CZ288176B6

CZ288176B6 - Substituted morpholine derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and pharmaceutical preparations in which they are comprised

Info

Publication number: CZ288176B6
Application number: CZ19961898A
Authority: CZ
Inventors: Raymond Baker; Timothy Harrison; Angus Murray Macleod; Andrew Pate Owens; Eileen Mary Seward; Christopher John Swain; Martin Richard Teall
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 1993-12-29
Filing date: 1994-12-23
Publication date: 2001-05-16
Also published as: IL112134A0; DK0737192T3; LV11687A; JP3071467B2; NO962749L; PL181214B1; SG52217A1; NO307090B1; DE69434063D1; HU221139B1; ES2164758T3; BR9408442A; EP1099702B1; HUT75872A; DE69434991T2; CN1139927A; CA2178219C; BG100644A; JPH09507484A; TW449588B

Description

Substituované morfolinové deriváty, způsob jejich výroby, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká skupiny substituovaných morfolinových derivátů, které jsou antagonisty tachykininu, způsobu výroby těchto látek, použití těchto látek pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení bolestivých a zánětlivých stavů, migrény a zvracení a také farmaceutických prostředků s obsahem těchto látek.

Dosavadní stav techniky

Tachykininy jsou skupinou přírodně se vyskytujících peptidů, velmi rozšířených ve tkáních savců, zejména v centrálním nervovém systému a v periferním nervovém a oběhovém systému.

Tachykininy se odlišují konzervovaným karboxyterminálním řetězcem Phe-X-Gly-Leu-MetNH₂.

V současné době jsou známy tři tachykininy savců, označované jako sloučenina P, neurokinin A (NKA, sloučenina K, neuromedin L) a neurokinin B (NKB, neuromedin K). Tyto látky byly popsány v publikaci J. E. Maggio, Peptides, 1985, 6, (doplněk 3), 237-242. Současné názvosloví má také své označení pro tři tachykininové receptory, které zprostředkují biologické účinky sloučeniny P, NKA a NKB a jsou označovány NK|, ŇK₂ a NKj.

Látky, antagonizující receptory tachykininu je možno použít pro léčení některých chorobných stavů, jako jsou bolestivé stavy, bolesti hlavy, zvláště migréna, Alzheimerova choroba, roztroušená skleróza, abstinenční příznaky při odnětí morfinu, choroby srdce a cév, otoky, například po popálení, chronické zánětlivé stavy, jako revmatoidní arthritis, astma, hyperreaktivita průdušek a další onemocnění dýchacích cest, jako alergická rýma, dále zánětlivá onemocnění střev, včetně ulcerativní colitis a Crohnovy nemoci, některá oční poranění a zánětlivé stavy v oblasti oka, proliferativní vitreoretinopathie, syndrom dráždivého tračníku a poruchy funkce močového měchýře včetně zánětu močového měchýře a hyperreflexie detrusoru, tyto možnosti byly shrnuty v publikaci „Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists“, C. A. Maggi, R. Patacchini, P. Rovero a A. Giachetti, J. Auton. Pharmacol., 1993, 13,23-93.

Je například všeobecně uznáváno, že se sloučenina P mimo jiné účastní nervového přenosu při pocitech bolesti podle Otsuka a další, Role of Substance P as a Sebsory Transmitter in Sponal Cord and Sympathetic Ganglia v 1982, Substance P in the Nervous Systém, Ciba Foundation Symposium 91, 13-34, (publikováno Pitmanem) a Otsuka a Yanagisawa, Does Substance P Act as a Pain Transmitter? TIPS, 1987, 8, 506-510, zvláště při přenosu bolestivých pocitů u migrény (B.E.B. Sandberg a další, J. Med. Chem., 1982, 25, 1009) a při artritidě podle Levine a další, Science 1984, 226, 547 až 549. Určitá úloha se u tachykininů předpokládá také u poruch zažívací soustavy (GI) a u onemocnění této soustavy, například v případě zánětlivých onemocnění tlustého střeva podle Mantyh a další, Neuroscience, 1988, 25(3), 817-37 a DRegoli v Trends in Cluster Headache, Ed. Sicuteri a další, Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, str. 85, dále také při zvracení podle F. D. Tattersal a další, Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, R5- R6. Předpokládá se, že i v případě zánětů kloubů existuje neurogenní mechanismus, v němž může hrát sloučenina P svou úlohu podle Kidd a další, A Neurogenic Mechanism for Symmetrical Arthritis, The Lancet, 11, listopad 1989 a Gronblad a další, Neuropeptides in Synovium of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis, J. Rheumatol., 1988, 15(12), 1807- 10. Sloučenina P se tedy patrně účastní zánětlivé odpovědi u různých onemocnění, například u revmatoidní artritidy a osteoartritidy a také u fibrositidy podle

-1 CZ 288176 B6

O'Byme a další, Arthritis and Rheumatism, 1990, 33, 1023 - 8. Další onemocnění, při jejichž vzniku se tachykininy účastní a kde by tedy bylo účelné užít látky, které je antagonizují, jsou různé alergické stavy podle Hamelet a další, Can. J. Pharmacl. Physiol., 1988, 66, 1361 až 1367, řízení imunitního systému podle Lotz a další, Science, 1988, 241, 1218-21 a také Kimball a 5 další, J. Immunol., 1988, 141(10), 3564 - 9 a dále vasodilatace, křeče průdušek a nervové řízení útrob podle Mantyh a další, PNAS, 1988, 85, 3235-9 a konečně také senilní demence Alzheimerova typu, Alzheimerova choroba a Downův syndrom, pravděpodobně v důsledku zástavy nebo zpomalení neurodegenerativních změn, zprostředkovaných přes beta-amyloid podle Yankner a další, Science, 1990, 250,279 - 82.

Antagonisty tachykininu bude možno použít také při léčení karcinomů z malých buněk, zvláště v plicní tkáni (SCLC) podle Langdon a další, Cancer Research, 1992, 52,4554 - 7.

Sloučenina P může také hrát svou úlohu u chorob, při nichž dochází k demyelinizaci, například 15 při roztroušené skleróze nebo amyotrofícké laterální skleróze podle J. Luber-Narod a další, poster C.I.N.P. XVIII. Congress, 28. června až 2. července 1992 a také při poruchách funkce močového měchýře, například při hyperreflexii detrusoru podle Lancet, 16. května 1992, 1239.

Dále se předpokládá, že tachykininy hrají svou úlohu při dalších poruchách, jako jsou deprese, 20 dysthymické poruchy, chronická obstruktivní onemocnění dýchacích cest, přecitlivělost na některé látky, například na břečťan, spastická onemocnění cév, jako angina pectoris a Reynauldova nemoc, onemocnění fibrózní a kolagenové tkáně, jako scleroderma a eosinofilní fascioliasis, reflexní sympatetická systrofie jako syndrom ramene a ruky, návykové stavy, jako alkoholismus, somatické poruchy na podkladě stresu, neuropatie, neuralgie, poruchy při zvýšené 25 dráždivosti nebo potlačení funkce imunitního systému, jako systemický lupus arythematosus (EP 436 334), některá oční onemocnění, jako zánět spojivek, alergický zánět spojivek a také některá kožní onemocnění, jako kontaktní dermatitis, atopická dermatitis, kopřivka a další exematoidní dermatitidy (EP 394 989).

V evropském patentovém spisu č. 577 394 (přihláška zveřejněna 5. ledna 1994) se popisují látky antagonizující receptory tachykininu, jde o deriváty morfolinu a thiomorfolinu obecného vzorce

kde

R^la znamená širokou škálu substituentů,

R^2a a R^3a mimo jiné znamenají atomy vodíku,

R^4a mimo j iné znamená skupinu

-2CZ 288176 B6

R⁵ znamená mimo j iné substituovaný fenyl,

R^6a, R^7a a R^8a znamená celou řadu substituentů,

X^a znamená O, S, SO nebo SO₂,

Y^a znamená mimo jiné atom kyslíku a

Z^a znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.

V Evropském patentovém spisu č. 528 495 (přihláška zveřejněna 24. února 1993) se popisují azacyklické deriváty, použitelné k antagonizaci tachykininu, obecného vzorce

kde n je celé číslo 1,2 nebo 3,

X^b znamená O nebo S,

R^lb znamená fenyl, popřípadě substituovaný,

R^2b znamená aryl, heteroaryl, benzhydryl nebo benzyl,

R^4baR^5b nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, CH2OR^9b, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, oxoskupinu, CO2R^10b nebo CONR^10bR^llb,

R^8b znamená tom vodíku, skupinu COR^9b, CO₂R^10b nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,

R^9b znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl,

R^10b a R^llb jsou vodík nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.

Nyní bylo nalezena další skupina nepeptidových látek, schopných účinně antagonizovat tachykininy, zejména sloučeninu P.

Zásadně je žádoucí podávat účinné látky perorálně nebo ve formě injekcí. Nově nalezené látky, které jsou účinnými antagonisty tachykininu jsou dobře rozpustné ve vodě a je tedy možno je zvláště snadno zpracovávat na prostředky, vhodné pro orální i injekční podání, například ve formě vodných roztoků.

Mimoto mají nové látky zvláště výhodný profil účinnosti vzhledem ktomu, že jsou účinnými antagonisty na receptorech NKi a mají dlouhodobý účinek. Tyto látky a zvláště jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska je tedy možno dobře zpracovat na nejrůznější farmaceutické prostředky s ohledem na jejich vysokou stálost.

-3CZ 288176 B6

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří substituované morfolinové deriváty obecného vzorce I

kde

R¹ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, CF3, NO2, CN, SR^a, SOR^a, SO2R^a, CO₂R^a, CONR^aR^fi, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, kde R^a a R^b nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.

R² znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovanou alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu CF₃,

R³ znamená atom vodíku nebo halogenu nebo CF₃,

R⁴ znamená atom vodíku,

R⁵ znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo trifluormethyl,

R⁶ znamená 5-členný nebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahující dva nebo tři atomy dusíku a popřípadě substituovaný =0, =S nebo alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, a popřípadě substituovaný skupinou vzorce ZNR⁷R⁸,

Z znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkylenovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku,

R⁷ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyskupinou,

R⁸ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupina

-4CZ 288176 B6 nebo 4-, 5- nebo 6-členný heteroalifatický kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, nebo mohou

R⁷ a R⁸ spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvořit heteroalifatický kruh o 4 až 7 atomech v kruhu, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny hydroxyskupina nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyskupinou a popřípadě obsahující dvojnou vazbu, přičemž v kruhu může být obsažen atom kyslíků nebo síry nebo skupina S(O) nebo S(O)2 nebo druhý atom dusíku, tvořící část skupiny NH nebo NR^C, kde R^c znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo mohou

R⁷ a R⁸ tvořit s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, nearomatický azabicyklický kruhový systém o 6 až 12 atomech v kruhu, nebo mohou

Z a R⁷ tvořit spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, heteroalifatický kruh o 4 až 7 atomech v kruhu, popřípadě obsahující v kruhu atom kyslíku,

R^9a a R^9b znamenají atom vodíku,

X znamená alkylenový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný oxoskupinou,

Y znamená alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo skupinou -O(P), kde (P) znamená PO(OH)O~.M⁺, PO(O‘)2 . 2M⁺ nebo PO(O)2. D²⁺, kde M⁺je farmaceuticky přijatelný jednomocný kation a D²⁺je farmaceuticky přijatelný dvojmocný kation, za předpokladu, že v případě, že Y znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, je skupina R⁶substituována alespoň skupinou obecného vzorce ZNR⁷R⁸ ve svrchu uvedeném významu, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.

Některé zvláště vhodné sloučeniny podle vynálezu jsou ty látky, v nichž R¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethyl.

Zvláště vhodné jsou sloučeniny, v nichž R² znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethyl.

Dále jsou zvláště vhodné ty látky, v nichž R³ znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru nebo trifluormethyl.

Výhodné jsou látky, v nichž R¹ znamená atom fluoru, chloru nebo trifluormethyl.

Výhodné jsou také látky, v nichž R² je vodík, atom fluoru, chloru nebo trifluormethyl.

Dále jsou výhodné ty látky, v nichž R³ znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru nebo trifluormethyl.

R¹ a R² se s výhodou nacházejí v poloze 3 a 5 fenylového kruhu.

Velmi výhodné jsou látky, v nichž R^l znamená atom fluoru nebo trifluormethyl v poloze 3.

Dále jsou výhodné ty látky, v nichž R² znamená atom fluoru nebo trifluormethyl v poloze 5.

-5CZ 288176 B6

Velmi výhodné jsou také ty látky, v nichž R³ znamená atom vodíku.

Nejvýhodnější jsou sloučeniny, v nichž R* je atom fluoru nebo trifluormethyl v poloze 3, R² je 5 trifluormethyl v poloze 5 a R³ znamená atom vodíku.

Nejvhodnějším významem pro R⁴ je atom vodíku.

Nej vhodnějším významem pro R⁵ je atom vodíku, fluoru nebo chloru nebo trifluormethyl.

R⁴ s výhodou znamená atom vodíku a R⁵ s výhodou znamená atom vodíku nebo atom fluoru v poloze 4.

Nejvhodnějším významem pro R^9a a R^9b je nezávisle atom vodíku nebo methyl.

Výhodným významem pro R^9a je atom vodíku a pro R^9b rovněž atom vodíku. V nejvhodnějším případě znamená R^9a i R^9b atom vodíku.

Z toho, co již bylo uvedeno, je zřejmé, že zvláště vhodnou podskupinu sloučenin podle vynálezu 20 je možno vyjádřit obecným vzorcem Ia, velmi výhodné jsou také farmaceuticky přijatelné soli a prekurzory sloučenin obecného vzorce Ia

(Ia), kde

A¹ znamená atom fluoru nebo trifluormethyl,

A² znamená atom fluoru nebo trifluormethyl,

A³ znamená atom fluoru nebo atom vodíku a

X, Y a R⁶ mají význam, uvedený v obecném vzorci I.

Podle dalšího provedení vynálezu tvoří výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I nebo Ia ty látky, v nichž Y znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný hydroxyskupinou, jakož i farmaceuticky přijatelné soli a prekurzory těchto sloučenin.

Podle dalšího provedení vynálezu tvoří výhodnou skupinu látek ty sloučeniny obecného vzorce I 40 nebo Ia, v nichž Y znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku za předpokladu, že skupina R⁶ je substituována alespoň skupinou obecného vzorce ZNR⁷R⁸ ve svrchu uvedeném významu, výhodné jsou také farmaceuticky přijatelné soli těchto látek a jejich prekurzory.

-6CZ 288176 B6

Podle dalšího provedení vynálezu tvoří výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu také ty sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia, v nichž

Y znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R⁶ znamená 5-členný nebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahující dva nebo tři atomy dusíku, popřípadě substituované =0 nebo =S a substituovaný skupinou obecného vzorce ZNR⁷R⁸, kde

R⁸ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupina nebo 4-, 5- nebo 6-členný heteroalifatický kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, nebo mohou

R a R tvořit spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, heteroalifatický kruh o 4 až 7 atomech v kruhu, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou a popřípadě obsahující dvojnou vazbu, přičemž tento kruh může ještě obsahovat v kruhu atom kyslíku nebo síry, skupinu S(O) nebo S(O)₂ nebo druhý atom dusíku, který je částí skupiny NH nebo NR^C, kde R^c znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo mohou

Z a R⁷ tvořit s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, heteroalifatický kruh o 4 až 7 atomech v kruhu, popřípadě obsahující v kruhu atom kyslíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli a prekurzory těchto látek.

Podle dalšího provedení vynálezu tvoří výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I nebo Ia také ty látky, v nichž

Y znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a

R⁶ znamená 5-členný nebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahující 2 nebo 3 atomy dusíku, popřípadě substituovaný =0 nebo =S a nebo skupinou vzorce ZNR⁷R⁸,

Z znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkylenovou skupinu

R⁷ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyskupinou,

R⁸ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo 5- nebo 6-členným heteroalifatickým kruhem, obsahujícím jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, nebo mohou R⁷ a R⁸ tvořit s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, heteroalifatický kruh o 4 až 7 atomech v kruhu, popřípadě

-7CZ 288176 B6 substituovaný hydroxyskupinou a popřípadě obsahující atom kyslíku nebo síry, skupinu S(O) nebo S(O)₂ nebo druhý atom dusíku, tvořící část skupiny NH nebo NR^C, kde R^cznamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo mohou

Z a R⁷ tvořit s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, heteroalifatický kruh o 4 až 7 atomech uhlíku, popřípadě obsahující v kruhu atom kyslíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a jejich prekurzory.

Podle dalšího provedení vynálezu tvoří další výhodnou skupinu sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia ty látky, v nichž

Y znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný hydroxyskupinou,

R⁶ znamená 5-členný nebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahující dva nebo tři atomy dusíku, popřípadě substituovaný =0 nebo =S a popřípadě substituovaný skupinou ZNR⁷R⁸,

R⁷ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyskupinou,

R⁸ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyskupinou, nebo mohou

R⁷ a R⁸ tvořit s atomem dusíku na nějž jsou vázány heteroalifatický kruh o 4 až 7 atomech v kruhu, popřípadě obsahující v kruhu atom kyslíku nebo druhý atom dusíku, tvořící část skupiny NH nebo NR^C, kde R^c znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo mohou

Z a R⁷ tvořit spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, heteroalifatický kruh o 4 až 7 atomech v kruhu, popřípadě obsahující v kruhu atom kyslíku, jakož i soli a prekurzory těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.

Podle dalšího provedení vynálezu tvoří další výhodnou skupinu sloučenin ty sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia, v nichž

R⁶ znamená 5-členný nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující dva nebo tři atomy dusíku, popřípadě substituovaný =0 nebo =S a popřípadě substituovaný skupinou obecného vzorce ZNR⁷R⁸,

R⁷ a R⁸ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyskupinou, nebo mohou

-8CZ 288176 B6

R⁷ a R⁸ tvořit s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, heteroalifatický kruh o 4 až 7 atomech v kruhu, popřípadě obsahující v kruhu atom kyslíku nebo druhý atom dusíku, tvořící část skupiny NH nebo NR^C, kde R^c znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo mohou

Z a R⁷ tvořit s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, heteroalifatický kruh o 4 až 7 atomech v kruhu, popřípadě obsahující v kruhu atom kyslíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto sloučenin.

Výhodnou skupinou ve významu Y pro sloučeniny vzorce I nebo laje skupina CH₂OH.

Další výhodnou skupinou ve významu Y pro sloučeniny vzorce I nebo Ia, je methylová skupina.

Zvláště vhodným významem symbolu X pro sloučeniny vzorce I nebo Ia je CH₂, CH(CH₃) a CH₂CH₂, výhodná je zvláště skupina CH₂.

Ve výhodném provedení znamená R⁶ pětičlenný kruh.

Za předpokladu, který je uveden ve významu symbolů ve vzorci I, může R⁶ zvláště znamenat heterocyklické kruhy

Zvláště výhodnými heterocyklickými kruhy ve významu R⁶ jsou kruhy

-9CZ 288176 B6

Η

Zvláště může R⁶ znamenat kruhy

Zvláště výhodným heterocyklickým kruhem R⁶ je

Jednu z výhodných skupin sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí a prekurzorů tvoří sloučeniny obecného vzorce Ib

kde

A¹, A² a A³ mají význam, uvedený ve vzorci Ia a

-10CZ 288176 B6

Z, R⁷ a R⁸ mají význam, uvedený ve vzorci I.

Další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí a prekurzorů tvoří sloučeniny obecného vzorce Ic

kde

A¹, A² a A³ mají význam, uvedený ve vzorci Ia a

Q¹ znamená CH, N nebo C-ZNR⁷R⁸, kde Z, R⁷ a R⁸ mají význam, uvedený ve vzorci I.

Další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí a prekurzorů tvoří sloučeniny obecného vzorce Id

kde

7

A , A a A mají význam, uvedený ve vzorci Ia,

Q² znamená skupinu CH nebo N a

-11CZ 288176 B6

Z, R⁷ a R⁸ mají význam, uvedený ve vzorci I.

Ve vzorcích I, Ia, Ib, Ic a Id může Z znamenat skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem. S výhodou obsahuje skupina Z 1 až 4 atomy uhlíku a zvláště 1 nebo 2 atomy uhlíku.

Zvláště výhodnou skupinou ve významu symbolu Z je methylenová skupina.

Ve vzorcích I, Ia, Ib, Ic a Id je vhodným významem pro R⁷ alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkylová skupina o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaná hydroxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 2 atomech uhlíku, vhodným významem pro R⁸ je alkylová skupina o ίο 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou o až 2 atomech uhlíku nebo mohou R⁷ a R⁸ tvořit spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidylovou, morfolinovou, thiomorfolinovou, piperazinovou skupinu, substituovanou na atomu dusíku alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkylovou skupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxy- skupinou o 1 až 2 atomech uhlíku.

V případě, že skupina NR⁷R⁸ znamená heteroalifatický kruh o 4 až 7 atomech uhlíku a tento kruh obsahuje dvojnou vazbu, je zvláště výhodnou skupinou 3-pyrrolidinová skupina.

V případě, že skupina NR⁷R⁸ znamená nearomatický azabicyklický kruhový systém, může tento systém obsahovat 6 až 12, s výhodou 7 až 10 atomů uhlíku. Z vhodných kruhů je možno uvést

5- azabicyklo/2.1.1/hexyl, 5-azabicyklo/2.2.1/heptyl,

6- azabicyklo/3.2.1 /oktyl, 2-azabicyklo/2.2.2/oktyl,

6-azabicyklo/3.2,2/nony 1, 6-azabicyklo/3.3.1 /nonyl,

6- azabicyklo/3.2.2/decyl, 7-azabicyklo/4.3.1/decyl,

7- azabicyklo/4.4.1/undecyl a 8-azabicyklo/5.4.1/dodecyl, zvláště 5-azabicyklo/2.2.1/heptyl a 6-azabicyklo/3.2.1/oktyl.

V případě, že R⁸ znamená alkylovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovanou 5- nebo 6členným heteroalifatickým kruhem, obsahujícím jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny N, O a S, jsou vhodnými kruhy pyrrolidinový, piperidinový, piperazinový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh. Zvláště výhodný je pyrrolidinový a morfolinový kruh.

Zvláště vhodnými skupinami ZNR⁷R⁸ jsou ty skupiny, v nichž Z znamená CH₂ nebo CH₂CH₂ a NR⁷R⁸ znamená aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, azetidinyl, pyrrolidinovou nebo morfolinovou skupinu.

Dalšími výhodnými skupinami ve významu ZNR⁷R⁸ jsou ty skupiny, v nichž Z znamená CH₂40 nebo CH₂CH₂, R⁷ znamená o 3 až 6 atomech uhlíku a R⁸ znamená alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až atomech uhlíku, azetidinyl, pyrrolidinová skupina, piperidinová skupina, morfolinová skupina nebo thiomorfolinová skupina.

S výhodou znamená Z skupinu CH₂ a NR⁷R⁸ s výhodou znamená dimethylaminoskupinu, azetidinyl nebo pyrrolidinovou skupinu, zvláště dimethylaminoskupinu.

Ve sloučeninách obecných vzorců Ia, Ib, Ic a Id znamená A¹ s výhodou atom fluoru nebo trifluormethyl, A² znamená s výhodou trifluormethyl a A³ s výhodou znamená atom fluoru.

Alkylové skupiny a alkoxyskupiny samostatně nebo jako část jiných skupin mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Příkladem alkylových skupin mohou být methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek.butyl a terc.butyl. Jako příklad alkoxyskupin je možno uvést methoxy-, ethoxy-, η-propoxy-, izopropoxy-, η-butoxy-, sek.butoxy- a terc.butoxy skupinu.

-12CZ 288176 B6

Cykloalkylové skupiny jsou například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl. Vhodnou cykloalkylalkylovou skupinou je například cyklopropylmethyl.

Také alkenylové a alkinylové skupiny mohou mít samostatně i jako část jiných skupin přímý nebo rozvětvený řetězec. Příkladem vhodných alkenylových skupin mohou být vinyl a allyl, jako příklad vhodné alkinylové skupiny je možno uvést propargyl.

Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Nejvhodnějšími halogeny jsou atom fluoru a chloru a zvláště atom fluoru.

Jako specifické sloučeniny podle vynálezu je možno uvést následující látky:

2- {R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(2,3-dihydro-5-(N,N-dimethylamino)methyl-2-oxo-l,3-imidazol-4-yl)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin,

4- (2,3-dihydro-5-(N,N-dimethylamino)methyl-2-oxo-l,3-imidazol-4-yl)methyl-3-(S)-(4fluorfenyl)-2-(R)-( l-(R)-(3-fluor-5-(trifluonnethyl)fenyl)ethoxy)morfolin,

3- (S}-(4-fluorfenyl)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(2,3-dihydro-

2-oxo-5-pyrrolidinomethyl-l,3-imidazol-4-yl)methylmorfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(2,3-dihydro-2oxo-5-pyrrolidinomethyl-l,3-imidazol-4-yl)methylmorfolin,

2- (R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl}-4-(2,3-dihydro-5(4-hydroxypiperidino)methyl-2-oxo-l,3-imidazol-4—yl)methylmorfolin,

3- (S)-(4-fluorfenyl)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(2,3-dihydro-

5- morfolinomethyl-2-oxo-l,3-imidazol-4-yl)methylmorfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(2,3-dihydro-5morfolinomethyl-2-oxo-l,3-imidazol-4-yl)methylmorfolin,

4- (5-azetidinylmethyl-2,3-dihydro-l,3-imidazol-4-yl)methyl-2-(R)-(l-(R)-(3,5bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)morfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy}-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(2,3-dihydro-5(N-methylpiperazinyl)methyl-2-oxo-1,3-imidazol-4-y l)methylmorfolin,

2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfeny 1)-4-(2,3-dihydro-5(N-(2-morfolinoethyl)aminomethyl)-2-oxo-l,3-imidazol-4-yl)methylmorfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(2,3-dihydro-2oxo-5-(N-(2-pyrrolidinoethyl)aminomethyl)-l,3-imidazol-4-yl)methylmorfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(5-(dimethylamino)methyl-l,2,3triazol-4-yl)methyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(N-(N '-methylaminoethyl)-l,2,4-triazol-3-yl)methylmorfolin, a farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.

Dalšími výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:

-13CZ 288176 B6

2-(R)-(l-(RH3,5-bÍs(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4~fluorfenyl)-4-(5-(N-methylaminomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)methylmorfblin,

4~(5-(aniinomethyl}--l,2,3-triazol-4-yl)methyl-2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin,

2- (R)-(l-(R)-(3_>5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S}-(4-fluorfenyl)-4-(5-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)methylmorfolin,

4-(5-(azetidinylmethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)methyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)-2-(R)-(l-(R)-(3fluoromethyl)fenyl)ethoxy)morfolin,

3- (S)-(4-fluorfenyl)-2-(R}-(l-(R)-(3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(5-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)methylmorfolin,

3- (SX4-fluorfenyl)-2-(RXl-(R)-(3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(5-(morfolinomethyi)-l,2,3-triazol-4-yl)methylmorfolin,

4- (5-(N,N-dimethylaminomethyl)-l,2,3-triazol—4-yl)methyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)-2-(R)-(l(R)-(3-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)morfolin,

2-(R)-<l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(5-(N'-methylpiperazinomethyl)-l_s2,3-triazol-4-yl)methylmorfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoiTnethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-trifluonnethylfenyl>-4-(l-(2pyrrolidinoethyl)-l,2,4-triazol-3-yl)methylrnorfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-(2-pyrrolidinoethyl)1,2,4-triazol-3-yl)methylmorfolin,

2-(R)-(l-(R>-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyI)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(5-(morfolinomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)methylmorfolin,

4-(5-(azetidinylmethyI)-I,2,3-triazoi-4-yl)methyl-2-(RXl-(R)-{3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-4-fluorfenyl)morfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(5-(pyr^rolinomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)methylmorfolin,

2-(R)-(l-(RX3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(5-(bis(methoxyethyl)aminomethyl)l,2,3-triazol-4-yl)methyl-3-(SX4-fluorfenyl)morfolin,

2-(RXl-(RX3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(2-chlor-5-morfolinomethyl-l,3imidazol-4-yl)methyl-3-(SX4-fluorfenyl)morfolin,

2-(RMl-(RH3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(5-{N,N-dimethylaminomethyl}-l,3imidazol-4-yl)methyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin,

2-(RXl-(R)43,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)--4-(5-(N,N-dimethylaminomethyl)-l,2,3triazol-3-yl)methyl~3-(SX4-fluorfenyl)morfolin,

2-(RXl-(RX3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(5-(N-(2,2-dimethoxyethyl)-N-methylaminomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)methyl-3-(S)-fenylmorfolin,

-14CZ 288176 B6

2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(5-((2-methoxyethy l)aminomethyl)l,2,3-triazol-4-yl)methyl-3-(S)-fenylmorfolin,

2-{R)-( 1 —(R)—(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy )-4-( 5-(N-(2-methoxyethyl)-N-methyl(aminomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)methyl-3-(S)-fenylmorfolin,

2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluonnethyl)feny l)ethoxy)-4-(5-(N-isopropyl-N-(2-methoxyethy 1)aminomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)methyl-3-(S)-fenylmorfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluonnethyl)fenyl)ethoxy)-4-(5-(N-cyklopropyi-N-(2-methoxyethyl)aminomethyl-l,2,3-triazol-4-yl)-methyl-3-(S)-fenylmorfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(5-(N,N-dibutylaminomethyl)-l,2,3triazol-4-yl)methyl-3-(S)-fenylmorfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy}-4-(N,N-diisopropylaminomethyl-l,2,3triazol-4-yl)methyl-3-(S)-fenylmorfolin, a farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.

Dalšími výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:

2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(2,3dihydro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-yl)methylmorfolin,

2-(R)-( l-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-( 1,2,4triazol-3-yl)methylmorfolin,

4-(2,3-dihydro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-yl)methyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)-2-(R)-(l-(S)-(3fluor-5-(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethoxy)morfolin,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-l,3-imidazol-4-yl)methyl-2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)2-hydroxyethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-5-pyrrolidinomethyl-l,3-imidazol-4-yl)methyl-2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin,

4-(2,3-dihydro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-yl)-3-(S)-fenyl-2-(R)-(l-(S)-(3-(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethoxy)morfolin,

4-(2,3-dihydro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-yl)methyl-2-(R)-(l-(S)-(3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,

2- (R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethoxy)-4-(2,3-dihydro-3-oxo-l,2,4triazol-5-yl)-3-(S)-fenylmethylmorfolin,

3- (S)-fenyl-4-( 1,2,4-triazol-3-yl)-2-(R)-{ l-(S)-(3-(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethoxy)morfolin, a farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto sloučenin.

Dalšími výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty látky, které jsou popsány v příkladové části přihlášky.

-15CZ 288176 B6

Ve výhodném provedení podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I s výhodou připravovány ve formě farmaceuticky přijatelných solí, zejména adičních solí s kyselinami.

Pro použití v lékařství jsou vhodné netoxické, farmaceuticky přijatelné soli. Další soli je však možno použít pro výrobu derivátů podle vynálezu nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných solí. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu zahrnují adiční soli s kyselinami, které je například možno vytvořit tak, že se roztok sloučeniny podle vynálezu smísí s roztokem farmaceuticky přijatelné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, filmařové, p-toluensulfonové, maleinové, jantarové, octové, citrónové, vinné, uhličité, fosforečné nebo sírové. Soli se sloučeninami typu aminů zahrnují také kvartémí amoniové soli, v nichž je na atom dusíku aminoskupiny vázána organická skupina, například alkyl, alkenyl, alkinyl nebo aralkyl. Mimoto v případě, že sloučeniny podle vynálezu nesou skupinu kyselé povahy, mohou být vytvořeny farmaceuticky přijatelné soli s kovy, například s alkalickými kovy, jako sodíkem nebo draslíkem, a také s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté nebo hořečnaté.

Vynález zahrnuje také prekurzory derivátů obecného vzorce I. Takové prekurzory jsou obvykle funkčními deriváty sloučenin obecného vzorce I, které lze in vivo snadno převést na požadovanou sloučeninu obecného vzorce I. Běžné postupy pro výběr a přípravu vhodných prekurzorů je možno nalézt například v publikaci Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Prekurzorem může být farmakologicky neúčinný derivát biologicky účinné látky, který vyžaduje v organismu transformaci tak, aby došlo k uvolnění vlastní účinné látky, přičemž prekurzor je výhodnější například při transportu a vstřebávání než vlastní molekula účinné látky. K přeměně in vivo může docházet například v důsledku určitých metabolických pochodů, například enzymatickou hydrolýzou esterů s kyselinou karboxylovou, fosforečnou nebo sírovou nebo také redukcí nebo oxidací určité funkční skupiny.

To znamená, že některé výhodné prekurzory nemusí být antagonisty tachykininu, zvláště sloučeniny P a nemusí mít téměř žádnou nebo vůbec žádnou účinnost. Přesto jsou takové látky výhodné při léčení různých chorob, zvláště v případě, že se vyžaduje injekční podání.

Výhoda prekurzorů může spočívat v jeho fyzikálních vlastnostech, například v jeho dobré rozpustnosti ve vodě ve srovnání s účinnou látkou, zvláště v případě parenterálního podání, nebo ve zvýšené vstřebatelnosti ze zažívací soustavy v případě perorálního podání nebo v tom, že prekurzor je stálejší při skladování. V ideálním případě bude prekurzor celkově zvyšovat účinnost vlastní účinné látky například snížením toxicity a výskytu nežádoucích účinků, řízením vstřebávání, úpravou koncentrace účinné látky v krvi, jejího metabolismu, distribuce a jejího příjmu do buněk.

Zvláště výhodnou skupinu prekurzorů podle vynálezu tvoří ty sloučeniny podle vynálezu, v nichž hydroxylová skupina ve významu Y v obecném vzorci je substituována, například alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku a tato skupina je dále derivatizována.

Další skupina prekurzorů derivátů podle vynálezu vzniká v případě, že je vytvořen derivát heterocyklické skupiny ve významu R⁶ ve vzorci I nebo v případě, že je derivatizována jak substituovaná hydroxyskupina ve významu Y, tak heterocyklická skupina ve významu R⁶ ve vzorci I.

-16CZ 288176 B6

Vhodné skupiny v prekurzorech zahrnují:

(a) -(CHR¹⁰)_n-PO(OH)O-M‘;

(b) -(CHR¹⁰)_n-PO(O)₂.2M;

(c) 4CHR¹⁰)_n-PO(O-)₂.D²⁺;

(d) -(CHR¹⁰)_n-SO₃-.M-;

(e) -COCH₂CH₂CO₂-.M;

(f) -COH;

(g) -CO(CH₂)_nN(R^l0)₂; a (h) -(CH(R¹⁰)O)_n-COR^H, kde n znamená 0 nebo 1,

M⁺ znamená farmaceuticky přijatelný jednovazný ion, D znamená farmaceuticky přijatelný dvojvazný ion,

R¹⁰ je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a R¹ ’ znamená skupiny -O(CH₂)₂NH₃ ⁺.M’

-O(CH₂)₂NH₂(R¹²)‘.M~; -OCH₂CO₂.m';

-OCH(CO₂.M’)CH₂CO₂.M’;-OCH₂CH(NH₃ ⁺)CO₂;

-OC(CO₂.M')(CH₂CO₂.M')₂; a

kde M je farmaceuticky přijatelný jednovazný ion a

R¹² znamená vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný hydroxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku.

Zvláště výhodnými skupinami prekurzorů jsou (a) -(CHR¹⁰)_n-PO(OH)O’.M⁺;

(b) -(CHR¹⁰)_n-PO(O-)₂.2M⁺;

(c) 4CHR^,0)_n-PO(O-)₂.D²⁺;

kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, zvláště takové, v nichž n = 0.

Vlastní účinná látka znamená biologicky účinnou sloučeninu, kterou je možno z prekurzoru uvolnit enzymatickým, metabolickým nebo katabolickým postupem nebo chemicky po podání prekurzoru. Vlastní účinná látka může být také výchozí látkou pro výrobu odpovídajícího prekurzoru.

Přestože je prekurzory možno podávat jakýmkoliv způsobem, je výhodným způsobem jejich podání perorální a nitrožilní podání. Po vstřebání ze zažívací soustavy nebo po nitrožilním podání je prekurzor hydrolyzován nebo rozštěpen in vivo jiným způsobem za vzniku vlastní účinné látky obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Vzhledem ktomu, že vlastní účinná látka může mít ve vodných roztocích nižší než optimální rozpustnost, má takový prekurzor zřejmou výhodu, spočívající v jeho vyšší rozpustnosti ve vodě.

-17CZ 288176 B6

Jako příklady jednovazných negativně nabitých iontů ve významu NT je možno uvést acetát, adipát, benzoát, benzensulfonát, hydrogensulfát, butyrát, zbytek kyseliny kafrové, kafrosulfonové, citrónové, ethansulfonové, filmařové, dále může jít o hemisulfát, 2-hydroxyethylsulfonát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, laktát, malát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, oxalát, pamoát, persulfát, pikrát, pivalát, propionát, salicylát, stearát, sukcinát, sulfát, tartrát, tosylát, to znamená p-toluensulfonát a také undekanoát.

Roztoky s bázemi obsahují jednovazné kationty ve významu M⁺ nebo dvojvazné farmaceuticky přijatelné kationty ve významu D²⁺. Jde například o amonné soli, soli s alkalickými kovy, jako soli sodné, lithné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli hlinité, vápenaté a hořečnaté a také soli s organickými bázemi, například s dicyklohexylaminem, N-methyl-D-glutaminem a soli s aminokyselinami, například s argininem, lysinem, omithinem a podobně. M⁺ znamená jednovazný kation a v případě, že je uveden obsah 2M⁺, mohou být skupiny ve významu M⁺stejné nebo různé. Mimoto může být místo uvedeného symbolu přítomen dvojvazný kation D²⁺. Skupiny s obsahem dusíku bazické povahy mohou být kvartemizovány například nižšími alkylhalogenidy, jako jsou methyl-, ethyl-, propyl- a butylchloridy, -bromidy a -jodidy, dialkylsulfáty, jako je dimethyl-, diethyl- a dibutylsulfát, diamylsulfát a také halogenidy s delším řetězcem, jako jsou decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, -bromidy a -jodidy a arylhalogenidy, jako jsou benzylbromid a podobné látky. Výhodné jsou netoxické, fyziologicky přijatelné soli, i když je možno použít i jiné soli, například v průběhu izolace a čištění výsledného produktu.

Soli je možno vytvořit běžným způsobem, například tak, že se volná báze uvede do reakce s jedním nebo větším počtem ekvivalentů příslušné kyseliny v rozpouštědle nebo v prostředí, v němž je sůl nerozpustná nebo v takovém rozpouštědle, které je pak možno odpařit ve vakuu nebo lyofilizovat, jako je voda, neboje také možno soli připravit výměnou aniontu existující soli za jiný anion při použití příslušné iontoměničové pryskyřice.

Zvláště výhodnou skupinu prekurzorů sloučenin podle vynálezu je skupina látek a jejich farmaceuticky přijatelných solí obecného vzorce Ie

kde

R¹ až R⁶, R^9a a R^9b a X mají význam, uvedený ve vzorci I a

P v kroužku znamená skupiny PO(OH)O'.M⁺, PO(O~)2.2M⁺, nebo PO(O32.D²⁺.

-18CZ 288176 B6

Další výhodnou podskupinu prekurzorů sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí tvoří sloučeniny obecného vzorce If

kde

A , A a A mají význam, uvedený ve vzorci Ia,

XaR⁶ mají význam, uvedený ve vzorci I a (P) znamená skupiny ΡΟ(ΟΗ)Ο~.ΝΓ, PO(CT)₂.2M⁺ nebo PO(O)₂.D²\

Zvláště výhodnou podskupinu prekurzorů sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí tvoří sloučeniny obecného vzorce Ig

<191,

A¹, A² a A³ mají význam, uvedený ve vzorci Ia,

Q¹ má význam, uvedený ve vzorci Ic a (P) má význam, uvedený ve vzorci If.

Další výhodnou podskupinou prekurzorů sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí jsou sloučeniny obecného vzorce Ih

-19CZ 288176 B6

(Ih), kde

A¹, A² a A³ mají význam, uvedený ve vzorci Ia,

Q¹ a Q² mají význam, uvedený ve vzorcích Ic a Id a

P má význam, uvedený ve vzorci If.

Jako specifické prekurzory podle vynálezu je možno uvést následující sloučeniny:

2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-2-fosforyloxyethoxy)-3-(S)-(4~fluorfenyl)-4(2,3-dihydro-3-oxo-1,2,4-triazol-5-yl)methy lmorfolin,

2-(R)-( 1 —(S )—(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-2-fosforyloxyethoxy)-3-( S-(4-fluorfenyl)-4(1,2,4-4riazol-3-yl)methylmorfolin,

4-(2,3-dihydro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-yl)methyl-2-(S)-(l-(S)-3-fluor-5-(trifluormethyl)20 fenyl)-2-fosforyloxyethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,

2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl}-2-fosforyloxyethoxy)-4-(2,3-dihydro-3-oxol,2,4-triazol-5-yl)methyl-3-(S)-fenylmorfolin, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Ve sloučeninách obecných vzorců If, Ig a Ih znamená A¹ s výhodou atom fluoru nebo trifluormethyl, A² s výhodou znamená trifluormethyl a A³ s výhodou znamená atom fluoru.

Vynález zahrnuje také solváty sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, například hydráty.

Sloučeniny podle vynálezu obsahují nejméně tři středy asymetrie a mohou tedy existovat jako enantiomeiy a jako diastereoizomery. Tyto izomery i jejich směsi rovněž spadají do rozsahu vynálezu.

Výhodné sloučeniny obecných vzorců I a Ia až Ih budou mít v poloze 2 a 3 substituent v konfiguraci cis a v poloze 2 stereochemickou konfiguraci, jakou má sloučenina z příkladu 1, to znamená 2-(R)-, v poloze 3 bude stereochemická konfigurace rovněž totožná s konfigurací sloučeniny z příkladu 1, to znamená 3-(S), výhodná stereochemická konfigurace na atomu 40 uhlíku, na nějž je vázána skupina Y, je (R) v případě, že Y znamená alkyl o 1 až 4 atomech

-20CZ 288176 B6 uhlíku, například methyl, nebo také (S) v případě, že Y znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný hydroxyskupinou, jako skupinu CH₂OH, jak je například znázorněno ve vzorci li

Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které obsahují nejméně jeden derivát obecného vzorce I spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se s výhodou nacházejí ve vhodné lékové formě, zejména v rozdělené formě, například jako tablety, pilulky, kapsle, prášky, emulgátory, roztoky, suspenze nebo čípky, tyto prostředky mohou být určeny pro podání perorální, parenterální nebo rektální nebo také pro podání inhalací nebo insuflací.

Při výrobě pevných farmaceutických prostředků, například tablet se účinná složka mísí s farmaceutickým nosičem, například běžnými látkami, užívanými při výrobě tablet, jako jsou kukuřičný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, mastek, kyselina stearová, stearan horečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý nebo různé pryže a další farmaceutická ředidla, jako je voda, za vzniku směsi, která obsahuje sloučeninu podle vynálezu nebo její netoxickou farmaceuticky přijatelnou sůl. Tato předběžná směs má být homogenní, to znamená, že účinná složka má být rovnoměrně rozdělena ve směsi tak, aby bylo možno směs přímo dělit na stejně účinné části, například tablety, pilulky a kapsle. Směs se pak rozdělí na podíly, obsahující 0,1 až 500 mg účinné látky. Tablety nebo pilulky je možno povlékat nebo jinak zpracovávat pro dosažení prodlouženého účinku. Tableta nebo pilulka může například být tvořena vnitřní vrstvou a vnější vrstvou, která obaluje vrstvu vnitřní. Obě tyto vrstvy mohou být ještě odděleny enterosolventní vrstvou, která se nerozpouští v žaludku a umožní průchod vnitřního jádra beze změny až do dvanáctníku, čímž dochází k prodloužení účinku. Pro tvorbu enterosolventní vrstvy nebo povlaku je možno použít celou řadu materiálů včetně řady polymemích kyselin a směsí těchto kyselin například se šelakem, cetylalkoholem a octanem celulózy.

Kapalné lékové formy s obsahem nových látek mohou být určeny pro perorální nebo injekční podání. Může jít o vodné roztoky, ochucené sirupy, suspenze ve vodě nebo v oleji a emulze v jedlých olejích, jako jsou olej z bavlníkových semen, sezamový olej, kokosový olej nebo podzemnicový olej. Může také jít o elixíry a prostředky s podobnými farmaceutickými nosnými prostředími. Vhodná disperzní nebo suspenzní činidla pro vodné suspenze jsou například syntetické a přírodní gumy, jako tragakant, akacie, alginát, dextran, sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, polyvinylpyrrolidon nebo želatina.

Výhodné prostředky pro injekční podání zahrnují prostředky, které jako účinnou složku obsahují sloučeninu obecného vzorce I a mimoto obsahují smáčedlo nebo povrchově aktivní činidlo nebo také může jít o prostředky ve formě emulze, například typu voda v oleji nebo olej ve vodě.

Vhodnými smáčedly jsou například aniontové sloučeniny, jako bis-(2-ethylhexyl)sulfosukcinát sodný (docusate sodium), kationtové látky, jako alkyltrimethylamoniumbromidy, například cetyltrimethylamoniumbromid, uváděný jako cetrimid a zvláště neiontové látky, jako

-21CZ 288176 B6 polyoxyethylensorbitany, například Tween^R 20, 40, 60, 80 nebo 85, a další sorbitany, jako Span^R 20, 40, 60, 80 nebo 85. Takové prostředky obvykle obsahují 0,05 až 5, s výhodou 0,1 až 2,5 % smáčedla. Je zřejmé, že je možno přidávat ještě další složky, například mannitol nebo různá farmaceuticky přijatelná nosná prostředí.

Vhodné emulze je možno připravit při použití běžně dodávaných tukových emulzí, jako jsou prostředky Intralipid^R, Liposyn^R, Infonutrol^R, Lipofondin^R a Lipiphysan^R. Účinnou složku je možno rozpustit v předem vytvořené emulzi nebo je možno ji rozpustit voleji, například v sojovém, saflorovém, bavlníkovém, sezamovém, kukuřičném nebo mandlovém oleji a emulzi pak vytvořit smísením s fosfolipidem, například s fosfolipidem z vajec nebo sojových bobů nebo se sojovým lecithinem a vodou. Je zřejmé, že je možno přidat ještě další složky, například glycerol nebo glukózu k úpravě osmotického tlaku emulze. Vhodné emulze budou typicky obsahovat až 20 % například 5 až 20 % oleje. Tuková emulze bude s výhodou obsahovat tukové kapičky o velikosti 0,1 až 1,0, s výhodou 0,1 až 0,5 mikrometrů, pH se bude pohybovat v rozmezí 5,5 až 8,0.

Zvláště výhodné emulze je možno získat smísením sloučeniny vzorce I s prostředkem Intralipid^Rnebo jeho složkami, kterými jsou sojový olej, vaječné fosfolipidy, glycerol a voda.

Prostředky pro insuflaci nebo inhalaci mohou být roztoky a suspenze ve farmaceuticky přijatelných vodných nebo organických rozpouštědlech nebo jejich směsích a práškové prostředky. Kapalné nebo pevné prostředky mohou obsahovat farmaceuticky přijatelné pomocné látky, tak jak byly uvedeny svrchu. Tyto prostředky se s výhodou podávají ústy nebo do nosu k dosažení místního nebo systemického účinku. Prostředky, s výhodou ve formě sterilních roztoků mohou být rozprášeny při použití inertního plynu a přímo vdechovány z rozprašovacího přístroje, nebo je možno tento přístroj spojit s obličejovou maskou, stanem nebo s přetlakovým dýchacím přístrojem. Roztoky, suspenze nebo práškové materiály je možno s výhodou podávat ústy nebo do nosu z příslušných dávkovačích přístrojů.

Uvedené farmaceutické prostředky je možno připravit obecně tak, že se sloučenina obecného vzorce I zpracuje spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo s běžnými pomocnými látkami.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít k léčení nejrůznějších klinických stavů, které jsou charakterizovány přítomnosti nebo přebytkem tachykininu, zejména sloučenin P. Jde zejména o poruchy centrálního nervového systému, jako úzkostné stavy, deprese, psychózy a schizofrenii, epilepsii, neurodegenerativní poruchy, jako jsou demence, včetně senilní demence Alzheimerova typu, Alzheimerovy choroby a Downova syndromu, dále může jít o demyelinizační poruchy, jako jsou roztroušená skleróza a amyotrofická laterální skleróza a další neuropatologické poruchy, například periferní neuropatie, jako diabetická neuropatie nebo poruchy, vyvolané léčením chemickými látkami a také postherpetické a jiné neuralgie, dále je sloučeniny podle vynálezu možno použít k léčení karcinomů z malých buněk, například plicního karcinomu z malých buněk, chorob dýchacích cest, zvláště těch, které jsou spojeny s vylučováním velkého množství hlenu, jako jsou chronická obstruktivní onemocnění dýchacích cest, záněty plic, chronické záněty průdušek, cystická fibróza, astma a křeče průdušek, dále může jít o zánětlivá onemocnění, například záněty tlustého střeva, lupenku, fibrositis, osteoarthritis, revmatoidní arthritis, prurutis a záněty po oslunění, alergická onemocnění, jako ekzémy a rýma, přecitlivělost na různé látky, například břečťan, oční choroby, jako zánět spojivek, včetně alergického zánětu spojivek, oční choroby spojené s bujením, například proliferativní vitreoretinopatie, kožní choroby, jako kontaktní dermatitis, atopická dermatitis, kopřivka a další ekzematoidní dermatitidy, návykové choroby, jako alkoholismus, poruchy, spojené se stresem, reflexní dystrofíe, jako syndrom rameno/ruka, dysthymické poruchy, nevhodné imunologické reakce, jako odmítnutí transplantátu a nežádoucí zvýšení nebo potlačení imunitního systému, například při systemickém lupus erythematosus, poruchy zažívací soustavy včetně poruch nervového řízení vnitřních orgánů, ulcerativní colitis, Crohnova nemoc, syndrom dráždivého tračníku a zvracení, a to akutní i pozdní

-22CZ 288176 B6 zvracení, například po léčení chemickými látkami, po ozáření, po požití jedovatých látek nebo při virových nebo bakteriálních infekcích, v těhotenství, při poruchách vnitřního ucha, po chirurgických zákrocích, při migréně, při změnách nitrolebního tlaku a také při jízdě autem, lodí nebo letadlem, zejména je možno sloučeninami podle vynálezu potlačit zvracení nebo pooperační nucení na zvracení a zvracení po ozáření, dále je možno sloučeniny podle vynálezu použít při poruchách funkce močového měchýře, například při zánětu močového měchýře, hyperreflexii detrusoru a při pomočování, při onemocněních vazivové a kolagenní tkáně, jako jsou skleroderma a eosinofilní fascioliasis, při poruchách krevního průtoku po rozšíření nebo zúžení cév, například při angíně pectoris, migréně a Reynaudově chorobě, v případě bolestivých stavů a při přenosu bolestivých pocitů u kteréhokoliv ze svrchu uvedených stavů, například při migréně.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít také v případě kombinace svrchu uvedených chorob, například k léčení pooperačních bolestivých stavů, spojených s nucením na zvracení a zvracením.

Sloučeniny obecného vzorce I je zvláště dobře možno použít při léčení zvracení, včetně akutního nebo opožděného zvracení, například po léčení chemickými látkami, po ozařování, po požití toxinů, v těhotenství, při chorobách vnitřního ucha, při neobvyklém pohybu, po chirurgických zákrocích, při migréně a při změnách nitrolebního tlaku. Specificky je možno sloučeniny podle vynálezu použít při léčení zvracení, které bylo vyvoláno antineoplastickými cytotoxickými látkami, včetně těch, které se běžně užívají k léčení zhoubných nádorů.

Jako příklady takových chemických látek je možno uvést alkylační činidla, například sloučeniny typu hořčičného dusíku, ethyleniminosloučeniny, alkylsulfonáty a další látky s alkylačním účinkem, jako deriváty nitromočoviny, cisplatiny a dacarbazinu, antimetanolity, jako jsou kyselina listová a purinové nebo pyrimidinové látky, inhibitory mitózy, jako jsou alkaloidy z rostlin vinca a deriváty podofyllotoxinu a také cytotoxická antibiotika.

Příklady těchto chemoterapeutických látek jsou uvedeny například v publikaci D. J. Steward, Nausea and Vomiting, Recent Research and Clinical Advances, Eds. J. Kucharczyk a další, CRC Press lne., Boča Raton, Florida, USA, 1991, str. 177 - 203, zvláště str. 188. Běžně užívané látky k uvedenému účelu jsou cisplatina, dacarbazin DTIC, dactinomycin, mechlorethamin (hořčičný dusík), streptozocin, cyklofosfamid, carmustin (BCNU), lomustin (CCNU), doxorubicin (adriamycin), daunorubicin, prokarbazin, mytomycin, cytarabin, etoposid, methotraxát, 5-fluoruracil, vinblastin, vincristin, bleomycin a chlormabucil podle R. J. Gralla a další, Cancer Treatment Reports, 1984, 68(1), 163-172.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít také k léčení zvracení, které bylo vyvoláno ozářením, včetně léčení ozařování při zhoubných nádorech a také v průběhu pooperačních stavů nausey a zvracení.

Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu je možno podávat také spolu s dalšími účinnými látkami současně, odděleně nebo postupně pro zmírnění zvracení. Je možno tyto látky zpracovat v uvedeném případě také formou dvojitého balení.

Sloučeniny podle vynálezu lze zvláště dobře použít v kombinaci s 5-HT₃-antagonisty, jako jsou ondansetron, granisetron nebo tropisetron a další antiemetické látky, například látky, antagonizující dopamin jako metoclopramid. Mimoto je možno sloučeniny podle vynálezu podávat také v kombinaci s protizánětlivými kortikosteroidy, například dexametasonem. Mimoto je možno uvedené látky podávat také v kombinaci s chemoterapeutickými látkami, například alkylačními činidly, antimetabolity, inhibitory mitózy nebo cytotoxickými antibiotiky, tak jak byly tyto látky svrchu popsány. V těchto případech se obvykle při takových kombinacích používají běžné dávky obou účinných látek.

-23CZ 288176 B6

Při pokusech na zvracení, vyvolané prostředkem cisplatin u fretky podle publikace F. D. Tattersall a další, Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, R5-R6, bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu účinně mírní zvracení.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou také zvláště vhodné pro léčení bolestivých stavů a nociceptivních reakcí a/nebo při zánětech a poruchách, spojených se záněty, jako jsou neuropatie, například neuropatie diabetická nebo vyvolaná působením chemických látek, neuralgie po oparu i jiné neuralgie, dále je možno těmito látkami léčit astma, osteoarthritis, revmatoidní arthritis a zvláště migrénu.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít k výrobě farmaceutických prostředků pro léčení poruch, spojených s přebytkem tachykininů, zejména sloučeniny P.

Ve svrchu uvedených příkladech se nemocným podává takové množství farmaceutického prostředku s obsahem derivátu obecného vzorce I, které účinně sníží množství tachykininů v organismu nemocného.

V případě léčení některých chorobných stavů může být žádoucí použít sloučeninu podle vynálezu spolu s další farmakologicky účinnou látkou. Například při léčení chorob dýchacích cest, jako astmatu, je možno použít sloučeninu obecného vzorce I spolu s bronchodilatační látkou, například s látkou, antagonizující betar-adrenergní receptory nebo tachykinin a působící na receptorech NK.-2. Sloučeninu podle vynálezu a bronchodilatační látku je možno podávat současně, postupně nebo v kombinaci.

Podstatu vynálezu tedy tvoří mimo jiné farmaceutický prostředek, který obsahuje derivát obecného vzorce I, bronchodilatační látku a farmaceuticky přijatelný nosič.

Velmi dobrý profil farmakologického účinku v případě sloučenin podle vynálezu poskytuje možnost jejich použití k léčebným účelům v nízkých dávkách, čímž je možno snížit na nejmenší míru riziko výskytu nežádoucích vedlejších chorobných příznaků.

Při léčení stavů, spojených s příliš vysokým množstvím tachykininů se bude množství sloučenin podle vynálezu, podávané denně, pohybovat v rozmezí 0,001 až 50 mg/kg, zvláště 0,01 až 25 mg/kg, denní dávka bude tedy například v rozmezí 0,05 až 10 mg/kg.

Například v případě léčení stavů, zahrnujících nervový přenos bolestivých pocitů, se bude vhodná dávka pohybovat v rozmezí 0,001 až 25 mg/kg, výhodná dávka bude v rozmezí 0,005 až 10 mg/kg denně a zvláště 0,005 až 5 mg/kg denně. Sloučeniny je možno podávat jedenkrát až čtyřikrát denně, s výhodou jednou nebo dvakrát denně.

Při léčení zvracení při použití farmaceutických prostředků pro injekční podání se pohybuje účinná denní dávka v rozmezí 0,001 až 10 mg/kg, výhodná dávka je v rozmezí 0,005 až 5 mg/kg denně a zvláště v rozmezí 0,01 až 2 mg/kg denně. Také v tomto případě je účinné látky možno podávat 1 až 4x denně, s výhodou jednou nebo dvakrát denně.

Je zřejmé, že se množství účinné látky obecného vzorce I, jehož je zapotřebí k léčení různých poruch, bude měnit nejen v závislosti na zvolené účinné látce nebo farmaceutickém prostředku, nýbrž také na zvoleném způsobu podání, na povaze léčeného onemocnění a také na věku a celkovém stavu nemocného. Konečnou dávku účinné látky musí vždy určit ošetřující lékař.

Deriváty podle vynálezu je možno připravit celou řadou obecných postupů. Podle obecného postupu A je možno sloučeniny podle vynálezu připravit reakcí sloučenin obecného vzorce II

-24CZ 288176 B6

(II), kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci I, se sloučeninou obecného vzorce III X¹ —X —R^6a (III), kde

X má význam, uvedený ve vzorci I,

R^6a znamená skupinu obecného vzorce R⁶ ve významu, uvedeném ve vzorci Ia nebo prekurzor této skupiny a

X^I znamená odštěpitelnou skupinu, například atom bromu nebo chloru, přičemž v případě, že skupina R^6a znamená prekurzorovou skupinu, převede se tato skupina na skupinu R⁶, přičemž v průběhu tohoto postupu je v případě potřeby možno jakoukoliv reaktivní skupinu v molekule chránit a pak ochrannou skupinu opět odštěpit.

Reakci je možno uskutečnit běžným způsobem, například v organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu v přítomnosti akceptoru kyseliny, například uhličitanu draselného.

Podle dalšího postupuje možno získat deriváty obecného vzorce I, v němž R⁶ znamená 1,2,3triazol-4-yl, substituovaný skupinou CH₂R⁷R⁸ a X znamená -CH2- tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IV

(IV),

-25CZ 288176 B6 s azidem, například azidem sodíku ve vhodném rozpouštědle, například dimethylsulfoxidu při teplotě 40 až 100 °C s následnou redukcí karbonylové skupiny, sousedící se skupinou -NR⁷R⁸ při použití vhodného redukčního činidla, například lithiumaluminiumhydridu při teplotě -10 °C až teplotě místnosti, obvykle při teplotě místnosti.

Podle dalšího postupu C) je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I, v němž R⁶ znamená l,2,3-triazol-4-yl, substituovaný skupinou CH2NR⁷R⁸ a X znamená -CH2- tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce V

s aminem obecného vzorce NHR⁷R⁸ ve vhodném rozpouštědle, například v etheru, jako dioxanu při vyšší teplotě, například v rozmezí 50 až 100 °C v uzavřené zkumavce nebo podobně. Reakce byla popsána v publikaci Chemische Berichte, 1989,122, str. 1963.

Podle dalšího postupu D) je možno připravit deriváty obecného vzorce I, v němž R⁶ znamená substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3,5-triazin reakcí meziproduktů obecného vzorce VI

se substituovaným nebo nesubstituovaným 1,3,5-triazinem.

Reakce dobře probíhá ve vhodném organickém rozpouštědle, například acetonitrilu při vyšší teplotě, například 80 až 90 °C, s výhodou přibližně 82 °C.

-26CZ 288176 B6

Podle dalšího postupu E) je možno připravit deriváty obecného vzorce I, v němž R⁶ znamená substituovaný nebo nesubstituovaný triazin tak, že se uvede do reakce meziprodukt obecného vzorce VII s dikarbonylovým derivátem obecného vzorce VIII

(VE), (Vin), kde o

R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech C nebo - ZNR R , ostatní symboly mají svrchu uvedený význam.

Reakce dobře probíhá ve vhodném organickém rozpouštědle, například v etheru, jako tetrahydrofuranu, obvykle při teplotě místnosti.

Podle dalšího postupu F) je možno připravit deriváty obecného vzorce I, v němž R⁶ znamená substituovanou 1,2,4-triazolylovou skupinu tak, že se uvede do reakce svrchu uvedený meziprodukt obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce IX

(XX), kde

X má význam, uvedený ve vzorci I,

Hal znamená atom halogenu, například bromu, chloru nebo jodu a

R¹⁸ znamená atom vodíku, skupinu CONH₂ nebo OCH₃ (tyto skupiny jsou v průběhu reakčních podmínek převedeny na oxosubstituent), v přítomnosti báze s následnou případnou přeměnou na sloučeninu obecného vzorce I například redukcí skupiny CONH₂ na skupinu CH₂NH₂.

Vhodnou bází při použití při této reakci je například uhličitan alkalického kovu, jako uhličitan draselný. Reakce dobře probíhá v bezvodém organickém rozpouštědle, například bezvodém dimethylformamidu, s výhodou při vyšší teplotě, například 140 °C.

Vhodným redukčním činidlem pro skupinu CONH₂ je lithiumaluminiumhydrid, redukce se provádí při teplotě v rozmezí -10 °C až teplotě místnosti.

Podle dalšího postupu G je možno připravit deriváty obecného vzorce I, v němž R⁶ znamená ío thioxotriazolylovou skupinu reakcí meziproduktů obecného vzorce X

R*

(X), se sloučeninou vzorce HNCS, v přítomnosti báze.

Vhodnou bází pro použití při této reakci jsou zejména organické báze, například 1,8— diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en (DBU). Reakce dobře probíhá ve vhodném organickém rozpouštědle, například alkoholu jako butanolu.

Další podrobnosti, týkající se vhodných postupů je možno nalézt v příkladové části přihlášky.

Deriváty obecného vzorce I je možno připravit také z jiných derivátů obecného vzorce I různými přeměnami. Například deriváty obecného vzorce I, v nichž X znamená alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, je možno připravit z derivátů obecného vzorce I, v němž X znamená alkyl o 1 25 až 4 atomech uhlíku, substituovaný oxoskupinou, v tomto případě se užije redukce například při použití boranu nebo lithiumaluminiumhydridu. Vhodné přeměny snadno uskuteční každý odborník.

Meziprodukty obecného vzorce FV je možno připravit z meziproduktů obecného vzorce II reakcí 30 s acetylenovou sloučeninou vzorce HC^C-CHr-Hal v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného ve vhodném rozpouštědle, například v dimethylformamidu, běžně při teplotě místnosti s následnou reakcí výsledného acetylenového meziproduktu s amidem obecného vzorce Hal-CO-NR⁷R⁸ v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například bis(trifenylfosfin)palladium (II) chloridu, jodidu měďného a trifenylfosfínu ve vhodném rozpouštědle, například 35 triethylaminu, s výhodou při teplotě varu pod zpětným chladičem.

Meziprodukty obecného vzorce V je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XI

-28CZ 288176 B6

(XI), kde Hal znamená atom halogenu, například chloru, bromu nebo jodu, zvláště chloru, s azidem, například azidem sodíku ve vhodném rozpouštědle, například dimethylsulfoxidu při teplotě místnosti nebo při nižší teplotě.

Sloučeniny obecného vzorce XI je možno připravit tak, že se meziprodukt obecného vzorce II po kapkách přidává k dihalogenacetylenu vzorce Hal-CH₂C>C-CH2-Hal, kde symboly Hal nezávisle znamenají atom chloru, bromu nebo jodu, zvláště chloru. Reakce dobře probíhá ve vhodném rozpouštědle, například dimethylformamidu v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného.

Meziprodukty obecného vzorce VI je možno připravit z meziproduktů obecného vzorce II reakcí se sloučeninou obecného vzorce Hal-X-C(NH)NH2, kde Hal a X mají svrchu uvedený význam.

Meziprodukty obecného vzorce Vlije možno připravit z meziproduktů obecného vzorce II reakcí se sloučeninou obecného vzorce Hal-X-C(NH)ŇHNH-Boc, kde Hal a X mají svrchu uvedený význam a Boc znamená terc.butoxykarbonyl s následným odstraněním této ochranné skupiny v kyselém prostředí.

Sloučeniny obecného vzorceVIII se běžně dodávají nebo je možno je připravit zběžně dodávaných látek pomocí známých postupů.

Sloučeninu obecného vzorce IX je možno připravit podle publikace J. Med. Chem., 1984, 27, 849.

Meziprodukt obecného vzorce X je možno připravit zodpovídajícího esteru působením hydrazinu. Reakce dobře probíhá ve vhodném organickém rozpouštědle, například alkoholu, jako ethanolu, při vyšší teplotě.

V případě sloučenin, v nichž R⁶ znamená heterocyklickou skupinu, substituovanou skupinou ZNR'R⁸, v níž Z znamená methylenovou skupinu, je možno připravit některé výhodné sloučeniny obecného vzorce I zodpovídajících sloučenin, které místo skupiny ZNR⁷R⁸ obsahují atom vodíku. Například sloučeninu obecného vzorce I, v němž R⁶ znamená imidazolinonovou skupinu, nesoucí skupinu CH2NR⁷R⁸, je možno připravit z odpovídající sloučeniny, v níž skupina CH2NR⁷R⁸ není obsažena reakcí s formaldehydem a aminem NHR⁷R⁸ za podmínek běžné Mannichovy reakce, například v methanolu za současného zahřívání. V případě potřeby je možno použít předem připraveného reakčního činidla, například R⁷R⁸N⁺=CH₂.r a terciárního aminu, například triethylaminu jako akceptoru kyseliny.

-29CZ 288176 B6

Je také možno postupovat tak, že se sloučenina obecného vzorce I, v němž R⁶ znamená imidazolinonovou skupinu, na níž není navázána skupina CH2NR⁷R⁸, uvede do reakce s paraformaldehydem a aminem, například se sekundárním aminem jako pyrrolidinem za vzniku sloučeniny, v níž je imidazolinonový kruh substituován skupinou CH2NR⁷R⁸, v níž skupiny R⁷ a R⁸ tvoří 5 s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, heteroalifatický kruh o 4 až 7 atomech, který může popřípadě obsahovat atom kyslíku nebo druhý atom dusíku, tvořící část skupiny NH nebo skupiny NR⁶, v níž R⁶ má svrchu uvedený význam.

Tuto reakci je možno uskutečnit běžným způsobem, je například možno ji provádět ve vhodném 10 rozpouštědle, například v alkoholu, jako methanolu, při zvýšené teplotě až do teploty varu použitého rozpouštědla.

Dalším alternativním postupem pro přípravu některých derivátů obecného vzorce I je postup, při němž se uvádí do reakce meziprodukt obecného vzorce II ve svrchu uvedeném významu 15 s některou ze sloučenin obecného vzorce XII

LG

(c!

kde

LG, stejné nebo různé, znamenají odštěpitelné skupiny, jako alkylové skupiny nebo arylsulfonyloxyskupiny, například mesylát nebo tosylát a zvláště atomy halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu, a s následnou reakcí výsledné sloučeniny s aminem NHR⁷R⁸ k zavedení skupiny ZNR⁷R⁸.

Reakce dobře probíhá v organickém rozpouštědle, například v dimethylformamidu v přítomnosti akceptoru kyseliny, například uhličitanu draselného.

Je zřejmé, že v případě potřeby je možno reaktivní skupinu v molekule chránit, je například možno chránit skupinu NH v imidazolinonovém kruhu ve sloučenině obecného vzorce Xlla jakoukoliv ochrannou skupinou, vhodnou pro použití na aminoskupinu, například acetylovou skupinou.

Výhodné fosfátové prekurzory derivátů podle vynálezu je možno připravit po jednotlivých stupních z derivátů obecného vzorce I, v nichž Y znamená například -CH₂OH-.

Postupuje se tak, že se nejprve na hydroxysloučeninu působí dibenzyloxydiethylaminofosfinem 40 ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, s výhodou v přítomnosti katalyzátoru kyselé povahy, například tetrazolu. Výslednou sloučeninu, v níž Y znamená skupinu CH₂OP(OCH₂Ph)₂, je pak možno oxidovat například při použití 4-methylmorfolin-N-oxidu, čímž se získá fosfát schráněnou dibenzylovou skupinou. Ochranná skupina se pak odstraní katalytickou hydrogenací nebo hydrogenací v přítomnosti palladia na aktivním uhlí jako

-30CZ 288176 B6 katalyzátoru a mravenčanu amonného ve vhodném rozpouštědle, například methanolu při teplotě varu pod zpětným chladičem, čímž se získá požadovaný fosfátový prekurzor, který je pak možno převést na jakoukoliv požadovanou sůl některým z běžných postupů.

Při provádění dalšího možného postupu ve dvou stupních je možno postupovat tak, že se hydroxysloučenina obecného vzorce I uvede do reakce s vhodnou bází, například hydridem sodíku v tetrahydrofuranu a pak se přidá tetrabenzylpyrrofosfát za vzniku fosfátové skupiny s dibenzylovou ochrannou skupinou, kterou je pak možno odstranit svrchu uvedeným způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit tak, jak je znázorněno v následujícím schématu, v němž Ar¹ znamená fenylovou skupinu, substituovanou skupinami R¹, R² a R³, Ar²znamená fenylovou skupinu, substituovanou skupinami R⁴ a R⁵ a Ph znamená fenylový zbytek.

Schéma

A?-CH (NH₂) COjH

PhCHO, Pd/C

THF, NaOH, H₂

........ >

dialkyltitanocen (i) L-selectrid (ii) Ax^XCOCl

Ax*-CH (NHCHjPh) COj Na

Y

?h toluen :/TH?

H₂, Pd/C, ethylacetát: /IPA

(11	bh₃
(ii)	H₂O₂, NaOH
(iii)	H₂, Pd/C,
	ethylacetát: /IPA

Y¹ = H nebo alkyl o až 3 atomech C.

L-selectrid znamená lithium-tris-sek.butylhydroborát.

-31CZ 288176 B6

V následujících literárních citacích jsou uvedeny postupy, s jejichž pomocí může každý odborník uskutečnit svrchu uvedené syntetické postupy.

i) D. A. Evans a další, J. Am. Chem. Soc., 1990,112,4011, ii) I. Yanagisawa a další, J. Med. Chem., 1984,27, 849, iii) R. Duschinsky a další, J. Am. Chem. Soc., 1948,70, 657, iv) F. N. Tebbe a další, J. Am. Chem. Soc., 1978,100, 3611,

v) N. A. Petasis a další, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 6532, vi) K. Takai a další, J. Org. Chem., 1987, 52,4412.

V dále uvedených příkladech se připravují převážně výhodnější izomery. Méně žádoucí izomery jsou však ve výsledném produktu také přítomny v menším množství jako vedlejší složky.

V případě potřeby je možno tyto složky oddělit a použít pro přípravu různých stereoizomerů. Oddělení je možno uskutečnit běžným způsobem, například chromatografií na sloupci s vhodnou náplní. Ačkoliv jsou jednotlivé příklady upraveny tak, aby byly podmínky zvoleny co nejvýhodněji pro získání výhodnějších izomerů, je zřejmé, že je možno uskutečnit další modifikace, například pokud jde o použitá rozpouštědla, reakční činidla, náplně chromatografických sloupců a podobně k získání dalších izomerů.

Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I, v němž R⁶ obsahuje substituent =0 nebo =S, mohou existovat vtautomemí formě. Všechny tautomemí formy takových látek i směsi tautomerů spadají do rozsahu vynálezu. Výhodné jsou zejména ty sloučeniny, v nichž uvedenou skupinou v symbolu R⁶ je skupina =0.

V případě, že potřebné meziprodukty nejsou běžně dodávány, je možno například meziprodukty obecného vzorce III připravit postupy, které budou dále popsány v příkladové části nebo některými dalšími analogickými postupy.

V průběhu jakéhokoliv syntetického postupu může být zapotřebí a/nebo může být žádoucí chránit citlivé nebo reaktivní skupiny v molekulách výchozích látek. Toho je možno dosáhnout navázáním běžných ochranných skupin, tak jak byly souhrnně popsány například v Protective Groups in Organic Chemistiy, ed. J. F. W. McOmie, Plenům Press, 1973 a v T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991. Uvedené ochranné skupiny je pak možno odstranit v jakémkoliv následujícím stupni některým zběžných postupů.

Sloučeniny podle vynálezu, které jsou uvedeny v následujících příkladech, byly podrobeny zkouškám, které jsou uvedeny na stranách 36 až 39 zveřejněné Mezinárodní patentové přihlášky č. WO 93/01165. Sloučeniny, nebo v případě prekurzorů původní látky, se prokázaly jako velmi účinné. Při svrchu uvedených postupech byla hodnota IC50 na NKi-receptorech pro tyto látky nižší než 10 nM.

Příklady provedení vynálezu

Příprava 1

Příprava (S)-(4-fluorfenyl)-glycinu

Postup za použití chirální syntézy

-32CZ 288176 B6

Stupeň A

Příprava 3-(4—fluorfenyl)-acetyl-4-(S)-benzyl-2-oxazolidinonu

Do tříhrdlé baňky o obsahu 1,0 litru, vybavené zarážkou, přívodem dusíku, teploměrem a magnetickým tyčkovým míchadlem, předem vysušené v sušárně a propláchnuté dusíkem, byl předložen roztok 5,09 g (33,0 mmol) kyseliny 4-fluorfenyloctové ve 100,0 ml bezvodého etheru, který byl ochlazen na teplotu minus 10 °C. Tento roztok byl nejprve reagován s 5,60 ml (40,0 mmol) triethylaminu a následně se 4,30 ml (35,0 mmol) trimethylacetylchloridu. Bezprostředně po této operaci se utvořila bíle zbarvená sraženina a vzniklá směs byla poté míchána při teplotě minus 10 °C po dobu 40 minut a následně byla ochlazena na teplotu minus 78 °C.

Poté byla v další baňce s kulatým dnem, o obsahu 250,0 ml, vybavené zarážkou a magnetickým tyčkovým míchadlem, předem vysušené v sušárně a propláchnuté dusíkem, připravena reakční směs z roztoku 5,31 g (30,0 mmol) 4-(S)-benzyl-2-oxazolidinonu ve 40,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, který byl míchán v lázni obsahující směs suchého ledu (pevný oxid uhličitý) a acetonu po dobu 10,0 minut a poté bylo ku směsi pomalu přidáno 18,80 ml 1,60 M roztoku nbutyllithia v hexanu.

Po 10,0 minutách byl pomocí přívodní trubičky zmíněný lithiovaný roztok oxazolidinonu přidán k prvé části dříve připravené reakční směsi v tříhrdlé baňce. Poté byla chladicí lázeň odstavena a výsledná reakční směs byla ponechána samovolně vytemperovat na teplotu 0 °C. Poté byla reakce přerušena přidáním 100,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, převedena do baňky o obsahu 1,0 litru a přítomný ether a tetrahydrofuran byly za vakua odstraněny.

Zahuštěná směs byla vytřepána mezi 300,0 ml methylenchloridu a 50,0 ml vody, a organická i vodná fáze byly odděleny.

Organická fáze byla poté postupně promyta se 100,0 ml vodného roztoku 2N kyseliny chlorovodíkové a 300,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a po vysušení síranem sodným byla za vakua zahuštěna.

Urychlenou chromatografií na 400,0 g silikagelu, za použití směsi hexany/ether (3:2; objem/objem) jako elučního činidla, bylo získáno 8,95 g látky olejovité konzistence, která při stání v klidu pomalu tuhla. Překrystalizováním ze směsi hexany/ether (10 : 1) bylo získáno 7,89 g (83 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 64 - 66,0 °C

Hmotnostní spektroskopie (FAB = ionizace rychlými atomy): m/z 314 (M⁺ +H; 100 %); 177 (M-ArCH₂CO+H; 85 %).

'H-NMR (400 MHz; CDCl₃):

delta 2,76 (1H; d.d.; J = 13,20; 9,20); 3,26 (d.d.; J = 13,20; 3,20); 4,16 - 4,34 (4H; m); 4,65 (1H; m.); 7,02-7,33 (9H; m.).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce CigH^FNCh:

Vypočteno: C 69,00; H 5,15; N 4,47; F 6,06 %; Nalezeno: C 68,86; H 5,14; N 4,48; F 6,08 %.

-33CZ 288176 B6

Stupeň B

Příprava 3-((S)-azido-(4~fluorfenyl)-acetyl-4-(S)-benzyl-2-oxazolidinonu

Do tříhrdlé baňky o obsahu 1,0 litru, vybavené zarážkou, přívodem dusíku, teploměrem a magnetickým tyčkovým míchadlem a předem vysušené v sušárně a propláchnuté dusíkem, byl předložen roztok 58,0 ml 1M draselné formy bis-(trimethylsilyl)-amidu v toluenu a 85,0 ml tetrahydrofuranu, a tato směs byla ochlazena na minus 78 °C.

Poté byl do další baňky s kulatým dnem, o obsahu 250,0 ml, vybavené zarážkou a magnetickým tyčkovým míchadlem, předem vysušené v sušárně a propláchnuté dusíkem, předložen roztok 7,20 g (23,0 mmol) 3-(4-fluorfenyl)-acetyl-4-(S)-benzyl-2-oxazolidinonu, (připraveného v rámci výše uvedeného stupně A), ve 40,0 ml tetrahydrofuranu a tento acyloxazolidinový roztok byl míchán v lázni obsahující směs suchého ledu a acetonu po dobu 10,0 minut. Po této době byl tento roztok převeden pomocí přívodní trubičky do roztoku draselné formy bis-(trimethylsilyl)amidu takovou rychlostí, aby vnitřní teplota reakční směsi nepřestoupila hranici minus 70 °C.

Poté byla baňka, ve které byl roztok acylooxazolidinonu, vypláchnuta 15,0 ml tetrahydrofuranu, který byl přidán pomocí přívodní trubičky do reakční směsi a výsledná reakční směs byla poté míchána při teplotě minus 78 °C po dobu 30,0 minut.

Poté byl do baňky s kulatým dnem, o obsahu 250,0 ml, vybavené zarážkou a magnetickým tyčkovým míchadlem, předem vysušené v sušárně a propláchnuté dusíkem, předložen roztok 10,89 g (35,0 mmol) 2,4,6-triizopropylfenylsulfonylazidu ve 40,0 ml tetrahydrofuranu a tento azidový roztok byl v lázni, obsahující směs suchého ledu a acetonu, míchán po dobu 10,0 minut a poté byl převeden pomocí přívodní trubičky do reakční směsi takovou rychlostí, aby vnitřní teplota směsi nepřestoupila hranici minus 70 °C.

Po 2,0 minutách byla reakce přerušena přidáním 6,0 ml ledové kyseliny octové, chladicí lázeň byla odstavena a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin. Takto upravená reakční směs byla vytřepána mezi 300,0 ml ethylacetátu a 300,0 ml 50%ního nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým a poté byla za vakua zahuštěna.

Urychlenou chromatografií na 500,0 g silikagelu za použití směsi hexan/methylenchlorid (2:1; objem/objem) a poté směsi hexan/methylenchlorid (1:1; objem/objem), jako elučního činidla, bylo získáno 5,45 g (67 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.

Infračervené spektrum (IR)(čisté; cm^-1):

2104; 1781;1702.

'H-NMR (400 MHz; CDC1₃):

delta 2,86 (1H; d.d.; J= 13,20; 9,60); 3,40 (1H; d.d.; J= 13,20; 3,20); 4,09-4,19 (2H; m.); 4,62 - 4,68 (1H; m); 6,14 (1H; s.); 7,07 - 7,47 (9H; m.).

Analytické hodnocení pro sloučeniny vzorce C₁₈H₁₅FN4O₃:

Vypočteno: C 61,01; H 4,27; N 15,81; F 5,36 %. Nalezeno C 60,99; H 4,19; N 15,80; F 5,34 %.

-34CZ 288176 B6

Stupeň C

Příprava kyseliny (S)-azido-(4-fluorfenyl)-octové

Ku roztoku 5,40 g (15,20 mmol) 3-((azido-(4-fluorfenyl))-acetyl-4-(S)-benzyl-2-oxazolidinonu, (připraveného v předcházejícím stupni B), ve 200,0 ml směsi tetrahydrofuran/voda (3:1; objem/objem), kteiý byl míchán v ledové lázni po dobu 10,0 minut, byl najednou přidán hydroxid lithný monohydrát (1,28 g; 30,40 mmol) a vzniklá reakční směs byla míchána za chlazení po dobu 30,0 minut,.

Poté byla reakční směs vytřepána mezi 100,0 ml methylenchloridu a 100,0 ml 25%ního nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická a vodná fáze byly odděleny. Vodná fáze byla poté promyta 2x se 100,0 ml methylenchloridu a okyselena na pH 2,0 s 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs byla poté vytřepána 2x se 100,0 ml ethylacetátu, extrakty byly spojeny a po promytí s 50,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného byly vysušeny síranem hořečnatým a následně byly za vakua zahuštěny.

Bylo získáno 2,30 g (77 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence, která byla použita v dalším stupni D, bez jakéhokoliv čištění.

IR spektrum (čisté; cm^-1): 2111; 1724 ’H-NMR (400 MHz; CDC1₃):

delta 5,06 (1H; s.); 7,08 - 7,45 (4H; m.); 8,75 (1H; š.s.;).

Stupeň D

Příprava (S)-(4-fluorfenyl)-glycinu

Směs 2,30 g (11,80 mmol) kyseliny (S)-azido-(4—fluorfenyl)-octové, (připravené v předcházejícím stupniC); 250,0 mg 10%ního palladia na aktivním uhlí a 160,0 ml směsi voda/kyselina octová (3:1; objem/objem), byla míchána v atmosféře vodíku po dobu 18,0 hodin. Poté byla reakční směs zfiltrována přes Celit a baňka i filtrační koláč byly dobře vypláchnuty a promyty s 1,0 litrem směsi voda/kyselina octová (3:1; objem/objem).

Získaný filtrát byl za vakua zahuštěn na objem cca 50,0 ml a k tomuto zbytku bylo přidáno 300,0 ml toluenu. Vzniklá směs byla zahuštěna až na pevný zbytek, který byl nasuspendován do směsi methanol/ether (1:1; objem/objem), a suspenze byla poté zfiltrována a zbytek byl vysušen.

Bylo získáno 1,99 g (100 %) žádaná, v nadpise uvedené sloučeniny.

'H-NMR (400 MHz; D₂O + NaOD):

delta 3,97 (1H; s.); 6,77 (2H; patrný t.; J = 8,80); 7,01 (2H; patrný t.; J = 5,60).

Postup za použití štěpení na enantiomery.

Stupeň A'

Příprava (4-fluorfenyl)-acetylchloridu

Roztok 150,0 g (0,974 mmol) 4-(fluorfenyl)-octové kyseliny a 1,0 ml N,N-dimethylformamidu v 500,0 ml toluenu byl při teplotě 40 °C reagován se 20,0 ml thionylchloridu a po dobu

-35CZ 288176 B6

1,50 hodiny byl zahříván na teplotu 40 °C, a poté bylo přidáno po kapkách dalších 61,20 ml thionylchloridu a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 1,0 hodiny. Poté bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno a získaný zbytek ve formě látky olejovité konzistence byl destilován za sníženého tlaku (0,199 kPa).

Bylo získáno 150,40 g (89,50 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání: 68,0 - 70,0 °C

Stupeň B'

Příprava methyl-2-brom-3-(4-fluorfenyl)-acetátu

Směs 150,40 g (0,872 mol) 4-(fluorfenyl)-acetylchloridu, připraveného v rámci předcházejícího stupně A', a 174,50 g (1,09 mol) bromu byla ozařována křemennou výbojkou při teplotě 40 - 50 °C po dobu 5,0 hodin. Poté byla reakční směs přidána po kapkách ke 400,0 ml methanolu a vzniklý roztok byl míchán po dobu 16,0 hodin. Po odstranění rozpouštědla za vakua byl zbytek ve formě látky olejovité konzistence destilován za sníženého tlaku (0,199 kPa).

Bylo získáno 198,50 g (92 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání: 106,0 - 110,0 °C

Stupeň C'

Příprava methyl (±)-(4-fluorfenyl}-glycinu

Roztok 24,70 g (0,10 mmol) methyl-2-brom-2-(4-fluorfenyl)-acetátu, připraveného v rámci předcházejícího stupně B', a 2,28 g (0,01 mmol) benzyltriethylamoniumchloridu, ve 25,0 ml methanolu, byl reagován se 6,80 g (0,105 mmol) natriumazidu (sodná sůl azoimidu) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 hodin.

Poté byla reakční směs zfiltrována, filtrát byl zředěn s 50,0 ml methanolu a poté hydrogenován za přítomnosti 0,50 g 10%ního palladia na aktivním uhlí při tlaku 344,75 kPa po dobu 1,0 hodiny. Poté byl roztok zfiltrován a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno.

Získaný zbytek byl vytřepán mezi 10%ní vodný roztok uhličitanu sodného a ethylacetát. Organická fáze byla promyta postupně vodou a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a poté byla vysušena síranem hořečnatým a za vakua byla zahuštěna.

Bylo získáno 9,80 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě látky olejovité konzistence.

Stupeň D'

Příprava methyl-(S)-(4-fluorfenyl)-glycinátu

Roztok 58,40 g methyl-(±)-4-(fluorfenyl)-glycinu, připraveného v předcházejícím stupni C', ve 110,0 ml směsi ethanol/voda (7:1; objem/objem), byl smíchán s roztokem 28,60 g (0,0799 mol) kyseliny O,O'-(+}-dibenzoylvinné ve 110,0 ml směsi ethanol/voda (7: 1) a takto připravená výsledná reakční směs byla ponechána ve formě roztoku při teplotě místnosti uzrát.

-36CZ 288176 B6

Po skončené krystalizaci bylo přidáno 220,0 ml ethylacetátu a výsledná směs byla ochlazena na teplotu minus 20 °C. Po zfíltrování bylo získáno 32,40 g soli methyl-(S)-(4-fluorfenyl)glycinátu, kyseliny O,O'-(+)-dibenzoylvinné.

Enantiomemí přebytek = 93,20 %

Matečné louhy byly za vakua zahuštěny a volná báze byla uvolněna vytřepáním mezi ethylacetát a vodný roztok uhličitanu sodného.

Získaný roztok volné báze ve 110,0 ml směsi ethanol/voda (7:1); objem/objem) byl smíchán s roztokem 28,60 g (0,0799 mol) kyseliny O,O'-(-)-dibenzoylvinné ve 110,0 ml směsi ethanol/voda (7:1; objem/objem) a vzniklý výsledný roztok byl ponechán při teplotě místnosti uzrát.

Po skončené krystalizaci bylo přidáno 220,0 ml ethylacetátu a výsledná směs byla ochlazena na teplotu minus 20 °C a poté byla zfiltrována.

Bylo získáno 47,0 g soli methyl-(R)-(4-fluorfenyl)-glycinátu, kyseliny O,O'-(-)-dibenzoylvinné.

Enantiomemí přebytek = 75,80 %

Recyklací matečných louhů byl po přidání kyseliny O,O'-(+)-dibenzoylvinné získán druhý podíl, t.j. 7,40 g (S)-(4-fluorfenyl)-glycinátu, soli kyseliny (+)-O,O'-dibenzoylvinné.

Enantiomemí přebytek: = 96,40 %.

Dva podíly (S)-aminoesteru (39,80 g) byly spojeny ve 200,0 ml směsi ethanol/voda (7:1; objem/objem), poté byly po dobu 30,0 minut zahřívány a následně ochlazeny na teplotu místnosti.

Po přidání ethylacetátu, ochlazení a filtraci bylo získáno 31,70 g (S)-(4-fluorfenyl)-glycinátu; (+)-sůl kyseliny O,O'-(+)-dibenzoylvinné.

Enantiomemí přebytek = > 98 %.

Enantiomemí přebytek byl stanoven chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatografíí (Crownpak CR(+), 5%ní methanol a vodná kyselina chloristá, pH2,0; l,50ml/min.; 40 °C; 200 nm.

Směs 17,50 g (S)-(4-fluorfenyl)glycinátu; (+)-sůl kyseliny O,O'-(+)-dibenzoylvinné, a 32,0 ml

5,50 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny. Poté byla reakční směs za vakua zahuštěna a získaný zbytek byl rozpuštěn ve 40,0 ml vody. Poté byl vodný roztok promyt 3x se 30,0 ml ethylacetátu a obě fáze, organická i vodná, byly odděleny.

Poté bylo pH vodné fáze upraveno za použití hydroxidu amonného na pH 7,0 a pevná, vysrážená látka byla zfiltrována.

Bylo získáno 7,40 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Enantiomemí přebytek = 98,80 %.

Příprava 2

Příprava 4-benzyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)-2-morfolinonu

-37CZ 288176 B6

Stupeň A

Příprava N-benzyl-(S}-(4-fluorfenyl)-glycinu

Roztok 1,87 g (ll,05mmol) (S)-(4-fluorfenyl)-glycinu, připraveného v rámci přípravy 1; a

I, 12 ml (ll,10mmol) benzaldehydu v 11,10 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a

II, 0 ml methanolu byl při teplotě 0 °C reagován se 165,0 mg (4,40 mmol) tetrahydroboritanu sodného. Po odstavení chladicí lázně byla výsledná reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut. Poté byla ke směsi přidána druhá dávka 1,12 ml (11,10 mmol) benzaldehydu a 165,0 mg (4,40 mmol) tetrahydroboritanu sodného a směs byla dále míchána ještě po dobu

1,50 hodiny, a poté byla vytřepána mezi 100,0 ml etheru a 50,0 ml vody a organická a vodná fáze byly odděleny. Po oddělení byla vodná fáze zfiltrována, (aby se odstranila malá množství nerozpustného materiálu) a filtrát byl okyselen na pH 5,0 s 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, a vysrážený pevný produkt byl odfiltrován, dobře promyt vodou a poté etherem a nakonec vysušen.

Bylo získáno 1,95 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

'H-NMR (400 MHz; D₂O + NaOD):

delta 3,33 (2H; AB k.; J = 8,40); 3,85 (1H; s.); 6,79 - 7,16 (4H; m.).

Stupeň B

Příprava 4-benzyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)-2-morfolinonu

Směs 1,95 g (7,50 mmol) N-benzyl-(S)-(4-fluorfenyl)-glycinu; 3,90 ml (22,50 mmol) N,Ndiizopropylethylaminu; 6,50 ml (75,0 mmol) 1,2-dibrommethanu a 40,0 ml N,N-dimethylformamidu, byla míchána při teplotě 100,0 °C po dobu 20,0 hodin, přičemž se pevné složky při zahřátí rozpustily. Poté byla reakční směs ochlazena a za vakua byla zahuštěna.

Získaný zbytek byl vytřepán mezi 250,0 ml etheru a 100,0 ml roztoku 0,5N hydrogensíranu draselného a organická a vodná fáze byly odděleny. Organická fáze byla poté promyta 100,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a následně ještě 3x se 150,0 ml vody a po vysušení síranem hořečnatým byla za vakua zahuštěna.

Urychlenou chromatografií na 125,0 g silikagelu, za použití směsi hexany/ether (3:1; objem/objem), jako elučního činidla, bylo získáno 1,58 g (74%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.

'H-NMR (400 MHz; CDCI₃):

delta 2,65 (1H; d.t.; J = 3,20; 12,80); 3,00 (1H, d.t.; J= 12,80; 2,80); 3,16 (1H; d.; J= 13,60); 3,76 (1H; d.; J= 13,60); 4,24 (1H; s.); 4,37 (1H; d.t.; J= 13,20; 3,20); 4,54 (1H; d.t.; J= 2,80; 13,20); 7,07-7,56 (9H; m.).

Příprava 3

Příprava 4-benzyl-2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-morfolinu

Roztok 2,67 g (10,0 mmol) 4-benzyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)-2-morfolinonu, připraveného v rámci přípravy 2, ve 40,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, byl vychlazen na teplotu minus 78 °C a takto vychlazený roztok byl reagován se 12,50 ml roztoku 1,0 M L-Selectridu®, t.j. 1,0 M roztok lithium tri-sek.butylborohydridu v tetrahydrofuranu, přičemž vnitřní teplota reakce byla udržována tak, aby nepřekročila hranici pod minus 70,0 °C. Takto vychlazený roztok byl

-38CZ 288176 B6 míchán po dobu 45,0 minut a do reakční směsi bylo vneseno 3,60 ml (20,0 mmol) 3,5—bis— (trifluormethyl)-benzoylchloridu.

Výsledná, žlutě zbarvená reakční směs byla za chlazení míchána po dobu 30,0 minut a poté byla reakce přerušena přidáním 50,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a následně byla vytřepána mezi 300,0 ml etheru a 50,0 ml vody.

Organická a vodná fáze byly odděleny a organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým; a vodná fáze byla vytřepána se 300,0 ml etheru. Tento extrakt byl vysušen a spojen s výše zmíněnou, původní, organickou fází, a spojené organické fáze byly za vakua zahuštěny.

Získaný zbytek byl zpracován urychlenou chromatografií na 150,0 g silikagelu, za použití směsi hexany/ether (37 : 3), jako elučního činidla.

Bylo získáno 4,06 g (80 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky.

’H-NMR (200 MHz; CDC1₃):

delta 2,50 (1H; d.t.; J = 3,40; 12,0); 2,97 (1H; patrný d.; J = 12,0); 2,99 (1H; d.; J = 13,60); 3,72 3,79 (1H; m.); 3,82 (1H; d.; J = 2,60); 4,00 (1H; d.; J = 13,60); 4,20 (d.t.; J = 2,40; 11,60); 6,22 (1H; d.; J = 2,60); 7,22-7,37 (7H; m.); 7,57 (2H; patrný d.; J = 6,80); 8,07 (1H; s.); 8,47 (2H; s.).

Hmotnostní spektroskopie (FAB):

m/z 528 (M+H; 25 %); 270 (100 %).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H20F7NO3:

Vypočteno: C 59,21; H 3,82; N 2,66; F 25,21 %. Nalezeno: C 59,06; H 4,05; N 2,50; F 25,18 %.

Příprava 4

Příprava 4-benzyl-2-(R)-( 1 —(3,5-bis-(trifluormethyl)fenyl)-ethenyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolinu

Stupeň A

Příprava dimethyltitanocenu

Roztok 2,49 g (10,0 mmol) titanocenu dichloridu v 50,0 ml etheru byl v zatemněné místnosti reagován při teplotě 0 °C se 17,50 ml 1,4M roztoku methyllithia v etheru, přičemž se vnitřní teplota reakční směsi udržována nižší jak 5 °C. Vzniklá, oranžovožlutě zbarvená reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut a po skončení této operace byla reakce přerušena přidáním 25,0 g ledu.

Takto upravená reakční směs byla zředěna 50,0 ml etheru a 25,0 ml vody a vzniklá organická a vodná fáze byly odděleny. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a za vakua byla zahuštěna.

Bylo získáno 2,03 g (98 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, která byla vůči světlu citlivá. Dimethyltitanocen lze skladovat ve formě roztoku v toluenu při teplotě 0 °C po dobu nejméně 2 týdnů, aniž dojde ke zjevné chemické degradaci.

-39CZ 288176 B6 ’Η-NMR (200 MHz; CDC1₃): delta 0,15 (6H; s.); 6,06 (10H; s.).

Stupeň B

Příprava 4-benzyl-2-(R}-(l-(3,5-bis-(trifluormethyl)fenyl)-ethenyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolinu

Roztok sloučeniny připravené v rámci přípravy 3, t.j. 2,50 g (4,90 mmol) a 2,50 g (12,0 mmol) dimethyltitanocenu, připraveného v rámci předcházejícího stupně A, ve 35,0 ml směsi tetrahydrofuran/toluen (1:1; objem/objem) byl míchán na olejové lázni při teplotě 80,0 °C po dobu 16,0 hodin. Poté byla reakční směs ochlazena a za vakua byla zahuštěna.

Urychlenou chromatografií na 150,0 g silikagelu za použití směsi hexany/methylenchlorid (3:1; objem/objem) jako elučního činidla bylo získáno 1,71 g (69%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě pevné látky.

Analytický vzorek byl získán po překrystalizaci z izopropanolu.

'H-NMR (400 MHz; CDC1₃):

delta 2,42 (1H; d.t.; J = 3,60; 12,0); 2,90 (1H; patrný d.; J = 12,0); 2,91 (1H; d.; J = 13,60); 3,62 3,66 (1H; m); 3,72 (1H; d.; J = 2,60); 3,94 (1H; d.; J = 13,60); 4,09 (1H; d.t.; J = 2,40; 12,0); 4,75 (1H; d.; J = 3,20); 4,82 (1H; d.; J = 3,20); 5,32 (1H; d.; J = 2,60); 7,09 (2H; t.; J = 8,80); 7,24 - 7,33 (5H; m.); 7,58 - 7,62 (2H; m.); 7,80 (1H; s.); 7,90 (2H; s.).

Hmotnostní spektroskopie (FAB):

526 (M+H; 75 %); 270 (100 %).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H22F7NO2:

Vypočteno C 61,72; H 4,22; N 2,67; F 25,31 %.

Nalezeno C 61,79; H 4,10; N 2,65; F 25,37%.

Příprava 5

Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S}-(4-fluorfenyl)-morfolinu

Sloučenina, připravená v rámci přípravy 4, t.j. 4,0 g, byla rozpuštěna v 50,0 ml ethylacetátu a v 16,0 ml izopropanolu. K takto připravenému roztoku bylo přidáno palladium na aktivním uhlí (1,50 g) a tato směs byla hydrogenována při tlaku 275,80 KPa po dobu 36,0 hodin. Po odstranění katalyzátoru filtrací na Celitu byla rozpouštědla za vakua odstraněna a získaný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na silikagelu za použití nejprve 100%ního ethylacetátu a poté směsi 1 - 10%ního methanolu v ethylacetátu.

Bylo získáno 500,0 mg (15 %) izomeru A a 2,60 g (80 %) izomeru B ve formě látek olejovité konzistence.

Izomer B při stání v klidu krystalizoval.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, jsou následující:

‘H-NMR (400 MHz; CDClj):

delta 1,16 (3H; d.; J = 6,80 MHz); 1,80 (1H; š.s.;); 3,13 (1H; d.d.; J = 3,20; 12,40 Hz); 3,23 (1H; d.t.; J = 3,60; 12,40 Hz); 3,63 (1H; d.d.; J = 2,40; 11,20 Hz); 4,01 (1H; d.; J = 2,40 Hz); 4,13 (1H;

-40CZ 288176 B6

d.t.; J= 3,20; 12,0 Hz); 4,42 (1H; d.; J = 2,40 Hz); 4,19 (1H; k.; J = 6,80 Hz); 7,04- 7,09 (2H; m.); 7,27 - 7,40 (4H; m.); 7,73 (1H; s.).

Hmotnostní spektroskopie (FAB):

438 (M+H; 75 %); 180,0 (100 %).

Příprava hydrochloridové soli

K roztoku 0,77 g volné báze v 10,0 ml diethyletheru byl přidán 1M roztok chlorovodíku v methanolu (1,75 ml). Tento roztok byl odpařen do sucha a po přidání diethyletheru se vytvořila krystalická látka.

Po zfíltrování roztoku byl zbytek promyt diethyletherem a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě hydrochloridové soli.

Teplota tání: 248,0 - 250,0 °C

Analytické hodnocení pro sloučeninu dle vzorce CíoHigFjNOi.HCl:

Vypočteno: C 50,70; H 4,04; N 2,96; Cl 7,48 %.

Nalezeno: C 50,46; H 3,85; N 3,01; Cl 7,31 %.

Příprava 6

Příprava4-benzyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)-2-(R}-(3-fluor-5-(trifluormethyl)-benzoyloxy)-morfolinu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena reakcí sloučeniny, připravené v rámci přípravy 2, s 3-fluor-5-(trifluormethyl)-benzoylchloridem, analogickým postupem popsaným v přípravě 3.

'H-NMR (360 MHz; CDC1₃):

delta 2,50 (1H; d.t.; J = 3,30; 12,00); 2,96 (1H; d.; J = 12,0); 2,98 (1H; d.; J = 13,60); 3,75 (1H; d.d.; J = 1,70; 11,50); 3,80 (1H; d.; J = 2,50); 3,92 (1H; d.; J = 13,60); 4,19 (1H; d.t.; J = 2,10; 12,0); 6,20 (1H; d.; J = 2,50); 6,99 (2H; t.; J = 8,70); 7,20 - 7,37 (5H; m.); 7,51 - 7,55 (3H; m); 7,89 (1H; d.; J = 8,40); 8,09 (1H; s.).

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 478 (M⁺+1; 100 %).

Analytické hodnocení pro sloučeninu vzorce C25H2oFsN0₃: Vypočteno: C 62,88; H 4,23; N 2,93 %.

Nalezeno: C 62,59; H 4,03; N 3,07 %.

Příprava 7

Příprava 4-benzyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)-2-(R)-( 1 -(3-fluor-5-(trifluormethyl)-fenyl)-etheny 1oxy)-morfolinu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v 85% výtěžku ze sloučeniny, připravené v rámci přípravy 6, analogickým postupem popsaným v přípravě 4.

‘H-NMR (360 MHz; CDC1₃):

delta 2,42 (1H; d.t.; J = 3,60; 12,0); 2,90 (1H; d.; J = 12,0); 2,91 (1H; d.; J = 13,60); 3,60 - 3,62 (1H; m.); 3,72 (1H; d.; J = 2,60); 3,92 (1H; d.; J= 13,60); 4,09 (1H; d.t.; J = 2,40; 12,0); 4,67

-41CZ 288176 B6 (1H; d.; J = 2,90); 4,76 (1H; d.; J = 2,90); 5,28 (1H; d.; J = 2,60); 7,07 (2H; t.; J = 8,70); 7,20 7,37 (7H; m.); 7,53 (1H; s.); 7,57 - 7,61 (2H; m.).

Hmotnostní spektroskopie (CT) = 476 (M+l; 100 %).

Příprava 8

Příprava 3-(S)-(4-fluorfenyl)-2-(R)-( 1 -(R)-(3-fluor-5-(trifluormethy l)-fenyl)-ethoxy)-morfolinu

Sloučenina, připravená v rámci přípravy 7, byla hydrogenována analogickým postupem, popsaným v přípravě 5. Byla získána směs dvou epimemích produktů, izomer A a izomer B (hlavní produkt), ve formě látky, čiré olejovité konzistence.

Analytické údaje pro žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu:

’H-NMR (360 MHz; CDC1₃):

delta 1,42 (3H; d.; J = 6,60 Hz;); 1,91 (1H; s.;); 3,11 (1H; d.d.; J = 3,20; 2,40 Hz); 3,22 (1H; d.t.; J = 3,60; 12,40 Hz); 3,58-3,62 (1H; m.); 4,01 (1H; d.; J = 2,30 Hz); 4,11 (1H; d.t.; J = 3,20; 12,0 Hz); 4,41 (1H; d.; J = 2,30); 4,80 (1H; k.; J = 6,60 Hz); 6,41 1H; d.; J = 9,20 Hz); 6,86 (1H; s.); 7,02 (2H; t.; J = 8,70 Hz); 7,08 (2H; d.; J = 9,20 Hz); 7,21 - 7,26 (2H; m.).

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 387 (M+l; 100 %).

Analytické hodnocení pro sloučeninu vzorce C19H18F5NO2: Vypočteno: C 58,91; H 4,69; N 3,62 %.

Nalezeno: C 58,88; H 4,81; N 3,76%.

Příprava 9

Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(2,3dihydro-2-oxo-l,3-imidazol-4-yl)-methylmorfolinu

Směs 1,0 g sloučeniny, získané v rámci přípravy 5; 0,62 g N,N-diacetyl-4-brommethyl-2imidazolinonu, připraveného dle postupu popsaného v odborném časopise JACS, 70. 657/1948/, autoři Dolan a Dushinsky; a 0,63 g uhličitanu draselného, v 10,0 ml dimethylformamidu, byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 minut.

Vzniklá reakční směs byla naředěna se 100,0 ml ethylacetátu a poté promyta vodou a solankou. Ethylacetátová vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a za vakua byla odpařena.

Zbytek ve formě látky olejovité konzistence byl rozpuštěn v 10,0 ml ethanolu, a k tomuto roztoku byl přidán 1,0 ml 33%ního ethanolického roztoku methylaminu a vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 10,0 minut, poté byla za vakua zahuštěna a byl získán zbytek ve formě pevné látky.

Překrystalováním ze směsi ethylacetát/methanol bylo získáno 0,63 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání: 192,0 - 194,0 °C ‘H-NMR (360 MHz; DMSO-d₆):

-42CZ 288176 B6 delta 1,35 (3H; d.; J = 6,50 Hz); 2,25 (1H; d.t.; J = 8,70 Hz); 2,60 (1H; d.; J = 13,80 Hz); 2,89 (1H; d.; J= 11,60 Hz); 3,28- 3,36 (2H; m.); 3,62 (1H; d.; J= 10,20 Hz); 4,10 (1H; t; J = 10,00 Hz); 4,31 (1H; d.; J = 2,70 Hz); 4,92 (1H; k.; J = 6,50 Hz); 5,97 (1H; s.); 7,06 (2H; t.; J = 8,80 Hz); 7,36 (2H; s.); 7,65 - 7,85 (2H; m.); 7,84 (1H; s.); 9,58 (1H; s.); 9,80 (1H; s.).

Příprava 10

Příprava 3-(S)-(4-fluorfenyl)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluor-5-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-4(2,3-dihydro-2-oxo-l ,3-imidazol-4-yl)-methylmorfolinu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena ze sloučeniny, získané v rámci přípravy 8, analogickým postupem, popsaným v přípravě 9.

Teplota tání: 209,0 - 210,0 °C.

Optická aktivita /alfa/o = +92,80 (c = 1,0; methanol).

‘H-NMR (360 MHz; DMSO-d₆):

delta 1,31 (3H; d.; J = 6,50 Hz); 2,24 (1H; d.t.; J = 6,50 Hz); 2,24 (1H; d.t.; J = 3,0; 11,90 Hz); 2,60 (1H; d.; J = 13,90 Hz); 3,61 (1H; d.; J = 11,20 Hz); 4,10 (1H; t.; J = 11,0 Hz); 4,29 (1H; d.; J = 2,30 Hz); 4,80 (1H; k.; J = 6,50 (6,00 (1H; s.); 6,55 (1H; d.; J = 9,30 Hz); 6,94 (1H; s.); 7,11 (2H; t.; J = 8,70 Hz); 7,39 (1H; d.; J = 8,40 Hz); 7,51 (2H; s.); 9,59 (1H; s.); 9,84 (1H; s.).

Příprava 11

Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4(1,2,4-triazol-3-yl)-methylmorfolinu

Roztok, připravený ze 3,77 g sloučeniny, získané v rámci přípravy 5, a 3,59 g uhličitanu draselného v 7,0 ml vysušeného dimethylformamidu byl míchán při teplotě místnosti po dobu 10,0 minut. K takto vzniklé směsi byl přidán N-formyl-2-chloracetamidrazon, připravený dle postupu popsaném v odborném časopise J. Med. Chem.; 27, 849/1984/, autor I. Yanagisawa, a tato směs byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 1,0 hodiny. Poté byla teplota reakční směsi zvýšena na 140 °C a zahřívání pokračovalo další 2,0 hodiny.

Poté byla směs ochlazena a vytřepána mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla oddělena a promyta postupně vodou a solankou, vysušena síranem hořečnatým a odpařena. Byl získán zbytek ve formě hnědě zbarvené látky olej ovité konzistence.

Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu za použití 1,0 - 5,0%ního methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla.

Byl získán produkt ve formě bíle zbarvené pěny (2,99 g).

’H-NMR (360 MHz; DMSO):

delta 8,25 (1H; s); 7,85 (1H; s.); 7,50 (2H; t,); 7,37 (2H; s.); 7,11 (2H; t.; J = 9,0 Hz); 4,93 (1H; k.; J = 6,60 Hz); 4,32 (1H; d.; J = 2,80 Hz); 4,09 (1H; d.t.; J = 11,50 Hz); 3,63 (1H; d.; J = 14,10 Hz); 3,59 (1H; d.; J= 3,0 Hz); 3,17 (1H; d.; J = 14,00 Hz); 2,49 (1H; d.t.; J= 15,70 Hz); 1,36 (3H; d.; J = 6,60 Hz).

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 519.

Analytické hodnocení pro sloučeninu vzorce C23H19F7N4O2:

-43CZ 288176 B6

Vypočteno: C 53,29; H 4,08; N 10,81 %.

Nalezeno: C 52,92; H 3,94; N 10,33 %.

Příprava 12

Příprava 4-benzyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)-2-(R)-(3-trifluormethyl)-benzoyloxy)-morfolinu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena reakcí sloučeniny získané v rámci přípravy 2, s 3(trifluormethyl)-benzoylchloridem, analogickým postupem, popsaným v přípravě 3.

’H-NMR (360 MHz; CDC1₃):

delta 2,48 (IH; d.t.; J = 12,0; 3,50); 2,94 (IH; d.; J = 13,60); 3,73 (IH; patrný d.; J = 11,40); 3,78 (IH; d,; J = 2,70); 3,91 (IH; d.; J= 13,60); 4,21 (IH; d.t.; J= 11,70; 2,40); 6,20 (IH; d.; J = 2,80); 6,97 (2H; t.; J = 8,70); 7,25 - 7,37 (5H; m.); 7,53 (2H; m.); 7,61 (IH; t.; J = 7,80); 7,84 (IH; d.; J = 8,00); 8,21 (IH; d.; J = 7,80); 8,30 (IH; s.).

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) - m/z 460 (M+l; 100 %).

Příprava 13

Příprava 4-benzyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)-2-{R)-(l-(3-(trifluormethyl)-fenyl)-ethenyloxy)morfolinu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena ze sloučeniny získané v rámci přípravy 12, analogickým postupem, popsaným v přípravě 4.

'H-NMR (360 MHz; CDC1₃):

delta 2,40 (IH; d.t.; J= 11,90; 3,60 Hz); 2,87 (IH; patrný d.; J= 11,80 Hz); 2,89 (IH; d.; J = 13,50 Hz); 3,62 (IH; patrný d.; J = 11,50 Hz); 3,70 (IH; d.; J = 2,70 Hz); 3,91 (IH; d.; J = 13,50 Hz); 4,12 (IH; d.t.; J= 11,70; 2,40 Hz); 4,62 (IH; d.; J = 2,70 Hz); 4,74 (IH; d.; J = 2,70 Hz); 5,30 (IH; d.; J = 2,70 Hz); 7,07 (2H; t.; J = 8,70 Hz); 7,21 - 7,32 (5H; m.); 7,40 (IH; t.; J = 7,80 Hz); 7,53 - 7,63 (4H; m.); 7,74 (IH; s.).

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 458 (M+l; 100 %).

Příprava 14

Příprava 3-(S)-(4-fluorofenyl)-2-(R)-l-(R)-(3-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-morfolinu

Sloučenina, získaná v rámci přípravy 13, byla hydrogenována analogickým postupem, popsaným v přípravě 5. Byla získána směs 2 epimemích produktů, izomer A a izomer B, v přibližně stejné hmotnosti, ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence.

Analytické údaje v nadpise uvedené sloučeniny (izomer B):

‘H-NMR (360 MHz; CDC1₃):

delta 1,43 (3H; d.; J = 6,60); 3,11 (IH; d.d.; J = 12,60; 2,90); 3,22 (IH; d.t.; J = 12,40; 3,70); 3,70 (IH; d.d.; J = 11,10; 2,80); 3,99 (IH; d.; J = 2,20); 4,13 (IH; d.t.; J = 11,60; 3,20); 4,42 (IH; d.; J = 2,20); 4,81 (IH; k.; J = 6,60); 6,84 (IH; d.; J = 7,80); 6,96 - 7,03 (3H; m.); 7,16-7,27 (3H; m.); 7,38 (IH; d.;J = 7,50).

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 370 (M+l; 100 %).

-44CZ 288176 B6

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C19H19F4NO2:

Vypočteno: C 61,77; H 5,20; N 3,79 %.

Nalezeno: C 61,60; H 5,16; N 3,95 %.

Příprava 15

Příprava 4-benzyl-3-(S)-fenyl-2-morfolinonu

Stupeň A

Příprava N-benzyl-(S)-fenylglycinu

Roztok 1,51 g (10,0 mmol) (S)-fenylglycinu v 5,0 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného byl reagován s 1,0 ml (10,0 mmol) benzaldehydu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 minut. Poté byla směs zředěna 5,0 ml methanolu, ochlazena na teplotu 0 °C a poté byla velmi opatrně reagována se 200,0 mg (5,30 mmol) tetrahydroboritanu sodného. Po odstavení chladicí lázně byla reakční směs míchána při teplotě místnosti ještě 1,50 hodiny, poté byla naředěna se 20,0 ml vody a následně vytřepána 2 x se 25,0 ml methylenchloridu.

Vodná fáze byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 6,0 a vysrážená pevná látka byla odfiltrována a postupně byla promyta 50,0 ml vody; 50,0 ml směsi methanol/ethylether (1:1; objem/objem), a 50,0 ml etheru, a poté byla vysušena.

Bylo získáno 1,83 g (76 %) produktu.

Teplota tání: 230,0 - 232,0 °C.

Analytické hodnocení sloučeniny vzorce Ci₅H_I5NO2:

Vypočteno: C 74,66; H 6,27; N 5,81 %.

Nalezeno: C 74,17; H 6,19; N 5,86 %.

Stupeň B

Příprava 4-benzyl-3-(S)-fenyl-2-morfolinonu

Směs 4,00 g (16,60 mmol) N-benzyl-(S}-fenylglycinu, připraveného v rámci předcházejícího stupně A, 5,00 g (36,00 mmol) uhličitanu draselného; 10,0 ml 1,2-dibromethanu a 25,0 ml N,Ndimethylformamidu, byla míchána při teplotě 100 °C po dobu 20,0 hodin.

Poté byla vzniklá reakční směs ochlazena a vytřepána mezi 200,0 ml ethyletheru a 100,0 ml vody. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická fáze promyta 3x 50,0 ml vody, vysušena síranem hořečnatým a za vakua byla zahuštěna.

Získaný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na 125,0 g silikagelu za použití směsi hexany/ethylether (9:1; objem/objem) a poté ještě se směsí hexany/ethylether (4 : 1).

Bylo získáno 2,41 g (54 %) produktu ve formě pevné látky.

Teplota tání: 98,0 - 100,0 °C.

‘H-NMR (250 MHz; CDC1₃):

delta 2,54 - 2,68 (1H; m.); 2,96 (1H; d.t.; J = 12,80; 2,80); 3,14 (1H; d.; J = 13,30); 3,75 (1H; d.; J = 13,30); 4,23 (1H; s.); 4,29 - 4,37 (1H; m.); 4,53 (d.t.; J = 3,20; 11,0); 7,20 - 7,56 (10H; m.).

Hmotnostní spektroskopie (FAB) = m/z 268 (M+H; 100 %).

-45CZ 288176 B6

Analytické hodnocení sloučeniny vzorce C17H17NO2:

Vypočteno: C 76,38; H 6,41; N 5,24 %. Nalezeno: C 76,06; H 6,40; N 5,78 %.

Příprava 16

Příprava 4-benzyl-2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzoyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu

Roztok 2,67 g (10,0 mmol) sloučeniny, připravené v rámci přípravy 15, ve 40,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu byl vychlazen na teplotu minus 78 °C a poté byl reagován se 12,50 ml 1,0 M roztoku Selectridu^R v tetrahydrofuranu tak, aby vnitřní teplota reakční směsi nepřestoupila hranici minus 70 °C. Výsledná směs byla míchána za chlazení po dobu 45,0 minut a poté bylo přidáno 3,60 ml (20,0 mmol) 3,5-bis-(trifluormethyl)-benzoylchloridu. Vzniklá, žlutě zbarvená reakční směs byla míchána za chlazení po dobu 30,0 minut a poté byla reakce přerušena přidáním 50,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Takto upravená směs byla vytřepána mezi 300,0 ml etheru a 50,0 ml vody a po oddělení organické a vodné fáze byla organická fáze vysušena síranem hořečnatým.

Vodná fáze byla vytřepána se 300,0 ml etheru a získaný extrakt byl vysušen a spojen s původním, výše zmíněným organickým výtřepkem. Spojené organické fáze byly poté za vakua zahuštěny.

Urychlenou chromatografií zbytku na 150,0 g silikagelu za použití směsi hexany/ether (37 : 3; objem/objem) jako elučního činidla bylo získáno 4,06 g (80%) žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě pevné látky.

'H-NMR (200 MHz, ppm, CDCI3):

Analytické hodnocení sloučeniny pro vzorec C26H2iF₆NO₃:

Vypočteno: C 61,29; H 4,16; N 2,75; F 22,38 %. Nalezeno: C 61,18; H 4,14; N 2,70; F 22,13 %.

Příprava 17

Příprava 4-benzyl-2-(R)-(l-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethenyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu

Roztok 2,50 g (4,90 mmol) sloučeniny, připravené v rámci přípravy 16, a 2,50 g (12,0 mmol) dimethyltitanocenu (viz příprava 4a) ve 35,0 ml směsi tetrahydrofuran/toluen (1:1; objem/objem) byl míchán v olejové lázni při teplotě 80 °C po dobu 16,0 hodin. Vzniklá reakční směs byla ochlazena a poté byla za vakua zahuštěna.

Urychlenou chromatografií zbytku na 150,0 g silikagelu za použití směsi hexany/methylenchlorid (3:1; objem/objem) jako elučního činidla bylo získáno 1,71 g (69 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě pevné látky.

’H-NMR (400 MHz; CDC1₃):

delta 2,42 (1H; d.t.; J = 3,60; 12,0); 2,89 (patrný d.; J = 11,60); 2,92 (1H; d.; J = 13,60); 3,61 3,66 (1H; m.); 3,73 (1H; d.; J = 2,80); 4,00 (1H; d.; J = 13,60); 4,09 (1H; d.t.; J = 2,40; 11,60);

-46CZ 288176 Β6

4,75 (1Η; d.; J = 2,80); 4,79 (1H; d.; J = 2,80); 5,36 (1H; d.; J = 2,40); 7,23 - 7,41 (7H; m.); 7,63 (1H; patrný d.; J = 7,20); 7,79 (1H; s.); 7,91 (2H; s.).

Hmotnostní spektroskopie (FAB) = m/z 508 (M+l; 25 %).

Analytické hodnocení sloučeniny vzorce C27H23F₆NO₂: Vypočteno: C 63,90; H 4,57; N 2,76; F 22,46 %.

Nalezeno: C 63,71; H 4,53; N 2,68; F 22,66 %.

Příprava 18

Příprava 2-{R)-(l-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy}-3-(S)-fenylmorfolinu

Směs 1,50 g sloučeniny, získané v rámci přípravy 17 a 10%ní palladium na aktivním uhlí (katalyzátor; 750 mg), ve směsi izopropanol/ethylacetátu (25,0 ml; 3 :2; objem/objem), byla míchána v atmosféře vodíku po dobu 48,0 hodin. Poté byl katalyzátor odstraněn filtrací přes Celit a reakční baňka a filtrační koláč byly vypláchnuty s 500,0 ml ethylacetátu a filtrát byl za vakua zahuštěn.

Urychlenou chromatografií zbytku bylo získáno 106,0 mg epimeru A a 899,0 mg epimeru B ve formě čiré látky olejovitá konzistence.

Analytické hodnoty žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, t.j. epimeru B, byly následující:

‘H-NMR (CDC1₃; 400 MHz):

delta 1,46 (3H; d.; J = 6,80 Hz); 1,92 (1H; š.s.); 3,13 (1H; d.d.; J = 3,0; 12,60 Hz); 3,24 (1H; d.t.; J = 3,60; 12,60 Hz); 3,62 (1H; d.d.; J = 3,60; 11,20 Hz); 4,04 (1H; d.; J = 2,40 Hz); 4,14 (1H; d.t.; J = 3,0; 11,20 Hz); 4,48 (1H; d.; J = 2,40 Hz); 4,90 (1H; k.; J = 6,80 Hz); 7,21 - 7,32 (7H; m.); 7,64 (1H; s.).

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 420 (M⁺+l,20 %), 178 (100 %).

Analytické hodnocení sloučeniny vzorce C₂oHi9F6N0₂:

Vypočteno: C 57,28; H 4,57; N 3,34; F 27,18 %. Nalezeno: C 57,41; H 4,61; N 3,29; F 27,23 %.

Příprava 19

Příprava 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bis-(trifluonnethyl}-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-fenyl-4~( 1,2,4-triazol3-yl)-methylmorfolinu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena ze sloučeniny, připravené v rámci přípravy 18, analogickým postupem, popsaným v přípravě 11.

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 501 (M⁺+l; 100 %).

Příprava 20

Příprava 4-benzyl-2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-2-hydroxyethoxy)-3-(S)-(4fluorfenyl)-morfolinu

Sloučenina, získaná v rámci přípravy 4 (12,80 g), byla rozpuštěna v 50,0 ml tetrahydrofuranu a vzniklá reakční směs byla ledem ochlazena. Hydrid boru (49,0 ml 1,0 M v tetrahydrofuranu) byl

-47CZ 288176 B6 poté přidán po kapkách k výše zmíněné připravené reakční směsi, která byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin.

Poté byla reakční směs ochlazena ledem a po kapkách bylo velmi opatrně přidáno 120,0 ml 5 1M roztoku hydroxidu sodného a 36,0 ml peroxidu vodíku (30%ní; hmotnostní procenta).

Vzniklá směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny, poté byla naředěna se 200,0 ml vody a vytřepána 3x s 50,0 ml ethylacetátu.

Organické extrakty byly promyty siřičitanem sodným a poté solankou. Organická fáze byla 10 vysušena se síranem hořečnatým a po odpaření byla získána látka ve formě čiré, olejovité kapaliny.

Chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi ethylacetát/hexan byly zjištěny dva hlavní produkty, které byly odděleny pomocí urychlené chromatografie na silikagelu za použití 15 gradientově eluce s 1% až 30%ním ethylacetátem v hexanu jako elučním činidlem.

Při eluci bylo získáno 2,30 g prvého, menšího produktu a jako druhý byl eluován větší produkt, kterého bylo 8,0 g a byl izolován ve formě bíle zbarvené pěny.

’H-NMR (360 MHz; DMSO-de):

delta 2,23 - 2,29 (IH; m.); 2,73 (1H; d.); 2,80 (1H; d.; J = 13,0 Hz); 3,48 (1H; d.; J = 3,50 Hz); 3,45 - 3,52 (2H; m.); 3,56 - 3,65 (2H; m.); 4,00 - 4,06 (1H; m.); 4,37 (1H; d.; J = 3,0 Hz); 4,81 (1H; t.; J = 6,0 Hz); 4,92 (1H; t.; J = 5,50 Hz); 7,14 (2H; t.; J = 9,0 Hz); 7,23 - 7,33 (5H; m.); 7,35 (2H; s.; ArH); 7,57 (2H; t.; ArH); 7,85 (1H; s.; ArH).

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 544 (M⁺+l; 100 %).

Příprava 21

Příprava 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-2-hydroxyethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-morfolinu

Sloučenina získaná v rámci přípravy 20 (8,0 g), byla rozpuštěna ve 100,0 ml ethylacetátu a 35 50,0 ml izopropanolu. Ku vzniklému roztoku bylo přidáno 1,50 g palladia na aktivním uhlí a tato směs byla hydrogenována přes noc při tlaku 275,80 kPa. Po odstranění katalyzátoru filtrací byla rozpouštědla za vakua odstraněna. Získaný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na oxidu křemičitém za použití 1% - 10%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 5,70 g (90 %) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, práškovité látky.

'H-NMR (360 MHz; CDC1₃):

delta 2,68 - 2,73 (1H; m.); 3,03 - 3,15 (1H; m.); 3,43 - 3,65 (3H; m.); 3,95 (1H; d.; J = 3,0 Hz); 45 4,12 - 4,22 (1H; m.); 4,40 (1H; d.; J = 3,0 Hz); 4,89 (1H; t.; J = 7,0 Hz); 6,99 (t.; J = 9,0 Hz;

ArH); 7,15 (2H; s.; ArH); 7,26 - 7,31 (1H; m.; ArH); 7,62 (1H; s.; ArH).

Hmotnostní spektroskopie (Cf) = m/z 454 (M⁺+l; 100 %).

Příprava 22

Příprava 3-(S)-(4-fluorfenyl)-2-(R)-(l-(S)-(3-fluor-5-(trifluormethyl)-fenyl)-2-hydroxyethoxy)-morfolinu

-48CZ 288176 B6

Stupeň A

Příprava 4-benzyl-3-(S)-(4-fluorfeny 1)—2—(R>—(1 -(S)-(3-fluor-5-(trifluormethyl)-fenyl)-2hydroxyethoxy)-morfolinu

K 0,80 g sloučeniny, získané v rámci přípravy 7, rozpuštěné při teplotě místnosti v 5,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno 5,0 ml 1,0 M roztoku hydridu boru v tetrahydrofuranu a vzniklá reakční směs byla míchána v atmosféře dusíku po dobu 30,0 minut, dokud všechen výchozí materiál reagoval. Poté byl k vychlazené směsi na teplotu 0 °C přidán po kapkách peroxid vodíku (5,0 ml; 29%ní vodný roztok) a 10,0 ml 4N roztoku hydroxidu sodného, přičemž směs značně pěnila. Výsledná směs byla vytřepána s ethylacetátem, organická fáze byla promyta bisulfitem sodným a solankou, poté byla vysušena se síranem hořečnatým a odpařena.

Byl získán 1,0 g látky ve formě bezbarvé kapaliny olejové konzistence.

Tento materiál nebyl již dále čištěn a byl použit, jak je dále popsáno, v následujícím stupni.

Stupeň B

Příprava 3-(S)-(4-fluorfenyl)-2-(R)-(l-(S)-(3-fluor-5-(trifluormethyl)-fenyl)-2-hydroxyethoxy)-morfol inu

Sloučenina získaná v předcházejícím stupni A (1,0 g), byla rozpuštěna ve 20,0 ml směsi ethylacetát/2-propanol (3 : 1), a poté byla reagována s palladiem na aktivním uhlí (100,0 mg). Poté byla směs hydrogenována po dobu 12,0 hodin při tlaku 413,70 kPa. Po odstranění katalyzátoru filtrací bylo rozpouštědla za vakua odpařeno a získaný zbytek byl přečištěn středně výkonnou kapalinovou chromatografií na oxidu křemičitém (Lobar), za použití 5%ního methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla.

Získaný produkt byl překrystalizován z etheru.

'H-NMR (360 MHz; DMSO-d₆):

delta 2,77- 3,04 (3H; m.); 3,36-3,51 (2H; m.); 3,93 (1H; š.s.); 4,05-4,13 (1H; m.); 4,36 (1H; d.; J = 2,0 Hz); 4,72 (1H; t., J = 5,0 Hz); 4,98 (1H; t; J = 7,0 Hz); 6,66 (1H; d.; J = 9,20 Hz); 6,89 (1H; s.); 7,10 (2H; t; J = 9,0 Hz); 7,33 - 7,37 (2H; m.); 7,41 (1H; d.; J = 9,0 Hz).

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 404 (MT+l; 100 %).

Příprava 23

Příprava N-karbomethoxy-2-chloracetamidrazonu (C1CH2C(=NH)-NHNHCOOCH3)

K roztoku 54,10 g chloracetonitrilu ve 100,0 ml bezvodého methanolu bylo při teplotě 0 °C přidáno 20,0 ml (1,0 M) methoxidu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut a poté byla zneutralizována přidáním 1,20 ml kyseliny octové. Poté byl k reakční směsi přidán při teplotě 0 °C, předem za vakua předestilovaný, methylhydrazinkarboxylát (64,50 g), rozpuštěný v horkém dimethylformamidu (35,0 ml) a methanolu (300,0 ml).

Tato reakční směs byla míchána po dobu 30,0 minut a vzniklá krystalická pevná látka byla izolována filtrací a promyta ethylacetátem. Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

-49CZ 288176 B6

Teplota tání: 138,0- 140,0 °C.

Příprava 24

Příprava 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-2-hydroxyethoxy)-3-(S)-fenylmorfolinu

Stupeň A

Příprava 4-benzyl-2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis-(trifluonnethyl)-fenyl)-2-hydroxyethoxy)-3-(S)fenylmorfolinu

Sloučenina, získaná v rámci přípravy 17, byla reagována sdiboranem a následně se zásaditým peroxidem vodíku, analogickým postupem, popsaným v přípravě 20.

Tento meziprodukt nebyl přečištěn a byl použit v surové formě v následujícím stupni B.

Stupeň B

Příprava 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl-2-hydroxyethoxy)-3-(S)-fenylmorfolinu

U sloučeniny, připravené v předcházejícím stupni A, byla sejmuta chránící skupina pomocí hydrogenolýzy, analogickým postupem popsaným v přípravě 21, a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené pevné látky.

'H-NMR (360 MHz; CDC1₃):

delta 2,85 (1H, patrný d.; J = 11,0 Hz); 3,15 (1H; d.t.; J = 12,0; 3,50 Hz); 3,58 (1H; d.d.; J = 11,0; 3,0 Hz); 4,53 (1H; d.; J =3,0 Hz); 4,93 (1H; t.; J = 5,0 Hz); 7,22 (2H; s.); 7,35 (5H; š.s.); 7,67 (1H; s.).

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 436 (M+l; 100 %).

Příprava 25

Příprava 4-benzyl-2-(R)-(3-fluor-5-(trifluormethyl)-benzoyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu

Sloučenina, získaná v rámci přípravy 15, byla reagována nejprve se L-Selectridem^R a poté se 3fluor-5-(trifluormethyl)-benzoylchloridem, analogickým postupem, popsaným v přípravě 3.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě čiré, olejovité kapaliny.

‘H-NMR (250 MHz; CDC1₃):

delta 2,47 (1H; d.t.; J = 8,50; 2,50 Hz); 2,93 - 2,97 (3H; m.); 3,72 - 3,76 (1H; m.); 3,79 (1H; d.; J = 3,0Hz); 3,97 (1H; d.; J= 9,50 Hz); 4,17 (1H; d.t.; J = 8,50; 2,50 Hz); 6,22 (1H; d.; J = 3,0 Hz); 7,19 - 7,35 (8H; m.); 7,45 - 7,56 (3H; m.); 7,88 (1H; š.d.; 8,09 (1H; s.).

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 460 (M+l; 100 %).

-50CZ 288176 B6

Příprava 26

Příprava 4-benzyl-2-(R)-(3-fluor-5-(trifluormethyl)-fenyl)-ethenyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu

Sloučenina, získaná v rámci přípravy 25, byla reagována s dimethyltitanocenem, analogickým postupem, popsaným v přípravě 4.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě čiré, olejovité kapaliny (66 %). ’H-NMR (250 MHz; CDC1₃):

delta 2,29- 2,39 (1H; m.); 2,79-2,86 (2H; m.); 3,53-3,64 (2H; m.); 3,92 (1H; d.;

J = 13,50 Hz); 4,00-4,09 (1H; m.); 4,61 (1H; d.; J = 3,0Hz); 4,66 (1H; d.; J= 3,0 Hz); 5,25 (1H; d.; J = 3,0 Hz); 7,14 - 7,35 (10H; m.); 7,47 (1H; s.); 7,56 (2H; š.d.).

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 458 (M+l; 100 %).

Příprava 27

Příprava 2-(R)-(l-(S)-(3-fluor-5-(trifluormethyl)-fenyl)-2-hydroxyethoxy)-3-(S)-fenylmorfolinu

Stupeň A

Příprava 4-benzyl-2-(R)-(l-(S)-(3-fluor-5-(3-trifluormethyl)-fenyl)-2-hydroxyethoxy)-3(S)-fenylmorfolinu

Sloučenina, získaná v rámci přípravy 26, byla reagována nejprve s diboranem a poté zásaditým peroxidem vodíku, analogickým postupem, popsaným v přípravě 20.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě čiré, olejovité kapaliny.

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 476 (M+l; 100 %).

Stupeň B

Příprava 2-(R)-(l-(S)-(3-fluor-5-(trifluormethyl}-fenyl)-2-hydroxyethoxy)-3-(S)-fenylmorfolinu

U sloučeniny, připravené v předcházejícím stupni A, byla sejmuta chránící skupina analogickým postupem, popsaným v přípravě 21.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny pro vzorec C19H19F4NO3:

Vypočteno: C 59,22; H 4,97; N 3,63 %.

Nalezeno: C 59,18; H 5,12; N 3,62 %.

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 386 (M+l; 100 %).

-51CZ 288176 B6

Příprava 28

Příprava 4-benzyl-3-(S)-fenyl-2-(R}-(3-(trifluormethyl)-benzoyloxy)-morfolinu

Ze sloučeniny, získané v rámci přípravy 15, byla analogickým postupem, popsaným v přípravě 3, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

‘H-NMR (250 MHz, CDC1₃):

delta 2,47 (1H; d.t.); 2,89-2,99 (2H; m.); 3,69-3,82 (2H; m.); 3,98 (1H; d.); 4,23 (1H; d.t.); 6,22 (1H; d.); 7,22-7,40 (8H; m.); 7,54-7,66 (3H; m.); 7,83 (1H; d.); 8,22 (1H; d.); 8,31 (1H; s.).

Příprava 29

Příprava 4-benzyl-3-(S)-fenyl-2-(R)-(l-(3-trifluormethyl)-fenyl)-ethenyloxy)-morfolinu

Ze sloučeniny, získané v rámci přípravy 28, byla analogickým postupem, popsaným v přípravě 4, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

‘H-NMR (250 MHz; CDC1₃):

delta 2,41 (1H; d.t.); 2,84 - 2,96 (2H; m.); 3,58 - 3,66 (1H; m.); 3,72 (1H; d.); 3,99 (1H; d.); 4,13 (1H; d.t.); 4,63 (1H; d.); 4,72 (1H; d.); 5,34 (1H; d.); 7,21 - 7,43 (9H; m.); 7,50 - 7,68 (4H; m.); 7,75 (1H; s.).

Příprava 30

Příprava 3-(S)-fenyl-2-(R)-(l-(S)-(3-(trifluormethyl)-fenyl)-2-hydroxyethoxy)-morfolinu

Stupeň A

Příprava 4-benzyl-3-(S)-fenyl-2-(R)-(l-(S)-(3-(trifluormethyl)-fenyl)-2-hydroxyethoxy)morfolinu

Ze sloučeniny, získané v rámci přípravy 29, byla analogickým postupem, popsaným v přípravě 20, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň B

Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla připravena bez dalšího čištění analogickým postupem, popsaným v přípravě 21.

'H-NMR (250 MHz; CDC1₃):

delta 2,81 - 2,90 (1H; š.d.); 3,16 (1H; d.t.); 3,54-3,68 (3H; m.); 4,02 (1H; d.); 4,28 (1H; d.t.); 4,53 (1H; d.); 4,85 - 4,92 (1H; m.); 6,85 (1H; d.); 6,99 (1H; s.); 7,15 - 7,24 (1H; m.); 7,34 - 7,45 (6H; m.).

-52CZ 288176 B6

Příklad 1

Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-4-(2,3-dihydro-5-(N,Ndimethylaminomethyl)-2-oxo-l,3-imidazol-4-yl)-methyl-3-(S>-(4-fluorfenyl)-morfolinu

Sloučenina, získaná v rámci přípravy 9 (0,35 g), byla smíchána s N,N-dimethylmethylenamoniumjodidem (0,48 g) a triethylaminem (111 μΐ); v 10,0 ml tetrahydrofuranu a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin.

Poté bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno a získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na ío silikagelu, za použití 1,0-10%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,20 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

'H-NMR (250 MHz; CDC1₃):

delta 9,72 (1H; s); 9,68 (1H; s.); 7,86 (1H; s.); 7,50 - 7,60 (2H; m.); 7,36 (2H; s.); 7,07 (2H; t.; J = 8,80 Hz); 4,96-4,89 (1H; k.; J= 6,50 Hz); 4,31 (1H; d.; J= 2,70 Hz); 4,08 (1H; t.; J =

10,10 Hz); 3,62 (1H; d.; J = 10,10 Hz); 3,34 (2H; s.); 3,24 (1H; d.; J = 13,60 Hz); 3,00 (1H; d.; J = 13,40 Hz); 2,85 (1H; d.; J = 11,10 Hz); 2,62 (1H; d.; J = 13,60 Hz); 2,25 (1H; t.; J = 11,0 Hz); 2,01 (6H; s.) a 1,35 (3H; d.; J = 6,50 Hz).

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 591 (M+l).

Příklad 2

Příprava 4-(2,3-dihydro-5-(N,N-dimethylaminomethyl)-2-oxo-l,3-imidazol-4-yl)-methyl-3(S)-(4-fluorfenyl)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluor-5-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-morfolinu

Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla připravena ze sloučeniny, získané v rámci 30 přípravy 10, analogickým postupem, popsaným v příkladě 1.

'H-NMR (250 MHz; CDC1₃):

delta 1,38 (3H; d.; J= 6,20 Hz); 2,22 (6H; s.); 2,78 (1H; d.; J= 14,0 Hz); 2,92 (1H; d.; J= 11,20 Hz); 3,14 (2H; patrný k.; J= 14,0 Hz); 3,34 (1H; d.; J = 2,80 Hz); 3,46 (1H; d.;

J = 11,20 Hz); 3,60 (1H; d.; J = 10,0 Hz); 4,22 (2H; m.); 4,26 (1H; d.; J = 2,80 Hz); 4,74 (1H; k.; J = 6,20 Hz); 6,32 (1H; d.; J = 8,40 Hz) 6,72 (1H; s.); 7,06 (3H; t.; J = 8,40 Hz); 7,36 (2H; š.s.);

8,70 (1H; š.s.); 9,20 (1H; š.s.).

Příklad 3

Příprava 3-(S)-(4-fluorfenyl)-2-(R)-( 1 -(R)-(3-fluor-5-(trifluormethy l)-fenyl)-ethoxy)-4(2,3-dihydro-2-oxo-5-pyrrolidinmethyl-l,3-imidazol-4-yl)-methylmorfolinu

Směs 0,10 g sloučeniny, získané v rámci přípravy 10, 0,012 g paraformaldehydu a 0,04 ml pyrrolidinu, ve 2,0 ml methanolu, byla zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 1,0 hodiny, a poté byl přidán další alikvot paraformaldehydu (12,0 mg) a vzniklá reakční směs byla zahřívána po dobu dalších 30,0 minut. Poté byla směs ochlazena a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno.

Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na oxidu křemičitém za použití 0,50%ního roztoku vodného amoniaku a 5%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučních činidel.

Byl získán produkt ve formě pěny, který byl dále přečištěn ve formě soli hydrochloridu.

Teplota tání: 157,0 - 159,0 °C.

-53CZ 288176 B6 ’Η-NMR (250 MHz; (volná báze) CDC1₃):

delta 1,40 (3H; t.; J = 6,20 Hz); 1,72 (4H; š.s.;); 2,41 (4H; š.s.); 2,76 (1H; d.; J = 12,90 Hz); 2,92 (1H; d.; J= 11,20 Hz); 3,14-3,50 (5H; m.); 3,62 (1H; d.; J= 11,20 Hz); 4,16 (1H; d.; J = 12,90 Hz); 4,62 (1H; d.; J = 2,80 Hz); 4,71 (1H; k.; J = 6,20 Hz); 6,30 (1H; d.; J = 8,40 Hz); 6,75 (1H; s.); 7,06 (3H; t.; J = 8,40 Hz); 7,34 (2H; š.s.); 8,86 (1H; š.s.); 9,14 (1H; š.s.).

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 567 (M⁺+H).

Příklad 4

Příprava 2-(R}-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl}-ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(2,3dihydro-2-oxo-5-pyrrolidinmethyl-l,3-imidazol-4-yl)-methylmorfolinu

Roztok 1,50 g sloučeniny, připravené v rámci přípravy 5, v 15,0 ml bezvodého dimethylformamidu, byl přidán během 5,0 minut po kapkách, za stálého míchání, k roztoku 1,80 g 4,5bis-(brommethyl)-l,3-diacetyl-2-imidazolinonu (připraveného dle postupu popsaného Dolenam a Dushinskym v odborném časopise JACS 70, 657 (1948)), v 10,0 ml dimethylformamidu, obsahujícího 1,40 g uhličitanu draselného, přičemž byla reakční směs stále chlazena ledem. Poté byla směs po dobu 10,0 minut míchána a v jedné dávce bylo přidáno 1,10 g pyrrolidinu, a v míchání reakční směsi se pokračovalo dalších 20,0 minut. Poté byla směs naředěna se 250,0 ml vody a následně byla vytřepána 3x s 50,0 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly promyty 2x 50,0 ml vody a 1 x 50,0 ml solanky, poté byly vysušeny uhličitanem draselným a za vakua byly zahuštěny.

Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na oxidu křemičitém za použití gradientově eluce 100%ním dichlormethanem až směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (85:15:0,5), jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě pěny.

‘H-NMR (360 MHz; DMSO-d₆):

delta 9,63 (2H; š.s.); 7,84 (1H; s.); 7,53 (2H; š.t.); 7,36 (2H; s.); 7,06 (2H; t.; J = 8,70 Hz); 4,94 4,90 (1H; k.; J = 6,50 Hz); 4,31 (1H; d.; J = 2,68 Hz); 4,07 (1H; t.; J = 11,40 Hz); 3,61 (1H; d.; J = 11,20 Hz); 3,34 (1H; J = 2,70 Hz); 3,27 (1H; d.; J = 13,70 Hz); 3,17 (1H; d.; J = 13,40 Hz); 3,00 (1H; d.; J = 13,40 Hz) 2,86 (1H; d.; J = 11,60 Hz); 2,62 (1H; d.; J = 13,60 Hz); 2,40 - 2,20 (5H; m.); 1,64-1,58 (2H; m.); 1,35 (3H; d.; J = 6,50 Hz); 2,40-2,20 (5H; m.); 1,64-1,58 (2H; m.); 1,35 (3H; d.; J = 6,50 Hz).

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 615 (Μ*+H).

Sloučeniny z příkladů 5 až 11, uvedené v tabulce 1, byly připraveny z příslušného morfolinu; 4,5-bis-(brommethyl)-l,3-diacetyl-2-imidazolinonu; a příslušného aminu, analogickým postupem, popsaným v příkladě 4.

Příklad 12

Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy-4-(5-(dimethylaminomethyl)- l,2,3-triazol-4-yl)-methyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)-morfolinu

-54CZ 288176 B6

Postup A

Stupeň a)

Příprava 2-(R)-(l-(R)-{3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4propargylmorfolinu

Za stálého míchání bylo k směsi, obsahující 5,0 g sloučeniny získané v rámci přípravy 5 a 4,76 g uhličitanu draselného ve vysušeném dimethylformamidu, přidáno při teplotě 23 °C 1,90 ml propargylbromidu. Po 15,0 minutách byla vzniklá reakční směs naředěna 250,0 ml vody a poté byla vytřepána 3x se 100,0 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly promyty lx 100,0 ml solanky, poté byly vysušeny uhličitanem draselným a nakonec byly za vakua zahuštěny až na látku olejovité konzistence, která byla přečištěna chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi ethylacetátu v hexanu (1:9a poté 1 : 4) jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě olejovité kapaliny.

’H-NMR (250 MHz; CDC1₃):

delta 1,50 (3H; d.; J = 6,60 Hz); 2,21 (1H; s.); 2,84 (1H; d.; J = 11,10 Hz); 2,97 (1H; t.d.; J = 3,20; 11,70 Hz); 3,26 (2H; d.; J = 1,80 Hz); 3,62 (1H; d.; J = 2,20 Hz); 3,71 (1H; d.d.; J = 2,30;

11,10 Hz); 4,33 (2H; m.); 4,89 (1H; k.; J = 6,60 Hz); 7,03 (2H; t.; J = 8,60 Hz); 7,18 (2H; s.); 7,38 (2H; š.s.); 7,63 (lH;s.).

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 476 (MH; 100 %).

Stupeň b)

Příprava 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy}-4-(4-dimethylamino-4-oxobut-2-ynyl)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-morfolinu

Směs 0,195 ml Ν,Ν-dimethylkarbamoylchloridu, jodidu měďného (2,0 mg), bis-(trifenylfosfin)palladium(II) chloridu (2,0 mg), trifenylfosfinu (3,0 mg) a sloučeniny, získané v rámci předcházejícího stupně a) (1,0 g), ve 4,0 ml triethylaminu byla zahřívána v inertní atmosféře při teplotě 90 °C, po dobu 5,0 hodin.

Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu 23 °C, byl přidán 1,0 ml methanolu a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno.

Zbytek byl vytřepán mezi vodu a ethylacetát a organická a vodná fáze byly odděleny. Vodná fáze byla poté vytřepána 2x se 20,0 ml ethylacetátu a spojené organické fáze byly promyty vodou, solankou, vysušeny síranem hořečnatým a nakonec byly zahuštěny až na kapalinu olejovité konzistence, která byla přečištěna chromatografií na oxidu křemičitém, za použití směsi ethylacetátu v hexanu (1 : 1) a poté samotného ethylacetátu jako elučních činidel.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě sloučeniny olejovité konzistence.

'H-NMR (250 MHz; CDC1₃):

delta 1,49 (3H; d.; J = 6,60 Hz); 2,84 - 3,06 (2H; m.); 3,00 (3H; s.); 3,17 (3H; s.); 3,44 (2H; s.); 3,64 (1H; š.s.); 3,73 (1H; d.d.; J = 2,0; 11,10 Hz); 4,33 (2H; m.); 4,88 (1H; k.; J = 6,60 Hz); 7,03 (2H; t.; J = 8,70 Hz); 7,17 (2H; s.); 7,38 (2H; š.s.); 7,63 (1H; s.).

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 547 (MH; 100 %).

-55CZ 288176 B6

Stupeň c)

Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl}-ethoxy)-4-(5-N,N-dimethylkarboxamido-1,2,3-triazol-4-yl)-methyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)-morfolinu

Směs sloučeniny, připravené v rámci předcházejícího stupně b) (1,10 g), a 0,65 g natriumazidu v 7,50 ml dimethylsulfoxidu byla zahřívána při teplotě 70 °C po dobu 17,0 hodin. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu 23 °C a přebytek dimethylsulfoxidu byl odstraněn za vakua destilací. Získaný zbytek byl vytřepán mezi solankou a ethylacetát a po oddělení organické a vodné fáze byla organická fáze promyta solankou (2 x 20,0 ml), poté byla vysušena síranem hořečnatým a po zahuštění byla získána látka olejovité konzistence, která byla přečištěna chromatografií na oxidu křemičitém, za použití směsi ethylacetátu v hexanu (1:2a poté 1 : 1) a nakonec samotného ethylacetátu jako elučních činidel.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě slabě žlutě zbarvené pěny.

‘H-NMR (360 MHz; CDC1₃):

delta 1,47 (3H; d.; J = 6,60 Hz); 2,64 (1H; m.); 2,90 (1H; d.; J = 11,60 Hz); 3,09 (3H; s.); 3,34 (3H; s.); 3,65 (3H; m.); 3,92 (1H; d.; J = 15,50 Hz); 4,27 (1H; t.d.; J = 2,10; 9,50 Hz); 4,35 (1H; d.; J = 2,60 Hz); 4,89 (1H; k.; J = 6,60 Hz); 7,01 (2H; t; J = 8,70 Hz); 7,16 (2H; s.); 7,39 (2H; š.s.); 7,64 (1H; s.).

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 590 (MH; 100 %).

Stupeň d)

Příprava 2-(R)-(l-(R)-3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-4-(5-(dimethylaminomethyl)-

1,2,3-triazol-4-yl)-methyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)-morfolinu

K roztoku sloučeniny, připravené v rámci předcházejícího stupně c) (0,11 g), v 1,0 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno v inertní atmosféře při teplotě 23 °C po kapkách 0,47 ml 1M roztoku tetrahydrohlinitanu lithného v tetrahydrofuranu a po 30,0 minutách bylo nejprve přidáno 10 kapek 1M roztoku hydroxidu sodného a poté 5 kapek vody. Poté bylo k reakční směsi přidáno 50,0 ml ethylacetátu a výsledná směs byla zfiltrována přes vrstvu křemeliny Hyflo.

Získaný filtrát byl za vakua zahuštěn a zbytek byl přečištěn chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi ethylacetátu v ethanolu (9 : 1) a poté (4 : 1) jako elučního činidla. Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě pěny.

'H-NMR (360 MHz; CDC1₃):

delta 1,44 (3H; d.; J = 6,60 Hz); 2,25 (6H; s.); 2,57 (1H; t.d.; J = 3,40; 8,55 Hz); 2,90 (1H; d.; J= 11,70 Hz); 3,25 (1H; d.; J= 14,00 Hz); 3,43 (1H; d.; J= 13,60 Hz); 3,45 (1H; d.; J = 2,00 Hz); 3,53 (1H; d.; J= 13,60 Hz); 3,61 (1H; d.; J= 11,20 Hz); 3,78 (1H; d.; J = 14,00 Hz); 4,22 (1H; t.; J = 9,30 Hz); 4,32 (1H; d.; J = 2,20 Hz); 4,86 (1H; k.; J = 6,60 Hz); 7,06 (2H; t.; J = 8,70 Hz); 7,16 (2H; s.); 7,48 (2H; š.s.); 7,63 (1H; s.).

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 576 (MH).

Postup B

Stupeň a)

Příprava 2-(R)-(l-(R}-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(4chlorbut-2-ynyl)-morfolinu

-56CZ 288176 B6

K roztoku 2,20 ml 1,4—dichlorbut-2-ynu a 4,80 g uhličitanu draselného ve 20,0 ml N,Ndimethylformamidu, zahřátého na teplotu 50 °C, byl pomalu přidán roztok sloučeniny, připravené v rámci přípravy 5 (volná báze; 5,0 g) ve 20,0 ml dimethylformamidu a vzniklá reakční směs byla zahřívána dále při teplotě 50 °C po dobu 5,0 hodin. Poté bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno a k získanému zbytku bylo přidáno 400,0 ml vody, a produkt byl vytřepán 3x se 150,0 ml ethylacetátu.

Spojené organické extrakty byly promyty postupně vodou a poté nasyceným roztokem solanky a vysušeny síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za vakua byl zbytek chromatografován na silikagelu za použití 10%ního ethylacetátu v petroletheru jako elučního činidla, a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání: 60,0 - 80 °C.

’H-NMR (250 MHz; CDC1₃):

delta 1,41 (3H, d.; J = 6,60 Hz); 2,80 (1H; patrný t.; J = 10,80 Hz); 2,87 (1H; t.d.; J = 3,50 Hz;

11,70 Hz); 3,22 (2H; t.; J = 1,90 Hz); 3,52 (1H; d.; J = 2,80 Hz); 3,68 (1H; d.; J = 1,40 Hz); 4,00 (2H; t.; J = 1,90 Hz); 4,22-4,32 (2H; m); 4,81 (1H; k.; J = 6,60 Hz); 6,96 (2H; t.; J = 8,70 Hz);

7,10 (2H; s.); 7,31 (2H; š.s.); 7,56 (1H; s.).

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 524 (M+H; 100 %).

Stupeň b)

Příprava N-(4-azidobut-2-ynyl)-2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl}-ethoxy)-3(S)-(4-fluorfenyl)-morfolinu

K roztoku 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(4chlorbut-2-ynyl)-morfolinu (4,0 g) v 17,0 ml dimethylsulfoxidu bylo přidáno 0,562 g natriumazidu a vzniklý roztok byl míchán po dobu 20,0 hodin. Poté byl k tomuto roztoku přidán vodný roztok chloridu amonného a ethylacetát. Organická fáze byla poté promyta 2x vodou, nasycenou solankou a následně byla vysušena síranem hořečnatým.

Po odstranění rozpouštědla za vakua byl zbytek chromatografován na silikagelu za použití směsi 20%ního ethylacetátu v petroletheru.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání: 60,0 - 80,0 °C.

’Η-NMR (360 MHz; CDC1₃):

delta 1,48 (3H; s.; J = 6,60 Hz); 2,87 (1H; patrný t.; J= 10,20 Hz); 2,98 (1H; t.d.; J = 3,60;

11,70 Hz); 3,35 (2H; t.; J= 1,90 Hz); 3,61 (1H; d.; J = 2,80 Hz); 3,72 (1H; d.k.; J= 1,40 Hz; 10,00 Hz); 3,92 (2H; t.; J= 1,90 Hz); 4,30-4,40 (2H; m.); 4,89 (1H; k.; J = 6,60 Hz); 7,03 (2H; t.; J = 8,70 Hz); 7,17 (2H; s.); 7,27 (2H; š.s.); 7,63 (1H; s.).

Stupeň c)

Příprava 2-(R)-(l-(R)-3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-4-(5-(dimethylaminomethyl),-

2,3-triazol-4-yl)-methyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)-morfolinu

K dimethylaminu (přibližně 10,0 ml), nakondenzovanému při teplotě minus 80 °C v tlakové trubici, byl přidán roztok 3,20 g N-(4-azidobut-2-ynyl)-2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl}-ethoxy)-3-(S}-(4-fluorfenyl)-morfolinu v 15,0 ml dioxanu. Poté byla tlaková

-57CZ 288176 B6 trubice neprodyšně uzavřena a roztok byl zahříván při teplotě 90 °C po dobu 16,0 hodin. Po skončení této operace byl roztok odpařen do sucha a zbytek byl chromatografován na silikagelu za použití 5%ního methanolu v dichlormethanu, obsahujícího 0,25 % amoniaku (SG.0,88), jako elučního činidla, a frakce, obsahující žádaný produkt, byly za vakua odpařeny a byla získána 5 v nadpise uvedená, žádaná sloučenina.

Příprava hydrochloridu v nadpise uvedené sloučeniny.

K roztoku výše zmíněného zbytku (žádané sloučeniny) v diethyletheru byl přidán 1,0 M ío methanolický roztok chlorovodíku. Po odpaření roztoku do sucha a opětném rozpuštění v diethyletheru byly získány krystaly žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hydrochloridu (soli).

Teplota tání: 194-198 °C.

Optická aktivita /alfa/²² _D = +65,0° (c = 0,5; H₂O).

Bylo zjištěno, že krystaly jsou stálé minimálně po dobu 5 dnů při teplotě 40 °C; při teplotě 40 °C a 75%ní relativní vlhkosti; při teplotě 80 °C a při 2000 luxech.

Příklad 13

Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(N25 (2-methylaminoethyl)-l ,2,4-triazol-3-yl)-methylmorfolinu

Regioizomer B

Stupeň a)

Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl}-fenyl)-ethoxy)-4-(N-karbomethoxymethyll,2,4-triazol-3-yl)-methyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)-morfolinu

Směs 2,94 g sloučeniny, získané v rámci přípravy 11, 2,03 g uhličitanu draselného a 0,74 ml 35 methylbromacetátu, byla zahřívána v dimethylformamidu po dobu 45,0 minut. Poté byla reakční směs vytřepána mezi ethylacetát a vodu, promyta solankou (zřejmě organická fáze), vysušen síranem hořečnatým a přečištěna na oxidu křemičitém za použití směsi benzin/ethylacetát jako elučního činidla.

Byly získány dva produkty, t.j. izomer A a izomer B, ve formě bíle zbarvené pěny.

Izomer A:

H-NMR (360 MHz; DMSO):

delta 7,89 (1H; s.); 7,84 (1H; s.); 7,48 (3H; s.); 7,33-7,30 (3H; m.; J= 10,0); 5,26 (1H; d.; J = 17,80); 5,07 (1H; d.; J = 17,80); 4,96 (1H; k.; J = 6,50); 4,39 (1H; d.; J = 2,80); 4,04 (1H; š.t.; J= 10,10 Hz); 3,72 (3H; s.); 3,58 (2H; d.; J= 14,00); 3,51 (1H; d.; J = 2,80); 3,20 (1H; d.; J = 14,00); 2,55 (1H; d.; J = 111,50); 2,37 (1H; š.t.; J = 3,50); 1,40 (3H; d.; J = 6,60).

Izomer B:

‘H-NMR (360 MHz; DMSO):

delta 8,43 (1H; s.); 7,82 (1H; s.); 7,44 (2H; d.; J = 1,40); 7,37 (2H; s.); 7,31 - 7,25 (3H; m.; J = 3,20); 5,16 (2H; s.); 4,91 (1H; k.; J = 6,50); 4,35 (1H; d.; J = 2,80); 4,08 (1H; š.t.; J = 10,10); 3,69

-58CZ 288176 B6 (3H; s.); 3,60 (1H; d.; J = 8,80); 3,55 (1H; d.; J = 2,70); 3,30 (1H; d.; J = 8,70); 3,08 (1H; d.; J = 13,70); 2,95 (1H; d.; J = 11,50); 2,47 (1H; š.t.; J = 3,40); 1,35 (3H; d.; J = 6,50).

Hmotnostní spektroskopie (ď) = m/z 573 (M+l).

Stupeň b)

Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(N(N'-methylkarboxamid)-methyl-l,2,4-triazol-3-yl)-methylmorfolinu

Roztok 375,0 mg sloučeniny, připravené v předcházejícím stupni a) (izomerB), ve 25,0 ml methanolu, byl probubláván plynným monomethylaminem po dobu 10,0 minut a poté byl neprodyšně uzavřen v trubici na dobu 16,0 hodin. Poté byla reakční směs odpařena, zbytek byl znovu rozpuštěn v ethylacetátu a za vakua zahuštěn.

Bylo získáno 374,0 mg bíle zbarvené, pevné látky.

*H-NMR (250 MHz; CDC1₃):

delta 8,09 (1H; s.); 7,61 (1H; s.); 7,45 (2H; š.s.); 7,33 (2H; s.); 7,31 (1H; š.s.); 7,13 (2H; š.s.); 4,85 (1H; k.; J = 6,50 Hz); 4,76 (2H; s.); 4,37 (1H; š.s.); 4,36 (1H; š.s.); 3,85 (1H; d.); 3,66 (1H; š. s.); 3,63 (1H; š.s.); 3,49 (1H; d.); 3,03 (1H; š.s.); 2,82 (3H; d.); 2,80 (1H; š.s.); 1,46 (3H; d.).

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = 573 (M⁺+l).

Stupeň c)

Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluonnethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(N(2-methylaminoethyl)-l,2,4-triazol-3-yl)-methylmorfolinu

Chlazený roztok 302,0 mg sloučeniny, připravené v předcházejícím, výše popsaném stupni b), v 5,0 ml tetrahydrofuranu a 1,59 ml 1M roztoku boran-tetrahydrofuranového komplexu, byl míchán po dobu 60,0 minut, a poté, po zahřátí na teplotu 60 °C, byl míchán po dobu dalších 60,0 minut.

Poté byla reakční směs odpařena a zbytek byl znovu rozpuštěn v metanolu obsahujícím uhličitan draselný, a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 30,0 minut. Poté byla reakční směs nalita do ethylacetátu, promyta 2x vodou a jednou solankou, a vysušena síranem hořečnatým.

Přečištěním na oxidu křemičitém za použití směsi methanol/dichlormethan bylo získáno 54,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé, olej ovité kapaliny.

*H-NMR (250 MHz; CDC1₃):

delta 7,97 (1H; s.); 7,53 (1H; s.); 7,39 (2H; š.s.); 7,29-7,23 (3H; m.; J = 2,60); 7,06 (2H; s.); 4,77 (1H; k.; J = 6,60); 4,29 (1H; d.; J = 2,90); 4,25 (1H; š.t.; J = 2,60); 4,13 (2H; t.; J = 5,70); 3,76 (1H; d.; J = 14,20); 3,57 (1H; t.; J = 3,50); 3,53 (1H; d.; J = 2,80); 3,31 (1H; d.; J = 14,10); 2,95 (1H; t.; J = 9,30); 2,92 (2H; t.; J = 5,90); 2,56 (1H; š.t.; J = 3,50); 2,36 (3H; s.); 2,16 (1H; š.s.); 1,37 (3H; d.;J = 6,60).

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 558 (M+l).

Sloučeniny z příkladů 14 až 21, uvedené v tabulce 2, byly připraveny z příslušného N-(4azidobut-2-ynyl)-morfolinu a příslušného aminu, analogickým postupem, popsaným v příkladě 12, postup B.

-59CZ 288176 B6

Příklad 22

Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl}-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(l-(2pyrrolidinethyl)-l ,2,4-triazol-3-yl)-methylmorfolinu

Stupeň a)

Příprava 2-(R)-l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-4-(l-(2-oxo-2-pyrrolidinethyl)-l,2,4-triazol-3-yl)-methyl-3-(S)-fenylmorfolinu

Roztok 2,86 g sloučeniny, připravené v rámci přípravy 19, 2,37 g uhličitanu draselného a 1,21 g 1-bromacetylpyrrolidinu, byl zahříván v 15,0 ml dimethylformamidu při teplotě 60 °C. Po ochlazení byla reakční směs vytřepána mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze byla poté promyta vodou, solankou a vysušena síranem hořečnatým.

Po odstranění rozpouštědla za vakua byl získaný zbytek přečištěn na oxidu křemičitém za použití l,50%ního methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla.

Byly získány dva produkty, t.j. izomer A a izomer B.

Izomer A (alkylace v poloze 2 - 1,2,4-triazolu):

'H-NMR (250 MHz; CDCI₃):

delta 7,83 (1H; s.); 7,61 (1H; s.); 7,39 - 7,30 (5H; m.); 7,16 (2H; s.); 5,00 (1H; d.; J = 16,40 Hz); 4,88 (1H; k.; J = 6,60 Hz); 4,67 (1H; d.; J = 16,40 Hz); 4,35 (1H; d.; J = 2,80 Hz); 4,20 (1H; š.t.; J = 11,60 Hz); 3,77 (1H; d.; J = 14,40 Hz); 3,62 (1H; d.d.; J = 11,30 Hz); 3,51 - 3,44 (4H; m.); 3,39 (1H; s.); 3,33 (1H; d.; J = 14,40 Hz); 2,90 (1H; d.; 11,40 Hz); 2,74 (1H; š.t.; J = 11,80 Hz); 2,12 - 2,02 (2H; m.); 1,97 - 1,86 (2H; m.); 1,45 (3H; d.; J = 6,60 Hz).

Izomer B (alkylace v poloze 1 - 1,2,4-triazolu):

'H-NMR (250 MHz; CDCI₃):

delta 8,19 (1H; s.); 7,60 (1H; s.); 7,47 (2H; š.s.); 7,36- 7,27 (3H; m.); 7,14 (2H; s.); 4,89 (2H; s.); 4,85 (1H; k.; J = 6,60 Hz); 4,36 (1H; d.; J = 2,80 Hz); 4,31 (1H; š.t.; J = 11,40 Hz); 3,86 (1H; d.; J = 14,00 Hz); 3,60 (1H; d.d.; J = 11,30 Hz); 3,59 (1H; d.; J = 2,70 Hz); 3,53 - 3,48 (4H; m.); 3,35 (1H; d.; J = 14,10 Hz); 3,03 (1H; d ; J = 11,80 Hz); 2,60 (2H; š.t.; J = 11,90 Hz); 2,08 - 2,00 (2H; m.); 1,94 - 1,84 (2H; m.); 1,44 (3H; d.; J = 6,60 Hz).

Stupeň b)

Příprava 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-( l—(2— pyrrolidinethyl)-l,2,4-triazol-3-yl)-methylmorfolinu

K roztoku sloučeniny, připravené v předcházejícím, výše popsaném stupni a) (izomer B), v 5,0 ml tetrahydrofuranu byl přidán při teplotě 0 °C 1,0 M roztok tetrahydrohlinitanu lithného (1,90 ml) v tetrahydrofuranu a vzniklá reakční směs byla zahřáta na teplotu místnosti a poté byla po dobu 1,0 hodiny míchána. Poté byla reakce ve směsi přerušena přidáním hydroxidu sodného a vody a směs byla zfíltrována přes Celit, aby se odstranily anorganické přimíšeniny. Poté byl filtrát odpařen a zbytek byl přečištěn na oxidu křemičitém za použití 10%ního methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, olejovité kapaliny.

'H-NMR (250 MHz; CDC1₃):

delta 8,08 (1H; s.); 7,60 (1H; s.); 7,49 (2H; š.s.); 7,37 - 7,31 (3H; m.); 7,13 (2H; s.); 4,85 (1H; k.; J = 6,60 Hz); 4,36 (1H; d.; J = 2,80 Hz); 4,33 - 4,24 (1H; m.); 4,22 (2H; t.; J = 6,50 Hz); 3,86 (1H; d.d.; J = 14,10 Hz); 3,63 (1H; d.; J = 9,20 Hz); 3,60 (1H; d.; J = 2,90 Hz); 3,38 (1H; d.d.;

-60CZ 288176 B6

J= 14,00 Hz); 3,00 (IH; d.; J= 11,70 Hz); 2,89 (2H; t.; J= 6,60 Hz); 2,59 (IH; š.t.; J = 11,90 Hz); 2,59 - 2,49 (4H; m.); 1,79 (4H; m); 1,43 (3H; d.; J = 6,50 Hz).

Příklad 23

Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-(2pyrrolidinethyl)-l,2,4-triazol-3-yl)-methylmorfolin

Sloučenina, připravená a popsaná v předcházejícím, výše uvedeném příkladu 22a (izomer A), byla reagována analogickým postupem, popsaným v příkladě 22b).

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence.

‘H-NMR (250 MHz; CDC1₃):

delta 7,80 (IH; s.; CH); 7,61 (IH; s.; ArH); 7,53 - 7,48 (2H; m.; pH); 7,38 - 7,34 (3H; m.); 7,17 (2H; s.); 4,88 (IH; k.; J = 6,50 Hz); 4,36 (IH; d.; J = 2,90 Hz); 4,34-4,20 (IH; m.); 4,23-4,07 (3H; m.); 3,83 (IH; d.; J= 14,00 Hz); 3,66 (IH; m.); 3,42 (IH; d.; J = 2,80); 3,27 (IH; d.; J= 14,10 Hz); 2,88-2,73 (IH; m.); 2,88-2,73 (IH; m.); 2,50 (3H; š.s.); 1,73 (4H; š.s.); 1,40 (4H; d.; J = 6,60 Hz).

Příklad 24

Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(5morfolinmethyl-l,2,3-triazol-4-yl)-methylmorfolinu

Analogickým postupem, popsaným v příkladě 12 (postup A) a přečištěním chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi ethylacetát/petrolether (t.v. 60 - 80 °C) a methanolu, postupně v poměrech 3 :10 : 0; 1,0 : 0 : 0; a 9 : 0 : 1; jako elučních činidel, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené pěny.

‘H-NMR (360 MHz; CDC1₃):

delta 1,44 (3H; d.; J = 6,60 Hz); 2,43 (4H; m.); 2,57 (IH; d.d.; J = 11,90; 3,40 Hz); 2,90 (IH; d.; J = 11,60 Hz); 3,27 (IH; d.; J = 14,10 Hz); 3,46 - 3,67 (8H; m.); 3,82 (IH; d.; J = 14,10 Hz); 4,23 (IH; m.); 4,32 (IH; d.; J = 2,80 Hz); 4,87 (IH; m.); 7,06 (2H; t.; J = 8,70 Hz); 7,16 (2H; s.); 7,48 (2H; š.s.); 7,64 (IH; s.).

Hmotnostní spektroskopie (ES⁺) = m/z 618 (MfT, 54 %).

Sloučeniny z příkladů 25 až 27, uvedené v tabulce 2, byly připraveny z příslušného N-(4azidobut-2-ynyl)-morfolinu a příslušného aminu, analogickým postupem, popsaným v příkladě 12, postup B.

Příklad 28

Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-4-(2-chlor-5-morfolinomethyl-1,3-imidazol-4-yl)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-morfolinu

Produkt, připravený v rámci příkladu 7 (0,20 g), a 0,50 ml oxychloridu fosforečného byly zahřívány za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 20,0 hodin. Poté byla směs ochlazena a vytřepána mezi dichlormethan a vodný roztok uhličitanu draselného. Po oddělení obou fází byla organická fáze promyta vodou, vysušena síranem hořečnatým a za vakua byla odpařena.

-61CZ 288176 B6

Zbytek byl přečištěn chromatografií na oxidu křemičitém za použití nejprve 100%ního ethylacetátu a poté směsi 5 % methanolu a 95 % ethylacetátu, jako elučních činidel.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě látky olejovité konzistence.

Hmotnostní spektroskopie (ES⁺) = m/z 651 (MH*; 100 %).

Příklad 29

Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-4-(5-(N,N-dimethylaminomethyl)-imidazol-4-yl)-methyl-3-(S)-(4-fluorfenyl}-morfolinu

Analogickým postupem, popsaným v příkladu 4, byl reagován 4,5-bis-(chlormethyl)-imidazol, hydrochlorid (specifikace britského patentu GB- 2,068.362-A), se sloučeninou, připravenou v rámci přípravy 5.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě pevné, bíle zbarvené látky.

’H-NMR (250 MHz; CDC1₃):

delta 1,44 (3H; d.; J = 6,0 Hz); 2,19 (3H; s.); 2,46 - 2,62 (1H; m.); 2,92 - 3,07 (2H; m.); 3,25 -

3.44 (3H; m.); 3,56 - 3,70 (2H; m.); 4,16 - 4,33 (2H; m.); 4,85 (1H; k.; J = 6,0 Hz); 7,01 - 7,17 (4H; m.); 7,38-7,67 (4H; m.).

Hmotnostní spektroskopie (ES) = m/z 575 (Μ+Γ; 100 %).

Příklad 30

Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-( tri fluormethyl)-fenyl)-ethoxy )-4-( 5-(N,N-dimethylaminomethyl)-l,2,4-triazol-3-(S)-(4-fluorfenyl)-morfolinu

Analogickým postupem, popsaným v příkladě 4, byl reagován 3,5-bis-(chlormethyl)-triazol (J. Het. Chem., 23.361 - 368/1986/) se sloučeninou, připravenou v rámci přípravy 5.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě pevné látky.

’Η-NMR (250 MHz; CDC1₃):

delta 1,27 (3H; d.; J = 6,60 Hz); 2,15 (6H; s.; CH₃); 2,43 (1H; d.t.; J = 11,70; 3,20 Hz); 2,79 2,83 (1H; m.); 3,16 (1H; d.; J = 14,50 Hz); 3,38 (1H; d.; J = 2,80 Hz); 3,43 - 3,48 (1H; m.); 3,48 (2H; s.; CH₂); 3,63 (1H; d.; J= 14,50 Hz); 4,12 (1H; d.t.; J= 11,70; 3,20 Hz); 4,15 (1H; d.; J = 2,80 Hz); 4,69 (1H; k.; J = 6,60 Hz); 6,85 (2H; t.; J =8,75 Hz); 6,97 (2H; s.); 7,27 (2H; š.t.);

7.45 (1H; s.).

Hmotnostní spektroskopie (ES) = m/z 576 (M⁺+l); 100 %).

Sloučeniny z příkladů 31 až 37, uvedené v tabulce 2, byly připraveny z příslušného N-(4azidobut-2-ynyl)-morfolinu a příslušného aminu, analogickým postupem, popsaným v příkladě 12, (postup B).

Sloučeniny z příkladů 38 až 41, uvedené v tabulce 1, byly připraveny z příslušného morfolinu, 4,5-bis-(brommethyl)-l,3-diacetyl-2-imidazolinonu, a příslušného aminu, analogickým postupem, popsaným v příkladě 4.

-62CZ 288176 B6

Příklad 42

Příprava 2-(R)-(l-(R)-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(2,3dihydro-2-oxo-5-thiomorfolinmethyl-l,3-imidazol-4-yl)-methylmorfolinu-S-oxidu

Sloučenina, připravená v rámci příkladu 38 (67,0 mg; 1,0 ekvivalent), byla rozpuštěna ve 0,30 ml kyseliny trifluoroctové v atmosféře dusíku, a poté, po ochlazení na teplotu 0 °C, byl k této směsi přidán roztok kyseliny trifluoroctové (2M v kyselině trifluoroctové; 57,0 μΐ; 1,10 ekvivalentu). Poté byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě 0 °C po dobu 1,0 hodiny a poté bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno a získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a postupně promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a poté byl vysušen uhličitanem draselným. Po zahuštění za vakua byla získána žlutě zbarvená látka ve formě pěny, která byla přečištěna sloupcovou chromatografií za použití směsi methanol/dichlormethan/amoniak (3 : 97 : 0,25) jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

’H-NMR (250 MHz; CDC1₃):

delta 9,48 (1H; s.); 8,66 (1H; s.); 7,64 (1H; s.); 7,40 (2H; m.); 7,14 (2H; s.); 7,06 (2H; t.; J = 8,60 Hz); 4,87 (1H; k.; J = 6,50 Hz); 4,30 (1H; d.; J = 2,70 Hz); 4,23 (1H; t.; J = 10,00 Hz); 3,65 (1H; d.; J = 9,60 Hz); 3,45 (1H; m.); 3,75 (1H; m.); 3,36 (1H; d.; J = 2,70 Hz); 3,30 (1H; d.; J= 14,00 Hz); 3,20 (1H; d.; J = 14,00 Hz); 3,05-2,60 (9H; m.); 2,36 (1H; m.); 1,46 (3H; d.; J = 6,50 Hz).

Sloučeniny z příkladů 43 až 62, uvedené v tabulce 2, byly připraveny z příslušného N-(4azidobut-2-ynyl)-morfolinu a příslušného aminu, analogickým postupem, popsaným v příkladě 12; (postup B).

Příklad 63

Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-4-(l-(2-(N,N-diizopropylamin)-ethyl)-l,2,4-triazol-3-yl)-methyl-3-(S)-fenylmorfolinu

Stupeň a)

Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-4-(l-(2-hydroxyethyl)-l,2,4triazol-3-yl)-methyl-3-(S)-fenylmorfolinu

Sloučenina, získaná v rámci přípravy 19 (3,90 g, 7,80 mM), byla zahřívána při teplotě 60 °C ve 20,0 ml dimethylformamidu, obsahujícího 1,66 ml (23,4 mM) 2-bromethanolu a 3,23 g (23,40 mM) uhličitanu draselného, po dobu 2,0 hodin. Poté byla reakční směs nalita do ethylacetátu, promyta vodou a solankou a po vysušení síranem hořečnatým byla odpařena.

Získané 2 izomery byly přečištěny a odděleny na oxidu křemičitém za použití směsi methanol/dichlormethan.

Bylo získáno 3,06 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Hmotnostní spektroskopie (ES⁺) = m/z 545.

-63CZ 288176 B6

Stupeň b)

Příprava 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-( l-(2-tosyloxyethyl)-l ,2,4-triazol-3-yl)-methylmorfolinu

K alkoholu, připravenému v předcházejícím, výše popsaném stupni a) (1,81 g, 3,22 mM), rozpuštěnému ve 20,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno 1,84 g (9,66 mM) tosylchloridu a 1,34 ml (9,66 mM) triethylaminu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin. Po odstranění rozpouštědla byl získaný zbytek znovu rozpuštěn v ethylacetátu a po 10 promytí vodou a solankou a vysušení síranem hořečnatým byl příslušný roztok odpařen.

Zbytek byl přečištěn na oxidu křemičitém za použití směsi methanol/dichlormethan.

Bylo získáno 1,87 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Stupeň c)

Příprava 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-4-( l-(2-(N,N-diizopropylamino)-ethyl)-l,2,4-triazol-3-yl)-methyl-3-(S)-fenylmorfolinu

Ktosylátu, připravenému v předcházejícím, výše popsaném stupni b) (0,29 g; 0,41 mM), rozpuštěnému v 5,0 ml dimethylformamidu, bylo přidáno 0,18 ml dipropylaminu (1,24 mM) a 0,18 ml (1,24 mM) triethylaminu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána v neprodyšně uzavřené trubici po dobu 18,0 hodin. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodou a solankou a po 25 vysušení síranem hořečnatým byl odpařen.

Přečištěním na oxidu křemičitém za použití směsi methanol/dichlormethan bylo získáno 0,095 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

‘H-NMR (360 MHz; DMSO-d₆):

delta 8,31 (1H; s.); 7,82 (1H; s.); 7,46-7,42 (2H; m.); 7,36 (2H; s.); 7,32 - 7,22 (3H; m.); 4,89 4,92 (1H; k.; J = 6,50 Hz); 4,34 (1H; d.; J = 2,80 Hz); 4,18 - 4,04 (3H; m.); 3,60 - 3,56 (3H; m.);

3,09 (1H; d.; J = 13,60 Hz); 3,94 (1H; d.; J = 11,40 Hz); 2,71 (2H; t.; J = 5,80 Hz); 2,44 - 2,40 (1H; m.); 2,30 (4H; t.; J = 7,00 Hz); 1,34 (1H; d.; J = 6,50 Hz); 1,32 - 1,20 (4H; m.); a 0,73 (6H;

t.; J = 7,40 Hz).

Hmotnostní spektroskopie (S⁺) = 628.

Sloučeniny z příkladů 64 až 74, uvedené v tabulce 3, byly připraveny z příslušného 1,2,4-triazol40 3-yl-methylmorfolinu a příslušného aminu, analogickým postupem, popsaným v příkladě 63.

Příklad 75

Příprava 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-4-(5-(N,N-dimethylamoniumethyl)-l,2,4-triazol-2-yl}-methyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)-morfolinu

Stupeň a)

Příprava 2-(R)-l-(R)-3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-( 1(tetrahydro-2-pyranyl)-5-(N,N-dimethylaminomethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-methylmorfolinu

K. sloučenině, připravené v rámci přípravy 5 (1,0 g, 2,28 mM), rozpuštěné ve 20,0 ml 55 izopropanolu, bylo přidáno 1,14 g (4,57 mM) 3,5-bis-(chlormethyl)-l-(tetrahydro-2-pyranyl)~

-64CZ 288176 B6 lH-l,2,4-triazolu, (připraveného postupem popsaným v odborném časopise J. Het. Chem., 23, 361 (1986), autor Bredshaw;); 0,95 g (6,84 mM) uhličitanu draselného a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 18,0 hodin.

Poté byly k směsi přidány 3,0 ekvivalenty dimethylaminu a směs byla převedena do neprodyšně uzavřené trubice a byla zahřívána dalších 18,0 hodin.

Po odstranění rozpouštědel byl zbytek přečištěn na oxidu křemičitém za použití směsi methanol/dichlormethan/amoniak jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,62 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Stupeň b)

Příprava 2-(R)-(l-(R)-3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-4-(5-(N,N-dimethylaminomethyl)-l,2,4-triazol-3-yl)-methyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)-morfolinu

Chráněný amin (0,62 g; 0,94 mM), získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně a), byl rozpuštěn v 15,0 ml methanolu a po přidání 25,0 ml IN methanolického roztoku chlorovodíku byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.

Po odstranění rozpouštědla byl zbytek přečištěn na oxidu křemičitém za použití směsi methanol/dichlormethan/amoniak jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,48 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

'H-NMR (250 MHz; CDC1₃):

delta 7,45 (1H; s.); 7,30-7,22 (2H; m.); 6,97 (2H; s.); 6,85 (3H; t.; J= 8,70 Hz); 4,72-4,66 (1H; k.; J = 6,50 Hz); 4,15 (1H; d.; J = 2,80 Hz); 4,15-4,07 (1H; m.); 3,63 (1H; d.; J = 14,40 Hz); 3,48 (4H; s.); 3,44-3,41 (1H; m.); 3,38 (1H; d.; J = 2,80 Hz); 3,16 (1H; d.; J= 14,50 Hz); 2,81 (1H; d.; J = 11,10 Hz); 2,50-2,39 (1H; m.); 2,15 (6H; s.); a 1,27 (3H; d.; J = 6,60 Hz).

Hmotnostní spektroskopie (ES⁺) = 576.

Příklad 76

Příprava 4-(5-(N,N-dimethylaminomethyl)-l, 2,3-triazol-4-yl)-methyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)2-(R)-( l-(R)-(3-methylthio)-5-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-morfolinu

Sloučenina, připravená v rámci předcházejícího, výše popsaného příkladu 57 (0,51 mmol; 270,0 mg), byla zahřívána v 10,0 ml bezvodého dimethylformamidu se 178,0 mg, 2,55 mmol thiomethoxidu sodného při teplotě 120 °C, v časovém rozmezí mezi 2,0 až 5,0 hodinami. Poté byla ochlazená reakční směs zředěna 150,0 ml vody, vytřepána 4x se 40,0 ml ethylacetátu a po vysušení síranem hořečnatým a zahuštěním organické fáze za vakua bylo získáno 372,0 mg produktu ve formě surové olejovité kapaliny, která byla přečištěna urychlenou chromatografií na silikagelu za použití 5 - 10%ního methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě viskózní látky, gumovité až sklovité konzistence (170,0 mg; 60 %).

'H-NMR (360 MHz; CDC1₃):

delta 1,31 (3H; d.; J = 6,60 Hz); 2,17 (6H; s.); 2,28 (3H; s.); 2,47 (1H; d.t.; J = 12,10; 3,40 Hz); 2,82 (1H; d.; J= 11,60 Hz); 3,14 (1H; d.; J= 13,90 Hz); 3,35 (2H; m.); 3,46 (1H; d.;

-65CZ 288176 B6

J = 13,50 Hz); 3,52 (1H; d.d.; J= 11,20; 1,90 Hz); 3,70 (1H; d.; J= 13,90 Hz); 4,14 (1H; d.t.; J = 11,60 Hz); 4,26 (1H; d.; J = 2,70 Hz); 4,66 (1H; k.; J = 6,50 Hz); 6,64 (2H; s.); 6,99 (2H; t.; J = 8,60 Hz); 7,11 (1H; s.); 7,41 (2H; š.s.); 10,00 - 10,80 (1H; v.š.; s.).

Hmotnostní spektroskopie (ES⁺) - m/z 554 (M+l, 100 %).

Příklad 77

Příprava 3-(S)-(4-fluorfenyl)-2-(R}-(l-(R)-(3-methylthio-5-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy}4-(5-pyrrolidinomethyl-l,2,3-triazol-4-yl)-methylmorfolinu

Ze sloučeniny, připravené v rámci příkladu 18, byla připravena analogickým postupem, popsaným v příkladě 76, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě pěny (620,0 mg; 81 %).

'H-NMR (360 MHz; CDCI₃):

delta 1,40 (3H; d.; J = 6,60 Hz); 1,79 (4H; š.s.); 2,36 (3H; s.); 2,50 - 2,60 (5H; m.); 2,87 (1H; d.; J = 11,70 Hz); 3,23 (1H; d ; J = 13,90 Hz); 3,43 (1H; d.; J = 2,80 Hz); 3,57 - 3,64 (2H; m.); 3,71 (1H; d.; J= 13,70 Hz); 3,78 (1H; d.; J= 14,00 Hz); 4,21 (1H; m.); 4,33 (1H; d.; J = 2,80 Hz);

4,74 (1H; k.; J = 6,50 Hz); 6,71 (2H; s.); 7,06 (2H; t; J = 8,70 Hz); 7,19 (1H; s.); 7,47 (2H; š.s.).

Hmotnostní spektroskopie (ES⁺) = m/z 580 (M+l; 100 %).

Příklad 78

Příprava 3-(S)-(4-fluorfenyl)-2-(R)-( 1 -(R)-(3-methylthio-5-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)4-(5-morfolinmethyl-l,2,3-triazol-4-yl)-methylmorfolinu

Ze sloučeniny, připravené v rámci příkladu 19, byla připravena analogickým postupem, popsaným v příkladě 76, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě pěny (126,0 mg; 66 %).

‘H-NMR (360 MHz; CDClj):

delta 1,40 (3H; s.; J = 6,60 Hz); 2,37 (3H; s.); 2,32-2,49 (4H; m.); 2,54 (1H; d.t.; J = 11,90; 35 3,40 Hz); 2,90 (1H; d.; J = 11,70 Hz); 3,25 (1H; d.; J = 13,90 Hz); 3,48 (1H; d.; J = 13,50 Hz);

3,57-3,68 (7H; m.); 3,82 (1H; d.; J = 14,10 Hz); 4,23 (1H; m.); 4,35 (1H; d.; J = 2,80 Hz); 4,75 (1H; k.; J = 6,50 Hz); 6,71 (2H; s.); 7,06 (2H; t.; J = 8,70 Hz); 7,19 (1H; s.); 7,49 (2H; š.s.).

Hmotnostní spektroskopie (ES⁺) = m/z 596 (M+l; 55 %); 203 (100 %).

Příklad 79

Příprava 4-(5-(N,N-dimethylaminomethyl)-l ,2,3-triazol-4-yl)-methyl-2-(R}-( l-(R)-(345 methylthio-5-(trifluormethyl)-fenyl}-ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolinu

Ztriazolu, připraveného v rámci příkladu 102, byla analogickým postupem, popsaným v příkladě 76, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě pěny (116,0 mg; 36 %).

'H-NMR (250 MHz; CDC1₃):

delta 1,39 (3H; d.; J = 6,50 Hz); 2,24 (6H; s.); 2,32 (3H; s.); 2,59 (1H; d.t; J = 11,80; 3,30 Hz); 3,25 (1H; d.; J= 13,80 Hz); 3,38-3,44 (2H; m.); 3,52 (1H; d.; J= 13,60 Hz); 3,62 (1H; d.d.; J = 11,20; 1,80 Hz); 3,81 (1H; d.; J = 13,90 Hz); 4,23 (1H; m.); 4,39 (1H; d.; J = 2,60 Hz); 4,75 (1H; k.; J = 6,50 Hz); 6,71 (2H; s.); 7,17 (1H; s.); 7,34 - 7,41 (3H; m.); 7,49 (2H; š.s.).

-66CZ 288176 B6

Hmotnostní spektroskopie (ES⁺) = m/z 536 (M+l; 100 %).

Příklad 80

Příprava 4-(5-(N,N-dimethylaminomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)-methyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)-

2-(R)-(l-(R)-(3-terc.-butylthio-5-(trifluormethyl}-fenyl)-ethoxy)-morfolinu

Ze sloučeniny, připravené v rámci příkladu 57, byla analogickým postupem, popsaným v příkladě 76, získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě pěny (117,0 mg; 68 %).

‘H-NMR (360 MHz; CDC1₃):

delta 1,19 (9H; s.); 1,42 (3H; d.; J = 6,60 Hz); 2,23 (6H; s.); 2,57 (1H; d.t.; J = 12,00; 3,50 Hz); 2,92 (1H; d.; J= 11,60 Hz); 3,24 (1H; d.; J= 13,90 Hz); 3,39- 3,44 (2H; m.); 3,51 (1H; d.; J = 14,80 Hz); 3,62 (1H; m.); 3,80 (1H; d.; J= 13,90 Hz); 4,22 (1H; m.); 4,41 (1H; d.; J = 2,70 Hz); 4,77 (1H; k.; J = 6,50 Hz); 6,89 (1H; s.); 7,14 (1H; s.); 7,31 - 7,35 (3H; m.); 7,46 (2H; š.s.); 7,51 (1H; s.).

Hmotnostní spektroskopie (ES⁺) = m/z 578 (M+l; 100 %).

Příklad 81

Příprava 4-(5-{N,N-dimethylaminomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)-methyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)2-(R)-(l-(R)-(3-methylsulfinyl-5-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-morfolinu

V 800,0 μΐ kyseliny trifluoroctové, vychlazené na teplotu 0 °C, bylo rozpuštěno 155,0 mg (0,28 mmol) thioetheru, připraveného v rámci výše popsaného, předcházejícího příkladu 76, a k takto vzniklému roztoku byl přidán roztok 2,0 M kyseliny trifluorperoctové ve 153,0 μΐ (0,308 mmol) kyseliny trifluoroctové. Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30,0 minut a poté byla nalita do 50,0 ml 0,50 M roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté byla vytřepána 3 x se 15,0 ml dichlormethanu, vysušena síranem hořečnatým a nakonec byla za vakua zahuštěna.

Výsledná surová pevná látka (200,0 mg) byla přečištěna urychlenou chromatografií na silikagelu za použití 8%ního methanoiu v dichlormethanu jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě nerozpustných stereoizomerů, jako bíle zbarvená pěna (81,0 mg; 51 %).

‘H-NMR (360 MHz; CDC1₃):

delta 1,44 a 1,46 (3H; celkově; 2 x d.; J = 6,60 Hz); 2,24 (6H; s.); 2,56 (1H; m.); 2,59 a 2,62 (3H, celkově; 2 x s.); 2,88 (1H; d.; J= 11,90 Hz); 3,23 a 3,26 (1H, celkově; 2 x d.; J = 13,90 Hz); 3,42- 3,55 (3H; m.); 3,62 (1H; š.d.; J= 11,30 Hz); 3,75 a 3,79 (1H, celkově; 2xd.; J = 14,40 Hz); 4,22 (1H; m.); 4,32 a 4,35 (1H; celkově; 2 x d.; J = 2,70 Hz); 4,89 (1H; m.); 6,85 '/₂H; s.); 7,04 - 7,13 (3H; m.); 7,24 (‘/₂ H; s.); 7,50 (2H; š.s.); 7,73 a 7,75 (1H; celkově, 2 x s.).

Hmotnostní spektroskopie (ES⁺) = m/z 570 (M+l; 100 %).

Příklad 82

Příprava 3-(S)-(4-fluorfenyl)-2-(R)-(l-(R)-(3-methylsulfinyl-5-(trifluormethyl)-fenyl)ethoxy)-4-(5-pyrrolidinmethyl-l,2,3-triazol-4-yl}-methylmorfolinu

-67CZ 288176 B6

Ze sloučeniny, získané v rámci příkladu 77, byla analogickým postupem, popsaným v příkladě 81, získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě pěny (90,0 mg; 63 %) a nerozpustné směsi stereoizomerů.

’Η-NMR (360 MHz; CDC1₃):

delta 1,44 a 1,46 (3H, celkově; 2 x d.; J = 6,60); 1,86 (4H; š.s.); 2,50 - 2,60 (1H; m.); 2,59 a 2,62 (3H, celkově; 2xs.); 2,70-2,90 (5H; m.); 3,24 a 3,26 (1H; 2xd.; J = 14,00); 3,46 (1H; d.; J < 2,0); 3,62 (1H; š.d.; J = 11,20); 3,71 - 3,86 (3H; m.); 4,20 (1H; m.); 4,32 a 4,35 (1H; celkově; 2 x d.; J = 2,70); 4,89 (1H; m.); 6,89 (’/₂ H; s.); 7,03-7,13 (3H; m.); 7,25 (’/₂H; s.); 7,49 (2H; š.s.); 7,73 a 7,75 (1H; celkově; 2 x s.).

Hmotnostní spektroskopie (ES⁺) = m/z 596 (M+l; 100 %).

Příklad 83

Příprava 3-(S)-(4-fluorfenyl)-2-(R)-(l-(R)-(3-methylsulfinyl-5-(trifluormethyl)-fenyl)ethoxy)-4-(5-morfolinmethyl-l,2,3-triazol-4-yl)-methylmorfolinu

Ze sloučeniny, získané v rámci příkladu 78, popsaném výše, byla připravena analogickým postupem popsaným v příkladě 81, žádaná, výše popsaná sloučenina, ve formě pěny (113,0 mg; 92 %) a nerozpustné směsi stereoizomerů.

’Η-NMR (360 MHz; CDClj):

delta 1,30 a 1,41 (3H, celkově; 2 x d.; J = 6,60); 2,54 a 2,57 (3H, celkově 2 x s.); 2,54 - 2,65 (1H; m.); 2,82-2,89 (1H; m.); 3,05-3,25 (4H; v.š.;s.); 3,35 (1H; m.); 3,50 (1H; m.); 3,61 (1H; m.); 3,72 a 3,74 (1H; 2 x d.; J = 14,50); 3,85 - 4,22 (6H; m.); 4,29 a 4,33 (1H; 2 x d.; J = 2,50); 4,81 (1H; m.); 6,99 - 7,09 (3% H; m.); 7,30 (7₂H; s.); 7,42 (2H; š.s.); 7,64 a 7,66 (1H; celkově; 2 s.).

Hmotnostní spektroskopie (RS⁺) = m/z 612 (M+l; 100 %).

Příklad 84

Příprava 3-(S)-(4-fluorfenyl)-2-(R)-(l-(R)-(3-methylsulfonyl-5-(trifluormethyl)-fenyl)ethoxy)-4-(5-morfolinmethyl-l,2,3-triazol-4-yl)-methylmorfolinu

Ksulfoxidu (78,0 mg; 0,128 mmol), získanému v rámci výše popsaného příkladu 83, rozpuštěnému v 500,0 μΐ kyseliny trifluoroctové, vychlazené na teplotu 0 °C, byl přidán 2,0 M roztok kyseliny trifluorperoctové v 70,0 μΐ (0,140 mmol) kyseliny trifluoroctové. Vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 2½ hodiny a po této době byl přidán další ekvivalent kyseliny trifluorperoctové, t.j. 70,0 μΐ (0,140 mmol) a po 3,0 hodinách, po zpracování analogickým postupem, popsaným v příkladě 81, bylo získáno 27,0 mg (34%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pěny (27,9 mg; 34 %).

‘H-NMR (360 MHz; CDC1₃):

delta 1,47 (3H; d.; J = 6,60 Hz); 2,38 - 2,45 (4H; m.); 2,57 (1H; d.t.; J = 11,90; 3,50); 2,90 (1H; d.; J = 11,70); 2,96 (3H; s.); 3,26 (1H; d.; J = 14,00 Hz); 3,46 - 3,51 (2H; m.); 3,56 - 3,68 (6H; m.); 3,79 (1H; d.; J = 14,10 Hz); 4,22 (1H; m.); 4,22 (1H; m.); 4,35 (1H; d.; J = 2,80 Hz); 4,90 (1H; k.; J = 6,80 Hz); 7,07 (2H; t.; J = 8,60 Hz); 7,17 (1H; s.); 7,50 (2H; š.d.); 7,67 (1H; s.); 7,97 (lH;s.).

Hmotnostní spektroskopie (ES⁺) = m/z 628 (M+l; 100 %).

-68CZ 288176 B6

Příklad 85

Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)—4-(2-(5((S)-(+)-2-methoxymethylpyrrolidinmethyl)-l,2,3-triazol—4-yl)-ethyl)-morfolinu

Stupeň A

Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-4-(but-3-ynyl)-3-{S)-(4fluorfenyl)-morfolinu

Roztok sloučeniny, připravené v rámci přípravy 5 (1,24 g; 1,0 ekvivalent), dále 1,43 g (2,50 ekvivalentu) 3-butyn-l-ol-tosylátu, 1,32 g (3,70 ekvivalentu) uhličitanu draselného a katalytické množství jodidu sodného, v 7,0 ml vysušeného dimethylformamidu, byl zahříván na teplotu 100 °C po dobu 12,0 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs vytřepána mezi vodu a ethylacetát a po oddělení organické a vodné fáze byla vodná fáze vytřepána ještě 2x s ethylacetátem.

Spojené organické fáze byly vysušeny síranem hořečnatým a zahuštěny. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií za použití směsi hexany/ethylacetát 9 :1 —> 4 :1 jako elučního činidla, a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě čiré, bezbarvé olejovité kapaliny. Hmotnostní spektroskopie = m/z 490 (MH⁺).

Stupeň B

Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4—fluorfenyl)-4-(4hydroxybut-3-ynyl)-morfolinu

Acetylen, získaný v rámci výše uvedeného, předcházejícího stupně A (1,20 g, 1,0 ekvivalent), byl rozpuštěn v 5,0 ml tetrahydrofuranu, a po ochlazení na teplotu minus 78 °C bylo přidáno nbutyllithium (2,50M roztok v hexanu; 1,0 ml; 1,05 ekvivalentu) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě minus 78 °C po dobu 1,0 hodiny. Poté byla reakční směs probublána plynným formaldehydem, až byl roztok nasycen. Poté byla směs vytemperována na teplotu místnosti a míchána po dobu 1,0 hodiny. Po zpracování s chloridem amonným/ethylacetátem a přečištění na silikagelu za použití směsi hexany/ethylacetát 9 : 1 —> 4 : 1 byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě čiré, viskózní, olejovité kapaliny.

Hmotnostní spektroskopie = m/z 520 (MH⁺).

Stupeň C

Příprava 2-((R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-4-(4-chlorbut-3-ynyl)-3(S)-(4-fluorfenyl)-morfolinu

Alkohol, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně B), (0,42 g; 1,0 ekvivalent), byl rozpuštěn v atmosféře dusíku v 5,0 ml tetrahydrofuranu a ku vzniklému roztoku byl nejprve přidán trifosgen = bis-(trichlormethyl)-karbonát (84,0 mg; 0,35 ekvivalentu) a poté 128,0 μΐ (2,0 ekvivalenty) pyridinu.

Tato reakční směs byla míchána nejprve při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut a poté byla naředěna ethylacetátem a promyta vodou a solankou. Po vysušení síranem hořečnatým a zahuštění byla získána žlutě zbarvená, olejovitá kapalina, která byla přečištěna chromatografií za použití směsi hexany/ethylacetát 9 :1 —> 4 :1) jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě čiré, viskózní olejovité kapaliny. Hmotnostní spektroskopie = m/z 538; 540 (ΜΗ*).

-69CZ 288176 B6

Stupeň D

Příprava N-(4-azidobut-3-ynyl)-2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3(S)-(4-fluorfenyl)-morfolinu

Chlorid, připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně C), (0,23 g; 1,0 ekvivalent) a 31,0 mg (1,0 ekvivalent) natriumazidu v 0,80 ml dimethylsulfoxidu byly míchány při teplotě místnosti po dobu 14,0 hodin. Po zpracování s chloridem amonným/ethylacetátem byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě olejovité kapaliny, která byla použita dále bez jakéhokoliv čištění.

Stupeň E

Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(2-( 5((S)-(+)-2-methoxymethylpyrrolidinmethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)-ethyl)-morfo!inu

Roztok azidu, získaného v předcházejícím, výše popsaném stupni D) (0,205 g; 1,0 ekvivalent) a (S)-(+)-2-methoxymethylpyrrolidinu (114,0μ1; 3,0 ekvivalenty) byl zahříván v atmosféře dusíku při teplotě 80 °C. Poté bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno a zbytek byl přečištěn chromatografií za použití směsi dichlormethan/methanol/amoniak (98 : 2,0 : 0,1 a poté v poměru 97 :3,0: 0,1) jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené pěny.

*H-NMR (250 MHz; CDC1₃):

delta 7,62 (1H; s.); 7,24 (2H; m.); 7,14 (2H; s.); 6,95 (2H; t.; J = 8,70 Hz); 4,87 (1H; k.; J = 6,50 Hz); 4,30 (2H; m.); 3,95 (1H; d.; J = 14,00 Hz); 3,70 (1H; d.d.; J = 2,00; 11,30 Hz); 3,53 3,34 (7H; m.); 3,19 (1H; d.; J = 11,60 Hz); 2,86 - 2,56 (6H; m.); 2,29 (1H; m.); 2,09 (1H; m.); 1,88 (1H; m.); 1,70 (3H; m.); 1,45 (3H; d.; J = 6,50 Hz).

Hmotnostní spektroskopie = m/z 660.

Příklad 86

Příprava 2—(R)—(1—(S)—<3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-2-hydroxyethoxy)-4-(5-(N, Ndimethylaminomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)-methyl-3-(S)-(4—fluorfenyl)-morfolinu

Stupeň A

Příprava 2-(R}-(l-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-2-terc.-butyldimethylsilyloxyethoxy)-

3-(S)-(4-fluorfenyl)-morfolinu

Ku produktu, získanému v rámci přípravy 21 (2,0 g), rozpuštěnému v atmosféře dusíku v 16,0 ml bezvodého dichlormethanu a vychlazeného na teplotu 0 °C, bylo přidáno 0,50 ml 2,6-lutídinu a 1,0 ml terc.-butyldimethyltrifluormethansulfonátu a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 15 minut. Poté byla směs promyta vodou a solankou, vysušena a za vakua byla odpařena.

Zbytek byl přečištěn samospádovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití 20%-50%ní směsi ethylacetát/benzin, jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bezbarvé, olejovité kapaliny.

-70CZ 288176 B6 'H-NMR (250 MHz; CDC1₃):

delta-0,04 (3H; s.); 0,00 (3H; s.); 0,87 (9H; s.); 3,15-3,36 (2H; m.); 3,64- 3,70 (2H; m.); 3,90-3,96 (1H; m.); 4,10 (1H; t.; J = 2,20 Hz); 4,22 - 4,53 (1H; m.); 4,53 (1H; d.; J = 2,20 Hz); 4,91 (1H; t.; J = 5,90 Hz); 7,04 - 7,14 (2H; m.); 7,29 - 7,36 (4H; m.); 7,74 (1H; š.s.).

Hmotnostní spektroskopie (ES⁺) = m/z 567.

Stupeň B

Příprava 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-2-terc.-butyldimethylsilyloxyethoxy)-

3- (S)-(4-fluorfenyl)-4—(4-chlorbut-2-ynyl)-morfolinu

Produkt, získaný v předcházejícím, výše popsaném stupni A), byl zpracován analogickým postupem popsaným v příkladu 12, stupeň a), (postup B), a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě čiré, olejovité kapaliny.

'H-NMR (360 MHz; CDC1₃):

delta 0,00 (3H; s.); 0,04 (3H; s.); 0,91 (9H; s.); 2,95 - 3,09 (2H; m.); 3,40 (2H; š.s.); 3,72 - 3,83 (3H; m.); 4,01 (1H; d.d.; J= 10,20; J = 5,50 Hz); 4,25 (2H; m.); 4,50 (2H; m.); 4,90 (1H; t.; J = 5,90 Hz); 7,15 (2H; t.; J = 8,70 Hz); 7,29 (2H; s.); 7,52 (2H; š.s.); 7,76 (1H; s.).

Stupeň C

4- (5-(N,N-dimethylaminomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)-methyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)-morfolinu

Produkt, získaný v předcházejícím, výše popsaném stupni B, byl zpracován analogickým postupem, popsaným ve stupních b) a c) příkladu 12, postup B, a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

'H-NMR (250 MHz; CDC1₃):

delta-0,02 (3H; s.); 0,00 (3H; s.); 0,88 (9H; s.); 2,30 (6H; s.); 2,60-2,70 (1H; m.); 2,93-2,98 (1H; š.d.; J = 11,60 Hz); 3,30 (1H; d.; J = 13,80 Hz); 3,48 - 3,63 (3H; m.); 3,68 - 3,74 (2H; m.); 3,84 - 3,97 (2H; m.); 4,33 - 4,41 (1H; m.); 4,46 (1H; d.; J = 2,80 Hz); 4,90 (1H; t.; J = 5,60 Hz); 7,16 (2H; t.; J = 8,70 Hz); 7,25 (2H; š.s.); 7,59 (2H; v.š. m.); 7,74 (1H; š.s.).

Stupeň D

Příprava 2-(R)-( 1 —( S)—(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-2-hydroxyethoxy)-4-(5-(N,Ndimethylaminomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)-methyl-3-(S)-(4—fluorfenyl)-morfolinu

Produkt, získaný v předcházejícím, výše popsaném stupni C), (0,20 g), ve 2,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu, byl míchán s tetrabutylamoniumfluoridem (1,0 M), ve 0,42 ml tetrahydrofuranu, po dobu 30,0 minut.

Vzniklá reakční směs byla vytřepána mezi roztok chloridu amonného a ethylacetát, a organická fáze byla promyta vodou a solankou, a po vysušení síranem hořečnatým byla za vakua odpařena. Přečištěním samospádovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, za použití 4,010%ního methanolu/0,10%ního hydroxidu amonného/dichlormethanujako elučního činidla, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

'H-NMR (250 MHz; CDC1₃):

delta 2,26 (6H; s.); 2,51 (1H; m.); 3,09 (2H; m.); 3,35 (2H; m.); 3,51-3,63 (4H; m.); 3,78 (2H;d,; J = 13,80 Hz); 4,30-4,36 (2H; m.); 4,88 (1H; m.); 7,01-7,10 (4H; m.); 7,50 (2H; v.š.s.); 7,59 (1H; š.s.).

-71CZ 288176 B6

Příklad 87

Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-4-(5-N-ethyl-N-izopropylaminomethyl)-l-(nebo 2 nebo 3)-methyl-l,2,3-triazol-4-yl)-methyl-3-(S)-fenylmorfolinu

Produkt, získaný v rámci příkladu 101 (2,0 g), byl rozpuštěn v atmosféře dusíku při teplotě místnosti ve 4,0 ml dimethylformamidu a k takto připravenému roztoku byl přidán nejprve methyljodid a poté 14,0 mg hydridu sodného (60%) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 16,0 hodin. Poté byla směs vytřepána mezi ethylacetát a vodu a organická fáze byla promyta 2x vodou a solankou, poté byla vysušena síranem hořečnatým a nakonec byla za vakua vysušena.

Přečištěním zbytku samospádovou chromatografií na oxidu křemičitém, za použití nejprve 100%ního ethylacetátu a poté směsí 10%ní methanol/0,10%ní hydroxid amonný/dichlormethan, jako elučních činidel, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

'H-NMR (250 MHz; CDC1₃):

delta 0,85 - 1,02 (9H; m.); 1,44 (3H; d.; J = 6,60 Hz); 2,25 - 2,40 (2H; m.); 2,57 - 2,68 (1H; m.); 2,75-2,85 (1H; m.); 2,96 (1H; š.d.; J= 13,50 Hz); 3,15 (1H; d.; J= 13,50 Hz); 3,38 (1H; d.; J = 2,70 Hz); 3,44 (2H; s.); 3,60-3,73 (2H; m.); 4,07 (3H; s.); 4,18 (1H; m.); 4,35 (1H; d.; J = 2,80 Hz); 4,83 (1H; m.); 7,15 (2H; š.s.); 7,33 (3H; m.); 7,48 (2H; v.š.s.); 7,61 (1H; š.s.).

Hmotnostní spektroskopie (ES⁺) = m/z 613 (MH*; 100 %).

Příklad 88

Příprava 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl>-fenyl)-2-hydroxyethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(2,3-dihydro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-yl)-methylmorfolinu

Sloučenina, získaná v rámci přípravy 6 (0,50 g); 182,0 mg N-karbomethoxy-2-chloracetamidrazonu (viz příprava 23) a 0,30 g uhličitanu draselného, byly nasuspendovány do 3,60 ml dimethylformamidu a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 2,0 hodin. Poté byla směs zahřívána při teplotě 140 °C po dobu dalších 2,0 hodin. Po ochlazení směsi byl anorganický materiál odstraněn filtrací na Celitu a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua azeotropní destilací s xylenem.

Získaný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na oxidu křemičitém za použití 1,010,0%ního methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla.

Bylo získáno 300,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého charakteru.

'H-NMR (360 MHz; DMSO-d₆):

delta 2,38 -2,41 (1H; m.); 2,78 (1H; d.; J= 14,00 Hz); 2,81-2,84 (1H; m.); 3,36 (1H; d.; J = 14,00 Hz); 3,45 - 3,48 (1H; m.); 3,52 (1H; d.; J = 3,00 Hz); 3,58 - 3,61 (2H; m.); 4,81 (1H; t.; J = 6,00 Hz); 4,88 (1H; š.t.); 7,09 (2H; t.; J = 9,00 Hz); 7,33 (2H; s.); 7,50 (2H; š.t.); 7,85 (1H; s.); 11,26 (1H; s.); 11,30 (1H; s.).

Hmotnostní spektroskopie (Cf) m/z = 551 (M⁺l; 10 %); 454 (M^-CHr-triazolon, 20).

Příklad 89

Příprava 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-2-hydroxyethoxy)-3-(S}-(4-fluorfeny 1)-4-( 1,2,4-triazol-3-yl)-methylmorfolinu

-72CZ 288176 B6

Sloučenina, připravená v rámci přípravy 6 (270 mg); 250,0 mg bezvodého uhličitanu draselného, a 92,0 mg N-formyl-2-chloracetamidhydrazonu, (připraveného postupem popsaným v odborném časopise J. Med. Chem.; 27, 849/1984/, autor Yanagišawa I), byly zahřívány při teplotě 60 °C v bezvodém dimethylformamidu po dobu 1,0 hodiny a poté ještě po dobu 2,0 hodin při teplotě 140 °C.

Poté byla reakční směs ochlazena a zředěna 100,0 ml vody. Produkt byl vytřepán do ethylacetátu (3 x 50,0 ml) a organická fáze byla promyta solankou, vysušena síranem hořečnatým a nakonec byla za vakua odpařena.

Získaný zbytek byl přečištěn chromatografíí na oxidu křemičitém za použití 7%ního methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla.

Bylo získáno 200,0 mg (60 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

'H-NMR (360 MHz; DMSO-d₆):

delta 2,47 (1H; t.; J = 9,00 Hz); 2,89 (1H; d.; J = 11,00 Hz); 3,18 (1H; d.; J = 14,00 Hz); 3,44 3,49 (1H; m.); 3,55 - 3,61 (4H; m.); 3,64 (1H; d.; J = 6,0 Hz); 4,25 (1H; t.; J = 11,00 Hz); 4,34 (1H; d.; J = 3,00 Hz); 4,81 (1H; t.; J = 5,00 Hz); 7,11 (2H; t.; J = 9,00 Hz); 7,34 (2H; s.); 7,52 (2H; m.); 7,85 (1H; s.); 8,19 (1H; š.s.).

Hmotnostní spektroskopie (Cl) = m/z 535 (M+l; 10 %).

Příklad 90

Příprava 4-(2,3-dihydro-3-oxo-l, 2,4-triazol-5-yl)-methyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)-2-(R)-(l(S)-(3-fluor-5-(trifluormethyl)-fenyl)-2-hydroxyethoxy)-morfolinu

Sloučenina, získaná v rámci přípravy 22 (350,0 mg); 150,0 mg N-karbomethoxy-2chloracetamidrazonu (viz příprava 23) a 150,0 mg uhličitanu draselného, byly zahřívány v dimethylformamidu při teplotě 60 °C po dobu 3,0 hodin, dokud všechen výchozí materiál nebyl spotřebován. Poté byla reakční směs zahřívána ještě další 3,0 hodiny při teplotě 140 °C. Po ochlazení byly z reakční směsi odstraněny filtrací přes Celit anorganické přimíšeniny a zbytek byl za účelem odstranění dimethylformamidu azeotropicky odpařen za použití xylenu.

Získaný zbytek byl přečištěn chromatografíí na oxidu křemičitém za použití 1,0 až 10,0%ního methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla.

Získaná žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla ve formě pěny ještě překrystalizována z etheru.

'H-NMR (360 MHz; DMSO-d₆):

delta 2,34-2,46 (1H; m.); 2,74 -2,84 (2H; m.); 3,34- 3,43 (3H; m.); 3,50-3,60 (2H; m.); 4,21-4,31 (2H; m.); 4,68 (1H; t.; J= 5,00 Hz); 4,90 (1H; t.; J= 7,00 Hz); 6,54 (1H; d.; J = 9,00 Hz); 6,88 (1H; s.); 7,14 (t.; J = 9,00 Hz); 7,42 (1H; d.; J = 9,00 Hz); 7,44 (2H; m.).

Příklad 91

Příprava 4-(2,3-dihydro-2-oxo-l ,3-imidazol-4-yl)-methyl-2-(R)-( l-(S)—(3,5—bis—(trifluormethyl)-fenyl)-2-hydroxyethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-morfolinu

-73CZ 288176 B6

Směs sloučeniny, získané v rámci přípravy 6 (2,0 g); 1,38 g 4-brommethyl-l,3-diacetyl-2imidazolonu (připraveného postupem popsaným v odborném časopise JACS, 70, 657/1948/, autoři Dolan a Dushinsky); a 1,20 g uhličitanu draselného ve 14,0 ml dimethylformamidu, byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut, dokud všechen výchozí materiál nebyl zreagován. Tato reakční směs byla poté naředěna 150,0 ml vody a byla vytřepána s 3x 50,0 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly promyty solankou a organická rozpouštědla byla za vakua odpařena.

Zbylá látka olejovité konzistence byla rozpuštěna ve 20,0 ml ethanolu a k tomuto roztoku byly přidány 2,0 ml 8M roztoku methylaminu v ethanolu. Vzniklý roztok byl míchán po dobu 1,0 hodiny a rozpouštědlo bylo poté za vakua odpařeno.

Zbylá látka olejovité konzistence byla poté přečištěna na oxidu křemičitém za použití 1,010,0%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

Byly získány 2,0 g (83 %) produktu, ve formě bíle zbarvené pěny, který byl dále reagován s methanolickým chlorovodíkem a byla získána bíle zbarvená, pevná látka, která byla ještě překrystalizována z vody.

'H-NMR (360 MHz; DMSO-d₆):

delta 2,22 - 2,34 (1H; m.); 2,62 (1H; d.; J = 14,00 Hz); 2,89 (1H; patrný d.; J = 11,00 Hz); 3,26 (1H; d.; J = 14,00 Hz); 3,38 (1H; d.; J = 3,00 Hz); 3,43 - 3,50 (1H; m.); 3,57 - 3,62 (2H; m.); 4,19-4,28 (1H; m.); 4,32 (1H; d.; J = 3,00 Hz); 4,81 (1H; t.; J= 5,50 Hz); 4,93 (1H; t.; J = 6,00 Hz); 6,00 (1H; s.); 7,09 (1H; t.; J = 9,00 Hz); 7,33 (2H; s.); 7,54 (2H; š.t.); 7,86 (1H; s.); 9,63 (1H; s.); 9,83 (1H; s.).

Hmotnostní spektroskopie (Cl) = m/z 550 (M+l; 20 %); 454 (80); 116 (100).

Příklad 92

Příprava 4-(2,3-dihydro-2-oxo-5-pyrrolidinmethyl-l,3-imidazol-4-yl)-methyl-2-(R}-(l-(S)(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-2-hydroxyethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-morfolinu

Směs 1,80 g sloučeniny, připravené v rámci přípravy 6; 2,20 g 4,5-bis-(brommethyl)-l,3diacetyl-2-imidazolonu (připraveného postupem popsaným v odborném časopise JACS, 70, 657/1948/., autoři Dolan a Dushinsky), a uhličitanu draselného ve 13,0 ml dimethylformamidu, byla míchána při teplotě místnosti po dobu 10,0 minut, dokud všechen výchozí materiál nebyl zreagován. K výsledné, hnědě zbarvené reakční směsi bylo přidáno po kapkách 1,65 ml (přebytek) pyrrolidinu, přičemž nastala exotermní reakce. Po odstranění rozpouštědla za vakua byl získaný zbytek vytřepán s ethylacetátem (3 x 50,0 ml) a promyt solankou. Poté byla organická fáze vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno.

Hnědě zbarvený zbytek byl přečištěn pomocí střednětlaké reverzní fázové chromatografie na C]g silikagelu za použití 30%ního acetonitrilu v 0,10%ní vodné kyselině trifluoroctové jako elučního činidla.

Byl získán 1,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutohnědě zbarvené pevné látky.

'H-NMR (360 MHz; DMSO-d₆):

delta 1,61 (4H; š.s.); 2,26-2,30 (5H; m.); 2,66 (1H; d.; J = 14,00 Hz); 2,83 - 2,87 (1H; š.d.); 3,02 (1H; d.; J = 13,50 Hz); 3,15 (1H; d.; J - 13,50 Hz); 3,23 (1H; d.; J = 14,00 Hz); 3,37 (1H; d.; J= 3,00 Hz); 3,42- 3,47 (1H; m.); 3,57-3,60 (2H; m.); 4,17-4,24 (1H; m.); 4,32 (1H; d.;

-74CZ 288176 B6

J = 3,00 Hz); 4,79 (1H; t.; J = 5,50 Hz); 4,89 (1H; t.; J = 5,50 Hz); 7,08 (2H; t.; J = 9,00 Hz); 7,32 (2H; s.); 7,56 (2H; m.); 7,85 (1H; s.); 9,61 (1H; s.); 9,65 (1H; s.).

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 633 (M⁺1); 454 (50 %).

Příklad 93

Příprava 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-2-fosforyloxyethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(2,3-dihydro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-yl}-methylmorfolinu

Sloučenina, získaná v rámci příkladu 88 (200,0 mg), v 1,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, byla smíchána s 200,0 mg dibenzyloxydiethylaminofosfinu a 100,0 mg tetrazolu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin. Poté bylo ku směsi přidáno dalších 100,0 mg dibenzyloxydiethylaminofosfinu a po uplynutí další 1,0 hodiny ještě 100,0 mg tetrazolu.

Reakční směs byla míchána další 1,0 hodinu a poté byl přidán 1,0 g 4-methylmorfolin-N-oxidu a směs byla míchána po dobu 16,0 hodin, a poté byla nalita do roztoku uhličitanu draselného a byla vytřepána do ethylacetátu. Po oddělení vodné a organické fáze byla organická fáze vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována, odpařena a zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu za použití směsi methanol/dichlormethan (4 : 96) jako elučního činidla.

Získaná olejovitá kapalina byla rozpuštěna ve 2,0 ml methanolu a k tomuto roztoku bylo přidáno 100,0 mg mravenčanu amonného a 20%ní hydroxid palladnatý na aktivním uhlí.

Poté byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny, poté byla zfiltrována, odpařena a po vymrazení směsi acetonitril/voda bylo získáno 93,0 mg amonné soli v nadpise uvedené, žádané sloučeniny.

‘H-NMR (360 MHz; DMSO-d₆):

delta 11,29 (1H; s.); 7,85 (1H; s.); 7,53 (2H; s.); 7,36 (2H; m.); 7,06 (2H; t.; J = 7,20 Hz); 4,96 (1H; t.; J = 5,40 Hz); 4,34 (1H; d.; J = 3,60 Hz); 4,29 (1H; t.; J = 11,20 Hz); 3,92 - 3,85 (1H; m.); 3,68- 3,63 (1H; m.); 3,62-3,55 (1H; m.); 3,49 (1H; d.; J = 3,60 Hz); 3,38 (1H; d.; J = 14,40 Hz); 2,82 - 2,79 (1H; m.); 2,77 (1H; d.; J = 14,40 Hz); 2,41 - 2,35 (1H; m.).

Hmotnostní spektroskopie (ES⁺) = 631 (M+H).

Příklad 94

Příprava 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-2-fosforyloxyethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-( 1,2,4-triazol-3-yl)-methylmorfolinu

Amonná sůl žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byla připravena ze sloučeniny, získané v rámci příkladu 89, analogickým postupem, popsaným v příkladě 93.

’Η-NMR (250 MHz; DMSO-d_é + 0,10% tetrahydrofuranu):

delta 8,74 (1H; s.); 7,95 (1H; s.); 7,68 (2H; š.s.); 7,54 (2H; s.); 7,30 (2H; t. J = 8,70 Hz); 5,16 (1H; d.d.; J = 7,0 Hz a 5,0 Hz); 4,72 (1H; d.; J = 1,0 Hz); 4,66 (1H; d.; J = 1,0 Hz); 4,42 (1H; t.; J = 11,0 Hz); 3,95 - 4,27 (3H; m.); 3,72 (1H; d.; J = 11,0 Hz); a 3,41 - 3,55 (1H; m.).

-75CZ 288176 B6

Příklad 95

Příprava 4-(2,3-dihydro-3-oxo-l ,2,4-triazol-5-yl)-3-(S)-fenyl-2-(R)-( l-(S)-(3-(trifluormethyl)-fenyl)-2-hydroxyethoxy)-morfolinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena ze sloučeniny, získané v rámci přípravy 30, analogickým postupem, popsaným v příkladě 88.

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 465 ((M++1; 71 %).

Příklad 96

Příprava 4-(2,3-dihydro-3-oxo-l ,2,4-triazol-5-yl)-methyl-2-(R>-( l-(S)-(3-fluor-5-(trifluormethyl)-fenyl)-2-hydroxyethoxy)-3-(S)-fenylmorfolinu

Sloučenina, získaná v rámci přípravy 27, (600,0 mg); 271,0 mg N-karbomethoxychloracetamidrazonu, a 258,0 mg uhličitanu draselného, byly reagovány v dimethylformamidu analogickým postupem, popsaným v příkladu 88.

Získaný produkt ve formě bíle zbarvené, pevné látky, byl překrystalizován ze směsi ether/hexan. Bylo získáno 220,0 mg (30 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

’Η-NMR MHz; DMSO-d₆):

delta 2,38 (1H; m.); 2,78 (1H; d.; J = 14,00 Hz); 2,84 (1H; s.); 3,38 - 3,39 (2H; m.); 3,45 (1H; d.; J = 14,00 Hz); 3,50 (1H; d.; J = 3,00 Hz); 3,56 (1H; d.; J = 11,00 Hz); 4,26 (1H; t.; J = 11,00 Hz); 4,34 (1H; d.; J = 3,00 Hz); 4,68 (1H; t.; J = 6,00 Hz); 4,85 (1H; t.; J = 6,00 Hz); 6,40 (1H; d.; J = 9,00 Hz); 6,96 (1H; s.); 7,33 (3H; m.); 7,36 (1H; d.; J = 9,00 Hz); 7,49 (2H; m.).

Hmotnostní spektroskopie (Cl⁺) = m/z 483 (M+l; 20 %).

Příklad 97

Příprava 4-(2,3-dihydro-3-oxo-l ,2,4-triazol-5-yl)-methyl-2-(R}-( l-(S)-3-fluor-5-(trifluormethyl)-fenyl)-2-fosforyloxyethoxy)-3-(S)-fenylmorfolinu

Amonná sůl v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, byla připravena ze sloučeniny, získané v rámci příkladu 96, za použití analogického postupu, popsaného v příkladě 93.

'H-NMR 360 MHz; DMSO-d₆):

delta 11,29 (1H; s.); 7,49 - 7,29 (5H; m.); 7,38 (1H; d.; J = 10,80 Hz); 6,96 (1H; s); 6,45 (1H; d.; J = 10,80 Hz); 4,84 (1H; d.; J = 7,20 Hz); 4,34 (1H; d.; J = 3,60 Hz); 4,28 (1H; t.; J = 10,80 Hz); 3,80-3,76 (1H; m.); 3,57 (1H; d.; J = 3,60 Hz); 3,57 -3,49 (2H; m.); 3,47 (1H; d.; J = 14,40 Hz); 2,83 - 2,76 (1H; m.); 2,78 (1H; d.; J = 14,40 Hz); 2,46 - 2,36 (1H; m.).

Příklad 98

Příprava 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-2-hydroxyethoxy)-4-(2,3-dihydro-3oxo-l,2,4-triazol-5-yl)-methyl-3-(S)-fenylmorfolinu

Sloučenina, získaná v rámci přípravy 17, byla reagována s N-karbomethoxy-2-chloracetamidrazonem (viz příprava 23) a uhličitanem draselným, za použití analogického postupu, popsaného v příkladu 88.

-76CZ 288176 B6

Byla získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

‘H-NMR (360 MHz; DMSO-d₆):

delta 2,42 (IH; d.t.; J = 12,00; 3,50 Hz); 2,76 (IH; d.; J = 14,00 Hz); 2,83 (IH; d.; J = 12,00 Hz);

3,39 (IH; d.; J= 14,00 Hz); 3,44-3,47 (IH; m.); 3,50 (IH; d.; J= 3,00 Hz); 3,60 (2H; m.);

4,22 - 4,28 (IH; m.); 4,40 (IH; d.; J = 3,00 Hz); 4,77 - 4,83 (2H; m.); 7,25 - 7,34 (3H; m.); 7,41 (2H; s.); 7,48 - 7,50 (2H; m.); 7,82 (IH; s.); 11,20 (IH; s.); 11,25 (IH; s.).

Hmotnostní spektroskopie (Cl) = m/z 533 (M+l; 30 %); 434 (20); 117 (100).

Příklad 99

Příprava 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-2-fosforyloxyethoxy)-4-(2,3-dihydro3-oxo-l,2,4-triazol-5-yl)-methyl-3-(S)-fenylmorfolinu

Amonná sůl v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, byla připravena z produktu, získaného v rámci příkladu 98, analogickým postupem, popsaným v příkladě 93.

'H-NMR (360 MHz; DMSO-d₆):

delta 11,26 (IH; s.); 7,83 (IH; s.); 7,48-7,24 (7H; m.); 4,95 (IH; t.; J= 5,40); 4,39 (IH; d.; J = 3,60); 4,29 (IH; t.; J = 11,20); 3,92 - 3,89 (IH; m.); 3,60 - 3,64 (IH; m.); 3,55 - 3,59 (IH; m.); 3,48 (IH; d.; J= 3,60); 3,42 (IH; d.; J= 14,40); 2,84-2,79 (IH; m.); 2,78 (IH; d.; J = 25 14,40); 2,42 (lH;m.).

Vysokovýkonná kapalinová chromatografie na Zorbaxu-Z-Ph (250 mm x 4,6 mm), vnitřní průměr 5, μΜ) sloupec, eluční činidlo 40,0%ní acetonitril ve 25,0 mM dihydrogenfosforečnanu draselného, obsahujícího 0,20% triethylaminu (pH3,0), rychlost průtoku l,0ml/min., 30 UV detektor 210 nM.

Retenční čas 4,68 minuty.

Příklad 100

Příprava 3-(S)-feny M-( 1,2,4-triazol-3-yl)-2-(R}-( l-(S)-3-(trifluormethyl)-fenyl)-2hydroxyethoxyý-morfolinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina byla připravena ve formě hydrochloridové soli z produktu, získaného v rámci přípravy 30, za použití analogického postupu, popsaného v příkladě 89.

Hmotnostní spektroskopie (ES⁺) = m/z 449((M+1)⁺ 100 %).

Sloučeniny z příkladů 101 a 102, uvedené v tabulce 2, byly připraveny z příslušného N-(4azidobut-2-ynyl)-morfolinu a příslušného aminu, analogickým postupem, popsaným v příkladě 12 (postup B).

-ΊΊCZ 288176 B6

-78CZ 288176 B6

Tabulka 1 - pokrač

	z' CM
	m
E	o
	CM
z
CM	O
«μ*	E
03
©	χ*
©	x.
X	co co
?	CM
co	x·*»
d II	N
-5	©
Ό	£
	II
	Ό
	T3
	_w
CO cn	Z	rt
	o
X-C	uo	<o
Ξ	ř*·
X	CM	E
CM
	N	*
CM CM	s CM	o
		co
		Σ
e	II ~0
X	O*	'm' -u
'‘w* CO	T·	o uo
©	SZ	cO
M*	co ©	u “0
E	CM	*□

X	E	-U co
		•«-x
***	X*	uo
o> o	©
f<	co

1o*	©	c

E	co	N Z uo T·
Ύ·	co'	II -o
(M **«x	ν'
CO CO	K	xř
	v	x‘
		*·
<Λ	T·»	CM
\|\|
Z	•o	OO
*·	•	CM
XX		_e
CO		*J7
co		X
b^		©
_y	CO	CM
črt		r*^
	<T	*“
	Φ	•
	x^
·—*	ÍM	©
O	X	©
o	©	T“
©	CM	II
	II

</)		Ό
	ď	03
«u
SX	X	Z CM
co	^x>
o	©	©
©	CM	©
tO	V
*©		“E
O	^C
Q	T·	χ”
O		CM
	*«x
N	©	©
X	©	©
S	M*	©
o	_Λ	«
©		N
	c	X
X	X	•<r
S	•r	d
Z X	O O	II -o
		o

	T“
v?	E
s.	Z	© CM	ď
χ.	©	Z
© ©	© ©	'ff	© ©
d	M-	T	©
X*K V)		a*· ©
	ε
«·		CM	M
	z’	©	z
	CM	©	b* ©
o © d	©	M	b^
o l<	X ©	II “0
w?		b*	*σ
	w		•
X	lw	*·	X
	Δ	II	©
	-3	'«X
	X	•	b-
r*.	CM	*O	o>
©
d	b* ©	X
	b-^	CM	c
		©
s	V) l··	©	©
SX	Ol
CM uo	X	E	©
CM		CM
o
	©	CM —	z“
©	©	CM	E
o	b^	O	-r
v ©	vř		X
s Q	X	N X	a> ©
•		©	CM
N i o	© © b*^	r*· CM II Ό	E
uo			X*
CM	uo	ď

a.	μ»	X	O
s			©
z	CM	CM	CM
τ	©	©
	©	M*	E

ec c z l	<0-	/—\ ---N\____/11 — Cil,	o 0 Γ <M 04 ΰ 1 1	\|^\i-r-^z (^zno) -iin-
·» X	LU	u.	u.	u.
«	n u. CJ	U. u	rt u. o	Uu
>ϋ « >u o.	©	©	o	—

-79CZ 288176 B6

	CM
v·	<O
o	CM
CM
co	N X

Tabulka 1. - pokrač «·

CE Z

I

><j CO • Cl >u

CL

u.

o> Cl

U.

u.

80CZ 288176 B6

				o	•tf
		->				cn	5		X
		o CM			o	X		·	+
		X				tn	CM	o «0 0	o 0	Σ
		- tn <n -				x ·	10 0	<o	®
		> o σ> · i—M OJ			O CO	oj	i	u? to	0 10 £
		• o				cn ď)		-*·	Q·	b
		r4 ďl			► *	II
		<D Z				tn r-	5	CD
		in: o U> - <0 «κ	•		10 r—· O X	C cr	co 0 t	co r·	o co
		+ ΟΛβ.^		*	x	10		s
		S X	X			o <o	CM	E)
		mn co		a co	rt ▼· CM		O
		• OOJ o 0.0 * -		<u +»	X*X E	oj II ~5	1« -Q
			OJ	OJ		>o	_—·	•
		ϊ> O r—i	r—·		O X				X
						Q.	CD	<0	TJ	CM
		• az	z		>> *	CD	10	«V»	OD
		OJ				> r-J				▼
		04	*	*		θ'		0
		ION 4·			« «X	•o		CM
		Z '>>o	ia		oin		CM	0	E
		Οτ-f	*			O in ·	cn	0	’Τ
	Λ	αΤ'Τ	’Τ		in —<			X*
	(DC				z o X	o	r*.		0
	N	OXC	X			o- +	T		CM
	'>>	X				t», cs				OJ
		ď> ·	·>	-		CC'-'	«0	II	CD	*7
	CO	ran				cno		0		r*
	c	O θ'	m	10		X S OJ			17	<0
	CO	σ>			X	00Φ o	O	*	O
		O r-»	OJ	OJ		oj- <n	Q			ř<
OJ		s_ · ω lT) +	m C-> 0	in o	Σ fiO v to	pro C %, na Cl. )	o N X s o	cO q CM	«*» o	σΓ X
		>—·· *	c	a			CD		CM	o
		ld+	<D	c	o	aJ	σϊ	’Τ		0
k a		—' Z	4->	<0		N L0 ř4	X s z	0		CD
	co · e *	>O C4 O <D Q, r-t	ií E co s	'>> -'x r~i r—» S	cT CM	q M·	oř CD	£ O
		x cí	>» as	a co	*r	π	II	II	o
Γ*		x- c	>	c	< Z E	—	0	n	“Ί	*·
5
JO
<e
E->	•					r~\	Z	X
	a:				<M	i \	<	>
	x	u			ž		X	Z
	z	z				1		I
	·< z	u.	u.	u.	U.
		n
	x	u. υ			u. υ	a. O	IL
	Xj
	•				m	<0	r*
	sí>	**			··
	a

-81CZ 288176 B6 ε z io «>> rH (ti c (ti

Tabulka 2 - pokrač <r

K.

κ z «

co
CO
cd		o
•	CM	»F·
t	<ď	r*
X	in o
Ve*	» “3
co <q	Ή	v?
cd		X
ά	X*
UO
CM	r·	o 0
.••v 00	CM Ό*	cd
CM II *3	q	<d
	o·	II
Ό	*·	Ό
	11	•
X	-3	TO	£
X	TO*	X	O o
*▼	X	O
cd &	Ve* CO 9	r* co cd	* S
T	CO	co	CM
11 •o	P	cd II	«3 tf3
	CO	-o
•o	*»
	II	cr	Q
X	-3		«
	ti		s
p*·	«
CM CO	X	CO
«»	1*·	vř
o·	CO P*	T	a
w·»	cd	S*	•*r
		CM	FS
11		II
-3		Ό	co
•	co	•
X5	W“
	11
X*	-o	x
X,	to	X	ε
σ> 03	of	CM CO	X
CM	X	Ό·

O	χ	-o
(O		•	r*
co	**	Ό	co
X S	o 03 CM	·«· ****	cd Gř
Z		1Λ 40	cd II
	cd	cd	-3

ω	_e		II
	NI	E
«2
o·	P	T“
CM	cm’	V*
»—» co	II Ό	M3 cq	WT
v	13	cd	03
Λ*			CM

-82CZ 288176 B6

Tabulka 2 - pokrač.

ε	co	*?
	II	uS
X	Ό

	TJ

-83CZ 288176 B6 (C N '>

cd c cd >o Λ U

Jť

O Q.

I

OJ <8 <-4 □ X» cd 6-·

o
r-	0*		N
04	co
	CO		c
£ Z	«R· tn	cř	ω UJ
o	co	Z v*
04	-*-s	ω
*	N w»		2
*ψ		0·
CO	r*	qq
II	04	v	ΙΛ
n	II	•	«►
	Ό		•u
	v	Z 0·	«Γ·
Z	z	0Í	<0
	Ζ»	II 0	1^
o
1Λ	v	*o	E
04	co	w·
	1?		z’ CM
r
tA CO II	z“ co >*	CO cq MP	<O •’Τ 0^
-o	uo		•
T5	co co	w	ε
x		•r*	of
co	*4	«*	co
m	O		Οϊ
*w^		04	co
	11	**0	0*
CO	Ό	«	có
U		ε	co 0»
Q	·*“	X	vř
o		co
	·**·		•
H*	CO	0-	“Ť“
		®	CM
š	fi	co	CO
o		uo
m CM	ε	0·	0·
O		co
a.		>>	N
s	co	ε	55
z	r* eo	X	<o II •o
	04	co

-¼ 4» s co

W3

o «ΝF5 • II·*-*

Z “3m

O—’ co *□0^ ·'

X co

0·

	co	tn	s
ε	ά o*	CO* II “0	O
	co	r» <o
03	M		M
0;	5	—*	ε
CM
04		«
*r	II	co	tu
co	~3	p
04 N	-u		<n 5
5»		S	Λ
CD II *o	co co	04 II	X

-84CZ 288176 B6 «i N '>>

c Λ

Tabulka 2 - pokrač

CM I*·

CM

£

O

CZ s z

X*» AJ X co	Ό*	<5 ř<
«Ν	CO	_·
II “3	CO T	e
*σ	_*	X
	··	CM
z	<□	cn
		τ
*r	r·»
co	T CM	e

fM
X		CO
o	N
	O	U3 cO
Π “3	T	ř<
		CM
	11 3	CO
-T·'
	u
		V)
CM co co	X	T
o·	5
	r*	T
s	co'
Z CO	ε	N
	__
CM O		Σπ co
CO	CM	II
CM	r-	“Ί
O	co	cr
CM	CM
•	Wi

ÍM Τ’	CO
«3	,χ-ζ	U3
CM	w	co

*·	Λ	T
U3 co	X	A4 T*
II		co	V)
-3	«3 T	CM II	—

Ό	CO

z m

A4 X «3 00

II

<o Q

Tabulka 2 - pokrač

X
CM	X CM
00
ř**	m
cd	co	co
		<O
M		M

	«ΖΚ
<»	*□		E
σϊ	z	•o X*	X* co
CO'	co		*·
Q	co	e
	cd	CM	▼·
«ř	*2	CO
		ε
δ	X	-r*	X
tn r·	***» CM CM	CM	CM 0>
	M·	•V	”·
'vT w		co’ z™h	e
J3	x	E
•	r*	X
F3	CM II	X* CO
	•5
p* to	13*	in	co CM
r·^ z·· «Λ	«μ·*	cd co	?	3E
X*	CM CO	co*	X*	X·* CM
	•
**	*r			CO
co co	N	X o	tn to	<0 N
Λ	ΐη		CM	1
	cd	II	'S	co
n	II	-o	*	5
O c	•o Q*	T3	X co	·
u		x“
	w·
JW	X	X-	co	to
			CM	cd
s o 1Λ	<0 o M*	r* co	ó Q CO	II •o O
X	X*	w X	N	X
Σ	X fS»	φ·	X	co
Z	00		'T	T
	ti	II	\|\|
	-i		-o

-86CZ 288176 B6

CB N '>> r-4

CB C <0

<o <o

Tabulka 2 - pokrač

O Q υ

N

T· ς a in Cl cr 2 z

Ί·
b-

co
	a
cd	c
<0	X
b·	s
cd	co
cJ
E
a	♦
X	*g
o	a

T·	co

	co
	m
N X	CM	^4
r*	W)	•
CM	b-	X
II	CM	s
“3	a
T3	E	-e co
•	a	co
I	X	N
	CM
•Xa*		ε
«·	O	s
CO	co
	CM	i
	d·
£ In	o cd	N
cd	M	<O
II >	X co	co' II •3
C7	cd	a
a
	II n	x
<sx	•	S
CO	*O
q		q


	b*	N
·*·	T·	X
ř	cd
cd II ->	«•x E	co II “3

a	χ’	co’
•u		co
	w	6
«*	<O
m	cd	II -o
b*		•σ
cd	N X		cd
«•c	δ	o*	•F·
E	T		<3
•	’Τ	Ώ	•
X		CO CM	ω
c	II -o	LU
co CM	T5		§
	X*	22 δ
*N	O	b*	1λ
X	00	v·
o	*r	II	X
b*	cd		0)
CM			***
II			m
TI *J	X o	X	v·
X
		O	X
	II	CM	co
	•o	q cd II
co -M·	*□	5^
	X	X <0	->
řM X co	v	f· ’Τ	xf 1·
m	m	\|\|	δ
co*	cd	-3
II	a	_w	m
-o cr	>S E X	-r·	F·
X*			VI
	·	CM
		eO	M
b· ®	co cd	cd h	co σι q
	IM	X	CM
	X	o
	co	b-
		CM II	N X
od 11	II	•n	cn
5	“3	<3	cd

š a

CM <O

N E <o UJ ω s

._· IM p Z — r~ T CM

-87CZ 288176 B6 «J

N ‘>1 r—4 tu <u >u Λ u o

o.

I

OJ tu a <—4 □ £) <u E-¹

	b*	•
O	to	X	<*x
r*	co	«Μ»	ω
CM		in	Ul
	N	09
v)	X		ω
CM	b*		S
z*s	CM	Z“X N
IM X	II T)	X b*	ííř
CD	o“	CM
co'		11
II	X	0	·*
z
o X* n	co'	TJ X	<0 U)
	N	m <0	£
	X	M“	x'
_y	Ό*	X E	CM
		m
X	11 >	X*

b*	Ό
II •o	x’	CM	E
—*	o	-Μ*	x
Z	CM	ZX	r>
co	O	N	xz
	co	X	*r
CO		w	¢0
Q	W	•M·
<C	X CD	* II •n	“vT
	Z	σ	x‘
O	1!		»*·
Q O	*0 T3	X ><	b· CM
N	-	o	l<
X	X	CO	_e
s	*»z	co	vř
o CM	co a>	z*C E	X CM
s/	CM	_e
X		X	Tf	vrt
i «·	s X*	c. <o to ťi	b·*	09 to N
JC	m		ε

“ε	Ím X 00 b·	<n S
x’	CM		'JT
	li -í	o	X
<O ť>	TJ	X’
CM E	X V“	10 co	<0 b^
	O*	•
x’ &	*tr		«Λ
CO	z·* E	v· J3
to tr	N X	X	X* CM
V“	CM
1 tn		<0	cO
co		CM
	II -o		\|b
w	Ό	z*. N	*£
X		X
*r b·		co •o·	X Λ
» Ό	tn CO	ΊΓ “O	<O CO
x <o	co IM T	TJ X	b^ ^vi
CM	S	'«O*	X
00	v»	00	CM
o	^·	b-
CO	II “0	CO
*75 O	Ό	?	b^
Q	X	X	E
Q		z	•
	m		X
X	o	CD CO	o
s o	CM	ΙΛ 0	co'
m CM	#	V)	M*	5
		_v	•	N
X S	•F“		b 00
Z X	co CD	co m	CM II	*ω UJ
w	CM	co	-5

X* tn <o irt š <r to

«» oc <n

UL u_

Λ u_ υ

u. Q >o >u

-ů.

n w>

«η m ΙΛ

88CZ 288176 B6

CO N '>> rH <0 c

Cú

Tabulka 2 - pokrač

co	r*. in	CD
<O CM	cd	Ό	’ν
i CD	M	X	o
V	I		ε
CM*	«	CM	•
N X	CM II -5	CO Ό*	X co o
co	tř		o
cd
II	X T·	X	1 rp
	·«·		O
Ό π*	<0 np	<O CM
co	cd	*γ	(0
Φ	N	o	X
co	X	CM
T—			o
n“ X ·	T II	N X	co cd
P*· II	-tf X	ΊΓ Ό	N X a 00
·			II
	o	TJ	-J
a*· s.	co	X	•a
-	cd
o	jq	''
w**		OD	·
to	<5	co	CD co
*S		«•“•s ε	cd
ΰ	II	*
a u		Z	ε

		co	x' V“
X		cq
s	-	cd	co
o		Ó cq cd	I**
<o rt	Φ CM	Μ»
tr s	?	^n*	X 09
Z X	X cn	X CM »<	CM II n

v> w 43

N	N	r	1*
	X	C4	5
O	co	φ	CM
CM	CD	cd
«6	CM	5»·
II	il	II	II
“0	•o	n

<7> <*>

-89CZ 288176 B6

co c*>

tM r—í (C c (0

Tabulka 2 - pokrač cq <o

φ

CM cd II

u.

u. Q

u.

<0

CM O

-90·

co co

2Z

X>

cB

Ě->

0$ '>>

r-t <0

C Λ x X z

N

I

CM	z		CO 09	z
n	σ>	ΥΓ co	CM		<n	* o CM	o
	o	II —5	o r*	s	ε X	rt rw	F5 *· o-
CM <O Λ	CM <O II n		« 5	.7.42	'w'	X r* CM If	co

co

•91 d

->> f—s d c d

	_ Wh·
O 1	ε X	CM Se·· o M*	TJ Z
		•	CM
	0	c	Φ
	r*	c	d
N Z	>γ	X
CM *T	O CM		N «1*
		0 *·

Tabulka 3 - pokrač

X	c a
O	co
0	CM «co x 5
CM If
•a	S 0
	W.“ CO
	AÍ H £í. *J

o	Z	Z	Z	Z
0	V»		CM
CM
S^	0		CM
Qí	0	co	T	CM
5	M·	co	CM	wí
Z	Ó	o	0	<□
-r·	0	0		ΤΓ
		r>	CM

σ	T?
X
w»		0
CM 0	T5 jf	0 II ->
CO	c	σ
·%	0
ε	0	Z
_e	cm‘	<o
z
co	m	v
hw* 0 0	§
co		c
ři	II
CM	σ
	σ'	co
yq		CM
z	Z	0
0	«	<«*
CM 11	<r CM	Ó 0
-»	CO
σ Z	X*» N X e·^
*·	w	0 či
’***	CM
0	11	II
co	-J	σ
M·	σ
'm*	X	₌’
X	v*
0	Sw*
0	O	0 O
II “5	co	CM	co CM
cr			0
X*	s	g	«
	x	z	UJ
	CM	0	0
0			**.
0.	o		S
	0	0
ύ	co*	cm	«·*
s		CM	ε
	0	ř»W CM
•	co	F3 W
5ϊ>
•	H	N	0
X	X		CO
CM sw	o	0
0		w·	co
	II	II	*T
ř*	Ό	σ

92CZ 288176 B6

Tabulka 3 - pokrač «5 '>> f—* «5 C ca

	X
O	X3
		O
•	X	CD
1Λ		CM
X CM	co r*	CM CO
	có	CM*
00	_e	•
		X
	E
ε	?5	o> co	o <o <o
X CM	co o v	II -3 T3*	*ω tu
CM	i		w
•r	CM	x'
	5f
CM <n	N	Tp CM	IM
r*' U)	χ S cm’	CO N	X CD co’
X T“	II •0 *□	X co CM	II •o TO
(O		II
<0 r*	i	n C	JL CO
17Γ	CM co	X	<0 <r
		X	*-
X	3
o		<O
co	T		X*
«o	CO	t	B CD
*7>	CO	X	tn
O	y		**
Q	*·	o	CM
O,	O	<O	<0
N		CO	τ—


Σ		CD	V)
o m	X r**	CO	x
CM	« tl	Ή*	o
(X	o	X
z		o	CM
	_e		CM
	X	II -5
_X	CM	ε

u.

-93CZ 288176 B6

Dále budou uvedeny příklady složení farmaceutických prostředků podle vynálezu.

Příklad 103 A

Tablety s obsahem 1 až 25 mg účinné látky

složka	mg
sloučenina vzorce I	1,0	2,0	25,0
mikrokrystalická celulóza	20,0	20,0	20,0
modifikovaný potravinářský kukuřičný škrob	20,0	20,0	20,0
laktóza	58,5	57,5	34,5
stearan hořečnatý	0,5	0,5	0,5

Příklad 103B

Tablety s obsahem 26 až 100 mg účinné látky

složka	mg·
sloučenina vzorce I	26,0	50,0	100,0
mikrokrystalická celulóza	80,0	80,0	80,0
modifikovaný potravinářský kukuřičný škrob	80,0	80,0	80,0
laktóza	213,5	189,5	139,5
stearan hořečnatý	0,5	0,5	0,5

Sloučenina obecného vzorce I, celulóza, laktóza a část kukuřičného škrobu se promísí a granuluje při použití 10% pasty z kukuřičného škrobu. Výsledný granulát se protlačí sítem, usuší a smísí se zbytkem kukuřičného škrobu a se stearanem hořečnatým. Výsledný materiál se pak lisuje na tablety. Jedna tableta obsahuje 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg, nebo 100 mg účinné látky.

Příklad 104

Injekční roztok pro parenterální podání

složka	množství
sloučenina vzorce I	1 až 100 mg
monohydrát kyseliny citrónové	0,75 mg
fosforečnan sodný	4,5 mg
chlorid sodný	9,0 mg
voda pro injekční podání	do 10,0 ml

Fosforečnan sodný, monohydrát kyseliny citrónové a chlorid sodný se rozpustí v části vody. Sloučenina obecného vzorce I se rozpustí nebo se uvede do suspenze v tomto roztoku a pak se objem doplní vodou.

-94CZ 288176 B6

Příklad 105

Přípravek pro místní podání

složka	množství v g
sloučenina vzorce I	1-10
emulguj ící vosk	30
kapalný parafín	20
bílý měkký parafín	do 100

Bílý měkký parafín se zahřívá až do roztavení. Pak se přidá kapalný parafín a emulgující vosk a směs se míchá až do rozpuštění těchto složek. Pak se přidá sloučenina vzorce I, která se mícháním ve směsi disperguje. Pak se směs zchladí až do ztuhnutí.

Příklad 106A

Prostředek pro injekční podání s obsahem smáčedla

složka	množství
sloučenina vzorce I	až 10 mg/kg
Tween 80^IM (v 5% vodném mannitolu - izotonický roztok)	až 2,5%.

Sloučenina vzorce I se přímo rozpouští v roztoku běžně dodávaného smáčedla Tween 80™ (polyoxyethylensorbitanmonooleát) v 5% vodném mannitolu tak, že vzniká izotonický roztok.

Příklad 106B

Prostředek pro injekční podání ve formě emulze sloučenina vzorce I až 30 mg/ml

Intralipid™ 10-20%

Sloučenina vzorce I se přímo rozpouští v běžně dodávaném 10% nebo 20% prostředku Intralipid™ za vzniku emulze, vhodné pro injekční podávání.

Příklad 106C

Alternativní injekční prostředek ve formě emulze

složka	množství
sloučenina vzorce I	0,1 -10 mg
sojový olej	100 mg
vaječný fosfolipid	6 mg
glycerol	22 mg
voda pro injekční podání	do 1 ml

Užijí se sterilizované materiály, prosté pyrogenních látek. Sloučenina vzorce I se rozpustí v sojovém oleji. Emulze se vytvoří smísením tohoto roztoku s vaječným fosfolipidem, glycerolem a vodou. Takto připravená emulze se pak uzavře do sterilních lahviček.

-95CZ 288176 B6

Výsledky biologických zkoušek

Sloučeniny podle vynálezu byly dále uvedenými metodami podrobeny zkouškám na svou 5 biologickou účinnost, zejména na svou afinitu k lidskému receptoru NK]. Bylo prokázáno, že uvedené látky jsou účinné při hodnotě IC₅o nižší než 10 nM. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.

Příklad č.	IC₅o na NKi člověka (nM)
1	0,07
2	0,05
3	0,07
4	0,05
12	0,1
16	0,2
17	0,2
18	0,2
21	0,2
22	0,3
23	0,1
32	0,5
33	0,35
64	0,14
65	0,45
67	0,3
72	0,1
78	0,3
83	0,9
84	0,3
88	0,05
89	0,12
90	0,35
91	0,06
92	0,06

Zkouška na antagonismus substance P

A. Exprese receptoru v buněčné linii opičích ledvin (COS)

K dosažení přechodné exprese klonovaného lidského receptoru pro neurokinin NKiR v buňkách COS byla cDNA pro uvedený receptor klonována ve vektoru pCDM9 pro expresi, odvozeném od pCDM8 (Invitrogen) zařazením genu pro odolnost proti ampicilinu (nukleotidy 1973 až 2964 plazmidu Bluescript SK.+, Stratagene, La Jolla, CA, USA) do místa působení SacII. Ktransfekci bylo užito 20mikrogramů DNA plazmidu na 10 milionů buněk COS, bylo užito 20 elektrického otevření pórů v 800 mikrolitrech pufru pro transfekci /135mMNaCl, 1,2 mM CaCl₂, 1,2 mM MgCI₂, 2,4 mM K₂HPO₄, 0,6 mM KH₂PO₄, 10 mM glukózy, a 10 mM N-2hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonové kyseliny (Hepes) o pH 7,4), otevření pórů bylo provedeno při 260 V a 950 mikroF s použitím IBIGENEZAPPER (IBI, New Haven, CT, USA). Buněčný materiál byl inkubován v 10% fetálním telecím séru s 2 mM glutaminu, 25 100 jednotek/ml penicillinu a streptomycinu v 90% prostředí DMEM (GIBCO, Grand Island,

NY, USA) v přítomnosti 5% oxidu uhličitého při 37 °C tři dny před provedením zkoušky na vazbu.

-96CZ 288176 B6

B. Stálá exprese v buněčné linii vaječníkových buněk čínského křečka

Aby bylo možno získat stálou buněčnou linii s expresí klonovaného lidského NKjR, byla cDNA subklonována ve vektoru pRcCMV (Invitrogen). K transfekci bylo užito 20 mikrogramů DNA plazmidu a elektroporace v 800 mikrolitrech pufru pro transfekci, doplněného DNA ze spermatu slanečka při 300 V a 950 mikroF s použitím IBI GENEZAPPER (IBI). Po transfekci byly buňky inkubovány v prostředí CHO (10% fetálního telecího séra, 100 jednotek/ml penicilinu a streptomycinu 2 mM glutaminu, 1/500 hypoxanthinu-thymidinu (ATCC), 90% prostředí IMDM (JHR Biosciences, Lenexa, KS, USA), 0,7 mg/ml G418 (Gibco)) v atmosféře s 5% oxidu uhličitého při 37 °C až do vytvoření viditelných kolonií. Každá kolonie byla izolována a dále pěstována. Buněčný klon s nej vyšším počtem lidského NKjR byl vybrán pro další použití, například pro zkoušky účinných látek.

C. Provedení zkoušky při použití COS nebo CHO

Zkouška na vazbu na lidský NKjR po jeho expresi v buňkách COS nebo CHO je založena na použití substance P, značené ¹²⁵I (¹²⁵I-SP, DuPont, Boston, MA) jako radioaktivně značeného ligandu, který je v kompetici s neznačenou substancí P nebo jakoukoliv další látkou, schopnou se vázat na lidský NKiR. Souvislé vrstvy buněk v kulturách COS nebo CHO byly rozrušeny neenzymatickým roztokem (Specialty Media, Lavellette, NJ) a uvedeny do suspenze v příslušném objemu pufru pro vazbu (50 mM Tris o pH 7,5, 5 mM MnCl2, 150 mM NaCl, 0,04 mg/ml bacitracinu, 0,004 mg/ml leupeptinu, 0,2 mg/ml BSA, 0,01 mM amidu kyseliny fosforečné) tak, aby při použití 200 mikrolitrů buněčné suspenze došlo ke vzestupu specifické vazby ¹²⁵I-SP o přibližně 10 000 impulzů za minutu (jde přibližně o 50000 až 200000 buněk). Zkouška byla prováděna tak, že 200 mikrolitrů buněčné suspenze bylo přidáno do zkumavky, obsahující 20 mikrolitrů 1,5 až 2,5 nM ¹²⁵I-SP a 20 mikrolitrů neznačené substance P nebo jiné zkoumané látky. Zkumavky byly inkubovány při 4 °C nebo při teplotě místnosti 1 hodinu za mírného protřepávání. Vázaná radioaktivní látky byla oddělena od nenavázané pomocí filtru GF/C (Brandel, Gaithersburg, MD), předem zvlhčeného 0,1% ethyleniminem. Filtr byl promyt3ml promývacího pufru (50 mM Tris pH 7,5, 5 mM MnCl2, 150mM NaCl) celkem třikrát a radioaktivita byla stanovena počítačem gamma záření.

U buněk CHO, u nichž dochází k expresi lidského NK]R je rovněž možno měřit aktivaci fosfolipázy C působením NK|R stanovením hromadění inositolmonofosfátu, který je degradačním produktem IP₃. Postupuje se tak, že se buňky CHO naočkují na plotnu s 12 vyhloubeními v množství 250 000 buněk na vyhloubení. Po inkubaci 4 dny v prostředí pro buňky CHO se do každého vyhloubení přidá 5 mikroCi ³H-myoinositolu v 1 ml prostředí a buňky se pak inkubují přes noc. Mimobuněčná radioaktivita se odstraní promytím fyziologickým roztokem chloridu sodného s fosfátovým pufrem. Pak se do vyhloubení přidá LiCl v konečné koncentraci 10 nM spolu se zkoumanou látkou nebo bez ní a buněčný materiál se inkubuje ještě 15 minut při teplotě 37 °C. Pak se do vyhloubení přidá substance P v konečné koncentraci 0,3 nM k aktivaci lidského NKiR. Po dalších 30 minutách inkubace při teplotě 37 °C se prostředí odstraní a přidá se 0,1 N HC1. Každé vyhloubení se zpracuje působením ultrazvuku při 4 °C a extrahuje směsí CHC1₃ a methanolu v poměru 1:1. Vodná fáze se pak nanese na sloupec s obsahem 1 ml iontoměniče Dowex AG 1X8. Sloupec se promyje 0,1 N kyselinou mravenčí a pak směsí 0,025 M mravenčanu amonného a 0,1 N kyseliny mravenčí.

Inositolmonofosfát se vymývá směsí 0,2 M mravenčanu amonného a 0,1 N kyseliny mravenčí, ke kvantitativnímu stanovení se užije počítač beta-záření.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

10 kde

R¹ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, CF3, NO2, CN, SR^a, SOR^a, SO2R^a, CO₂R^a, CONR^aR^b, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný 15 alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, kde R^a a R^b nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R² znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovanou alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo 20 skupinu CF₃,

R³ znamená atom vodíku nebo halogenu nebo CF₃,

R⁴ znamená atom vodíku,

R⁵ znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo trifluormethyl,

R⁶ znamená 5-členný nebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahující dva nebo tři atomy dusíku a popřípadě substituovaný =0, =S nebo alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech 30 uhlíku, a popřípadě substituovaný skupinou vzorce ZNR⁷R⁸,

Z znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkylenovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku,

35 R⁷ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyskupinou,

40 R⁸ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný jedním nebo

-98CZ 288176 B6 dvěma substituenty ze skupiny alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupina nebo 4-, 5- nebo 6-členný heteroalifatický kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, nebo mohou

R⁷ a R⁸ spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvořit heteroalifatický kruh o 4 až 7 atomech v kruhu, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny hydroxyskupina nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyskupinou a popřípadě obsahující dvojnou vazbu, přičemž v kruhu může být obsažen atom kyslíku nebo síry nebo skupina S(O) nebo S(O)₂ nebo druhý atom dusíku, tvořící část skupiny NH nebo NR^C, kde R^c znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo mohou

R⁷ a R⁸ tvořit s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, nearomatický azabicyklický kruhový systém o 6 až 12 atomech v kruhu, nebo mohou

Z a R⁷ tvořit spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, heteroalifatický kruh o 4 až 7 atomech v kruhu, popřípadě obsahující v kruhu atom kyslíku,

R^9a a R^9b znamenají atom vodíku,

X znamená alkylenový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný oxoskupinou,

Y znamená alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo skupinou -O(P), kde (P) znamená PO(OH)O“.M⁺, PO(O)2 . 2M⁺ nebo PO(O')2. D², kde M⁺ je farmaceuticky přijatelný jednomocný kation a D²⁺je farmaceuticky přijatelný dvojmocný kation, za předpokladu, že v případě, že Y znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, je skupina R⁶substituována alespoň skupinou obecného vzorce ZNR⁷R⁸ ve svrchu uvedeném významu, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
2. Substituované morfolinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ia (Ia), kde

A¹ znamená atom fluoru nebo trifluormethyl,

-99CZ 288176 B6

A² znamená atom fluoru nebo trifluormethyl,

A³ znamená atom fluoru nebo atom vodíku a

X, Y a R⁶ mají význam, uvedený v obecném vzorci I, v nároku 1, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
3. Substituované morfolinové deriváty podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I nebo Ia, v nichž Y znamená alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovanou hydroxyskupinou, jakož i farmaceuticky přijatelné soli.
4. Substituované morfolinové deriváty podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I nebo Ia, v nichž Y znamená alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku za předpokladu, že skupina R⁶ je substituována nejméně jednou skupinou ZNR⁷R⁸ podle nároku 1, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
5. Substituované morfolinové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 obecného vzorce I nebo Ia, v nichž R⁶ znamená heterocyklický kruh ze skupiny jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

400
6. Substituované morfolinové deriváty podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce Ib kde

A¹, A² a A³ mají význam, uvedený v nároku 2 a

Z, R⁷ a R⁸ mají význam, uvedený v nároku 1, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
7. Substituované morfolinové deriváty podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce Ic kde

A¹, A² a A³ mají význam, uvedený v nároku 2 a

Q¹ znamená CH, N nebo skupinu C-ZNR⁷R^S, v níž Z, R⁷ a R⁸ mají význam, uvedený v nároku 1, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

40t
8. Substituované morfolinové deriváty podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce Id kde

A¹, A² a A³ mají význam, uvedený v nároku 2,

10 Q² znamená skupinu CH nebo N a

Z, R⁷ a R⁸ maj í význam, uvedený v nároku 1, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
9. Substituované morfolinové deriváty podle nároku 1 ze skupiny

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(2,3-dihydro-5-(N,N-dimethylamino)-

20 methyl-2-oxo-l ,3-imidazol-4-yl)-3-(SX4-fluorfenyl)morfblin,

4-(2,3-dihydro-5-(N,N-<limethylamino)methyl-2-oxo-l,3-imidazol-4-yl)methyl-3-(S)-(4fluorfenyl)-2-(R)-( 1 -(R)-(3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)morfolin,

25 3-(S)-(4-fluorfenyl)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(2,3-dihydro-

2-oxo-5-pyrrolidinomethyl-l,3-imidazol-4-yl)methylmorfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(2,3-dihydro-2oxo-5-pyrrolidinomethyl-l,3-imidazol-4-yl)methylmorfolin,

2- (R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl}-4-(2,3-dihydro-5(4-hydroxypiperidino)methyl-2-oxo-l,3-imidazol-4-yl)methylmorfolin,

3— (S)—(4-fluorfenyl)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluo^r-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(2,3-dihydro-

35 5-morfolinomethyl-2-oxo-l ,3-imidazol-4-yl)methylmorfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S}-(4-fluorfenyl)-4-(2,3-dihydro-5morfolinomethyl-2-oxo-1,3-imidazol-4-y l)methylmorfolin,

402

4-(5-azetidinylmethyl-2,3-dihydro-l,3-imidazol-4-yl)methyl-2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)morfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4~fluorfenyl)-4-(2,3-dihydro-5(N-methylpiperazinyl)methyl-2-oxo-l,3-imidazol-4-yl)methylmorfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluonnethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4—(2,3-dihydro-5(N-(2-morfolinoethyl)aminomethyl)-2-oxo-l,3-imidazol-4-yl)methylmorfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4—fluorfenyl)-4-(2,3-dihydro-2oxo-5-(N-(2-pyrrolidinoethyl)aminomethyl)-l,3-imidazol—4-yl)methylmorfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(5-(dimethylamino)methyl-l,2,3triazol-4-yl)methyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin,

2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(N-(N'-methylaminoethyl)-l,2,4-triazol-3-yl)methylmorfolin,

2-(RXl-(RH3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(5-(N-methylaminomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)methylmorfolin,

4-(5-(aminomethyl)-l,2,3-triazol—4-yl)methyl-2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(SX4-fluorfenyl)morfolin,

2- (R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(5-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)methylmorfolin,

4—(5-(azetidinylmethyl)-l,2,3-triazol—4-yl)methyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)-2-(R)-(l-(R)-(3fluoromethyl)fenyl)ethoxy)morfolin,

3- {SX4-fluorfenyl)-2-(RXl-(RX3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(5-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)methylmorfolin,

3- (S)-(4-fluorfenyl)-2-(R}-(l-(R)-(3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(5-(morfolinomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)methylmorfolm,

4- (5-(N,N-dimethylaminomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)methyl-3-(SX4-fluorfenyl}-2-(RXl(R)-(3-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)morfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorrnethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4—(5-(N'-methylpiperazinomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)methylmorfolin,

2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluomethyl)feny l)ethoxy)-3-(S)-(4-trifluormethylfeny 1)-4-( 1 -(2pyrrolidinoethyl)-l,2,4-triazol-3-yl)methylmorfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4~(2-(2-pyiTolidÍnoethyl)1,2,4-triazol-3-yl)methylmorfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4—fluorfenyl)-4-(5-(morfblinomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)methylmorfolin,

4-(5-(azetidinylmethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)methyl-2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluonnethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-4-fluorfenyl)morfolin,

403CZ 288176 B6

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-{4-fluorfenyl)-4-(5-(pyrrolinomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)methylmorfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(5-(bis(inethóxyethyl)aiiiinomethyl)5 1,2,3-triazol-4-yl)methyl-3-(SX4-fluorfenyl)morfolin,

2-{R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(5-(N,N-dimethylaminomethyl}-l,3imidazol-4-yl)methyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin,
10 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(5-(N,N-dimethylaminomethyl)-l ,2,4triazol-3-yl)methyl-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(5-(N-(2,2-dimethoxyethyl)-N-methylaminomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)methyl-3-(S)-fenylmorfolin,

2-{R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(5-((2-methoxyethyl)aminomethyl)l,2,3-triazol-4-yl)methyl-3-(S)-fenylmorfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(5-(N-(2-methoxyethyl)-N-methyl20 (aminomethyl}-l ,2,3-triazol-4-yl)methyl-3-(S)-fenylmorfolin,

2-(R)-(l-{RX3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy}-4-(5-(N-isopropyl-N-(2-methoxyethyl)aminomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)methyl-3-(S)-fenylmorfolin,

25 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy-4-(5-(N-cyklopropyl-N-(2-methoxyethyl)aminomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)-methyl-3-(S)-fenylmorfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluonnethyl)fenyl)ethoxy)-4-(5-(N,N-dibutylaminomethyl)-l,2,3triazol-4-yl)methyl-3-(S)-fenylmorfolin,

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(N,N-diisopropylaminomethyl-l,2,3triazol-4-yl)methyl-3-(S}-fenylmorfolin,

2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethoxy)-3-(S}-(4-fluorfenyl)-4-(2,335 dihydro-3-oxo-l ,2,4-triazol-5-yl)methylmorfolin,

2-(R)-( l-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-( 1,2,4triazol-3-yl)methylmorfolin,

40 4-(2,3-dihydro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-yl)methyl-3-(SX4-fluorfenyl)-2-(RXl-(SX3fluor-5-(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethoxy)morfolin,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-l,3-imidazol-4-yl)methyl-2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)2-hydroxyethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-5-pyrrolidinomethyl-l,3-imidazol-4-yl)methyl-2-(R)-(l-(S)-(3,5bis(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin,

4-(2,3-dihydro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-yl)-3-(S)-fenyl-2-(R)-(l-(S)-(3-(trifluormethyl)50 fenyl}-2-hydroxyethoxy)morfolin,

4-(2,3-dihydro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-yl)methyl-2-(R)-(l-(SX3-fluor-5-( trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,

404

2- (R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethoxy)-4-(2,3-dihydro-3-oxo-l,2,4triazol-5-yl)-3-(S)-fenylmethylmorfolin,

3- (S)-fenyl-4-( 1,2,4-triazol-3-yl)-2-(R)-( l-(S)-(3-(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethoxy)morfolin, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

10. Substituované morfolinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ie (le).

kde

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^9a, R^9b a X mají význam, uvedený v nároku 1 a

P v kroužku znamená některou ze skupin PO(OH)O M\ PO(O)₂2M nebo PO(CT)₂D²\ v nichž NT znamená farmaceuticky přijatelný jednovazný ion a D²⁺ znamená farmaceuticky přijatelný dvojvazný kation.
11. Substituované morfolinové deriváty podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce If kde

A¹, A² a A³ mají význam, uvedený v nároku 2,

405

X a R⁶ mají význam, uvedený v nároku 1 a

P v kroužku znamená některou ze skupin PO(OH)CTM⁺, POÍO^M* nebo PO(O’)₂D²⁺, v nichž M⁺ znamená farmaceuticky přijatelný jednovazný ion a D²⁺ znamená farmaceuticky přijatelný dvojvazný kation.
12. Substituované morfolinové deriváty podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce Ig kde

A¹, A² a A³ mají význam, uvedený v nároku 2,

Q¹ znamená CH, N nebo C-ZNR⁷R⁸, kde Z, R⁷ a R⁸ mají význam, uvedený v nároku 1 a

P v kroužku znamená některou ze skupin PO(OH)OM⁺, PO(O')22M⁺ nebo PO(O‘)2D²⁺, v nichž M⁺ znamená farmaceuticky přijatelný jednovazný ion a D²⁺ znamená farmaceuticky přijatelný dvojvazný kation.
13. Substituované morfolinové deriváty podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce Ih (Ih),

406 kde

A¹, A² a A³ mají význam, uvedený v nároku 2,

Q¹ znamená CH, N nebo C-ZNR⁷R⁸, kde Z, R⁷ a R⁸ maj í význam, uvedený v nároku 1, Q² znamená CH nebo N a

P v kroužku znamená některou ze skupin PO(OH)CTM , PO(O~)22M⁺ nebo PO(O”)2D²⁺, v nichž M⁺ znamená farmaceuticky přijatelný jednovazný ion a D²⁺ znamená farmaceuticky přijatelný dvojvazný kation, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
14. Substituované morfolinové deriváty podle nároku 10 ze skupiny

2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-2-fosforyloxyethoxy)-3-(S)-(4—fluorfenyl)-4(2,3-dihydro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-yl)methylmorfolin,

2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-2-fosforyloxyethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4(1,2,4-triazol-3-yl)methylmorfolin,

4-(2,3-dihydro-3-oxo-l ,2,4-triazol-5-yl)methyl-2-(S)-( 1 -(S)-(3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl)-2-fosforyloxyethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,

2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-2-fosforyloxyethoxy)-4-(2,3-dihydro-3-oxol,2,4-triazol-5-yl)methyl-3-(S)-fenylmorfolin, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
15. Substituované morfolinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce li kde

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^9a, R^9b, X a Y mají význam, uvedený v hlavním nároku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

407
16. Substituovaný morfolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 2-(R)-(l-(R)-(3,5bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-4-(5-(N,N-dimethylaminomethyl)-l,2,3-triazol-4-yl)methyl3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

5
17. Substituovaný morfolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 2—<R)—(l—(S)—(3,5— bis(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(l,2,4-triazol-3-yl)methylmorfolin a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
18. Substituované morfolinové deriváty, jejich farmaceuticky přijatelné soli podle některého ío z nároků 1 až 17 pro použití k léčebným účelům.
19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje substituovaný morfolinový derivát podle některého z nároků 1 až 17 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnými látkami.
20. Použití substituovaných morfolinových derivátů podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení fyziologických poruch, spojených s přebytkem tachykininu.
21. Použití substituovaných morfolinových derivátů podle nároku 1, pro výrobu farmaceu20 tických prostředků pro léčení bolestivých nebo zánětlivých stavů.
22. Použití substituovaných morfolinových derivátů podle nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení migrény.

25
23. Použití substituovaných morfolinových derivátů podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení zvracení.
24. Použití substituovaných morfolinových derivátů podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení depresí.
25. Použití substituovaných morfolinových derivátů podle některého z nároků 1 až 17 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení úzkostných stavů.
26. Způsob výroby substituovaných morfolinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, 35 vyznačující se tím, že se

A) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II (IX).

40 kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v obecném vzorci I, v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III

X*-X-R^6a (III),

408 kde

X má význam, uvedený v nároku 1,

R^6a znamená skupinu R⁶ ve významu z nároku 1 a

X^I znamená odštěpitelnou skupinu, například atom bromu nebo chloru, nebo se

B) v případě, že R⁶ znamená l,2,3-triazol-4-yl, substituovaný skupinou CH₂NR⁷R⁸ a X znamená methylenovou skupinu, uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IV (IV), kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, s azidem s následnou redukcí karbonylové skupiny sousedící se skupinou -NR⁷R⁸, nebo se

C) v případě, že R⁶ znamená l,2,3-triazol-4-yl, substituovaný skupinou CH₂NR⁷R⁸ a X znamená methylenovou skupinu, uvede do reakce sloučenina obecného vzorce V kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, s aminem obecného vzorce NHR⁷R⁸, nebo

409

D) v případě, že R⁶ znamená příslušně substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3,5-triazin, uvede se do reakce sloučenina obecného vzorce VI kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, s příslušně substituovaným nebo nesubstituovaným 1,3,5-triazinem, nebo

E) v případě, že R⁶ znamená příslušně substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,4-triazin, uvede 10 se do reakce sloučenina obecného vzorce VII, v níž jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, s dikarbonylovou sloučeninou obecného vzorce VIII

H

15 kde R³⁵ znamená vodík nebo alkyl o 1 až 6 atomech C nebo -ZNR⁷R⁸, nebo

F) v případě, že R⁶ znamená příslušně substituovanou 1,2,4-triazolylovou skupinu, uvede se do reakce sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce IX

410

I (XX), kde

X má význam, uvedený v nároku 1,

Hal znamená atom halogenu a

R¹⁸ znamená H, CONH₂ nebo skupinu OCH₃, která se převede na oxosubstituent za reakčních podmínek, v přítomnosti báze, s následnou případnou přeměnou na derivát obecného vzorce I, nebo se

G) v případě, že R⁶ znamená thioxotriazolylovou skupinu, uvede do reakce sloučenina obecného vzorce X (X), kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou vzorce HNCS v přítomnosti báze, nebo

H) v případě, že substituent R⁶ je dále substituován skupinou ZNR⁷R⁸, uvede se do reakce sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce XII

411 ι

(ΧΙΣ), kde skupiny

LG, stejné nebo různé, znamenají odštěpitelné skupiny a

X a Z mají význam, uvedený v nároku 1, načež se získaná látka uvede do reakce s aminem NHR⁷R⁸ k zavedení skupiny ZNR⁷R⁸, nebo se

J) sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, v rámci vymezení, přičemž po každém ze svrchu uvedených postupů se v případě potřeby odstraní jakákoliv ochranná skupina a v případě, že se sloučenina obecného vzorce I získá ve formě směsi enantiomerů nebo diastereoizomerů, popřípadě se taková směs rozdělí za vzniku požadovaného enantiomerů, a/nebo v případě potřeby se výsledná sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.