PT96976A - Processo para a preparacao de derivados de pirazole ligado por meio de um atomo de carbono - Google Patents

Description

Esta invento diz respeito a derivados de pirssols ligados por C? a processos para a sua preparação e a composiçSes farmacêuticas que os contêm:: De acordo com o inventes fornecemos um composto da fórmula geral íl)s

ou da um seu sal5 solvato (por exemplo hidrato) ou éster meta-foolicamente lábil, íarmaceuticamente aceitáveis^ em ques R" representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado a partir ds alquila C,, .. ou alquenila C-._. , s R*“ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado a partir de alquilo Ct_i5 cicloalquilo cicloalquii C.^-- -alquilo C1_^3 alquenilo fluoroalquilo C1_i5 fluoro- alquenilo CT , , fenilo, ·~ C Ci-t,}, CORD ou ~í CH^> s.SO^RSp R'"1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado a partir de alquilo facultativaments substituído por um qrupo hidroxi ou alcoxi C, f , alquenilo ,« fluoroalqui-

i -y -£“Õ' O

Io 0, , , -<CH„) FC n - í Cf"Ls) COR' ou -ÍO-L.) NRwCOR's i —a · i rn Z η Z p

Ffr representa um qrupo seleccionado a partir de -CCUi-t 5 -NHSO^CF·^ ou qu um grupo tetrasolilo ligado por Ci

Rw representa uí?i grupo seleccionado a partir de alquile# C, ,, -Ϊ *| - -- alquenilo alcoxi ^ ou o grupo “NR^^R* * ρ

Ru representa um grupo fenoxi ou henziloxlp 7 K" representa um átomo as hidrogénio ou um grupo ssieccionatío a partir de hidroxi., alquilo CL = alcoxi C, , fenilo, fenoxi 1 i 1 ' 1_&' ou o grupo -ιχκ u ρ R“ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C, .. 5 ” ' X "~£> * R' representa um átomo cie hidrogénio ou um grupo selsccionado a osrtir da alau.ilo C.. , , alcoxi CL , , fsnilo, bsnzilo* fenoxi ou o grupo --IMR η ϊ

Riv e R1j'? que podem ser iguais ou diferentes, representam earfa um independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1__â ou -NR^R*"’' forma um anel heteracíclico saturado, o qual tem 5 ou & membros e pode conter no anel, facultatlvaments, um átomo de oxigénios k representa zero ou um número inteiro de í a 4, preferivel mente zero, 1 ou 25 especialmente zero ou i g m representa um número inteiro de 1 a 4, preferivelmente 1 ou 2, especialmente í§ n representa zero ou um número inteiro de i a 4, preferivel mente zero, 1 ou 2S especialmente zero ou ly s representa um número inteiro de 1 a 4, preferivelmente 1 ou 2.

Sempre que o composto de férmula geral (!) seja opti-cãfiisnte activo, a referida férmula <!> pretende cobrir todos os enantiémeros5 diastereémeros e as suas misturas incluindo racema— tos, Quando uns composto do presente invento cantem unis ou duas ligaçSes duplas5 ele pode existir na confiquração cis ou trans, Para além disso quando estes isómsros geométricos existem a referida fórmula í I > pretende cobrir as suas misturas, 0 invento também inclui dentro do seu âmbito os sol-vatos, sspscisiffientB os hidratos, dos compostos de fórmula geral (I> ,

Dentro da definição anterior o termo "alquilo" ou "alcoxi% como grupo ou parte de um grupo, significa que o grupo é de cadeia linear ou ramificada, 0 termo "alquenilo"9 como grupo ou parte de um grupo5 significa que o grupo é de cadeia linear ou ramificada e contém >5 pelo menos, uma dupla ligação carbono-carbono, 0 termo "cicloalquilo" como grupo ou parte de um grupo pode ser, por exemplo^ um grupo ciclopropilo, ciclDbutiloy ciclDpentilo ou cíclo-hexilo, 0 termo “fluoroalquilo C1_^" significa um grupo alquilo ou alquenilo em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por um átomo de flúors por exemplo3 -CH^CF- ou -CH=CHCF^. >t!> ·,,* ·—* •I 0 ·$ -í

Dentro da definição anteriar.3 quando -NR^R^ representa um anel heterocíclico saturado5 este contém 5 ou 6 membros na anel5 um dos quais pode ser um átomo de oxigénio. Os grupos heieroeiclicos adequados são grupos pirrolidino5 piperidino ou morfolino.

Uma classe preferida de compostos de fórmula de estrutura geral <!> ê aquela em que o grupo R" representa um grupo alquilo Cpor exemplo,, etilo? n-propilo ou n-butilo) 5 espe-cia 1 mente um grupo alquilo ou um grupo alquenilo C^,..iírí,

, ν-.'Λ SSd particularmente preferidos aqueles compostos em que FT é um grupo n-bt xti Io;, n—prop i In, bu. Len—1—sni1o ou propen-í- —Kíl X 1 U „ < Outra c 1 as cr.» p r ε f ε r i -d st de com postos QS fórmula geral I , _ . \__/ i £ 3 £5 aquela em m ce *“í ~* O grupo repn esen is UIB G!“Li pa f1uoroa1qu i— lo ou o grupo — ( Cr!.-. ) , SO :^R w. São particularmente prefer A :_í » jU S'-· aqueles compostos em que R^' representa um gr upo fluoroa1 1 UI ú * -y 3 x .j espec xa 1 m? R10 e RU, an te —GH^Uh «r ? r- Q t ou H representa o qrupo ~NRa (em que que podem *3.0 r iguais ou difer en tes, repre·

A A X tam cada um indepentientemente tun grupo alquilo C1_í? especial· men te SO_N < CH-^ 5«

Uma classe também preferida de compostos de fórmula íl) é aquela ens que d grupo R^ é um grupo selsccionado a partir de alquilo C, L ? ds preferencia alquilo C, _ , especialmente et i 1 o , X ”*W i- ”*w i sopro d í IQ ou isobutilí c i c 1 o a 1 c u i 1 o C - =, de preferencia iclobutilo? cicloalquil C-

cicloalquil C7_^-aIquilo L cicloalquilo C-5._E_3 especial mente alquilo C<_=5 de preferência X *r especialmente ciclopropilmetilos ou fenilo

Outra c 1 as ;se preferida ds composto: (I) é aquela em que o grupo R''” é adjacente ao qk iófinuia yeral qrupo w

Outra classe ainda preferida de compostos de fórmula geral CI) ê aquela em que R’~’ ê seleccionado a partir de um átomo ds hidrogénio ou de um grupo selsccionado a partir de alqui lo C, i—t>· de preferência a partir da alquilo facultativa- 85D6L iâ i ““ mente substituído por um grupo hidroxx ou alcaxi U, o te em que Ra é um grupo r r·. sn? que “T Ry re presenta SBpSC X-B. 1ΙΒΘΠ Í£? 2&ΓΌ mente meioxis ou -· (CH^) R‘~’, espscia! ώ m · benzi 1oxi5 ou -(CH_) COR', esoecialí z n hidrogénio, hidroxi ou alcoxi Cu_-?-= especial mente metoxiy e m representa ou Ο Π rÇ2f~Qí*) ucií jc.Qf~O ** a

ou í = Em particular, R’~ pode representar um átomo de hidrogénio ou. um grupo seleccionado a partir de meti lo, stilos propilo., butilo,, —CH.-.OH? -CHO, -CH^OCH^ du -CO„H.

Outra classe prefi \i; é aquela bíh que R3 é o orapo -(CH„> NRSCOR7 ds u.onipos-tos de formula geral especialmente em p”" ? grupo alquilo C nni Irs Ρ' Π3 ! ZZ; 1 "5 —*—·*· — 1 -3

IdílC XB. f; nus- conipos tas d'S f ώ Γ mula geral Cl), RT π ff i nn * ·*·*-— —CO..-,H, ou UM qru ipo tetrasolilo ligado

De pr« pode rspresentai por C»

Uompostos particularmente preteridos slo: Ácido 4 ' - l E ó—buti 1 —5· -1H- -pirasol —4—i13meti13 L1, ÁCldo 4' -E E5-bu.ti 1 -3- -1H- -pirasol -4-i13meti13 E1, 5—E4'- E E3-buti1-5-<me -pirasol—4—il 3meti 1 3 L151' -bif enil 3—2—i 1 3 —1H—tetrasole? Ό-Ε4' —E E3—buti 1 —3— (metoK imeti 1) — i — \ 2, 2,2—trif luoroeti 1> — 1H- nri —pirazol-4-il3meti13 λ i r E5~buti 1 — 1 — C í d i me ti lamino) sul f oni I 3 —·;>—( (uetoxime· til>-IH-piraso1-4-i13meti1 3 E151'-bifsn: 5DKÍ 1 li .a.i uuXi .u 5 Ácido 4' - E E3-butil-1 -E (tíimeti 1 amino>su 1 f oni 13-5-< metem ims- til)-1H—pirasol—4-i13metil3 E i ? 1'—bifenil3—2—carbQKí1ico|

b~C4' - C C3-bufc i 1 -1 - L {dimetilamino)sul f oni 12-s-iinstouimeti 1) •lH-pirazol-4-i23metil3t1,i'-bifenil 3-2-il 3—ií-f-tetrazoles •5-buti I-i~eti. 1 -4“C.[2' - (íH-tetrazol-5-i 1) l 151' -bifenil 3-4-~í13 me t i13-1H- pi razoIe-5-metano1; a bxx t x.x *x í 1 íBsv.x 1 e t z 1 / 4 u Γ. z l xH tzstrssoi"D i 1 i l 1 ^ 1 —oi f s** ni 13-4—i 13meti2 3-lH~pirazoIe~5~metanoI % 3-butil-x--· í 2-metiIpropii }-4~L C2' -< lH-tstrazol~5-il > C1, í * --foi-· fenil3-4~il3metil3—IH-pirazcle-S-metanolq -· buti 1 1 \ b >_ XC I tjpí^txpi. I >íifc:ÍZ1 J "4· L C2 (xri CSCCS.-Λ.LJ 1 -C—.11 } Μ 1 ' —l· l 1 bifenil3—4—il3<netil 3—IH—oirazole—b—metanolq -bif t 3-tautil—l-ciclobutil-4-C C2'-íiH-tetrazol-5-il)11 nil 3-4-i 13ítisti 13-lH-pirazole~5-inetanol q 15-b~dibu.til—4—C C2' -< ÍH-teirazal-5-il) í i , i ' —bif enil 3-4-il til 3 — 1H—pirazole—5—metanol = l-etil-3—propii-4—LE2'-(lH-tetrazol-5-il)L1,1'-bifeni ilJmetil3-1H—pirazole-5-metanolq l-\ i-rostiistí1)-3—prapil-4-Ε C2' -< IH-tetrazol—b-il) C1, í ' -bifenil 3-4-il3met.il 3-lH-pirazole—5-metanol q

-iliStiíStX X iH-teirazoi· il)C x = 1

Dita··· nil3-4-i13metil3-1H—pirazole-5—carboxaldeíbos 0 6

3-butiI-Ί-(2—ciclopropiImeti 1) --4-T rv' 1H~tetra zo 1 —5--iI )·

Ci , 1 * -bif anil3-4—il 3meti 1 3-íH—pirasole—5—carboxaldeídos 3-buti1-1~ciclobutiI~4~E C2' ~( 1H—te t rs z o 1 —o—.11} Cl, 1' —bife-' nii 3~4~il3mstilJ-lH-pirasoIe-S-carhoKaldeidos 153~dibutil-4-C C2J-(ÍH-tetrazol-5— il)C151'—bifenil3-4—il3meti 13-lH-pira2Qle-5~earboKaldsidQ; 1 — ( i-metiletil) -3-propil-4—C C2' iH-tetrasol-5-il3 C13 i ' -bi-TBuil 3 4—χ i J me t i x J ί Η px rs.so 1 e S csrdoks IdsxDOíi Ácido 3-buti 1-1-( l-metiletil)—4~£’l2'' — \ 1H—tetrasol—5—il 3- L i 51' -bif enil 3-4-i 1 3meti 13-lH-pirazois-5-carbo:<ilicop Ácido 3—buti 1 —1 — ("2—meti 1 propi 13 —4—C C2’ — £ 1H—tetra201 —5—il 3 - C :ί ? 1 ' -bif eni 1 3-4-i 1 Jmetil 3-íH~pirazoIe~5-carhoxi 1 ico 5 Ácido 3—butil —1—ciclobuti1—4—CC2'-(1H—tetrazol-5—i13 C151" - -bifenil3-4-i13meti 1j-lH-pirasole-S-carboxí1ico?

Acido 3—buti1-4—C(2'-carhoxiE1,1'—bifenil3—4-113meti1J-i -etil-lH-pirasole~5~carboxí1ico1

•5—buti -proDÍl-4-CC2 •í. 1H· ol- -il )Ll 13- -4—ilImetil3—1H—pirazole—5—metanol l-etil-3-propil--4-CC2* -í ÍH-ietrszol-S-il 3 C í ? 1' -bifenil 3-4--iljmetilD—IH-pirazoIe-S-carboxaldeidaj

Ácido i~< l-metiletil }-3“propiI"-4~CL2! -(IH-tetrazol II 1H1' — bi f en i 13—4—i 1 3 me b i 13 — 1H—oirazole—5—csr bc<Ki 1 ico s

Ãl— X d Q -4~il3metil3 l 53-dibuti.I-4-EE2' ~< IH-tetrazo 1Ή—pxrazole—b—carboK11xco ρ

Cl bl f θι il 1 J —

Ácido •metiletil) i-ouiil-4-C <2' -carboKiC 151 * -hifen 1 H.-p i r azo Ie-5-car bo κi1icos 1 3—4—i 1) uisfci 1 3~1 — (1 — •5 - ta u t i 1 ·- i -a t i1- 4 - L Γ. 21 -< ÍM-tetrazol-S-il) C i s 1' -bifsnil 1-4··-Ί1 3 meti 13 — 1H— pxrazole—5—csrhoK-ald-eido? 3~bu ti1-1-propi1-4-C C 2'~ <1H-te trazo1-5-i1)C1,í'-bi fen i13-4- i 13 me t i 13—1 Η— ρ i r azo 1 e—5—c a. r boa 1 dei do ç do 1- -< 2—meti 1 Çj γ~ O 11 } •3—propi 1- -4--E l 2 * — ( i H—te tr-a z o1—5—i1) *f" 0Π i, I. ί-4-il 3ít te ti 13-1H- pirazole- -S-carfc FOKiliCDp Ácido 3-huti ϊ-1-propi1-4-C C2'-<iH-tetrazol-b-i1)E1,i'-bife-ni13—4—i13meti13—1H—pirazole—5—carboKi1icop Ácido 3-butil-l-etil-4-LC2'-<IH-tetra; n i 1 3 -4- i 1 3 me i i 13 -1H- pi r a. z o 1 e-5~c ar doki1ico g í j. — w i 1) r 1 1' — ai f e~

O Ácido 3—butil —l-C2-ciclQprapilmet.il )-4-i. C2 ‘ —C1H—fcetrazal---il) E151 * -bifenil3-4-ilImetil3-ÍH-pirasole---5-carboKilico» Ácido ΠΟ 3 E 1 ;; 1' —bl 3-butil-Í~etil-4—CE2‘~C eni 13 -4- i 13 me ti 13—1H—ρ-i

tri f1uarofflst i zole-5-carboK su1foni13ami— icos

vJ 5~C4' --C r3-buti I~·1 -eti I-5— (mstoximeii I) -í H—piraso 1 --4--:11 3 meti 1 3 SE i .j í -bxtsnx I 3-~ϋ'—x 1 3—IH—tetracolss ésteres raetabolicaments lábeis fi— a os ssus saxs, solvatos ou sioloqicamente a c e itáveis.

Ds acordo coíb o primeiro aspecto do presente invento5 providencia-se também um composto de fórmula geral (I) anterior ou. u.ítí seu sal ou. solvato ou um seu éster metabolxcamente lábxl , fisioloqicamsnte aceitável» em ques K‘ ” -epresenta um grupo aiquxio u V: representa um átomo de hidrogénio ou um qrupo seleccionado s cicloalquil C-7__ partir de alquila C, . s cicloalquila U.. l**~o

"alquilo C .45 f 1 uoroa 1 quí 1 o C, _£_ 5 f en i 1 o.

• < CH_í COR~ J· K m i

J •CCH_), SO^R""!

representa um grupo seleccionado a partir de alquilo u., , .1 substituído por um grupo hidroxi ou aicoxi C l-ò3

• i. I uu ~ (CH_) _L-UK i o** representa um grupo seleccionado ; ~MHSO.~,CF-r ou ou um grupo tetrasolilo ligada por o* Ό.—.. κ o,

FP representa o qrupo -Nr 1Θ-. 11 ,-tj representai um qrupo bensiloxi? representa um átomo de hidrogénio ou. um grupo hidroxi ?

i 11 R e R~% cada um independentemente, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1_.§ k representa zero ou. um número inteiro de 1 a 4." u m representa um número inteiro de 1 a 4ρ e n representa zero ou um número inteiro de 1 a 4?

Os sais de adição de ácidos fisiologicamente aceitáveis dos compostos de.fórmula geral Cl) podem ser derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos» Exemplos destes sais incluem hidro-c I ore tos , hidrobrometos, sulfatos». f osf atos , bsnzoaios , metano--suifonatos ou triíluoroacetatos»

Os compostos podem também formar sais com bases adequadas» Exemplos destes sais são os de metal alcalino (por exemplo sódio ou potássio), metal alcalino-terroso ípor exemplo cálcio ou magnésio)a amónio s amónio substituído ípor exemplo dimetilamó-nio, iriei.il amónio 5 2—hidroxietildirnetilamónio, piperazínio, Ν,Ν-dimetilpiperazínio, tetralquilamónio, piperidinio, etileno-diamónio e colina)»

O vj

Será apreciado qusf para utilização farmacêutica, os sais referidos anteriorments sejam fisiologicamente aceitáveis, mas os outros sais podem encontrar utilização, por exemplo, na preparação dos compostos de fórmula geral íl) e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis»

Será ainda apreciado que os compostos de fórmula de estrutura geral \!> possam ser modificados quimicamente na formai de compostos que in vivo ípor exemplo, por ataque enzimático) produzirão os compostos progenitores de fórmula geral íl)* Estas

pró-drogas podem ser5 por exemplo* derivados ésteres metabolica-mente lábeis fisioloqicamenie aceitáveis* Estes podem ser formados por ssteri f xcaçao, por sxsíTíd 1 o de qualquer dos grupos ãcxdo

:o no compo sto pi rogen litor de íóf-fflU la geral (i \ * ? COHI •“li ! terior de quaií aquer outrc 3S gr UpQS reactivos pr esen tas a E;· cemplos tíest; fstere= 5. inc 1 uem S S t O S "Ξ- cJí alou 11 O oor ésteres de meti lo ou. etilo)? ésteres da es-teimes rfe v i n i 1 o ou alquilo/j ésteres de éstares de etinilo uU 3f LíjJinXx o) 5 èst aras f κ siTí o 1 o es t eres de metoxiroetllo ou és te* reas ésteres de 2—iodoetilo ou

U te •f;--0cr. fjca hal oalquilo ( po r e κ em p1o 2 = /-t .-¾ jÍ a sL. tric :lor omstilo)3 ésteres de o este res QP ac e to ximet ilo* 2-ace- O l »i s ter *es de alcoxi ca r bonx1o x x— alquilo (por exemplo ésteres de í-etoxicarboniloxietilo ou l-metoxicarboniloxietilo)3 ésteres de aroiloxoialquilo {por exemplo ésteres de faenzoiloximetilo ou i-benzoiloxietilo), ésteres de aralquilo su-bstituído ou insubstituido C por exsmρ 1 o ésteres de henzilo ou 4—amidobenzilo) 5 ésteres, de aminoetilo substituído ou insubstituido (por exemplo ésteres de aminoalquiIo ou 2~N;,·M-difíietllamínoetilo) ou ésteres de hidroxialquilo (por exemplo ésteres de 2—nxdroxxscxlo ou 233—dx—hidroxipropilo) *

Em aditamento aos derivados de éster anteriores o presente invento inclui dentro do seu âmbito os comoostos de fórmula geral (I) na forma de outros equivalente ac e i t-á ve i s s x = ε * coiTípi os to; e. fisiologicamente ;e aceicavsis que* a semelhança dos ésteres metabolicamente lábeis,, slo convertidos in vivo nos compostos progenitores de fórmula de estrutura d e f ó rmu I a. u e geral vj u vj

Ifã

De acordo com um segundo aspecto do presente invento, proporciona-se um composto de fórmula geral CI>, ou um seu sal ou solva to ou um seu. éster metabol icaínente labil, fisiologicamente aceitáveis, para utilização em terapia» Em particular, os compostos do invento podem ser utili— zâcios no tratamento ou profilaxia da Hipertensão. Eles sâo também potencialmente úteis para o tratamento de perturbações tais L. Oíír q dem β n l. i -¾ \ pur e xemplo doer içe Ufc: Alzheiisier ) s ças t-sis como X Π 5U fí c i'ê'nc X -Η Γ8Π -r d, hi ni==>r* r* —1 a1dosteron is— ISTfC i. Sv cardí aca n X Π 5Uf ÍC X 8 Π C XB. car ___r -· UI BC. B. c on g és t i v a, pós-enfarte do miocárdio , perturbações cerebrovasculares, glau-cdíiís e perturbações da homeostase intracelular» o com outro aspecto do presente inven to, omposto de fórm ula qsral (I>, ou um seu sal ou proporciona—se um composto solva to ou. um seu. éster metabol icamen te 1 á b i 1 , f isiologicarnen te aceitáveis5 para utilização no tratamento das doenças mente mencionadas, especialmente da hipertensão. xor

De acordo com outro aspecto do presente invento, proporciona-se um composto de fórmula de estrutura geral í 1 >, ou um seu sal ou solvato ou um seu solvais de éster metabolicamente 1 ábi]., f isiologicaments aceitáveis, para o fabrico de um agente terapêutico para o tratamento das doenças anteriormente mencionadas, especialmente da hipertensão.

De acordo com outro aspecto do presente invento, proporciona—se um método de tratamento das doenças anteriormente mencionadas, especial-mente da hipertensão, método esse que compreende a administração de uma quantidade eficaz a um paciente com necessidaoe tai cratamento oe um couiposto de i ϊ mula qeral

< I), ou um seu sal ou solva to ou solva to ou um seu éster metabo-1icamente láhilfisiologicamente aceitáveis»

Será apreciado que os- compostos de fórmula geral Cl) ou um seu sal ou solvaio ou um seu éster metabolicamente lábí1, fisiologicamente aceitáveis» possam vantajosamente ser utilizados em conjugação com um ou mais outros agentes terapêuticos5 tais como por exemplo diuréticos e/ou agentes anti-hipertensivos diferentes tais como bloqueadores jss bloqueadores do canal, de cálcio ou inibidores de ACE» Deve ser compreendido que esta combinação terapêutica constitui um aspecto adicional do presente invento»

Será também apreciado que a referência aqui incluída ao tratamento se estenda à profilaxia bem como ao tratamento e alivio dos sintomas estabelecidos»

Ainda que seja possível que um composta de fórmula geral (I) possa ser administrado na forma química bruta, é preferível apresentar α ingrediente activo na forma de uma formulação farmacêutica»

Os compostos de fórmula geral Cl) ou os seus sais ou solvatos ou os seus ésteres metabolicamente lábeis? fisiológica-mente aceitáveis* podem ser formulados para administração em qualquer via conveniente ε o invento também inclui dentro do seu âmbito composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto de fórmula geral Cl) ou um seu sal ou solvato ou um seu éster metabolicamente láhil5 fisiologicamente aceitáveis* adaptadas para utilização em medicina humana ou veterinária» Estas composições podem ser apresentadas paras utilização de uma maneira convencional em mistura, com um ou mais agentes de suporte ou excipientes fisiologicamente aceitáveis» OCs) agente í s) de

Por cortssfluintSj os compostos de -acordo com d invento \_J podem ser formulados para administração oral , bucal, parentérica ou rectal ou numa forma adequada para administração por inalação ou. insuflação, é preferida a administração oral»

Us comprimidos e cápsulas para administração oral podem conter excipientes convencionais tais como agentes liganfces, por

Qi-iTí damido ou polivini i pir r e sís ρΐο I ac toso Γι C (51 LI 1GSS (fi X: aqentes de =5 j..·Λ. ^ -..w :z.-:.z: r. j. w :z.-u; -L.; w-.„ ; Α3ί.αί1Πώ GLí a(Ϊ) .1. ou o1eosas , solu O d6' er apresen tadas na ?m água. ou outro ve í i •ep a raçóes 1íquxd as imo agente s de SLv d o de milhoj lubrificantes» por exemplo estearato de magnésio ou ácido esteárico.? agentes da desintegração, por exemplo amido de batata, crocarmelose de sódio ou olicolato de amido sódico? ou agentes molhantes tais como laur.ilsul fato de sódio» Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na técnica» As preparações líquidas orais podem estar na forma de» por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões= forma de um ara constituição com água ou outro veíc antes ae ser utilizado» Estas pi aditivos convencionais tais a exemplo xarope de sorbital, metiIcelulose» xarope de glicose/açú— car ou carboximetilcelulosef agentes emulsionantes, por exemplo mono-oleato de sorbitanoi veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo propileno—glicol ou álcool etílico? e conservantes, por exemplo ρ— hid rox i ben soa tos de- mstilo ou propilo ou. ácido sórbico» Os compostos ou os seus sais ou. ésteres podem também ser formulados na. forma tíe supositórios, por exemplo contendo oases para supositório convencionais como manteiga de cacau ou outros qlicerídeos» Para administrac-lo 18 -

- :· ι -. bucal a composição pode tomar a forma de comprimidas ou pastilhf formuladas ds maneira convencional*

Apreciar-se-á que não só os comprimidos· mas também as cápsulas possam ser fabricadas na forma ds formulações de libertação continuada3 de maneira a que produzam uma libertação contínua controlada dos compostos de -acordo com o invento durante um período de horas„

J

Os compostos de fórmula de estrutura geral (I) e os seus sais ou solva tos e os seus ésteres metabol icamen.te 1-ábeis, fisiologicamente aceitáveis, podem ser formulados para administração parentérica por injecção de bolus ou infusão contínua e podem -ser apresentados na forma de dose unitária em ampolas, ou em recipientes muí.ti-dose com um conservante -adicionada» As composições podem tomar estas formas como suspensões, soluções ou. emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter aqentes de formulação tais como agentes de suspensão, de estabilização e/ou oe dispersão» Alternativamente, o ingrediente activo ?:!ode estar na forma de um pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo -áqua estéril isentai de piroqénio, antes da utilização»

Para administração por inalação os compostos de acordo com o invento são geralmente disponibilizados na. forma ds uma apresentação em "spray” de aerossol a partir de uma embalagem pressurizada ou de um nebulizador, com a. utilização de um propulsor adequado, par exemplo diclarodifluorometano, triclorofluo— rometa.no, diclorotetrafluoroetano ou outro q-ás adequado» No caso de um aerossol prsssurizad d a unidade de dosagem pode BST d to 'hE? r— minada, providenciando uma válvula para libertar uma ouantid ade υ

J sj

AIternativamente, para insuflação, os coopostos de acord forma de uma composição em pó seco do composto e uma base- e-m pó adequ

OU Ά A composição em pó pode -ser apresentada em forma de dosagem unitária, por exemplo cápsulas ou cartuchos, por exemplo de gelatina, ou embalagens em ampola a partir das quais o pó pode ser administrado com a ajuda de um inalador ou insuflador, As formulações farmacêuticas de acordo com o inventa podem também conter ingredientes activos tais como agentes anti— microbianos ou conservantes»

Apreciar—se—á que a quantidade de um composto de fórmula de estrutura gerai i I) requerida para ut.1 i .1.zsçSc> em tratamento varie não só com o composto particular escolhido mas também com a idade e condição do paciente e ficará, por último, à discrição do médico ou veterinário» Em geral, contudo, quando as composições compreendem unidades de· dosagem, cada unidade conterá preferivelmente de ô,l mg até 5ΘΘ mg, vantajosamente, quando os compostas se destinam a administração oral de 1 mg até 400 mg» A dosagem diária quando empregue para o tratamento de um humano adulto situar—se-á preferivelmente numa gama desde 0,1 mg até 2 mg, mais preferive 1 mente des-oe 1 mg ate i g, a qual pode ser administrada ?fíf 1 -5' 4 aoses Qiárias·

Os compustos do invento podem ser preparados por roses processos como a seguir aqui se descreve em que os ume— Γ x os grupos são definidos da t nesma maneira que p-sra. a fórmula < I) , a menos que de outra maneira sej a espec i f i c e. do» qeral

í em que K“, R'"' e 4 R ‘ Ξ- Μ o como dsf in uma hitírazina de fórmula (III)s do mula geral íI)) com

R""NHNH

(III (em que R"' é como definido n 3. f ò rmu 1 a g s r s l \I)) seguido pir 1 a. remoção de qualquer grupo de protecção pr •esen ts, c orno aqui descrito a seguir»

A reacção é preferivelmente efectua como um álcool, por exemplo etanol, um éter, •-h.idrofura.no ou dionano, uma amida suhsti dimetilformamida, acetonitrilo ou. água a uma de í3°C até á temperatura de refluKO do solv mente à temperatura -ambiente» ,da num solvente tal por exemplo tetra— t u i d a, por exempio temperatura na gama

Us intsrs!BoiâriD5 oicetonas de fórmula qeral (II)

Cuiiipusius novos e constituem um outro aspecto do presente inven to» -X \ .: :-SÇu^, gera ai

Num outra ) pode ser í F;) um compostt ccniiposto de fórmula

Tormu unvBrsáo de ou i * 7 exempla* quando R" processo gerai nht i rfn rsnr mi= •enta um áto Ui\J do hidroqênio q tal corri posto pod e ser c on ve! iUm composto de fórmula geral Cí> em que 7 R*“ rprfrp^pnffj — (CH„). COR 5 ou —(CFL, F> }, b>u„R" nor meio ÚQ Γ£··5ϋζ2ΰ C s~ K ***** ,}, UOR ou L - cc H7)?.SO-R- respec tivamente ' [ Bm QUE* L í“E*DΓ um grupo se par ávei5 por e xsmp1o, um a tomo de hsloqánio t :loro?. bromo OU iodo j, ou um grupo hidrocari: iilsulfoniloxi t Í 1 OK .í ) r. Õt i : reacç ’ê.O ê quado t al como uma da , ou U Ml éter» por uma. bei •~.0 χ.θ. 1 como de como metano-suifoniloKi^ ou p-tolueno-sui converiientemer?te efectuada num solvente adeouado tal como hidrato d ’* sódio DU B.n isto de sódio. a © =:’C até -3.0 refluxo. O de preferlncia à temperai^

Num exempla alternativo do processo CB> um composto de

rórmula qeral (I) em que FT um átomo de hidrogénio pode ser convertida num composto de fórmula geral íl) em que Η"1· representa presença de uma. oass cai >: ' J i

Sou xo5 a uma temperaturana gama da preferencia á temoeratura ambiente. t~u i ϋΓdl íQ , na Γι{ f hidreto de ;f iu íxo, e d© um grupo alquilo C, : i c 1 oa 1 q u i 1 o U _ ou c i c 1 oa 1 qu i 1 C_ -alquilo C,, ou um grupo -<CH ^ t .ni | 0 U?U “ \ L-hr-, \s ‘ k SO^R’-’ onde k representa 1 a 4, por meio de rss cção com um agenfc e de a. 1 qui 1 aç So correspondente, por ex emplo. 1 ?Φ haleto de alquil o tal como um iodeto de alquilo, a i vP d Ç· o rti- convenientemen te e T sc tuada num solvente adequado tal como uma amida substituíd 3 ¾ por exemplo

SfeíT-á também de ter em conta q ue outros substiti num composto de fèrtou 1 a qera 1 (I) podem modificados por -sv ,. $ V í. produzir de técnicas bem conhecidas nesta, técnica de modo compostos ternaxivos tórmuia. yfc-ra. i Cl).

Num outro processo geral (C) um composto de fórmula geral <I) pode ser obtido por meio de desprotecção de um intermediário protegido de fórmula geral (Ia);

(em que R% ·. Ai. R ~ e R são COíÚO definido na fórmul a qeral (1) Bxcspto que pel o menos um gr “UpO rsactivo esté bloqu teado por um grupo de protecçSo) =. Os grupos de protecçSo podem ser quaisquer grupos de protecçao convencionais, por exemplo como está descrito em "Protective 8rou.ps in Qrganic Synthesis" por Theodora Green (John Wiley and Sons Inc„5 1981). Exemplos de grupos de protecçSo de carboxilo incluem alquilo C,_, ta1 como metilo ou t—butilo, ou araiquilo /-1© tal como benzilo.

Quando R*T é um grupo tstrazoli Io 5 este pode ser protegido com, por exemplo, o grupo tritilo --C( feni 1)ou um grupo p-nitrobenzilo ou í-stoxietilo. A desprotecção para produzir o composto de fórmula |eral (I) pode ser sTBciuatía unxlxzandc 'cscnicas convencionais., issim, por exemplo, os grupos aralquilo podem ser clivados por nidrogenólise num solvente orgânico adequado tal como um álcool, 3or exemplo etanol, na presença de um catalisador de metal nobre, tal como paládio ou. platina ou um seu óxido sobre um suporte tal como sffib isn tes-» Os

J grupos alquilo5 podem ser clivados por hidrólise utilizando uma base tal coroo ucb h i. d r ó x i d o de metal alcal ino í por e x em ρ 1D hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio) num solvente adequado (por exemplo um álcool aquoso tal como metanol ou etsnol) a qualquer temperatura adequada até ao refluxo» A desprotecçâo do grupo tetrazolilo quando protegido com um grupo tritilo pode ser ifectu.ada por hidrólise ácida utilizando ácido

J

"i f luoroacé tico, um ácido sul fónico tal como ácido d * 1—ΙΘ—canforo—sul fónico, ou um ácido mineral tal coroo ácido clorídrico num solvente adequado tal como metanóis etanol, tetra-hidrofur-ano ou suas misturas, convenientemente a temperatura ambiente» ftlternativamentes quando possível 5a desprotecção do grupo tetrazolilo pode ser efectuada por πidrogenaçSo cacaiá. uica como prevxamente se descreveu»

Num outro processo (D) um composto de fórmula geral 4 que o substi tu i n te R * repr ss9Hta um grupo b por C 5 pode também ser preparado a partir de um composto de fórmula geral í IV) ·; _ 1 em que R fórmula gerai aseto Qe

(IV) Γ'- e R a O DS S i. i í .1. Q L.: Z: ΖΛ'ΖΛ : ·.: : ·_^ -Λ. i — |_= al como rado in srai (D) par reacçSo COiíi sódioii azeto de amóni Γΐ ( 'tir’ de azeto de- sód xo e de (oor 0κemp1o trietil)- amón qjpc. Uici UI ari; ad< :eri V*0* Im iret O \ de «u ore "T &·. ri v’ e 24 in situ a de tseto de

{ rjor vj exemplo trietilamina)j , um azeto de trialquilsililo (por exemplo azeto ds trimetiIsi 11 lo) ou um azeto de alquilo, por exemplo azeto de tributil—estanho. A reacçao é convenientemente efectuada num solvente tal como xileno, um éter* por exemplo, dimetoxietano

vJ ac iclo aquusoí

Uuas ido esta desprotecção ser removido u. ti 1 í zando uma base a< se aquosa ê U Li X X£.cáOcl para efec o composto pode ser tratado com um ácida ou tet i a “hidro fura no. ou uma amida S' ubsti I *s 2 i i 1— w. d-3y μϋΓ exempld, d imeti , I f ormami da ? a u ma t emper atura e le vaua ^ a-· ·**. 1 r O mo a tempera- tura d reflux o d o so .1 ven te 5 d urante 0Γι tr© 1 B 10 u ias» Quando o azeto íã azetoa de tr ihut x 1 ~ss tanho, tí r © C C 3o pod & ϋΛ-íVs ven íen te— i«ei ΐ Ufcr’ s© r efec tuad a n a au sfnci a ds um s 01V ΒΠ te a * * ίΤϊ a. t e m pe r a t u r a entre a. temper atur a ambi en te e 180 ο Γ; , Um a tal reacç So deixa

TlCfif arupo tetrazolili protegido com um grupo tributil-es- aquuso parei libfe-rtas· u tetrazol

Os compostos ds fórmula geral (IV) podem ser preparados por processos análogos aos aqui descritos começando a partir de um composto de fórmula (XV)»

Qs CDffluOStDí mtsrineaiarios de fórmula

85t.ru LtiTS geral (IV e os seus sais de adiç'Mo de ácidos sMo compostos novo; e formam um outro aspecto do presente invento. sj

Num outro processo geral (E) um composto de fórmula geral (I) em que o substituinte representa —NHSQ^CF^, pode também ser preparado a partir de um composto de fórmula de estrutura oeral \V> s

vJ (çaffi CjLiC* x _ Z Η = K e fórmula geral (I)) “sul fónico ou com vente adequado tal

R-' sSo definidos da mesma maneira por reacção com α anidrido trif cloreto de trifluorometilsulfonil como um hidrocarfaoneto halogenado, que para a ao r Qffis t an o~ i, num sol” por tíMfiHpio diclorometsno ou clorofórmio» . us compostos- de fórmula geral (V) podem ser análoqos aos aoui descritos por p r o c s? Έ- o £ um composto de fórmula de estrutura geral txvií ou precursor nitro» : orn&ç βηο o f V i 3 i p r e ρ a r ao o s partir de de um seu η 1 tfc-rnativ dfTfe'! itíí 5 os compostos podem ser preparados por Uffi raa.rra.nj o ób de fórmula geral (1) em que p: 1 rs^rsssnt· yei •si de que este seja o único grupo carboxilo presente na molécula) utilizando, por exemplo, difenilfosforilazida na presença ae uma case tal como trieti lamina e num solvente tal como um a 1 c o o 1 por nií como ©tarso i lo terc-butanol ao da amina de X SEs ácida utili: • 1 ’ — s Os compostos in de adicSo de á* 4* r~·. t~ ,·?·. m f? *t arbamato sequidc íxra convencionai, por exemplo .do clorídrico num solvente tal de fórmula geral í os outro aspecto do presente invento, * y

u

Num outro processo geral CE) um composto ue fórmula geral (I) pode ser preparado por meio de tratamento de um composta de fórmula <VI> com um composta de fórmula (VII)s

J (VI) (VII) Conde um de F íl2 e f -13 %“ representa um átomo de í -ialogênio e o outro representa o grupo -BCOH)„ ou um seu í éster, e Fi15 R""' e ã R ‘ são definidas da mesma maneira que para a fórmula gerai <I))« rsissncI a de um C •ata 1 X — iquií r.( t ri f Θ nilf GS i li iã ) ·- s um #t 0Γ ( por e K SíTS o I o ou um hi droc 0.Γ oon s to ão é □f9 feri ve Imea ta

u O carbonato de carbonato risse A reacção pode ser efectuad-a n> sador de metal de transição? tal coma te' paládio (Θ) ~ num solvente adequado tal c· í 5 2-dimeto;·;ietana ou tetra-hidrofurano aromático Cpor exemplo benzeno)= A rs levada a cabo na presença de uma base taí como um ·: metal alcalino ou alcalino-terroso (por exempl sodio) a uma temperatura adequada -até ao refluxo»

Os compostos intermediários de fórmula geral CVI) slo compostos novos e formam um out.ro aspecto do presente invento»

Num outro processo qersl CG) um gerai 1

OffipOStO OS ToFfflliíâ 7 (I) em que Fí'-‘ representa o oruco — (CH_) COw/. onde n é ?gr r r n e H é um grupo alcoxi G. .. ,= pode ser preparado por reacçlo de um 1 o f ó rmu1a (VIII) = composto bifenilo de

υ 4

Cl) e L representa um grupo separável tal como anteriormente υ (em que R‘ ê definido da mesma maneira que para a fórmula ge ~Lipo separável t definido) com um composto de fórmula Γ1Χ)s ,7a

COR

(IX) (em que R A e R-1" são definidos os mesma man q r cá 1 (I) e γεnrss8n la. um η π íÀpo alcoKi

To!' líiLÍ 1 ci l—ó' A reacçlo é convenientemente efectuada a uma tura entre -1θΰ°C e a temperatura ambiente num solvente o

Tempera" adequado tal como um êter3 por exemplo 5 tetra—hidrofurano, dimetoxietano ou éter dietílico»

Nos processos (A) 3 (B) n C C) = C D)« <E> , (F > x d rmen γ.θ desc r x lios os compostos de fórmula geral ( n í G) ser obtidos na forma de um sal, convenientemente na forma de um sal fisiologicamente aceitável» Quando desejado, estes sais podem ser convertidos nos correspondentes- ácidos livres ou bases-1 i v res u t i 1 i 2 an d o mé t od os c on vs-n dorsais „

I

f ór 'mu 1 a ger &Λ < 7 '/ nnri . {--— em pr epai de fórmu ila o e r* 3. 1 ( I ) com LUTl 5C ido de UíTs SC =1 vs nte adequ ao o H-St *i — i. L. OfilD f ò r 'sTí.lO , ace tato de eti lo OU Uffl e c 3 ;nol c i sop Γ o panol » vj ados por resccao de um composto ou base apropriados na presença acetonitrilo, acetona, cloro-•álcool 5 por exemplo (nsianoi,

prepar lógica Llti i .1Ξ

Os sais fisiologic amente aceitáveis poden ri ssr também ;dos a. partir de outros sais, incluindo outros sais *f £33.0“ ente aceitáveis, dos compostos ds fórmula gera 1 (I), ando métodos convencionais»

Os compostos intermediários da fórmula geral CU) podem ser prepa.rados a partir de um composto de fórmula. <X)s >Cv vCv í1^ VCH,X ^R3 (X) C q O* 0 R* e R~ são como definidos pera a fórmu 1 a. g 0ΪΘΧΟ ds condensacSo COÍIÍ UíB CCuTipOSuQ CÍ3 f 6 rmu1a (XI) por

(XI) '\y (em que R"r ê como de grupo separávelj por cloro, bromo ou iodo., xnzao para exemplo u.m ou um grupo grupo fórmula ge .tomo de ha drocdrbiλ5u ral (!) e L logénio 1 cal 1f onx1o Kx ta um como como «V „· X ο u me tano-su 11 on 11 o 15 ou. p-toluenosulfoniloxi, A reacçáo ê de pref er'§ncia efsc.busda sob condições básicas, por exsíbρ 1 d;í na. presença de hidreto de sódio, carbonata de potássio ou metóxido de sódio, A reacçao é convenientemente efectuada num solvente tal coma acetonitrila ou um éter, par sxsmpl fcetra-hidrofurano ou dioxano, uma cetona, por exemplo butanona ou acetona, ou uma amida substituída, por exemplo dimetilformamida, a uma temperatura entre u°C e a temperatura de refluxo do solvente.

Os compostos de fórmula í.X) puDeu! s-er prÍ=?para.aos oo meio de reacçao de um composto de fórmula í X11)3 R1COCH. f XII) com um composto de fórmula ΐ X111> s R-CO^CH.

í ¥ I preferivelmente na presença de uma base tal como ameto de sódio. o ou fiuore to de te t r a-n ~hu ti '1 -aiiiós i io. A reacçao é ;e efectuada num solvente tal como um éter, por h x d r o f u r a η o ou dioxano, ou um h i droc arbonata

U haloqenado,, por exemplo diclorometano a uma temperatura entre &°C e a temperatura de refluxo do solvente,

Os compostos de fórmula íVIIií e (XI) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula íKIVis

J u

utilizando qualquer reagente para a conversão do

(XIV) adequada bem conhecido na técnica grupo meti Io s-xisten tente na fórmula í XIV) no ZSr f*s 4” mí if~ T 1 grupa -CH0L (em que L é definida da mesmo modo que anosrxormen te>» Assim, por exemplo, quando L é um átomo de haloqénio? um composto de fórmula (XIV) pode ser convertido para um composto de fórmula CXI > , utilizando N—clara-·amidas, hipoclorito tís terc— —butilo ou. N—bromo—succinimida = A. halogenaçMo pode ser catalisada pela luz5, por conseguinte, a reacção ρο-de ser iluminada com uma fonte de luz artificial adequada e, preferivelmente, na presença dt: um imciaaor de radical xxvre tax coiTio azo hxs xsoou 11runx" trilo (AIBM) ou peróKido de dibensoílo» A reacce.o pode ser convenientemente efectuada num -solvente tal como um hidrocarba— neto halogenado, por exemplo tetracloreto de carbono a uma temperatura elevada tal como a temperatura de refluxo do solvente» . £L Os compostos de fórmula (XIV) na qual R' representa um grupo tetrazolilo ligado por C, podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (XV)s

(XV) utilizando os reagentes e condiçSss descritos no processo CD) «

Os compostos de fórmula (XIV) grupo --NHSO.-jCH.- podem ser preparados a

.»* .J t ó r m Li 1 s i X VI) 'i h *? \ '· Λ .<*' ‘ Λ At na qu.al R representa partir de um composto de ο

J

(XVI) uri.iizanoo os resqences e condiçbes descritos- no processo ke.j :stos de fórmu1a (XIV) na *? qual rC* representa. -?· ? B os compostos de fórm iulas \ XV) e i XV i ) 5 -j — .uub por meio o s reacção de um composto ds fórmula (XVII> <a z“0 (XVII) (em que Z TBpra teBi 1 Um -nqn pp p4a L· Γ\ Γ* B p Γ BS ΒΠ ou affiinD5 OU U. fu grupo n urc?íiio ou de iodo ou d qrupo neles convertível por meio ds metodologia padrão) com um derivado correspondente ds ácido 4—metilbenseno-borónico na presença de um composto de paládio i V)tal como tstraquisC trifsni1fosfina)paládio C©)= num solvente tal como dimetoxietano e na presença de uma base tal como carbonato de sódio ou hidróxido de té.3.ia = A reacção é convenientemente realisada a uma temperatura elevada., tal como a temperatura de refluxo do solvente,

,„>/5 3 0^.,.-*·" 1 ’ 1 ' ' ' ' Λ .-¾ •2 *n* tos de fórmulas (VI) ou (VII) onde R1^ i \ pQd tcfn ser preparados a partir dos haletos reρresen te. ™tí κ UH 3 .Cm cDrrBSροήd-erst es por meio de litiaçao a baixa temPeratura, sectuido por rsacçSo coai um éster de ácido faorónico -adequada <por exemplo borato de tri—isopropilo) e hidrólise subsequente com água ou um ácido (por exemplo ácido clorídrico) =, ,-.12 A1 ternativa.msnte5 os compostos de fórmula (VI) em que representa Ha1 podem ser preparados por meio da reacçlo de um composto de fórmula (XVIII)s

com um composto de fórmul· ρ rocessa gera1 C A 5 =, as condicSss de reacçao do

Us compostos de fórmula (XVíII) oooem ser por meio de reacçao de um composto de fórmula (XIX)s P r fcf d a r a u o s LCHZ —d J)—Hal (XIX) (em que Hal é- um átomo de bromo ou de iodo e L ê ràve 11 com um composto tís fórmula íx) sob condiç-ó um grupo sepa— s- básicas = por exemplos na presença de hidreto de sódio5 cartona de notássio ou metóx so1vente uu de s.odio= a i* eacçao e conv*t-rn.'í-w tal como acetonitrilo ou um éter, 1 temente efectuada num por exemplo tetra~hi~

A «?

tu ide, p-or exemplo dimetiltormamida* a uma temperatura eni sor

e a temperatura de refrluxo da solvente»

Os compostos meio de 1itiação de um de fórmula composto de (IX) podem ser f orou. 1 a ( X X ) s ρ r e pa r a d o-

_ _ _7» COR

(XX) A reaccao oode ser efectuada utilizando um composto 1it io 3 pQT e xemρIα, fcerc-bu til -iítio a uma tempera tura 1®Θ°0 & â temperatura ambiente, numso1vente adequado tal éter 3 por e xemp1o 5 te tra—h id ro turano;I dxmetox3.metano ou êt.er Qietiuca

Compostos de fórmula (XX) podem ser preparados por meit de halogenaçSo de um composto de fórmula C XXI) π

COR

.7« (XXI) utiuzanoa metocroiogia padrao como aqui anteriormente descrito,

O meio dí

vJ vj

- 7Λ 'Vl s · 5 compostos de fórmula (XXI) podem ser preparados por y (X) em que R'-' repre- eaccSo de um composto de fórmul senta ”ÍCH_) COR"' Conde n representa 2 n •ei C, , ) com um composto de fórmula ( I I. I í~q srocesso geral (A)„ zsro s R’ representa a 1 co-II) utilizando o método dc

Os intermediários de fórmulas (111) f (VII). (v III),, (XII)5 ÍXIII), (XVI) e (XVII) ou sSo compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos análogos aos aqui utilizados para a preparação dos compostos conhecidos.

Os e x fcfsTí p 1 os seguintes ilustram 0 invento. As temper So dadas em °C. "Seco" r*ef Pf"g“*50 S 30 d fi SPs uti 1 izan de ; magnésio. A cromatogr afia. em camada fina C t.l.c.) f solventess C ~ éterséter de petróleo C4Θ—6'3°C) 3 D — acetato de efcilos hexano., E - acetato de etilosetanol, F — étersácido acético^ 8 - étershe— xano:ácido acético3 ou. H — acetato de eti los ácido acético. SSo utilizadas ss seguintes abreviaturas;-; DFC - cromatagrafia "flash" seca sobre qel de sílica (Merck 9385)? THF — tetra-—hidrofurano; DiiE - dimetoxietanoj AIBN - azobisisobutironitri— lo? DMF - N,N-dimstiIformamida? TF A - ácido trifluoroacético. 1 evadi a cabo sobre s.i 1 ica= utilizando um dos seguintes sistemas A - étershexana* B - diclorametanosetanolsamónia«

Intermediário 1 1-Me tox i-2.4-oc tanodiona

Foi adicionada 2—hexanona durante 15 min soh azoto a uma sódio (37„7 g> em éter seco (1 li mistura foi agitada durante 12 min metoxiacstato de ,r, ^ { Dl Q „ *, • S * w. \ í w a w t it go ta a •uspensão aq i tac Í3. de âi qOLâ emperaLura ambiente. H icionada un 3 a solução de seco (150 ml) 5 gota a ο

O durante 2 h» A 2Θ min 5 e a mistur ^ mis tura foi arrefec — _ ·—i Λ-U JL·. N í 6-0fcj m 1 ) e a c ml)» CSHIclO a 3 G Γ" Q a Π bon ato de Sc bd io a 8.4 e salmou: ‘bfce r-se Litfi lÍQi jid o lar *anja C DFC eluinc io com Si stema A CSs?: <36 g)« Sis tema A 5; 185) f 0,1, !*

vemos centro de qeio e ísSlSS e '-V -/ a P'1 C Γ a d a Ci 1)a A ourificscSo por

4 “tíruiHUfflS .1. i Q X ϊ en I

Intermedi ár1o 2 rarboailato de 1»1 -dimetiletil

•ÍU -BrofflDben zoa to de Ϊ » i—dimetiletil'

Uma solução de -ácid’ Q O-D! romobenzoic o (1 q ) _ N,N'-dici- ilcarbodi-imida Π t 5 7 f5 't . tá ’ ? t—butanol (4Θ5 mg > s 4-dime- ο ρ i r i d i n. a (6 i mo) em éter seco (20 ml > foi agitada à tem ps r a tu ra ambiente durante 18 r 1 a 0 p* ret. X p i i_âd u r e su 1tante : : ; separado po r meio oe f i11 rs.cSo e o fil trado foi evap orado de iTiOd a obter—se um sóI ido ! incolor o q ua 1 foi triturado sob éter , -j u

U petróleo <40~6β°Ο (ΞΘ ml) e filtrado» 0 filtrado foi evaporado de modo a obter-se um óleo amarela pálido <Θ5994 g). P»e = 80—84 °C/0H35 mmHq» vj (b) 4 *-Me ti1bi fen i1 rarboxxiato 1,1—dimetileti1o q > « ácido 4-metil· aquisC trifenilfosfina)- paládi □ (> 0) .o de sódio (1M| 21 ml) em DME (8Θ tTí te 18 h« 0 solvente foi evapo rado e

Uma mistura do Intermediário benzenoborónico (1,17 a), ti α u

U vj

< 2Ν ρ 100 rnl / e os extracJ cara salmoura (2 x 1ΘΘ ral) e secas» 0 solvente foi evaporado modo a obter-se um óleo -amarelo pá 1 i d o d aual foi purificado meio de cromatografia de cal sxlica (Merck / /.1 V^ '10 q } ·,: t origem a ura óleo móvel <1=86 g), T=1 * c » í Sistema C 15 4£*) = Rf Θ, 3 , de por cl cSs JJ0 Γι_ U Γ* ^-Q U U Γ tu sobre gel de eluxc “ΛQ COlTl Szst-EJíRíS C Cls40> deu -Bromomati1tai fen: mistura do Intermediário 2b < i?825 rs j ? N-bromos· 321 g) e peróxido de dibensoil o (13€s mg) ©ϊώ tu t r a* uono (30 ml) foi aquecida sob refluxo i dur •ante 18 h evaporaao xn vácuo e o resiouo partiinado entre io de SOQ 3.0 \ OB ffii t - Os "í í-i í~I í ·-~—h ; i * iTi ízí*a 1 fn^auí* ss a 5 ura αieo amarelo o q lis 1 s de coluna de percurso ! òu g)a A eluiçSo cora iido cristalino incolor 0 solvente foi éter <-i k 5Θ ml) e soluçSo de bissul sktrsctos. orqânicos c DiTib inados f ΟΓβ. ΓΓί solvente foi evapor -5-du 08 íTiQuQ a obter foi purificado por ífiSIO Q£ C i"Cj matogra curto sobre gel de Έ- li. 11. C. ΰ (!"] ierck / / Sistema C íls50) deu origem s um ti 1 u y ) = T.l.c» (Sistema C Is50), Rf 0,3 υ

ι (4~Metilfsn.il) benzonitrilo A uma solução de o—bromobenzonitrilo (4® g) e ácido 4-inBtilbenser!oborónirD (33 g) em DME (2 litros) tetraquisCtrifenilfosfina)—paládio <0> Í7?58 q) e em seguida caroonato oe sodio \ Iri, o92 ml). h mzsTura tgi agzxaoa vzgorosa- ~efiuxo durante 18 horas, rssiduo escuro foi part: /oontio O aquecida ao removido in vácuo e (8Θ0 ml) e carbonato extraída com éter (

íoi adicionado 0 em seguida t £.03. vigor GSâ" SD 1 vente foi ado entre έίζοΓ* aso aquosa foi cas combin d S W 5. A li ij WW Ui 3. / s$ CS í 400 ml) » As fases orcsSnicas foram secas e concentradas i_n vácuo de modo a obter-se um óleo laranja o qual foi cristalizado a partir do Sistema C ΐ1s3> utilizando carvão vegetal activado como agente descorante de modo a produzir um sólido branco (33=0 g). T. 1. c« (Sistema A 1 = 9), Rf 0-30_· (b) (4-Me t i1f en i1)-1H-1etraz o1-1-i1-ben zeno

Uma mistura do Itennediário 3a (7 q> e azeto til-estanho (24 g) foi aquecida a ió0*C„ Foi quantidades suplementares de Intermediário 3a depois de 2 h (4 g) e ma is 1=5 h Í2 g) e o aquecimento continuou, durante outra 1,5 h. A mistura, reaccional arrefecida foi diluída com éter (2ΘΘ ml) e extraída com solução aquosa ds hidróxido de sódio (211¾ 5Θ ml)= A mistura aquosa, foi vertida dentro de HC1 concentrado frio (50 ml) e o sólido branco foi filtrado e seco ao ar, Este talizado a partir de tolueno (200 ml) de modo a obter—se o cobidos· to em epígrafe sob a forma, de microcristais creme (10,2 g> T.l.c» éter. Rf 0,4*3. ••to de tribu- í adie ionadas ; de 2 h (4 g) s outra 1,5 h« >r (2ΘΘ ml) e !M; 5Θ m i} , A í frio (50 m1) ilido f oi cr is· rr—se o comoos Ο

rometano seco (i@y ml) foi adicionada tristilami íd 3b <12?2 i-| í ίΓί Li ietilamina \ '12,8 ml) seguido por N3 N-dim aminopiridina (25! mg) e a so 1 u.çso resu 1 tan te foi agi tada à temperatura ambiente durante iο Η, A mistura TSdLL ion al foi partilhada entre água < 20© m1) e d ic1orometano < 200 ffi1 \ A fase orgânica separada foi lavada com água <2®θ ml) , seca Q concen- tratía in vácuo de modo obter—se o composto em epígrafe sob forma de um sólido de cor creme <21s2 g) T. 1»c» (Sistema A 1 s 1) Rf ©, 55„ iten 11 mexi i. C d) 2-(4--Í?romometil (fenil) )~5 zeno A uma solução do Intermediário 3c \ -li. i ^ λ g) =?m tetra- carbono < Afi© ml) fox adicionada N~bron!0^suc cxnifflida a mistura foi aquecida quase ao r ef luxo. Foi adicio— nado peróxida de dibenzoilo <854 mg) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 3?5 h« Foi adicionado mais peróxido de dibenzoilo <Q&& mg) e a mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante mais ó0 n= Foram adicionados mais W-bromossuccinimida <4,2 q) e

''kJ X i d O de dibenzoilo (854 rnci) e a mistura fox aquecii uxo na presença de uma Ismp ada de 20© W dur 'an i.e 3 ura a rrefec ida foi f i11 rada 0* o filtrado 1 β V £ :do com 15© ml), seco a concentrado in v acuo de modo a obter ha agua 30 O sob

•í.O

A composto em epígrafe <23 q). forma de um sólido vítreo creme T.l.Ca (acetato de etiloséter de petróleo i; 1) , Kf 0,9©,

u vj 0 Intermediário 1 (13,4 g> foi aquecido sob refluxo com ο Intermediário 2 Í3©s© q) e carbonato ds potássio anidro (I©s8 q) em acetona \390 ml) com agitação sob azoto durante 6 h» 0 solven- ’fo i εν a por a do as o resíduo p ar ti 1 Hei €3 O en tr e íÍí {3€>€> ml > e éter (3 2Θ0 ml) « 03 entra .cto bo U Γ qãnic OS T oram i Ci Vf jã do s com sa 1 nsoi ura,, seco S S ev apo rados de mod o a ob te r- ♦sb e um ò I eo ] 3 r ·5. Γ ί j 3. (39,5 y f « A pu rif i ca iÇão por mei o d e DFC si ui .n do I.. Cl/lli C* 4 st SiTé-S H <ls4) deu orig ΡΠ| âD composto em d Γ-HÍS so H a for ma de um óleo ama re1o pá1i dt TiLCs (Sistema. A 1 s3), Rf Θ, i

Iiiter ÍHfa-diário 5 1—Metoxi —3—íC2J —C2~< trifeniImeti1)—2H—tetrazol-i i13-4-í13 met i13-24—octan od i ona

O 2b g> _ ^ 1 S 0* •S-i 1 3 C1,1' --hif s-

Hid reto de sódio (dispersão a S©% em óleo, 2ΘΘ mq) foi adicionado a uma solução agitada do Intermediário 1 íΘ,96 g) sm THF seco <2€J ml) à temperatura ambiente sob azoto3 e a agitação foi continuada ã temperatura ambiente durante 4Φ min= Foi adicionada uma solução do Intermediário 3 (2,Θ8 g) em THF (5 ml), e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 22 ηB A mistura foi vj -rtida dentro de água i οΘ ml) e extraída com éter (3 x 40 ml) camadas orgSni S & S ΤΟΓ S !li lavadas com salmoura5 sec as 0 SVrtΠΠ * í--- das de modo a obter—se um óleo amarelo escuro í 2 s 33 q ) . mexo wtC eluxndo com uxstema h sSõ7\ate purificação por 3'i)s50) deu origem -ao composto em epígrafe sob a forma de u.m -óleo amarelo pálido \©58 g)» T.Lc, CSistema A 4só)s Rf Θ,2 =

υ ambiente com •rmediário M. f Ç'í ^ j y) foi ayitado à temperatura .d rato de hidraz ins (85%, 0,086 ír 1) pn*j 010 Π o 1 sob azoto durant =-. ·! L Π7 £ KJ h» 0 solvente f oi evaporado

meio de DFC

J de modo a obter—se um óleo incolor (-37-5 mq5 = A purificação por luínao com Sistema B <¥íás2s0,2) deu oriqem a um óleo i n c o1or í 325 mq) is A « l. kcmHc' i—* ·>_· y K ·.

Hl

In termed iário 7 x λ j me <_x1 j- l r o-Butil -3- < me t dkí ma ti 1)--1 enil 3-2-carbo;-;ilato de 1, i-dimetileti loi e

sJ í b> 4' —tS13—Butii—5-(metoKÍmetil )-l-fenil-lH-pira.sol-4--il3met±l J- £ 1,1 *-bifenil3-2-carboxi1ato de 1„i-dimetileti1o U In tersne dxári 4 (1,0 g ) foi · zina i 0 s 224 ml et ano 1 < absol ut o20 te sob azoto d urant e x 6 e aque ci do sob solven te foi evapor ado d Q modo a o bter-s· A puri ficaçS o r.nr rw * meio de DFC el uindo 3@s70) deu oriqem as a) Intermediário 7a sob <229 mq). ir ma de ui» òlsu amarelo pai ido

ο I! i termedi ár i u tí (a) 4' -CCS-Buti 1-5-(meto^imetil )-~Í~-(2n2„2--trif luoroatil r a sol-4 —i I j sm e t i I j l 1, í * ~~fai fen i 1 3~2-~carhox i i a to de 1, l~di{netileti— i.9.5 s {b) 4' — l l5~~Buti 1— 3—(me tosei me ti 1 )-1-(2,2,2—t.rif luoroeti 1) — IH—pi— razol-4-il 3 me ti. 1 31 j. = j, · -bifenii 3-2—ca rboai lato de 1, l-dimetiletilo 0 Intermediário ambiente sob azoto coo temperatura t«d q } tdí agitado ~ ’rifluoroeti1—hidrazína (7ΘΧ em água3 ®s2®4 ml) em etanol (10 ml) durante 24 tu 0 solvente foi evaporado s o resídua <€u7 g) foi purificado por meio de DFC eluindo cotn Sistema A (10«9Θ ~ 5Θ«50) de modo a dar origens as o --¾ a) Intermediário 8a sob a forma de ure óleo amarelo pálido < í 8-£í mg > = u 1,1=0= (Sistema A 5Θϋ5©); Rf 0S55S e b) Intermediário 8b sob a forma de um óleo incolor <239 mq>= T=I=c= (Sistema A 50s50), Rf 0,25,

Vj

-taifen.il 3-2-113-2-( trifenilmetii )-2H-tetrasale u rio 5 <150 mg) foi agitado à temperatura hidra to ds hidras ina (hidrato de hid rasina etanol absoluto ( 3 ml) durante ·- ; fii 3.S- π t L* ra 0 resíduo foi pu r i f 2. c ad 0 por fHS 0 •H uS de mod 0 a obter—se composto em mi qra f 0 sob *—. ti i U Γ í/8 mo 5 = ambiente sob aso to com a ΒΘ%-5 0,©18 ml) em solvente foi evaporado DFC, eluindo com éter a forma de uma goma in T = 1«c. C éter), Rf 0,2« li j U-rsíiferdláriu 10 ,2„2-trifluoroetil)—1R- n, /v__z j: — „ z t__z- z Ί \ í i j_ \ ur i ! c-j-íI X z. mizz ι,ιιί —-j-ri"* í3) 5—C4' — Cl5-Butil —5— <metoKimeti 1) — 1 — < -pirasoI-4-i13meti13t1„1'-bi fenil3-2-113 trazoleg e <b> 5"-i4'-ÍE5““uytil~5~(metoKlmetil)-1-(2..2,,2-trif luoroetil )-lH-—pirazol-4-il3metil3 C 1»1'-bifenil3-2-113-2-Ctrifenilmetil)-2H-te-trasole 0 Intermediário 5 <0,805 ç) foi agitado á temperatura ambiente com 2,2,2-trifluoroetil-hidrazina <70% solução em água, 0,304 ml) em etanol durante 21 h, 0 solvente foi evaporado e o resídua foi purificado por meio de DFC eluindo com Sistema A ΐί05*?0 até à0s40) de modo a dar orioem as a) Incenuediârio ítsa, s . 1c ibistsins, A o0300 j, Ki 0,00, e b) Intermediário 10b, T»l»c. (Sistema A 50s50), Rf 6,2.

.j

til)· { a) . 11- “V”uxoe'cx 'UU U A -"O*·" ? 1.0*1. JUifiti? 'Xrr“pj.r cr sol- -4—i13 meti 13 C1,1'—bifeni13-2- -carhoxilato de 1 _ i —d í mo t, i 1 e t i 1 o (fa > fí · «, *T -1L1-(2-ftmino-z-CKoeti1) - -3—butil—5“(metoK i me t i 1) -1H— c< i r a— zol- -4-i] L Jmstxl JC Ϊ b 11 —biteml j~2* -carboxilato de 1 * I ' —dimetiletilo

Hidreto de sódio (52 rog) foi adicionado a uras solução agitada do Intermediário ó (Θ?5 g) agitação foi continuada â tamoeratur em DMF -= E-icfC! a ( 0 ffl 1 ) , s a ambiente BO& aso to du* ran te (122 mg) B a agitação foi , rente 3 h* A mistura TO 3. conv.muaQa a temperatura ambiente partilhada entre água Í3@ ml) e acetato de etilo (3 κ 2Θ ml); os extractos orcsSnicos foram lavados com salmoura s água 50 5 5© (3 κ 30 ml), secos s evaporadc

de modo a OLiuOr"^ e uma goma C clCZ SÍO ΡΟΓ ÍR0Í.Q d© DFC eluindo acetato de ©tilo* e Sistema E (95 s5) =, deu orig as a) In .3___ uSr msedxár io 11 a sob a Γor: ma CjO Um C51 θυ Í5 iCC 31or (291 mg) , T.l „ c„ \ -5C etato O© et il O) 3 Rf 4 ET — .1 »J 3 ttr b ) In ter •mediár 'io lí b SOb a f o rua d© uma goma amarelo á. Ί i j-ícft í ju (27 7 mg ) a ! a i a C κ (ac etafco de et x 1 O # n Rf 0,

X ^ ,Λ''“ ' ' νΥ-. . . _νΛ> (a) C 1« ’ Ζ ο·—Ηπ til-3- (meto;-;im •1—ffletil—lH-pirazGl-4-il Jmetil 3-í J-disTietilstilos s C b) 4' -L L5-Buti 1.-5--(mstoKimeti 1 )--l-metil--lH—pirazol—4-il Umetil J- Ci, 1 ’-bifeniX3-2-carbo^ilato de 1,1'-dimetilatilo

Ucna mistura de Intermediário agitada à temperatura ambiente durante clanai foi vertida dentro de água e etilo, Os eKtractos oroSnicoe combinado?

6 Cl, @ q 3 iode to de io (32fl mg \ em ul-IF foi dl as * A íífi .stura reac- ¢3 X tr aida co m 3C0 Lei to de o r am 1 ava do y~- CDiB água, ibt l-~ —se um ól 80 ΧΠ color„ ic a B1 u i ndo c :om Sis tema A <2®s8® - S0s2Θ)5 seguido por éter, de modo a obter-se =

Intermediário 12a sob a forma l.c. <Sistema F 99:1), Rf 0,3, e incolor (124 mq) b)

Intermediário 12b sob a forma de um óleo incolor (330 mg)

4'-[CS-Butil-t—C(dimetilamino)sulfonil1-5-(metoximetilÍ-IH- -pirazol-4- i me =_x I j - -bi f en i 1J •--2-carooK i Ia ta de_1,1-dimeti i etilos e < fc> > 4' - C jI5-Butil-l-E < dimeti lamino > su 1 f oni 1 ]~5-(inetDXimetil )-lH- —pirazol—4~i 1 Imeti 11! E 1 „ 1 —faifeni 13—2—carboxilato de _i , í-dimeti 1 - Λ. ~ 1

Slj-j, U e sódio (52 mgg dispersão a 80% em á 1 eo) foi •oluçSo agitada do Intermediário £5 ’> %.·' c w ) em ?ai adicionado cloreto de N,N—dimeti 1- adicionado a uma

DMF seca (5 ml > s á temperatura ambiente sob azoto. Depois de agitação durante Θ, sulfamoilo (Θ,185 ml) a ®°ϋ e a agitação foi continuada a ®°C durante acetato de etilo í 3 x 20 ml)§ S. L.0JUê?.d com salmouraságua 50s 5Θ < 3 x : 3Ô ml) e evaporadas de modo : a obter-se um óleo purificação por meio de L)FC 40s6Θ) 3 deu. origem as sluindo a) In termedi á r ia a 3a su b a T O í~ÍTí 0 os T. 1. c . (Sistema A 50 = 50) Rf i ^ ? .5 p B b) Intermediário i : íòo soo a Τοπμ de i (Sistema A 50.001- Rf €5.4; A mistura foi partilhada entre água (30 ml) e orgânicas foram lavadas *1 moura (3Θ ml)5 secas e í!ÍSt A (2βϊ8β T.

K ct ί

KJ 4’ “L L3-Butil-í-etiI“5"-ímetQXimetiI )~iH-pira2ol-4--i 13me- ii 3 C1«1 ' -bifeni I 3-2-i 13-2- (trifenilmeti 1) —2H--tetrasai •LLo-iíutx.!.- . ffjtflLlX XlHfeit jLH-piragPi-4-ι i Jme- til1íí, 1/ —bifeni13-2-i13-2-C trifenilmetil>™2H—tetrasole

vJ Οίΐϊβ. solução do Intermsd x á Γ io 9 í 1 ς ιίι Q *»4 1 P m DM1 r~ _ 'Γ "ocfUcl <5 ml ) foi adi danada a. uma suspen ScCíI* dS: hidr ρIng de 56 d io (60% em ó 1 ec* p "11 ò mg) em DMF seca (5 ml ) u A so 1 u c So aítf-31“ P I o pálida resu 1 tante foi aq i t-ad-s à temperatu ra amb X -PP dura nte 0 ,5 h =5 ο οι?! segui da foi ad icionada. gota a g o ta * u ma so lucSo de iode-to de etilo (€1,16 ml } snt DMF seca ΐ1 m 1) . Λ inis tu ra foi agi ta. d a à *bS!fjTípí5 F -3 X. U. r” -5 3 ífl biente du rante 2 hs p em segui uS {_? 3 í ip 1 nada οΓί trs água (20 ml) e acetato de etilo í T V ml). Os e xtra c tos orgã- nicos O LhuÍO _l fi cáQ os foram lavados com sa ϊmoura/à mi» 1 » *1 f "T v 50 m] ) & se?c as. 0 so1 vente foi evaporado de modo a obter -se uma Bspujia amare lo pálida {1,283 y > rs cí quicA.t PX puri f icad -3 DQ F íris xo d 0 croma tografia ds rolun^ de percur so cu rto s obre gel de sílica i Msrc k / /X!V) Ξ= luindo com Sistema C í 1 n ã _ O « 1 4. st i ) s de mod O Ct obter— —SP “ ct) Intermedi ário Í4a sob a form a _J ... Ufc? uma g orna amar P lo pálida (5 a'9 mg > ,= Rm * n . (CDCl r- 5 xL y } TU i ? t ) , 1,2 1 , -X- (4H rj m) tj i i; 4 0 í 3Hy f)5 2?45 <2H, t)« 3p20 (3H, s / ς 7; _ - θ (2H ? 5) ? .1 4 a· % 1 - (2 H, q > ? **7 tj .iw.0 ( 2H s) , 6 ? 9Ô-750 (7HS m)? 7 ,85 —7 H 9 UH i) 1 s

vj 3' 5---14" --ΐ Eó-Butil-l-t Cdimetilamino)sulfonoii i-o~(metoMÍmeti 1)- -lH-pirazol~4-i 1 3meti I 3 í í n t1 -bif enil 3-2-i11-2- < trif sn 11 meti 1)-2H- -tgfcrazolgg e •[4'' --Γ [5-Bu.ti [ (dimetiiamino) su 1 f onoi 13 - •IH-pirazo 1—43mgt i 1 3 C 1 =, 1 ~~ — bifeni 1 3 — 2—il 3—2—í trifenilmetil )~2H—

Hidreto de sódio íè@% em óleo, 93 mq) foi adicionado = gota a gota, a uma solução do Intermediário 9 (i,Θ g) em DMF seca ( 10 ml) à tempera tu Γ -3 ambiente sob azoto. A suspensão amarelo pá 1: Lda i ~esu 1 tan te foi agitada á temperatura tóiíi ÍJ tfef durante h, arrefecida, até 0°CS e em seguida foi adicionada·: qota a :o de dimetilsulfamoilo «222 mg) em DMF resultante foi agitada â temperatura arref ec í at é 0 °l uma so lu ção de n 0 β,5 ml > = p mi stur te dur an te 2 Π 9 e (3 x 2 0 ml) 5ÇT cãQU.c* foram la vados C OiTí : en te f oi ;porado em seguida partilhada entre acetato de orgânicos ; 2Θ ml) e :ombi- i.tfLUb , pálida (1,2/ g), a qual foi purificada por meio de cromatografia de coluna de percurso curto sobre gel de silica (Merck 7729) eluindo com tíistema ' a) intermediário 15a T»1 c . (Sistema C 1s1) •sob a forma de uma espuma incolor (462 mg). Rf &, 4 ρ e b) Intermediário 15b -sob a forma de uma espuma incolor (615 ©g) = T J,cC Sistema 0 i s 1) Rf 0, 35»

Intermediário 16 EmlliBgt o xjzgla 4 Zí^;. tarmá 1 ma

Foi adicionada 2-hexanona (26,7 g), gota a gota, durante 5 min á temperatura ambiente a uma suspensão agitada de ame ta de sódio ílô,4 q) em éter seco (290 ml) -sob azoto. A mistura reaccional foi agitada durante 13 min e foi adicionada uma solução de fenilmetoxiacatata de metilo (24,¾ g> em éter seco (4Θ ml), gota a gota, durante 12 min„ A mistura foi em seguida aquecida ao refluxo durante 3 h, arrefecida, e em -seguida vertida dentro de- gelo (4ΘΘ g) e HC1 2N (2ΘΘ ml), A fase aquosa foi extraída -com éter (2 x 35Θ ml) e a solução etérea combinada foi lavada com solução de bicarbonato de sódio a 8% (2 x 250 ml), água <2Θ0 ml) e salmoura (20©Bml), em seguida seca e evaporada de modo a deixar ficar um líquido amarelo (35,8 g>. Este foi purificado por maio de cromatografia de coluna sobre gel de -sílica eluintío com Sistema A (2s98) de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo (10,95 g), T.Lc. (Sistema C ís9), Rf 0,50.

ο A uma suspens Md de hidreto de sédi O (60% ΒΓ Íí ò 82Θ mg > em THF (63 ml) &. fl°C foi adieionada uma soli ição Intermediário 16 (4 g) BíTi THF <6S5 ml) T, gota a gota5 dur

U i mi n . A mistura reacc iona1 p£?su 11 an te foi > w durani :e 17 h. A mistura reaccional foi uo s o resíduo foi partilt íado entre agua 80 ml > . As C -5 ií) a d -3. s orgânicas combinadas foram 35 min, A mistura reaccional foi agitada á temperatura ambiente durante 40 min antes da adição do Intermediário 3 (6 538Bq) em THF (21 ml) durante aquecida ao ref concentrada in secas e concentradas in. vacuo e em seguida purificadas por meio crornatog raf 1 5v de ct :uuna sobre gel -I _ Lite? si 1 X L. Ή eluindo com stema C í 1i8) de modo a obter—se comi: 3DStO em BOxCir 'cif e (3,0 q ) b a forma de um sò 11 tí o tí r an«_ u . T»1. c » í Sistema C 1 s 3), Rf Θ ·, 28,

Intermediário 18 o-C4'—EL3—tíuti1 • Γ { f en i 1 rnetoK i) meti 1 3—1 H—pir i13 meti13— [i»i '-bifenil 3-2--11 3-2” í trifenilmet.il )~2H~tetr

J ra z i na (83% % © = 85 íh 1) foi adicionado a iário 1 / ( 1 i t 1 / Q ) S ϊ ? ! e t an ο 1 Cl ΦΘ m 1 > 20 ml). A. mistura foi agitada à tempera- dias« 0 solvente foi evaporado in vacuo ado por meio de c romatoqrafia de coluna indo com Sistema C C4sl) e aumentando a 5 de mod o a obter- se o composto em bpí— espuma incolor (7,;6/ g)

Hidrato de hid uma solução do Intermed contendo diclorometano ( tura ambiente durante 2 ε o resíduo foi purific sobre gel de J 1 · ‘ífl I X L. cR elu pol 3A~ idade a i ê?"CS?r“ puro 0 f ítí *t trr sob a forma de uma T.l.c. <éter), Rf 0,o. intermediário 19

Fen i 1 metani-k!, 4-heptanadiona

U A parti r de 2—hep tan ona e de feniImetoxiacstaio de tilo 5 de acordo COiT? D método do Inte rmsdiàrio lê* l.c. (Sistema A 1Ϊ10}5 Pf Oi ~,0 π 1 0* *—3 .· s «j

Intsrmsciiária 2& 1~C (Fenilmetoxi )metil 3-5-CC2' ---tZ-C trifeniljngt.il )--2H-tetrazol-5--U3EU' —biteni1 3-4—i 1 ifiistx 1 3~2»4~heptanodiona A partir da Intermediário 19? de acordo com o método do I n t s r med i á r i o 17,, T» 1 = c » í Sistema A 1 s 4) 5 Rf €> 5 2Φ = intermediária 21 5—C4' -~l L5-Propil-5-r ? fenilmetoxi > me til 3 —IH-piraaol -4-.113/ne til Ϊ-C1,1' —bi f eni I 3-2-ii 3--2-- (trxf enilmetil)—2H— tetracole u A partir do Intermediário 20; Intermediário 18« de acordo cqís o método do (Sistema A 5sl>« Rf Θ ía/ . L ó-

-etil-5-E(fen11metaxi)metii3--11-1--pirazoi-4- •il 3 me ti I J L í = i ~bif eni i 3 -2---11 3 --2-- (trif eni Imeti I )-vH-tetrasoIe? e

U -14' -t E5-“Butil-l-stil-.5-C (f enilmetoxilmetil 3-iH-piraso1-4- *il icnetil 3li , í ' -bifenil 3—2—il 3-2-í trifenilmetil )-2H~-tetrapole

J 0°C ,, sob azoto. , A mistura foi agitada a 5-10¾ riu em seguida foi adicionada, gota a gota, uma SO.LUÇ

Uma solução do Intermediário 18 (3,® g) em DMF seca (Í5 ml) foi adicionada, -gota a gota, a uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleos 254 mg) em DMF saca (15 ml), a Λ ' ε-------- ·β--·? - ^ - - ·=-·— ----------ite 15 min. e em DMF (1 fTil ) = A mistura foi deixa iÚ <5. aCfU.&C-Si" ura amb: Lente durante 1 h« A mistura foi partilhada -ntrs água í 5® m 1) e ac e ta to de etilo Í3 x 25 ml > e os e>?tr*a z tos rgSnicos combinados foram lavados com d a λ ínoL-:f a/agua 1 'ú 1 2x5® ml) e secos, 0 solvente foi evaporado Hg modp a dota r~"SD .ma espuma amare X o paI ida (3,19 g>, s qual ] ux pi-ir xtipirfda por Γ » 1 = í- . V Í3iSXSiTiS fí iSi de cd luna sobre ' QDl de silica elu indo com de m odo a obter ""5S O C Ohí D O S t O 'Si!! •soíaraf es _ 5,. a forma de uma espuma inco dor í15 33 g >„ κ R i* ~J" 1! í. Ç w! sob a forma de uma espuma inco dor (1,6® g) =, b) υ υ u

\ &) Ζ}~ Γ 4 * ·~ l C 5-Bu L3. ί — 1 — ί. 1 ·~Ω";t i. 1 st.1.1) —b— L ( Γ sn i Img tox i) mg ti 11·" 1H— •pi r asoI-4- í 13 me ti 13 E1 ^ i ' — bif enil j—2—i 11—2— (t r i f sn i I m s t í I)— 2H— te- ΰΓ 5SOÍS T * I»c b (Sistema ft 1;2), Rf &,45. íb) 5-L4'' -F Γn-Ruti3.--1-( í-metiletil)--.i-C { feni 1 rastoxi )ms

Li i J-iri -pirazQÍ-4-il3tnetil3El i '-bifen113-2-113-2-( trifenllmetil )-2H-te-trazole T=Lc» (Sistema A ls2)= Rf Θ,35 =

In Le r ma d x á f (a) 5— E4‘~[[5-Bu.t.11 — 1 --·(2~-rrsgtilprpp 11) —5~t ( feniIntetoxi )fíiSt 11 j — IH~ -pirazol-4-iljfnstil3Cl,í ^-bifeniI3-2-trasole Tnl=e» (Sistema A 2s3), Rf ô,3. (b) Γ.4' —L £5-S!atil~l—(2-metilprpp (fsn iImetOK1)meti1j~1H- trifenilmetil)-2H—te— -pirazol-4-il 3 me ti 13 C1.1 * -bi f sn i 13 ·- traioí e ;;sr \*3 c 2) ο

J

O

Vj

(3.5 5- C 4' Γ 11 -1--Hy ti1 — 1 — (v—c t c 1 qpfooí 1 meti 1 )-a—[ ( f en i i mgt.oK j ) tT;s~ til 3-íH-pira£ol-4--ii 3met.il 3C1« i ' -bifenil3--2-1 i 3-2-( trlfeniIme-t j '1) --2H — ts-traao 1 e isloCs í ϊ3ΐ'Ξ·1.0ίΏ-3 ri 3 ·-' - Hf '0 ,, 1·3 „ (b) 5- [4 * ··- Ç jl b-Bu t i 1 ~~ 1 — {2~c ic 1 Qprool 1 meti 1) —3·— l ( f en i I metox i ) me til j-íH-pirazo 1-4-11 3reetil 3 C i „ i ~~ -bif eni 1 3-2-il 3--2-1 tri feni 1 meti 1) — ? H ~ fc s t s~ 5 z o 1 s? T«1c« (Sistema A 2s3), Rf &542„ I n te r med- i à r i qs 2-fee e b <a) 5-C4‘ — tCS-ButiI-í—clclobutiI-5-C ( fenilmetoMi Irnstil 3-iH-pira- zol—4—i1 jmetil 3C1,1' - bifeni 13-2--113-2--(tri feniImeti 1 ΐ--214--tetra20·-le T = Lc, (Sistema A 1 s i ), Rf €*,71» (b5 5-C 4 '~-CL5-ti!utiI--l-ciclobuti l-b~-C < feniImstoxi > mstil 1-iH- —pirazol—4—i13metil3í.í,1 —bi f en ϊ1 -2—(tri feni 1 meti 1 }~2H—te- trazole T. 1. c „ (Sistema -A 1 = 1)» Rf β,68,

In ter iiifc-dxários 27a_s_b_ (a) 5— Γ 4' ~-ΐ C5—Butii—1—metil— 5— 1 (f ersilmetoxi) meti13 — 1 B~ρirβ.zoi—- -il 3i7)etil 3 C i , í *-bifgnil3-2-113-2-( trifenilmet.il)-2H-tetrezole T, 1»c = < Sistema ft 4 s1), Rf Φ,44 a 54

U

Intermsdlá r i o< :8a s b

O (a) 5—C4' -C C5~But.il—1~propil— 5— C < f eni 1 instol·;i ) jnet.il 3~ÍH~pirazol- -4-ilJmetil3í1»1"-bifenil3-2-113-2-(trifanilmetil)-2H~tetra£Qle T»l»c» (Sistema A 2sl>? Rf Θ?60· í b) 5-ϊ 4' -[ E5-But.il-i-prppi i--5--11 (fan i ImetsKi) msti I j-lH-pirazol- -4-3.1. Jmstil 3 í 1„1 * — bifenil J-2-i 1 3--2-- (t.rif anilmeti 1) --21-1---te tr azo Is T „ 1 = c * (Sistema ft 2 = 1) . R'f y n 44 b

In termed ié.r ias 29a h (a5 5-£4' -C L1 b -3~Di buti 1-b-L t feni imetoxi )meti 1 3 —iH—pirasal-4—il 3- ííístx I 3 C1 - i ’ — Ηχf sn 113 ™2—.1 1 3—2— ítrif eni 1 meti 1) ~2H~'tstrazoie l.l.c» (Sistema G bk) 3<Θ κ 1 ) r, Hf 0n80a

J (b) 5^_C4i_~ÇC1 b.5—Dibu.ti 1 ~3™C ( f gni 1 metoxi Imeti 1 3 — lH~j:?ira.£Oi™4—iI j· meti 1 3 £ 1 1" -bif enil 3-2~il 3~2~ (trifenilmatil) —5H—tstrazole T»Lc= íSistema 8 6€?s3©s 1 > , Rf 0,66.

Foram preparados de modo semeIhante, par tindo do Intermediário 21 i ntermed iário-ss e do haisto de a 1 qui J.o apropr iado 9 os seguintes

Intermediários,50a e b < a) a-L4,-Cil-EtiI"-3"proDÍI--5-L(feniImgtoKi)metiI3-lH-pirg.2ol-4--iUmetil 3C i1' -bifenil 3,-2-i 13.-2--( trifenilmetil )~2H~tetrazole T.I.c» (Sistema A 3s í)* Rf Φ575=, < b> 5r£4jjrXLi.-EtilrS-oropij-3-í <,.f eni lmetoxi ?mgfci.I.l-iH-giraEQl"4-:ri Ilmetil JL1, 1 (-bifenil 3-2-113-2-.(trif enilmeti 1 )-2H-tetrazple T.1.c = (Sistema A 3s1)» Rf ô,é® =

IllÍHiaidM0SS_31a_„e_.b <a> 5.-.1:4'.-E 11~( 1 "Metileti 1)-5-prgni I-5-.C (fenilmetoxi )metil 3-1H- Z5iramlr±dãj^til2U , li-bifeni 1.1-2-11.3-2-( trifenilmetilI;-2H-te-iíiâlÇLls. T.I.c. (Sistema A 151) 5 Rf ®s5®. (b) SHIil-LÇ-Jx-Hetiletii)-5-propiI-5-Ç,(feniimetoMi) me t i 13-1H--pirazoI-4-il ImetilHl. 1 '-bifenil3-2-il3r2-< trifenilmetil >-2H-te-trazole T.I.c. (Sistema A 1 = 1)= Rf ®,36.

-J

ioigasMiiiiis^S

Egnilmetox i.r2 ·, 4-he.Kanod lona

Foi adicionada 2-butanona (47,65 ml), -gota a gota, \ j durante i® sTsin a uma suspensão agitada mecanicamente de ame to de sódio CRol? 2Θ?78 g) em éter seco (ò&& ml) à temperatura ambiente sob azoto. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante Í5 min. Foi adicionada uma solução de fenilmetoxiace— tato de «netilo (4Ss® g> em éter seco (5® ml), gota a gota, d-Liran— ta 13 min k temperatura ambiente sob asoto, e a reacção prosseguiu de acordo com o método do Intermediário 16s de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de ma óleo amarelo í23535 g). T.l.c. (Sistema A í s 1Θ, Rf 6 ?15 = intermediário 33 lr£i£gnjJjmfcgiLiil^^ 3jJulLLuLÍzfeÍl.aO lllzib i Lhm1113,-2, < 4,r hesanodi gna A partir do Intermediário 32_, de acorda com o método do Intermediàrio T. I. c = (Sistema A 1 s 4 > s Rf @ ? 3«3 = intermediário. 34 5r£±lzI£3^Ml5g~ki.ísn 11metoxi.)meti 1 3-lH-piraz:ol-4-i.l 3metiI 3~ £..ÍjíJ...—b.ííg.Di 13-2-il ,3r2-<tfif eni.lme.ti lj.-2H-tetraz.ole A partir do Intermediário 33? de acordo com a método do Intermediário 21» T»1»c. íSistema A 6:1)s Rf Θ? 21 =

Intermediários.....35a s b ia) 5;-C4,1 igMik;5r£lJgQjJ:.mgtoxi )metiI J-ÍH-pirazoI-4-i 11 - jaejyjXCJ^l...l-b4feni..l3-2-i 13-2-{trifenilmeti 1)-2H-tetraso 1 es s < t» i metilK.1·,!' ,-bif enii 3-2-i 1 3-2- (trifsniImeti 1 ).~2H~tetrazole

A partir do Intermediário Intermediário 22, deu oriqems a) In termediár io 3ba sob a forma O unia yuma ama r e 1, a (1 s 18 g > = τ 1 1 a 1 « a (Sistema .n H · 3 s1)j Rf s Af"? _ b) In termediár XO 35b sob a forma ds uma goma ama reIa < I 5 40 g >, T. 1»c» (Sistema A 3 s1)5 Rf ® 9 4Θ« In termediár "io •J>Cj 4 * ·"L3-DKO-2-‘C (feno:<iaceti 1 Hieptani 1 j L1, í '' — bif eni I3-~2~carhoK i 1 ato ds 1, i~dime ti. 1 eti 1 o A partir do Intermediário Í6 e do Intermediário 2„ dí acordo coiii o método do Intermediário 2Θ = T.I.c. (Bistema A 1s55, Rf » = 25« in c-tíf* u d i -5. r~ x o / — l L5-BlítiI-"5— ϊ C feniliTrefcoKi / meti 13—IH—oirazoI —4—i 1 3metil j Γ 1,, 1 ilfenil3-2-carboKÍIato de 1,1-0imeti1eti1o

Intermediário 3ó, de acordo com o método do í_ h‘f feí , i o - partir do In termed iár io 18» T«1 jC» (Sistema A 3s2: 'w'' Μ

Pirszui-^-ii J" •L [3~Buti 1 '·I-eiil~5-C Cf eniImetoxi)meti 1 3-íH- roetil 3 C1,1f —bifenil li—2~·carbd;·;iIatd ds i , i—dimetiletiloii e (b) 4f - [ ES-Butil-l~sti1-5-C fsnlImetoxi )meti 13-1 H-piraso meti 1 j l í , í ' —bifeni 1 j-2-carboxi 1 a.t.o os 1,1 —dimstiistilo pa.rx.ir de iodei:

D DB ds acordo com o método do Intermediário vv =

Intermediário 38a s i=l„c= (Sistema A 1 s i >, Rf φ„35«

Intermediário 3tíbs T.l.c» (Sistema A ísl), Rf Θ ? 2 a intermediário 39a e b (a) 4* — líó—ijuti 1-1-( i-metiletil)--5--1 ( fenilmetoMi )mstil 3 —1H—pira— zoI-4~iI ImetiI 3 Γ 1 π 1 ~ -bifenil 3--2-carboxilato ds 1, l-dimetiletilo? h '1 •l to-Sutil-1™(l-mstiletil )-.5-t (f snilmetoxi)mstil 3~ÍH-~DÍra- ζοΙ-4-il3metil3 C1 -bifenil1—2-carboxi1ato de 1,1-dimeti1eti1o A partir do Intermediário 37 e de ds acordo com o método do Intermediário 22= iodeto de isopropilo.

Ente r ma d i á r i o 39 a s T = 1

Intermediário 39hs T.Lc» (Sistema A ls2), Rf @,2 =

DS η parr.1 do Exemplo 26» ao l í i Ler* iííírfO zario acordo com método T„1 .c \slcb-caco ae ecuosnexano 1 ) i: K.'í'

Intermediário 41 4' —C r5'·~.Η-υ-'ί 11 — 5~~ \ hidroxxmeti 1) — 1 — 13.~snetiet.i 1) ~·1Η·—pxrazu J til 3C1,iJ—bifeni13—Ξ—carboxilato ds_L l—dimetiletilo A partir do Intermediário 39a ? ds do Exemplo 26. ! .. i κ c = i bxstfefma A 1«1 / .. Rt r.. aό

Intermediári o 42

Uilr 4'-LC3-Butil-l-etii—O—formil —1H—piragoi-4—il3 meti1 3 E 1«1 n 13-2-carboxi1ato de 1,1-dimetiletilo A partir da Intermediário 4Θ,, de acordo com o método do

Exemplo 42» 1 ..1

, HlbLBBia H 1 s 1) hl'

α A partir do Intermediário 41t de acordo com o método ài Exempla 42» T, κ tsnicB. A 1 o 1 ) - R τ 0 _ / _ ; n tsrmea xãric 4 a Ácido 3-bui -4-CE2* xmetxιβχοκχ)cerροπx1jl1,l -ditenxij- -4-x 13meti I 3~l~~etx 1 ~IH~pirasole~5~~carboí 1 ico A Dartir do Intermediário 42, de acordo com o método do

Exemoio 5®, T = I«c·, (éter5hexanosàcidoacético o®s5©si), Rf ®,é-.

Intermediários 45a e h <a) 5-C4'-[[ í-(2-MetiIpropil )-5~-propiI-5-L -( fe-niImetoxi )meti 13-

O •-lH-oirazol-4-i 1.1 me til J Γ 1 a j ·' -bifenil 3-2-il 1-2--( trifenilmetil )-2H-—tetrazole? e < b)_____________________ -1H-oi ra z o1-4-i13meti I3 C1,1J—bifenil3-2-i13-2-(trifenilmetil)-2H-~ te trazole A partir tío intermediário 21 e de iodeto de 2‘-metilpro· pilo9 de acordo com o método do Iπtermediário

vj

Ac i rio 3—but i -4--113iTi5t.il 3- lntermedi ár x g M14ò 4-[[2'~ -C < 1, i-dimetiletQKi ( l-metiletil)-1H—piraza 1 e carboniIJ L1„1 5-c ar bo >í i. 1 ic o bif eni1j —

O partir do

íTuíciQ 1 <3 Γ X U de acordo com o método do amplo T.l.c iiKenicuo

Sai trifluoroacetato Clsl) do ácido 4- ϊ [ 5-bo: t i 1 —a~ (me to κ i me-1 i 1) — —* jH~yirdZui~~4~xj. jmetii-iHi , í -sxtenxi j 2 carboxi. 1 ico

O

Uma so luçSo Ci0 I n termei seco <3Θ mi) foi trat ada com TFA tempera tura ambi ente dUr" ante 5 removidos in va cuo e Q resíduo Fí h. n·: -J I S 13 diário 6 C32© g) s-m dicloroiTteta.no . ml) s a re-acção foi agitada á

Torarn s produtos volatex :riturãdo com éter de modo a obter-se o composto era epiç-rafe C1 é>'Z g) sob a forma de um sólido branco» T«1a c« (Si stema C 5&s οΘ) An â1i se En c on trada s n i A Cy; 73 .

C »Ci- ^CO^H Γ©QUSf C, Ó0?7g U =T *7 n * 1 * W ς .· jj N C, òl30p H? 5?5j n •_í 5 cr -7 ÃC ΙΟ Ο

C15- bu til -3- (me to a imeti 1 )--i-fenil-l H- pi r -4— i 1 j flse- til3 E1»i ’ -bifenil 3—2-carboxílico

Uma solução de Intermediário 7a em TF A (3 ml) foi agitada a

•J 2Θ°C du rante 9© mir 1» A mist VâCUO 0 0 resíduo foi disso camada Of^íJ-άΠι XCíS T ox extraída A mistura reaccional foi concentrada in Ldo em diclorometano (15 ml)» A is solução de bicarbonato de sódio (8%¾ 3 κ 30 ml)» Os e.xtractos combinados foram acidificados até pH=í com ácido clorídrico diluído e em seguida extraídos com dic 1 orometa.no (3 ;·; όΦ ml)» Os extrac. tos combinados foram lavados com salmoura (30 ml)5 secos e concentrados in vácuo de modo a obter—se o composto em epígrafe sob a forma tíe um sólido amarelo pâlido \ ib/ mg.)» '.f. 85-81 «C. '»I „ c« < Sistema B 50 282'!)= Rf ó.Kempj.0 :ido 4" ~C CT-buti 1 -5-- < me toxi me til )-l-fen il-lH-pi ra 2 o 1 -4-i 1 3 me ti 1 3 £ 1,1'-bifsni1]-v-carboxí1ico 0 inter mediária 7b (256 mg) foi . aq i taiiu â tem peratura nte com TF A (1 ml) em diclorometano seco (5 cn 1) de um dia 0 outro» 0 s •olvente foi evaporado de modo £?» O Í312 -se um ά1so castanho (28© mg)= A purificação por meio de DfC eluindo

Exemplo 4 trifluor ! C5—bu til-5- < uie t om ima ti I) ~azol—4-il 3 me ti I j Γ. 1,1" —bífenil j a. r oqk i I i c tqx dissolvida em ácida a repousar è temperatura U intermediária Qa. (icia mg) fórmico <4 ml) e a solução foi dei na da. ambiente de um dia para o outro (16 h>. O excesso de ácido fórmico foi evaporado ε o resíduo foi submetido a aseotropia com tolueno (2Θ ml) de modo a obter-se uma goma incolor. A purifica-çS.o por meio de E^FC eluindo com Sistema. S C5€>s5Θs 1) deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de uma espuma incolor (9ô mg 5 = T.l (Si s t em. a B 50 s 50si), R- finé. 1 ise Encon trada s C. u «c α« Γϊ ç ·—= j / * <!wU jL. / ·. requer m,N, A.. V?

'U

0 intermediário 8b foi tratado de acordo com o método do Exempla 4 de modo a obter—se o composto em epígrafe sob a forma de uma esouma incolor (89 mq)= * ~ £

ItT

Ca _ / R „

Ané.l ise Encontrada s C? òO, 51 H-5 Ns 5, p -p requer C = 85 5 2 ^ cr rq n M 5 ój

Exi~inp 1 u ò 5— L 4 — L E 5-Bu.ti 1 —5~ (metoximeti 1) —1H—pirazol—4—i 1 j me ti 11 Cl* 1 — bife— nii 3—2-iÍ j — ÍH—tetrazole

0 ; intei rmediário 9 (4€? mq) foi tratado com ácido cl orí- drico 2N (1 ml) s em THF (5 m1) á tem peratura ambiente s a mis tura -foi aq i tada . è temperatura. ambiente durante 7 h= A mistura foi partilhada acetato de etilo <15 ml) e solução aq uosa diluída de hidró Kido de s ódio C2 ml de 2N em 15 ml de áqua) k H i camada aquos- s foi. neutralizada i com clor «to de amónia saturado aquoso em e ‘o to Li (1 k) ml) e e xtraide com ac e ta to de e t i1o <3 x m ml). As últimas ramadas orqani CS5 foram lavadas com salmoura, se* cas e evapo iradas de modo b. ohte r~se o composto em e p x qraf s sob a forma de uma goma incolor (12 rog)» T»l«c. (Sistema H 89 § 1 )5 Rf ©,3. Η<ιβ.π· íCDU 1 — ,j 250 : MHz ) ò'5 β s 85 < 3H 5 t > j '1 „ 15·“ 1 ? 55 í 4H, m) , *7 < 2H 5 t)? 3 ? 2 \3H 5 t r r "*ζ 77 í *7M c: 'i ·«.* ç : / * Α-Π 5 _/ * ç 4 = í 4 í 2H, s)5 7»Θ-8 5 β .· i \ ( η) 5 8,8 Í2H, s lar •qo) j.

i w

Foi -5.d 1 r *i on ado uma soluç ão a g it-a Ú3l de I e m etanol X *«s ml > c a s. m t) ien te? dura n te 16 h a 0 “SB UiTi ò Iso a mar O X O pá DFC eluin do c Offl Si st ema &5íJ X grafe SOb a f D Γϊη â ácido dl-lô-canforo-sulfónico (20 mg) nter medi A i. io 1 ( 1 ft-3 mg > em ! HF (10 ml) >1. t Aí X.B.C ê. O foi C ontinuad a ts? opera •h j | tTJZ sol ven t fSr foi gy aporado de mc 3do a ob ter- lido ? D qu a i f oi purifi ca do por meio de e de ma do a obter-se 0 com nos to ΟΠΪ um s 61 id 0 bran :CD (.59 mg) » p.f. 45—5 i °C, íiTiâ

Exemplo 8 5-[4 --[rp-Buti1-2 z ο I -·4- i 1 3 me t i 1 311 (metoximetil )-1-(2,,2„2-trif luoroet 1 ~ —h? x fen i 11 —2—i 1 3 — 1H—tetra sol s

Foi adicionado ácido dl-íD-canfo? toniCD (^0 ma- uma soluç So agitada de Intermediário 10b (20-5 mq) em thf f V0 ít\ 1 e metanol (6 ml)? e a agitação foi continuada à tem? ^eratura ambiente durante 20 h* 0 solvente foi evaporado de m cstío a obter- -se um 611? o a m a r elo p a 1 i d 0 A purif ica· çSo por meio de DFC eluindo com Sistema 8 í 5Θs 50s 1 até i Θθπ © 51) deu origem a um óleo incolor (129 mg) 0 qual foi d x c C- ο 1 v ido em cloroformxo f J Λ \ ÍS5 iTil > n S-oi adicionado n—heptanOj e os solventes foram evaporados de moa o

hxemolo 9 VCldP 4 -amino~2“Oxuttti 1) -5-bu L i. 1 Ί. me t x 1) — I H~ u i. r s.

"bQ“ i 1 ÍCO sol—4—i1Imati1311,1'—bifanil 3—2—c lermediério 10b tdí tratado de acordo com o métodc do Exemplo 4 de modo a obter- Ή-S? O composto em spiarafs sob forma de um sólido bran :CO (170 mq)« p „ f 204-206 °ϋ 0 T-l.c. (Sistema H 98s2>, Ri 0,15. E x e.mplo 1 0 Áci do 4'-C r1 2- amina —2 —' o h *Q 1)-3 —bu ti I -pi— (ui istox imetil)-lH-pira- ) sol —4—i13 met il 3l 1.1'- b i f θπ il *t .... >1 2-ca ,rbQX £ 1 ico Π u! inte rmedi 4 ri Q 1 1 £j foi tratado de CiLL/i do com o método do Exemplo 4 de modo a d bt er — o comoostc em eoíarafe sob a \-J for ma de um sé li do br ancD (1 L, •ιίί.* mg) n P.f „ í79-180 °C. T.l a L. c \ O .L L· em-a H 98 s 2) tj R T 05 - 4 Ar u á

O

O

ν'

•ϊ. C5-"butiI-3-(metoKÍinetIi )—1—meti Hõ. X 3 L i k | “Ο x ϊ en x x 3 csrodm 3. 1 i Β i r a ζ ο 1 “4- i 13 me-

Uma solução do intermediário 12a C114 mg) em DMF seco <5 ml) foi tratada com TF A (1 ml) a temperatura ambiente, e a agitação foi continuada è. temperatura ambiente durante 19 h» 0 solvente foi evaporado de modo a obter-se um ciso amarelo pálido, o qual foi submetido a szeotropia com n—hsptano de modo a obter— -se um óleo amarele. A purificação por meio de DFC eluinda com Sistema F í9-8π25 deu origem a um é= 1 eo laranja pálido (11Θ mg), q qual foi submetido a azeotrapia com n—heptano de modo a obter-se o composto s-fn epígrafe sob a forma de uma espuma castanho-clara (78 mg)» P.f. 45-51°C. T = 1. c» (Sis tema ¥9 s í), R1

Exemplo

AC XuO 4' —L l 5—bu tx 1 —5— (metuM XiH!=; tx 1) — 1 —me ti. i — l H—pirazol—4—x 1 3 me·· ti 11E1,1 * — bifsni 13-2-carboKi 1 ico„ sal trifluoroacetato -(1 s 1)

Foi adicionado ácido trifluoroacético a uma solução .t: l~ ΐ i agxtaaa ae iηiermeeix&rio 8 u\q ) em DMF seco ( 10 ml :0 foi continua ~ a. . ·.»! vá. tempera foi evaporado de iíiod o a ob mg 5 = hoi adie ionado ri hep rspet ido duas vezes de rflOQi 68 - 68 -

amarelo obter-se d composta em epígrafe sob pálido (263 mg),, T»1 = c c íéter)>, Rf

Análise Encuntíadas C_ , H-v_N_CU . CF J2G0H reque zcs Z ·> ò

Cs 61 I * n 5 6 5 0 i Γ-Ι w- ti £j e 0, 61 B a 3 5 H? 5S8§ N, 5?5%

Es-íempli ac-xlíO *‘"1* l LutA j-.x 1 i·~L dxura í-i. iamii «o) su. 1 τοηi 1 j o *p~co1.rn i~ 1. j. j j.4~~ -ρ 1 ra.zo 1 -4-i 1 3meti 1311 „ 1'-faifenil 3-2-carboxílico ai di ssolvido em cU- . SQ -5 a r*Sp003-âr* tó teffl 0 intermediário 13a (221 mg fórmico a 98¾ <4 ml) e a solução foi m ratura ambiente durante 6 h« 0 excesso de ácido fórmico foi evaporado e o resíduo foi submetido a azeotrocia duas vezes com tolueno (2 x 15 ml ) de modo a obter—se Uma yutíia incolor (250 A purificação por meio de DFC eluindo com Sistema A (50 « S/3 ΐ B W # origem ao composta em eoiarafe sob a forma de uma goma in> (169 mg > = T»Lc« (Sis terna F 99:1)f Rf g?7. Análise Encontrada « í“ » £w tf 6 1 s 5 5 U Aã* κι Í * 5 Oj·?. Vh 3 8?7 j N^D^S req uer C5 618 5 H;. 65 4 5- N D w* .-} «-Í Λ v

Ãc i do.....4„: - LÍ3-byMil±=LiMiagtjJ^jiy^ -girazol -4-i.l „3 me ti 1 K1., 1'-bif enilj -2-caçbp.xi 1 ico 0 intermediário 13b foi tratada de acordo corn o método do Exemplo 13 de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de uma espuma branca Cl li mg). C, 62?8? H, ò?b!í W5 8 5 4. c, 613 8 § H, N, 8 5 65% T. I«c. (Sis tema F 99 5 í ) ,, R f €? =, 8 = Aná1ise Encontrada s C?gH^jN^O,_S requer ÍilSSiãlo_.Íâ 5-C 4 CC.5-r.But í. l-í ,re til-5-(metox.imeti 1)-- ΙΗ-pi r a sp 1 -4-1.1 3 me til 3 -

HC1 concentrado (8,,4 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução do Intermediário 14a (0,,542 q) em metanol CI -8 ml) contendo THF <2 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 1 h, em seguida basificada até pH 18 com solução de hidróxido de sódio <2Nj 3 ml). 0 solvente foi concentrado in vácuo e o resíduo foi diluído com água (28 ml). A mistura foi extraída com éter (3 >; 28 ml),, em seguida a fase aquosa foi acidificada até pH 1 com HC1 (2M§ 4 ml). A solução opaca resultante foi extraída com acetato de etilo <3 x 38 ml) e as frscçBes de acetato de etilo combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 38 ml) e secas. 0 solvente foi evaporado in_ vácuo de modo a obter-se uma espuma incolor (8,,34 g) a qual foi purificada por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com acetato de eiílo/éter de petróleo (48-ó8°C) (2sl) de

R = ss = η = (HeOD =, 25β ΜΗ η ) (2Η. 7,04 (4Η, dd) '7.. f δ 0,85 3,80 Í2H. . éstí (4Η - ír } « 1, "2—1,5 ( 6H, m ) . {2H 5 q 5 5 4,38 í 2H, 1= c = (éter/éter de petréleo/ácido acética 5Θι2tí2 0,25, Rf SSo oreoarados de modo semelhantes LMeuspltj 16 5- 4' L [q-Buti 1” 1 — et i 1— 3~~ (me to κ iene ti 1) ~ 1 Η-· o i razol*~4"i 1 3meti 1 3-C 1,1 * “-bx f 6Π x 1 3 ~~2~i. 1 ~ 1 H~ te trazo 1 e H = ni«n = (MeGD 3 25Θ MHz) 8 0,85 <3: H 3 t), 13- 1,4 CéH, m) , 2 5 ετϊϊζ (2H, t), 3 =,25 (3H » s) , 3 ;?80 (2H, s) 3 4,05 (2H, q ) u 20 C 2‘H , 5 f* 5 7,05 C 4H 3 q)3 / 71 W * ~r / ri / / r, Ou? \ 4H, a)» 7,Lc= (éter/ éter de pet |~0 J, / -âC X O D acética 50 s 20s 0,2), Rf 0,15 ts A partir da adição gota a gota de HUX con centrado (0,4 (ti 1) a uma solução de Intermediário 14b (634 mg) em metanol (10 ml } s THF <2 ml). u

ο forma de uma escuma incolor í>:8h roq> R. tn <. n , < d , * õ 25© MHz) õ 0,8© (3H , t), 1«6-133© (2: 1,37-1 5 &0 { OU P-. \ *t -· 41.f i tj iii ! is 2 5 40 (2!r í n *t ) Ϊ 2 ? 9© ( 6H;= s), 3,28 \3H r. Ε (2H 3 s) , 4 5 6Θ (2H « s) , 7 5 0- -7,1 <4H, dd) 3 7 3 46- /3 68 (4H5 Π'! ) T „ 1 r. c: „ (acetato de etilo),, Rf 0,7« ! par tir da a d i çSo gota a gota de HC1 c 0 u :sntrado uma ZS r*» ’ B^U.' 4. uçao de Intermediário 15a C 43© mg> Síii metanol iHF (2 ml) <0,4 ml > t vv ml) 5~l4' ~í Ctj-Butil—1 —C (ri ima ti lamino) sul f pnil j—6-·? metoximetil) — 1H—pj rago1-4-113metii J C1,1'-foifenil3-2-ilH-lH-tetrasoIs

Sob a. fornia, de uma espuma incolor (3S2 mg) vj

R n ff· li Γ) r. Cd^-DMSUs 2o© MHz) S 0,8! Í3 2 (3H3 t), 1,í7-i 2 5 7 6 < OU «l~ ' 2 s 95 (6H 5 s) = -i ? 2© < [ 3H 5 s > ç 3 == 80 í 2H 3 S > j 7 ? 05 (4H 3 dd), 7,48-7,68 Í4H, ffi) B © C4H, m), ς 4 tj x!.K.*e i ii T«1«c C set· La Lu d« eti 1D)« Rf ©« / ,·. 1© ml) e ! partir da adiçSo gota a gota d© HO I con csn t Γ’-sd d uma solução de Intermediário 15b ( d7v iíiCI } SílB metanol HF (2 ml), o

J

Ca) 5-C4" --L L3--8util--5--[ (fenilmetoxi)mstir itioro a til) — IH—piraso 1—4—i 1 3 meti1 3 Cl - Ί ' —bifenil 3— 5—il 3—iH—tetrasoles © (b) 5— l 4'' -l 15-Butil-5-L C f anil meto;·: i ) meti 1 3-1- (2,2,2-trit luoro- ati 1 >-íH-girãza 1 -·4-ϊ_1 Jmsti 13 Cí,,í'~bifsni 1 3-2-i 13-1 ti-tetrasole orosti1-hidras ina ί 7Θ% d i c 1 o r orne t an o \ ml) fo ao fim do qual foi adiei -trifluoroeti1 —H X d rasina

Si ^ X O 1./ Vji-efc g) e 2,2 5 2— triflu— 584 mg) em etanol í 75 ml) e ao refluxo durante T u. ·-* 1 i tempo quantidade &< dicional \Jlt~ 2 9 v— em aguai. S Q U BC1Da luantic solução resultante foi aquecida ao refluxo durante 16 h» Foi adicionado HC1 concentrado (1 ml) a uma mistura reaccional arrefecida s a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura reac-cional foi em sequida justada -.-.o' 1¾ fh|anu a« cí Lfcr .Uí l ± *.-* \ p!«ul 1 Cít,| CHS % ϋ{**| .-1 Q .cuo = 0 resíduo foi partilhado entre é.g ua ml) e a fa.se aquosa foz scxdz ficada 3. té atraída dísnirO do de s’hi lo pH 5 (HC1 aq i ^ v i 00 rrs 1 1 i~t .« tf us extrac tos orgânicos L-Olilbl nados foram secos,! c oncent r a. d o s in ; vácuo e purificados por meio de croffiatogrãfia de coluna sobre Ijtíi de síli ca etluindo com éter da petróleosétersme- tanol sácido acético (=6=6s34u í s 1) de modo a obter—ses ía.) Exemplo 19a sob a forma de um sólido branco (93Θ tng), T»l.c« (éter de petróleoséter;metanolsácido acético 66;34si;l>, Rf Θ.. i 5 Θ , 8-5 < 3H , t>, 1528 (2H, sbk), 1,51 ç 3,8 (2H, s) yl .1 ) / /ί í 5 r·, , _ \ g *t sj *τΟ K *τΠ ^ K b· .· i{ 4,68 i 1 1H o d) n e 3 ί 2H, >_i) , 7,2—/,ò í12Ήq m)

\ b) fc.;-;i-'!iíyIo Í9b ~Qb a ΓοΓηϊΡ. úe i.l.c» (éter de petróleosêtersmetanolsácido acético 66 5 34 s i s 1) ,

Rf €5,.22,. K s £H u i s * (CDCl^ .. 2o® HHz ’ ϊ §- €5 ;l 9 (3H 5 t) 5 1 “v-1 i)·- ” ? (4H 5 „ - í~. ; . m .>, jí. , (2H 5 t) 5 3 s B6 Í2H, s), <£§. » 40 Í2H? Ϊ 0. 4~· —· -· H ^9 r ·*— (2H 5 s)„ 4,62 / 014 ' 5 M - J 7,©- 76 < 12H, m)s 8,12 ( í H ? dd). EKemplo 2® 5-C4'~CC3-Buti1-Í~<2, ••*5 r*_i- t.rif 1 uorostiI > —1H—pirazol—4- l 1 .·, 1' —bifenil 3~2—i 11 ~ i H~ ts t ra so 1 s—5"u;s ta-no 1 paládio SGDTE cai- v-ão veyetal í 10%, d pré-trstada com hidrogénio e em to do EKsmplo 19a <17® mg) em etanal stura resultan te foi agitada v ígoro- 32 mg) em etarso 1 (5 ml) toj fi1 tração e o filtrado foi -bruto foi purificado por me ei de síl ieb. eluindo cdoí i obter—se o composto em eq branco» <3Hs t), 1 OS ( VÍ-! -pi-·,.· ‘i &» q a—w \ j_: 5 s» _>*_ .* jj seguida uma solução do produto do Ekí (3 ml) foi adicionada e a sarnenta sob uma atmosfera de hidrogénio durante 16 h. 0 catalisador foi removido oor ms (V© mq> sob a forma de tu -4S© (2H,, largo) , 3,82 (2H, s) :6 (?H, sTí) , S, 18 Í1H, d) » R. m»n * {CDC1^ s 4©© MHz) >2H5 pent), 2,52 (2H, t) <2H, s} ç 4,76 Í2H, dd) , : i. a V a ÍCHC1T) cm 1 3464 (s)3 2873 (m), 1717 (w) Ι39Θ (m) é preoarado de modo semelhantes

s» 5 dé)s · 1,1=0« (éter de petróleo; éter s metanol ido acético

J K«m« n, (d. ã O 3 250 HHz) fi 5 o© <3H? ffí / JI 3S81 (2H3 s), 4 j.31 <21 -í ? s) ? 5 3 { Vt » H 5 "7 S—“ *-1 3 - n “ * ? 7 í 4H, fíi) = t)» í ? 20 (4H 5 sn) 5 2 5 50 <2H 3 <2HS dó)f 75Θ0 (2H5 d)? 7?12

E

Ti D í G 3-~uuti 1-4-C [2'~ ~< 1H—te trazo 1-5--1 I) L 1 =, í ' -bifenil 3-4-il 3met.il 3 — 1 — — {22 ·., 2— t r i ΐ I uoroe til) — 1 H~~ p iras o lg~ 5—ç ar bo ;·< a 1 d e £ d o cionaoo de 4-me < 152 mg) seco <2 tante foi agi tada tem pe r a. fu r a ambiente durante 1Θ min _» em seguida o so1vente foi evaporada in vacuo» 0 resíduo foi puri— s I f pnp. to de t.0 í.rs —n -pr u .1. Icuuon Xe_j <2 mg ) toi di- 3 d O pro dut .o E ;< ©m p 1 o 2Θ <2ê? 5 mg í * ? U~6k ido { 10 mg ) 0 crivos rnolec ul ar ΐ~-ί"—. em _ t |jõ CÃ d e dic lor om 0t« írq seco (2 ml) © ac stc Hiitr i lo ra ti ur a a ffibx sn t.0 sob azoto, H ffl ;iS tu ra ul™ éter ficado por meio de cromatografia de coluna de percurso curto sobra qel da silica aluindo com éter/éter de petróleo/ácido

K s ui π » i CDC1 -j _ e—i 2^· λ ·· ·2μ· MHs) 5 (3 Hg t ) 3 1 g *-E"" l g 4* % 2H g ÍTí ) g 1 5 O 1 K Ò (2H, m), 2,58 f 9U *. λ.: » íj t), 4515 (2H¥ s> * 5glS C2H3 q5? 7 gl8~73£5 (7Hg m) 5 83 Í5 <1H, d 5 3 8 385 (IH3 s), T.l.c. (éter/ ácido acético 10051> Rf 0 „ 35 j- ftico 25 s 25 s i s 1) a São preparados de modo semelhantes

Exemplo 25 HButi 1 —4—Γ l2' — ( í H~tetraso 1 —5—i 1)11 = 1" — bif eni_I 1 — 4—i 1 Jme111 l — 1 — i'Z«2n2~±riiluoroetíl )-lH-pira£ole-3~carhQxaldeldo

Sob a forma de um sólido branco (20t6 mg). T.Lc. (éter de petróleo sáter smetanol s ácido st Rf Θ,15=

Hm «n» (CDC 1-3 5 25Θ MHe)3 0 3 7ó C 3H. ; !- / g X it X ™ X g *~* (4H 5 íTi ) p 2 3 4 5 i 2 ri ? t) 3 O Oft f· ow a., g « ·./ ·. .t-,ι j « s) 4 3 50 (2H 3 q) 3 ÍJ g ϋ -·’ íj v? 1 / ri ς m>3 8S0 ÍIH, d) g

T n f U (1H íj s)

-J

J A patir da adição de per-rulenoato de tetra· amónio \4 mg) a uma mistura agitada, do prod uto do E: (1Θ4 mg >5 N—óxido as 4-metilmorfolina (38,9 mg ) e crivo: lares 4A em pó C131 g) numa mistura de d ic 1 Grasse (2,5 ml) e acetoni trilo seco (2,5 ml)= molecu-

ii v b. ;·; gfflp 10 24 Ácido_3-bu.tÍl~4-L 12* — ( IR—tetrazol—5—i.l) 11,1 * — bifértil 3—4—il Irns til 3-1-( 2,2·, 2-trifluorosti 1) -1H—pirazol e—5-carbox í 1 ico uma solução i de clorito ÚS? sódio (325 mg 5 8Θ%) e di—hi- d rogenof osfato de -sód ii o < 325 mg) Η'ϊΤϊ égua (3 m 1) f 0 x adi cionada a uma solução do produto do Exemplo i -| ^ 8 mg)f 2- meti 1-2-buteno ta» iu 1 (4 Ιϊΐ 1 ) ΐ=?ϊ ΪΪ agitada c íurante _ ml) à ratura ambiente e a mistura agitada durante 15 min sob azoto. D •solvente foi evaporado a o resíduo foi partilhado entra água <10 ml) e acetato de etilo (3 x 1€> ml). Os extraclos orgânicos combinados foram secos a evaporados de modo a obter—se uma espuma pú rpura pá1ida (242 mg). 0 material bruto foi puri fiçado por meio de cromatografia de percurso curto sobre ge 1 ds sí1ica eluindo com éter/éter de pe t ró1eo/ác i d0 acético ( Fí0 * - 1 ) do modo a obter—se 0 composto ocn 0c-x0rat0 soo a form a de uma esouma incolor (91 mg). T.l.c. Cèter/éter ds petróleo/ácido acético 5Θs5Θs 1) ,, Rf 0,2, R e ÍH »n. (MeOD; 21S0 hlHs) δ @ ? 88 <3H, t) , 1,1-1,5 Ç 4H i. \ t. / 0 4.15 (2Hf s) 5 5.;52 C2H5 ) r. K-' O í 4H ? dd > 3 7 P5< / 5 50-7,7© C4H, m) preparado de modo semelhante; ο

sb a forma de um sólido branco <20?ó mg),. T.l.c. £»*·? &i 1 C* * ' * •w· r, ~ 3 R»m = n a {d.. ~E*Mi Cj (2H, t) iTi ) 3 3

éter:metano1 ?áci Qn étiCD 25 s 20 s 1 s 1 ) ζι ίο \ 3H , t) ~ 1,24 i 4H ? largo V * 3 2,6: 2 \2H 5 q)? o ,98 Í4HS dd ) , 7, -v-7 ,6 C 4H

ft partir de uma solução de clorito de s ódio ( 171 mg? títí%) e d 3.—h idroge nofosfaio de sódio ( I7i ffíQ / £5ÍT| água { 1,5 ml) adicionada a uma solução do produto do Exemplo 23 (88 , 5 mg > ? 2-meti1bui-2 (1,6 ml)0 ~erίο ί 2Γ-Ι em THF, 1 ? 13 m 1), ; terc-butanoi (2 ml) e ? HF

Exemplo 26 5-Bu.ti 1 —1 —et i 1 —4~C C 2'— (1 H—tetr s.z ol —-t .11 3--ΊΗ-Ρ xrss o 1 e—o—nte t an o 1 s π .11 j ~4~i 1 3 me-

Uma solução do Intermediário 22a (1,31 q) em etanol ah soluto ( 20 m 1 \ f Dl hi ,tí roge O olisad a s ’_í br s cata talisa dDr ui pa ládio (0? *r g 5 •J/s sobr ’*3 C :a rvão ac tiv ada > dU ra n 'CS u. m per£ D d D d· 72 h » F D X adie i. onada u ima pDTÇ I O 3U.pl emen t gr d & ca talisa ϋϋΓ di pa 1 êÚÍQ (5% 5 ©3 4 g ) s é.C I d D S.C é tico g laci a I ( 1 ml) mist ur foi hidr Dy Bi fw i. Í cr ada dur ant ;e n\& i s 1 2 Π r. Foi cl lll ic 1 onad a li ίπ a. |>ÍUÍ çSi su p1emen tar de C ata lisador ds? P alâdio (5% s 1 ? 0, 4 g> com HC 1 c on centrado (1 ml) e a mistura foi hidrogenolisada durante mais

7Ϊ5 Ç--.Jr' Til L.r Cl.,e w T±. í. tv SdO τo.i. i.-V. 1*1 „ U CS. talISaQOf íGI 'S0p-5.r~-e.i-iO obter-se uma espuma, amarelo pálida a evaporado in vácuo de modc qual foi purificada por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com Sistema F (1ΘΘs1)= As fracçSes combinadas foram evaporadas e submetidas a azeotropia com heptano de modo a obter—se o composto em -epígrafe sob a. forma de uma espuma incolor C 0,54 q)„ T.l.c» C Sistema. F 1 ©0 g 1), Rf Φ , 2 = R.fli.n. S (250 MH2s CDCU) 0,82 <3H. i- } , 1 , l 5» i , 8-1,30 C5H, t + 15 45 (2HS m>, 2,40 (2H, t) , -5 ,78 (2H, s), 3.j98 C ;H ? _!) , 4 5 45 S-5 / ,0 (2Hv 1/2 A’ BB ) , 7,1 ·( 2H , í / 2 A' BB ‘ , 7 1 (1H s d la n cr / 5 t5- •7,52 (12H, m) 5 d largo). São -preparados de modo semelhantes ?—Butil-1- (1-metiletil )-4-C Li:" - (IB-tetrazoi—5—il) l í , 1 *' —bifeni -4-iI3meti13-lH-pirazo1s-5-metano1 P.f. 107-118°C„

Tu 1aCb étersácido acética (10©sl)3 Rf 0,5, A partir do Intermediário 23a, u

11H- / «* __λ. i ... ju “ \ λ r r - \ Λ—ΠΊκ t_j. í&: uX i. .> —«t lL. :razoi~D“iI)íí ,,· I'"bifBui 13- •i j. 3nsei:i 11 — iH--pi ra z o1s-3-«istano 1 FLí» 80-84°C. T.Lc» dic1crometanosétersácido acético <75s25sl), Rf 0,1 A partir do Intermediário 23b= u

Exemplo >‘9 i 1 -4-il 3 meti 13- í H—pirazole—-5—«netanol -1 •i 1) l 11 ~~ -bi- P.f. 8é-89°C« ϊ b 1 a c a o ic 1 DrofflB cano 5 flíscano 1 i i ) 3 Rt A partir do Intermediário 24a 0 olo 'CicloprQpilfnstii )-4-í C2" -ΐ 1H-te trago 1-5-il ) C1,1'' - Íifenil 3—4—i 13meti 1 3 — 1H— pirazole—5—fftetanol P π f b 8/-V8°C« T.Lc, diclcrometanosmetanol ( íΘs í ) „ Rf 0,5» A partir do Intermediário 25a»

vj P»f= 1®3—X09°C» T=Lc. diclorometana2metanol <i©sl)? Rf Θ55„ A partir do Intermediário 22a«

U

E ά fértil 3-4-

ó—BuiiI-1— ci>r.Ir?butiI—4-LLi:'' — < iR-tetrazol— 5—il ? EI,' -iI Imeti1I-lH-pirazole-S-metanoI T. 1 kL s (Sistema F '95;O >, Rf 0?47 * K s ίΠ * Π * (25® MH z s CDC i i r S ®Pé5 ( 3 H H t) « 0395-2=7® \ í. 2H s <Tí) j ” cr O ·-.* 5 J \ i 5 3) 5 4 3 2S i2H 5 s) s 4,73. (1H, per? t í ò 58Θ-7 555 (8H3 m>. A partir do Intermediário 26s =

í-íTtpiO •Hn f 11—1 : iODUtl i—4- 12' ter, raso 1 i DEI,!* ~b-i f en i

Imeti11-1H-p iraz o1e-5-metano1 P.f» 85-90°C. V ÍS Λ ‘rf

Tnl«c« diclDrometanosétersácido acêtic A partir do

Intermediário 26a

,f. í 2b °C. acético (2Θ©s15g1)5 Rf :l,c. diclorometanosmetanolsácido A partir do Intermediário

vJ 5-ButiI~Í"iTsetil-4~-CL2~' -(IH-tetrazol-S-il) í 1 „ i * -bifenil 3-4-il Ims-t i 1 J — 1H— o i r a z o 1 e—3—me t a η o 1 P.f. 129 °C. 1 .l>c> □ ic 1 oroífretano s metano I i '~z s í ), κτ t?- òki . h partir du Intermediário 2/fo.

Exemplo

•s AjL

Uifauti I -CE2 -bi f en 11 ! iliS Lli J- IH-pirasole~5~metano1 P.f. 125*0.

Di T. 1»c « éter s heKa.no s ác ido acético C 6Θ s

A o Intermediária 29a. F,. ,,, , . «t )(KliijJÍU .Jf / 1 *5—Dífaytii"-4-"t E2f i H~ tetra 20 IHfh-il} E ϊ , 1 * —bifenil 3—4“i 13meti 13- m te? t<anQ 1

U P.f» 56-58°Ck T.l.c. Sistema G <ò0g3ôsl)„ Rf ô„i7, A partir do Intermediário 29 u

Exempio 38 1-Eti 1 -3-propi 1-4-Cl2'~ — (1H—tetrazol—5—il) Et t j * — bifenil 3—4—il 3meti 1 j -1H—p i rs. zq 1 e-5-me t an o 1 P.f. 77-82°C, Π T W * Õ--4· , T.l.c. dicloromstanasmetanol C1Θ:15 h partir do Intermediário 3®a = ir.κ emolo 3v tstrasGl·

•li ÍU

Fenil3-4-Í13ms— til 3—1H—pirazole-5—metanol

F c f = ò9-/3”C diciorometano?metanol (1 &s 1) 5 Rf €t..s45, A partir do Intermediário i&h*

P„f. 89-91°C=

r\T T. 1=c3 dic iarometano;metanol Η μ tir do intermsdiár « L·xemp1q 41 •prç ( iH-tetrazol-5-il) E 1 .= 1' -bifsnil 3- -4- i 13 me t i 13 --· 1 H-p i r az o 1 s-3-me t ano 1 Ο *τ Η A — W *-* p ! π i n i-/ -«J 7 ·_· e T» 1 «c. dicloronsefcano;/netano 1

Uw;íí A Dar tir do intermediário

Rf '3, ΘΘ u :1b» vj

Exempio bifenil3—4~i13me~ •õ-Huti 1-1-eti 1-4-C l2' -(1H—tetrazol-5 til 3—1H—pi ra z o 1 e~5“C a r b o x a 1 de £dc?

Per- -n-prop ; &ϋ!θΓ1 HíF* ^ jÍ, íTfC| *Í* *í adicionado N-óxido de uma mistura •me til mo r falin do produto (224 í«g) e dicl oram© t art dc? Exemplo 26 (531 mg), crivos moleculares- 4A em : seco (15 ml) e acetona— trilo seca (15 ml> foi agitada á temper à temperatura atura ambient ambiente durante í-íy !-ϋ» h m x —· lOí a h. Foram adicionadas

Foram folina (224 mg) e a mistura

i UX υ

agitada à tsmperatur ambiente durante 15 min» 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por meio cromatografia de coluna sobre gel de sílica -aluindo com diclorometano/êtsr/ácido acético Í75s25sí) de modo a UIJ L& r-se o compo >to em epígrafe soo a forma de uma espuma ourpura

-J pá 1 i d a. (22 í mg > , T.l.c. diclorometano/éter/ácido acético (75^25^1),, Rf ©„6, R = m»n» í 25© MHcp CD ii *1 S β\ 0 $ 90 í 5H ^ t) ? 1?25-1 4’“ (5H ,, t m) 1 ? 55 (2H 3 iTí ) -~y ernr !{ jL. tj WU* (2H 3 t) 3 /1 11 *tj ii í 2H s s) , 4 40 f -7M «· ·*-* * 3 q> 3 7S15 (1H dd)5 7 j51—7 o L T { OU U·—* ·. .C-if η 2xddd) 8,15 (ÍHS dd> , 9,85 iiH, td* / c

Exemplo •-Buti 1-1-( 1—metiletil )-4--11 E2' - (IH-tetraspl-S—ii ) f 1 „ 1J -bif eni 1 3--4—i13meti 13 — ÍH-giraeols—5—carboxaldaído v iH, anoséter s ác j.du â C fc? "C .X C Ο v / Zi’áJ. 5 S 1) 3 p?f ot 7=: CDC1 ) 8 ©,9 < 3H, t ) 3 1 (4H, iTí ) ? 1 3 5© (6H j , 4,1© (2H 3 s > , 5 3 3© (1H :, sept > 3 7,, 2© Í4H, d largo) 3 7?50- •7 *í 65 ( 2H g íTi) ^ 8 5 (1Hi, d lar go) ? d>, 2,ó© (2H5 t) A'BB*>, 7 9,85 (1H,

J

Ρ s Γ s 14ò~ί 4Β°C * T»laCt dic I orometano s éter s ácido acético < 75 s 25 s? i ) 5 υ Rí ©*5. A partir do produto do fc.xemplo 28;

•J ετ emolo n i 13-4-i 13 me til 1—1H- piras o 1 e—5- c a r bo x a .1 d e £ d α

U T.l.c. dic1orometanos éter sác ida 1 acético ' Í75s v K ; ÍTí r- Π « (250 MHz, CDCl^l S 05 oe%~ •®„93 (9H5 t "í’d ) ( 2H ;; m > , 2515 (1H? sspt>« 2 5 57 (2H5 t>, 4,13 d) , 7 3 í 0 <4H, A' BB' > , 7?4 í 1 dd) ? 7 5 52- „“7 £.'"5 dd) , 9, 85 (1H« 3 ) =

·} \ 1 i B Rf 0,45. Á s ·..* 3 ( 2H , m>, a **»»» i =, o; 2H, i/i r 4r 27 (2H 2H5 m) ,í 8 ? 2© (1H part do produto do sniplo 29«

υ j Π. É £4 pHr*bx do produto do Exemplo 3@,

Exemplo 4/ -Butil-l-ciclobutil-4~CC2,-<lH-tetraaol-5-il)C1,1J-bifenil -h ! . 1. c « (tí is tema F 95; 5} 5 Rt P?, 53 = I.v. (CHBr_) 1677 cm h partir do produto do Exemplo

iiSp li

O 'LJ 1,3- U i pu t i 1 -4- L E 2'' - ( i H- tetra -IH-girazole-S-carboxa1dsido 1 ;E1 bi feni1j—4—j13 meti13—

T.l.c. diclDrometa.nosétersácido acético ( /5sI A partir do produto do Exemplo 36=

A partir do produto do E

Exemplo 5®

Acido •Í--fautil-l"-etil--4-L 12’ IH-tetrasoI-b-xI) í 1,1' -bifenil 1-4--11 jmeti 1 J- :l H- -p i r a s d 1 e-5-c a r bo x í 1 i c o

Uma solução de clorito de sôdxG ϊ S©% 5 ®544 g) e di-hi— d rooenof os-fato d e sód i o C ©H44 q) em água í 5 ml) foi adicionada a uma mistura do |-ir OuU i.Q uQ Sunp mg} 5 2—meti1-2-buten o <2M:t 0,iô2 ml) e t—bu ta.no 1 (4 ml ) em THF í 1® ml> à temperatura

anbiente» A mistura foi agitada vigorosaroenfcs durante z© min* A mistura foi partilhada entre acetato de· etilo (3 : c 15 ml) dOLtci {15 ml) - Os sm trac tos orgânicos combinados foram *m* l— V*? *Ξ* S 0 30 I vente f oi evaporado de modo a obter—se uma espuma 3* Ώ C Ο Ϊ G f“ y 2 Ç- ) ? a qual foi purificada por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com Sistema B (Sk)55©π 11 ds modo a obter—se o composto em epxqrare soo a. xornia de um scjíígo incolor í iTiq } r. S j |—1 L· a Π 5 *—*5 V $ N, IV Ç\ n H 5 é s 1 % N ? 19 T! 1 »c = (Sxstema G 13r- % 5¾¾ s í ) An â1ise Encontrada s i‘“*çrfOLt©F a

Exemplo 51

U :iuQ 3-butil- •\ i-~met.ilet.il}--4--[ l.>: fenil3-4-il3metil3-ÍH- .c DA,„01 O {~ Γ « T ® Ofendi Uí3

J

SS ÍI T.l.c. diclarometanosêter sácido acético í12Ss 1 Θs 1) ·,· A partir do produto do Exemplo 4.5=,

Exemplo 02

Al :ido -buti1-1-(1-meti1eti1)-4-C CS* -<lH-tetrazol-5-il)C í,í

Ui' f eni 11—4~-j 1 Jmeti 13 — i H— d i r a z o 1 s-“ 3~c a r bo x í 1 i c o P.f. 105-108*0,, ácido acético C/5ia5s1)- Rf T,l»c« diclorometano5éters A partir do produto do Ex-smola 44 i

U P. f„ 178-1B2°C = T-l-c, diclorpmetanosétsrsácido acético í73g rv Γ a A partir do produto do txeffiplo 45= tT ·.* L» Λ

SiTípl o aciqd -buti 1 — 1—ciclobutil—4—C l2'' — í iH-tetrazol~5--.il> L I, I' — bif e—

nil3-4-iIj~ÍH~pirazole~5~carboKiiicD P.f. 103-106*0» T.. 1 .c» dicloromstanosétersácido acético /o

Hf V. partir do produto do txempli

's-y t-enil-hidra2ina e Intermediário 5 foram feitos reagir de acordo com o método do Intermediário 18 de modo a obter—se o ΐorma.' ds uma espuma amarelo—pálida* i = i . C n d ic1orometano u *á‘ L er;ácido acético (100s 100s 1 } „ Rf· 0 3 2 = R, iT?« Π «* (250 HHz5 ch^ OD) S €? 3 88 ( --!ii = X / 1 = -X 0 *. ZH 3 ÍTí } 3 1 _ 40 ( vH.. m) $ fj w. 2 (2H r, t) ? 3 =. 28 (3H 3 s> 5 392 (2H 3 s >3 4 3 3=0 í 2H = 5) 3 7 31 (4 dd 5 3 7 3 4-7 5 7 (9 H, i?i) = 1, -5~Diet.il-4-C £ 2 ~~ 1H—tetrasol—5—il ?Ε1,Γ ~ bifenil 1 —4--i 1 Imetll 3- -1Η—ρ i ra £οIe—5—metano1 A nartir do Intermediário de acordo com o método do

Exemplo 26= T. 1 * cI.v. diclorometanosmetanol <10c1)= Rf 1 (past de Nu. lol) 1 494

V

vJ partir da Intermediário 35b de acorda coai o método do

Exemplo k!ò» E sl d a ic I or omerano s metano 1 -1 <pasta de Nujol) 3317 s 1444 cm

Exemplo 5B ac ίσα -buo ™caroax x l 1»1 -d xrsniij x j. ,> me t i - ρ irasole-5-carbo κ í1ico ítodo A partir do Intermediário 44 de acordo

Exemplo 4= P ,= f K i 90- i 92 °C. T.Lc» étershexano»ácido acético í50s50sl), Rf 0,^5»

vj rtir do Intermediár acorao cam ixemplo P.f. 79-32°C. T. 1 „ c» diclorametanos metanol < i@ s i ) , Rf Θ, 45. í — Etil— ó-propl 1—4—C12 * — < IH-tetrazol-O—il) Γ1 ,1 ' —bifenil 3-4-il 3ms—· t i I ] -1Η - ρ i r a ξ ο I g - 5 - c a r b ο κ a. 1 d e í d o do Exemplo de acordo com o A partir do produto método do Exemplo 42„ P.f. 48—5ΘC'C> l .. 1 «c« dic 1 Drometanosétersácid

vJ

sJ

Acido í—stiI — 5—drρpi I — 4—t Ck' ’ — (1H— tetrasol—5— i 1) L1 ,, í ~~ — bifenil j—4— ~.i 1 3 íTiS 111 J -· 1Η—p i ;·-· -g. ? q I a —o ~c a r b o x i, I icg ft partir ao proouto do Exemplo es0 de acordo coo o método do Esempio 50«

P = f » 11 η- 123 °U j T»l»c. diclorometanosétersácido acético (SOsSôsl), Rf bMempla 6k‘ ílIIeíi! ) —λ—prOpi j, —4~E £2'' ~~i lH-teLrasoi--5-il) E1 n 1 ‘ rboKí1ico . 11— 4“i I 3 me ti 1 3—ÍH~p.irasoIí pamr do produto ao

Exemplo 4¥ de acordo com o método do Exemplo o -"· Ί AO_ -i -S 1 O"· r B ! ,·. i V3c5 X JL 1 -„ rtt T« 1 «c » dic 1 Draiistanoséter sácido acético (9®s 1 & sj ·» . ν' 1' v ’

Exempio h-i Ácido 1,3-dibuti1-4-E[2‘-(lH-tetrazol-5-i1)E1»1*-blfenil3-4-i13-ínsii i 3-lH-~pirazoIe-5~carboxí I íco

O A partir do produto do Exemplo 4tí de acordo com o método do Exemplo 5Θ» u P „ f = 185— 188°1 T, ac ét ico C10Θs 5 s1)„ Kf 0n42 = ác ido 5—buti 1 —4— t (5r —carboxi 11 „ 1 * —bif eni 13—4—i i )met i 13 — 1— C í—me~ tiletil)-íH-pirazcsIe-5-carboxilico

aCOrOQ C OíT! Q A partir do produto do Intermediário 46 dí método do Exemplo 4. P,f„ 2Í3-215°C« T.1»ci <Sistema S 2Qs20s1> rí i !à n 44 . o presente invento é ainda L U. S X. Γ -5 Q O D? sequmtes ipl oí

:srmsuiárÍQS 4/a Jw! Π 5-C4' -E E1—(2g2—DiiTietilorooí I )-3-~propil· T ( f eni 1 me to κι )me- til 3-ÍH~pirazQl-4-i 1 jmet.il 3C1„1 * -blfenil 3-Z-il 3-2-( trifenl 1 meti 1 )~2R-~tetrasoleg e (b) 5“C4*-CC: Z"~Dli~nS tl 1 ΡΓΟΡΧ í ) '~0~"ΡΓΟυ11 ~·ί~ t ( fgn X1 ΓΩο Lu >; X } fín= ti!3—IH—pirazoI—4—il 3metil3 [ 1T i * —bifenil 3-

κ t r i f en í i íííE til)-2H--tgtrazole A partir do Intermediário 21 e de iode-to de tilpropilo de acordo com o método do Intermediária 22= fXQ 47 0 « T.l .c. (Sistema H 1 5 k'} j 0 _ rio 4 / fa " T „ 1 „ c . í S xs tema A 1 s 2) ? Rf 0,21 íntermediár lue- 4lóa fcf b (ã} 5- C 4 * -C í 5-Bu t i 1 --5--me to κ i me ti I -1 - (prop-S-en il?-lH-pirazol ---4-- — i 1 3iTieti 13 E 1 ,, 1 ·' —bifenil3-2-i 13-5-( trifeniImetil) —2H--tetrszole5 e

J < b) 5~L4' -r LO-fcjuti.l-.5-metoMime ti 1--1-( orop-2—enil)-IH-piraso 1-4- uma somcàD ao intermeaiarxa ?ϊϊ UhF ( 1V m 1 ) foi adicionada çot-a a. qotâ A ! uma suspen sSo t O hidreto de sód i (dispersão a ·όθ% em óleo= ô „ *7*"? g > em DMF (5 ml) a W S-:C sob azoto Fo i ad i c i on ad o 3—bv 'omoprope no 1 Q 346 g) á mis tu r a ag i t ad a ÇZ: aq i taçlo confci ,nuou ã "cBίΐ: ps rci i.u. râíRfaxt?js ; j duran te 3 horas. 0 SD X VETíÍB foi r emovido ΧΠ vB.CUO s o rssi duo foi pu r i f i c ad o po r meio de ; c romat X3Cj rHTlâ OS Cu i. uns eluindo com U iú ΐο 1. :ema A C 4 s 3) de modo -3 obter—se o composto em eplqrefs

J

Intermediários 4va. e b (t 4_C l . * κf ^ τ j i “*· 1 mo í- i 1_ —i 1 3 me ti I 311,1* —bi fen i 1 3 ~·2.~··· L tf sní Imetpi-ii >meti 1 J —IH-pir-axoI -4-r bo κ i 1 ato de 1,1 —d i me til e t i 1 o e í b) 4 * - t C5-Uu ti 1--1-meti 1-5-1 ( f eni ImetoKi )me -i13metil 3 C1,1 *-bifeni13-2-carbpκi1ato de 1,1 il 3-1Η--ρχγ5ζοΙ~-4— d i me t i1e ti1o h part do T n f =· r msd x a. r x u e de iodeto ds metilo de acordo com o método do Intermediário T„Lcs íSistema. A 1; 1) , Rf 0,10,

Intermediário 49a: Intermediário 49b:

T,1 * c« iSistema A

J J i 1 3 meti 1 3-

Intermediário 5Θ 4* —C C3—But:L 1 —5—(hidro;·:imeti 1) — 1— meti 1—1H~ L1,í'-bifenil3-2-carboKÍlato de 1,l-dimetiletili A partir do Intermediário 49a. de -acordo com o método do E e m p i o 2 6„ T. 1 . c . i Sistema. D 1 s 1} ? Rf 0,1,

metodu A partir do Intermediário 00 de acordo com

Exemplo 42 ç li l

(SiBteiiia D I π te rmed i é. rio

Arido 3—buti1—4~ r£2'— t(: :tOXI ) csroí » Λ iif ersil 1— -4—i 13 meti I j-·! —meti 1—1 H—pirazole—S—carbox £ 1 ico A partir do Intermediár Exemplo 5Θ» P ,= ΐ „ 117— 118*C » 1 de acordo com d mátodu do

O

Intermediário 53 3-C (2' - ~f\H 1 -1X tr U L i s 1 bl f ei ΐ d 1 X i 1 -.-3.- i 1 ) 0)E> til *1 l~<f ΘΠ X 1 me tox i) ™2 r, 4--heo ta- nod X Dfi -3 A par tir dO In termediàrio 1 Q e de *4" \ UtlíUíUibí L.L 1 i .ri. "*"* —ni tro" -i ? 1 ' —bif en i lo de 3. corda com o mé todo i dO Intermediário 17» T.l »c« (S X5 tema A 1 si > 5 R T 0 5 Ò .<

O

nodiona

U T.l.c A partir do Intermedi ár i o 16 e de 4 — 4 -z ^— - J W i, g Á UÍ. i &Ί l i. iQ í ie acordo com o metodo do l! c. (Sistema A ls5 >5 Rf ©?4. <bromometi!

J fl·— Γ (v 1 Π l. O i‘~ |T; LI X tf. I'" X O 3 d -Mi trol 1,1' --bifenil 3-4-11)meti 13---5-L (f enlimetofíi >meti 1 Ι ie hidrato de hiorazin; Α partir do 1ntermediário de acordo T.l.c 0 n 0 3 0 método do Intel rmedi- Sistema B SSôsSsl) ? Rf A **>£3 5

Intermediário 56 3-E‘util-4-t <2' -nitrol 1,1' -bifenil 3—4-il)meti 1 3-5-1 ( fenilmetoxi )· me til3-iH-pirazoIe

J A partir do Intermediário de hidrato de hidrazina (Sistema. E= 4ô@s8si), Rf €*,5 =

J

Ca) Í-Ltil-4-Ε C2' -nitroE1,, i' -hi fení 11 -4- a i)meti 13-5-propi 1 — iH-pirazoIes e -nitroC 1=1 5 meti 13 -5- E C f en i I meto- -bifenil3~4~ii)metii 3-3-E(fenilmeto— j) met i 13 —o—p ro p i I --1H—pira z o 1 s A partir do Intermediário acordo com o método do Intermediário 0 e de iodeto de etiio de

In ter •mediário w> / ci g T.l-c- (Sistema h X h X } ς R 1 ·»' q >td. r In ter •mediário 57b s T, 1«c . (Sistema A X f, 1 ) Rf 0 H12« (a) 3—Buti 1 — i—etiI — 4— L (2' —nitroC 1,1' —bifeni 1 3 —4—i 1)meti 1 3--d -C (teni 1 me t ο x i > me t i 1 3 -1 H~ p i r a soles e (b) 5-Buti 1 — 1 — a111 —4— C (2' — nitroC 1,1* — bif en 113—4—i 1) meti 1, i —5~ -E <fenilmetoiíi )metil j-iH-pirasole A partir do Intermediário acordo com o método do Intermediária z>& e de iodeto de etiio de

In termediârio •J08. = T.I.c. (Sistema A 1s1)3 Rf 0,22, Iπtermed i á r i o 5*db íí Τη 1aCa (Sistema A 1 e i ; ij Γ\ j 4 J. X ir

ão de In ter med x a r x -.j 7a <15 5 O .· 0ÍTí ·ΞΙΐ_ tlJi l Bl ; 1 tan te fox aqitada de um o i a pe r& o outrDs ÍC? — fc- .tp-tóW us tri cloreto de titSni o (lo mi) e a Ρ / V 5 C'à iiii ida até 40'"‘C durante 16 h. Foi (2ΘΘ isl) s a mistura reacc ional ( 3 κ 130 m1)= Os entra c tos rtp*nS*— ·“· * ·& — mistura reaccionai tca aqueciaa adicionada carbonata de sàuío I foi esítraída com d ic iorometa.no mcosr, secos a combinadoss foram evaporados in vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatoqrafia aluindo com Sistema A < 2s i > de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de um

óleo de cor amai r b 1 a (1 ,03 T»i„c, í Sistema A 4 s 1 ) , R é oreparado de modo semelhantes X11 Íl*s? f“ iTltrQ 2. -3 í‘~ X jj »£«0 4 *-t[3-Butil-l-ist i 1--5---£ifenilmetQKi)metii 3-lH-pira2ol-4~il3me~ ti 1 3 C 1,1 ’ — bifem í 1— ií—amina ~r* *1 — \ a i * L. :

Ri

Rf A partir do Intermediário 5aa,

Uma

In termeaiariQ i-35 ml) em diclororoetano seco (20 ml) a (1 g> e trietilamina oi tratada qota β, qoíb. coifi untâ solução d& snidrido trífIico (®-y46 ml) gm diclo" rometano ££? «íí) e agitada durante i hu Foi adicionada, água (10 ml) e a mistura foi da aquosa ΐοχ ;d 2N (10 ml) p.pi pj ·. ; Ί 4- · 1 ;gUe< cer até à temperatura ambiente» h o amud a. Θ. org ã:nica foi 1 a v a d a com ácido rlorid olu- çao orgânica seca foi evaporada in va purificado por meio de cromatografia eluindo com Sistema t> (300s8sl) de modo a obter—se o composta em epiarafe sob a forma 8 s1) de líiOQO a ob B. SSpUJll a (©* ?3 g) « (Sistema B 100 5 Rí 0,31« São preparados de modo semelhantes

In te rmedi a ri o N-1"4' ~l L,S-Huti 1-1-eti 1· (feniImetoKi)meti 13—IH—pirazol—4—i13 me- til 3C í , 1' -bifenii 3- ] trif luorome tano-su 1 f onam i.d a

h partir do Intermediário 60«

r*j j: .» cr / non Γ . 1 O DD”Db ~ L- ·., 1,= 1,,0.= diclorom&tanosétersácido acético (75s25sl partir do Intermediário 24b. jz X κ iTi >3 I O £> ò a-ButiI-1-(2-cicIopropi 1 meti 1 }~4~CC2' -(iH-tetrasol 1'i-snii J-4“ií JίΤικti 1 j·— 1! 'az d 13“ · j--~ mg !_a 11 o 1 P,f„ 70-75°C, T«1 «c> dic 1 orometanQsétersácido scst.icc

Rf A-_J r. pa :ir do Intermediário k'ob=

'W P „ f « 5V“àli °U = T.Lc. d ic 1 o rome tarsos metanol < i@η 1>, Rf 0,41» A partir do Intermediário 28b txefisplo 6tí 1-(2—Meti IoropiI)—3—propi1-4-[ L 2 * - (1H-t nil 3-4-il 3 meti 13 — i H--p i ra. z o 1 e~5 e t a n o 1 traz o 1-5· blf s- P.f. 104—108°C»

Tal.c» d ic1orometanoϊmetanol (10sl), Rf 0, A partir do internsediáriu 45a.

Exemplo 6V V_y -pi. fcj~ (5-netiIgropiI)-5-propil-4-CL2'-íIH-tet ni13 —4—i1J meti13-1H-pirasa1s-3-metano1 P.f. 55-61 °Cu T= 1 „c» diclorometanosmetanol < i€>s í )» Rf 0,57 A partir do intermediário 45b»

fc.XSfsip iu 1- (22-Dimeti 1 pt-ppiI)-S-prooi 1-4-l l2; - (1H-tetra sol---5--i 1) C1, í ' — hi-fenii3-4-113met i13—1H—pi rasole-5-metano1 vj F.f. 79”8@°C= T»1«c. d ie 1 orometano?.éter?.ácido acét Q, 10 partir tio Intermediário 1-í2,2—DimetiIpropi1)—5—proail-4—Cí2"-ζ1H—tetrazol-5—II)C í,1 fenil 3-4-iI jmetil 3-lH-pirazols-S-metanol -hi- r τ«T.l .c

acético j, rit t?,2B A partir do Intermediário 47b, :Iusiva foram preparados de acordo com o método do Exemplo 42§

3- Bu ti 1--1-me t i 1 1 M-

Exemplo 72 us i_i flíur

•il > E 1 -Ditem í.

-± I JIUS ..cr,—, ti 13 — 1H-pi r a 2οIε

O P„f= 53--56 °U = T, Lc , dicl-orometanosétergácido acético (9@s 1 <5s i ) = Rf Θ,,3 A partir do produto do Exemplo -34, fcKtiiRDio /;> 5-ButiI-l-orogij -Ά- \ iι-s—tstrazo i -il)CÍ„i '-bifeni!3-4-il ti 1 j-iH-Dira2oIs“-5~-carbOKaldeido t = f . 4Θ-5Θ °C =. T.I.C. - dic1orometanosétergacido acético C75

KT H p

artir do produto do E u Τί ρ 1 o 74 2-Matilpropil )-5- i-jropil 4 L L C_\ J. l~l t vr;r 3.j.-„Q J. .1) l i , í '-bife·· -carboxaldeído nilj-4-i13meti13-íH-piraaol; P.f. 54-56°C. T«1 bc . diclorometanoséter;-ácido acético (9@; 1 tJs 1), Rf 6,; A partir do produto do Exempla 68*

ir.>ifaiHplu /0 1 — í 2 =,2~-Dimeti Ϊ propi I )· •dpi i· tetraEol- fenil3-4-il3metil3-IH-pirazale-p-carboMaldeído K_J p. f, ê0-62 °C = T.Lc» diclorDmetanQHéteriíácxdo acético (90si0s1,)p Rt 0546 A partir do produto do Exemplo 7©, u

íluTuD 0 Exemplos 76 a ΒΘ inclusive foram preparados dí com o método do Exemplo 50«

AC1QO o—buri : Ic 1 o propi 1 meti 1) — 4-"C E 2' — Ç jj-j— tetracol — 5—i 1 ) — -hifenilj-4-iiImetilj-lH-piracole-S- ív uu x i 1 x c u T»Lc» diclorometanosétersácido acético í/2sliOsl)« Rf 0„5. A partir do produto do fc.xemplo 46 =

ο

TnlsCu díclorcaTietanQãétersácido acético í9® s í®s 1 > =, Rf ©,23. & partir do produto do Exemplo 72 !*1

O . iiesTiB.

Acido j.-butiI-l-propil-4-CCjj' -( iH-tetrazol-a-il) l 1i * -bifen 11 J- -csrboK: -j. i Jmetil j- -1-pxrazoj.g P.f. i8i“ÍS3°C« T „ I „ c = dic 1 C5rom0ta.noséter s ácido acético ( 9® s íΘ s 1) = fi partir do produto do Exemplo /3«, EXSífflDlO /9

Acido ( lH-tetrazoI-5-il) £ i 1' · -bifeni 1 3—4—i1 3 meti I 3—IH—pir :dís- _c a r hoK i 1 i c o P« f« i 38-14Θ°C = T.l«c= dicIorosTiSta.nos-étersácido acético -<9®si@si>s Rf 0,22, do A partir do produto do Exemplo /4= 108 -

b.KSmplo θ0 ÁcjLíiCf_1--(2 v 'td~à imetil oropi 1')— 3—_p r d o i 1—4- — lL 2 ‘ — {1 Η— f. s t r a ?dI- b~ i 1 [ 1 n i ' ~υχ1~θίΐ3.1 j-~4—xl Jliístx 1 j — 1.H-pirssoI; e— ν·ί uQ/j th X Xl<u

vJ P = f = 122-126°C = T»l.c« dielorometanosétersácido acético (95s5s í ~. i Kf y ·„'· A partir do produto do Exemplo /5, íksíTípIo 81 5—£ 4J — rr5--.But.11 — ó—motoximetil—1—( 1 , í—dimetiletiI )—1H—oiracol -il jmetii 3E i , 1' -bifenil3-2-iI 3-lH-tetrssole

Uma. solução do Intermediário hid roc1ore to de 1,l-dimetiletil-hidrasina (959 mg) e tristilamina < i 311 ml> em etanol (50 ml), foi aquecida a 60*C durante 6 h tempo ao fins do qual foi adicion resultante foi aqitadf

J um suplemento de trietilamina (a a-a mi ' e i leti 1-hidra: íina C1 ,92 g) e a mistura 6Θ*0 durante ma is 1 8 b B em seguida à te 24 h= Os solv en tes for âíii remov i dos· in vácuo e o resíduo foi purificado ρο-r meio de cromatografia de coluna eluindo com éter de petróleoséter (2=1) inicialmente seguido por etanol,, Os extractos etanólicos concentrados foram adicionalmente purificados por meio de cromatografia de coluna eluindo com Sistema B (10®s5sl) de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma, de uma espuma de cor creme»

Ju w »

.J

J

J

Ε .λ ΓΠ q .ϊ. 8 Acido 1 a5-dibutiI-4-[ E2 ‘ ~< IH-tetrasol-S-i I) í 1 „ 1' -bifenilj-4~il 2-me t iI]-1Η-ρ irac o1e-3—carbox í1ico

Uma solução de permanganato de potássio <ho mg) em água (3 ml) foi adicionada a uma solução agitada do produto do Exemplo 37 (14© mg> em acetona (3 ml) a 50°C« A mistura resultante foi agitada a ò5°C durante 1¾ horas» Uma porção suplementar de permanganato de potássio (55 mg) foi adicionada e a mistura foi agi U-5.D 3. du an te hor 1~ O X adicion ado metabissulfi to d e ZZ· v»? vd XO (5% p/v , i JCT ml) e 3 T 3.3* 0 aqu osa foi e X t ΓΒ. i rj B. C Díís acet ato de eti lo (3 x 3© ml » Os e X ti··' ac Ί" os orgânicos com Difi-SOOS T O Γ •Su? sec os e con C 0Π t. radas de mudo a Obt er-se uma espuma branca a q ue 1 f dí pur 11 xc ada pur ma XG Q 0 cr orna tog r a τ 1-¾ d s c o 1 ur 'a 5 elui ndo om éte r/di *i — L, ± \J ff omet ano (1 » < ) de modo a o bter -S8 O c zompo sto 0lls gp q r a f s s O D a i ΟΓ ma dy um só 1 i do branco < 7© ‘ mg) » í ©8 ’·’ϋ« c.H£fiip .1 Ο ΗΛ q-metoximeti 1--1-( prop—2—enil) — 1Η~~·piraso 1 —4— -il Imstil j ΕΙ,Ι'-bifenil 3-2-i 1 T-lH-tetrxSzols

Uma solução

In termediário 8a (S00 mq>s metanol :o concentrado (©,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas» 0 pH da solução foi ajustado para pH 9 (Na^CO-^ 2ÍM) e o solvente foi removido in vácuo» 0 resíduo foi partilhado entre água (2© ml) e· éter (3 x 2© ml)» A camada aquosa foi em seguida acidificada até pH 3 (HCL 2M) e extraída dentro de acetato de etilo (3 x 2© ml)» As fraccSes de fi5 ml) e ácido clorídricc 0

P.f. 39-41°C, T«1 . c . éter q Rf 0 . 4Θ

'-r&L O P5 f" SEr p<3-£i Ci fnod u ^3-s?ihs? 1 Hc&n e j

Exemplo h4 , — λ—ui g-f ο κ i ff; β 111 '”1 " (grop—2-en i 1 )—IH—pirszol—4—il 3 me· c.s v.rsío i e iri > ·' —5-! 1 J t <i η «r. Lj ίοb a forma de uma espuma branca 1600 <nq) P.f. 37—40°C. T.l.c. éter, Rf

J A par tir d-sf uma =-o 1 ugSo ds intef lusdiãno 4SL (1=.00 g) metanol í 15 m 1) s acido clorídrico concentrado (€-*,5 ml)»

J

partir do Intermediária 52 de acordo

Exemplo 4, r » ι = i oo~ i / »;- Análise Encontrada2 C._;_r H.-.f, M?u4 requer W » f a s u j\] _ 7 } 7 Μ— C 4 — L Γ1—Eti 1—Ό— (hidrox imeti 1) ~5—propi 1-ΊΗ—pi razo I —4—i 11 meti 13 — L '1 í trif luorometano-sul f onamida ão rj0 Int ermedi ário 61 ( Φ « 89 g) em etanol ido c I or ídrico 2N C05 7 ml) fox h idr Q Cf 0 Π -5 d S so bre catal isador de ca f-” H n n n <0?6 9 > durante ?í\í .di absoluti 1¾ n= A rsacçao foi filtrada para dentro de um balSo í ®, / ml) ε í o so 1 v GH ts foi W i W* metano (15 ml) f f>í se? ca çz apo- em ·— jO 2. □cá TB 50 D a soluçSo de carbonato de sódio removido in vacuo. O resíduo fo: e lavado com água Cio ml)» A soiuçí rada in vacuo de modo a obter—ss \ forma de uma espuma branca (0,65 g) όν ε preparado ae mooo semelhantes

I~ÍT ο i „ 1«c = (8zs LíríSTs-s L·' i 5(? s 8 ;i 1) Aná 1 ise Encontrada s C.-,ρΝ-,Ο r eq ue r

Q « Ο ξ „ jS jj j 5 N, ri O 7 z U ΠΓ τ - i i :j ς .· b N, R

U

Pi partir do Intermediário t>:gjnpl o 8b- N~r4' L l-Etil-5-f oriTiil-3~propii-lH-pira2pl-4-ii 3meti 13 E1 „ 1' -hi fenil 1-2--111 tri f 1 uorometano-sul f onamida

Per-rutenato de tstra-n-propilamónio (46 mg) foi adicionado a uma mistura do produto do Exemplo 86 <630 mg)5 N-óxido de N-mstilmorfdíina <©s46 g> s crivos moleculares diclorometa.no Cl® ml) e acetonitrilo seco (1¾¾ ?iil) 4h (J;,, o g t Síií à temperatura

ambiente sob azoto e a mistura foi deixada estar durante 5 min * A reacçSo foi filtrada,, o solvente removido xn vácuo e o residuop adsorvido sotare sílica, 0 irtatsrxal fox puriticado por mexo de cromatografia eluindo com Sistema A (4; í ) de modo a obter-se o composto em spigrafe sob a forma de uma gonta amarelai (©,44 q)« ta A 4s1) ? F \f ® ? 64 „ •f “Γ>* / X Ò / Y : i X T / 3 É preparado de modo semelhante;

W vj W~L4r ~iES-ButiI· L· X S ffl £}1Q 89

n i 13 ~2~i 13 trif luoroínetano-sul fonamida T „ 1 = c: r. \Sistsss 3 η 1) ι; Ητ 9 3 O-L- :: R.m.n. (CDCl-j-, 25® f-l·— ) 8 Θ, 84 < 3H 5 t)» 1 ,44 (3H 3 t)j 13 62 C 2H, m)5 2355 (2H5 * ? 4 3 X Z1 / vu = \ 4 =:4. / vM ; I sj w .* 3 ^ tj '—·Τ - j-.fi 3 quad> 5 7 5 25-7,45 / "7? t l. / h 3 fii) ,, / 5 84 C 1H „ m)» α α < 5 ·' (1Hr, s). A partir dd produto do Exemplo 87=

Exempla 9® àc ide i~sti 1—3—ororti 1“4— £ E2 ’’ — t £ ítritluorometi 1) sulfoni 1 lamino3· £1 = 1'' -bifenil 3-4-il 3 mg til 3 - i H-oirazo 1 e-5-carbo x í l ico f“*·} 0 líi r u.ç3o de clorito de sé-d i o í 0 5 4 n i e di-hidroqe- na-οrtofos f ato de 5oo xo v 2 3 5á> q í em ê. .gua (5 m i ) foi adicionada a uma mistura do* qr oduto do Exempl o 88 (43® mq) β me t i 1 -2- bu ten o \ 455 mlsoluçao 2« em THF3 em t—but :anol Í5 ml ) o THF <10 ml) s rã i s t u r a r esu. 11 a. n t .e foi aqitada tíur . ^ A. **T h = n w solvente foi removido in vácuo, o resídua foi tomado em diclorometano <1Θ ml) e lavado c Dm água {1 Θ m 1) , Foi a d i c i on ad o hid róxido de s-ódio 2N < 10 m 13 à solução orgânica e a camada orgâ π xce foi removida = Foi adicionado ácido c lorídrico , 2 Sm C ri 11 ml) á T -S. "Eõ· aquosa, a. qual foi em seguida ex traíd £. C O i!i -:¾ C tato de ©tilo i *7= v ι-o fnií . Lr=- ί=·;·ι rac— tos orqSnicos secos foram evaporados in vácuo de modo a obter istaliaado a α qual rsu ' partir do

é iTfDOO St~‘íTp“ j. ΠάΠ lS i u ácida

Enemolo ?i -fautil-í-etll-4-C C2' ~Z L (trif luorometii ? su. 1 f on i 13 am i η o! 1. c. < a is tema S 3€5® g 1ΘΘ g 4 ’ R»m»n = (CDCl-r „ 25® MHs > S tí - S 7 13H t)5 í 5 32 (ZH5 m) 1 5 44 ( t) 5 1 ? 5 5 Í2H? íb) ? 2 5“ í 9 5& í2H? t), 4?1B (2H ? s), 4,5B í 2H 5 q>, é> \ 1H 5 s largo ), 751 / — / ti 5 (7H 5 in) s 7 =s 37 {1H, dt) 5 7 s 61 i 1 f i? ό·Η, iarao! partir 00 Exemplo Sv«

U

J 0=. rompastcfs do invsnto sao testados in vitro rei ai vamen L& B .0 ant agoni SiHU ct ang iotensina i X Π ub j_*r- Ucf m-se 'CÍ Γ Ss a •;,.r Γ ticas 3. pa. Γ' ti r de coe 1 hos brancos sac hos da H ova Zel-ãnd ia. D prepa ram- ,í« f*. pa ra 0 regi to de contraccSe E- ΪΕ- Dfliê X. Ú.I irjsc. em res DO sta à ad i çSo cum ul ativa de a ,ng iot ensinai II, 3 PD t.'§ nelas dos an Tca- gonis L. dt 31 de t ste slo a .Vã 1 is das medindo as SU as capa cidade s Bfís deslocar a curva de resposta â concentração cumulativa de arsgio- » a Pr*DC s tensina II, 0 método utd .1 içado é 0 d=í ftukei rly te? L Naiil a hc ad = « _ .* —t rt / a !*\ t t r·*- ™v *···,, / i **·“..... e- *I2= ^ 1»/ ui í uí jL Li (1977' > í— Díl! B. l bxcbpção de

υ mtífc.LA 1

Inareoisn

Qu an t i d a d s (mH)

J ϋ

Na 5.*’ * n * 3 _ v W ^ Mg Ό Λ. ÍÔ ς ò Ca*"' 1 g ►J* Cl” _ i »Í4 5 O HPD 1,2 í$_ so ^ 4 0 , é HCO-,-” 25,0 glicose 11,1 indosTietac ine fci ,005 àcIdo ascórbicc 0,1 Os tecidos são inicialmente pr ovocsdos com K (Q© mM) 0 ts em seguida5 lavados aos ©, 5, 10 e '15 d. minutos após a resposta B. K C ter actuado» Após mais 45 minutos» é construída uma curva de resposta cumulativa -5. angiotensina 11 (0,1 nM até 0,1 μπ em inc rementos décuplos) e os tecidos são lavados como anterior-· mente» São em seguida construídas uma segunda, terceira, e quarta. -ÍYí curva de resposta cumulativa à angiotensina II <© =

Wnl μπ

J em incrementos triplos) a intervalos de hora a hora (15 minutos de 1 ãVãQBil! ; «t jJw» cada c urva segu 2.uo s ds 45 m.*.nu Los í-j. equili ção ) = Us COíTípQB tos do invento ( 30 !fS'Í r‘ * } sSo T0st· ados ra 1ativam 8.0 antagon IBíTiO ã 3ΠΠΧΟ tensina II \JÍ~ la apl xcsçS.o 45 fli J.H utos as .eb da construção da quarta curva de angiotensina II» As terceira s quartas curvas de angiotensina; II são expressas graficamente

tL

I u da

de um pKb qu ê c a 1 c u 1 ad o equacaus pKb =

Cantaqanistaj f que é um t Sei Γ da equação QS;SÍ- Hand book of E xd= Pha rmac o 1= 33.. p li jL '7 and nu.sc ho 1 1) . hurchgotts ϊ iO 'ds r. Biaschf £)*r t

Os uni (jub tos do irr vj j Q fSX J~t '{ r* 3 Í“\ f| μGí (w J Cr ^ ente um pKb que se s i t u a π u m a gani a desde 5 até 12= Nestes termos» ver i 'f i c àrnos que os compostos do in vento inibem a seção da hormon a angioten- u sin a 11 e são, por con ssgu: Ln te - úteis no tratamento de con dições em que é desej ávsl in xfoxr s* *·. C “txvldsds da anqiotsnsin ia I I. Em par tieular ? os compos tos dos Exemplos são activos no ari t erior=

Assim., proporciona-se como um aspecto adicional do pre V=fi í t :e invento um composta de fórmula geral (I} OU um seu sal ou o 1 y 'ato ou um seu éster ii i>eta , bo 1 i c amen te 1 é. b i. 1 s -f 4 si o1oq i camen te acei tá kveis, para u. t x 1 xaç â c i no tratame •n to de condições associadas com â aetivida.de excessiva ou desrequl ada da sngiotensi na II. to ou.

Num aspecto adicional ou ê proporcionado um composto de solvato ou um seu éster metahol alternativo do presente inven-ormula qeral (!) ou um seu sal camante lábil, fisiologicamen-

υ ο É também proporcionado num aspecto adicional ou alternativo do presente invento um método para o tratamento de condições associadas- com a activid-a-de s-Kcessiva ou desregulada da an-giotensina II num mamiferor, incluindo o homem5 que compreende a atímini straçlo de um comp de formula de estru tura geral (I) ou de um seu sal ou solva ito ou da um seu éster metabo í icamerí te i-áhil 5 f i s io 1 og i c. amen te acsi te.ve3.s u s seguinte in ven to = sentar ixm '3 ilustr a»! for»»u 1 í\y Se f a r m ae a u t x o termo ” í-hq red i en te B.Q í. VU tr éãCfU composto de fórmula C l) n

Os exemplo· cas de acordo com o utilizado para regre

Exemplo Farmacêutico 1

JJ

Cu mui· iraida Ural h Ingrediente activo 7@0 mg Slicolato de amido sódico 1 & mg Celulose microcristalina mo Estearato de magnésio 4 mg Peneirar o ingrediente activo ÇZt 0 Q 0 Ί : Lí 1OS0 microcris— talina através de um crivo de malha 4@ e miatura r num misturador apropri ado. Peneirar o glicolato de amitíc t sódico e o estearato de

POQSSJ jagnésio através de um crivo de malha èô, adicionar à fttl veruleRta e misturar até ficar homogéneo» Comprimir com junções apropriados numa prensa de fazer comprimidos apropriada» !s comprimidos ρ-odem ser revestidos com um fino revestimento de Μ

-ÍJ

pigmentos no imento de pe1xcux' u u vj

Π'7 ίκemolo Farmacêutico 2

lomprimido Oral B \Ls

Lactose Ρ=ΪΡΗΓ·Λ + .ente actx VO le mil ho ; i1 pi Γ rol i dons Lto de ami do Sòí sto ds mag nésiD Peso do coníurimida

Peneirar o inaretíiente ;iívd, a milha através de um crivo de malha 4© e mistur s©© mg 100 mg 50 mg mg J Λ i mg 4 mg òó / mg .0 Er D < num ffl m i s L u r a d o r ; .1 uçâo aquosa poliviníIpirrolidona adequaaDo (5—10 v peso/vo1ume51 passar o granulado através de um crivo de malha 12 s secar os Lj Γ ·£'Πυ I Q tc- num forno adequado o? j num seca dor j__ Lffr* leito fluido* Penei f-j3 j·- componen tes restantes 5. d"* tó VÉ?S de um crivo de malha 6© e misturá- 1 os em segu ida cosTí os grânulos sec OSn

Comprimir, utilizando punções apropriados? numa prensa de fazer comprimidos automáticas *

Os comprimidos podem ser timenta de polímero aplicado pelas técnicas de revestimento de película bem conhecidas pelos peritos na técnica* Podem ser incorporados pigmentos no revestimento de película»

Cartuchos de Inalação i iny mg

Mistur ar α ii iy ΓΈ íd i. en "cs L X \· Li r cOffl LUísa H i ííssíí r: ».ão de pa γ ta Lcula red líz ida até um* a di .mensio de part icula IBU i to fi-r “ιβ. ι' diãme- tf -o médio oonder ado ca c w* MitOs cc m ri x aci tose num mi Stsjí raoi D Γ de pó adequado e enche r com o cnistur< í.uu r de pé c ápsu la .¾ d tf o.e latina dí iras m 3 tt

Us conteúdos dos cartuchos podem ser admnistrados utilizando um inalador de pó»

Exemplo FarmacSutico 4

% pA

Formulação para InjecçSo

Inqreoiente activo rode ser adicionado cloreto de sódio para ajustar :ado até ao da €?stâ < do ingredxen ÍLB SCt, adição sde sai s tam η t i-οχi dantes Θ S-s 1 idade máxima e/ou para tacilitssr a sultu utilizando ácido ou álcali diluído ou pe! adequados» Podem também ser incluídos que1antes de metal» por A solução e preparada5 clarificada e meLidcs em Ampolas de dimensão apropriada seladas por fusão do vidro» A injecção é

:lave utilizando um dos esterilizada por aquecimento numa. aui ciclos aceitáveis» AItemativamente, a 1 is a. da. por filtração e metida em ampolas estéreis sob condiçSes assépticas» de azoto» A solução uode ser erfiD-a 1 ada sub uina inerte

Claims (2)

1. s . i· v REIVINDICAÇÕES

   ou. de Ufii s o u. s?. 15 siuva to ou ester meLa£_íQlic«£f!íSnie labzl .. τ dr;:iS" ceuticamente aceitáveis, em aues -.1 reoresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado a partir dtr alquilo C, , ou a 1 quenx 1 X representa um -ísm-# os hidrogénio ou Uiti grupo seleccionado a :icloalquila U_ partir de alquilo C, .. , X““Ò ‘ i iUuru- ~alqux la C1 _ - ? a 1 uusnilu C^-_i5 iiuorualquiiu C^_^. alquenilo C_r_i5 fenilo, -íCH.-,) ^CQR'"' ou ~ <CH,_) ..BQ^R" R’~ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado a partir de alquilo facultativamente substituído por um ÍCH„) R"~, 2 m grupo hidro;-íl ou alcojíi „A=, alquenilo uL ;i fluoroalqui lo C í -6 -1 -· (CH„) CORou - < CH.-J) NfTcuk ' ; S Π * representa um n rupo seleccionado a partir de -CO^H, --•NHSO.-.CF-J- ou um grupo tetrazolilo ligado por C;

   υ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado a partir de hidro;-í.i3 alquilo alcoxi .....1 &... 11 ou o grupo
2. 11 -NR R . L 9 fSniXG ! ttfl fUM A. J K reoresenta um a como de iioroqs .o ou um grui • ... „ 1—£> _ 1 w_ 1 i ou o qruoo —NH K" % e R~ , que podem ser iguais ou d its Tci l Lfcr Sp represen rfcam cada um independen temen te um átomo ds hidr ogénio ou Uffi grupo alquilo C„ ou -NR^'“" ;^1 1 λ .. p-. ΐ oí ma um anel heterocícli .CG «£,0 1 — i —4 rado5 o qual tem 5 ou ò membr •OS e po de conter no anel ^ facultativamente, um átomo de oxigénios k representa zero ou um numero inteiro de 1 a J m rfioressn ta um rúsikí u m lsifcí ds i a n recresenta zero ou um número inteiro de 1 a 4s J p representa um número inteira de 1 carscterizado por compreende h u tratamfeíjd um jrrnula geral (II)s R

   1 ?4 )=/ R1 com uma hidrasina de fórmula <iII) seguida, se necessário, tecçSo prsssníss ou pela remoção de qualquer grupo de pro- CB> a conversão de um composto de fórmula, geral (I) num out.ro composto de fórmula. gera.I (I) ρ ou { C 3 desprotecçSo de um composto de fórmula qer < ía) s

   (Ia) na qual pelo menos tm grupo reactivo está bloqueado por um grupo de protecção§ ou por (D) quando R“ representa um grupo tetrszolilo ligado C, a reacc-So de um composto de fórmula qeral C Iv> s

   srooçi?a de qualquer com u.iTíS az.1 dsf seguido, se nsces5ârÍD5 pela grupo de protecção presente? ou < E) qua; ndo R4 i rspraeants um grupo “NHSO^Ur.-v de um composto de T Ο Γ Ώϊϋ. I 3. Q O Γ* 3.1 \ V } n BSCcão

   (V) com anidrido trifluoromeiano--sul fónico ou fluorometano-sulfonilQj seguido, se nece-a qualquer grupo de proieccao presente? ou (F) o tratamento de um composto c 00¾ c1oreto de ária 5 ã. r%=;iiiuÇ· QS T C3 rmu 1 a (VI) t

   ft

   na qual um de R 12 e R1-> representa um átomo de ftal ogán io ça Q out ro re presen Lf grupo ~B (OH)ou um seu és-te r,, s eguido f se nec sssár ίο 5 pe X -S remoção de qualquer grupo de prot fc?C tf -3 o Γ OS-S nt ,e? DU. G) q ua n ido R’~' representa o grupo —( L-n.^ > COR / ? na qu .al ~7 n Π é Z ΒΓΟ e R' é · um grupo aluo η x o * .« 1 —6' a reacçS o de um composto de fí~ •mula (VIII) s

   e quando o composto de fórmula geral (I) é obtido sob uma mistura de enantiómeros, a resolução facultativa de mudo a goterem-se os enantiomeros oessjâuos. a forma de da mistura e/ou.5 se desejado? geral (I) ou de um boiicamente lábi1„ •“S — p fórmula geral α), sal., solvato ou é aceitáveis. a conversão do compos seu sal 3 num seu sal fa rmac euti c amen te ace rocesso para a prepar como definido na Reiv ster metaba1icamente to resultante de fórmula s solvato ou éster meta— i táveis ·.: ação de um composta da indicação 15 ou de um seu iábil , f srm ac eu t i camente caracteri do pôs- t-ompreender»

   com uma hidrazina de fórmula (III) ·'*—J (III) seguido9 ss necessário, pela remoção de qualquer grupo de pro tecção presente? ou.

   na qu.a.l pelo menos um-grupo de protecçãoj ou está bloqueado por um qrupo por ϋ? quando R representa um grupo te eaceSo de um composto de fórmul qeral azolilo ligadorv> s

   ? com uma a ^ld -5 5 seguido, se n sc^sér iuç ps la remoção de qualquer X^J grupo de protec ç 3o presente p e quando o i_díiíposto de Tórmui 3 q S Γ" 31 \ I) é Obtido SDb ; 3. forma de uma mistu .ra de enan tiómeros? 3 Γ B 501 U C § G f a c u 11 a t i v a da mistura -se os enantiornaros desejados% de modo a obterem· 129 e/ou 5 se desej ad0, 3. U.3 geral (I) ou de um SOU ho1icamen te 1ábi13 f an 3ã„ - Pr oces· caracteriaad0 por 5S p; um seu, sal, solvat O O’ canisnte acsxíáysis, em Quei

   num s seu sa1^ SOÍ yãHu OU éS t_fc* i* fBOt .•íS""* nte acsi l.ã*V i, izi· t* •do com a Rei v ϊ n d x c a.ç 3o 1 OU. *£· 3 composto de fórmula gorai \ X / ou R* representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ssleccionado a partir de alquila C, ou alquenilo Γ:._, , ; X L; Jm / R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccíonado ΐ partir de alquila Cj_t, al™!oni1 f luoraalquilo C1_iL? flr fluaroalquenilo , fenil· (ΟΗ,-^.SOJR s '7 ‘ l: L-UK DLi R representa um átomo de hidrogénio ou um qrupo seleccíonado a partir de alquilo G, r I m—A- f -S c u. x t a r. i. v a. Πιο nte substituído por um grupa hidra ri ou sIcokí alquenila ? fluaraalqui- lo C , -(CH0) Ra, i (2 λ. iii ~( Lf-L J UDK ou 2 n & R ’ ίΠΗ_ϊ NP~C0R'5 2 p i ecc. ionado a partir de tetrasolilo 1iqado por c? -CQ.-H ? representa um grupo seleccíonado a partir de alquilo C i !r_i0 n ^ aiquenilo C„_. , s alcoxi C, .. ou. o qrupo ~NR” R 5 representa um qrupo Tsnoxi ou bsnzuoKi? 'epresente, um átomo de hidrogénio ou um gru^o ssleccionado partir de hidroxi, alquilo alcori C.j fenilo, fenori 1 11 Α Ã ou o qrupo -NR'"K^s R" uci UHi S CDi-tU 0&

   representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado a „10 Πι partir de alquilo Lh _A9 alcoxi .Kir-,Ι^Π 'l~ò9 fsni1o, ben z i1o, f enox i u Rx 5 que podem ser iguais ou diferentes5 representam cada um independen temen t.e um átomo de hidrogénio ou um y ΓΙΛ pO alquilo C= Λ 1 *"***+ ir-, 1 í uU ~!'-ír\ a„ 11 "K forma u.m an s 1 he te r oc i c 1 i c o —· -~i X. U.— rado;i o qual tem b ou ò mernbr os e pode conter no 3Π&1 ^ facultativamente5 um átomo de ox i qén i.o; -eprssenta zero ou um número inteiro de i a 4j m representa um número inteiro de i a 4; representa zero ou um número inteiro de i a 4; e p representa um número inteiro de í a. 4. 41= - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou. 23 caracterizado por se preparar um composto de fórmula geral ÍI> ou um seu sals solvato ou éster metabolicamente lábil? farmaceuti-camente aceitáveis, em que5 Vj representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado a partir de alquilo C,s_, ou alquenilo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado a partir de alquilo 0·;_Α5 alquenilo fluoroalquilo C1_/.lS fluoroalquenilo C_ , , -<CH_). C0Ru ou - CCH-J . SOJ-t"* q •a~o ^ k 2 K z ou 131 R": representa partir de a grupo hidro lo C, /3 ' lim A romo Otr Π, .iqlix 1 o Ci —6 *xi ou ai CQ>iÍ CH^Í Jt*,; í Í»,t s --J 1 5-J ο

   niaroqsniQ ou um grupo seieccionaoo a facultativarnente substituído por um Ο Ϊ-·. st : luui uS 1 C| ϋ. jl ™ .- 5 alqu enilo C0 Λ O COR' ou 1 π X Ϊ n * P rsprssanta um qruoo ssieccxonaQO nado a u =>.;- t í Γ d oiilo 1igado por Cg representa um qruoo seleecionado 1 iVí 1 1 alqueni.lo C._. alcoxi C, , ou. o qruoo ~NR"'"R"_ —.*~s - l ‘"tó “ R’~' representa um grupo fenoxi ou benziloxí» R'f representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleecionado a partir de hidroxi, alquilo C, ,, alcoxi C4 , , fenilo, fenoxi ^ ^ i. — õ " x—tZ- ‘ ou o grupo -NR^R4 ρ R .,S represen ta um é.tomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cs H represen La um átomo de hidrogénio ou um grupo sslsucionado 1 p, R“- partir de alquilo C1 .1 i"i_ 1 1 " ou o grupo -nk H | f 5 ^ ;t Icoxi "* 1 ~ò , fenilos benzilo. fsnoxi r. 1 1 tf h 5 quter uOusm ser igua i s ou dif e rentesj representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou. um grupo alquilo C, , ou -NRly „11 H forma um anel heteroc£c1ico satu— re.do 3 o qual tem 5 ou έ· mem OC QB e pode conter no anel * tacul ta ti vamei i te , um stuuio oe oxigénio* k representa zero ou um número inteiro de 1 a m representa um número inteira de ã. : representa ísra ou. um numera m

   1TO o tiicações 1 a < k representa zero= í ou Prot; o de dCurdQ i—qhí GU-3.1 quer uma das Heivin— carac teri :·;ado por se preparar um composto em que U &ã = — Processo de acordo com a. Reivindicaç-so 5? carac-•rizado por se preparar um composto em que k representa zero ou 7â„ - Processo ds acordo com qualquer ume. das Reivindicações i a è, caracterizado por se preparar um composto em pus m representa 1 ou 2« 81, tqcsssq de acordo ct rte iviíw ic ac ao /, terxsaco por se preparar um composto em que m representa i = ρ rocesso de acordo com qualquer uma das Keivirr dicações I a 6;1 caracterizado por se preparar um composto em que n representa zero, 1 ou 2« O 10â, - c a r a c t e r i z ad o po r 28ΓΟ OU i íí rruces^o de suuruu loíd KS1V1Π 01C 8.C 80 se preparar um composto em que n represente uiLdÇati'= i a ¢3¾ car; ρ reoresenta 1 ou 2, de a .Lordu com . que, 1 quer uma das Reivin— ado por s e pr eparar um compos tio em que i

   Í2§» — Pr o· cesso d e acon di cações i — *1 Cl J. 1 r. car acteriz ado poí o1 n represe o ta um gru po aiqu * * jmí liD U í 31 a - Pr OC SS5D _i ... _ tj© cá! ca racteris :ado por 5s prepar ar um > gr upo etil o 5 n — nr opi Io ou n —buti11 Í41, ~ Pr ocesso de a3 Cci racteriz :ado por 'Ξ-© prepar ar um 3 q Γ upo alqu ΐχΐη .cr * ·-.* w iFla Pr ocesso QÇJ siv Β® que rfeivxndicaçãD ikf. — 1 £ Η ΓΘΡé©Рte LUTi :uín Re x v x nd x c aç βυ 12 ^ Li© Ra representa um •do com a Reivindicação caracterizado por se preparar um composto sm que R1 representa um grupo n-propilo ou n-butilo» ió§0 - Processo ide acordo com qualquer uma das Reivindicações ϊ a 1X 5 carsctEnzsdo por se preparar um composto em qus R1 representa um grupo alquenilo C.T = UAUiSWQS: í/ã ,, --· Processo oe acordo com a Keiv: indic W- w. w •| £3 r. 2 ado por se prepa r u ÍÍ3 COfTfpOS í to em que R* repr esen t a um p- en i 1 0 OU hut— Ί — ©0 i Io, 181 „ - Processo de ao 0 r 0 0 c 0 m q ua 1 q us r um-: a das Rei V* j_ n— x a 17. caracteri •7 ;n d-O oor 0© ρ r e pa r a r u. m c * ornpGS to em q u© •en ta Lííií qrupo s el ecc ionado a o a r t i r d © f lu oroal qu 1, ( CHn), SOJT’ lo C, ί ου I Rã =. — Processo de acordo com « :aracterizado por se preparar um composto em i—" ij tt KeiVAHQXCSCáO lUs que R** reoresenta uni g rupó fIuoroa1qui1o

   y ν'· ? I "Λ grupo 20a a - Processo d; rizatío par ’ír:-0 p Γ tzi p S. Γ" -3. í~* CH CF = 211« - Processo d rizatíο ροr se preparar 3*~f i 1M ' 1 -4 *cordo com :ordo com a Reivindicação 19, *L V xl !U J.L clij. ώΟ X U tj Ru representa o g riipO —NR “ " H ^ onde R e R““ representam» cada um» um grupo slquiIo •J He i v i n d i c ac So 21 caracterizado por se preparar um composto em que f-T representa grupo -SO^NíCH,»)^» u íós„ - rfocessQ as acordo com a rtsivi caracterizado por se preparar um composto em que FT~ r grupo seleccicnado a partir de alquilo C»__c, cicloa cicloalqu.il CT_^-alquilo C.,_3 ou. fsnilo, 241 = ~ Processo de acordo com a. Rsivintí :i caracterizado por se preparar um composto em que R grupo alquilo C^_>(_» Processo de í v-i X cií 1^* ttD 4» íj 1 p-1*~ £~* ·£ Çf Γ"í XL’~$. um quilo C_ “ /? iicação r—f~y £·*-> ç ΪΌΓ&ΒΘΠ t-3 um iiS » — caracterizado po? DfDD CtJii? . 4-— *S KsfXV se preparar um composto em que FT lo d a^. ao » representa um grupo etilo-ι Isopropilo ou i soou ti Io. 26-1= - Processo de acordo com a. Reivindicação 2ó = r—. caracterizado por se preparar um composto em que representa, um grupo cicloalquilo 0-..^ = 271= - Processo de acordo com a Reivindicação 26, caracterizado por se preparar um composto em que Rz representa um g ru po c i c1obu ti1o=

   J 29à =, ~ Processo de acordo coo a Reivindicação 28, rs caracteriçado por se preparar um composto em que R'1- representa um grupo c xc 1opropx1metx1o.= 3β1 : * ·- Processo dXCações 1 a 29, carac ter. o grupo R jCS adiacence ao 511» ” Processo de acordo coco qualquer u ma das di cações 1 a 30, carac íieri. zado por se preparar um C Oiil pD5 R'·' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo wwj | Cjí"Γ* partir de alquilo C*_4 facu1tativaroente substituído por um grupo hidroxi ou alcoxi ζ-73. *-· roc esso o s csracterizado por se preparar i 1p C, .. é um qrupo alquilo C„ . um grupo hidroxx ou. sIcoki C, 5 âLU i iiípo sto em que O €4 I ta tiv amef | suhs s,-3r ãiQUI- cesso dír: CÍLUf ÚQ a Reivindicação -S2, prepar ar Ufíí C OíTi pos to em que o grupo aleo- to;-; i „ cesso de acordo com a X V i.f ílilC Cílj. Cd U x .•V.Sã 341 =, - f csracterizado por se preparar um composto em que R~ representa uíti Ο Γ U. nrj bers s i 10 K i ·-- 35ã.

   s . í ' Processo de acordo com Reivindicação 31 caracierizado por se preparar um composto em que R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou alcoxi C, „ 3òs = Processo de acordo com a Reivindicação 3 u c aracter i zado por se preparar um composto em que o grupo a Ico— mí Ci _.T é um g rupo i nietoMi = 37§. ... Ρ Γ OC0550 OB acordo com a Reivindicações ·— 3· 5 c arac ter izado por se preparar ] _im composto era que m represent •3 1 J ou 2 = Tjpja. ... Processa do acordo com a Reivindicação 31, carac teri zado por se preparar um composto em que n repres sn ta zero5 1 ou 2« 7;oa. - Pr oc ess-D de acordo com a Reivindicação y ^ *~s 1 tt carac teri zado por se preparar 5 um composto em que R- represent 3 U.ílí átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado a partir de metilo, etilo, propilo,, butilo, -CtUOH ou. -CH^uCH_e * 1 * s ___— rr ^ J csr-sc usriZsioo par s-s pr%s?pc»r*sr luh o in ρ o ir- c o sin L41j ç? ri grupo -CH^OH» ípresente a O 4iâ= — Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações í a 30, caracterizado por se preparar um composto em que R° representa o grupo -<CH-,)COR^ » 42ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 415 caracterizado por se preparar um composto em que R® representa uni átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C £_·?,, 137 tr \

   4dl = - Processo de acordo com a Reivindicação 41 s O caracteriçado por se preparar um composto em que Rf representa um ou um qrupo alCD- átomo de hidroqénio ou um qru-oo alquilo C* _ >:*X C4 ~y~ H r~ i_n_ "*Ol~ irí ~-SO de 3.C ljI” do com a qualquer uma das : ter ! -Ci X Z -XUj O hi-Oí-L por se preparar um composto de acor da com &. q u -3, x q u e r uma das : ter içado por se preparar um composto η λ λ ww. F\i~l.1. VXΠd .1Ccl·._C;iríIr- X S. -j*ò ? CcU — ^ em que K ! representa o grupo -CH,_OH em que R' representa um grupo tetracolilo ligado por C= 46s. — Prui-fbbQ de acufdu uutn a. Reivindicação 1 ou preparar um uoinpusto de Γórmu1a •geral ÍI) ou uai seu sa 1 « bulvato ou éster me tabo1ic amente làbil5 farmaceuti- camente ac eitàveis? em que s represente, um grupo -alquilo C^ _cs R'~ representa um átomo de hidrogénio ou um grupt uonado a partir de alquilo Cí_i? cicloalquilo , cicloaiquil C-r__,· aíquiio -1. : 1 uoroa 1 qui 1 <: -i _£_H X M fluoroaIqueniio C-y , , fenilOj, “(CH^) COR5* ou κ representa um grupo seleccionado a. facultativamente substituído por um d Ca ,. -(CH„) R6 ou -ÍCH,.) COR7? Λ ""£?' cm c π partir de alquilo C, . .1 —o qrupo hidroxi ou alco- R"r representai um grupo seleccionado —NHSQ^CF·^ ou ou um grupo tetrazolilo r-~í representa o qrupo --MRA"?R " ^ 5 a partir as ligado por Cu

   t- V - 6 W representa Uns grupo benziioxi * *7 Fr' repr ιί;5·~π c a um átomo de hidrog énio du um grupo hidroxi? RU* _ 1 1 e K rspr ' ujT CT ntam cada um indapendentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alqu.il G Cl-4» k representa ze?·" *g ou um número inteiro de 1 a 4sj flí r e ρ r e s s n t a Uffl número inteiro de i a 4i e Π r &q. BμΓ8S8H tS. Z&TD QLi UIR ΓϊύίΠΘΓΟ ΧΠ ’CSÍ ΓΟ dO 1 B. 4 4/â= - Processo de acordo com a KeivindieaçSo 1 ou 2, :aracterizado por ss preparar um composto seleccionado a partir Ac ido 4' í. L 3—hu t i.1—5“ (fustoximeti 1) — i — (^,2,2— ir i f luoroet i 1) --ÍH-pirazol-4-il jmetil 3E 1,1' -bifenil 3-2-carhoxí licos Ácido 4 * — l Eõ—buti1—3— (metoximeti 1) — 1 — <2,2,2—t ri f luoroet i 1 )· -lH-pirazoi-4-il3 meti11C1,1'-bifenilj-2-carboxii ico; 5~ 14'-113-bu til—5—C metoximetil)-1-(2,2,2—t r i f1uoroetil) — ÍH--pirazol—4—il3ostil 3 C1,1'-bifenil3-2—i13—iH—tetrazolej 5—Z4'—lEO—buti1—3—ímetoximeti1)-1-(2,2,2—tri fluoroet.i 1) — 1H~ -pirazol-4-ilImetil3E1,1'-bifenil3-2-il3-j.H-tstrazoIes Acido 4' —t E5— but.il—1—C (ditnetilamino)-su.lf onil j—-5— (metoxi ,i1) —1H—pirazol—4—i13meti 13 Cl,1‘-bifenil3-2—carboxilicos U u ÃC ido 4 ‘ —C i til }-íH -pir azo 1-4· cr_ Γ Λ ' — 1- ~f CC3 -bu· -1H -pir azol -4- il lí 5~ £4 ·· - L. 1» -ui -bu -ÍH -pir asol Λ ~T Í13i OU U.iTí s eu. -5 Ί V. i. = SQ QIC asnen te a cei tá vi 4 Sã* — l car ac te TÍZ3. ,do por de 5 3- buti i-i -st, -il 1 me t .11 3- ΊΗ- pir. 3- . í“.J a 4~ Ί UU u u. .1-1 -í 1 π i 1 3—4- .l 1 j ui ieti 13- 3- •buti .1-1 -(2 Ten il 3- 4-11 3 me til :-μ4- .1-1 -C2'

   . 1 j**-*^"" ( mS? lOís X «7ÍG* 4' -CL'3-huti I-1--L ídimetilaminoísulfonil 3-b-<oetoíiimstiI > TISIOIO- DU. iOLtr^r-U ua filLUr UU Luai cí nfefJLVAMUACSíyãD X 58 prspsrar U:Ti cοπϊpostd selsccionado a. partir 1—5—il) í í , 1 * -bifenil j- 3-buti I — 3. — C1-msti leti 1) —4—C L2 ‘ — í 1H— tstrszol—b—i 1) C1 ? 1' ~bi f s -pir-azc-Ie-S-sTie tano 1 s .c 1 opropi 1metiI )~4~l L2' — CIΗ—1s t r a zo 1 —5—.11 )· C1, i '-bifenilj-4-ilIrnstllí-lH-pirazole-S-metanol5 3-butiI—i—ciclobuti1—4—Li2' — (1H—tetrazol—5—i1)C i s1'-bife-nil 3-4-i I jffletil j".íH~D.lrasole-5-!Tietanol 3 15 3—d i buti1—4—C12' — í1H— tetrasol—b—il)C1„1'—biteni13 —4— i1Ime tilT-lH-pirazole-S-mstanol3 Η

   i-Ci-metiletil)-3-propil-4-CC2'~<lH-tetrazal-5-il)C1s1'-bi-fenil 3~4~il jffletil 3-lH-pira2ole-5-{netanoI ϊ u «a li *1 C *2 1 i ε lx í / - -il — - l L 2 ’ - í í H- te tra pirazole- - — C. -3. r bo κβ 1 d si d o s il) E1 „ 1 jutil-l-í 2-ffietilproniI )-4"L C2' IH-fcefcrazoi-h-il) 11,1bi-- ** C £& f LíO X 3 X O i. O O = fenil3-4-il3metil3-iH-oirazole 3-foufcil —1 —(2—ciclopropilsnstil)-4-C C x' 1H-1etra c o 1. ~ 5 - i 1 )·-- Cí 51'—bifenil3-4—iI3meti13—IH-pirazoIe—5—carboKaldeídoj 3-butiI-Í~cic].obutil~4-E E2" -í iH~tstrazol—5-il) Cl P1' -bif e·-nil1—4—ilImsti13—1H—oirazole—5—carbonaldeido5 í?3-dibutiI-4~Cr2‘~<lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil til3-lH~pirazole—5-carbo κ a1deido5 sj 1 — i isLx i i—3-pí· upi. 1 —4·— C C2 * — (1H-ttsLrazoi fenil3-4-ilJ me til3-iH-pirazole—5—carbofíaldeidoí -iDCl.l'· -Dl- Cl AC Ido 1’—bif©r tiletii ) f \Γ Γ r? * ~~ i ~i L·; 4·* 4" *t c. L jX. \ J. li t-br c.: pi razol e· -5- c a r bo x í 1 i c ο ρ Ácida 3-butil-l-(2-raetilpropil}--4-ll2'~iIH-tetraza r 1 Acida 3~buti l-ciclobutil-4-C L. .C • (iH—te traze 1- iDCl.l'- bifeni1J—4—i13meti 13—1H—pirazole—5—carboKi1icos

   ó—butil — 1 -propi 1—·4—L £2' — (1H~tetrazol—5—iI} Cl, 1' —bifeni 1 3 — vJ l-etil-a—propiI~4~C L2' — í 1Η—tetrazol—5—i 1) C1,1' —bifenil 3-4--il3metil3-iH~pirazole-5-car bo xaldeido ;i -bif e- Acido 1—etil—3—propil—4—CClá’ — (iH~tetrazol· n i 13 -4- ϊ 1 3 sis t i 1 3 -1 H~ p i r a 2 o 1 e-5~c a r box í 1 i c o; .4c ido 1 — (1 — ijibϊ.i 1 sti 1) —3—propi 1 —4—C Cif * — ( i H—tetrazol — o—i 1) L1 η 1 —bilrem 13—4—i13meti13—1H—pirszo1e—d—carbox i1icos Ácido 1,3—dibutil-4—C12’’ — ( IH-tetrazol—5—.11 ;> ΐ 1,1J —bifenil 3- -4-iljmetil3-lH-pirs2QÍe~5-carboKilicou Ácido 3—butiI-4~C(Z'-c ar boxi C151'—bifeni13 —4-i1)meti13-1-(1--meti letii }-1Η-ρϊra2ole-5-carboK.il icos 3-butil —1-etil—4-C C2'' --il 3 meti 1 j -1 H~ p ira? o 1 s-5-c :iH-tetrazol- ‘boxaldeidos -il > C 1,1' -bifenil 3-4- 3—bu.t.i 1 — 1 — propi 1 —4—C l2'' — ( 1H—tetrazol— o—il) Cl, 1' —bifenil 3-4- i 1 3 me t i 1 3 - '1 Η— ρ i r a z o 1 e—5-c a r bo ;·; a 1 de idos :ido 1-(2-meti1propi1)-3-propil-4-CC2'-í iH-tetrazol-5-i1 ρίΓβώL*.1 Ef O CB,ruOKillCQ! Cl,1'-bifenil j— 4—li JSiSIli J- nil 3 Ácido 3—butil—1—propil—4~LC2'—(1H—tetrazol—5—il) C1,1'—bif· -4-i13metilD-lH-pirazole-S-carboxílicos :-¾j.. C) O -DUtii — 1 -e π i -4- Llx • (1H-te trazoi -5--i1)l1 -faif e- ni13—4—i13metiI3—1H—pirazole—5—cartaoxilÍC05 Acido 3-butil-l-í2-ciclapropilmetil >-4-CE2' ~( lH-tetrazoi-5-—il)Clsí'— b1feniI3—4—i13meti 13 — 1H—pirasole—5—carboxíIico; Acido 3-butil-Í-etil-4-EC2'-L C<trifluorometil)sulfonillamino 3 C1 ,= 11 — bif enil 3-4— il 3 me ti 13-1H—pira sol e-5-carhoxi licor; Ácido 1 —eti 1 — ύ~propi 1—4—Cl— L L i triTluocorneti 1)su.I tonx I 3ami-nolllu i'—bifenil3—4—ilImetil3 —1H—pirasole—5—carboKílico? 5-C4' — C Γ-3-buti 1—1—eti 1-5—(mstoximetil) -1H—pirasal—4—il 3me— ti 13E1,1'-bifenil3—2—il3—lH-tetrazoles ou um seu sal5 solvato ou éster metabolicamente lábil5 fisiolo-q i c amen te ac. e í t á ve i s, Lisboa, 8 de Março de 1991

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA V1CT0R CORDON, 10-A 3*