-metoxi-etil)-amino-metil)-l,2,3triazol-4-il-metil)-3-(S)-fenil-morfolin;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4(5-(N-ciklopropil-N-(2-metoxi-etil)-amino-metil)l,2,3-triazol-4-il-metil)-3-(S)-fenil-morfolin;
    2- (R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4(5-(N,N-dibutil-amino-metil)-l,2,3-triazol-4-il-metil)3- (S)-fenil-morfolin;
    2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4(5-N,N-diizopropil-amino-metil)-l,2,3-triazol-4-il-metil)-3-(S)-fenil-morfolin;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxietoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-(2,3-dihidro-3-oxo-1,2,4triazol-5-il-metil)-morfolin;
    2- (R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxietoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-( 1,2,4-triazol-3-il-metil)morfolin;
    4- (2,3-dihidro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-il-metil)-3-(S)-(4fluor-fenil)-2-(R)-(l-(S)-(3-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxi-etoxi)-morfolin;
    4-(2,3-dihidro-2-oxo-1,3-imidazol-4-il-metil)-2-(R)(l-(S)-3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxi-etoxi)3- (S)-(4-fluor-fenil)-morfolin;
    4- (2,3-dihidro-2-oxo-5-(pirrolidino-metil)-l,3-imidazol-4-il-metil)-2-(R)-(l-(S)-(3,5-(bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxi-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin;
    4-(2,3-dihidro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-il-metil)-3-(S)-fenil-2-(R)-(2-(S)-(3-(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxietoxi)-morfolin;
    4-(2,3-dihidro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-il-metil)-2-(R)-(l(S)-(3-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxi-etoxi)-3(S)-fenil-morfolin;
    2- (R)-(l-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxietoxi)-4-(2,3-dihidro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-il-metil)-3(S)-fenil-morfolin; és
    3- (S)-fenil-4-(l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(R)-(l-(S)-3(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxi-etoxi)-morfolin.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Ii) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatiig elfogadható sóik - az (Ii) általános képletben R1, R3, R4, R6, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti vegyületek közül a 2(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-4-(5dimetil-amino-metil)-l,2,3-triazol-4-il-metil)-3-(S)-(4fluor-fenil)-morfolin.
  11. 11. A 9. igénypont szerinti vegyületek közül a 2(R)-(l-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-2-hidroxietoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-( 1,2,4-triazol-3-il-metil)morfolin.
  12. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.
  13. 13. Gyógyászati készítmény, amely terápiásán hatásos mennyiségben hatóanyagként az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal kombinációban.
  14. 14. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása a tachikinek fölöslegével összefüggő fiziológiás rendellenesség kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti alkalmazás fájdalom, gyulladás, migrén és hányás elleni készítmények esetében.
  16. 16. A 14. igénypont szerinti alkalmazás depresszió elleni készítmények esetében.
  17. 17. A 14. igénypont szerinti alkalmazás szorongás elleni készítmények esetében.
  18. 18. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R3, R4 és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése az (I) általános képletnél megadott, R6a jelentése az (la) általános képletnél megadott R6 helyettesítő jelentésével azonos vagy ennek prekurzora és X1 jelentése kilépőcsoport - reagáltatunk, és - ha R6a jelentése prekurzorcsoport - az utóbbit R6 csoporttá alakítjuk; vagy
    b) az R6 helyén CH2NR7R8 általános képletű csoporttal szubsztituált l,2,3-triazol-4-il-csoportot és X helyén metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (IV) általános képletű vegyületet egy aziddal reagáltatunk, majd az -NHR7R8 általános képletű csoporttal szomszédos karbonilcsoportot redukáljuk; vagy
    c) az R6 helyén -CH2NR7R8 általános képletű csoporttal szubsztituált l,2,3-triazol-4-il-csoportot és X helyén metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (V) általános képletű vegyületet valamely NHR7R8 általános képletű aminvegyülettel reagáltatunk; vagy
    d) az R6 helyén szubsztituált 1,2,4-triazolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (IX) általános képletű vegyülettel - az utóbbi képletben X jelentése az (I) általános képletnél megadott, Hal jelentése halogénatom, és R18 jelentése hidrogénatom vagy karbamoil- vagy metoxicsoport (az utóbbi oxoszubsztituenssé alakul át a reakció körülményei között - reagáltatunk egy bázis jelenlétében, majd - amennyiben erre szükség van - az (I) általános képletű vegyületté való átalakítást hajtjuk végre; vagy
    e) az R6 helyén -ZNR7R8 általános képletű csoporttal szubsztituált csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (Xlla), (Xllb) vagy (Xllc) általános képletű vegyülettel - az utóbbi képletekben LG ki45
    HU 221 139 Β1 lépőcsoportot jelent, továbbá X és Z jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatunk, majd a kapott vegyületet valamely NHR7R8 általános képletű aminvegyülettel reagáltatjuk a -ZNR7R8 általános képletű csoport kialakítása céljából; és 5 adott esetben bármelyik eljárás végrehajtását követően a védőcsoport(ok)at eltávolítjuk;
    ha az (I) általános képletű vegyületet enantiomerek vagy diasztereomerek keverékeként kaptuk, adott esetben rezolválást végzünk a kívánt izomer elkülönítése céljából és/vagy kívánt esetben egy így kapott (1) általános képletű vegyületet vagy sóját gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
HU9601801A 1993-12-29 1994-12-23 Tachykinin antagonist substituted morpholine derivatives, preparation and use thereof HU221139B1 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9326480A GB9326480D0 (en) 1993-12-29 1993-12-29 Therapeutic agents
GB9407189A GB9407189D0 (en) 1994-04-12 1994-04-12 Therapeutic agents
GB9408065A GB9408065D0 (en) 1994-04-22 1994-04-22 Therapeutic agents
GB9416428A GB9416428D0 (en) 1994-08-15 1994-08-15 Therapeutic agents
PCT/GB1994/002819 WO1995018124A1 (en) 1993-12-29 1994-12-23 Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9601801D0 HU9601801D0 (en) 1996-09-30
HUT75872A HUT75872A (en) 1997-05-28
HU221139B1 true HU221139B1 (en) 2002-08-28

Family

ID=27451102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601801A HU221139B1 (en) 1993-12-29 1994-12-23 Tachykinin antagonist substituted morpholine derivatives, preparation and use thereof

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5612337A (hu)
EP (3) EP0737192B1 (hu)
JP (2) JP3071467B2 (hu)
KR (1) KR100286412B1 (hu)
CN (1) CN1067683C (hu)
AT (3) ATE207917T1 (hu)
BG (1) BG62616B1 (hu)
BR (1) BR9408442A (hu)
CA (1) CA2178219C (hu)
CZ (1) CZ288176B6 (hu)
DE (3) DE69434063D1 (hu)
DK (1) DK0737192T3 (hu)
ES (1) ES2164758T3 (hu)
HU (1) HU221139B1 (hu)
IL (1) IL112134A (hu)
LV (1) LV11687B (hu)
NO (1) NO307090B1 (hu)
NZ (1) NZ277839A (hu)
PL (1) PL181214B1 (hu)
RU (1) RU2131426C1 (hu)
SG (1) SG52217A1 (hu)
SK (1) SK283070B6 (hu)
TW (1) TW449588B (hu)
WO (1) WO1995018124A1 (hu)

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
EP0758329A1 (en) * 1994-05-05 1997-02-19 MERCK SHARP & DOHME LTD. Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins
US5824678A (en) * 1994-08-15 1998-10-20 Merck Sharp & Dohme Ltd. Morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
GB9417956D0 (en) * 1994-09-02 1994-10-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9426104D0 (en) * 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Use of surfactants and emulsions
GB9505491D0 (en) * 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9513972D0 (en) * 1995-07-08 1995-09-06 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutical compositions
GB9523244D0 (en) * 1995-11-14 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5891875A (en) * 1996-05-20 1999-04-06 Eli Lilly And Company Morpholinyl tachykinin receptor antagonists
CA2260269A1 (en) 1996-07-17 1998-01-22 Merck & Co., Inc. Alteration of circadian rhythmicity with a tachykinin antagonist
US6117855A (en) 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
DE69732492T2 (de) * 1996-12-02 2006-03-30 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Verwendung von nk-1 rezeptorantagonisten zur behandlung von schweren depressionen, die von angstzuständen begleitet werden
US6100256A (en) * 1996-12-02 2000-08-08 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptors antagonists for treating schizophrenic disorders
WO1998024438A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders
WO1998024440A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating stress disorders
CA2273806A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating substance use disorders
CA2273809A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating movement disorders
US5977104A (en) * 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
AU729708B2 (en) * 1996-12-02 2001-02-08 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating severe anxiety disorders
DE69733148T2 (de) * 1996-12-02 2006-02-02 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Die verwendung von nk-1 rezeptorantagonisten für die behandlung von kognitiven störungen
AU732633B2 (en) * 1996-12-02 2001-04-26 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating schizophrenic disorders
US6114315A (en) * 1996-12-02 2000-09-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety
CA2273351A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating sexual dysfunction
WO1998024443A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
US6613765B1 (en) 1996-12-02 2003-09-02 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders
GB9700555D0 (en) * 1997-01-13 1997-03-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0977572A1 (en) * 1997-04-24 2000-02-09 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders
WO1999007375A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2298777A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating mania
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6156749A (en) * 1997-12-01 2000-12-05 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating movement disorders
US5972938A (en) * 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
US6087348A (en) * 1997-12-01 2000-07-11 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating stress disorders
US6271230B1 (en) 1997-12-01 2001-08-07 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders
GB9810092D0 (en) * 1998-05-11 1998-07-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1999064006A1 (en) * 1998-06-11 1999-12-16 Merck Sharp & Dohme Limited Use of a nk-1 receptor antagonist for treating psychiatric disorders
GB9812662D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9812617D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9812664D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
JP2002517448A (ja) * 1998-06-11 2002-06-18 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド 精神障害の治療用ｎｋ−１受容体アンタゴニストの使用
GB9813025D0 (en) * 1998-06-16 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Chemical synthesis
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
CA2348526A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 2-(r)-(1- (r)-(3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl)ethoxy) -4-((5-dimethylaminomethyl) -1,2,3-triazol -4-yl)methyl) -3-(s)-(4- fluorophenyl) morpholine
AU1230000A (en) * 1998-10-30 2000-05-22 Merck & Co., Inc. Linear process for the preparation of a morpholine compound
SE1035115T5 (sv) * 1999-02-24 2015-08-04 Hoffmann La Roche 4-fenylpyridin-derivat och deras anvaendning som NK-1 receptor-antagonister
CZ20013046A3 (cs) 1999-02-24 2002-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenylové a pyridinylové deriváty
CA2364662C (en) 1999-02-24 2009-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-phenylpyridine derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists
US6291465B1 (en) 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
TW550258B (en) 1999-05-31 2003-09-01 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyrimidine derivatives
JO2308B1 (en) 1999-05-31 2005-09-12 اف. هوفمان- لاروش أيه جي‏ Derivatives of phenylpyrmidine
AU1343901A (en) 1999-10-29 2001-05-14 Merck & Co., Inc. Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist
PT1103545E (pt) * 1999-11-29 2004-03-31 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-o-totil-piridin-3-il)-isobutiramida
US6452001B2 (en) 2000-05-25 2002-09-17 Hoffmann-La Roche Inc. Diazapane derivatives useful as antagonists of neurokinin 1 receptor and methods for their formation
US6482829B2 (en) 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
AR030284A1 (es) 2000-06-08 2003-08-20 Merck & Co Inc Proceso para la sintesis de (2r, 2-alfa-r,3a) -2-[1-(3,5-bis(trifluorometil) fenil) etoxi]-3-(4-fluorofenil)-1,4-oxazina; dicho compuesto y sus formas polimorficas
AU2001269749A1 (en) * 2000-06-09 2001-12-24 Merck And Co., Inc. Trans-glycosidation process for the synthesis of (2r, 2-alpha-r, 3a)-2-(1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl) ethoxy)-3-(4-fluorophenyl)-1,4-oxazine
MXPA03000366A (es) 2000-07-14 2003-05-27 Hoffmann La Roche N-oxidos como profarmacos antagonistas del receptor nk1 de derivados de 4-fenil-piridina.
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
GB0020721D0 (en) * 2000-08-22 2000-10-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
YU39503A (sh) 2000-11-22 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati pirimidina
US6642226B2 (en) 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
US6849624B2 (en) 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
DE602004007486T2 (de) 2003-01-31 2008-04-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Neue kristallmodifikation von 2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-n-6-(1,1-dioxo-1lamda-6-thiomorpholin-4-yl)-4(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl-n-methyl-isobutyramid
PL1643998T3 (pl) 2003-07-03 2008-01-31 Hoffmann La Roche Podwójni antagoniści NK1/NK3 do leczenia schizofrenii
US7288658B2 (en) * 2003-07-15 2007-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of pyridine derivatives
ES2246687B2 (es) 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
NZ552397A (en) 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
AU2005320547B2 (en) 2004-12-27 2009-02-05 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
ES2329827T3 (es) 2005-02-22 2009-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Antagonistas de nk1.
PT1863767E (pt) 2005-03-23 2009-03-27 Hoffmann La Roche Metabolitos para antagonistas de nk-1 para vómitos
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
KR20080044840A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 에이엠알 테크놀로지, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기위한 용도
MY143784A (en) * 2005-09-23 2011-07-15 Hoffmann La Roche Novel dosage formulation
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP2266980A1 (en) * 2005-10-05 2010-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic form of aprepitant intermediate
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
JP5489333B2 (ja) 2006-09-22 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
PL2336120T3 (pl) 2007-01-10 2014-12-31 Msd Italia Srl Kombinacje zawierające indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP)
US8093268B2 (en) 2007-01-24 2012-01-10 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5-(5-trifluoromethyl-tetrazol-1-yl-benzyl)-(2S-phenylpiperidin-3S-yl-)
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
CA2682506C (en) 2007-04-20 2016-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as dual nk1/nk3 receptor antagonists
AU2008269154B2 (en) 2007-06-27 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Llc 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2185540B1 (en) 2007-08-07 2011-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolidine aryl-ether as nk3 receptor antagonists
CA2716080C (en) 2008-02-20 2016-12-13 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
EP2429295B1 (en) 2009-05-12 2013-12-25 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
WO2010132442A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Reserch, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
EP2429293B1 (en) 2009-05-12 2014-10-29 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
US8487102B2 (en) 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
ES2376564B1 (es) 2010-08-12 2013-01-24 Manuel Vicente Salinas Martín Utilización de anticuerpos contra los receptores nk1, nk2 y/o nk3, para producir apoptosis en las células tumorales y modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y peritumorales, como tratamiento del cáncer.
CA2807307C (en) 2010-08-17 2021-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
ES2663009T3 (es) 2010-10-29 2018-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP2837381A4 (en) 2011-12-13 2015-12-09 Servicio Andaluz De Salud USE OF AGENTS MODIFYING THE PERITUMORAL ENVIRONMENT FOR THE TREATMENT OF CANCER
EP3358013B1 (en) 2012-05-02 2020-06-24 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
BR112015012295A8 (pt) 2012-11-28 2023-03-14 Merck Sharp & Dohme Uso de um inibidor de wee1, e, kit para identificar um paciente com câncer
MX2015008196A (es) 2012-12-20 2015-09-16 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de doble minuto 2 humana.
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
ES2493693B1 (es) 2013-02-11 2015-07-07 Servicio Andaluz De Salud Método para predecir o pronosticar la respuesta de un sujeto humano que padece un cáncer al tratamiento con un antagonista del receptor NK1
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
ES2541870B1 (es) 2013-12-27 2016-05-12 Servicio Andaluz De Salud Uso de antagonistas no peptídicos de NK1 en una determinada dosis para el tratamiento del cáncer
EP3091977A2 (en) * 2013-12-30 2016-11-16 Oncoprevent GmbH Neurokinin-1 receptor antagonists for use in a method of prevention of cancer
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
US10005803B2 (en) 2015-10-06 2018-06-26 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of fosnetupitant
WO2017211663A1 (en) 2016-06-06 2017-12-14 Helsinn Healthcare Sa Physiologically balanced injectable formulations of fosnetupitant
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3706747A4 (en) 2017-11-08 2021-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2112397A1 (en) * 1991-08-20 1993-03-04 Raymond Baker Azacyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL111960A (en) * 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
NO962749L (no) 1996-08-28
LV11687B (en) 1997-10-20
SG52217A1 (en) 1998-09-28
CZ189896A3 (en) 1996-12-11
JP2000219629A (ja) 2000-08-08
LV11687A (lv) 1997-02-20
NO962749D0 (no) 1996-06-28
NZ277839A (en) 1998-01-26
EP0737192A1 (en) 1996-10-16
CN1067683C (zh) 2001-06-27
EP0737192B1 (en) 2001-10-31
CZ288176B6 (en) 2001-05-16
EP1099702B1 (en) 2004-10-06
DE69434991T2 (de) 2008-03-06
SK83996A3 (en) 1996-11-06
NO307090B1 (no) 2000-02-07
ATE207917T1 (de) 2001-11-15
AU1322395A (en) 1995-07-17
BG100644A (bg) 1997-03-31
BR9408442A (pt) 1997-08-05
TW449588B (en) 2001-08-11
RU2131426C1 (ru) 1999-06-10
BG62616B1 (bg) 2000-03-31
IL112134A (en) 1999-12-22
JP3071467B2 (ja) 2000-07-31
ATE364606T1 (de) 2007-07-15
ATE278687T1 (de) 2004-10-15
JPH09507484A (ja) 1997-07-29
PL181214B1 (pl) 2001-06-29
KR100286412B1 (ko) 2001-04-16
SK283070B6 (sk) 2003-02-04
HU9601801D0 (en) 1996-09-30
CN1139927A (zh) 1997-01-08
HUT75872A (en) 1997-05-28
DE69428913T2 (de) 2002-05-29
CA2178219C (en) 2005-03-22
EP1462450B1 (en) 2007-06-13
DE69428913D1 (de) 2001-12-06
ES2164758T3 (es) 2002-03-01
DE69434991D1 (de) 2007-07-26
DK0737192T3 (da) 2001-11-26
EP1462450A1 (en) 2004-09-29
EP1099702A1 (en) 2001-05-16
IL112134A0 (en) 1995-03-15
WO1995018124A1 (en) 1995-07-06
CA2178219A1 (en) 1995-07-06
DE69434063D1 (de) 2004-11-11
PL315182A1 (en) 1996-10-14
AU685209B2 (en) 1998-01-15
US5612337A (en) 1997-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221139B1 (en) Tachykinin antagonist substituted morpholine derivatives, preparation and use thereof
US5780467A (en) Morpholine compounds are prodrugs useful as tachykinin receptor antagonists
FI109532B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten morfoliinitakykiniinireseptoriantagonistien valmistamiseksi
US5824678A (en) Morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
US5610159A (en) N-oxides of morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
JP2634372B2 (ja) モルホリン及びチオモルホリンタチキニンレセプタ ーアンタゴニスト
US5719147A (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5719149A (en) Morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
US20020002164A1 (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
AU685209C (en) Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
HRP950222A2 (en) Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee