TW211004B - - Google Patents

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TW211004B TW080101944A TW80101944A TW211004B TW 211004 B TW211004 B TW 211004B TW 080101944 A TW080101944 A TW 080101944A TW 80101944 A TW80101944 A TW 80101944A TW 211004 B TW211004 B TW 211004B
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Description

R3
A6 B6 五、發明説明/1 ) _ _ 一 本發明係關於C -鍵；結吡唑衍生物，其製備方法及含它 _ · - ·- - 們孓畢物驵合物。根據本發明'吾人提'供一種通式（IJ之 化合物：
或其生理可接受的塩，溶合物（_例如水合物J或代謝不..穩 定蜡在其中 - - ^ R1代表一個氫原予或一個基團選目Ci-e烷基或C2-6 烯基； R2代表一個氪雇子或一個基團選自烷基，c3_7 環烷丞c3_7環烷Ci-，烷基，C3-e蝉基，氟（^-«烷 基，氟 C3-e 烯基，笨基，-〔ch2j kC0Rs 或-〔CH2 J k S〇iRs ; ..- R3代表一個氮原子或一個基團選目Ci-6烷基邁揮性被 一個羥蟇或Ci-e^忒基，c2-e稀蟇，氟Ci-e烷基， -(.CH2 ； mRe * - C CH2 ； n COR 7 或-CCH2J P N8COR9 取代； R‘代表一俏基團遘目一 dH，- NHS02CF3或一個c -健結四嗤基；
Rs 代表一個蟇團選自Ci_e烷蟇，c2-e烯基，Ci-6 甲 4 (210X297 公沒) (請先閱讀背面之注意事項再填鸾本页) •装· .訂. •綠. 5 A6 B6 2U_ 五、發明説明.（2) — 烷氧基或此基團—NR1QRU ; Re_代表一個笨氧基或苄軋基； R7代表一诵氬尨子或一個罨困選目m基，烷基， Ci-e烷氧基，笨基，笨氧基或此基團-NR1。!？11 ; R8代表一個原子或一iSCi-e炫基； R9代表一個氬原子或一個基團選自Ci_e烷基，Ci_e 烷氧基，笨-基，芊基，笨氧基或此基图一 NRieRP ; R10及R11岢以是）目同或不同每個獨立代表一肩I原子或 一個c i - 4烷基或一 NR 1D R 11生成一個飽和雜瓖其有5或 6個瓖原子及可以琿#哮含一個氧原子在瓖中； k代表零或一個整數自1至4，以零，1或2爲佳，尤其 是零或1 ; m代表一個整数自1至4，以1或2爲佳，尤其是1 ; η代禾零_或一悃金歎目1至少，以零，1或2爲佳，尤其 是零或1 ;及 pfC禾一個埜歎目1至4，以1或2馬佳。 當此通式Q I J之化合物是旋-光性時，孩式C I J涵蓋 全部銳像物，枰銳像立煜真褥物及其混合物包抬外消旋物 。當一禮本發明之化合物含—或兩悃双建時，它們可以以 i或立^組態存在。又當如此的凌丨可異稱物存在時，式c I J涵蓋兵混合物。 本發明也包祐通式CIJ之化合扨之溶合物，特別是水 合物，於其範園内。 在"烷基”或M烷氧基”此詞作為一個基團或一個基團 {請先聞讀背面之注竞事項再填寫本页) _裝· •打· •綵· 肀 4(210X297 公讀） 6 liOOi Α6 Β6 五、發明說明Γ3 之一部伢之上述定我内意猸此基園是直鏠或支破。”烯基 ” it詞作為一悃基困或一個基'a乏一部-玢意指此基蟲是菹々 鍵或支鏈及含至少一個破一破双破。”瓖烷基，，此詞作爲 —個基團或一個丞團之一部份可以是，例如，一個壤丙基 ，環丁基，瓖戊基或環己基。 w氟C t _ ·烷基，，或《氟^ 3 _ β烯基，，此詞意指一個烷 基或蟀基在•其中一或多個氪原子已經旅氟原子取代，例如 ’ _ -如：。卩3 或—= CHCF3-。 . 在以上定義之範園内，當二NRl<rR11代表一個飽和雜環 時，此雜瓖含5至6個瓖原子，其ψ之一可以是氡原子。 通當的雜環基是一個吡咯啶基，六氬吡啶基或嗎咻丞。 一種通式C I J之化合物之較顛是邺種在其中此基— l_s烷基（例如，乙蟇，疋—丙基或正— 丁基J，.特別是二個C 3 _ s烷基或c a _ s旆基。更诖者竇 那些化合物在其中R1是二個正-丁基，正-丙基，丁 Γ 1 —稀基或丙一 1 —歸基。 另 八一禮通式c I J疋化合物之較诖鬥顛是郯種在其中此 團R是個氟Cl~e烷基或此基團CCH2JkS〇aR8 。 佳者是邓些化合物在其中R 2价· 1 ^ 。更 兵中R代表一個氟— 3烷基， 別是一CH2CF3 ， 或RS 沙龙 ^ R 代表此基S— Νϋ1〇Κ11 (其 及R"各代表-個Ch ‘虎基J，特别是s〇2Ncc^ 又另-禮通式…之化合物之較值門類是那2- 此基困-R2是一個基、中 田遲目Ci-e烷蟇，以C^-s境 佳，特別是乙基，矣广 , 馬 内卷或具丁基；（：3_7環烷基，
團R1是一 1處C
R {請先聞讀背面之注意事項再填^•本贡) .装_ ，打‘ .綵· 以 甲 4(210X297 公廣） 2110C： A6 B6 五、發明説明（4 ) . C 3 - S瓖烷蟇爲佳，特別是環丁 基，_ y C 3 - S瓖烷C 1 — 4烷基爲 笨基。 另一種通式（_ I J之化合物之 是與R3相鄰。 尚有另一種通式C I J之化合 中.R3是選-自一個也原子或一個 c i - V烷基A僅，—選擇性被m基 別是烷氧基；或一 C CH2 JmRe， 苄氧基;或-C CH, J nCOR7 ，特 m基或Ci-3烷氧基，特別是烷 是零，1或2，特別是零或1。 基；C 3二7壤炫c i <規 诘，'特别是環丙甲基；或 較佳門類是那狸在其中R2 物t較佳門類是那種在其 基團選自C 1 - β_烷基，以 代，# 或C 1 - 3烷氧羞取 特別是在其中Re 別是在其中R7代 氧基，及m是1或 更特定言之，R3 表一個乳原子或一個基團選目甲基，乙基，丙基， -CH2OH，- CHO，- CH2OCH3 ，或-C〇.2H 〇 另一裡通式I J之彳L合物之較佳門類是那種在 是此基團—C CHa J pNR8C〇I^ ，特別是在其中R* 或一個Cx-3烷基及R*代禾I或，個Ci-a烷蟇 烷氧基》 在邋式CIJ之化含物宁，R‘可以是此蟇图— 或一個C -譴結四唑基爲佳。 更诖之化合物是： 4f — 〔 〔 3 — 丁一 5 -甲氧甲基 J-1— 〔 2 2 —三氟乙蟇』—1H —吡唑-4—蟇〕甲基〕〔 一聯笨〕一 2 —甲酸； 是一個 表氮..， 2及η 可以代 丁基， 其中R3 代表轧 或 Ci-2 C02 Η ，2 ， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) .¾. 訂· •線· 甲 4(210X297 公沒) 8 ^ilOQd A6 B6 五、發明説明Γ5) 4r — C C 5 —— 丁 — 5 — 甲氧 甲基 ； — .1 一 2 » 2 f 2 —. 三 氮 乙 基 ) * — 1Η — 口比 峻— 4 一 基 基 〔 1 9 1 r — 聯 笨 〕 — 2 一 甲 酸 % 5 — C 4 r — C C 3 — 丁 — 5 - C 曱 氧 甲 基 ) — 1 — C 2 , 2 > 2 一 三 氟 乙 基 ) 一 1H - 口比 唑 — 4 — 基 甲 基 D C 1 9 ] — 聯 笨 — 2 一 基 〕- 1H 一 四 唑 1 5 — C — C 〔 5 — 丁 — 3 - 甲 氧 甲 基 λ 一 1 — C 2 9 2 9 2 二 三 氟 Ζλ 基 ) — ΪΗ - 口比 唑 一 4 — :蟇 甲 基 C 1 > 1 1 — 聯 笨 : — 2 — 基 3 - 1H — 四 唑 % 4r 一 C L 5 — 丁 — 1 一 C C 二 甲 胺 ) 磺 醢 基 — 3. — C 甲 氧 甲 基 ; — 1H — 吡 唑 一 4 - 丞 甲 蟇 C 1 t 1 f 一 聯 笨 — 2 — 甲 酸 9 4r 一 C C 3 — 丁 — 1 — C (.二 甲 胺 ) 磺 醯 基 一 5 — C 甲 氧 甲. 基 ) 一 1H 一 °tb 唑 一 4 - 基 甲 基 3 C 1 9 1 r 一 聯 笨 — 2 — 甲 酸 1 5 — C 4 f 一 C C 3 — 丁 一 I 一 C 二 甲 胺 J 磺 醢 蟇 3 . 5 — C 甲 來 甲 蟇 ) 一 1H 一 也唑 4 — 甲 基 3 1 » 1 9 一 聯 笨 一 2 一 基 3 — 1H 一 四 唑 S 5 一 C 4 f 一 C C 5 — 丁 — 1 - C 二 甲 胺 ) Μ& 蟇 3 — 3 一 C 甲 氧 甲 基 ) — 1H 一 〇t匕咬 一 4 — 基 甲 基 3 C 1 9 1 r 一 聯 笨 — 2 — 基 一 1H — 四 唑 \ 及 .其 生 理 可 接 受 的 塩 f 溶 合 物 及代謝 不 穩 定 〇 本 發 明 之 其 他 吏 佳 化 合 物 包括： 3 一 丁 一 1 一 乙 — 4 一 C C 2’ - C 1H - -四咕- — 5 - -基 甲 4(210X297 公角) {請先聞讀背面之注竞事項再蜞寫本页) ·«.· .打. .線. A6 B6 211004 五、發明説明Γ6) . 彡〔1 ， 1’_聯苯〕—4 —蟇〕甲基〕·一 .1H — 〇t匕唆— • - — · 一 * ~ 5 :甲醇； 3 — 丁 -1 — I 1—甲乙考厂一4-〔〔 2，-C 1H-四唑—5—基J〔1 ， 1，一聯笨〕一4 一基〕甲基〕一 lH — 〇比唆—5 —甲醇； 3 — 丁 一 1一（_ 2 — 甲兩基彡一4 —〔 〔2, — C 1H — 四噗-5—基J C1 ，1，一聯笨〕一4 — ί·：ί甲基一1H -»比峻-5 -甲酵； · ' 3 - 丁 一1-C 2 -環丙 Τ 基 J-4-〔 〔2r - C 1Η -四唑—5 —基J〔l ， lr 一聯笨〕一4 -基〕甲基.一 1H —吡唑-5 —甲游； 3 -丁 一 1 一環·丁一 4 一〔〔2r — C 1H —四咕—5 — 基J〔1 ， lr —聯笨〕一 4 一基〕甲基一1H -吡唑一 5 —甲稃* 1 ，3 —二丁 一 4 一〔〔 2r(— 1H — 四嗤一 5 — 基 J〔 1 ， 1’一 聯采〕—4 —基〕f 蟇〕—1H —咐* 咕一 5 — 甲醇； 1 一 乙―3 - 丙—4 —〔〔 2r — 1H — 四咕—5 - 基 )C 1 ， lr-聯笨〕—4 一蟇〕甲基〕一 1H-吡唑一 5 —甲醇； 1 — C 1 一甲乙基 J — 3 —六一 4 一 1H — — · ； ·' 四唆一 5 —基J〔1 ， lf 一聯采〕一 4 —基〕甲基〕一 1H — 4匕嗤一 5 —甲醉； 3 — 丁— i — ( i —甲乙基 j-4 —〔 〔2r-( 1H- (請先閲讀背面之注竞事項再填穽本頁) •装· -打· .綠· 甲 4(210X297 公沒） 10 ;_士 五、發明説明Γ7) 四唑一5 —基J lH_ — 〇th ^ — 5 3 — 丁 一 1 — A6 B6 (請先《讀背面之注意事項再蜞寫本页) .装. •訂· •線· _甲醛； C 2 -甲丙 唑一5-基 J〔1 ，1’ 1H -吡唑-5 -甲醛； 3 - 丁一1_ —p嗤一5 蟇 1H — 〇tt» ^ — 〔2 _環丙 —聯篆〕一 4 —.卷〕甲基〕一 -« - — * . ' 基 J 一 4 -〔 〔 2r —C1H —四 聯笨〕-4 —基〕甲基〕一 甲基 J-4 —〔[： 2f-C 1H ^一聯笨〕一4 一基〕甲基〕 3 - 丁一 1 - -基 J C 1 ， 唑-5 -甲醛； 1 ，3 — 二丁 〔1 ， 1 r -聯 一甲醛； 、 * 1 - C 1 -甲 四唑一 5 —基J 1H — β比咕—5 3 — 丁一1_ -5 -基 1 一约匕峻一 5 —甲 3 - 丁一 1 - -5 -基 J 〔 1 5 -甲醛； 環· 一丁一 4 / —聯笨〕 〔〔2 r — C 1H —四唑 5 4 -蟇〕甲基〕一1H —_叱 2 r C 1H-四唑一 5 —基·〕 —4 — C C 笨〕—4 —基〕甲蟇〕一1H —咕咬 乙《基J — 3 〔1 ， lr —甲醛； _ 丙一4 —〔 〔 2f 1H — —聯笨〕一4一蟇〕甲基〕一
(甲乙基J-4-〔〔 2r - C 1H -四唑 笨〕一 4 —基〕甲蟇〕一1H ，1 ‘’ 一聯 酸； t甲丙基J ，1 1 一 聯
一 4一〔 〔2r - c 1H-四唑 ' i ~ 笨〕-4 —基〕甲基〕一 1H 一外匕嗤一 5 —甲酸； 3 — 丁一 1—瓖丁 — 4 一〔〔2, — C 1H - 四唑-5 甲 4(210X297 公沒） 11 21100 i A6 __B6_ 五、發明説明Γ8 ) ^ 基J〔1 ， lf -聯采〕—4 -基〕甲基〕.一 1H-吡唑 一 5 二肀酸·· 1 ' 3 — 丁 一 4 —〔 （_ 2’ — ， Ir —聯笨〕—4 — 秦J甲基·〕一 1—乙一.1H — 〇比嗤—5 —甲酸； 3 — 丁 -1 一丙-4-〔 〔 2r - C 1H-四唑一 5 — 基）〔1_’ 1’ —聯笨〕_4 —基〕甲基〕一-1H — 〇比性 一 5 —甲醇*; 1 了乙二 3 -丙——4 -〔2f ( 1H -四唑-5 -基 J C 1 ， 1’ 一聯笨〕—4 —基〕肀基〕—1H — 〇也咬― 5 —甲醛； 1_乙《_3 - 丙—4 —〔〔 2r — 1H —四性—5 —基 . - i J C 1 ， lr_聯采〕一4—-基〕甲基〕一1H — 〇比咕一 5 -甲酸；
1-C1-肀乙基— 丙一4-〔〔 2f -IH-四 唑一 5 —基JC1 ， 1，一聯笨〕-4 -基〕甲基〕-1H -叱唑-5-甲酸；
1 ，3 —二丁 一 4 一〔〔 2f:(_ —四在一5 —基 J 〔1 ， 1’—聯采〕一 4 —基〕甲基〕—1H —叱咕—5 -甲酸； 3 - 丁 - 4〔〔 2，-叛 I： 1 ， 1，-聯笨〕-4-蟇 〕甲基〕一1 一（ 1 一甲乙基1H —吨唉一5 —甲酸 > 3 — 丁 — 1 —乙_ 4 —〔〔 —〔 1H —四咕—5 — 基 j〔l ， 聯策〕—4 —基〕甲基〕峻— 肀 4 (210X297;廣) 12 (請先閑讀背面之注意事項再填鸾本頁) •装· •訂· •綠. 211004 A6 B6 五、發明説明) . 〜 5 -甲路； • .- … - - ! ―一丁一 1—丙—4 —〔〔'2r — 1H — 四 5 —基 J 〔1 ， lr 一聯采〕-4-基—〕甲基〕—1H-叱在-5 一甲醛； 1 一〔 2 —甲丙基 J — 3 — 丙一 4 —〔 〔 2, —〔 lfi—-四唑一5 -基J〔〔l ， lf-聯笨〕-4-基〕甲基〕 ——叱峻—5 —甲酸； _ 3二 丁 一 ί —丙一4 —〔〔 2f —〔 lHi 四峻二 5 —基 J〔〔l ， lr —聯笨〕—4—-基〕甲基〕-1H —吡唑 一 5 —甲酸； 3 — 丁一 l—Zfc— 4 —〔〔2f — C 1H — 四嗤—5 — 基 , — )〔〔1 ， lr —聯笨〕—4 -蟇〕甲蟇〕-1H —吡唑 一 5 -甲酸； 3 — 丁一 1 — C 2 —環丙甲基 J — 4 —〔 2f -C1H-四唑一5 -基J〔〔l， lf-聯笨〕一4 一基〕甲基〕 一 1H-吡唑—5 -甲酸； 3 — 丁一 1-乙一4 -〔 〔2，.—〔〔 （三氟甲基 J 磺 醮基〕胺蟇〕Cl ， lr -聯笨J-4-蟇〕甲基〕一1H 一吨嗤—5 -甲酸； 1—乙一 3 -丙- 4-〔〔 2，一 〔 〔 C三氟甲蟇J磺 醯基〕胺蟇〕〔1 ， lr —聯笨〕-4-基〕甲基〕一 1H 一0比咬—5 -甲酸； 5 一 〔 4，— C 〔 3 - 丁一 1-乙一5 —（甲氧甲基·）一 1H-吡唑-4 —基〕甲基〕〔1 ， lf-聯篆〕-2 — {諳先閲讀背面之注意事項再填寫本百) •裝· •打· •綵· 甲 4 (210X297 公沒） 13 211004 A6 B6 五、發咧説日巧'丨ϊ〇 ) 基〕—1H —四性； 及兵％理可接受的塩，溶合物及代谢不-穗定賠。, 根據本發明之第一方面，々提供—種以上通式（I j之 化合物或其生理可接受的塩，溶合物或代謝不穩定聍在其 中 R1代表一個c i _ β烷蟇； R2代表一，個氬原于或一個蟇图選目Cl_e烷基，c3_7 環炫基’ —c7 _ 7.環-炫c t <燒基，氟c i _ _β烷:基，笨基、 -〔CH* JkC〇Rs 或 _ ( CHa Jks〇2RS ; R3代表一個基图選亨C 1 _ β烷基經被一個羥蟇或C t，β 炫氧基取代，一 c CH2 JmRe 或-〔CH2 JnC〇R7 ; R 代表一個基困選自-C〇2H，- NHSO: CF3或一悃c -键结四唑基； RS代表.此基图jiRWR11 ;
Re代表一個芊氧基； R7代表一個氪原子或一愐鼽基； R 19及R11每悃獨立代表—個也原子或一個C 1 - 4烷基； 表零或一愐整數目1至4 ; tMX表一個整數目1至4 ;及 η代表零或一個整數自1至4。 式CIJ之化合物之生埋可接受的酸加成洛牙以衍生目 一 - . — 無機或有機酸，如此的填之例包括氪氧取進，恭:’臭酸埋， 硫酸塩，磷酸塩，笨甲酸塩，甲崎酸塩或三氟厶酸塩。 這些亿合物也可以與道當的鹼生成塩。如此的塩之例是 甲 4(210X297公瀠） f請先閑讀背面之注意事項再填窝本頁) •装· •打· 14 211004 五、發明説明 鹼金屬（例如鈾或鉀J，驗土金屬c例如.鈣或鎂J，銨或 經取代破c例如二γ按，三乙4，- 2經乙基二甲幾，六 也。比糾，Ν，Ν_二甲基六也—四炫蟇敍，六也地咬 ’乙一按及脾錄J。可以察知供作票物使用以上所指述之進是生理可接受，但其他的塩可以有其用迻例如在式Q L」之化合物及主理 可接受的進之製備。 再可·察矣ii式t —I j之化合-物可以化學改性成爲化合物 其在獲内^例如，受酵素之作—用j會提供通式（I』之母 «化合物。如此的萝辛物可以是，例如，生理可接受的代 謝不穩定聒衍生物。這受化合物可以藉聒化例如通式 )之母e化合物中之任何羧酸基生成，伹須先保謾存在於 分于中之任何其他反甩性基图。如此的聒之例包括低碳烷 基聒c例如甲或么a& ),烯基酯（巧如乙烯或丙烯峙」， 炔蟇峙（例如乙快或丙味聒j ,烷軋烷蟇蜡（例如曱氡甲 或2 -甲氧乙S&J ,烷税烷基，（例如甲硫甲峙」，由烷 基酯C例如2 -碘乙或2 , 2 , 2 一三&甲蜡；，烷蛀氧 烷基峙（例如乙睡氡甲，1—乙泌氧乙或新戊醣氧甲峙j ，烷氧羰氧烷基略"（例如i _乙氧羰氧乙或i _甲軋羰氣 乙躲J，芳醮氧烷基鹼C例如苄酏4^或i —苄醢氧乙聒， 取代或禾取代芳烷气例如苄或4 _胺芊躲，取代或未 取代按烷基躲c倒如胺乙或2_ N，N_二甲胺乙賠」或 羥烷基略^例如2 —羥乙或2 , 3 一二羥丙醋）。 除以上之賠衍生物外本發明包括於其範圍内通式c I J) {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) f ·«.· .訂. •綠· 15 2li〇〇 i
五、發明説明(—12) 化β物以其他生理可接受的相等扨之形態，是卽，生理 可㈣的化合物其，如代謝不提m理内将化爲通式 (工J之母《化合物〇 根據本發明之第二方面’吾人提供—種通式（I J之化 物或其生理可接受的塩，溶合物或代謝不穩定躲供用於. 治療β 象特定言之，本發明之化合物可用於治療或預防高血崧 匕們也有濟力用於治瘀認知-失常諸如痴杀症乂例如河丝 海默症J及其他疾病諸如腎袠-竭，高眵類踣醇過多症，心 跳不足，充血性心臟寻，，i心肌梗塞，大腦血管失常， 青光眼及细胞内原狀穗定-失常。 根據本發明之另一方面吾人提供一種通式〔i J之化合 物或其生理可接受的塩，溶合物或代蚶不穗定躲供用於治 療上述之疾病，特別是高血壓。 根镓本發明之另一方面吾人提供一租通式（i J之化合 物或其生理可接受的塩，溶合物或代謝不摁定躲供用於製 迨—種治療刺用於治療上述之疾病，特別是高血签。 根據本發明之另一方面吾人提供一種治療上述疾病特別 是高血壓之方法，該方法包括對窝安如此治猞之病人施用 一種通式（_ I J之化合物或其生理可接受的塩，溶兮物或 代謝不穩定峙之一種有故量。 可以察知通式CIJ之化合物或其生理可接受的堪溶 合物或代謝不穗定犄可以有利地與一或多禮其他治療劑諸 如例如利尿劑及/或不同的抗高血壓劑諸如P _阻斷劑， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •打· .線· 甲 4(210X297 公沒) 16 A6B6 2ii0C- 五、發明説明Γΐ3) 鈣管道陴斲劑或ACE抑制劑連同使用。請了解如此的組合 治珍％楫成本發明之另一方面、- 一 更可以察知此處所指涉之治療擴及預防以及已確立之症 狀之治療及纡解。 雖然一種通式t I J之化合物可毹是以康化学品施用， 佴是以作岛一種票物配方之效成份岛僅。 可以以任*何合3：方法配袈通式C I J之化合物及其生理 可接受的玫'溶合~物及代谢不—穗定時供施用，及本發明也 包括票物驵合物含至少一種iC式C I )之化合物或其生理 可接受的塩，溶合物$代謝不穩定躲通於供用於人或t之蜃 醫祭者於其範圍内。如此的驵合扨可以以習用方式興一或 - »多種生理可接受的媒劑或赋形劑混/公作成供使用。逞些媒劑必須 是“可接受的”其意義是與配方之其他成份相容及對其接受者不會有窨。於是，.根據本奁明之化合物可以配成供口服，口腔，腸 外. . - 胃>或S：腸施用或以一種和態通於供藉吸入法或吹氣法施用 。以口服施用較僅。 錠片及疹囊供口服施用可以含·習甩赋形劑諸如粘合蜊， 例如澱粉移·水或浆乙蟬吡咯啶酮；琪料，例如，轧糖，微 品纖維索或玉米-滅粉；满滑劑，例如硬雎酸鎂或硬脂酸 ;崩解劑，例如馬於秦嚴粉，croscarmel lose納或嚴扮甘醇酸鈉；或潤滠劑諸如十二烷基硫醚钠。錠片可以依照此技 一 · · 1 〜餐熟知之方法加表面層。口服液®配鈉可以以，例如，水 或油懸浮液，溶液，乳液，糖漿或廿杳酒劑之形態，或可 以作爲一種乾產品提供在使用之前 與水或其他通當媒贺 {請先«讀背面之注意事項再填寫本页) •装. .訂. •綠· 甲 4 (210X297 公；«) 17 211004 五、發明說明（Ϊ4) {請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 組配。如此的液…可以含習用洛加舯諸如懸浮劑，例 如，-山:梁醇糖糖聚，甲基峰mu糖糖浆或叛 甲基碱維素；乳此劑，例如，脱水山梨醇單油酸鍇.朴水 嫖货「其可以包括食用油，’例…二醇或乙解；及昉 厲劑，例㈣-絲甲酸甲或丙骑或山梨酸。這些化合物 或其塩或其聒也可以配袈爲栓劑，例如含習用 可可賠或其一…物供口腔施用可以習用= 袈之鉸片或承片之初態。 可以察知錠片及疹囊可以裂成持續釋出配方之形態，是 以它們在以山時計之一段時間提供根據本發明之化合物之 一種受控制的連續释出量。 β .打· 4通式C I J之化合物及其生理可接受的塩，溶合物及代 谢不穩定賠可以配裝鳥供腸胃外施用藉4丸注射或連續軿 欣及可以與添加妁防厲劑作成單位劑量以安瓿形態，或以 夕一鈉董容器形態。這砦狃合物可以株取此類形態如懸浮 液溶液，或在油性或水性媒y中之乳液，及可以含配方 用、剩諸如懸浮，穩定及/或分_。.另一方式是此有故成 -線. 分可以是粉本形態在使用之前與—種邋當的嫦質，例如無 菌，無熱原水組S己》 根據本發明之化含扨供藉吸入施用是陡捷以喷霧劑之形 態從加鉍的包袈或—個喷霧器使用—禮遑當的推進劑例如 二氣二氟甲烷，三氣氟甲烷，二氩四氟乙烷或其他通當氣 饺树迭。在一種加壓的噴霧劑之情況下，划量單位可以赭 装設—個閥以概送某一定量、测定。 甲 4(21QX297公廣） A6 B6 2liOCi 五、發明説明（1·5) _ . (請先聞讀背面之注意事項再填窝本页) . *- 藉吸入法或吹氣法施用之另一方式，根據本發吶之化合 物可4採取一種乾粉·組合物之 '形「4，# ‘本被明之化合物 與一種通當的扮基諸如乳糖或嚴粉之粉混舍物。此盼徂合' 物可以以單位劑量形態在，例如，動物夥的繆囊或票筒， 或發氾包宁提供，此纷可以以一獯吸入器或吹氣器之助從 這些包裝施用。 择據本發朋之票物配方也可以含其他有故成分諸如抗微 生物因子或妨腐劑·<· - - 可以察知用於治療所需之通'式c I J之化合物量不僅隨 選用之特定化合物而g動也隨施用之途徑，受治療之情況 之性贺以及病人之年齡及情況而變動及將田主治罨師或软 普仔細考慮波作最疚決定。然而九從而言，當這砂組合物 含劑量單位，每單位宜含0a毫克至 * u.i疋兄主500毫克之有效化合 物’當這专化合Θ是以口服施用時，以每單位含& 至400毫克爲佳。使用於•么-也 用於祭成人之每天則董以自毫 克至2无鳥佳，以目13&克至χ 八* J取过共可以以1 每天劑量施用。 本發明之化合物可以嶄以下所述之多 各個基團除另有説明者外是如對“在其中 熟諸此技…以秦…次之方法。 (“需要可…用…，，在=::: (0中所述之基困保謾。 -洗之万去 於是，根據本發明之另一方面吾 供 備通式t T , 杈供—種可法㈧供製 備通式cIJ之化合物其包括將 ___ 式（n J之化合物： 甲 4(210X297 公廣） ' ~ A6B6 五、發明說明(16 ) R3 R·
C在其中R1 , 及以是如通式C I J中所界定）與 種式C ΠΙ J f肼 R2NHNH2 m ί請先«讀背面之注意事項再填窩本頁) .装· c在其中R*是如通式c ^ )中所界定〕反逯，繼以移除 - 、 任何保謾基如果存在，如此處以後所述。 此反憇是在一種溶劑諸如一種水性醇，例如乙醇，—種： 越例如四氣吹戒或二D罢炫’一種經取代越按例如二甲基曱 •打. 随胺，Z*猜或水中進行爲值於这度自0*C至田流温度之範 圍及以於室溫為住。 式C Π J之中μ物二酮是新潁化合物及構成本發明之另 一方面。 •線. 在另一種一般方法（B)中通式（I j之一種化合物可以藉 通式（I )之另一種化合物互史獲得。是以例如，當 代表一氛原子時，.如此的一種化合物可以轉變爲通式（I )之一種化合物在其中R2代表一個基困一（CH3)fcC〇Re ’ * S〇iR5 藉分别與 L 一 C Cfia COOR3 或 L 一 k (在其中L代表一個難基，例如’ 一個齒 J& A, Αε ,溴或碘，或一個烴基殘趄氧基諸如甲續醯氧 甲 4(210X297^7 2110( i
ί請先閱讀背面之注意事項再填^本页) 甲 4 (210X297 公角） 21 •裝· •訂· -綠· A6B6 五、發明說明(… 18) (在其中R1 , R* , Rs及R,是如通式乂 中所界定所 不_同章是至少一個反應基是被' —偭保-线;·基封閉j。.這空保 説基可以是任何習用保謾基。例如Theod〇ra Greene C j 〇hn wiley and sons I nc ·，1981 )在” Protective Groups in Organic Synthesis ”中所描述。羧丞保謾基之例包括Ci_e 炫基諸如甲基或叔一丁基，或Cry。芳烷基諸如芊基。 當R‘是.一個四峻基，它可以以此三策甲游基_ C (笨 基）/'或對'二硌基-孚基或1二乙氧乙基保謾。. 去除保護以產生通式（I J之化合物可以使用習用技衡 行之。於疋，例如方炫基可以籍在一種適當的有機溶劍諸 如一種醇例如乙醇中，於一種贵金屬催化劑諸如鈀或其一 種氡化物在一種载理諸如炭上之存在下，及宜於在室温及r 塍力下氪解蜉難。羧基保謾基諸如烷基可以籍使用—種檢 諸驗金屬氮氧化物Q例如氬氧化鈉或氮氧化狎^在一種通 當的溶劑C例如一種水性醇諸如罕醇或乙醇〕中於任何遄 當孟度以迄田流水胖湃離。當四唑基被一個三笨甲游基保 説時，去除保謾可以栽酸解行炙，使用三氟乙酸，—種磺 酸诸如di - 10榫腦磺酸，我—種無機酸諸如塩酸在—種 逋當的溶劑諸如平醇，乙醇，四必呋喃或其混合物宜於在 室这…流。另—方式是，當可能……去除保 護可以務以前所述之催化氬鮮行之。 在另—種一般方法（D)中一種通式t ί ;之化合物在其中 此取代基Μ代表-個C —缝結四在基，可以從一種通式 【汉J之化合物 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本页) i ‘装· •訂· •線· 甲 4(210X297公尨） 21100^ A6 B6 五、發明説明(19)
R3 NC
iff ) C在其中Ri，R*及V是如通式（Ί )中所不定J藉與 —種連當疊—氣化物諸如鑒氣化纳，疊良化;^ ^以在原處從 要氣化鈉及氟化銨袈備爲诖 >-，疊氮化三炫基_ c例如三 乙基J凝C以在原處從鮝氩化纳及一韁三炫基胺（例如三 乙胺J裝備爲佳J ’ 一種疊氣化三炫基甲勒炫基（例如委 氣•化二平基甲勒炫基J或一種要氣化炫基例如委氣化三丁 基錄反應’此反應宜於在一種溶劑諸如二甲笨，一種越， 例如二甲氧乙烷或四取味喃’或一種經取代醯胺，例如二 甲基甲碰私·中於提升之3&度邊如此溶劑之田流溫度進行爲 時1天至10天。當叠氣化物是叠氣三丁基錫時此反應通 於在沒有溶劑存在下於溫度介於室泽及180 ·(：進行。如此 的反懕留下四唑基被一個三丁錫基保謾，其可以使用檢或 酸水溶液便捷移除。當使用檢水溶液以進行去除保谩時， 可以以一種酼水溶液處理此化合物以釋出四唑。 通式C F J之化合物可藉類似此處所述之方法從—種式 C XV J之化合物作為起始材料製備。 通式C IV J之中W化合物是新额化合物及構成本發明之 另一方面。 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ί •装· •打· •線， 甲 4(210X297 公沒） 23 2110G4 A6 ----------- B6 五、發明説明.( ^0 ) 在另種 ''般方法(E)中-種通式C I ;之化合物在其中 取代基R4.代* ...... «杜共ψ _ _ 、衣一 NHS〇*CF 3 ,可以從-二種通^式 化合物‘ h2n R3 R:
( R1-
V C在其中R1 , R*及R3是如通式c】J中所界定J藉與 三氟甲磺酸酑或三氟甲璜醯氩在一種通當溶劑諸如一種淘 化埕，例如二氯甲烷或氯仿中反遘製馕。 通式C V j之化合物可以藉類似此處所述之方法從—種 式C XVI.)之化合物或其—種对基前堪獲作烏起始材料製 備。 ' 另一方式是通式〔V J之化合物可以從一種式q I j之 化合物在其中R‘是- C〇aH Q附带條件是此是在此分于 中堆—的羧基J籍Curtius重排列槳備，使用例如查先化 二笨磷醚基在一種鹼諸如三乙按之存在下及在—種落射諸 如一種醇C例如叔—丁醇J中生成一種胺基甲酸峙繼以籍 一種習用方式例如藉使用塩酸在一禮溶劑諸如乙醇中酸解 去除胺之保謹一 通式（V J之中間化合物及其酸加成塩是新穎化合物及 構成本發明之另一方面。 甲 4 (210X297公羶）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) k. *訂· .線. R3
CH,
R
Siiooj 五、發明説吗（' Ϊ21丨 在另一種一般方法（s WT—種通式之 以雜一種式丄上之π合物製馕可 -- J之化合物處，理-種十-r , 式·【见乂之化令物
VI ) rJ^先«1碎背面<注龙事項再嘴碑本艽) -¾. C其中RU及RU之一個伙* 久K 之一個代表一個+ 及另一佣伤* 原于，例如溴或碘， 及另個代表此基m〇Hh或其 . R* , 03 _ 種略，及 Rl, _ .及R是如通式（ο中所界定J。 此反想可以在一種過渡金屬催化制諸如四重（三 鈀(〇)之存在下，在一種遑當溶劑諸如—種醚C例如丄，： —二甲氧乙烷或四氬呋喃J或一種专逄c例如笨）中進4 。此反應以在一種鹼諸如一種鹼或鹼土金屬破敌塩（例^ 破酸釣J之存在下於遑當温度以這田流進行烏佳。 式C VI j之中間化合物是新穎化合物及構成本發 " <另 一方面。 在另一·種一般方法（G)中一種通式〔f _)之匕合物在其中 R3代表此基團-CH2〕n C0R7其中η是零及R7是（^ 烷氧基，可以藉一種式（1)之聯笨化合物 25 .訂. •線· 甲 4(210X297公爱） 2110C i 五、發明説明（22 )
LCH
1 C在其中如通式…中所界定及L是一個離基如 以上所界定J興一種式c K J之化合物 COR7i
L C K ) f請先閑續背面之注念事項再填鸾本頁} •裟· .打· C在其中是如通式（工）中所界定及R7•是一個 c 1 - β炫氧基）反應浆備。 此反應逋於在S度介於_1〇〇.c及室老間在一種逍當溶 劑諸如一種越，例如，四K味，二甲氣乙炫或二乙越中 進行。 ，綵· 在以上所述之方法㈧’㈤，(c)，㈣，㈤，(F)及⑼中，通 式CIJ之化合物可以以玫之形態，宜以主理可接受的進 之形態獲得。如有需要，如此的塩可以使用習用方法轉化 為對應自由態酸或自由態鹼。 通式CIJ之化吝物之生理可接受的塩可心藉—種通式 CI)之化合物與一種逋當的酸或檢在—種通當的溶劑諸 如乙腈，丙酮，氯仿，醋酸乙聒或一種醇，例如甲醇，乙 甲 4 (210X297 公羶） 26
21i〇U A6 B6 五、發明說明('会3 ) 醇或異丙醇之存在下反遨裝僳。 争$可接受的塩也可以浞通'式C I J乂化合物之莫他造 ’包括其他生理可接受的塩，使用愛用方法槳備。 通式C Π J之中間化合物訏以浞一種式X J之化合物 0 0
C
C R1 CH2 R' f請先閑碛背面之注念事項再填寫本頁) 種 (在其中R1及Ri是如通式（1】中所界定J藉與 式c XI J之化合物 R4 LCH； C XI ； •打· C在其中R‘是如通式ς i J中所界定及L是一個離基， 例如個由原子諸如氟，澳或破，或一個埋續随氧基諸如 甲磺醢氧基或對_甲笨磺醯氧基J縮合n馐。此反遨是在 鹼性條件下，例如，在氪化鈉，破酸鉀或甲醇鈉之存在下 進行馬佳。此反應速於在一種溶劑諸如乙腈或—種醚例如 四氬吹喃或二鸣烷，一種酮例如丁蝴或丙酮，、或—種經取 代仙例如二甲基甲随胺中，於通度介於0，c及此溶剩之 流溫度進行。 27 •線· 甲 4(210X29*7 公发） 211001 A6 B6 五、發明说明（24)、 式C X '之化合物之製潘，可以鯖一種式M J之化合物—ric〇ch. C - XU ) 興一種式c an 合物 R3c〇2 ch Μ 反應，以是在—嫌仏 嫌驗諸如胺化_，氪化鈉或氟化四一正_ 基-按之存在下岛佳。此反應通於在—種溶悧贫如一種鰱:如四“喃或二fl|烷或一種貞化熳例如二氟肀烷中於 «度介於0 C及此溶劑之田流溫度進行。 式（1 J 及（ΥΓ 、 Al _ J之化合物之製備，可以從一種式（ ϊΐν 之化合物 R4
HSC c xtv (請先聞讀背面之注意^項再填寫本頁) •发· •打· 使用此技養中所熟知之任何遑當反遨劑供轉化式中
之甲基成為此基困—CH*L C在其中L是如以上所界定J 。於是例如’當L是—個由原子時.，_種式、約之化合 物可以使用N -氪耻胺，次氣酸叔—丁指或N 一溴丁二醯 亞胺轉化爲—種式^之化合物KL可以就催化， 合物可以以一種逍當人工光源照明，及以於 :目由基起發制諸如偶表二具丁腈（AIBN J或遏氧化 -笨甲《i之存在下為诖。此反想通於么一種溶劑諸如一種 由化埋例如四氯化硖中於提升 度進行。 升…者如此容劍之… 28 •綵‘ 肀 4 (210X297 公沒） A6 B6 五、發明it明（25 )- 式之化合物在其中代表一俑^ 艺之^嫌’可以從一種式（XV /之化合物 鍵结四唑基
NC H3C
XV 使用方法（D)中所述之試劑及條件。 -式（·观J之化合·初在甚中R4代表此基團r NHSO 2 CH 3 者S梨¥—，可以-浞一種式（Γ XVI j之化合扨 - " -Hi
C XVI) 使用方法（E)中所述之試則及條忏。 — 式CXIV)之化合物在其中R4代表-COOH或-NHS02CF3者及式 αν)及cxvi)之化合物之装備，可以藉一種式c xvi )之化合物 R"
XVIIJ c在其中Ζ代表一悃溴或碘原子或此基图-OSO 2 CF 3 ，及 R4* 代表-COOH，- - NHS02CF3 ，一種腈或胺基或一個可 以籍禕準方法将燹爲胺基之基團J與一種對想4 -甲基笨 蝴酸衍生物在一種把（〇)化合物諸如四重C三笨瞬J钯（〇)之 存在下在一種溶劑諸如二甲氣乙烷中於一禮鹼諸如破酸鈉 甲4(210X 297公发） 29 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •装· .打· .線. _______Β6 五'發明説明/ 26) *· . - 或息氧化此之存在下反慇。此反應宜於在提升之溫度諸如 使尽之：溶荆之田流误度進行。， . 式C VI J或（炖j之化合物其中R12或RU代表一 B〔 〇H J 2者之製備，可以從對遘自化物耩於低温鋰氧化繼以 籍與一種逋當硼酸時〔例如硼酸三具丙赌）反應及隨淡以 水或一種酸C例如迄酸J水解。 另一方式是式ς 71 ：)之化合物在其中ru代表Hai者之 製備y可Λ-藉一種式c ^邐〕之化合物 {請先閑讀背面之注意事項再填篇本页) -
ch2
Hal
C XVI •装· 與-種式…之化合物於—舷方法㈧之反想條件下反應。 式（顶）之化合物之製備，苛以藉一種式Cik)之化合 物 •訂· LCH2
Hal Μ •綵· (在其中Hal是一個：吳與磁jg > r w , ΊΒ决或碘原子及L< —個離基）與- )之化合物於驗性條n氣化納，破㈣ 一納之存在下反應。此反懕寘於在—種溶瘌諸如乙解 例如二甲基甲醯胺中，於溫度介於0,c及使用之溶劑文
種韃例如四氬吹喃，一種酮例如丙酮或—種經取代站 2ii-0ui 3歧正 ;μ 丨❼充 if A6 B6 五、發明說明.「27) . . . 流温度進行。 . ·. - . ·· · $ Q IX J t化合物之梨備可 '以藉氧—化一種.式C ΙΪ J之 化合物 ' COR:
Hal
IIJ 此反慂可以使用一種烷蟇耝化合物_，例如叔一丁蟇锂， 於溫度介於—100 π及ϋ：孟，在一種遘當溶劑諸如一種'瞇 ，例如，四也.呋喃，二甲氧乙烷或二乙醚中進行。 式cxxj之化合物之裝備可以藉鹵化·一種式cm )之 化合物 _ COR'
{請先Μ讀背*之注意事項再瑱艿本頁) k. •訂· ." 使用此處以上所述之榡準方法。 式t XII J之化合物之槳備，寸以措一種式c X J之化 — · · - — 合物在其中R3代表-CdJn cor7〔其中n是零及r7 ICi-i烷軋銮J與一種式C HI J之化合物反懕，使用— 般方法（Λ)之方法。 甲 4(210X297 公簷） 31 Α6 Β6 ----------- _ 五、發明説明「28) 式 Q 瓜 J，c \Ι J，C 1 j，c m j 4 c . XU ：)，（邳） - ·- .. - 及i J之中閩物是已知之化合物或可》换類似此皮所述 之方法槳播或用供槳僙已知之化合物。 賁例説明 以次之例説明本發明。溫度是*c。”經乾躁，，指使用破. 酸鎂乾燥。薄層層析法t Τ.Ί .C · J是在氧化彩上進行， 使巧以次溶劚系统：A -乙醚：己烷，β _二矣甲炫：乙 醇.氣’ C —乙赵：石油謎（_ 40 — 60。）.，-d —酸酸Z* 略：己炫’ E -赌酸乙乙Γ醇，F —乙越：睹級，g -乙醚：己烷：醋酸，_睹酸乙擗：醋駿之一。使用以 次之梅寫· DFC -乾緣蒸·'層析法在勒凝擇> (Merck 9385 ) ;THF -四氮吹喃；DME -二甲氡乙烷；AIBn _偶良二七 異丁腈；DMF - N , N -二甲基甲醯胺；TFA —三氟乙酸。 中W物1 _ — 1 —甲氡一 2 ，4 _辛；酮 m 於象乳下在15分鑀期«—滴一滴加入2 —己职（％ 8 克J至胺化鈉（37.7克J在無水乙瞇（1升）中於室这之 扰拌中之懸浮液。扰拌此混合物12分鐘，於2〇分鍾期 Μ —滴一滴和入甲氧乙酸甲50.3克J在無水乙醚^ 15〇 毫升J中之溶液，及知熱此混合物於田流下為時2山時。 冷却此混合物，倒至冰及2N塩醚（600黾升^中及以乙 键ς 4 X 3〇〇菜升J革取水層。此有機層以8 %破酸也釣 溶液及塩水洗滌，經乾錄及蒸發得一種橙邑液獲（1〇2克 J，藉DFC純化，以系统A (· 5 ： 95 )溶雕得一種黃色 甲 4 (210X297 公沒） (請先《讀背面之注意事項存填寫本贯) i •装* •打· •線· 32 *it〇〇4 A6 ______B6__ 五、發明说明（29 ) . . 液tt C 36克J。 T.l.c:· C 系统 A 5 : 95』Rf 〇 ι。_ 中Μ物2 4 r -溴甲基璿笨—3 —甲酸i i -二甲乙> 醏 ⑼2 -溴苯甲酸1 ，1 -二甲乙躲 於室温挽拌隣一 ：·吳苯甲酸【1克j，N ， Nf -二環己 基擊二亞胺-C 1.129克j，叔一丁醇^ 4〇5毫克j及4-二甲勝基戒咬C 6ί毫克J在—無水乙鍵〔20 :毫升）中乏 溶液禹時18 ，〗，時。遽去產主-之沉榖及蒸發滅·液得一種無 色固tt其是以石油醚（40 - 60。）（ 20¾升J研裝及„過 渡。蒸發液液得一種泛黃色油〔0.994克）。并點80-84 ° / 0.35柔禾汞。 ⑹4，-甲复痛菜一2甲酴Γ, 1 一二甲乙fig· 加熱中W物2a C 2.0克j，4 —甲基采硼酸（_ 1.17克J ，四重（三落膦〕把(〇)纟269毫克j及破酸納溶液C 1 Μ ；21 毫升J在DME 〔 8〇毫升）中之混合物於®流下烏 時18山時。蒸發去溶劑及殊留_物表乙歧C 3 X 50毫升 J及破酸钠C2N ; 100¾幵jW分配及倂合之有輾羊取 物以塩水C 2 X 1〇〇老升J洗滌及經乾娣。蒸發去溶劑得 一種淺黃色油其是籍益營柱層析法在矽凝疹 C Merck 7729 ;4〇克J典化。以系统cC 1 : 40 J溶難得一種無色 • - ; 流動性油C 1.邱克J。 Τ· 1 . c · c 系統 c 1 : 40 J 0.3 (c) 41 _丨奥·甲基聯一 2 —甲1 » X ~~· -~~甲乙》梅* 肀 4(210X297公沒） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) .¾. •綠· 33 A6 B6 811004 五、發明説明(f30) . 加熱中Η物2b ( ^路克』，Ν_;.臭丁二醢亞胺（121克 氧化二笨甲敌c 13〇H在四氣化破C 3〇受升 )中混合物於…18山時。在其空中蒸發去溶劑及殘 声物在乙醚C 3 X 50毫升）及亞硫酸必钠溶液I 5〇毫 升？ Μ匀aa。併合之有機萃取物經乾燥及蒸發去溶剎得一 種黃邑油其疋藉短管柱層析法在矽凝疹【触ck 77四；6〇 克J純化〃系統c ( i : 5〇 )溶難得一種秦色結晶固 β〔 1_·15 克 j。 - 宁間物3 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) .装. 2 -溴 —基笨
He.(系统 c i : 50 ) Rf〇25。
C三茉甲基）四唑 丄一4 一甲羞笨肀腈 ⑻2 -打· 對薄—澳麥甲腈（40克】方4
ρ 兄及4 一甲基笨硼酸（33克J 在DME( 2升）中 古、 ·客峰加入四重（三笨膦J鈀（〇)C 7.58 无J及然波破酸納【 _ _ ’ 592走升J。劇烈攬拌此混合 物及加熱於田流18 ,彳 .β ^ •緣. 呼。在其空中移除溶刺·及深色殘留 物在乙瞇（800 i„ a 』及埃酸鈉（1放，800毫升；《分 配；水相以乙躂（3 护400毫升J萃取。倂合之有機相經 乾燥及在其空中濃縮 ^ WA m . 忤一種橙色油其是自系統ε【ι:3 使用活性炭作為脱β s λ 〜色劑再结晶得一種白色固® c 33· ο克 J © Τ· l c ·系統 A C (b) 2 - f 9 J Rf 0.30 〇 丄-1H —[哩_ χ —基笨
甲 4 (210X297 公廣) 211004
五、發明説，('31) 加熱中間物3a Q 7克作. 160 .c 、 兄；及受氣化三丁基m充；於 1雯C 〇 2山時後-再加入中間、_3a飞、 Π. ^ 〖4无入及又1.5山 時成存入中間物3a ( 2岁）n mA* . 无入及繼續加熱1.5山時。此· 反懕混合物冷却波以乙醚〔2〇〇 碰 先开）稀释及以氩氧化纳 水溶液C 2M，50¾升j萃取。將水混合物倒至冷濃獻 (50毫升J中及濾出白邑固蠖及空氬乾燥。此固獲自甲 笨（2〇〇毫清；再结晶得梯題化合物，奶油轉晶（ι〇2 克 j y -— - τ. 1 · c.乙醚 Rf 0.40 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) f •(c) 2 丄4 -甲基笨 基笨 對中間物3 b C 12·2克）在無水二氣甲烷（ι〇〇毫升）中· 之懸浮液加入三乙胺C 12.8毫升j。加入氯化三笨甲基（ 14.6克J繼以N, N -二甲胺基吡咬（2S1毫克』及攬拌 所得之溶液於室a為時16山時。此反應混合物在水ς 2〇| 毫升）及二氟甲炫〔2〇〇毫升jmj分配。分難出之有機相 以水C 200 $升J洗滌，經乾燥·及在真空中濃缩得標題化 合物，一種奶油邑固ttc 21.2克J 〇 T.l.c.系统 Α( 1 :1 j Rf〇.55。 (Φ 2 — C 4—·:吳甲基（策基j J 一 2r Λ三笨甲炎）四 •装· •訂· .綠· 唑 一基笨 對中Μ物3 〇 C 21.1克J在四氟化硖（600老升J中之溶 液加入Ν -洪丁二醢亞胺C 8.3克J及加熱此混合物至接 近田流•温度。《°入遇氧化二笨甲醢C 854毫克：）及加熱此 甲 4 (210X297 公角） 35 A6 B6 auo〇4 五、發明說明(—32) {請先聞讀背面之注意事邛再填窝本頁) 混合物於间流3.5山時。再加入遇氣化二笨甲醢〔8〇〇毫 克J芩加熱此反11-混合物於间，流另60 -、-丨，時。再加人N _ :吳丁二醢亞胺（-4.2克〕及遇氧化二采甲醢C 854毫克j · 及於皇200瓦特燈之存在下加熱此混合物於田流3小時 ϋδ e之混合物及以水ς 2 x 15Q毫升；洗務遂液 ，經乾燥及在真空中濃縮得一種奶油色玻璃狀固莅（23 克2 〇 , T.l.-c· C—醋酸乙-錄：石油醚玉：玉J Rf 〇.9〇 〇 中間物4 ' 聯笨〕—2 —甲基 ~ ^( •了氧+战毕）-3 -氣彦a本~ι「1 ·】_， 肀乙S& 於良氣下及挽拌中加熱中„物…34克）與中間物2〔 30·0克；及無水破酸钟（10』克）在丙明【390毫升J中 於田流下為時6山時。卷發去溶刑及殘留物在水（3〇〇爱 升J及乙韃C3x9nnx·'. 200毫升J W分配；有機萃取物以塩水 洗*經乾嫌及3β t* *v 久矣發得一種橙色油C 39·5克 >瓞DFC此化 以系统 J雇雔得標超化含物，一種洗黃邑油ς 25 克 J。 T*1，C* 系统 A〔 1 : 3 j Rf (^ 。 中Μ物5
_2，4 -辛二棚 加也化纳（80 %分散禮在油中，200毫克J至於室温在 ' _ 甲 4(210X297 公廣） 36
311004 五、發明説明(&) 氩氣下之中間物1〔 0.96克）在無水TflF ( 2〇毫升』中 之《砰中之溶液，及於室溫繼續攬拌_ 4-〇.分鍾。加乂中間 物 3( 2.08 克 J 在 thf f ς 界斗、.士 — V*， 〔5$幵j中之溶液及加熱此混合 物於面流下22山時。倒n a从=w τ。.坍此混合物至水（5〇荣升）中及 以乙^ 斑 C 3 X .40 香 4、if =r 升J萃取；有機層以塩水洗滌，經乾 燥及蒸發得一種深黃色：A f 9 I巴Λ C 2.38克j。婧DFC純化以系统 A ( 20 : &0 至切... - .50 )溶難得標题化合物，一種洗黃 色油又〇·8 —克j 。- — ' T.1·0· C 系統 A 40 : 6〇 厂Rf 〇·2。 中Μ物6 {請先間讀背而之注意事項再填寫本頁) .¾.. 4r
C 3
砰中閎物4 C 0.5克J8«5 %，0.086 $升J在无J與水合肼C 85 一基〕甲基〕 甲乙踣 於氣氣下在室盔抚掉· ^Α ΑΙ 乙^ C 15爱升）中烏時16 4 時。蒸發去溶劑得―種 種無色油Λ 375耷克）。藉dFC妹化 以系统B〔 98 : 2 : 〇.2 )农離得一種無色Μ 325毫克 )〇 Τ·1 .c·系统 C C 50 . ς〇 】w * 50 J Rf 〇 2 〇 (a) 4 r 中閼物7
;及 (b) 4r - Γ Γ 3 甲 4 (210X297 公尨）
•訂· •練· 211004 A6 B6 五、發明説明(.34) _ 二咕_ 4 一蟇〕甲基〕 骑苯〕一 2 —甲 gt 1 » 甲Ζκ醏 於氣氣下在I溫攬拌中閡物4 c丄〇克』與笨肼（〇224 查升：>在乙醇（：無水—，go , …爱幵）中禹時16山時及和熱 於田流下24山時。 ."、發去溶劑得一種松色油（_ 1.22克J °精DFC純化以糸奴 、乾 A C 10 : 90 — 3〇 : 70 J 溶難得： ⑻中間物7,a ，〜 種或貫色油C 229毫克J， T.l.c .〔系统 . en ' - 飞0 · 50 久 Rf 〇·4 ,及 (b)中間物7 b ，〜耪 " 氆戋育色油（256毫克j， T.l.c. C 系統 c ςη · 50 · 50」Rf 〇·: ⑻4r - C C 3 ，2 - = 氟乙 * lr •一 埔笨 (b) 4 r - C C 5 » 2 - 象乙 » 1 r — 於氤氣下在芏溫 三氟乙肼 C 70 $ 升）中爲 時 24 DFC純化以系統 ㈤中間物 8 a ， T.l.c. C 系統 2 {請先閱讀背面之注意事項再填3?本页) .装. 5 甲氧甲基J - 1 - C 2 2 •訂. 3 —（甲氧甲基』一1一（2，2 1H —吡唑一 4 一基Ί甲基〕〔1 甲酸 » 1 2 .綠· C 10 : 90 -» 50 : 50 J 溶濉得： - — 種淺·黃邑油C 18〇走克J， 〇))中間物8 b ，〜種無邑油〔239毫克〕， 甲 4 (210X297 公尨） 38 311004
五、發明説明（—35 ) 50 ) Rf 0.25 。 τ · 1 · c · t 系统 A 50 中@物9 5 — 〔 4 r - C「3 丁 一 5
甲J*L甲基J 竺一 4 一基〕甲基〕〔1 ， 1 r —聯笨〕一2 ___甲基 j — 2 Η — pjf 於氣氣下在室溫攬拌中間物5 c 15〇毫克λ與水 %爷合拼；-O.Oi8毫升J在無水乙酵C 3毫升） 天。蒸發去滋劑及殘留物藉DFC此化，以$缺多 化合物，一種無色移·（ 78毫-克j。τ· 1 -c · (乙醚）Rf 0.2。 - — 中W物10 ⑻互一〔4r 一 Γ〔 3 — 丁 - 5- (甲氡甲篡）
合肼 中為 難得 C 80 時3 標题 (請先閱續背面<注意事|?再填^本页} •装_ ，2 2
三氮乙基J
1H 呲唑-4 一基〕甲基 嘛笨〕一 2 -基一 篆甲基
2H •訂. 一四唑;及 a»i^： 〔 4, 一〔 〔·5 —丁 — 3 一 C 甲氣一甲基 J χ 一 c 2 » 2 » 2 二氟乙基J — Iff — 〇t匕咬一 4 _基〕甲基 •綵· 四唑 於室溫攬拌中W物5 ( 0.805克：）與2，2, 2_三象乙 肼C 70 %水溶液，0.304秃升J在乙醇中為時21山時 。蒸發去溶劑及殘留物艚DFC炖化以系統a C 10 : 90至 60 : 40 J溶難得： ⑻中 W 物 10 a， Τ· 1 · c. C 系统 A 50 : 5〇〕 Rf 〇.35 ; 甲 4(210X297 公廣） 39 211004 A6 B6 五、發明說明！Γ36) . . 及 (b)宁巧物 10 b， Τ· 1 . c · C 系统 A 50 V 50 J Rf 0.2。 中Μ物11 ⑻ 4 r 一〔〔 1 —〔 2_ —胺基—2 —氧乙基 J — 5 — 丁 3 (甲氡甲基J — 1H-吡唑一4 -基〕甲基〕〔1 ，lr 一聯笨〕—2 —甲酸 二甲乙醋；及 (b) 4r 〔，〔1- C 2 -胺基-2 -氧乙基J - 3 f 甲-氧甲基J - 1H -吡唑-4 -基〕甲基〕〔 一聯苯〕-2 -甲駿1 ， :T-二甲乙酯 加化納 C 5柔升 拌1.5 拌3小時 20 毫升 X 30 毫 老克.J。 酸乙峙， ⑻中間物 T · 1 · c . (b)中間物 T. 1 ·C . 中W物12 C 52毫克J至中間物6 (_ 0.5克J在無水D^iF J中之攬拌中之溶液，及在良氣下於室溫熳缯攬 - - : 時。加入氟乙醢胺C 122毫克J及於室溫嫌續攬 。此混合物在水C 30毫升J及醋酸ZkS&Q3x 分配；有機萃取物以50 : 5〇樣水：水3 升J洗滌，經乾燥及蔡發得一種淺*黃色疹C 658 藉DFC此化，以系统D C 50 : 50 J溶難繼以醋 及系統E ( 95 : 5 J.得：. - 11 a，一種無色油Q 291无克J， C醋酸乙3& J Rf 0.15 ;及 lib，一種洗黃色疹C 277毫克J， (醋酸乙酯J Rf 0.3。 ⑻一 〔 〔 5 - 丁 一 3-C甲氧甲基·』一1-甲基一 1H 一0比咕一 4 —基〕〔1 ’， 1’一聯笨〕—2 —甲酸.1 ’ 甲 4(210X297 公簷） 40 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) ，装. •打· •綠. 211004 五、發明説明」37) 甲乙醑；及 ⑼ 4r - 〔〔 3 — Ί «：·~~—_ 一吨峻―4 一基〕
'甲軋甲基—J - 1 一甲基_ 1Η 一谢笨 乙賭 2 —甲酸 於室温扰拌中間物6 Q * ·υ克J，碘肀烷C 330受克J及 硖·酸鉀Q 32〇无克J在Dmf „ (30毫升J中之混合物爲時 3豕β倒此-反應混合物.至水_ 士 r 水中及以醋酸乙海·萃取。倂合之 有機革取物W水，·援水洗媒- ^ . ^ -L &嫌’經乾烯及蒸發得_一種無色油 。將其在矽凝疹上層析以a & 丨乂系统A【20 : 80至80 : 20 J 溶難繼以乙醚得： ⑻中間物12a，一種無邑油【12_4牽克；， T.hc·〔系统 F 卯：！）Rf 〇3 ;及 、 ㈨中間物12b，—種無色油C 330牽克j , T.I.c· C 系统 A 50 : 50 ) Rf 〇 5〇。 _中W物13 ⑻ >-jr 一 〔〔._5 丁 二甲胺 J 硪磁蟇〕一3- Λ甲氧甲拳-2-二"―,1H二:吡唑—甲基〕〔1,1， 一聯笨〕一 2 —甲酸 (b)4r -〔〔3 - 丁 - i -二甲乙«·;及 甲胺J磺醎基〕 5 一 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) .装· •打· •線· 甲氧甲基J 一 1H — 一 4 基〕甲基〕 1 r 塒笨〕_2 —甲酸 1 r 甲乙躲 加氩化鈉（52毫克，80 %分散蠼在油中j至在室溫於良 氧下之中間物6 C 0.5克j在無水DMF c 5¾升J中之攬 拌中之溶液。於搅拌0.5小時裘，於〇。加入氟化二甲胺 甲 4 (210X297 公爱） 41 A6 B6 211004 五、發明説明丨38) 嘴通C 0.185毫升j及於〇°繼續扰袢2山時 .. W °此混合物 在铲5 30宏升j及醋酸乙ar c 3 X的耷升）間今. 有機層以so :印塩水：水（3 x 30毫幵 • J及塩水（30 免升j洗條，經乾燥及蒸發得一種淺黃色油 、υ·76 克 j。 精DFC托化以系統a ( 2〇 : 8〇至40 : 60 )溶難得. (a) 中間物13 a，一種無色油（296毫克j ; τ · 1 · c · C * 系统 A 50 : 50 J R f 〇. 3 ;及 (b) 中Μ物131)，一 -種無色油〔231毫克j， » « Τ · 1 . C ·(系統 A 50 : 50 R f 〇. 45。 ,W 物 14 〔4F -〔〔 3 -丁 _ 1—乙
二1H —吡唑—4 一基〕甲基〕〔χ ^ ———^· I -rTV J_________ p二基〕一2 —（三笨甲基j 一 2H 一四唑 —滴一滴加中間物9〔 1.26克入在無水DMF ( 5奄升中 之溶液至也化纳C 60%在油中，116老克；在無水廳 C 5毫升J中之懸浮液。於室溫搅拌所 、 打久I色溶液0· ，卜時，肤敗一滴一滴妇入碘乙烷〔〇16憂
孓tr j在聲水DMF c i毫升j中之溶液。於室溫攬拌此混合物2小_，然漾 在水C 20毫升）及醋酸乙賠c 3 χ 2〇毫升J間分2。 倂合之有機革取物以塩水/水} : : c 3 χ 50氅 滌及經乾燥。蒸發去溶劑得一種淺黃色泡沫c 12| 2 甲 4(210X297 公沒） ..................................f ...............¾..............................打.......^ ...................^ 〆 {請先聞讀背面之注意事項再填茸本页) 211004 五、發明說明.(39) — . 其是籍短管柱層析法在笳凝疹Q Merck 7729 J純化以系統 C ! 1 : 1 — 2 : I J 溶難得’： 一— ⑻中間物14 a，一種淺黃色疹569毫克） n.m.r. ( CDC13 ，250 MHz J <5 〇·85 ( 3H ，t ) ，ι·2 -1.6 (. 4H » m ； » 1.40 C 3H » t ； ; 2.45 C 2H * t J，3·2ϋ 乂 3H，s J，3.70 C 3H，s j，4.12 ( 2H， q ； ♦ 4.20- C 2H » s J » 6-90 - 7.50 C 7H » m ； . 7.85 -7.9 C lii' j ; X .
〇))中間物14 b C 654毫克J n.m· r. C CDC1 3 ， 250 MHz J δ 0.85 C 3H » t J ， l .2 . — —« _ -1.35 C 4H，m J，1.41 C 3H，t ) » 2.40 C 2H » t • - i. J ，3.30 C 3H，s j ，3.72 C 2H，s J ，4.05 ( 2H ， q J，4.28 C 2H，s ) ，6.90 - 7.50 C 7H，m J，7.85 -7.9 C 1H j 〇 ' • - 中間物15 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本百) .装· •打. ⑻· 5 一 C 4 ψ — C C 3 — 丁- 1 — C 二 甲 胺 ) 磺釀 基 一 5 一 C 甲 氧 甲 基 J 一 1H 一 ^ 唑 — 4 一 基 甲 基 C 1 9 1 f — 聯 笨 一 2 -基 3 一 2 一 C 笨 甲 蟇 J "1 2H 一 四 唑 % 及 (b) 5 — C 4 1 一 〔 C 5 — 丁- 1 — C C 二 甲 胺 ; 磺 tA 基 D — 3 —— C 甲 氧 甲 基 〕 一 1H 一 唑 — 4 — 基 甲 蟇 C 1 f 1 r — 聯 笨 一 2 -基 — 2 一 C 三 采 甲 棊 ) 一 2H —四咕 •綵· 氬化納C 60 %在油中，93毫克J分數次加至在室溫於 甲 4(210X297 公尨） 43 A6 B6
2110M 五、發明說明/扣） 氣氣下之中間物9 ( 1.〇克j在無水DMF ( 1〇毫升】中 之夸咚於至纽'攬胖所得之戈 '黃色懸浮液〇·5、丨> 時j冷却 至〇 C ·钱'满二油加j X备 . 入氣化二甲胺靖醯C 222毫克J在 兴水DMF (_ 0.5毫升少中之溶液。於室溫搅拌所得之混合 物2仆時，然波在醋酸乙躲〔3 χ 2〇毫升；及水（2〇 毫升JH务？5己。併合之有機革取物以堪-水/水（1 : 1』 C 3 X 2〇屋升j洗滌及袢乾燥。蒸發至溶劑碍—種淺黃 色a ’求C Ϊ.27克j，其是藉短營柱層析法在矽凝系〔μ心哋 7729 J純化以系統Α〔 1 : 2-)溶離得：- ⑻中W物15 a，—種無色泡沫c妨2毫克） T.l.c·(系统 C 1 : χ ) Rf 〇·4 ;及 (b)中間物15b，一種無色泡沫Q 6ι5毫克） — Τ· 1.C·(系統 C 1 : i J Rf〇 35。 中Μ物16 」篆甲氣—2 ’ 4 —辛二朗 於5分鍾期Μ於宣溫一滴—滴加2 一己酮（邪7克〕 氧下之胺化鈉C K).4克J在無水乙醚〔29〇老升^中之挽 拌中之懸浮液β梘拌此反懕混合物13分錄波，於Μ分 錢期Η -滴-满加入采甲氧乙酸甲晚（則克）在無水乙 歧（40 ^:幻中之象液。然泛加熱此混合^旧流高時3 山時，冷却，及然淡倒至冰c 4〇〇克）及2 n hci〔 2〇〇 . 毫升中。水相以乙韃C 2 x 35〇毫升〕萃取及倂合之乙 醚溶液以8%硖酸氫鈉溶液ς 2 χ 25〇毫幵〕，水（2〇〇 甲 4 (210X297 公廣） {請先«讀背面之注老事項再填駕本页) .¾. •打· •緣· 毫升）及進水C 2〇〇毫升；·洗條，牧遣經乾燥及蒸發給留
211004
五、發明說明.(11 一種黃色液《 t 35.8克j。此液蠖藉柱層析法在矽凝疹托 化5參统A C 2 : 98 J溶觫得標题-化-合物.，一種矣邑油 (1〇·95 克）。 T.l.c.(系統 C 1 : 9 j Rf〇5()。 中間物17 Λ-Ζ〔 C 采^氧 J 甲基〕-3 —〔〔 2r —〔 2 —(三笨
對氬化钠C 60 %在油中；82〇耄克；在THF ( 63毫升 J中之於〇·(：之懸浮液在35分鍾期間一滴—滴加入中間 物16 C 4克J在THF C 6.5毫幵j中之溶液。於室溫梘 拌此反龎混合物40分鍾煞皮於15分鍾期間加入中間物― 3 C 6.38克J在THF C 21荣升j中之溶液。加熱所得之 反甩混合物於田流高時17山時。在真空中濃缩此反應混 合物及殊留物在水ς 80¾升J及乙醚c 3 X 80¾升J Μ分配》倂合之有機層經乾燥及在真空中濃缩及然淡藉柱 層析法在勒疑硬純化以系坑C : 8 j溶雔得楳题化合 物（· 3.0克J ，一種白邑固值。 Τ· 1 ·〇. C 系统 C 1 : 3 J Rf〇.28。 中W物18 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) f •訂· •缘·
三笨甲基J 一 2H 四唑 於水合拼C 85 % ; 0.85毫升j至中間物17 c ι〇 ι7克）
.004 .004 酮 五、發明説明if42) _ . - 在乙醇〔100毫升J含二氟甲烷C 20毫升J中之溶液。 . .. ... - 於I：泽搅拌此混合·物2天。在’真空中蒸-發去溶劑及殘留物 藉柱層析法在矽凝疹纯化以系统CQ 4 : 1 J溶難及增加
極性至淬乙醚，得標题化合物，一種無色泡沫C 7.67克J Ο τ· 1 · c . c 乙醚 J Rf 0.5。 中間扨19 ， 笨甲氧-2 從2 -庚酮及笨甲氧乙酸甲依照中間物16之方法。 T · 1 · c ·系统 A 1 : 10 J R f 0.39 。 中間物20 1-〔 C笨甲表J甲基〕—3-〔〔 2，— 〔 2 — t三笨 甲基J — 2H_四唑一5 —基〕〔1 ， 1 r -聯笨〕-4 11 1 11 1 1111 1 " im ''' ――， ιι··ιιιιι· I —I III. ——— 一基〕甲基〕一含 » 4 —庚二嗣 從中間物19依照中間物17之方法< T. 1 · c.系统 A C 1 : 4 J Rf 0.20。 中間物 21
5 —〔 4 f — C〔3 —丙-5 —〔 C 笨甲氧 J 甲基〕—1H —。比咕一 4 —基〕甲基〕〔1 ， 1' _聯笨〕一 2 -基〕
C三笨甲基」一 2H 從中間物20依照中間物18之方法< T.l.c.系統 A(_5:lJRf 0.25 。 中閉物22 甲 4(210X297公沒）
.訂· •線· 請先閱讀背面之注意事項再填宵本页 四峻 2
2ll〇〇4 五、發明説明「43) 基]-1H A6 B6 (b) 5 一〔 4， —ί ___ —D D r·· 1 » 1，—聯笨 2 —基〕一 2
_ 〔 C茉甲氣J1基〕-iH -吨唆二.4 -兔〕1，—聯苯 基〕一 2 — C三茱甲基J〜 2 四在 —滴一滴加中閩物18 C 3.0克J在無水_dmf ( 15毫幵〕中之溶液至在〇，C於良氣下之氣化納c 6〇%殳散理在油 .中；254毫-克厂在無水DMF Γ 1S毫幵）·宁之舞浮液。於 5 ~ 10 _C扰拌此混合物15分鐘.，
乙炫C 660毫克J在無水DMF 煞波一滴一滴加入球 {請先聞讀背*之注意事項再填宵本頁) 此混合物在一，〗、時期閘回升至室 黾升）及醋酸乙酯c 3 x 25毫幵） 萃取物以進水/水1 · 毫幵J中之溶液β任由 Α °此混合物在水C 50 閱分配及倂合之有機 〇 X 50毫幵）洗滌及經乾燥 蒸發去溶剎得二種戈黃色疹t 3 W克 在矽凝疹Λ化以系統” ：：2 —卜 合物： ）溶離得標题化 ⑻例22a —種無色泡沫（ι 33克j , T. 1 .C .系统 A【1 : 2 J Rf 0.2 ;及 ⑹例22b —種無色泡沫ς i6〇克』， T.l.c·系统 A ( : 2 ) Rf〇5 。 以梱似万法浞中M物18及逍當的烷基自说備者是： 中間物23 a及b ' ' )其是藉柱層析法 -装· .打· .線· 3
丁 一 1 一 C 甲乙基j 甲 4(210X297 公簷） 47 211004 A6 B6 五、發明説明丨44) 1 f lr — 聯 笨 D 2 — 基 D - 2 — C ||丨丨丨· 采 .甲 基 ) — 2Η — 四 唑 -- - - ' - T. ,1 .C • 系 統 A 1 1 • 2 J Rf 0.45 (b) 5 一 C 4 t 一 C C 5 一 丁 -1 — C 1 一 甲 乙 基 ) 一 3 一 C C 笨 甲 氧 j 甲 基 — 1H - 吡 唑 一 4 一 基 甲 基 U 〔 1 1 f 一 聯 笨 — 2 一 基〕 — 2 — C 三 笨 甲 基 J 一 2Η — 四 唑 0 T. ,1 . .C. 系展 A C '1 • 2 ) Rf 0.35 - 中 間 物 24 a 及 b - ⑻ 5 一 C 4 r 一 C C 3 一 丁 -1 一 C 2 一 甲 丙 基 ) 一 5 一 C C 笨 甲 氧 甲 基 D — 1H - 一 4 一 基 甲 蟇 C - 2- — 1 9 1 r 一 聨 笨 — 2 一 基〕 — C 笨 甲 基 ) 一 2Η — 四 唑 T. 1. C • 系 統 A C 2 ： 3 ) Rf 0.3 (b) 5 — C 4r 一 C C 5 一 丁 -1 — 2 一 甲 丙 基 ) 一 3 一 C C 笨 肀 氧 ) 甲 蟇 — 1H - 吡 唑 — 4 — 蟇 甲 基 C 1 9 1 f 一 聯 笨 一 2 — 基〕 _ 一 2- 一 C 三 笨 甲 蟇 J — 2Η — 四 咕 T. 1 . .C . 系 统 A (. 1 • 2 ) Rf 0.25 中 間 物 25 a A b ⑻ 5 — C 4 t 一 C C 3 一 丁 -1 一 C 2 1 1 _ 瓖 丙 甲 } 一 5 ..一 C C 笨 甲 氧 J 甲 基 3 一 1H 一 口比 唑 一 4 一 基 甲 蟇 C 1 f L r — 聯 笨 — 2 —基 .3 — 2 — C 三 笨 甲 基 ) 一 2H — 四唑 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁} 甲 4(210X297 公尨） 48
A B 211004 五、 發明説明. '45) T 1 C · 系 統 A 2 ： 3 ) Rf 0.45 - ㈨ 5 - C 4 r - C C 5 — 丁 —' 1 一 C 2 — 瓖 甲 基 ) 一 3 一 C C 采 甲 氧 -j 甲 基 3 — 1H - 〇比 唑 一 4 一 基 甲 基 ：Γ C 1 » ] r 一 聯 笨 〕 一 2 — 基〕 — 2 — C 三 笨 甲 基 J 一 2H — 四 唑 中 間 物 26 a 及 b - ⑻ 5 — C 4/ 一 c 〔 3 丁 — 1 一 瓖 丁 一 5 一 C C 笨 甲 氧 ) Ψ 基 一 1H 一 口t匕 唆 — 4 -基 甲 基 〕 C 一1 > 1 f 聯 笨 — 2 — 蟇 — 2 — Γ 三笨 甲 基 J — 2H 一 四 唑 T. 1 C · 系 统 A 1 ： 1 ) Rf 0.71 (b) 5-L 4 r — c C 5 — 丁 — 1 - 澴 丁 — 3 — C C 采 甲 氧 甲 基 3 一 1H 一 唑 一 4 -基 甲 基 3 C 1 » 1 r 聯笨 3 _ 2 ____ 蟇 D _ 2 _ C 三笨 甲 泰 ) 2H 四 唑 T. 1. C . 系 统 A ( 1 • 1 ； Rf 0.68 中 間 物 27 a 及 b ⑻ 5 一 C 4 F 一 c C 3 一 丁 一 1 — 甲 一 5 一 C C 笨 甲 氧 ) 甲 基 D 1H _ °tb 唑 一 4 基-〕 甲 蟇 C 1 9 ] L r __ Μ 笨 η 2 基 D - 2 C 笨甲 基 ； 2H 四 唑 T. 1 C · 系 统 A C 4 • 1 ； Rf 0.44 (b) 5 — C 4 f 一 c 〔 5 — 丁 一 1 - 甲 — 3 一 C C 笨 甲 氧 ) 甲 朞 . 1H 唑 __ 4 基〕 甲 基 C 1 9 lr 一 聯 笨 _ 2 基 D __ 2 一 C 三笨甲 基 ) 一 2H 一 四 唑 T 1 C . 系 統 A C 4 • 1 J Rf 0.34 中 間 物 28 a 及 b (請先閱讀背面之注意事項再填駕本頁) 甲 4 (210X297 公尨） 49 211004 A6 B6 五、發明説明Θ6) _ ⑻5 - C 4 f — c c 3 一 丁 一 1 — 丙 — 5 — C C 笨甲氧 甲基〕 -1H 一 咐》唑 一 4 -基 y 甲 -基 Ί C 1 ♦ ] L Γ _ 聯 笨〕 _ 2 - 基 3 一 2 一 C 三笨甲基 ) _, 2H ·— 四峻 * T. 1 .c . 系统 A c 2 • 1 J Rf 0.60 (b) 5 — C 4r — C c 5 — 丁 -1 一 丙 — 3 — C C 笨甲軋 ; 甲基 -1H 一 吨唑 一 4 -基 甲 基 C 1 9 ] L r 一 聯 ： 笨〕 一 2 v— 蟇 D 1__ 2 一 C 三笨甲蟇 一 2H 四 唑 T. 1 .c . 系统A C 2 ： 1 Rf 0.44 — 中間物 29 a及 b — ⑻5 - C 4 r 一 c c 1 f 3 一二 丁 一 5 一 C C 笨 甲 氧 J .甲 基〕 — 1H 一 一 4 _ 基〕 甲 蟇 C 1 9 ] L r __ 聯笨* 〕一 2 -基 一 2 一 C — 笨甲蟇 ) 一 2H 一 四 唑 T.1·c · 系统 G C 60 _ 30 ：1 ) Rf 0.80 (b) 5 - ς 4 r 一 c c 1 » 5 —二 丁 — 3 — C C 笨 甲 氧 J 甲 基〕 1H 一 0比咕 一 4 _ 基·〕 甲 基 C 1 ♦ 1 r 一 聯茱 2 -蟇 _ 2 C 三笨甲 基 ) 2H 四 唑 T.1.c. 系 统G C 60 ： 30 ： 1 ； .Rf 0.66 - 以相似方法從中 間 物 21 及逍當的烷基齒槳備者是 參 — 中間物 30 a及 b ⑻5 — C 4 r _____ c c 1 一 乙 -3 一 丙 一 5 一 C C 笨 甲 H 甲基 -1H 一 吡唑 一 4 -基 甲 基 C 1 L r — m 笨〕 _ 2 - 基 D _ 2 一 C 三笨 甲 基 J —* 2H 一 四 唑 T. 1 .C . 系统 A C 3 ： 1 〕 Rf ( ).75 (b) 5 — C 4 r 一 c C 1 一 乙 -5 — 丙 一 3 — C C 笨 甲 氧 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T 4(210X297 公沒） •装· •打· •μ. 211004 五、發明説明i 47) A6 B6 甲基〕 笨〕— 2 1H •-吨唑一 4 一基〕甲蟇3〔 蟇 2 -
'笨甲基J
Τ· 1 · c ·系統 A X 3 : 1 J Rf 〇·6〇 中間物31 a及b ⑻ 5 — 〔 4，一〔 〔C笨甲氣〕甲蟇〕一 唑—4— 基〕〔 1 ， 1，·一聯笨〕一2 _ 基〕-2 - C 三^_ 2Η —g9 咬 .— T. 1 . c .系統 ACl:lJRf 0.5〇 (b) 5 - C 4， -C 1 甲乙基J —
方- 3 - ·〔 C笨甲氧）甲基〕一 lH-吡唑-4- 基〕〔 .1 ， I ^ 一 聯采〕一AT j„_〕一 2 - c 三苳甲色 J _ 2H T. 1 . c . 系统A飞1 中間物32 茉甲氣—2 ，4 一己
Rf 0.36 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) - •装· •打· β. 於10分鐘硪Μ —滴一滴加2 一丁明（47·65毫幵j至在 甙氣下於室溫之胺化鈉C 95% ; 20.78克J在無水乙越c 600耄升J中之受機械攬拌之懸浮液。於室溫挽拌此反躧 混合物15分錄。於室溫在象氣下於 13 分鐘期W —滴一 滴加入采甲氧乙酸甲a&C 48 .〇克J在無水乙謎（_ 50毫升 J之溶液，及此反通依照中間物的之^方法進行，得標题 化合物.，一 ·禮黃邑油〔23.35克J。 T.1 .〇 .系統 A C 1 : 1〇 ) Rf 0.15 。 51 .綵· 甲 4 (210X297 公簷) 211004 A6 B6 五、發明説明（ •48 ) 中間 物 33 - 1 - 〔 C 笨甲 氧 ) 甲 基 3 一 3 二 C C 2 一 C 2 一 C 笨 甲 基〕 一 2H - 四 唑 5 —— 基 C 1 9 1 r 一 聯 笨 〕 一 4 _ 蟇〕 甲 蟇 2 9 4 一- 己 二 酮 自中 間 物 32 依 照 中 間 物 20 之 方 法 〇 T. 1 C · 系统 A C 1 ： 4 ) Rf 0.30 9 中間 物 34 - 5 - Γ 4 C c '3 一 乙 一 5 —— C C 笨 甲 氧 ) 甲 基 一 1Η — 唑 一 4 一 基 甲 基 C 1_ 9 1 r —. 聯 笨 一 2 一 基 一 2 一 C 三采 甲 基 ) 一 2Η 一 四 唑 自中 間 物 33 依 昭 中 間 物 21 之 方 法 〇 T. 1 C · 系统 A c 6 • 1 Rf 0-21 3 中Μ 物 35 a及 b ⑻.上 一 c 4 r _ c C 1 f 3 — 二 乙 一 5 一 C C 采 甲 氧 ； 甲 .基 3 _ 1H _ 吡 唑 _ 4 _ 基 3 甲 基 C 1 9 】 f 一 聯 笨 X 墨 2 -基 2 . C 三 笨 甲 基 ) 一 2H . 四 唑 . 及 (b)J_ _ c 4r — ζ ζ 1 5 一 3 . C k 采 甲 氧 ) 甲 基 一 1H — 吡 唑 一 4 — 基 甲 基 C 1 9 1 f 一 聯 笨 一 2 _基 一 2 一 C 三 笨 甲 基 ) — 2H — 四 唑 自中 間 物 34 依 m *»·» 中 Μ 物 22 之 方 法 得 ： ⑻中 W 物 35 a 9 種 黃 色 C 1. 18 克 〕 T. 1 .C , 系统 A 3 : 1 ； Rf 0.60 0>)中 間 物 35 b t —™ 種 黃 色 C 1 40 克 ) T. 1 .C 1 系统 A c 3 : 1 J Rf 0.40 ◦ (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 甲 4(210X297 公沒） 52 •装· •訂· •線· 211004 A6 B6 五、發明説明 49 ) — 中W 物 36 - 4r — C 3 一 氧 — 2 — ( 笨氧乙磕 J 友—基〕〔 1 > ] r — 聯笨 一 2 甲 駿 ϊ 9 1 一 _丨― 甲乙峙 - 自中 間 物 16 及中 m 物. 2 依照中 間 物 17 之方 法 〇 T. 1 C · 系 統 A c 1 ： 5 ; Rf 0.25 〇 中間 物 37 - 4r 一 C c -3 一 丁 - 5 — C C笨甲氧 J 甲 基〕 一 1H — 峻一 4 一 基 1 甲 基 C 1 9 ir 一 聯笨 -2 一 甲 酸 1 1 1 一 _ _ 甲 — - 自中 間 物 36 依照 中 W 物 18 之方法 〇 T. 1 C . 系 统 A C 3 ： 2 ) Rf 0.15 0 中間 物 38 a 及 b ⑻4 一 C C 3 一 丁 一 1 — 乙一 5 一 C C 笨甲氧 ) 甲 基 1H 一 二 4 一 蟇 甲基 C 1 9 1 r 一 期笨 — 2 _ 甲醚 1 9 1 一 二 甲乙醏； 及 (b) 4 r — C C 5 — 丁 — 1 — 乙一 3 一 C C笨甲氧 ) 甲 基 * 1H — 一 4 — 基 肀基_〕 〔. 1 9 1 r- 一 稱笨 1 2 一 甲酸 1 f 1 一 一 甲 z*s& 目中 間 物 37 及碘乙烷依照 中間 物 22 之 方法 〇 中間 物 38 a • • T. 1 . c . 系 統 A C 1 1 ) Rf D.35 中間 物 38 b ： T. 1 ·c· 系 統 AC 1 1 Rf 0.2» 中W 物 39 a 及 b ⑻4 r C C 3 — 丁 — 1 _ C 1 一 甲 Ζλ 基 )— 5 一 C C 笨 Ψ 氧 ) 甲 基· U __ 1H 口比咕一 4 一 基 甲基· C 1 1 r (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X297公簷） 53 •装· •打· .綠· 211〇〇4 A6 B6 五、發明説明（ 50) 一 一 聯笨〕 一 2 一 甲 駿 1 9 1 — _ · 甲乙酴 ; 及 (b) 4 Γ · 一 〔· C 5 — 丁 一 1 一 C 1 — 甲乙基 ) 二 3 C C 笨 甲 氧 J 甲 基 3 二 1H — — 4 — 基 甲 蟇 C 1 » lf 一 聯笨 〕 —— 2 — 甲 酸 1 f 1 一 甲乙聒 自中 間 物 37 及碘異丙烷依照中間物 22 之方法 〇 中間 物 39 a : T. I . c . 系 統 A 1 : 2 ) Rf 0.3 中Μ 物 39 b -: T. 1 .C '· 系 統 A (. 1 : 2 ) Rf 0.2 σ 中間 物— 40 ~· —. - - _ - 4r — c C 3 一 丁 一 1 乙 一— 5 — 〔 C m. 甲 基 一 1Η 一 对匕唑 — 4 一 基 甲 基 C 1 f 1 — 聯笨〕 一 2 一 甲酸 1 ，1 — 二 甲乙S& s中 間 物 38 a 依 照 例 26 之方法 〇 T. 1 . C · 醋酸乙S& * 己烷 C 1 癱 1 ) Rf 0.4 〇 中Μ 物 41 - 4 r — C C 3 一 丁 — 5 — C m 甲 蟇 ) — 1 — 1 — 甲乙基 J 一 1H ·— 一 4 一 基 甲 基 C 1 9 lr — 聯笨〕 一 2 - 甲 酸 1 9 1 一 二 甲 乙 畤 • 自中 Μ 物 39 a 依照例 26 之 方 法 〇 T. 1 C _ 系 统 A C 1 • 1 Rf 0.25 〇 中Μ 物 42 ~ 4r 一 C C 3 — 丁 一 1 一 乙 . 5 一 甲 醯 一 1H 一 吡唑- 4 一基 3 甲 基 C 1 9 一 聯笨 — ; 2 — 甲 酸 1 贅 1 - _ 甲 ZxS& 目中 間 物 40 浓照例 42 之 方 法 〇 (請先閑磺背面之注意本項再填宵本頁) 甲 4 (210X297 公沒） 54 •裝· •訂. •線. 211004 A6 B6 五、發明説明.( 51) ~ T. 1 • • C • 系统 A C 1 ： 1 ) Rf 0.7 〇 - - 中閡 物 43 - - — 4r — 〔〔3 一 丁 — 5 — 甲 醢 一 1 一 1 一 甲乙基 ) 一 1H 一0比峻 — 4 - 基 甲 基 C 1 9 ] f — 聯笨 一 2 — 甲 酸 X ， 1 — 二甲 乙 m 自中 間 物 41 依照例 42 之 方 法 〇 - 二 T. 1 C 1 系A C 1 1 ) Rf 0.7 0 中間 物 44 ----- - - - 3 — 丁 — 4 - C C V — C C 1 1 1 — 二 甲乙氧 ) 羰 基 C 1 9 1 f 一 聯笨 — 4 - 基 甲 蟇 — 1 — 乙 一 1H . 一 叱唑 — 5 -甲 酸 自中 間 物 42 依照例 50 之 方 法 〇 T. 1 . C ‘ 乙醚 • 己炫 • 醋 酸 C 50 ： 50 : 1 Rf 0.6 〇 中W 物 45 a及 b - ⑻5 — C 4 r — C C 1 一 2 — 甲 丙 基 J — 3 — 丙 — 5 — C C 笨甲氧 甲 基 一 1H — 一 4 一 基 甲 基 H C 1 > 1 ，— 聯笨〕 一 2 — 基 -— 2. 一 C 笨 甲 蟇 J __: 2H — 四 唑 :及 (b) 5 一 C 4 r — C C 1 一 C 2 一 甲 丙 基 ) — 5 — 丙 一 3 * C C 笨 甲氧 甲 基 — 1H 一 一 4 — 基 甲 基 3 C _1_ 9 1 r 一 聯笨〕 — 2 — 基 3 一 2 C — 笨 甲 蟇 ) 一 2H 一 四 唑 自中 關 物 21 及碘 2 一 甲 丙烷依照 中 物 22 之 方 法 〇 中間 物 45 a ： T. 1 . c . 系 統 A 1 ： 1 ) Rf 3.27 {請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X297 公沒） 55 .訂. .煉. 211004 A6 B6 五、發明說明ί52Γ . - 中間物 45 b : T.l.c·系统 AC 1 : 1 > Rf.〇.l9 . .- .... - 中間物46 ' 3 — 丁 — 4-〔Τ 2’ _ C 1 ，.l —二甲乙氧 J 域基〕〔 1 ， 1’一聯笨〕一4.—基〕甲基〕一1— —甲乙基 J 一 1H -对匕唑一5 —甲駿 目中間扨 43 依照例 50之方法。 # T.l.c.系就 G C 20 : 20 ： 1 ) Rf 0.65 4 1 — 〔〔3 — 丁 — 5.~~ (甲-氧甲基 J — 1H — 〇t匕咕—4 —基〕甲基〕〔1 ， lf—聯笨〕-2 —甲酸三氟乙駿躲 ^----------- - —— - ( 1 : 1 J 塩 _ ~ 以TFA c 1毫升J處理中間物6 C 320毫克J在無水二氣 甲烷（30毫升J中之溶液及於室溫攬拌此反邋5»丨、時。
在真空中移除揮發分及殘留物以乙醚斫製得標题化合物C 162毫克J，一種白色固fit。 4* T.l.c.系统 C 50 : 50 J ，Rf 0.05 化驗结果： C，.60.7. ; Η，5.7 ; N，5.5 C23H2eN2Os · CF3COOH 計算 C ， 61.0 ; Η ， 5·5 ; N， 5.7% 2 - 〔〔5 - 丁 一3-C 甲氧甲基笨基- 1Η —ρ比峻一 4 一 蟇〕甲基〕〔1 , 1，— 聯笨〕-2 — 甲酸 搅拌中關物 7a在TFA (_ 3毫开J中之溶液於20 ·(：爲 呤90分饉。在真空中澴缩此反想混合扨及溶解殘留物於 二氟甲烷I 15毫升J。有機層以破駁氮鈉溶液〔8%; 甲 4(210X297 公簷） 56 (請先閲讀背面之注竞事項再填寫本頁) .装· •訂. •線· 211004 五、發明説叼) 3 X 30¾升）萃取。以稀埃酸駿化辨合 《年取物至pfi 1 !馬後以二氯肀炫C 3 X 3〇毫升厂萃取。併合▲草取 物以塩水C 3〇秃并j洗滌，經乾操及在真空中濃缩得標 题化合物，一種淺揭色固β C 157毫克〕，嫁點肪—的 •C。 T」.c·(系統 B 50 : 8 : 1 J Rf 0.44。 例3 C '3 一茉基
1H 4 一基〕肀基〕〔Γ ， 1: 茉〕 2 甲酸 中間物7b ( 256毫克）與TFA C i毫开〕在無水二氣甲 烷（5毫幵j中於寘溫挽拌過夜。蒸發去溶劑得—種揭色 油C 280窀克j。雜DFC托化以系统〇溶難得標題化合物 ，一種洗黃色疹（95毫克）。 He. C 系统 G 50 : 50 : 1 J Rf 0.4 - — 分析結果： C , 76.6 ; Η，6.9 ; N， C:9HM Na〇3 計算： C » 76.6 ； Η » 6.65 ； Ν , 6.2 %例4 - · 〔甲氧甲基J - 1 4r 3 丁 5 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ί •災· 2 氱乙•基J 一 la 峻一 4 —基〕肀基 一聯笨〕—2-甲酸' 溶解中W物8a C 180毫克J於98%甲g£C 4毫升 及饪由此溶液罝於室溫遏夜C 16 )4、時：j。£發去遏董气 酸及殘留物與甲笨（20毫升）共沸蒸餾得一種無色 175毫克j。籍DFC炖化以系统G c 50 : 50 : 1 j溶满 甲 4 (210X297公沒） .線· 211004 五、發明説明/“） 得梯題化合物 .C .
T 一種無邑爭ς (系乾 G - 50 : 5〇 . 分析结果： c«h27f3n2〇3 計算：-c 例5 C ， 65.5 ’65.2 A6 B6 90窀无少。 )' RT 0—.岂。 Η，5.9 Ν 6. Η 5.9 ； Ν , 6, % J - 1 - C 2. 吡唑〜 . 甲谛 —〕‘ .中間物8b依照例4之方法定理 a - 疹C89毫克侍標題化合物， T·1·0.(系乾 F 99 —: \ ) Rf 〇 75。 分析结果： r „ ^-5 ； Η , 6.2 ； Ν , 5 9 C2sHi7FaN*0,計算：c，65 9 例 6 _ 65·2 ; Η ’ 5,9 ; NH % 一 丨_ -—-_Γ〔 Γ 3 - 丁 - ς --—5 ~ {甲氧甲基J —驊笨〕
種 *»·、 ^請先¾¾背面，又a#本！？再¾¾本頁) k. 5 •訂.
表溫以2 Ν援酸〔1臺4Η、* 蚁、1«升J處理中聞物9 ( 40毫* )
在 THF / c »- ^ J 升J中及於室溫梘拌此混合物7山時。此混 合物在始酸乙胳1C；·界# ^晚（· 15毫升j及稀氮軋化钠水溶液c 升之 2N 在 is ^荣开之水中j分配。水層以遏量的飽和氣 化被水溶液（.Λ i Λ. Λ . , ' &卩10毫升J中和及以醋酸乙畤c 3 χ 10¾ 升J萃取。有機萃取物以塩水洗滌，經乾燥及蒸發得標題 化合物’―種無色移12 ¾克joT.l.c.(系统Η9ί 58 •線· 肀 4 (210X297 公发） 211004 五、發明説明Γ55 ) ：1 J Rf 0.3 〇 nmr C CDG1a ， 250 MHz )δ 0.85 C 3H， t I * 1 .15 - 1.55 C 4H » m 】'， 2.45 C 2Η » t J 9 3.2 3H， s ) » 3.77 C 2H ，S )» 4.14 C 2Η 9 s J 9 7.8 — 8. 0 C 8H， ra ) 9 8.8 C 2H ，寬S J 〇 例7 - 5 - 〔 4 r -C C 3 -丁 -5 — C甲 氧 甲 幕 J 一 1 一 C 2 ,2 9 2 - —兰氟 乙基 )- 1Η — _ _ 4 基 3 甲 基 D 1 1 » 1 r — 聯笨 〕一 2 - 蟇〕— 1H ___ 四 唑 加dl — -ίο -樟 腦磺 酸C 20 毫 克>) 至 中 間 物 10 a C 1Q3 毫克 ) 在 THF Q 10 毫升 」及 甲 醇t 3 毫 升 ) 中 之 攬拌中 之溶 液 及於 室溫 繼續 挽拌 16 山 時。 美發 去 溶 劑 得 一 種淺* 黃色 油 ，其 是藉 DFC 此化 以系 統 G溶 難得 標 題 化 合 物 9 ^ _白 固& C 39 _毫克J 。熔 點 45 - 51 •C 〇 T. 1 . C . C 系统 F 9S » ： 1 ；Rf 0.5 9 例8 5 - C 4r 一〔 C 5 一丁 -3 一 又甲. 氧 甲 基 > 一 1 一 C 2 ，2 9 2 - 三氟 乙基 )一 1H 一 。比唉 一 4 一 蟇 甲 基 3 C 1 » I1 - 聯笨 2 - 基〕 一 1H — 四 唑 U〇 dl 一 -10 -掉 腦磺 m. c 40 克J 至 中 間 物 10 b C 2〇3 免克 ) 在 THF (. 20 柔幵 J及 甲 醇Q 6 毫 升 ; 中 之 攬 拌中 之溶 液 及於 % & 嫌續 拢拌 20 時。 蒸 發 去 溶 劑 得 ^— 種淺 黃色 油 。.藉 DFC 純化 以系 統G 50 ： 50 ： 1 溶 離 得一 種無 色 油〔 129 毫克 )° 將箏 溶 解於 氣 仿 C ίο 毫克 )， (請先閑讀背面之注意事Ji再填駕本頁) 甲 4(210X297 公沒) 59 2ii〇〇4 A6 B6 五、發明説明（—56) _ 加入正-庚炫，及蔡發去溶劑得梯题化合物，一種白色泡 沫 C 101 柔克 j，槔點 48 - 50 *c » — _ __ _ T. 1 .c. 乂 系统 F 99 : 1 J Rf 0.4。 J ~ 〔 〔1 — C 2 —氧乙蟇 J — 5 — 丁 _3 —（甲氣甲. -基j —。比隹一 4 —基'〕甲基〕〔-ι , ι,—聯采〕 一甲酸. 依照饵4之方法底理中閭物Π a得標題化令物乂 17〇毫克 •)，一種白邑固《，烙點204 — — 206 *C。 Τ· 1 .c. C 系统 Η 98 : 2 J Rf 0.15。 ϋι〇 _ 」 -〔〔1一【2-胺-2~-氧乙基』—3 — 丁 — 5 - ^甲氧甲基lH—说在一 4 —基〕甲基〕〔1，j f 二LJ?笨〕一 2 —甲酸 .................................... 依照例4之方法處理中1«!物11 b得標题化合物〔126牽克 J，一種白色固β，熔點179 — 180 °C 〇 ,τ · 1 · c · (_ 系统 Η 98 : 2 J R f .0.3。 - (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. •打·
綠. •立 一 〔〔5 —丁 一 3 — C甲氧甲基J— I —甲基—iH 二叱唑-4 —基〕甲基〕〔1 ， lr—«笨〕一2 —甲酸 以TFA Q 1¾升J於芏S處理中《物12 a C 114牽克J) 一 ' ; — 在無水DMF (_ 5走升）中之溶液及於室溫繼續扰拌 19山 時。蒸發去溶剤得一種浼黃色油。藉DFC純化以系統F ( 98 ： 2 J溶難得一種淺•檬色油C 11〇毫克J，其是與正 甲 4 (210X297 公沒） 60
211004 五、發明説明Ρ7) 種洗揭色 一庚炫共满蒸你得揉题化合物c 78老克j 泡沫，熔點 45 - 51，C。 , Τ· 1 · c.〔系统 F 99 : I J Rf 〇.含。 例12 4 一 C 〔3 — 丁一 5 —（甲 | 甲 -叱唑 ~ 4 一基〕—f 基〕「j , , r - -： -—1—_=L聯采]-2 - ，三氟乙酸潴C 1 : 1 J塩 加三象乙酸（1毫升）至中m、12b c 31〇毫克』在袅永 歴c 1〇走升…室温在—挽拌中之溶液，及於室这嫌 •装· 續挽拌27山時。蒸發去溶劑得一潘 -- 那付種成貫色油C 470毫无 J。加入玉-庚烷及蒸發；重*兩次撂 至復网呎许標题化合物C 263 毫克J，一種淺•黃色油。T.lc f ^ " 1 *C* C 乙韃 J Rf 0.25。 化驗結果： C，幻〇 •訂· c，61·9 ; Η，6.0 ; N，5. C„H„N:〇, .CF,C〇〇H 計算·· c , 61 肪；η，5·8 ; • Ν，5.5 % 例13 f -甲按.J磺趄篡Ί 一 q
埘笨〕一 2 —甲酸 .綠· 溶解中閩物13 a ( 221毫克）於9〇%甲酸（*毫升〕中 及置此溶液於室温6山時。蔡發去過量甲駿及残留物與中 笨C 2 X 15老升J共游蒸始兩次得一種.無色承（250憂 克J。搶DFC托化以系统A ( 50 : 50 j及系统g 50 :50 : 1 J溶難得標題化合物（169毫克j，一種無色 甲 4 (210X297 公廣） 61 211004 Α6 Β6 绦明說明Γ58) 系统F 99
1H 1 ) Rf 0.7 〇 - / C，61.5 ; H , 6.4 ; N，8.7 c » 61.8 ； H , 6.4 ; N » 8.65 % 甲胺J磺醚基]-5 - 2二甲酸 4 一基〕甲！ Ί 依 克 例13之万法處理中閡，13b得標題化合物"u毫 種白色泡·沫。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) ·«.. 1，C* C 系统 F 99 ·· 1 ) Rf 0.8。 c · C，62.0 ; Η , 6.5 ; N，8.4 %fl31N30*S 計算· Γ ” •打· 例 ΐ5 卞异.C , 61.8 ; η , 64 ; Ν , 8·65 %
〕在 在氣 N . I 毫幵 取， 得之 參 —滴加濃HC1 C 0.4 *升） 需开）至中間物14 a C 0.542克 甲醇C 10¾升J含THF ( 2裏 L产 ， 、2免升J之溶液。於芏* 氧下扰拌此混合刼1山時，沙 ...Λ „ 、、八遣以氣氧化納溶液C 2 3毫升J鹼化至pH 10。在X 6丄 ，nn _ 杜去空中波縮及以水C 20 J稀释殘留物〇此谋*合物以乙· _ , « 3 X 20¾升）卒 然ί!水相以HC1 C 2 N ; 4其 cc. 免幵J醚化至pH 1 。所 不透明溶液以醋酸乙醏C 3 X n ^ τι /ϋ ^ X 30¾升）萃取及倂合 62 甲 4 (210X297 公尨) 211004 五、發明說明「59) 之醏酸乙雎羊取物以塩水
X 30 。夺其空中蕃發去溶剤得一種▲ 毫幵J洗滌及”、巴泡求-( 柱房析法在勒凝移·純化以賠酸乙gg< π - 石油鞑（40 - J溶難得梯趙化合物I 3〇4毫；tJ，〜 么 «無色泡沫 n.m.r. ( MeOD » 250 MHz ) δ 0.85 (. 3Η , t ) .1·5 ( 6Η，ra J，2.45 C 2Η，1 J * 3.25 C 3H 3.80〔 2H ; s J，4.13【2H，q J，4·38 ( 2H» 7.04 C 4H： » dd'j , 7.5 - 7.68 C 4H , m y „ T* 1 * c* C乙醚/石油醚/醏酸（50 : 2〇 : 〇.20.2 〇 以相似方法槳備： 例16 j —〔 4r — r r 5 - 丁- 1 一乙>-3 —【甲氣甲 I 】 經乾燥 其是務 -60 ° 〇 1.2 -S ), * S ) J J Rf ί請先閱讀背面之注意事項再填窝本页) •f •装·
1H 麟笨]一 2 •打·
1H 四峻，—種無色ί包’/本〔373毫克 •線·· π .in. r. Q M©OD » 250 MHz ) ^ 0.85 (. 3H » t J · 1.3 — 1.4 C 6H » m J » 2.55 C 2H » . 1 J. f 3.25 C 3H » s J ，3.80 C 2H，s J，4.05 C 2H，q J，4.28 C 2H，s J，7.05 C 4H，q ) , 7.5 - 7.68 (· 4H，m j， T· 1 . c . 乙》醚/石油醚/醋酸〔50 : 20 : ϋ.2』）Rf 0.15， - . ·- 自一滴一滴加浪HC1 ( 0.4老竹』至中關扨146 ( 634老 克J在甲醇（io毫升）及THF C 2毫升J中之溶液。 例17 甲 4(210X297 公沒） 63 211004 五、發明説明（古〇) - 5 —〔 4 r 一 c C 3 — 丁一 1 - c c 甲胺j磺醚蟇〕- 5 - C甲氧甲基 )-- 1H - 口比’峻 二 4 "— 基 〕Y.基〕〔1 ， ^ —聯笨〕 一 2 - 基 〕- 1H —-四咬 9 一種無色泡i末C 288毫克J， n.m.r. C d « 一 DMS0 250 MHz 〕δ 0.80 (3H ， t J ， 1.6 — 1.30 C 2H » m j > 1 .37 - -1.49 L 2H > m J ，2.40 C 2H » t J > 2.90 C 6H， s J ，3·28 C 3H . s j » 3.83 C 2H—，s—厂， 4.60 C 2H， S ) 7.0 — 7.1 C 4H » dd / » 7.46 - 7.68 C 4H， m )， T.l.c. C醋酸乙鞋· j Rf 0.7， 自一满一满加濃 HC1 c 0.4 柔升J至 中 Μ 物 15 a C 430 毫 克J在甲醇C 10毫升 J及 THF C 2 毫升 J中之溶液。 例18 - 5 - C 4r - C C 5 一 丁一 1 - C C 二 甲胺）磺醯基〕- 3 —【甲氣甲 幕 ；- 1H - "Λ «Φ -4 基 〕肀基〕〔1 ， 1，—聯笨〕 一 2 — 基 〕- 1H — 四 唑 9 —種無色泡沫C 382 $：克 J， • - n . in. r . C d β — DMSO 250 MHz )δ 0.82 C 3H ， t ； » 1.17 - 1.40 (. 4H » m ；， 2.76 {. 2H [， t )，2.95 C 6H ，s J ， 3.20 C 3H f S J 3.80 C 2H » s J ， 4.2〇 C 2H，s J，7.05 C 4H ，dd j ， 7.48 - - 1 -7.68 C 4H ，m J o T.l.c. C醋酸乙賠 ； Rf 0.7 ， 自—滴·—滴加濃H C1 C 0.5柔升 J至 中 間 物 15 b C 579 毫 {請先閏讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 64 甲 4(210X297 公簷) 211〇〇4 A6 B6 五、發明説明（Ί) 克J在甲醇（10龛听J及丁HF ( 2戔幵〕中之溶液 例19 ' ⑻5
I 3 — 丁 2，2，2，三氟乙>基』
Lj^_y jgL j 甲基〕-二 iiL - qth 嶁一 4 一基 〕甲基 聯笨〕一 2 ~基〕
1H ;及 (b) 5
〔.〔5 — 丁一 3 —〔（策.，甲反）甲基〕一 ，-2 —三氟Z：基）一 1H :吡咕_ 4 一 一基 2JLM- 礴笨〕一 2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 加熱中W物17C2.6克J及2，2，2—三氣厶肼c ?〇 %在水中，584毫克）在乙醇（75牽升j及二氟甲烷〔 25毫幵j中之溶液於田流3小時在届時時再加入2 ，2，2 —三氟乙肼（_ 300秃克；及扣熱所得之溶液於旧 > 16、丨丨時。加濃1 HC1〔 1毫升）至已冷却之反應混合 物及攬拌所得之溶液於革溫烏時]L6山時。然波調整此反 .應混合物至pH 10 C 5 N NaOH水溶液J及在真空中移除 溶剩。锋留物在水C 1〇〇憂升入及乙醚（3 ·χ 1〇〇毫开〕 W分配及水相經酸化至ρΗ5 ( 2Ν HCI水溶液』及羊取 至醏酸乙fi&C 3 X 100毫升^中。倂合之有機萃取物經乾 烯，在具空中滾缩及旖柱層析法在矽凝疹純化以石油瞇. 乙魅.甲醇：始酸C 66 : 34 : 1 : i j溶離得： (a)例19a標題化合物c 93〇荣克』，一種白色固理， T. I.c. Q石油越：乙韃：甲醇：醋酸ς 66 : 34 . 1 J J Rf 0.5 * 65 •装. •打· •線· 甲 4 (210X297 公 41)
五、發明説明（占2) n.ra.r. C CDCI3 * 250 MHz J δ 0.85 C ·3Η . t J »1.28 C 」sex j ，1.51 C 2H » 'pent ) '» ~2.48 Λ . 2H t ；， - . - . -- 3.8 C 2H » S J '» 4.46 C 4H » 2 X s J » 4.68 C 2H » q J，7.2 - 7.6 C 12JI，m J ，8.1〔 1H，d J ;及 (b)例19 b標题化合物C 892柔克J，一種白色固a， Τ· 1 . c.[石油醚：乙趑：甲醇：醏酸’C 66 34 : 1 : 1 J ：) Rf α.22 , • - ~ n.m._r—.C—cDCl3「250 MHzj3〇.9C3H’ tJ，i.3—- 1.5 ( 4H » ra ； » 2.62 C 2H~ » t ； . 3.86 C 2H » s ； * 4.40 C 2H，s J ，4.42 C -2H，s j ，4.62 C 2H ，q j » 7-0 - 7.6 C 12 H » m "； * 8.12 (. 1H * dd J 〇 - - 例20 - 5-〔4r-〔〔3 - 丁基一5—C羥平基）-1 一（2,2,2 —三氟乙基 J _ — 匕咕一4 —基·〕甲基〕〔1 ，.Ir —聯笨〕— 2 —基〕一 1H —四咬 以氮預處理鈀在炭上C 10%，32¾克J在乙醇C 5¾升 J中之懸浮液然泛加入例19 a之异C 170毫克J在乙醇 C 3衾升J中之溶液及在氰氣下劇烈搅拌所得之混合物爲 時16 時。藉遏涟移除催化劑及法液在I空中泼缩。此 粗產品措柱層析法在必凝好纯化以氯仿/甲薄C 20 : 1 j溶濉得標題化合物C 90老克J ，一種白色固位。 n.m.r. C CDCI3 * 400 MHz J 〇 0.90 C 3H » t J » 1 ·2δ C 2 Η » sex ) * 1.52 (. 2 Η > pent 2.52 C2H> t；
，3.0 - 4.0 C 2H，br J ，3.?2 C 2H，s J ， 4.52 C 2H -66 (請先《讀背面之注意事項再琪"本頁) -- < 甲4(210X 297公发） 211〇〇4 A6 B6 五、 發明説明（63 ) » S J 9 4.76 (. 2H 9 dd ) 9 6.9 -7.6 ( 7H， ΙΏ J 9 8.18 C 1H » d 0 ， - - I . Γ . C CHC1 3 ； cm —1 3464 C s ) 2873 C m ) 9 1717 C W ) 9 1390 C m j Ο 以 相 似 方 法搫備 • 例 21 - 5 — 〔 4 r - c C 5 丁 — 3 -(. m. 甲蟇 ) -1 一 C 2 9 2 f 2 — =—象乙 基 —— 1H — 吡唑 一 4 - 泰 〕-甲 蟇 C 飞 9 1 T 一 聯笨〕 一 2 — 基 1H 一 四咕 C 430 毫克 9 —* 種 白 色 固值， T. 1 . C . (石油 醚 • • • 甲 酵： 醋 酸（ 50 • 50 參 3 m 3 ) Rf 0.15 7 U 例 19 b 之直品 C 450 毫克 J 在乙 醇 C 10 毫升 ) 中 〇 η · m. Γ . C .d β - DMSO ， 250 MHz ) δ 0.80. C 3H 9 t 】 * 1.20 C 4H » m 3 9 2.50 C 2H » m ) ，3. 81 C 2H 3 > 4.31 C 2Η， S ) 9 5.00 C 2H， dd ) 7.00 C 2H 9 d ； 9 7. 12 { 2Η 9 d ； 9 7.5 7.7 (. 4H in ) 0 例 22 3 一 丁 — 4 - C C 2 F 一 C 1H - 四 峻一 5 -基 C 1 > 1 r 一 埔 笨〕- 4 一 基 甲 基 D - 1 一 C 2 ，2 9 2 — 三 氟 乙 基 -1H 丨丨_ 唑 一 5 — 甲醛 加 過 41 酸 四一正 一 丙 基按 C 2 毫克 ) 至在 % 溫於 氣 下 之 例 20 之 產品 26.5 克 ) 4 - 甲 基嗎 咻 N - 氧 化 物 C 10 毫克 J及4 A 分子 粉 末 C 152 毫克 ) 在無 •水 二 氣 甲 {請先聞讀背面之注竞事項再填窩本頁) .裝· •訂· -綠· 甲 4(210X297 公沒） 67 aii〇04 A6 ___ B6 五、發明説明（64 ) _ 烷L 2毫升J及無水乙腈C 2毫升中之混合物。於室溫 攬#所得之混合物_ 10分鐘，…然凌在'真全中蒸發去姣劑。 殘留物藉短管拄層析法在釕凝夥·純化以乙醚/石油醚/賠_ 酸（ 70 : 35 : 1 J溶濉得標題化合物C 18毫克J，一 種淺•紫色泡沫。 n. m. r . C CDC13 ； 250 MHz j 3 0.9 (. 3H > t J » 1.3- 1.4 C 2H，- m J，1.5 - 1.6 C 2H，ra J 1 2 2.58 ( 2H， _ 5.18C2H, q) t J -> 4.15 C 2H » q ；A2 7.18 - 7.65 (. 7H » m J 2 8.15
ClH2dj>9.85(.lH2 s；〇 T. 1 .c. C 乙醚 / 醏酸 C 100 : 1 J J R f 0.35。 以相似方法槳備： 例23 _5 — 丁一 4 —〔〔 2 r — C 1H —四咕一5 —基 J〔1 ， 1，一聯笨〕一4-基〕甲基〕一1-C.2 ，2 ，2 —三 氱乙>基〕一 IH -吡唑-3 -甲眵C 20.6老克J ,—種 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. •打· •線， 1 白色固理， T.l.c. c石油醚：乙醚：甲酵：赌酸c 25-: 25 : 1 : 1 J J Rf 0.6 ° n.m.r. C CDC 1 3 » 250 MHz ； δ 0.76 C 3Η . t J . l.l -1.3 C 4H 2 m ； » '2.45 C 2H . t ； 2 2.90 C 2H . s ； 2 4.50 C 2H » q J 2 6.8 - 7.3 C 7H » m ； 2 8.0 C 1H » d ； 2 9.75 C 1H » s J . 自加入遇釕酸四一正-丙基敍〔4毫克J至例21之J2品 C 1〇4毫克J，N -甲基鳴蛛N_氧化物〔38·9毫克）及 甲 4(210X297 公沒） —68 211004 A6 B6 五、發明說明(―65) 新研磨的4A分于篩C ^克 ^ ^ 〇 ς 你费水二氧.甲炫（2.5荣 升2孓無水乙腈I 2.5老幵厂中'ϋ - <規動中之混合物。 .例24 4 C C 2r
C 1H 四 唑 基 二.聯笨〕_ 4 一基〕甲基〕一 """ "" . 基J ~~ 1H ―响唑—5 —甲酸 2，2，2 -三氟乙 加聋氣酸似325毫克；8〇% J及璘酸二㈣C挪毫 克J在水1-3毫升。.中之溶液至梦"2之真品、168龛无 )2甲2 —丁烯（_ 2.14毫幵；2 M在THF中），叔 丁醇Q 4毫升THF C 3毫幵』中於黨这之溶液及在 良氣下攬拌此混合# 15-分鐘。暮發去溶劑及殘留物在水 【1〇毫幵〕及餘酸乙聒（3 X 1〇毫升j蘭分纪。倂合 夯有橄萃取物經乾燥及蒸發得—種浼紫色泡洙（泌毫克 )。此粗材料藉叙營柱層析法在矽凝疹炖化以厶醚/石油 1 )溶離得標趙化合物（91毫克 歧/賠酸C 50 : 50 J，一種無色泡沫。 T* 1，0* (乙璉/石油鞑/蜻酸、90 : 50 ·: 1 0.2
Rf Π · ID · Γ · C ΜθΟΟ * ΟζΠ λτγτ « ♦ 250 MHz ) d 0.88 (. 3H » t ； » 1.1~ 1.5 (. 4H , m j , 2 -49 ς 2H ^ t ; , 4>l5 C 2H » s ； » 5·25 C 2H ’ q J，7.05 C 4H，dd J , 7.50 — 7.70 C 4H » m J 〇 ..-- 以相似方法梨備：— 例25
{請先聞讀背面之注意事項再琪寫本頁) .装. -訂· •綠· 211004 A6 B6 五、發明説明($6) 5 一 丁 -4 — C C 2 r _ -C 1H — 四 哇一5 —孤） 1 1 9 1 r — m 笨 〕二 4 二 基-〕 甲 基 — ' 1 一 C 2， 2，2 - —* 氟 乙 基 j 一 1H — 一 3 —- 甲 44毫克 )，一 種 白 邑 固 理 » T. .1 _ ,C _ C 乙醚 : 石 油 謎 • 乙 酵 • 醏酸C 25 ： 25 • 1 • * 1 j ) Rf 0.12 9 η · .m· ,Γ · C < is — DMSO 3 > 400 MHz J δ 0.81 C 3H f t ) f 1.24 -( 4 Η 9 br ) 9 2.62 2H ， t J ，， 4.05 X 2H > S ) 9 5.12 ；2Η 9 q ) 9 1 6.98 C 4H 9 dd ) ，7.3 - -7 • 6 4H t m J f — η 加 亞 氯酸 釣 171 窀 克 80 % J及磷駿二氣 納 (. 171 毫克 J 在水 C 1.5 升 ) 中 之 溶 液 至例 23 之產 品 88.5 毫克 ) ,2 一 甲 — 2 一 丁 綿 (. 2 Μ 在THF 中，1· 13 毫 幵 ) 9 叔 一 丁醇 (. 2 升 ) 及 THF C 1. 6毫升 J之攬 拌 中 之 溶 液 中 〇 例 26 3 ―― 丁 一 1 — 乙 一 4 一 C C 2 ' -r -C .1H - 四隹一 5 一 基 ) C 1 9 1 r 一 聯 采 一 4 — 基 Ψ 蟇〕- 1H - 吡 一 5 — 甲 醇 以 把 催 化劑 C 0.4 克 9 5 % 在 活 性 炭上J 氫解中 間 物 22 a 1.31 見J 在 無 水 乙醇 (. 20 竹 J中之 溶液。 加 入 另 —' 分 量 之 鈀催 化 劑 C 5 % 1 0.4 克 ) 及冰褚 酸L 1 龛 开 ) 及 解 此 混合 物 另 12 vh 時 〇 加 入 另 一分量 之钯催 化 劑 5 % • » 0.4克 J 與 HC1 1 毫 升 ) 及氬解 此品合 物 另 12 甲 4(210X297 公沒） 70 {請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) -装. •打· •線· 211004 A6 B6 五、發明説明(— 67) 漶去催化劑及漶液在具空中蒸發得 —·種淡黃色泡i末 其表贛柱層析法在矽凝移·炖化'以糸统— F— 100 :1 J溶難 。蒸發倂合分及與庚烷共沸蒌箱得標题化合物 (0.54 克 J ，一種無邑泡沫 〇 T. 1.c · 系统F 1 100 ： 1 J Rf 0.2 〇 n.m. r . C CDC1 3 ； 250 MHz ；δ 0.82 c 3H， t J » 1.18 -—1.30 Q 5«， t + m J » 1.45 (. 2H m )> -2·40 {. 2H * t J » 3.78 (. 2H » s j « '3.98 2H » q )- » 4.45 C 2H ，s J » 7.0 (.2H » H ArBBr ； > 7.1 C 2H，ArBBf J，7.4 C 1H， br . d ) y 7.45 - 7.52 12 H » m j ，'. 7.88 C 1H，br • d j 〇 以相似方法槳備 • • - 例27 3 - 丁 —1 一 C i -甲乙基 J - 4 — c c 2 F - _ C 1H -四 唑—5 -基J〔 1 ， 1/- 聯笨〕 _ 4 — 基〕 甲基〕一1H 一0比唆 -5 —甲 醇 熔點 107 - 108 •c - * •T. 1 · c · 乙醚： 醋酸Q 100 ：1 J Rf 0.5 i中間 物 23 a 〇 例28 5 - 丁 一 1 — C 1 _甲乙基 J - 4 — c c V - -c 1H -四 咕一5 -基J〔 1 » 1 r - 聨笨〕 一 4 一 基〕 甲基〕一 1H 一对匕唆 -5 —甲 m 熔點80 -84 'C \ {請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 (210X297 公沒） 71 .装· •訂· *綠· 211004 A6 B6 五、 發明説明 68 ) 丁. 1 . C · 氣 甲 烷 : 乙醚 ： 醏埏 75 ：25 ： 1 J Rf 0.1 η 宁 玷物 23 b ~〇 - - ·* —- 例 _29 ' * 3 — 丁一 1 一 C 2 — 甲 丙 基 )- 4 — C C 2 ’ - -C 1Η — 四 唑 一 5 - 基 ) C 1 9 1 r 一 聯笨 一 4 - 基 D 甲 基 3 _ 1H 一 口比 唑一 5 — 甲 酵 - 烙 點 86 — S9 • Τ. 1 · -C . *·— 甲 烷- ： 甲 醇 10 : 1 ) Rf P.45. ' S 中 閩物 24 a 〇 一 * 例 30 - 3 一 丁- 1 — C 2 — 瓖 甲 基J — 4 -C C 2T — C 1H —— 四 唑 -5 一 基 ; C 1 1 F —聯 笨 3 -4 — 蟇 甲 基 一 1Η - 唑 一 5 一 甲 醇 烙 點 87 - 98 C ~ Τ. 1 · C . 二 氯 甲 烷 : 甲 醇 10 : 1 J Rf 0.5 % 中 間扨 25 a 〇 例 31 - * 5 一 丁- 1 一 乙 一 4 一 C C 2,- • I C 1H - 四 嗤 — 5 一 基 J C 1 » ] r 一 聨 笨 -一 4 一 蟇〕 甲 蟇 〕_ 1H 一 °tb 唑 — 3 — 甲 酵 - 烙點 103 一 109 X： Τ .1 C · 氧 甲 烷 ： 甲 醇 10 : ] ； Rf〇.5 百 宁 閬物 22 b 〇 例 32 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 甲 4(210X297 公沒） 72 .¾. •訂· •綠. 211004 5 A6 B6 五、發明説明(69 ) ^ 3 — 丁 一 1 —環丁 — 4 —〔〔 2’ 一 Q.IE —.四峻—5 —基 J.£ l_ ，…1’ —聯""笨〕_ 4 —基j甲基j — lH —叱咬― 5 —甲醇 T.l.c.系统 F t 95 : 5 J Rf 0.47
n.m.r. C 250 MHz ; CDC13 ) δ ϋ.65 C 3H » t j . 〇.95 -2.70 (. 12 Η I raj * 3.58 C 2H * s J » 4.28 C 2H . s )» 4.71 C- 1H > pent ) > 6.80 — 7.55 C 8H » _ra J 目中玷物—26—a - 例33 5 — 丁 一 1—環丁 — 4 —〔〔 2’ — C lH — 四峻—5—_基 聯采〕—4 —蟇〕甲基〕—lH-〇tb在一 甲醇 熔點85 - 90 Ό Τ· 1 . c ·二氟甲銓：乙醚：睹酸 t 70 : 10 : 1 ) Rf 0.16 目中Μ物26 b。 例34 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂. 3 — 丁 -甲 一4—〔 〔 2’，C.1H-四唑一5 -基 J 一聯笨〕-4—蟇〕甲基〕—1H —吡唑-5 -緣· 一甲醇
熔點125 *C T.l.c.二氟甲烷：甲醇：猎酸 t 2ϋ0 ·· 15 ： 1 J R f 0.33 自中間物27 a 。 例35 73 甲 4(210X297 公沒） 211004 A6B6 五、 發明說明 (7〇) 一 丁- X 一 甲 — 4 一 C C 2 - -乂 .] LH 二四攻 一 5 一 基 〕 C 1 r — 聯 笨〕 — 4 — 基— 中 基 y -1Η 一 吡 唑 一 3 — 甲 醇 - 熔 點 129 •C T. 1 · C 二 氣 甲 ： 甲 醇 9 ： 1 ) Rf 0.60 苜 中 間物 27 b 〇 例 36 » - 1 9 -3 一 三— T — 4 ’ 一 C C 2 r - -C1H — 四 在一5 . 基 ) C 1 9 1 Γ 一 聯 笨 一 4 — 基 甲 基 D 一 1Η — 口比 唑 — 5 一 甲 醇 熔點 125 •C T. 1 . C . 乙醚 ： 己 烷 醋 酸 60 « 30 ：1 J Rf 0.13 苜 中 間物 29 a 〇 例 37 1_ 9 5 — _ _ 丁 一 4 — C .〔 2, - -C 1H — 四咬一 5 — 基 J C 1 9 1 r — 聯 笨 3 一 4 一 基 甲 基 3 — 1Η - 吡 嗤 一 3 一 甲 醇 - - 熔點 56 - -58 T. 1 C . 系 统 G (. 60 ： 30 ： 1 ) Rf 0.17 苜 中 間物 29 b 〇 例 38 1 一 乙一 3 一 甲 *— 4 — C C 2 r _ C LH 一四峻 一 5 一 基 j C 1 9 1， . 聯 笨 4 一 基 甲 基 -1Η — 吡 唑 一 5 — 甲 醇 (請先聞讀背面之注意事項再填窝本页) 甲 4(210X297 公沒） •裝· •打· •線· 74 A6 B6 211004 五、發明説明(—71) ^ 烙點 77 - 82 X： T._l .c.二氣甲烷：甲醇（_ 10 : — I j if 0.34 目中間物30 a。' 例39 1 一乙一 5 -甲一4 —〔〔2,-(：111-四唑一5—基 _聯笨〕一4 —基〕甲基〕一 .1H.— ojt^ — 3 一甲醇 熔點-在9 -•打·(： — ' . — T · 1 · C ·二氩甲烷：甲醇（_ Γ0 : 1 ) R f 0.45 自宁間物30 b 〇 例40 - - « 1 — C 1—甲乙>蟇」一3 —丙 _4 —〔 C 2f — C 1H —四
U -基 j C 1 ’ 1，二辨笨〕一4一 基〕甲基〕-1H {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裴· 吡唑一 5 甲醉 •打·
9l .C 烙點89 T . 1 . c . 二氟甲烷：甲醇C 10 : 1 jRf 0.55 自中間物31 a。 •練· 例41
烙點 86 - 90 X： τ. 1/c ·二氟甲烷：甲醇 C 10 : 1 J Rf 0.80 目中間物31 b。 75 肀 4 (210X297 公沒） 211004 A6 B6 ^142 丁 2 1H _四在 5 基 聯茉〕一4 一基〕甲 - 1H - 和通抝酸四-正-丙基銨C TRAP，22毫克）至在室温於 象氣下之例26之產品（_ 531毫克j，— 4 -甲基-嗎米_ N ：-氧化物、a*毫无j及斫碎的仏分子篩t 6.3克） 在無水二i ¥烷〔15毫升J及乙腈C 15毫-什j中之飞瓦 〇物。於至益挽拌此混合物1 j、時。加入另一分量之TRAP 〔27¾无J，及4 -肀基嗎咻 N -氧化物Q 224毫_克 J及於X温挽拌此混合物15分鐘。蒸發去溶劑及殘留物 精柱層析法在矽凝疹炖化以二氯甲烷/乙醚/醋酸（75 ** 25 ： 1 J溶離得標題化合物Q 221¾克J，一嫌淺紫 邑泡沫。. · . Li.c·二氣甲炫/乙謎/赌酸〔75 : 25 : I jRf〇6 n.m.r. C 25〇 MHz ; CDC13 ； 5 〇.9〇 c 3H * t J * 1-25 一 1.45 t 5H，t + m j，155.( 2H，m )*» 2.55 C 2H * t J * 4.11 C 2H , s J , 4.49 C 2H . q ； . 7.15 ( lH ϊ dd J » 7.51 - 7.63 C 2H » 2 x ddd ; » 8.15 C 1H » dd j，9.85 (_ 1H，s j 〇 以相似方法装備：- _ ； — 例43 3
T 1—甲乙基）一4一〔「2r-c lH-邕 嗟-5 -基J〔 1 ， ir -聯策）一4 —平Ί肀复Ί-Ι丑 (請先閃讀背面之注意事項再填寫本頁) i .装· •打· •綠. 甲 4 (210X297 公；«) 76 211004 A6 B6 五、發明說明i 73 ) —〇比嗤—5 —甲酸· Τ. .1 . c . 二 氟甲烷：乙躂： 醋酸C 75 25 : 1 ) Rf 0.75 η • m. r · 250 MHz ；CDC1a J δ 0.9 C 3H ， t ) ，1 • 30 C 4H ， ra )， 1.50 C 6H， d ) ，2.60 (.2H * t J » 4.10 C 2H ， s J ， 5.30 C 1H， Sept )» 7 .20 C 4H » Ar BB, J 9 7.4 (. 1H， br . d J » 7.50 — 7.65 C 2H , m ) -8.25 1H * br · ,-d J ，9.65 C 1H， S J 〇 s 例-57 乏-主品。- 命 - 例 44 - 5 —-J~ 一 1 一 C 1 - -甲乙基 J — 4 — c C 2r -C 1H —四 唑 一 5 一 基 J Cl » lr - 聯笨 勹- 4 -基〕 甲基 D -1H 一 咕一 3 一 甲醛 _ — 熔點146 — 148 *C T. ,1 . c . 二 氟甲谠 :乙醚： 醋酸 C 75 ： 25 ： 1 ; Rf 0.5 % 例 28 之直品。 η 45 3 —丁一 1 一 i 2 - -甲丙基 J 一, 4 一- c C 2r- 一 i 1H —四 唑 一 5 — 基 J Cl ,lr - 聯 笨 3 - 4 -基〕 甲基 3 -1H 一 对匕在一 3 一 甲醛 Τ. .1 . c . 二 氟 甲烷 :乙醚： 醋酸 C 75 • 25 ： 1 ) Rf 0.45 η, .m. r . C 250 MHz ；CDC13 ) δ ϋ.85 — 0.93 (.9H * t + d )，1 • 33 2H > m )， 1.55 C 2H 9 m j * 2.15 (. 1H 9 sept j 1 , 2.57 C 2H ， t f 4.13 C 2H ， s J ，4 .27 C 2H > d J ， 7.18 C 4 H， A r BBr J 9 7.4 C 1H » dd ) 甲 4(210X297 公沒） 77 {請先閣讀背面之注意事項再填寫本页) .裝. •打· •線· 211004 A6 B6 五、發明説明 (74) » 7.52 - 7.62 (. 2H » m J ，8.20 C 1Η » dd ) f 9.85 t 1H * s ) ' - - —* - 目例 29 尤屋品 〇 * 例46 3 - 丁- 1 — C 2 一 環丙甲基j — 4 _〔 C 2 r — C 1H 一· 四咕一 5 C 1 * 1 f -聯笨 3 一 4 一 蟇 甲 卷〕 1 。比咬，—5 — 甲醛 一 熔點- '60 °C - - - - - T . 1 . c . 二氟甲烷 • 乙醚 • 醋7酸（ 75 ：25 * 1 ) Rf 0.65 自例 30 之盖品 〇 - 例47 - 3 - 丁- 1 —環 丁 — 4 - C 〔2r - -C 1H - 四 唑 — 5 - 基 J C 1 » lf - 聯采 3 - 4 -基〕 甲 基〕一 1H _ .. 5 —甲醛 - T. 1.c . 系统F 95 ：5 ) Rf 0.63 IR C CHBr a J 1677 era-1 目例 32 之產品 〇 ' - _、 例48 1 » 3 - 二丁- 4 一 1： C 2, -(.1H —四性 一 5 一 基J C 1 » 1 f 一聯笨 .— 4 - 基 〕甲基 J —1H — »1：匕唑 -5 — 甲眵 熔點50 - 53 *C T. 1 .c · 二氟甲 烷 • 乙醚 ·· 通酸C 75 ：25 1 J Rf 0.71 自例36 之品 〇 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .訂. •線· 甲 4 (210X297 公《) 78 211004 A6 B6 五 發明説明 '75) 例 49 -· 1 -C 1 二甲 Ζχ 基j 一 3 一 丙 一 4 -•〔_c 2 f' _ C 1H 四 唑 —5 — 基J C 1 ， ] f 一 聯 笨〕 —— —— 基 3 甲 蟇〕 1H — 对匕咬一 5 - 甲 熔 點48 - 50 •C T. 1 . C. 二氯 甲 烷： 乙《醚 ： 醏 酸 C 80 ： 20 ： 1 )Rf 0.73 i 例40 之*產 品 〇 - 例 50- —---- - — - ' 3 -丁一 1 - 乙 -4 —" C C 2, -C 1H - 四 — 5 — 基 C .1 » ] f — 聯 笨〕 — 4 — 甲 蟇 甲蟇〕 一 1H —«Λ 唑. 一 5 —甲酸 加 產氯酸 鈉（ 80 % 0.44 克 J 及磷酸二 纳 C 0.44 克 ) 在 水t 5 老升 ) 宁之 溶 液 至 在 % 溫 之例 27 之 產 品c 203 毫 克J，. 2 - 甲 二 2 — 丁 綿 (. 2 Μ ;0.62 毫 开 及叔 — 丁 醇 "毫 开J 在 THF .10 升 ) 宁之混 合 物 〇 劇烈 攬拌 此 混合物 20 分 鍾。 此 混 合 物 在 醋 酸乙聒 C 3 X 15 幵 ) 及水（ 15 幵J 間 分 配 〇 併-合 之有機 羊 取 物 經乾 焯 〇 « A 發去溶 劑得 無 色泡 洙 0.2 克 j ，其是籍 柱 層 析法 在 .凝嫂·純化 以系 统 G C 50 50 « 1 J溶難 得 標 題 化合 物 C 60毫克 J » 一 種無 色 固 S 〇 Τ .1 . c . 系統 G C 50 ： 50 ： 1 ) Rf 0.25 化驗結果 C 9 66.8 Η » 6.0 N f 19.4 C 24 Η 2β Ν β 〇 2 首十 算 ： C 9 67 、0 S Η ，6.1 N t 19.5 % 以 相似方 法裝 備 ：— {請先聞讀背面之注意事項再琪寫本頁) 甲 4(210X297 公灃） 79 •裝· •打. •線· 211004 A6 _;_B6 五、發明説明（76) 例51 - * - ·- -
-3—~Γ — 1 —（ 1-一 甲乙基 J — 4—〔 〔 2f — C 1H —四 唑一5-基， lr—聯笨〕一4 -基〕甲叁〕一1H —g比嗤—5 -甲酸 熔點 80 - 81 ’C T. 1 . c.二氣甲烷：乙魅：豬酸 C 120 : 10 ： 1 J Rf 0.2 自例 43之*產品。 . 例 52-— —— - — . — 5 — 丁 一 1 — (_ 1—甲乙《基 J 一 4 —〔 L 2r_C 1H —四 —— -.... —— --
咬一5—基J〔1 ， 1，一聯笨〕—4 —基〕甲基〕一1H 11" ' 削二圓------- ._ . -- —口比在—3 —甲酸 _ 熔點 105 - 108 Ό T.l.c.二氟甲烷：乙醚：醋酸 t 75 : 25 : 1 jRf 0.25 自例 44 .之產品、 例53
3 —丁 一1 一 C 2 —甲丙基 J — 4 —〔〔 2r — C lH —四 咬_5 —基 J〔1 , lr—聨采〕~=·4 — 基Q 甲基〕—lH 一01匕峻~~ 5 —甲酸 熔點 178 - 182 Ό T.l.c.二氟甲烷：乙醚：醋酸 C 75 : 25 : 1 J Rf 〇·5 目例45之產品。 例54 3 — 丁一 1 一 環丁一 4_〔 〔2f— C 1Η — 四唑一 5—[ j〔 1 , 1 r 一聯未〕一4 -蟇〕甲基〕一 1H -吡唑一 甲 4(210X297 公簷） 80 (請先閲讀背面之注奇事項再填寫本頁) •装· *訂· .綵· 211004 A6 B6 五、 發明説明（77) 5 — 甲駿 - _ 熔ίί占 103 - 106 •C •、 幸 T. 1 . c - ·—氣 甲姹 ： 乙醚 • 畤酸 C 175 ：10 : 1 ； Rf 0.13 苜 例 47之產 品0 例 —* JL 4r - c q 3 -丁 一 5 一 C 甲氧 甲蟇J — 1 一 茱蟇 _ 1Η -册峻 -4 _ 基〕 甲 基 3 C 1 ， 1 r — 聯 笨 J —2 一 蟇-j — — is -四 唑 - - - — 笨肼 及中閩物 5浓 照 中間 物 18 之 方法 反應得 題 化 合物 9 —™ 種淺黃色 泡沫 〇 T. 1 . c . 乙謎 :石 油 鍵： 醋 酸 100 : 100 : 1 ) Rf 0.2 η · in. r. (. 250 MHz 9 CH3 CD J δ 0. 88 C 3H . t J f 1.30 C 2« [，m j , 1.48 C 2H 9 m ) 2.52 C 2H 9 t j f 3.28 C 3H , s J f 3.92 (. 2H 9 S )* 4；3〇 C 2H 9 s J » 7.1 ^ 4H > dd ) 9 7.4 - 7 • 7 9 Η ，m J ° Ψ\ 56 1 f 3 —二乙 -4 一 C C 2 一 Λ 1Η — 四咕·一 5 — 蟇 J C . 1 t 1 Γ 一聯 米〕 一 4 — 基 甲 蟇 3 - 1H — 唑 一 5 - 甲 醇 1 Ψ 間物35 a 依照 例 26 方 法 〇 Τ 1 · c · 一氣 肀烷 二 甲·# 10 : 1 )Rf υ.56 IR t石蠟糊 ；3350 及 i494 cm " -X 〇 /ι 例 57 1 5 -二乙 一 4 — L C 2 F _ - (.1H - 四咕— 5 — 基 ；c 严 (請先閱碛背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X297 公潑） -81 •^· •打· ，線· 211004 A6 ___B6 五、發明説明ί78) _ 1 9 1 r 一聯 茉 〕一 4 - 基 甲 基 ：-1Η - 3 —— 甲 醇 - -- - - - - η 中 間物 35 b 依 照例 26 之 方 法 〇 * Τ. 1 · C · 一象 甲 烷： 申醇 C 10 • 1 ；Rf 0.36 IR c石 峨糊 ) 3317 及 1494 cm~ 1 〇 f\ 58 - ? 一 丁一 4 - C C 2r — 羧 ζ 1 1 r - 聯豕 —4 — 幂 D 甲 基〕 TW - — ZjT — 1H 吡 5 -甲 酸 亩 中 間物 44 依照例 4之 方 法 〇 熔 點 190 一 192 •C T. ,1 . C · 乙《醚 ： 己烷 :醋 酸 C 50 : 50 ： 1 ) Rf 0.35 0 例 59 _ 3 一 丁- X - 丙 --4 -ζ C 21 -C 1Η - 四樣 一 5 — 基 ； 1. 1 f — 辦 禾〕 —4 朞 甲 基]- 1H 5 甲 醇 - 苜 中 間物 28 a 依 照例 26 之 方 法 〇 熔點 79 - -82 ' ，c - T, .1 . C· 二氯 甲 烷： 甲醉 C 10 • 1 J Rf 0.45 〇 例 60 1 ―― 乙— 3 一 一 4 C 2 ’ - -C 1H - 四咬 — 5 - 基 J C 1 lr - 聯 笨〕 -4 一 基 甲 基〕— 1H 一 吨咕. — 5 — 甲 醛 - % 例 38 之產 品 浓照 例 42 之 方 法 〇 熔點48 _ 50 Ό ....................................vf..............¾..............................ir..........Γ.................#!. {請先聞讀背面之注意事項再填寫本11) 82 甲 4 (210X297 公沒） A6 B6 211004 五、發明説明Γ79) 一 τ. 1 . c.二氟甲炫：：乙續：睹醚 C 80 : 20 : 1 ) R f 0· 73 Ο ------ ' . - - 例61 1 一乙一3. - 丙—4 ~ C〔 2f — C 1H —四咕—5 — 基 J 〔1 ， 1r —聯笨〕~~4 —基〕甲基〕一lH—〇t匕峻一5 一甲酸 自例60之產品依照例50之方法。 熔點 118 r_J23 °C _ _ T.l.c.二氟甲烷：乙謎：醋酼 C 80 : 20 : 1J Rf 0.45 Ο 例62 —
1 — C 1—甲乙蟇：）一3 —丙一 4-〔〔2r-C ΙΗ-Εή 哮—5 — 基 _)〔. 1 ，1 f 一聯笨〕-4 - 基〕甲蟇〕- 1H —。比峻一5 —甲酸 自例49 之產品依照例 50 之方法。 熔點 108 — 111 f T.l.c.二氟甲烷：Z*醚：碏酸 C 90 : 10 : 1 ) Rf 0·62 Ο 例63 —1 ，3 —二丁 一 4—-〔 〔 2r — C 1H—四峻一 5—蟇）〔 1 ， lr —聯笨〕—4 -基〕甲基〕一1H -吡唑一5- 甲醍 ' ' 自例 48 之產品依照例 50 之方法。 熔點 185 — 188 X： (請先閱讀背面之注意事項再填宵本頁) •装· •訂· •線· 甲 4 (210X297 公尨） 83 A6 B6 211〇〇4 五、發明說明（so) 、 . Τ· I · c ·二氣甲烷：乙韃：醋酸 C 100 5 : 1 ) Rf 0.42 - .- .- - -〇 . - - - 例64 3— T— 4 — C C 2r ~j^.C 1 , lr —聯笨〕—4—基 — Cl —甲乙基J — 1H —对匕峻—5 —甲酸 『A ........................................... ' 丨— 自中閽物46依照例4之方法。 熔點 213 215 ·(： T. 1 . α.系統 G C -20 : 20 : 1 ) Rf 〇·44 。 本發明之化合物作®外血管·收縮肽Π對抗說驗。大勸脉 段片是從雄性紅西蘭白兎獲得及調製供記銶回應血管收縮 肽Π之等軸收縮。受試驗之對抗劑之效力是藉測計其移換 血管收縮肽π累積濃度间想砷綫之能力作評估。使用之方· 法是 Ackerly 等·，Prcx;. Natl. Acad. Sci . , 74〔 12 J， pp 5725 - 28 C 1977 J之方法所不同者是生理進溶液之最 終組成是如以下表1中所示： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •装· •訂·
LII 緣· 甲 4(210X297公沒) 84 211004 五、發明説明（81) 、 表 1.
A B
Na + 143.4 K + 5.9 Mgz + 0.6 Ca2 + 1.3 'cr- - 124.5 HPO4 - — 1.2 S04 2 ~ 0.6 hco3 ~ 25.0 葡萄糖 11.1 C染料商品名J 0.005 抗壞血敵 0.1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本百) .裝· •打· 大勒咏驵織是先受K+〔 80毫其耳：）刺找及然及在對K + 之旧想遠到最高點波於0，5 ，10 ， 15分鐘洗滌。再遏 •綠· 45分鍾波作成一條血營收縮肽Π累積闭甅曲綫C 〇·Ι毫 微莫耳至0.1微莫耳以10倍增加〕及然浼如以前洗滌這 些組織。然淡以一》h時閡隔C每條曲綫之浚 15 分鍾洗滌 繼以 45分鐘平衡J)作成第二，第三及第四條血營收縮肽 Π累稽闶應曲綫（1毫微莫耳至〇.1微莫茸以3倍增加 J。試驗本發明之化合物（· 30微莫耳）對抗血營收縮肽 Π是在構作此第四血管收縮肽Π曲綫之45分鐘前施用。 甲 4(210X297 公沒） 85 2il〇〇4 A6 B6 五、發明説明Γ82) _ 笫三及第四血管收縮肽π曲綫是以備形表示及藉受試驗對 抗劑之存在下C就是第四曲綫' J獲得之-血營收縮肽Π EC 50 值除以受試驗錡抗劑之不存在下C就是第三曲綫獲得之-血管收缩肽Π EC s。值奸算濃度比（CR J。 受試驗對抗劑之故力是以pkb表示其是從此式計算： / 、 . CR — 1 pkb = — log ~ -一 — C：對抗劑〕 , s y 此式是 Furchgott 在 Handbook of Exp. pharmacol.，33. ρ· 290 C 1972 ) (. eds . Blaschkott -and Muschol 1 )中所述之式 - - · 4之重排列。 本發明之化合物合宜地展示pkb介於5及12之範圍。 於是吾人已發现本發明之化合物抑制激素血管收缩肽Π之 作用及因此可用於治療需要抑制血管收縮肽Π活性之情沉 。更特定言之，本發明所擧之例之化合物在以上之試驗中 是有致。 . 因此本發明之另一方面，提供一種通式〔I)之化合物 或其生理可接受的塩，溶合物或代榭不穗定賠供用於治療 與過度或未受控制之-血管收縮肽Π活性相關連之症狀。 本發明之另一方面提供一種通式〔I)之化合物或其生 理可接受的塩，溶合物或代谢不穩定醋供槳造一種治療劑 用於治療與遏度或未受控制之血管收縮肽11活性相關連之 症狀。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) ·«-· •打. -綠· 甲 4(210X297 公沒） 86 211004 A〇 -- B6 五、發明說8月（-83 ) 本發明之另一方兩也提供一種方法供治兼哨乳勸物包括 人$之與遍度或未受控制之血令收縮狄^法性相關速之症 狀包括對需要此治療之哺乳動物施用一想通夂\ I )之化 合物或其生理可接受妁塩，溶合物或代谢不穩·定鞋之蒗故 量° 以次之例説明根據本發明之梁物配方。用於此處"賓效 成分，，此詞•代表一種式C I ：)之化合物。 I — — — -P服錠谇A 有砵成分 •嚴柃羥乙酸钠 微晶孅維素 硬脂醚鎂 700毫克 10毫克 50毫克 4毫克 將活性成分及微晶孅維索經4〇目篩過鮮及在一個逍當 的攙合器中攙合》將澱盼羥乙酸鈾及硬脂酸鎂經6〇目篩 遏辉，將其加至扮揲合物及攙合至均一。在—座自兔歧片 藝機中以通當的冲頭壓縮。這些錠片可以藉熟諳此技螌者 所熟知之薄膜逯及枝衡施以一薄層聚合物膜。顏料可以加 入至溥膜覆層中。 蔡物例2 口服錠片B 有故成分 轧接 玉米澱盼 500毫克 100毫克 50毫克
{請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .打· •綵， 8ii〇〇4
五、發明説明θ4) 聚乙婦。比味咬朗 滅盼羥乙酸鈉 硬脂酸鎂 - 總重量 將有致成分，乳 糖及玉米澱耠 3毫克 10_毫克 4免克 防7毫克 經40目篩遇篩及在—個 遘當的攙合器中攙合此扮料。製作聚乙·烯吡咯啶酮水溶液 (5 _ 10 %重量/容積）。加此溶液至攙合之扮料中及 混合#·至结啦••送此结粒物經12目舜及在—個逋當的烘 箱或流理床乾燥器中乾燥這泰顆粒^將其餘成分經6〇目 錄過辉及與經乾燥之顆粒攙合。在—会錠片機使用逋當的 冲頭壓缩。 ' 這些鉸片可以藉熟諸此技聲者所熟知之薄膜塗覆枝衡施 以一薄層聚合物膜。顏料可以加入至薄膜及層中。 供物例3 - (請先聞¾背面之注意事項再填窝本頁) •裝· .訂· 吸入蔡窗 * 有效成分 1 $克 乳糖 . -線· 在一合逋當的扮末攙合機中攙合顆粒研磨至轾微細之有 抆成分與乳糖及裝此扮末攙合物至三號矽質疹囊中。 此喿筒之内容物可以使用一個扮末吸入器施用。 弟物例4 注射配方 有效成分 注射用水，英國梁典 %重量/容甜 1.00 100.00 88 甲 4(210X297 公沒） 2il〇〇4 A6 B6 五、發明説明_(- 85) 可以加入象 稀酸或鹼或藉 利助有故成分 製備溶液， 封。注射劑可 加熱殺菌。另 件下注入無菌 本發明再-箱· 化鈉以調整此溶液之滋補性及pH可以使用 添加邊當的緩衡^調節至最高穗定性及/或 之溶解。也可以加入抗氡化劑及金屬螯合迄-經清淨反裝入i當大，i、的安瓿藉熔融玻璃密 以藉在一台壓力釜中使用可接受的遇期之—藉遷渡·段菌及於無菌條 性良氣下。 —方式是此溶液可以 安瓿中。此溶液可以包裝於純 以次之例説明卜.
2 » 2 甲丙甚·】一3 —丙 基〕〔1 -吡唑-4_ 基〕甲 笨〕~ 2 —基〕-2 ~ c三笨甲基
自中間物21及雎 · ’ 2 —二甲芮烷浓照中閡物22之方
法〇 中W物47 a : • · 1 · c .系統 A C 1 : 2 ) Rf 0.29 中間物47 b : • · 1 · c •系統 A ( 1 : 2 J Rf 0.21 。 中 Μ _ 4ft a ⑻5 - C
丁 ~ 5 —甲氣甲基一 1 比唑一4 -蟇〕甲蟇〕〔 C丙
....................................~ .............«...............................ίτ.........ί .................缘 〆 {請先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁) 2^1〇〇4 A6 B6 五、發明説明Γ86) — 聯 笨 — 2 —基 3 一 2 一 C k- 笨 甲 基 一 2H 一 四 唑 及 * -- * - - - (b) 5 — 〔 4 r 一 C C 5 一 丁 一 3 "―— 甲 氣 甲 基 一 1 一 C 丙 —· 2 一 烯 基 ) 一 1H 一 吡 一 4 —. 基 甲 基 〕 C 1 9 ] Lr 一 聯 笨 — 2 一基 — 2 — C 三 笨 甲 蟇 一 2H — 四 唑 在 中 間 物 9 c 2. 5克 ) 在 DMF C 10 毫 升 ) 中 之 溶 液 至 化 納 C 6〇 γ〇 分 散炫 在 油 中 9 0. 22 克 ； 在 DMF C 5 毫 幵 中 在 0 •C 於- 氣 氣 下文 懸 浮 液 <r 加 入 3 — 溴 两 烯C 0-46 克 -) 至 此 攬 拌 中 之 混 合物 及 於 室 溫 m 續 挽拌 3 時 〇 在 真 空 中 移 除 溶 劑 及 殘 留 物藉 柱 層 析 法 純 化 以 系 統 A C 4 ： 3 溶 難 得 標 題 化 合 物 ⑻中 間 物 48 a C 860 毫克 ) 9 種 白 色 泡 洙 9 T. 1. ,C · 系 统 A C 2 1 Rf ( 3.50 (b) 中 間 物 48 b C 1〇1 毫 克 ) $ 一 種 白 色 泡·本 9 T. 1 · .C · 系 統 A C 2 • 1 ) Rf 0.25 中 間 物 49 a 及 b ⑻ 4f — C C 3 -丁 — 1 一 甲 — 5 一 C C 笨 -甲 氣 ) 甲 JO 一 1H ·—· 对匕 唑 一 4 基 甲 基 C 1 1 Ψ 一 聯 笨 一 2 — 甲 醍 1 » 1 - «-Ι _ 甲 乙 • 及 (b) 4 f ·— C C 5 一丁 — 1 —* 甲 一 3 一 C C 笨 甲 氣 ； 甲 基 3 . 1H 。比 唑 一 4 基 甲 基 C 1 ] Γ 一 聯 禾 2 一 甲 酸 1 9 1 - 二 甲 乙 — g 中 物 37 及碘甲 烷依 昭 »··» 中 閽 物 22 之 方 法 〇 中 間 物 49 丨a • T. 1 . C . 系 統 A C 1 • 1 ; Rf 0.15 甲 4(210X297 公沒) {請先聞讀背面之注意事項再蜞寫本頁) •装. •打· .線· 90 2ii〇〇4 A6 B6 五、發明説明07 ) 中間物 49 b ： T. 1 . c * 系 統 B C 1 ： 1 J. Rf 0.10 中間 物 50 - - — - - 4r — 〔〔3 -丁 — 5 — C 羥甲 基 J — 1 — 甲 — 1H 一 嗤一 4 一 基〕 甲基 C 1 lr 一 聯 笨 — 2 一 甲酸 1 9 1 - _ _ 甲乙酯 自中 關 物 49 a 依照例 26 之方法 ο - T. 1 . C _ 系.統 D C 1 •— 1 〕 Rf 0.1 中間 物 51 ---- - - 4r 一 C C 3 一丁 一 5 — 甲敏一 X — 甲 — 1H — 咐1嗤 一 4 -基 3 甲 基〕 C 1 t 1 f 一 聯笨 D 一 2 甲 酸 1 t I - «Ρ·!— 甲 乙S& 自中 間 物 50 依照 例 42 之玄法 ο * T. 1 C _ 系统 DC 1 ： 1 Rf 0.3 中間 物 52 - 3 - 丁 — 4 一 C C 2 r 一 C C 1 9 1 — 二 甲乙氧 )羰基 • C 1 1 r 一 聯采 4 一 基〕 甲 基 一 1 — 甲 — 1H 一 。比 唑一 5 一 甲酸 v 自中 間 物 51 依照 例 50 之方法 Ο 疼《點 117 -118 *C 〇 中，Η物 53 - 3.- C C 2 r 一对 q 1 f lr 一 聯笨 — 4 一 ^ ) 甲 玉 3 — 1 C笨甲氧 _ 2 » 4 - 庚 二 酮 - 自中 間 物 19 及 4, — 溴 甲 基） 一 2 — 硝 基 — 1 9 1 r 一 聯笨依照中間 物 17 之 方 法 Ο {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X297 公沒） -91 ，打· •線· 2ti〇°4 A6 B6 五、發明説明Γ88) T. .1 . .C · 系 統 A C 1 • 1 ) Rf 0.6 -* 中 間 物 54 - - - 3 一 ζ C 2f 一 硝 基 C 1 9 ] Lr ·—· 聯 笨 一 4 一 基 甲 基· 3 __ 1 _ C 笨 甲 氟 ) —— 2 9 4 墨 辛 二 酮 % 中 間 物 16 丨及4r 一 C i吳 甲 基 ； — 2 一 硝 基 — 1 » 1 Τ 一- 聯 笨依 照 中 間 物 17 之 方 法 〇 T. .1 .C _ 系 統 0 A C 1 •. 5 Rf 0.4 中 間 物 55 ~·- --- - - - 4 一 C C 2 Ψ 一 硝 基 C 1 9 xr -聯 笨 — 4 一 棊 】 甲 〕· 5 _ C C 笨 甲 氧 ; 甲 基 〕 .一 3 _ 丙 . 1H _ σΛ % 中 間 物 53 及 水 合 肼 依 蒔 中 間-物 18 之 方 法 〇 T. .1. .C _ 系 统 B C 300 ： 8 ： 1 3 Rf 0.28 * 中 間 物 56 3 一 丁 一 4 一 C 2 F 一 銪 基 〔 1 9 ] L r 一 聯 笨 一 4 基 甲 基 一 5 一 C C 笨 甲 k ； 甲 基 3 1H 吡 嗤 % 中 Μ 物 54 及 水 合 肼依 照 中 間 物 18 之 方 法 〇 T. .1. _ C · 系 統 B C 400 • 8 • 1 Rf 0.5 * 中 間 物 57 a 及 b ⑻ 1 一 乙 一 4 一 C C 2 r 一 硝 基 C 1 1 1 f —· 聯 策 一 4 ―― 基 甲 基 一 5 — C C 笨 甲 氣 ； 甲 基 一 3 — 丙 一 1Η 一 吡 唑 • « 及 (b) 1 — 乙 — 4 — C C 2 r — 硝 基 〔_ 1 9 ] T 一 聯 笨 一 4 —— 基 甲 基 〕 _ 3 C C 笨 甲 氣 J 甲 基 一 5 一 兩 一 1Η 一 口比 唑 甲 4 (210X297 公簷) {請先《讀背面之注意事項再瑱寫本IT) 92 211004 五、發明筑明（方9) 1 中 閡 物 55 及碘; 乙烷依 照 中 M 物 22 之 方法 0 .中 閡 物 57 9 • -T. 1 · -C · 系 统 A < 1- • • I Rf. 1 0.2 - - 肀 閡 物 57 b • ♦ T·- 1 • C . 系 統 A C 1 • • 1 ) Rf 0.12 • •t 物 58 a 及 b — (a) 3 一 丁 一 1 一 Λ -4 — C c 2 f 一 硝 基 Γ 1 t i r fit 笨 3 — 4 — 基：） 甲基 一· 5 c C 笨 甲 氧） λ 甲在 1 H —- • S ，及 J X « (b) 5 一一 丁 — -i ——乙 4 一 C c 2 r , 一 硝 基 Γ 1 » 1 r 嫌 笨 〕 — 4 一 基J 甲基 〕 一 3- —- C ( 笨 甲 氧J) —ιι 丨· 甲篡 Ί 1 H — 吡 唑 1 * J X n % 中 m 物 56 及碘 乙烷 依 明 中 間 物 22 之 方法 〇 - 中 W 物 58 a • • Τ. 1 • C. 系 統 A C 1 • 1 Rf 0.22 中 間 物 58 b • • Τ. 1 .c . 系 统 A c 1 • 1 Rf 0.11 JtM 物 59 - 4 r 一 C C 1 一 5 一 C ( 笨 甲 氧 ) 甲 幕Ί —3 fF\ 1H 一 — 4 - 基Ί 甲 基 D c 1 t 1 r -m 丨策〕 2 胺 加二氩化軚溶液C 15%W/V ， 33毫升）至中閡物57a 〔1·5克〕在丙酮c 30 $升）中之溶液及扰拌所得之溶 液，遇夜。再加入三氯化鈦溶液c 10老开）及加熱此反應 至4〇 .C奂時16小時。加入2 N破酸鈉〔2〇〇窀升〕及以 二·氣甲烷…150毫升〕革取此花合物。•合之有擬革 取物經乾燥，在真空中蒸發及殘留爆 A , 稍層析法純化以系銨 (2:1)溶雔得標题化合 __ U3克），一種黃色油 甲 4 (210X297 公沒） {請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂· 211004
Rf 0.36 吡.唑一4 -基〕甲基 胺 A6 B6
Rf T. c . 系终A 2 °-28
(笨甲蟇〕- j ,—薄笨 {請先Μ讀背面之注意事項再琪寫本頁) -装· 三氟甲磺酸酑C 0.46毫* ^ + 办、； 在二氩甲烷（5毫仲）中之 .打· 兹液一滴一滴處理中間物gg 升、广盔 A田β - ( I克）及三乙胺（0.35毫 开）在無水二氣甲烷C 20 if 受幵J中於一 70.C之溶液及於 ，扰拌所得之沉合…、時。加入水（1〇毫升）及 任由此反懕回升至室溫。分離出水層及有機層以2 N埴醚 線. )溶離得揲 (10毫升）洗滌。此有機溶液經乾垛及在其空中綦發及 殘留物務層析法純化以系統B ( 300 : 8 題化合物C 0.93克），-一獯泡沫。 T.I.c·系统 Β ζ 1〇〇 : 8 : I J Rf 〇.31
以相似方法製備：J 中W物62 1笨甲氧）甲 N 一 〔 4, -〔〔3 - 丁一 1 一乙-5 甲 4(210X297 公沒） 4 00il 2
A B 五、 發明説明. '91) 蟇 〕 一 1Η - 口比 唑 — 4 - 蟇 甲 基 C 1 > lf 聯 笨 D 一 2 — 棊 〕三 氟 甲横 醯胺 - - - - - - T· 1 · C . 系統 B 150 ： 8 • 1 ) Rf 0.15 中 間 物 60 0 例 65 至 71是 依 照 例 26 之 方 法 装備 二 一 例 65 - 5 — 丁 一 1 ,"7 C 2 甲丙 基 — 4 一 C C 2 r C 1H 一 四 唑 — 5 一 基―〕 C 1 9 1 r — 聯 笨 — 4 基 甲 基 D 一 1H 一 吡 唑 一 3 — 甲 醇 — - 熔 點 65 - -68 •C T. 1 . C · 二氟 甲 烷 • 乙醚 ： 醋 酸C 75 25 ： 1 Rf 0.15 % 中 Μ 物 24 b 〇 - ' 例 66 5 一 丁 一 1 - C 2 — 瓖丙 甲 基 ; 一 4 一 C .〔 2 r — C 1H — 四 唑 一 5 -基 C 1 » 1 F 一 聯 笨 D — 4 — 基 D 甲 基 — 1H 一 隹一 3 一 甲 醇 熔點 70 -75 •C • - T. 1 . C. 二氟 甲 烷 • 乙醚 • 醋醍 C 75 • 25 • 1 ) Rf 0.15 0 中 Μ 物 25 b 〇 例 67 5 — 丁 一 1 - 丙 一 4 -〔 C 2 r - ‘ 1H 一 四 唑 一 5 一 基 ) C 1 » 1 r — 聯 笨 3 -4 一 基 3 甲 基 〕. — 1H — 。比 唑 — 3 一甲 熔點 醇 59 _ -62 •C (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本页) 肀 4(210X297公沒） '95 ·«.· •訂. •綠. 4 ο1021 ABi 五、發明説明（92) T ‘ .1. C . 氣 甲 炫 : 甲 醇 C 10 • 1 ) Rf. 0.41 自 中 間 物 28 b _〇 - - ' -* - - 例 68 - - 1 一 C 2 — 甲 一 丙 蟇 3 一 3 — 丙 -4 -C c 2r - c IH 一 四 唑 — 5 一 基 ) C 1 1 r — 聯 笨〕 -4 — 基 甲 基 3 一一 1H — 吡唑 一 5 — 甲 醇 - 熔點 104 Μ 108 •C T, • 1 . C · 产一 _ 甲 烷 • · • 甲 醇 C 1Ό • 1 ； Rf 0.7 i 中 間 物 45 a 〇 - 例 69 1 一 C 2 — 甲 丙 基 — 5 一 丙 — 4 - c c 2 f - -( 1H 一 四 唑 — 5 一 基 ) C 1 > Γ 一 聯 笨 D - 4 一 基 3 甲 基 〕 一 二 1H 一 唑 — 3 一 甲 醇, 熔點 55 — 61 ' C - T. ,1. C . m —* 氟 甲 烷 • 甲 酵 C 10 • 1 ) Rf 0· 57 包 中 Μ 物 45 b 〇 例 70 - 1 — C 2 9 2 一 二 甲 丙 基 ; 一 3 一丙 一 4 — C c 2 r _ -c 1H 一 四 唑 一 5 一 基 ) C 1 > ] r 聯笨 4 基 甲 基 一 1H — 吡 一 5 一 甲 醇 {請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. •打. •練·
熔點 79 — 80 “C T. 1 . c.二氯甲烷 f 乙鰱：醋醚 C 90 : 10 Γ 1 ：) Rf 0.3 自中間物47 a。 例71 96 甲 4(210X297 公沒） 2ii〇04 A6 B6 五、發明説明/ 93 ) 1 — C 2 9 2 — 二 甲 雨 基 〕 — 5 一 丙 — 4 - C C 2 9 — C 1H 一 四峻 一 5 一 基 C 1 9 - ] L r — 職笨〕- 4 基 3 甲 基 —1Η —坤匕 唑 一 3 一 甲 酵 • 熔點 136 — 139 V - ~ T. .1 · C · 二 氣甲 烷 • 乙鰱 ： 醋 酸 C 90 • 10 ： 1 ) Rf 0-28 η 中 閒物 1 47 b 〇 - 例 72 至 75 _是依 99 *»»» 例 42 之 方 法 製 債 二 — 例 72 - ·.- - 3 — 丁- 1 -甲 —— 4 一. C C 2r C 1Η —四咬 ___ 5 基 ) C 1 9 1 r -聯 笨 _ . 4 篸 甲 赛 —1Η 对t 5 一 甲 醛 一 - 熔 點 53 - -56 *C — Τ. ,1 . C · 二 氯甲 烷 • 乙醚 ： 醋酸 C 90 • 10 : 1 ) Rf 0.3 旬 例 34 之 農品 Ό 例 73 3 一 丁一 1 —丙 — 4 —— C C 2 一 C 1Η 一四咕 一 5 一 泰 ； C 1 9 1， 一聯 笨 — 4 一 基 甲 基 〕 -m _ 响 唑 5 甲 搭 .熔 點 48 -50 ·〇 Τ. 1 . C . 二 氣甲 烷 • Ο 鍵 • 醋 敢 75 ： 25 ： 1 ) Rf 0.68 % 例 59 之 產品 〇 例 74 ; 1 一 C 2 一 甲丙 基 J 一 3 — 丙 — 4 — C C 2Γ - — 1 C 1H — 四 畔- _ 5 一 % )C 1 f 1 Ψ 一 聯 一 4 二.五丄 甲 4 -— 1H 甲 4(210X297 公沒） '97 (請先閑讀背面之注意事項再填宵本頁) •装· •訂· .線· 2il〇04 A6 B6 五、發明説明^4) _ 一吡唑-5 -甲醛 熔點 54 - . 56 X： ， - — · - T. I.C.二氣甲烷：I 醚：醋酸 C 90 : 10 : 1 ) Rf 0.57 自例 68 之產品。 : 例75
1H 口fc嗓一5 --甲醛 熔點 60 - 62 'C - T-. 1 . c.二氩甲烷：G 醚：醋醍（90: 10 : 1 ) Rf 0.46 自例 70之產品。 例76至80是依照例50之方法製備：一 例76 3 — 丁 一 1 — C 2 —谈兩甲基 J_4 —〔 C 2f — C 1H — 四唑一 5 —基）〔1 ， lr -聯笨〕-4—基〕甲基〕一 1H — 〇t匕唑一5 —甲酸 熔點 205 - 206 t T.l.c.二氩甲烷：L> 醚：醋酸 C 75 : 25 : 1 ：) Rf 〇·5 自例46之產品。 例77 C 1Η 一四唾一5 —基） 甲基〕一 1Η 二 〇tL ^ ~ 5 甲醍
•溶點 118 - 122 °C 甲 4 (210X297 公潑） 98 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) ·«-· •打· •線· 2il〇〇4 五、發明説明（95) 一 Τ· I . c. 二氣甲烷 目例 72之產品。. ， --- 例78 3 —丁一 1-丙-4 一〔 〔 2r — C 1Η—四峻一 5—基 ....................................................... .....Ill 聯采〕_4 —基〕甲基〕一1H — 〇比咕—5' —甲醆 0¾ :醋酸（90 : JO : 1 ) Rf 0.23 熔點181 -』83 "C T . 1 . c .二-氣甲炫 自例 73之產品。 - 例791 一 C 2 —甲丙基）—3.—丙—.4 —〔〔 2 r —C1H —四峻 —5 —基）〔1 » 1，一 聯采〕一4 —基〕甲基〕一 1Η一 〇tt峻—5—甲酸 洛點 138 - 140 *C T. 1 . c.二氣甲烷：t> 鰱：醋酸 C 90 : 10 : 1 ) Rf 0.22 .自例 74之產品。 例80 1 — C 2 ，2 —二甲丙基）一3 —丙一4 一〔 〔 2f — C 1H -四唑-5—基）〔1 ， ^ —聯笨〕一 4 一基〕甲 基〕一 1Η — 〇比峻‘ —5 —甲酸 ：睹酸（_ 90 : 10 : 1 J Rf 0.36 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· ,訂· .練· 熔點 122 - 126 *C T.l.c.二氟甲烷 Γΐ醚：賭醍 C 95 i 5 :~1 J Rf 〇. 自例75之產品。 例81 甲 4(210X297公沒） 99
〕— 2 —臬 Ί 一 1H — 四 ’克）及三I胺".U毫幻在。醇（5〇毫幻中 211004 加熱中間物5〔 5克：私氣化工，ι —二甲匕拼（物
液於60 *C爲時6 ,丨、時及屁此時M 守開時再加入二I胺c 2 老升J及氪矣化1，1 —二甲 一 匕拼Q 1.92克：）及攪拌所得 之混兮物之-β〇 -C矛1S小時及_躲 认 ' …、灰於室Α為時24山時。 在其空中移除溶劑及殘留物泰柱 办 土 。 ^ a嘴析法純化以先由石油謎 …：门溶難繼以贛I醇。…之。醇革取物 再藉柱廣析法純化以系统…〇〇 : 5 : i )溶難得標题 化合物C 746毫克：），一種奶油色 ^
-仲巴他沐，熔點58 - 60 .C -'請先閱續背面之注意亊項再蜞^本页) .¾. 例82
1Μ •訂· 加遏鈒醆鉀（55毫克）在水\ 3毫升）中之溶液至例37 之產品（140毫克J在丙酮中於5〇，c挽拌中之溶液。攪 拌所得之混合物於65 .C為時1 % ,〗、時。加入另—分量之 遇叙酸钟（.5S毫克）及扰拌此混合物3小時β加入偏亞 破酸納C5%w/v ， 15毫升：），及以醋酸 3〇毫升）革取水相。倂合之有機相經乾燥犮濃縮得一種 白色泡洙其是藉柱層析法炖化以I醚/二氟甲烷（i :1 )溶難得標题化合物〔70毫克j，一種白色固《，熔點 100 .線· 甲 4(210X297 公沒) 211004 A6 B6 五、發明説明 97) " 108 'C 〇 -· η 83 -* - - - 5 -〔 4 9 C 3 - •丁 - 5 - 甲 氧 甲基- 1 一 C 丙· —2 — 烯基 ) — 1H " —口比 唑 — 4 — 基 〕甲 基 C 1 9 1 r 一聯采 -2 基 〕一 1H _ 四 唑 攬拌中 間 物48 a c 800 毫克 ； t 甲 醇 C 15 老― 升 ； 及 濃 進 酸C 0. 5 毫.升 ) 之 溶液 於宣 溫 爲 時 3 、4、 時。 調整 此 溶 液 之 pH 至 pH 9 t 2 •N ' Na 2 C〇3 及 在 真 空 中移 除溶 劑 〇 殘 留 物在水 C 20 毫 升 )及L*鰱 ( 3 X 20 毫升 ) 間 分 配 〇 酸 化水層 至 PH 3 c 2 N HC1 及 萃 取 至 醋醍 匕 醅 C 3 X 20 毫升J 中 。倂 合 醋 酸1 賠分 9 經 乾 燥 及 在真 空 中 移 除 溶 劑 得標题 化 合物 C 470毫 克J 9 一 種 白 色 泡沫 9 熔 點 39 — 41 r 〇 T. 1.c. 醚 Rf * 0.40 •以相似 方 法製備 • • — 例84 5 - C 4 V 一 C C 5 - 丁一 3 一 甲 氧 甲 基一 1 — C 丙 一 2 一烯基 ) —1H 一 -4 — 基 甲 基 〕C 1 f lr 一 * 聯 笨〕- 2 -基 一 1H — 四 唑 C 600 毫 克〕 9 — 種 白 色 泡 沫，烙 點 37 - 40 V » T. 1 . c t-. Rf < 3.24 自中間 物 48 b c 1. 〇6克 3 > 甲 醇 C 15 毫升 J 及 滾 塩 酸 C 0.5毫 升 )之 溶 液 〇 例85 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X297 公沒) 101 211004 A6 B6 五、發明說明（98 ) 3 — 丁 一 4
聯采〕一 4 一垦 」H 一0fe唑 自中間物52故照例4之方法 溶點 168 — 17〇 " 分析结果： C 23 Η 24 N 2 0 2 計算· 例86 Ν - -C 4 二 ± 唑-4 - 基〕“ 三氟甲磺醢胺 以纪C 1〇 %在发上γ催化劑（ C 0.89克）在無水I醇（25毫 升〕中之溶液。进·此反應沉合物 溶液C 0.7毫矛）之瓶中及在真 二氣甲烷C 15荣升）溶解及以 機溶液經乾燥及在其空中蒸發得 一種白色泡沫，熔點59 — 64 p Τ. 1 . c .糸统 A Rf 〇.19 以相似方法製備：— 例87 C，70.2 ; C ， 70.4 . Η，6.3 Η ， 6.2 ；Ν * 6.8 ；Ν * 7.1 %
〇·6 克 J 升J及2 進入一個 空中移味 水C 15 梯題化合 氣化中藺物61 N埴酸C 〇·7 ^ 咛存2 Ν璩酸鈉 落劑。殘留物以 ^幵〕洗滌。有 65 克）， 物（〇·
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本霣) .裟. .線· 211004 A6 _ B6 五、發明説明（99 ) . … 分析結果： C，57·8 ; Η，6.J : N，8.2 C2<Hi8N303 計-算：. C，58.2 ; Η，5:7 ; Ν，8.5 % 自中間物62 〇 -例 88 . ' Ν —〔 4r —〔〔 1— Ο— 5 —甲随—3 —丙一1Η — 〇比 唑-4一基〕甲基〕〔1 ，lr一聯笨〕-2-基〕三氟 甲磧醯胺,
•加過_在了酸-四-—正一丙按（46毫克）至例86 .之直品630 .毫克J，N -甲蟇嗎咻N -氣化物（0.46克）及4 A分子 篩C 630毫克）在二氟甲烷（10毫升J及無水〇腈（：10 毫升J中之混合物及故量5分键。過滅·此反應混合物，在 真空中移除溶劑吸殘留物吸附至二氡化笳。此材料藉層析+ 法炖化以系统A C 4 : 1 )溶難得標题化合物C 0.44克J ，一種黃色移·。- T.l.c·系統 A (_ 4 : 1 J ，Rf 0.64 I.r. C CHBrs ) 1679，1597，1366 cm-1 〇 以相似方法製请：— . 例89 N —〔4’ 一 C C 3 一 丁 _ 1 _ — 5 —甲 fii — 1Η 一 峻一4 -基〕甲基〕〔1 ， lf-聯笨〕一 2 —基〕三氟 甲磺醯胺 •T.l.c.系統八（：3:1)1^〇.56 n.m. r . C CDC1 3 » 250 MHz ； δ 0.94 C 3Η » t ) * 1.44 C 3H， t ) ，1.62 (. 2H » raj > 2.55 C 2H > t J » 4.15 甲 4(210X297 公簷） 103 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本百) •装· •訂· .線· 211004 A6 B6 五、發明説明（i〇t). C 2H，s )，4.54 Q 2H , m J . 7.64 C- 1H - » 自例87之產品-〇 例90 1— ί_»—3 —丙一4 m quad j , 7.25 - 7.45 C 7H , 9·9 C 1H ’ s ) ° * 胺基〕 唑 5 甲酸 lf
加亞象酸奸（0.4克J及正鱗酸二必纳（2 56克）在水〔 5毫幻中之溶液至例88之直品（43〇 &克；及2_甲 基2 - 丁輝（4.5毫升，2 M溶液在THF中）在叔_ 丁 醇C 5毫升）及THF —卜1〇丨升）中之溶液及扰㈣得之 混合物3 d、時。在其空中移除溶⑯及溶_留物於二氣甲— 烷（10毫升^中及以水c 10毫升）洗澈。加入2 氧化钠C 10 $：-升j至此有機溶液及移除有機層。加入2 N塩酸C〜11 $升）至水相其是然泛以赌酸匕2 X 15毫升J萃取。有機萃取物經乾燥及在其空中蒸發得— 種黃色系狀固tt其是自系统D ( 1 : .结品得標题化 合物C 250毫克j，—種白色固復，熔點68 _ 72 .c。 Τ· 1 · C* 系统 2 : 1 j ，Rf 0.53 。 .以相似方法製備：_ -例91 T — 1— Ο — 4—Γ 3 2r 二·聯笨〕一 4 —基〕甲基〕
1H 吡 ...................................f ..............5t..............................ίτ........{ ..................tf i請先閱讀背面<注意事項再填寫本|!0 唑 甲酸 甲 4 (210X297公爱） 104 211004 A6 B6 五、發明説明（101) . . T.I.C.系統 G C 300 : 100 ： 4 J Rf.. 0.55 η . m. r . C CDC1 3 -， 250 MHz )δ 0. .87 C 3H » t ) * 1.32 C 2Η » m ) 9 i.44 C 3H 9 t J 1.55 C 2H ， m J ，2:56 C 2Η， t J t 4.18 C 2H 9 s J 9 4.58 C 2H ， q j » 6.67 C 1Η， br • S J » 7.17 — 7.3 C 7H » m J > 7.37 ( 1H ， dt ；， 7.61 c 1H ， br .d ) f - 自例89 冬產品。 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 105 甲 4 (210X297 公羶）

Claims (1)

  1. 2il
    第80101944號專利申請案 中文補充說明書（80年11月） 本發明化合物之選擇性血管收縮肽E拮抗活性，可利用供用於記鋒 累積添加血管收縮肽I回麽性等袖收縮之紐西蘭白兔大動脈條顯示。 使用方法是依據 A c k e r 1 y 等人於 P r 〇 c . N a t h . A c a d S c i . , 7 4 (12)， pp 5725-28 (1977)所述之方法，即說明書第84-86頁所述者；試驗结 果以pkb值表示。 本發明化合物之pkb值宜介於5至12。而實例1至91化合物之Pkb值 為5至9.8。例如，化合物4，20，27，35· 38，58，64及82之pkb值分 別為 7.4’ 7.3，7.6，7.9，7.9，7.5，8.1 及 8.2。 hw\0092.g
    2ii〇〇4r 第80101944¾專利申請案 中玄編充銳明窖（81年7貝） 窈明背晷 業有多種非胜肽化合物被掲示係血管收縮肽E UII)拮抗劑。該等 化合物之說明可見諸歐洲専利第028 834-A, 245 637-A, 253 310-A 及323 841 A號申請案說明軎。 歐洲専利第028 834-A及253 310-A掲示經取代眯唑化合物，其一般 係经由低碳烷橋與一纆取代苯基基團接合。歐洲専利第245 637-A揭 示4,5,6,7-四氫-2H-咪唑-[4,5-C]-吡啶-6-羧酸衍生物。欧洲專利 第323 841號掲示經取代吡咯，吡唑及1,2,4-三氮二烯伍KAII拮抗 劑，其特激為雑環部份经由伸甲基橋與经取代苯基基團於N-位接合 ch\172.g 2ii〇〇4 附件一 依據(b)製法之式α)化合物內部轉化反應之例示實例 R2
    1. 實例20及21 反應 2. 實例 22, 23, 42-49, 60, 72-65, 88 及 89. 反應 3. 賁例 24, 25, 50-54, 61-63, 76-80, 90 及 91 反應 4. 賁例 82.
    年
    之化合物
    或_其i-逐-可接曼的逸， 其中 R 1代表C 1 _ S Jt完暮纂團； R2代表一個氬原子或一 1固蓁團，還負<炫基-，C 3 炫基，C 3 - 環烷基'3 - 7環烷C 炫基’笨基，—（CDkCOR/ 或—〔CH2)kSC^ R3代表一個基團，選自C,_ S烷基逡樺性被— 或 Ci ~ β 烷氧基，-(CH2)mR6 或厂CCHi)nC0R7 取 R 代表T個基團，選自-C02H，- NHS02CF3或 —鍵结四唑基； R 5 *f*V 3L Λ衣—NR:0R”基團《 ::代表一個苄氣基； 二：表-個愈原于或羥基基随； av 次》 R 】：ir - 以是相同或不同，每個獨立代* 或一個C ^ ΊΛ衣—個 1 -4烷基基團； k代表零或一個 或1為佳； 至4之整數，例如零， (請先M讀背面之注意事項再滇寫本11) •裴. Ci — 個羥基 代； 個 C 氣原予，以零 訂---- f 1^4(210X297 公发） A7 B7 C7 D7 2ii〇〇4 六、申請專利範® (請先閱讀背面之注*事項再填寫本页) m代表一個1至4之整數，例如1或2，尤以為佳； 及 η代表零或一個1至4之整數，例如零，1或2 ，尤以 零或1為佳。 2. 根據申請專利範圍弟1項之化合物，在其中代表—個 Ci-s炫基，以是一個I基，正—丙蟇或正-丁基馬佳 3. 根據申，靖專利範圍第1或2項之化合物，在其中RZ 代表一個基困》選目氟Ci-6烷基，以是氟^^烷基爲 ' ; ~ 佳，或-(CH2JkS02R5,在其中RS彖，例如， 基團 —NRMRU，其中及RU各代表—個c , _ ‘烷基，及 '· k代表零或1。 “ 根據申請專利範圍第3項之化合物―，在务中R2代表 基 團一CH2CF3 .或.一S02 N ( CH3 J)- 2 α -- -· -. 5.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，在其中R2 . 代表一個基團選自笨基；Ci-6烷基，例如C 1 - 5烷基 ，以I基，異丙蟇或異丁基禹锉；c3-7瑗烷蟇，例如 C 3 _ 5瓖烷基，以瑗丁基禹佳；或C 3 — 7環烷c 1 - 烷 基，例如，C 3 -. s瓌.炫C \ _ /烷基，以瓌丙甲基禹佳。 6:根據申請-專利範-圍第1項之化合物，在其中基围R2 是择 接至基困R3 。 _ _ 經濟部中央標準局印裝 7·根據申請專利範第 1 項之化合物，在 其中 R3 代表一個基團，選自C: _ 6烷基，例 如，c 1 ^烷基，这擇性被羥基或Ci — 3烷氣基，例如 ，甲氣基取代：一（CH2 ) mRe在其中-Re是，例如，一 2 Ψ 4 (210X297 luJi) . A7 2ϋ〇〇4 B7 ___D7_ 六、申請專利苑® 個+氧基及m以代表1或2—爲佳：一〔CH2J nCOR 7在其 中R7是，例如，一個I原子或經基，及n以代表零， 1或2為馇。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，在其中R3代表 一個基團，選自肀基，基，丙基，丁基， -CH2OH，- ch2och3 或宜是-co2h。 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，在其中R4代表一個 -C02H基，或R4代表一個C 一键结四唑基。 10. 根據申請等利範、圍笫1項之、化合物，_選自： '4r -〔〔3 二丁 - 5-C 甲氧甲基.,J 一 1 — C 2，2 · ，2 —三氟Ο蟇J - 1H -吡唑一 4 —基·〕甲基〕〔 1 ，lr —聯笨〕-2 -甲酸； >4r — 〔〔 5 - 丁 一5 — C 甲氧甲基 J — 1 一 C 2 ，2 」2 -三-氟乙基J 一 1H「吡唑τ 4 一基〕甲基〕〔1 ，-Ϊ，二 W 笨’〕二 2 - 甲酸； ' ，5 — 〔 4r 一〔 〔3 — 丁； 5 —乂甲氧甲蟇 J-l— C 2 ，2 ，2 —三氟乙基」一 lH — 叱嗤一 4 —基〕甲.基· 〕〔]_ ， lr —聨未〕一 2 —基〕—1H —四咕； . — 經濟部中央標準局印災 V 5 一 〔 4’ 一 〔 〔 5 — 丁 — 3—· (_ 甲氧1 甲基 J — 1 —(.2*2» 2 —二氣乙> 基 J — 1Η —。1匕咕一4 — 基〕甲.基〕〔_1 ， 1严一聯笨〕一 2 —基〕一 1Η -四 咕； 44r —〔〔5 -丁一 1-CC 二甲胺 J 磺醚基〕一3 — 3 (請先閱讀背面之注意事項再填駕本頁) 甲4(210X297 公沒） 經濟部中央樣準局印氣 AT ^•j_〇〇4 C7 _D7 六、申請專利苑® (曱氧甲基J — 1H —。比咕一.4-：基〕甲基〕〔1 ， —聯笨〕一2 —甲酸； — 〔〔3 - 丁 -1-〔（二甲胺 j 續蛀蟇〕_5 — C甲氧甲基』一1H-。比唑一4 一基·〕甲蟇〕〔1 ，ir —聯笨〕一 2 —甲酸； 一 ' — ^5 -〔 4’ 一〔〔3 - 丁 -1 —〔（_ 二甲胺 j 續醯蟇〕 —5 — C甲氧甲基J — 1H —。[匕哩一 4 —基〕甲基〕〔 1 ， lr—聯笨〕—2—基〕一1Η —四咕； :5 —〔 4r -〔〔 5 — 丁 - 1 —〔（二甲胺 j 續醯蟇〕 —3 — C甲氧甲基J) 一 lfi 一口比咕-―-4 —-拳〕甲基〕〔 1 ， 1 r 一聯笨〕一2 -基〕二1H -四唑； J3 — 丁 一1—乙<-今一〔〔2r — ( 1H —四在一5 —基 JCl ， lr —聯笨〕—4 -基〕甲基〕—1H -吡唑 一 5 —甲醇； . ί * 3 — 丁一，1 一（1 —甲 〇 基：）一4—〔〔2, —（111 — 四声一·5—--基.）-〔1 ， 1「一聯笨〕_ ..4 —基〕甲基-〕 —1Η — ί»比嗤一 5 —甲醇；- 3 — 丁 一 1— C 2 —甲丙基 J 一 4 —〔 〔 2，一 C IH — 四唑一5 —基J)〔l 1,—聯笨〕一4 —基〕甲基一 . ; IΗ —吡唑一5 -甲酵；、_ ‘3 — 丁 一1-C 2 -環丙肀基 J — 4 —〔 〔 2r — C 1Η 一四唑一5 —基）〔1 ， ：T —聯笨〕—4—基〕甲基 —1H —。比唾一5 —甲醇； 甲4(210X 297 公省) 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _装. •綠. an〇〇4 AT B7 C7 D7_ 六、申請專利範園 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本百) 3 — 丁 — 1 一環丁 — 4 —〔〔 2r -( lH - 四咕-5 一 基 ’ 1,_~ 聯笨〕一4 —棊〕甲基 一 5 —甲醇； 1，3 —二丁 一4一〔〔 2，一 C 1H —四咕一5 —基） 〔1 ， lr -聯笨〕—4 一蟇〕甲基〕-；LH-吡唑- 5 —甲醇，· 1 一 ί—> — 3 —丙一4 — C C 2 r — C 1Η —四 — 5 一 基 )〔1 ， lr —聯笨〕—4 一基〕甲基〕一1H —吡唑 —5 —甲醇； i — t i 一甲 基 J — 3 —丙.—4 — £〔2f — C 1H — ：** * 四唑-.5 -基丄（I ，- .1'二碉笨> -4 - 一基〕▼基〕 一 1H-—。比咕5 —甲醇： 3 — 丁 一 1 — C1 二甲 I 基）一4 —〔 〔 2r —〔 1H — 四唑-5-蟇：）〔1 ， lr—聯笨〕—4 —蟇〕甲基〕 —1H —。比唉—·5 —甲塔' ; 3 — 丁一，1 — (2 —曱丙基）一 4.—〔 〔 2’ 一 C 1Η — 四唑--5--基J-〔 I ， I -r——聯笨〕一-4 -基〕甲基-〕 —IH -吡唑—5 —甲联； 3_ 丁一 i — CZ —瑗丙甲基）一 4-〔 〔 2r — C 1H —四唾一 5 —基J〔1 ， lr. —聯笨〕一4 —基〕甲基 經濟部中央標準局印父 〕一1H — 口也唑一5—甲搭； ’ '3 — 丁 — 1 一環—丁 — 4 —〔〔 2r.— C 1H —四哩一5 —基 J)〔l ，-lr-聯笨〕一4 -基·〕甲基〕一1H — 甲4(210X 297 公沒） 5 經濟部中央標準局印父 A7 2^_l〇〇^ C7 D7 六、申請專利範a 对匕唑-5 -甲搭； 1 1 t 3 一 -— 丁 •— 4 — C C 2 T _ - C 1H — 四 — 5 一 基 〕 C 1 9 1 f — 聯 笨 3 — 4 一 基 D 甲 蟇 D — .1H — 一 5 — 甲 醛 \ 1 1 一 ( 1 ~~* 甲 乙 基 .〕 — 3 一 丙 — 4 — C C 2 ’ C 1H — 四 唑 一 5 — 基 ) C 1 9 1 r — 聯 笨 D — 4 — 蟇 甲 基 — 1H — 。比 唑 — 5 一 甲 > '3 — 丁 — 1 — C Ψ 基 ； — 4 — C C 2f - :C 1H — 四 唑 一 5 — 基 ； C 1 9 1 r — 聯 笨 一 4 — 基 3 甲 基 — 1 Η — 口比 唑 — 5 — 甲 酸 i ：»· 3 一 丁 — 1 — C 甲 丙 基 ) — 4 — 〔 C 2f —一 C 1H — 四 唑 5 — 〕 C X > 1 r — 聯 笨 '〕 — 4 — 基 〕 甲 蟇〕 — 1Η 一 。比 唑 — 5 — 甲 酸 - 3 — 丁 — 1 — 環 丁 — 4 — C C 2 r 一 t -C 1H — 四 唑 — 5 一 基 ) C 1 1 r — 聯 笨 — 4 — 基 D 甲 基 1H — 唑 — 5 — 甲 m. S -3 — 丁 4 — C C 2 1 後 C 1 1 r — 聯 笨 一 4 — 蟇 -) 甲 基 _〕 — 1 — — 1H — 吡 唑 — 5 一 甲-醍 3 一 丁 — 1 一 ή — 4 一 〔. C 2 τ 1H — 四 唑 — 5 — 蟇 ) C 1 9 1 Γ Μ 笨 一 4 — 基 甲 基 — 1H — 口比 唑 一 5 — 甲 醇 % 1 — -U — 3 — 丙 — 4 — C C 2 f -C 'XH — 四 唑 — 5 一 基 ； C 1 9 1 f — m 笨 — 4 — 基· 甲 基 3 — 1H — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲4(210X297 公；¥) 6 經濟部中央橾準局印^ 2U〇〇4 g _D7___ 六、申請專利葩ffi —5 —.甲醛； ':1 —匕 ~3 —丙_ — 4.—〔〔 2r — C 1H — 四咬'一 5 —蟇 J〔1 ， lf —掰笨〕一（一卷〕甲卷〕一1H —吡唑 —5 —甲酸； · ' 1 — C 1—甲 基 J — 3—丙一4 一〔 〔 2r —〔 lH — 四唑-5-蟇」〔1 ， 1，一赛笨〕一4 —蟇〕甲蟇〕 一 1H — 〇tfc» 咬一5 —甲酸； 1 ， 3 —二丁 一 4 —〔〔2r _ (_ 1H —四咕一5 —基） 一 - - — 〔1 ， lr —聯采〕~*4 一基〕甲基.〕—1H —。比咕一 5 —甲酸； ί . *!3 — 丁 — 4-〔C2r —狡〔1 ， lr-聯笨〕—4 — 基〕甲基〕一1 — C 1—甲乙基）“JH —吡嗤一5 — 甲酸；. · - - " - - -· 3 — 丁 一 1 — 一 4 一〔〔 2r —（（ 1H ~~四咕—5 —基-J〔 1 ， Ir —聯東〕一4 —基〕甲基〕一1H —。也嗤 —5 —甲膝； 3 — 丁 一 1 一 内一4 —〔 〔 2r — (1H — 四嗤—5 —基 )Cl ，， lr —聯笨〕一 4 —基〕甲基〕一1H —吡唑 —5 —平， - 1 — C2 —甲丙基 3 -丙一 4 一〔〔2r — C 1H — 四唑一5 —基J〔〔l ， lr-聯笨〕一 4 —基〕甲基 〕一1H —。比咕—5 —甲酸； 3— 丁一 1—丙—4— 〔 〔2r— ( 1H —四峻一5 —基 (請先閲讀背面之注老事邛再填穽本頁) 甲4(210X297 公沒） 7 7 7 7 7 A B c D 211004 六、申請專刊範園 J〔〔l ， 1’ 一 聯笨〕一4 —蟇〕甲基〕一IH — 〇比 (請先閱讀背面之注意事項再溪寫本百) 咕一 5 .—甲酸. “3—丁一1—1—4一〔〔2, —（：111-四唉一5—基 J〔〔 1 ， I7 —·聯笨〕一4 —基〕甲基〕一 1H — 口比 '峻一 5 —甲酸； - :,.!3 — 丁 一1 — C2 —滚丙甲基）—4 —〔 〔2' — (ΐΗ 一四唑一5 —基·〕'〔〔Ι ， lr —聯笨〕一 4—基〕甲 基〕-lH-吨唑·~·5 -甲酸； ;3一丁一1一1一4一〔〔2,-〔〔〔三氟甲基）磺 醢基〕胺基〕〔1 ， lr —聯象J — ,4 一基〕甲基〕— 1Η —。也峻一5 —甲酸； - .Ί 一 U — 3 -丙—4 一〔〔 2' —〔〔 C 三氣甲.基 ^ 續 鹼基〕胺基〕〔.1.，】r —聯笨〕—4 —基〕甲基〕一 _ . . ·· · 1Η —咁t唑厂5 —甲酸；’-—一 " 一 * 5 _ 〔 4 r — .〔 〔 3 — 丁 _ X 一 t_/_ 5 一 C 甲氡甲基）-一 1Η —匕咕—4 一基〕甲基〕〔1 ’ 1 —聯笨〕一 2 — 基〕一1、Η —四峻；. 或兵生理可接受的塩〇 11.—種製備：如申請專利範圍第1項之化合物或其生理可接 受的進-之方法，其包括： 一 (A) yX 一種式C HI )之耕 - f 4(210X297 公廣） 8 2ii〇〇4 At B7 C7 D7 六、申請專利範a R 2 NH-NH ID 處理一種通式C Π J之亿合物 R
    R4 CH2
    Π •繼以，如有需要，藉移除饪何存在之保謾蟇；或 (Β〇將R5馮-CH2OH之式〔1)化合物轉化成R3為-CHO之 另一·種化合物；-或 CB2)將R5為-CHO之式（I)化會物轉化成R3為-C02H之另 —種式（JD化合物；或 _ (C)—種通式（la )之化合物之去除保護 R3 - R*.-
    R 1 CH
    C la ) 在其中至少一個反懕基是被一個保謾基保謾；或 (D)當R-4 戈·表一-個C -鍵合四唑基時，.措一.種通式（-汉 ：)之化合物 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央橾準局印装 NC R
    CH； W 甲4(210X297 公发） 9 2ii〇〇4 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® 與一種叠氣化W反應，繼以，如有需要，藉移除佐何存 在之保護基；或 ' (E)當是一個-NHS02CF3基時，藉—1種通式（V ) 之化合物 R3
    CH H2 N
    典三氟甲磺酸酑或三氟甲磺醯氧反應 ，藉移除饪何存在之保謾基^或-(F)以一種式（_ 1 J)之化合物 - 繼以，如有需要 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁} R R
    C 1 J 處理一孩式C' 3T J之化合物 R3 經濟部中央標準局印緊
    CH C VI Τ4(210Χ 297 公濩） 10 211004 AT B7 C7 D7 六'申請專利範® C-在其中R12及R13之-一個代表一個自原子及另一個代 表此基團一 B〔 -OH ：) 2 或其一種賠J，繼以，如有需要 ，藉移除任何存在之保謾基；或 (G)當R 3代表此基困-C CH2 '：) nCOR7在其中η是零及R7 是一個氣基時，藉一種式（_砸）之化合物 LCH
    C 1 (在其中L代表選自_原子，諸如氣.,、漠.、破或經續驢 氧基，諸如甲磺醯氧基或對-_5；笨磺醯氧基之灕基）與 一種式（K)之化合物 COR
    L C K J) (請先«I讀背面之注意事項再填寫本頁) •打· .綠. C在其中R71代表一個C 1 ί完氧基）反應，繼以，如 經濟部中央橾準局印装 有需要，藉移除饪何存在之保謾基 及/或，如有需要，挦化所得之通式C I ：)之化合物或 其塩成禹其生理可接受的塩。 甲4(210X 297 公尨） 11 211004 A7 B7 C7 D7 六、
    R
    申請專利範面 12二^抽，血管收縮肽I (Angiotensin I)活性之票學組 可用於①治療或預防高血壓或②治余或預昉認知 常疾病，腎裒竭，醛類醋醇過多症，心臟功能不全， 无血性心衰竭，後心 ^ , 使塞，大腦血管失常及青光眼， 、匕括至少一種如申勢査J，丨技m 之化，專a範固第i項所界定之通式⑴ l 口物或其生理可接受 媒劑或赋形劑。 的鹽與至少—種生理可接受的 a —種通武C I )之化合物 Π 14. 之化合物 V (請先閑讀背面之注意"項再填寫本页) 或其酸加第I项所界定 是如申碕專 利範固 Ψ 4(210X297^^^ 12
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