CN100579979C

CN100579979C - 7-苯基吡唑并吡啶化合物

Info

Publication number: CN100579979C
Application number: CN200710128111A
Authority: CN
Inventors: 日比滋树; 星野伟久; 菊池浩一; 慎光玉; 高桥良典; 藤泽正枝; 柴田寿; 伊野充洋
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2002-10-22
Filing date: 2003-10-22
Publication date: 2010-01-13
Anticipated expiration: 2023-10-22
Also published as: CN1705665A; CN101081853A; US20040224974A1; CN100338063C; CN101081850A; ZA200501310B; US7176216B2

Abstract

本发明提供N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺的无机酸盐和有机酸盐，所述无机酸为盐酸、氢溴酸或硫酸，所述有机酸为磺酸。

Description

7-苯基吡唑并吡啶化合物

本申请是申请日为2003年10月22日、申请号为200380101417.7(国际申请号为PCT/JP03/13490)、发明名称为“7-苯基吡唑并吡啶化合物”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一类新的具有促肾上腺皮质激素释放因子受体拮抗活性的化合物、其盐及其水合物，其生产方法以及作为药物的用途。

背景技术

促肾上腺皮质激素释放因子(以下简称“CRF”)是一种神经肽，含有41个氨基酸，最初是从绵羊的视丘下部获得的[Science，213，1394(1981)]，随后其存在又在大鼠[Proc.Natl.Acad.Sci.USA，80，4851(1983)]和人[EMBO J.5，775(1983)]身上得到验证。CRF在垂体腺和视丘下部最丰富，并广泛分布于大脑皮层、小脑和脑的其它部位。其存在也在周边组织如胎盘、肾上腺、肺、肝、胰腺和胃肠道里得到证实[Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes，105，65(1997)]。已有关于两个CRF受体亚型：CRF1和CRF2的记载，已报道CRF1受体广泛分布在大脑皮层、小脑、嗅球、肾上腺、扁桃体、杏仁核和其它地方。最近，两个CRF2受体亚型，CRF2α和CRF2β也得到了证实，已发现CRF2α受体广泛分布在视丘下部、隔膜核和脉络丛，而CRF2β受体主要分布在周边组织如骨骼肌中，或者在中枢神经系统的大脑血管中[Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes，105，65(1997)]。每个受体有着不同的分布状态这一事实说明它们的作用也是不一样的。CRF产生和分泌于视丘下部并促进压力引发的促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放[Recent Prog.Horm.Res.，39，245(1983)]。除了它的内分泌作用，CRF还具有大脑中神经传导器或者神经调节器的功能，能综合电生理的、自律的和行为的改变以对压力作出反应[Brain Res.Rev.，15，71(1990)；Pharmacol.Rev.，43，425(1991)]。

根据以下文献的报道，CRF与目前的多种疾病有关。

据报道，CRF在重度抑郁患者脑脊髓液中的浓度比健康人高；CRF-mRNA水平在抑郁患者的视丘下部比健康人高；自杀者大脑皮层中CRF受体较少，对抑郁患者施用CRF降低了血浆ACTH水平的上升[Journal of Endocrinology，160，1(1999)]；一些有着强迫性紊乱、外伤后的压力失调或妥瑞症候群的焦虑患者脑脊髓液中CRF水平比健康人的高[Journal of Endocrinology，160，1(1999)]；对恐慌失调患者施用CRF降低了血浆ACTH水平的上升[Exp.Clin.Endcrinol.Diabetes，105，65(1997)]；对实验动物大脑内施用CRF发现了这些动物的焦虑行为。此外，CRF过度表达的小鼠比正常小鼠更频繁地产生焦虑行为[Journal of Endocrinology，160，1(1999)]，施用抗焦虑药物降低了蓝斑中的CRF水平[Exp.Clin.Endcrinol.Diabetes，105，65(1997)]。此外，α-螺旋CRF(9-41)，一种肽CRF拮抗剂，在动物模型身上显示出抗焦虑性能[Brain Res.，509，80(1990)；RegulatoryPeptides，18，37(1987)；J.Neurosci.，14(5)，2579(1994)]；因戒除酒精或致瘾药物如可卡因产生的反常行为受到了肽CRF拮抗剂α-螺旋CRF(9-41)的抑制[Psychopharmacology，103，227(1991)]。

CRF抑制了大鼠的性行为[Nature，305，232(1983)]；CRF减少了大鼠的睡眠，因而与睡眠紊乱有关[Pharmacol.Biochem.Behav.，26，699(1987)]；肽CRF拮抗剂α-螺旋CRF(9-41)抑制大脑损伤或因脑萎缩或NMDA受体激活产生的脑电波干扰[TIPS，17，166(1996)]；CRF引起脑电波并引发痉挛[Brain Res.，278，332(1983)]；精神分裂症患者脑脊髓中的CRF水平比健康人要高[Am.J.Psychiatry，144(7)，873(1987)]；阿尔茨海默氏病患者、帕金森病患者和进行性上眼神经核麻痹症患者大脑皮层中CRF含量较低[Neurology 37，905(1987)]；杭廷顿氏症患者神经中枢中CRF较低[Neurology，37，905(1987)；Brain Res.，437，355(1987)]。此外还发现施用CRF能够提高大鼠的学习和记忆能力[Exp.Clin.Endcrinol.Diabetes，105，65(1997)]。

肌萎缩性脊髓侧索硬化患者的脑脊髓液中CRF含量较低。CRF过高的小鼠身上也发现了ACTH的过度分泌和肾上腺皮质类固醇，这些小鼠有着与库欣氏症候群类似的异常，包括肌肉萎缩、秃头症、无毛症[Endocrinology，130(6)，3378(1992)]；与健康人相比，神经性厌食症患者脑脊髓中的CRF较高，而施用CRF使得他们血浆中ACTH的增加速度放缓；CRF还能抑制实验动物的进食。[TIPS，17，166(1996)]。此外，肽CRF拮抗剂α-螺旋CRF(9-41)能改善动物模型的压力性暴食症[Brain Res.Bull.，17(3)，285(1986)]；CRF还抑制了遗传性肥胖动物的体重增加；有证据表明肥胖综合症与低水平CRF之间存在关联，而血清素重吸收抑制剂引起的厌食和体重下降也有可能通过CRF的释放而减轻[TIPS，17，166(1996)]。

CRF集中或从周边减弱胃收缩和胃排空[Annals of the New YorkAcademy of Sciences，697，233(1993)]。而且肽CRF拮抗剂α-螺旋CRF(9-41)可以恢复由于腹部外科手术引起的胃功能下降[Am.J.Physiol.，262，G616(1992)]；CRF能促进胃部碳酸氢根的分泌，从而减少胃酸分泌并抑制冷束缚应激性胃溃疡[Am.J.Physiol.，258，G152(1990)]，同样，施用CRF也会增加非束缚应激动物的溃疡[Life Sci.，45，907(1989)]；CRF可以抑制小肠的蠕动，促进大肠的蠕动，从而达到通便的效果。此外，肽CRF拮抗剂α-螺旋CRF(9-41)对束缚应激导致的胃酸分泌有抑制作用，能减慢胃排空，降低小肠蠕动，促进大肠蠕动[Gastroenterology，95，1510(1988)]；心理压力会增加健康人的焦虑或气体敏感以及结肠胀气时的腹痛，而CRF可以降低不适感的阈值[Gastroenterol.，109，1772(1995)；Neurogastroenterol.Mot.，8，9(1996)]；与健康人相比，通过施用CRF，肠躁症患者会体验到结肠蠕动显著加快[Gut，42，845(1998)]。

施用CRF可以使血压升高，心率加快以及体温上升，而肽CRF拮抗剂α-螺旋CRF(9-41)能抑制由压力引起的血压升高、心率加快和体温上升[J.Physiol.，460，221(1993)]。在实验动物的发炎部位和风湿性关节炎患者滑液内，CRF也会增加[TIPS，17，166(1996)]；CRF激发肥大细胞的脱粒，改善血管通透性[Endocrinology，139(1)，403(1998)]；在自体免疫性甲状腺炎患者体内可以检测到CRF[Am.J.Pathol.，145，1159(1994)]；对自体免疫性脑脊髓炎实验大鼠施用CRF显著地抑制了疾病症状如瘫痪的进展[J.Immunol.，158，5751(1997)]；尾加压素(urocortin)(一种CRF相似物)能增加肢端肥大症患者垂体腺瘤培养系统中生长激素的分泌[Endocri.J，44，627(1997)]。还有，CRF通过白细胞刺激细胞激素如白细胞介素-1和白细胞介素-2的分泌[J.Neuroimmunol.，23，256(1989)；Neurosci.Lett.，120，151(1990)]；CRF和压力都能够抑制T淋巴细胞增殖和自然杀伤细胞的活性。肽CRF拮抗剂α-螺旋CRF(9-41)能够改进由于施用CRF或压力引起的免疫细胞功能下降[Endocrinology，128(3)，1329(1991)]，而通过施用CRF能显著提高呼吸功能[Eur.J.Pharmacol.，182，405(1990)]。最后，对于长期依靠人工呼吸的老年人，发现施用CRF会导致呼吸和失眠状况恶化[Acta Endocrinol.Copenh.，127，200(1992)]。

以上引用的研究结果表明CRF拮抗剂对治疗或预防抑郁(depression)和抑郁症状(a depressive symptom)，如重度抑郁症、单次发作抑郁症、多次发作型抑郁症、忧郁导致的虐童、产后抑郁症、狂躁、焦虑、一般性焦虑失调、恐慌症、恐怖症、强迫性紊乱、外伤后的压力紊乱、妥瑞症候群、孤独症、情感失调、抑郁症、躁郁症、循环性精神病人格、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、阿尔采默型老年痴呆症、神经变性疾病如帕金森氏病和杭廷顿氏症、多发梗塞痴呆症、老年痴呆症、神经性厌食症、暴食症和其它饮食失调症、肥胖、糖尿病、酒精依赖、对药品如可卡因、海洛因或苯二氮泮类安眠镇静剂的药物依赖、毒品或酒精戒除综合症、睡眠紊乱、失眠、偏头痛、压力导致的头疼、肌肉收缩引起的头疼、萎缩性神经元损伤、兴奋性神经元损伤、中风、进行性上眼神经核麻痹症、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、多样硬化、肌肉痉挛、慢性疲劳症、社会心理侏儒症、癫痫症、头部创伤、脊髓损伤、手痉挛、痉挛性斜颈、颈臂征候群、原发性青光眼、美尼尔氏病、自主失衡、秃头症、神经衰弱(如心脏神经衰弱、胃神经衰弱和膀胱神经衰弱)、胃溃疡、肠躁症、溃疡性结肠炎、克隆氏症、腹泻、便秘、手术后肠梗阻、压力性胃肠紊乱和神经性呕吐、高血压、心血管系统疾病如神经性心绞痛、心动过速、充血性心力衰竭、过度换气综合征、支气管哮喘、长吸式呼吸、婴儿瘁死综合症、发炎性疾病(如风湿性关节炎、骨关节炎、腰背痛等)、疼痛、变应性病(如异位性皮炎、湿疹、麻疹、牛皮癣等)、阳痿(勃起功能障碍)、更年期疾病、受精障碍、不孕症、癌症、与HIV感染相关的免疫功能障碍、压力导致的免疫功能障碍、出血性压力、库欣氏症候群、甲状腺功能障碍、脑脊髓炎、肢端肥大症、失禁、骨质疏松等疾病可能会有优良的效果。已报道的CRF拮抗剂有将人类或其它哺乳动物的CRF的氨基酸序列进行修饰或部分切除的肽CRF受体拮抗剂，这些拮抗剂显示了ACTH释放抑制功能或抗焦虑功能[Science，224，889(1984)；J.Pharmacol.Exp.Ther.，269，564(1994)；Brain Res.Rev.，15，71(1990)]。但是，从药物动力学的标准考虑，包括在生物活体内的化学稳定性、口服吸收性、生物利用度以及脑内传输等方面考察，肽衍生物作为药品的效用价值比较低。

以下的非肽CRF拮抗剂已见报道。

[1]吡唑并三嗪化合物(WO0059907)、吡唑并嘧啶化合物(WO0059908)、咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物(WO0206286，WO0262800)和咪唑并[1，2-a]吡啶化合物(WO9835967，WO02062800)；和

[2]苯并咪唑化合物(EP0812831)、咪唑并嘧啶化合物和咪唑并吡啶化合物(EP0994877)、咪唑并[4，5-c]吡唑化合物(WO9910350)、苯并咪唑化合物、咪唑并吡啶化合物、咪唑并哒嗪化合物和咪唑并三嗪化合物(WO0001697)，1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-7-酮化合物和3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮化合物(WO0039127)、咪唑并嘧啶化合物和咪唑并吡啶化合物(WO0144248)以及咪唑化合物(WO02058704)。

然而，这些化合物没有一个在吡唑并[1，5-a]吡啶的3位上有取代氨基和在7位上有取代苯基，没有一个已知化合物显示CRF拮抗性同时有吡唑并[1，5-a]吡啶骨架，并且在3位上有取代氨基和在7位上有取代苯基。

以下专利报道了有吡唑并[1，5-a]吡啶结构的化合物：US5457200，US4925849，US5565468andUS5691347。

然而，这些文献中描述的化合物没有一个提到具有CRF受体拮抗性、抗焦虑性或抗抑郁性。(例如，US5457200中描述的化合物只是提到它们在比色法中的使用。US4925849中描述的化合物只是提到它们作为利尿剂和治疗高血压方面的使用。US5565468中提到的化合物只是涉及它们的血管紧缩素II拮抗性和引起血管收缩的行为。US5691347中描述的化合物只是描述了它们在治疗动脉硬化和高胆固醇血症(hypercholestelemia)方面的应用。)

而且，当比较这些文献中描述的化合物的结构时，没有一个化合物的吡唑并[1，5-a]吡啶基团在3位有取代氨基以及在7位上有取代苯基。也就是说，没有一个化合物是按本发明所描述的那样，在吡唑并[1，5-a]吡啶的3位上有取代氨基，且在7位上有取代苯基，而且根本没有这些化合物的合成方法。

发明内容

如上所述，目前非常需要作为药品的CRF受体拮抗剂，还没有发现作为药物在临床上具有优良的CRF受体拮抗性而且能够满足药理活性、剂量和药品安全要求的CRF受体拮抗剂。本发明的目的就是研究和发现这些优良的CRF受体拮抗剂。

在上述背景下经过大量研究开发，本发明人发现了具有优良CRF受体拮抗性的新型吡唑并[1，5-a]吡啶化合物拮抗。

本发明提供：

<1>以下通式(I)所表示的化合物，其盐及其水合物：

[其中：R¹是式-G^1z-R^1z所表示的基团(其中G^1z是单键、氧或硫，R^1z是甲基或乙基))或甲氧基甲基；

R⁵和R⁶各自独立是氢、叔丁氧基羰基或由式-X^6b-X^7b表示的基团(其中X^6b是亚甲基，X^7b是C_1-6烷基、C_3-8环烷基、四氢吡喃基或四氢呋喃基)；

R⁴⁰、R⁴¹和R⁴²中两个是C_1-6烷氧基，余下一个是由式-V^1a-V^2a所表示的基团(其中V^1a是单键、-CO-、C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基，V^2a是氢、羟基、任选有1-3个选自以下取代基组B的取代基的C_1-6烷基、任选有1-3个选自以下取代基组B的取代基的C_1-6烷氧基，式-N(R^3c)R^3d所表示的基团(其中R^3c和R^3d各自独立是氢或任选有1-3个选自以下取代基组B的取代基的C_1-6烷基)、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、C_3-8环烷基、四氢吡喃基或四氢呋喃基)，

其中取代基组B由以下基团组成：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C_1-6烷氧基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、C_3-8环烷基、四氢吡喃基和四氢呋喃基]，

<2>根据<1>的化合物，其盐及其水合物，其中R¹是甲基、乙基、甲氧基、甲硫基或甲氧基甲基；

<3>根据<1>的化合物，其盐及其水合物，其中R⁴⁰和R⁴²各自独立是C_1-6烷氧基，R⁴¹是以下式所表示的基团：

(其中：R⁴⁴和R⁴⁵各自独立是氢、甲基或乙基；R⁴³是任选被1-3个选自下述取代基组B的取代基所取代的C_1-6烷基，取代基组B由氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C_1-6烷氧基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、C_3-8环烷基、四氢吡喃基和四氢呋喃基组成)；

<4>以下通式所表示的化合物，其盐或者水合物：

[其中R^5t和R^6t各自独立是环丙基甲基、(4-四氢吡喃基)甲基、(3-四氢呋喃基)甲基或(2-四氢呋喃基)甲基；

R^1t是甲氧基、甲硫基、甲基、乙基或甲氧基甲基；

R^43t是C_1-6烷基]；<5>根据<4>的化合物，其盐及其水合物，其中R^43t是甲基；

<6>根据<4>的化合物，其盐及其水合物，其中R^1t是甲氧基、甲硫基或乙基；

<7>根据<4>的化合物，其盐及其水合物，其中R^5t是环丙基甲基或(4-四氢吡喃基)甲基；

<8>根据<4>的化合物，其盐及其水合物，其中R^5t是(4-四氢吡喃基)甲基；

<9>根据<4>的化合物，其盐及其水合物，其中R^5t是(4-四氢吡喃基)甲基，R^6t是环丙基甲基；

<10>根据<1>的化合物，其盐及其水合物，其中该化合物是N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺，N-环丙基甲基-N-7-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺或者N-环丙基甲基-N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺；

<11>根据<1>的化合物，其盐及其水合物，其中该化合物是N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺；

<12>下式表示的化合物(不包括(i)4-(羟基甲基)-2，6-二甲氧基苯基硼酸和(ii)4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧)甲基)-2，6-二甲氧基苯基硼酸)，其盐及其水合物：

[其中：R⁴⁸是氢、任选被1-3个选自以下取代基组B中的取代基的C_1-6烷基、任选被1-3个选自以下取代基组B中的取代基的苄基，2-四氢吡喃基或由下式表示的基团：

(其中R⁵¹，R⁵²和R⁵³各自独立是C_1-6烷基或苯基)；

R⁴⁶和R⁴⁷各自独立是C_1-6烷基；

V^1c是C_1-6亚烷基；

M是下式所表示的基团：

(其中R^9a和R^9b各自独立是氢或C_1-6烷基，R^9a和R^9b可以键合在一起形成1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或2，3-二甲基-丁烷-2，3位基)，或下式所表示的基团：

(其中R^9c，R^9d和R^9e各自独立是C_1-6烷基)；

取代基组B由以下基团组成：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C_1-6烷氧基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、C_3-8环烷基、四氢吡喃基和四氢呋喃基]，

<13>根据<12>的化合物，其盐及其水合物，其中R⁴⁶和R⁴⁷是甲基，V^1c是亚甲基；

<14>根据<12>的化合物，其盐及其水合物，其中R⁴⁶和R⁴⁷是甲基，V^1c是亚甲基，R⁴⁸是甲基；

<15>一种促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂，它包含根据<1>的化合物或其盐；

<16>一种促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)1受体拮抗剂，它包含根据<1>的化合物或其盐；

<17>包含根据<1>的化合物或其盐用于治疗或预防与促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)相关疾病的制剂；

<18>包含根据<1>的化合物或其盐用于治疗或预防抑郁、抑郁症状、躁狂、焦虑、一般性焦虑失调、恐慌症、恐怖症、强迫性紊乱、外伤后的压力紊乱、妥瑞症候群、孤独症、情感失调、抑郁症、躁郁症、循环性精神病人格或精神分裂症的制剂；

<19>包含根据<1>的化合物或其盐用于治疗或预防胃溃疡、肠躁症、溃疡性结肠炎、克隆氏症、腹泻、便秘、手术后肠梗阻、与压力有关的胃肠紊乱或者神经性呕吐的制剂；

<20>施用根据<1>的化合物或其盐治疗或预防与促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)相关疾病的方法；

<21>施用根据<1>的化合物或其盐治疗或预防抑郁、抑郁症状、躁狂、焦虑、一般性焦虑失调、恐慌症、恐怖症、强迫性紊乱、外伤后的压力紊乱、妥瑞症候群、孤独症、情感失调、抑郁症、躁郁症、循环性精神病人格或精神分裂症的方法；

<22>施用根据<1>的化合物或其盐治疗或预防胃溃疡、肠躁症、溃疡性结肠炎、克隆氏症、腹泻、便秘、手术后肠梗阻、与压力有关的胃肠紊乱或者神经性呕吐的方法；

<23>根据<1>的化合物、其盐及其水合物在制备药物中的用途；

<24>根据<1>的化合物、其盐及其水合物在制造通过抑制促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体可有效治疗或预防疾病的制剂中的用途。

本发明的最佳实施方式

本说明书中的所有符号和术语将在此定义并对本发明做更加详细的描述。

方便起见，本说明书中化合物的结构式表示的是某个特定的异构体，但本发明并不局限于这些特定异构体，而是包含了所有的异构体和异构体混合物，包括几何异构体、不对称碳导致的光学异构体、立体异构体和互变体，可以使用化合物的结构所隐含的任何异构体或混合异构体。本发明中的化合物包括分子中有不对称碳并具有光学活性或外消旋体，所有这些化合物都不受限制地包括在本发明中。本发明中的化合物可以是晶体或非晶体；对化合物晶体的多晶型现象没有限制，任何晶型都可单独使用或混合使用；本发明中的化合物还包括它们的无水物、水合物和它们的混合物。本发明中的化合物在活的有机体内降解产生的代谢物也在本发明的权利要求范围之内。

本说明书中使用的术语″CRF受体拮抗剂″指的是一种能够降低CRF受体活性的物质。这些物质还包括那些能够减弱或抑制CRF生理活性的物质。

本说明书所述的“与CRF有关的疾病”或者“与CRF受体有关的疾病”有抑郁和抑郁症状(重度抑郁症、单次发作抑郁症、多次发作型抑郁症、忧郁导致的虐童、产后抑郁症等)、躁狂、焦虑、一般性焦虑失调、恐慌症、恐怖症、强迫性紊乱、外伤后的压力紊乱、妥瑞症候群、孤独症、情感失调、抑郁症、躁郁症、循环性精神病人格、精神分裂症、胃溃疡、肠躁症、溃疡性结肠炎、克隆氏症、腹泻、便秘、手术后肠梗阻、与压力有关的胃肠紊乱、神经性呕吐、阿尔茨海默氏病、阿尔采默型老年痴呆症、神经变性疾病、多发梗塞痴呆症、老年痴呆症、神经性厌食症、饮食失调症、肥胖、糖尿病、酒精依赖、药物依赖、戒毒综合症、戒酒综合症、睡眠紊乱、失眠、偏头痛、压力导致的头疼、肌肉收缩引起的头疼、萎缩性神经元损伤、兴奋性神经元损伤、中风、进行性上眼神经核麻痹症、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、多样硬化、肌肉痉挛、慢性疲劳综合症、社会心理侏儒症、癫痫症、头部创伤、脊髓损伤、手痉挛、痉挛性斜颈、颈臂征候群、原发性青光眼、美尼尔氏病、自主失衡、秃头症、神经衰弱、高血压、心血管系统疾病、心动过速、充血性心力衰竭、过度换气综合征、支气管哮喘、长吸式呼吸、婴儿瘁死综合症、发炎性疾病、疼痛、变应性病、阳痿、更年期疾病、受精障碍、不孕症、癌症、与HIV感染相关的免疫功能障碍、压力导致的免疫障碍、出血应激、库欣氏症候群、甲状腺功能障碍、脑脊髓炎、肢端肥大症、失禁、骨质疏松症，等等。本发明涉及的化合物对上述疾病的治疗或预防均有效。

本说明书中所使用的术语“神经退化疾病”指的是急性退化疾病或慢性变性疾病，具体包括诸如蛛网膜下出血、急性脑血管疾病等以及阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、杭廷顿氏舞蹈症、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、脊髓小脑退化症等神经方面的疾病。本说明书中所使用的术语″饮食失调症″是指暴食症、食物恐怖症等等。本说明书中所使用的术语“心血管系统疾病”是指神经性心绞痛等等。本说明书中所使用的术语“发炎性疾病”指的是如风湿性关节炎、骨关节炎、腰背痛等疾病。“变应性病”指异位性皮炎、湿疹、麻疹、牛皮癣等疾病。

本说明书中“n-”表示“正”，“sec-”表示“仲”，“tert-”和“t-”都表示“叔”。

[R¹的定义]

R¹是式-G^1z-R^1z所表示的基团(其中G^1z是单键、氧或硫，R^1z是甲基或乙基)或甲氧基甲基，优选是甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、乙氧基和甲氧基甲基，更优选的是乙基、甲氧基和甲硫基，最优选的是乙基。

[R⁵和R⁶的定义]

R⁵和R⁶各自独立是氢、t-丁氧基羰基或式-X^6b-X^7b所表示的基团(其中X^6b是亚甲基；X^7b是C_1-6烷基、C_3-8环烷基、四氢吡喃基或四氢呋喃基)。优选R⁵和R⁶各自独立是n-丙基、n-丁基、环丁基甲基、环丙基甲基、四氢吡喃基甲基或四氢呋喃基甲基。更优选R⁵和R⁶各自独立是环丙基甲基、4-四氢吡喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基或2-四氢呋喃基甲基。进一步优选R⁵是环丙基甲基或4-四氢吡喃基甲基，最优选R⁵是环丙基甲基而R⁶是4-四氢吡喃基甲基。

[R⁴⁰、R⁴¹和R⁴²的定义]

R⁴⁰、R⁴¹和R⁴²中有两个是C_1-6烷氧基，剩下一个是式-V^1a-V^2a所表示的基团(其中V^1a是单键、-CO-、C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基；V^2a是氢、羟基、任选被1-3个选自以上取代基组B的取代基取代的C_1-6烷基，任选被1-3个选自以上取代基组B的取代基取代的C_1-6烷氧基，式-N(R^3c)R^3d所示的基团(其中R^3c和R^3d各自独立是氢或任选被1-3个选自以上取代基组B的取代基取代的C_1-6烷基)、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、C_3-8环烷基、四氢吡喃基或四氢呋喃基)。

优选R⁴⁰、R⁴¹和R⁴²中有两个是甲氧基。更优选R⁴⁰和R⁴²是甲氧基。

[R⁴³的定义]

R⁴³是任选被1-3个选自以上取代基组B的取代基取代的C_1-6烷基。优选R⁴³是任选被1-3个选自以上取代基组B的取代基取代的甲基或者任选被1-3个选自以上取代基组B的取代基取代的乙基，更优选是任选被1-3个选自以上取代基组B的取代基取代的甲基，最优选是甲基。

[R⁴⁴和R⁴⁵的定义]

R⁴⁴和R⁴⁵各自独立是氢、甲基或乙基。优选R⁴⁴和R⁴⁵各自独立是氢或甲基，更优选R⁴⁴和R⁴⁵都是氢。

[R^1t的定义]

R^1t是甲氧基、甲硫基、甲基、乙基或甲氧基甲基。优选R^1t是甲氧基、甲硫基或乙基，更优选是乙基。

[R⁴⁶和R⁴⁷的定义]

R⁴⁶和R⁴⁷各自是C_1-6烷基。优选R⁴⁶和R⁴⁷都是甲基。

[V^1c的定义]

V^1c是C_1-6亚烷基。优选V^1c是亚甲基。

[M的定义]

M是下式所表示的基团：

(其中R^9a和R^9b各自独立是氢或C_1-6烷基，或者R^9a和R^9b键合在一起形成1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或2，3-二甲基-丁烷-2，3位基)，或是下式表示的基团：

(其中R^9c，R^9d和R^9e各自独立是C_1-6烷基)。

优选M是下式表示的基团：

更优选M是下式表示的基团：

本说明书中所用的术语“吡咯烷基”指从吡咯烷上去掉一个氢原子后的单价取代基，具体而言有1-吡咯烷基、2-吡咯烷基或3-吡咯烷基。

本说明书中所用的术语“哌嗪基”指从哌嗪上去掉一个氢原子后的单价取代基，具体而言有1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基或4-哌嗪基。

本说明书中所用的术语“哌啶基”指从哌啶上去掉一个氢原子后的单价取代基，具体而言有1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基。

本说明书中所用的术语“吗啉基”指从吗啉上去掉一个氢原子后的单价取代基，具体而言有2-吗啉基、3-吗啉基或4-吗啉基。

本说明书中所用的术语“四氢吡喃基”指的是从四氢吡喃上去掉一个氢原子后的单价取代基，具体而言有四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基。优选是四氢吡喃-4-基，由下式表示：

本说明书中所用术语“四氢呋喃基”指的是从四氢呋喃上去掉一个氢原子后的单价取代基，具体而言有四氢呋喃-2-基或者四氢呋喃-3-基。优选是四氢呋喃-3-基，由下式表示：

本说明书中的(4-四氢吡喃基)甲基指被上述四氢吡喃-4-基所取代的甲基。

本说明书中的(2-四氢呋喃基)甲基指被上述四氢呋喃-2-基所取代的甲基。

本说明书中的(3-四氢呋喃基)甲基指被上述四氢呋喃-3-基所取代的甲基。

本说明书中的卤素指氟、氯、溴、碘等等，优选是氟、氯或溴。

本说明书中的C_1-6烷基指有1到6个碳的直链或支链烷基，优选甲基、乙基、n-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、正己基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-丙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等等，更优选是甲基、乙基、n-丙基、异丙基或叔丁基，最优选的是甲基、乙基或异丙基。

本说明书中的C_2-6烯基指的有2到6个碳的直链或支链烯基，优选例子有乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3-己二烯基和1，6-己二烯基。

本说明书中的C_2-6炔基指有2到6个碳的炔基，优选例子有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丙炔基、1-乙炔基-2丙炔基、2-甲基-3-丙炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1，3-己二炔基和1，6-己二炔基。

本说明书中的术语“C_1-6亚烷基”指的是从前述的“C_1-6烷基”上去掉另一个氢原子后的二价基团，具体例子有亚甲基、亚乙基、甲基亚乙基、亚丙基、乙基亚乙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1，3-亚丙基、1-甲基-1，3-亚丙基、1-乙基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、1，1-二甲基-1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基和1，6-亚己基，优选亚甲基和1，2-亚乙基，更优选亚甲基。

本说明书中的术语“C_2-6亚烯基”指的是从前述的“C_2-6烯基”上除去另一个氢原子后的二价基团，具体例子有亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基和亚己烯基，优选是亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基，更优选的是亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基，最优选的是1，2-亚乙烯基和1，3-亚丙烯基。

本说明中使用的术语“C_2-6亚炔基”指的是从上述“C_2-6炔基”上除去一个氢原子后得到的单价基团，具体例子包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基，优选亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基，更优选亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基，进一步优选亚乙炔基和亚丙炔基更，最优选亚乙炔基。

本说明书中的C_3-8环烷基指有3到8个碳的环状脂族烃，具体例子有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，优选环丙基、环丁基和环戊基，更优选环丙基。

本说明书中的C_1-6烷氧基指与前述的“C_1-6烷基”键合在一起的氧，具体例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、n-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基烷氧基和己氧基，优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，更优选甲氧基。

本说明书中的惯用语“任选被取代”指可以被1-3个选自以上取代基组B的取代基所取代或者是不取代。

本说明书中的惯用语“一种化合物...，其盐及其水合物”指(i)化合物(I)，(ii)化合物(I)的盐，(iii)化合物(I)的水合物或者(iv)化合物(I)的盐的水合物，优选是(i)化合物(I)或者(ii)化合物(I)的盐，更优选的是化合物(I)的盐。

本说明书中的术语“水合物”指化合物与水结合的状态或者化合物的盐与水结合的状态。水合物优选情况是由适当比例的0.1到8分子的水和1个分子的化合物或该化合物的盐形成的，更优选的情况是由适当比例的0.3到3分子的水和1个分子的化合物或该化合物的盐形成的。

本发明中的化合物(I)的盐没有特别的限制，只要它们是和本发明的化合物形成的盐，例如，可以是和无机酸形成的盐，与有机酸形成的盐，以及和酸性氨基酸形成的盐，其中优选药理学可接受的盐。酸可按适当的比例以0.1-5分子对1分子化合物形成盐。

与无机酸形成的盐的优选例子有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等等，与有机酸形成的盐的优选例子有乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、乙基磺酸盐、甲基磺酸盐、甲苯磺酸(对甲苯磺酸)盐等等。

与酸性氨基酸形成的盐的优选例子有天冬氨酸盐和谷氨酸盐等。

本发明中化合物(I)的盐的优选例子有与盐酸、硫酸、苯磺酸、乙基磺酸、甲基磺酸、甲苯磺酸或氢溴酸形成的盐，其中更优选的是甲苯磺酸盐。

下式所示的化合物(不包括(i)4-(羟甲基)-2，6-二甲氧基苯基硼酸和(ii)4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧)甲基)-2，6-二甲氧基苯基硼酸)，它的盐及其水合物是合成本发明中化合物(I)的非常有用的中间体。

[其中R⁴⁸是氢，任选被1-33个选自以下取代基组B的取代基取代的C_1-6烷基，任选被1-3个选自以下取代基组B的取代基取代的苄基，2-四氢吡喃基或下式表示的基团：

(其中R⁵¹，R⁵²和R⁵³各自独立是C_1-6烷基或苯基)；R⁴⁶和R⁴⁷各自独立是C_1-6烷基；V^1c是C_1-6亚烷基；M是下式表示的基团：

(其中R^9a和R^9b各自独立是氢或C_1-6烷基，或者R^9a和R^9b键合在一起形成1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或2，3-二甲基-丁烷-2，3-二基)，或由以下式所表示的基团：

(其中R^9c、R^9d和R^9e各自独立是C_1-6烷基)，

其中取代基组B由以下基团构成：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C_1-6烷氧基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、C_3-8环烷基、四氢吡喃基和四氢呋喃基]。

以下化合物，它的盐及其水合物是合成本发明中化合物(I)的非常有用的中间体。

[1]基于化合物(I)的化合物，其中-NR⁵R⁶是：

[2]基于化合物(I)的化合物，其中V^2a是由以下式所表示的基团：

(其中R⁵¹，R⁵²和R⁵³各自独立是C_1-6烷基或苯基)，甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。

现在将描述式(I)所示化合物的代表性合成路线。下述合成路线中，R¹，R⁵，R⁶，R^9a，R^9b，R^9c，R^9d，R^9e，R⁴³，R⁴⁴，R⁴⁵，R⁴⁶，R⁴⁷，R⁴⁸和M与前述的定义完全一致，X是卤素(如氟，氯，溴，碘)，Ar是可以有1-3个如式-V^1a-V^2a所表示的取代基的苯基，(这里V^1a和V^2a分别与上述定义相同)，R^1c和R^1d独立是C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基或C_3-8环烷基(这些基团都可以被取代)，R^ca是可取代的C_1-6烷基或苄基，X’是溴，碘或氢，A是亚硝基或硝基，Prot^N表示氨基保护基团，Prot^O表示羟基保护基团，B是Ar或X[其中Ar和X与前述定义相同]，Lev是像X这样的离去基团[其中X与前述定义相同]或磺酸酯基(如对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基)，R^11a，R^11b，R^11c和R^11d各自是C_1-6烷基，C_3-8环烷基，C_3-8环烷基-C_1-6烷基，C_2-6烯基或C_2-6炔基，R^11b和R^11c任选键合在一起形成一个四元到八元环，这些四到八元环作为取代基可在环上包含多个N、O或S原子，n是1-6的整数。术语“室温”指10到40℃之间的温度。

合成路线1

步骤1-A：式(1)所示的2-卤代吡啶衍生物和乙炔衍生物在钯催化剂、碘化亚铜和一种碱存在下反应，，可以在溶剂中反应也可不用溶剂，温度范围为0℃到250℃，，得到乙炔衍生物(2)。选用不同的溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选甲苯、二甲苯、苯甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷、n-丁醇、乙醇、甲醇、1-甲基-2-吡咯烷酮和水，它们可以单独使用或者作为混合溶剂使用。所用碱取决于起始原料、溶剂等，并无特别的限制，只要对反应没有抑制作用即可，优选碳酸钾、碳酸钠、氟化铯、氟化钾、碳酸氢钠、三乙基胺和二乙基胺。这些碱也可作为溶剂使用。具体的钯或镍催化剂取决于起始原料和溶剂等，并没有特别的限制，只要对反应没有抑制作用即可，优选四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)/三苯基膦、氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)/三叔丁基膦、二氯[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]钯(0)、[1，2-二(二苯基膦)乙烷]二氯化镍(II)和[1，3-二(二苯基膦)丙烷]二氯化镍(II)。钯催化剂的优选用量是0.001到0.2当量，，乙炔衍生物的优选用量为1到20当量，碱的优选用量为1到20当量或作为溶剂使用。

步骤1-B：式(2)表示的乙炔衍生物可以和N-氨化剂(例如羟基氨O-磺酸酯或O-均三甲苯磺酰羟基胺)在-50℃到40℃反应，可以有溶剂也可没有溶剂，得到N-氨基吡啶鎓盐，该鎓盐可经过滤器或类似物分离出来，也可直接用于反应，反应温度为0℃到250℃，可以有碱存在，也可没有碱存在，得到式(3)所示的环状化合物。选用不同的溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选甲苯、二甲苯、苯甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷、n-丁醇、乙醇、甲醇和1-甲基-2-吡咯烷酮，可单独使用或作为混合溶剂使用。所用碱取决于起始原料、溶剂等，没有特别的限制，只要对反应没有抑制作用即可，优选碳酸钾、碳酸钠、氟化铯、氟化钾、碳酸氢钠、三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾。这里，N-氨化剂的优选用量为1到3当量，碱的优选用量是1到5当量。

合成路线2

步骤2-A：式(4)所示的2-吡啶基乙酸酯和羟基氨-O-磺酸酯(5)可在碱存在下或没有碱存在时在某种溶剂中发生反应，得到式(6)表示的2-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶。反应温度一般是0℃到100℃。选用不同的溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用即可，优选丙酮、乙酸、甲醇、乙醇和水，可单独使用或作为混合溶剂使用。羟基氨-O-磺酸酯的优选用量为0.1-2当量，碱的优选用量为1-3当量。

步骤2-B：式(6)所示的2-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶和烷基化剂可在溶剂中或不用溶剂反应，，可以有碱存在，也可没有碱存在，得到式(7)所示的衍生物。反应温度一般是0℃-100℃。选用不同的溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用即可，优选丙酮、甲醇、乙醇和水，可单独使用或作为混合溶剂。烷基化剂可以是二甲基硫酸、二乙基硫酸、卤代烷、重氮甲烷和三甲基甲硅烷基重氮甲烷。所用碱取决于起始原料和溶剂等，并无特别限制，只要对反应没有抑制作用即可，优选碳酸钾、碳酸钠、氟化铯、氟化钾、碳酸氢钠、三乙胺、二乙胺、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。烷基化试剂优选用量为1到3当量，碱则是1到15当量。

合成路线3

步骤3-A：吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(合成路线1中的化合物(3)或合成路线2中的化合物(7)等)和烷基锂试剂(例正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等)可在惰性溶剂中反应，再与卤代试剂反应，得到式(9)所示在7位上引入一个卤原子的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。反应温度一般是-100℃到40℃。选用的卤代试剂取决于起始原料、溶剂等，没有特别的限制，只要对反应没有抑制作用即可，优选溴、碘、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、六氯乙烷、1，2-二溴乙烷、1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷、1，2-二碘乙烷等等。选用不同的溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选正己烷、正戊烷、四氢呋喃和乙醚，可单独使用或作为混合溶剂使用。烷基锂试剂优选用量为1-2当量，卤代试剂的优选用量为1-3当量。

步骤3-B：式(9)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以和硝化剂在溶剂中或不用溶剂发生反应，得到式(10)所示的3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。反应温度一般是-70℃到200℃。所用的硝化剂取决于起始原料、溶剂等，并无特别的限制，只要它对反应没有抑制作用即可，优选三水合硝酸铜、硝酸、发烟硝酸、硝酸钠、四氟硼酸硝、硝酸铵等等。选用不同的溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选乙酸酐、乙酸、硫酸、三氟乙酸酐、三氟乙酸、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷和四氢呋喃，可单独使用或作为混合溶剂使用。硝化剂的优选用量为1到2当量。

另外，吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(9)和亚硝基化剂如亚硝酸钠也可在溶剂中或不用溶剂发生反应，得到式(10)所表示的3-亚硝基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。反应温度一般是-40℃到100℃。亚硝化试剂剂取决于起始原料、溶剂等，并无特别的限制，只要对反应没有抑制作用即可，优选亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯等等。选用不同的溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选乙酸酐、乙酸、盐酸、硫酸、三氟乙酸酐、三氟乙酸、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、水和乙醇，可单独使用或作为混合溶剂使用。亚硝化剂的优选用量为1到2当量。

步骤3-C：式(10)所示的硝基衍生物或亚硝基衍生物和金属(粉末)可以在溶剂中或不用溶剂，在酸存在下或没有酸时发生反应，得到还原化合物3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(11)。反应温度一般是-10℃到150℃。金属(粉末)取决于起始原料、溶剂等，并无特别的限制，只要它对反应没有抑制作用即可，优选锌、铁、氯化亚锡(II)、氯化镍(II)等等。所用的酸取决于起始原料、溶剂等，并没有特别的限制，只要其对反应没有抑制作用即可，优选乙酸、盐酸、硫酸等等。选用不同的溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选甲醇、乙醇、正丁醇、水等等，可单独使用或作为混合溶剂使用。金属(粉末)的优选用量为1到10当量。

另外，式(10)所示的硝基衍生物或亚硝基衍生物可在氢气氛围和惰性溶剂中使用金属催化剂如Pd-C进行加氢反应，反应可以有酸存在，也可以没有酸存在，，得到还原化合物3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(11)。氢气压力一般是1到100个大气压，反应温度一般是0℃到200℃。酸和金属催化剂因起始原料、溶剂等而异，没有特别限制，只要它们对反应没有抑制作用。优选酸包括乙酸、三氟乙酸和盐酸，优选金属催化剂有Pd-C、PtO₂、Pt-C和Raney-Ni。不同溶剂的选用取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、乙酸乙酯、丙酮和N，N-二甲基甲酰胺，可单独使用或作为混合溶剂使用。在此反应中，也可以通过经反应制备的氢气，如在金属催化剂存在下于溶剂如甲醇中加热甲酸胺等得到的氢气，用于合成3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(11)。金属催化剂优选用量为5-100wt％。

步骤3-D：式(11)所示的3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物和氨基保护剂(例如二叔丁基焦碳酸酯)可发生反应得到3位氨基被氨基甲酸酯(如叔丁氧基羰基)保护的3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(12)。反应可在溶剂中进行，也可不用溶剂，可以有碱存在，也可没有碱。反应温度一般是-70℃到150℃。选用不同的溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧杂环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和N，N-二甲基甲酰胺，可单独使用或作为混合溶剂使用。所用碱取决于起始原料、溶剂等，并无特别的限制，只要对反应没有抑制作用即可，优选三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、4-(二甲基氨基)吡啶和双(三甲基甲硅烷基)氨基钠。优选保护基团(本路线中的“Prot^N”)有叔丁氧基羰基(Boc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)等等，这里3位上的氨基在反应条件下通过使用对保护基团合适的试剂和溶剂得到了保护。氨基保护剂的优选用量为1到3当量，碱的优选用量为1到5当量。

合成路线4

步骤4-A：式(13)所示的1-氨基吡啶鎓盐衍生物和式(14)所示的1，1-双(烷硫基)-2-硝基亚乙基衍生物可以在碱存在下或没有碱时，在溶剂中或不用溶剂，发生反应得到式(15)所示的3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(参考文献：Heterocycles，1977，6，379)。反应温度一般是0℃到200℃。所用溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选乙醇、甲醇、1，2-二甲氧基乙烷和四氢呋喃，可单独使用或作为混合溶剂使用。所用碱取决于起始原料、试剂等，并无特别的限制，只要对反应没有抑制作用即可，优选三乙胺、二异丙基乙基胺、4-(二甲基氨基)吡啶、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠等等。1，1-双(烷硫基)-2-硝基亚乙基衍生物的优选用量为1到2当量，碱的优选用量是1到5当量。

步骤4-B：式(15)所示的3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可按上述合成路线3中的步骤3-C反应，得到3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(16)。

步骤4-C：式(16)所示的3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以按以上合成路线3的步骤3-D反应，得到氨基被保护的3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(17)。

步骤4-D：式(17)所示的氨基被保护的3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可按以上合成路线3的步骤3-A反应，得到在7位上引入卤原子的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(12’)。

合成路线5

步骤5-A：氨基用Prot^N保护的3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(12)可与烷基化剂反应(例如，可以是取代的卤代烷基或类似物)得到式(18)所示的氨基取代的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。反应可以在溶剂中进行，也可以没有溶剂，可以有碱存在也可以没有碱存在。反应温度一般是-70℃到200℃之间。选用不同的溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，可单独使用或作为混合溶剂使用。所用碱取决于起始原料、溶剂等，并无特别的限制，只要其对反应没有抑制作用即可，优选氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、等等。烷基化剂优选用量为1-3当量，碱的优选用量是1-5当量。

步骤5-B：式(18)所示的3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物进行脱保护反应得到脱保护的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(19)。反应可以在脱保护试剂存在下进行，也可以不用脱保护试剂。反应温度一般是-70℃到200℃之间。所用脱保护试剂取决于起始原料、溶剂等，并没有特别的限制，只要对反应没有抑制作用即可，优选盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、三甲基碘硅烷、三氯化铝、三氟甲磺酰基三甲基甲硅烷等等。当使用叔丁氧基羰基(Boc)以外的基团作为保护基团时(如Fmoc、Troc等)，脱保护反应要使用与保护基相合适的试剂。反应可以有溶剂，也可以没有溶剂；如果在溶剂中反应，选用不同的溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用。优选溶剂有乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧杂环己烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、硝基甲烷、苯酚、苯甲醚和苯硫酚，可单独使用或作为混合溶剂使用。脱保护试剂优选用量为1到30当量。

步骤5-C：式(19)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以和羰基衍生物(如二乙基酮)、醛衍生物(如丙醛)或羰基的等同物(如((1-乙氧基环丙基)氧)三甲基甲硅烷或乙缩醛保护的取代物)在还原剂存在下反应，得到式(20)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。反应温度一般是-10℃到150℃。反应可在酸存在下进行，也可不用酸，可以有溶剂存在，也可不用溶剂，可以有无机盐存在，也可不用无机盐。选用不同的溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选四氢呋喃、乙醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙醇、甲醇和水，可单独使用或作为混合溶剂使用。酸、无机盐和还原剂取决于起始原料和溶剂等因素，并无特别限制，只要对反应没有抑制作用即可。优选的酸有乙酸、硫酸等等，优选的无机盐有硫酸钠等等，优选还原剂有三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠等等。羰基和醛衍生物(包括等同物)的优选用量为1到20当量，还原剂的优选用量是1到5当量，无机盐的优选用量为1到30当量。

另外，吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(19)和酰化试剂可在碱存在下或没有碱时发生反应，反应可以有溶剂，也可不用溶剂，得到氨基酰化的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(20)。反应温度一般是-20℃到150℃。选用不同的溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选四氢呋喃、乙醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、乙醇、甲醇和水，可单独使用或作为混合溶剂使用。所用碱取决于起始原料、溶剂等，并无特别的限制，只要其对反应没有抑制作用即可，优选三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、4-(二甲基氨基)吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等等。酰化试剂的优选用量为1到3当量，碱的优选用量为1到20当量。

步骤5-D：式(11)所示的3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以和羰基衍生物(如二乙基酮)或醛衍生物(如丙醛)在还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下反应，得到式(19)或式(20)所表示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。基于反应中羰基衍生物或醛衍生物的摩尔数以及反应时间不同，可能得到式(19)所示的单取代的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或者式(20)所示的二取代的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。反应可以有酸存在，也可没有酸存在，可以有溶剂，也可没有溶剂，可以有无机盐存在，也可没有无机盐存在，反应温度一般是-10℃到150℃。选用不同的溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选四氢呋喃、乙醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈和水，可单独使用或作为混合溶剂使用。酸、无机盐、还原剂取决于起始原料、溶剂等，并元特别的限制，只要它们对反应没有抑制作用即可，优选的酸有乙酸、硫酸等等，优选的无机盐有硫酸钠等等，优选的还原剂有三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠等等。羰基或醛衍生物的优选用量为1到20当量，还原剂的优选用量为1到5当量，无机盐的优选用量为1到30当量。

步骤5-E：式(20)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以和金属芳基试剂或金属杂芳基试剂以及过渡金属催化剂反应，在碱存在下或没有碱，在溶剂中反应或不用溶剂，得到7位被芳基或杂芳基取代的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(I)。反应温度一般是0℃到200℃。常用的试剂和催化剂的组合包括芳基硼酸化合物/钯催化剂(Suzuki reaction；N.Miyaura，A.Suzuki，Chemical Reviews 1995，95，2457)，芳基三烷基锡化合物/钯催化剂(Stille reaction；T.N.Mitchell，Synthesis 1992，803)，芳基锌化合物/钯催化剂和芳基格氏化合物/镍催化剂。具体的钯和镍催化剂取决于起始原料、溶剂等，并无特别的限制，只要它们对反应没有抑制作用即可，优选四(三苯基膦)钯(0)、醋酸钯(II)/三苯基膦、氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)/三叔丁基膦、二氯[1，1’-双(二苯基膦)-二茂铁]钯(0)、[1，2-双(二苯基膦)乙烷]二氯化镍(II)、[1，3-双(二苯基膦)丙烷]二氯化镍(II)等等。所用溶剂因起始原料、试剂等而异，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选甲苯、二甲苯、均三甲苯、苯甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、正丁醇、乙醇、甲醇、1-甲基-2-吡咯烷酮和水、可单独使用或者作为混合溶剂使用。所用碱取决于起始原料、溶剂等，只要不抑制反应即可，并无特别的限制，优选的有碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钡、氟化铯、氟化钾、碳酸氢钠、三乙胺等等。金属芳基试剂或金属杂芳基试剂的优选用量为1到2当量，过渡金属催化剂的优选用量为0.001到0.2当量，碱的优选用量为1到5当量。

合成路线6

步骤6-A：式(12)所示的3位氨基被保护的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以按上述合成路线5的步骤5-E反应，得到7位上引入Ar基的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(21)。

步骤6-B：式(21)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可按上述合成路线5的步骤5-A反应，得到式(22)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。

步骤6-C：式(21)或(22)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可按上述合成路线5的步骤5-B反应，分别得到脱保护的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(23)或(24)。

步骤6-D：式(23)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可按上述合成路线5的步骤5-D反应，取决于不同的反应条件等因素，得到式(24)或(I)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。

步骤6-E：式(24)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可按上述合成路线5的步骤5-C反应，得到式(I)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。

合成路线7

步骤7-A：式(10’)所示的3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或3-亚硝基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可按上述合成路线5的步骤5-E反应，得到7位上被Ar基取代的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(25)。

步骤7-B：式(25)所示的3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或3-亚硝基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可按上述合成路线3的步骤3-C反应，得到还原的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(26)。

步骤7-C：式(26)所示的3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或3-亚硝基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可按上述合成路线3的步骤3-D反应，得到3位氨基被保护的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(21)。

合成路线8

步骤8-A：式(27)所示的羧酸衍生物和叠氮试剂(如二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)或叠氮化钠)可在溶剂中或没有溶剂，在碱的存在下或没有碱，温度为-70℃到250℃时发生反应，得到叠氮酸衍生物，该衍生物进一步在40℃到250℃加热，发生重排反应如Curtius重排，得到异氰酸酯，接着和叔丁醇或类似化合物反应，得到氨基甲酸酯基团如叔丁氧基羰基(Boc)保护的3-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(12)或(21)。选用不同的溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选甲苯、二甲苯、二苯基醚、叔丁醇、四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺，可单独使用或作为混合溶剂使用。所用碱取决于起始原料、溶剂等，并无特别的限制，只要对反应没有抑制作用即可，优选三乙胺、二异丙基乙基胺、4-(二甲基氨基)吡啶、吡啶等等。另一方法是，前述的叠氮酸衍生物可以通过，将羧酸衍生物(27)转化为酸性氯化物或混合的酸酐，然后它再和叠氮试剂反应(例如叠氮化钠、叠氮三甲基甲硅烷等)来合成。另外一个方法是，目标化合物(12)或(21)可以通过Hofmann重排或Schmidt重排得到。叠氮试剂的优选用量为1到3当量，碱的优选用量为1到5当量，叔丁醇的优选用量为1到50当量或者作为溶剂使用。

合成路线9

步骤9-A：式(I^s)所示的硫醚衍生物可以被氧化剂如m-氯过苯甲酸氧化得到亚砜衍生物(I^s1)，反应可以有溶剂，也可以没有溶剂。反应温度一般是-70℃到150℃。选用不同的溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选丙酮、乙酸、三氟乙酸、二氯甲烷、氯仿、甲苯、硝基甲烷、甲醇、乙醇和水，可单独使用或作为混合溶剂使用。所用的氧化剂有m-氯过苯甲酸、三氟过乙酸、双(三甲基甲硅烷基)过酸、高碘酸钠、四氧化二氮、硝酸-硫酸混合物、铬酸等等。氧化剂的优选用量为1到2当量。

步骤9-B：亚砜衍生物(I^s1)可以被m-氯过苯甲酸等氧化剂所氢化，可以有溶剂也可没有溶剂，得到砜衍生物(I^s2)。反应温度一般是-70℃到150℃。选用不同的溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选丙酮、乙酸、三氟乙酸、二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇和水，可单独使用或作为混合溶剂使用。所用氧化剂可以是m-氯过苯甲酸、铬酸、四氧化锇、高锰酸钾等等，氧化剂的优选用量为1到2当量。

合成路线10

步骤10-A：式(Med-1)所示的苄基醇衍生物和可作为羟基保护基团的取代基引入试剂(如硅烷化试剂或可被取代的烷基化剂)可以在溶剂中或没有溶剂，在碱的存在下或没有碱，发生反应得到式(Med-2)所示的羟基被保护的衍生物。反应温度一般是-70℃到200℃。选用不同的溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选四氢呋喃、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，可单独使用或作为混合溶剂使用。所用的碱可以是氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、咪唑、2，6-二甲吡啶等等。硅烷化试剂可以是三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷和叔丁基二苯基氯硅烷。取代的烷基化剂可以是甲氧基甲基氯和氯化苄。此情况下，所用取代基引入试剂的用量为1到3当量，碱为1到5当量。

步骤10-B：式(Med-2)或(Med-3)所示化合物和烷基锂试剂(如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等)或格氏试剂(如甲基溴化镁、异丙基溴化镁等)可在惰性溶剂反应，然后和硼酸酯或类似化合物反应，得到式(B-1)所示的硼酸衍生物。反应温度一般是-100℃到80℃。所用硼酸酯取决于起始原料、溶剂等，并无特别的限制，只要对反应没有抑制作用即可，优选硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、2-甲氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷等等。所用惰性溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选正己烷、正戊烷、四氢呋喃和乙醚，可单独使用或作为混合溶剂使用。当使用烷基锂试剂时，可加入金属络合物形成剂(如N，N，N′，N′-四甲基乙二胺、六甲基磷酸三胺(HMPA)等)增加反应活性。烷基锂试剂或格氏试剂的优选用量为1到2当量，硼酸酯的优选用量为1到3当量，金属络合物形成剂优选用量为1到2当量。

步骤10-C：式(Med-2)或(Med-3)所示化合物可与烷氧基二硼或频哪醇甲硼烷发生偶合反应，反应可以有溶剂，也可没有溶剂，可以有碱，也可不用碱，使用过渡金属催化剂如钯，得到化合物(B-1)。反应温度一般是0℃到250℃。所用的惰性溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选甲苯、二甲苯、1，4-二氧杂环己烷、二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，可单独使用或作为混合溶剂使用。所用碱取决于起始原料、试剂等，并无特别的限制，只要对反应没有抑制作用即可，优选三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、醋酸钾、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等等。所用烷氧基二硼取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要对反应没有抑制作用即可，优选双(频哪醇)二硼、双(新戊基甘醇)二硼、双(己烯甘醇)二硼等等。钯催化剂取决于起始原料、试剂等，并无特别的限制，只要对反应没有抑制作用即可，优选四(三苯基膦)钯(0)、醋酸钯(II)/三苯基膦、氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)/三叔丁基膦、二氯[1，1’-双(二苯基膦)-二茂铁]钯(0)、[1，2-双(二苯基膦)乙烷]二氯化镍(II)、[1，3-双(二苯基膦)丙烷]二氯化镍(II)等等，过渡金属催化剂的优选用量为0.001到0.2当量，碱的优选用量为1到20当量，烷氧基甲硼烷或频哪醇甲硼烷为1到3当量。

合成路线11

步骤11-A：式(Med-4)所示的衍生物和烷基锂试剂(如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等)或格氏试剂(如甲基溴化镁、异丙基溴化镁等)可在惰性溶剂中发生反应，然后和三烷基锡卤化物试剂反应，得到式(S-1)所示的三烷基锡衍生物。反应温度一般是-100℃到50℃。三烷基卤化锡试剂取决于起始原料、溶剂等，并无特别的限制，只要其对反应没有抑制作用即可，优选三甲基氯化锡、三乙基氯化锡、三丁基氯化锡、三甲基溴化锡、三乙基溴化锡和三丁基溴化锡。惰性溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选正己烷、正戊烷、四氢呋喃和乙醚，可单独使用或作为混合溶剂使用。当使用烷基锂试剂时，可以加入金属络合物形成剂(如N，N，N′，N′-四甲基乙二胺、六甲基磷酸三胺(HMPA)等)增加反应活性。烷基锂试剂或格氏试剂优选用量为1到2当量，金属络合物形成剂优选用量为1到2当量，三烷基锡卤化物为1到2当量。

步骤11-B：式(Med-4)所示化合物可以按合成路线10的步骤C与六甲基二锡(IV)、二(三丁基锡)(IV)或类似化合物发生偶合反应，得到式(S-1)所示的三烷基锡衍生物。

合成路线12

步骤12-A：式(20)所示的化合物可以在过渡金属催化剂存在时和式(M-2)所示的金属芳基试剂发生偶合反应，与以上合成路线5中的步骤5-E相同，得到式(I^a1)所示的衍生物。

步骤12-B：式(I^a1)所示的羟基保护的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可对保护基团进行适合的脱保护反应得到式(I^a2)所示的带有醇基的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。脱保护反应温度是-80℃到200℃，可在脱保护试剂存在下反应，也可以没有脱保护试剂，可以有溶剂也可以不用溶剂。例如，当用甲硅烷基保护时，选用不同的溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、二氧杂环己烷、乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、硝基甲烷、苯酚、苯甲醚和苯硫酚，它们可单独使用或作为混合溶剂使用。脱保护试剂可以是生成氟离子的化合物如四丁基氟化铵、氟化氢和氟化铯；酸如盐酸、硫酸、三氟乙酸和甲基磺酸；或者碱如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾。如对苄基醚等，苄基可以通过在溶剂如乙醇中、在金属催化剂如Pd-C存在下进行加氢反应脱保护。

合成路线13

步骤13-A：式(I^a3)所示的有伯醇基团的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物在氧化剂存在下可在溶剂中或者没有溶剂时发生氧化反应得到式(I^a4)所示的醛衍生物。反应温度一般是-78℃到150℃。选用不同的溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用。优选四氢呋喃、乙醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯和二甲基亚砜，可单独使用或作为混合溶剂使用。使用的氧化剂有作为二甲基亚砜氧化反应(Swern氧化)活化剂的草酰氯，还有金属试剂如活性二氧化锰、三氧化硫-吡啶络合物、氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)、二铬酸吡啶鎓盐(PDC)、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)以及Dess-Martin试剂。氧化剂的优选用量为1到30当量。

步骤13-B：式(I^a4)所示的带有醛基的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以和金属烷基试剂如格氏试剂、烷基锂、烷基锌或烷基铯在惰性溶剂中或者没有溶剂时反应，得到式(I^a5)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。反应温度一般是-80℃到80℃。选用不同的溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用。优选正己烷、正戊烷、四氢呋喃和乙醚，可单独使用或作为混合溶剂使用。金属烷基试剂优选用量为1-2当量。

合成路线14

步骤14-A：式(I^a3)所示的带有羟基的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以和烷基化剂(卤代烷基、二烷基硫酸、烷基磺酸酯等)反应，可以有溶剂也可以不用溶剂，可以有碱存在，也可以没有碱存在，可以用相转移催化剂，也可不用，得到羟基烷基化的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物，由式(I^a6)表示。反应温度一般是-10℃到200℃。所用溶剂取决于试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选四氢呋喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、乙腈、甲苯和水，可单独使用或作为混合溶剂使用。所用碱取决于溶剂等，并无特别限制，只要对反应没有抑制。优选氢化钾、氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钡、氧化银、氧化钡等等。使用的相转移催化剂取决于溶剂等，没有特别的限制，只要它对反应没有抑制作用即可，优选四丁基碘化铵、四丁基溴化铵和四丁基硫酸氢铵。烷基化剂的优选用量为1到2当量，碱的优选用量为1到2当量，相转移催化剂的优选用量为1到2当量。

合成路线15

步骤15-A：以下是式(I^a7)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物的合成路线，其中式(I^a3)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物上的羟基基团被转变成离去基团。

磺酸酯化反应：式(I^a3)所示的带有羟基的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以和磺酸酯化试剂反应，得到式(I^a7)所示的磺酸酯衍生物，反应温度为0℃到250℃，可以有溶剂也可没有溶剂，可以有碱存在也可没有碱。所用的磺酸酯化试剂取决于溶剂等，并无特别限制，只要它对反应没有抑制作用，优选甲基磺酰氯、甲苯磺酰氯、甲苯磺酰氟、甲基磺酸酐、甲苯磺酸酐、三氟甲基磺酸酐等等。所用碱取决于溶剂等，没有特别的限制，只要对反应没有抑制作用即可，优选三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶等等。所用溶剂取决于试剂等，没有特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用即可，优选二氯甲烷、二乙基醚、四氢呋喃、叔丁基醚、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和甲苯，可单独使用或作为混合溶剂使用。磺酸酯化试剂优选用量为1到2当量，碱的优选用量为1到2当量。

卤化(氯化、溴化、碘化)反应：式(I^a3)所示的带有羟基的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物，可以和卤化试剂反应，卤化试剂有N-氯代琥珀酰亚胺、氧氯化磷、亚硫酰氯、四溴化碳、N-溴代琥珀酰亚胺、溴、三溴化磷、五溴化磷、碘等；或者和三苯基膦与四氯化碳或四溴化碳反应，反应温度为0℃到250℃，可以在溶剂中反应，也可不用溶剂，得到卤化的化合物(I^a7)。。反应混合物中可以加入碱，如三乙胺、咪唑或者4-(二甲基氨基)吡啶。所用溶剂取决于试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选二氯甲烷、甲苯和N，N-二甲基甲酰胺，可单独使用或作为混合溶剂。化合物(I^a7)可以直接通过式(I^a3)所示化合物与亚硫酰氯、甲基磺酰氯等反应得到，反应温度为0℃到250℃，可以使用溶剂，也可不用溶剂。

氟化反应：式(I^a3)所示的带有羟基的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以和氟化试剂在-78℃到0℃发生反应，可以使用溶剂也可不用溶剂，得到式(I^a7)所示的氟化的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。所用不同溶剂取决于试剂，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选二氯甲烷、二甘醇二甲醚、异辛烷和一氟三氯甲烷，可单独使用或作为混合溶剂使用。所用的氟化试剂取决于溶剂等，没有特别的限制，只要对反应没有抑制作用即可，优选二乙基氨基三氟化硫(DAST)、四氟化硫、吗啉代三氟化硫(morph-DAST)等等。氟化试剂的优选用量为1到5当量。

步骤15-B：式(I^a7)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以和亲核试剂如醇的碱金属盐在-78℃到250℃反应，可以有溶剂也可不用溶剂，得到式(I^a6)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。选用不同的溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选四氢呋喃、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯和乙醇，可单独使用或作为混合溶剂使用。亲核试剂可以是醇的碱金属盐，特别是甲醇钠、乙醇钠等等。亲核试剂优选用量为1到2当量。

步骤15-C：式(I^a7)所示的带有离去基团的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以和亲核试剂在-78℃到250℃反应，可以有溶剂也可没有溶剂，得到式(I^a8)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。选用不同的溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选四氢呋喃、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯和乙醇，可单独使用或作为混合溶剂使用。亲核试剂可以是胺类如氨、甲基胺、二甲基胺、吗啉和哌啶，或硫醇碱金属盐。亲核试剂的优选用量为1到2当量。

另外，带有氨基的化合物(I^a8)还可通过先与亲核试剂如叠氮化钠、二叔丁基亚氨基二羧酸钠、苯邻二甲酰亚胺钠等反应，接着进行还原和脱保护反应得到。

此外，带有硫醇基的化合物(I^a8)可以通过先与硫代醋酸钾、硫脲或类似的亲核试剂反应，接着进行适当的反应得到。

步骤15-D：式(I^a3)所示的带有羟基的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可以转化为式(I^a8)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物，通过使用重氮化合物如偶氮二甲酸二乙酯和胺化试剂等在有机磷化合物存在下，在溶剂中或不用溶剂经Mitsunobu反应得到。反应温度一般是-70℃到80℃。胺化试剂有苯邻二甲酰亚胺等等。磷化合物有三苯基膦、三丁基膦等等，偶氮二羧酸酯化合物有偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯等等。选用不同的溶剂取决于起始原料、试剂等，并无特别限制，只要它对起始原料有一定程度的溶解并且对反应没有抑制作用，优选四氢呋喃、乙醚和甲苯，可单独使用或作为混合溶剂使用。

合成路线16

步骤16-A：式(I^a4)所示的带有醛基的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可按以上合成路线5的步骤5-C和5-D发生反应，得到带有取代氨基的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(I^a9)。

以上是根据本发明的化合物(I)的代表性合成路线，合成本发明中的化合物的起始化合物和试剂还可以形成盐或者水合物，这取决于所用的起始原料和溶剂，并没有特别的限制，只要不抑制反应即可。所用溶剂取决于起始原料和试剂，没有特别的限制，只要对反应没有抑制作用并且对起始原料有一定的溶解。当所得到的本发明化合物(I)是单纯的化合物时，常规方法就可将其转变为化合物(I)能够形成的盐。所得到的本发明化合物(I)的不同异构体(如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、旋转异构体、立体异构体和互变体)可以通过常规的分离手段进行纯化，如重结晶、非对映异构体盐法、酶分离法和色谱法(如薄层色谱、柱色谱、气相色谱等)。

根据本发明的式(I)所示化合物、其盐及其水合物可以直接使用或与公知的药物可接受载体混合使用，并按常规方法制成制剂。优选剂型有片剂、粉末、细颗粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、锭剂(lozenges)、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏、眼药膏、滴眼液、滴鼻液、滴耳液、半流体(paps)、洗液等等。对制剂可以使用任何常规使用的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味包衣，如有必要，还可使用稳定剂、乳化剂、吸收剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等等，结合其它作为起始原料在药剂中常规使用的各种组分。

这些组分包括，动植物油如大豆油、牛脂、合成甘油脂；碳水化合物如液体石蜡、角鲨烷、固体石蜡；酯化油如辛基十二烷基豆蔻酸酯和异丙基豆蔻酸酯；高级醇如鲸腊十八烷醇和山萮醇；硅树脂；硅油；表面活性剂如聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、丙三醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物如羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧乙烯聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素；低级醇如乙醇和异丙醇；多羟基醇如丙三醇、丙二醇、一缩二丙二醇和山梨醇；糖类如葡萄糖和蔗糖；无机粉末如硅酐、硅酸铝镁和硅酸铝；纯净水，等等。所用赋形剂可包括乳糖、玉米淀粉、白沙糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖、结晶纤维素和二氧化硅；所用粘合剂包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄芪胶、凝胶、虫漆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇/聚氧乙烯嵌段共聚物和甲葡胺、柠檬酸钙、糊精胶质和羧甲基纤维素钙；崩解剂有淀粉、琼脂、凝胶粉、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、胶质、羧甲基纤维素钙；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅石和氢化植物油；染色剂包括任何允许添加入药物的染色剂；矫味包衣包括可可粉、薄荷醇、芳香粉、薄荷油、冰片、粉状肉桂；抗氧化剂包括那些允许入药的，如维生素C和维生素E。

口服制剂可通过将本发明中的化合物或其盐与赋形剂结合来制备，如果需要，可加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味包衣等等，经常规方法制成粉末、细颗粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂、胶囊等。

如有必要，片剂或颗粒可以用糖层、凝胶层或类似的合适涂层来包衣。

对于液体制剂如糖浆、注射液、滴眼液等，可使用pH调节剂、增溶剂、等渗剂等，用常规方法制备制剂，如有必要，还可使用增溶助剂、稳定剂、缓冲剂、悬浮剂、抗氧化剂等。对液体制剂可冻干使用，对注射剂可静脉注射、皮下注射或肌肉注射。悬浮剂的优选例子有甲基纤维素、聚山梨醇酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、黄芪粉、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯等等；优选的增溶助剂有聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨醇酯80、烟碱、聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯等等；优选的稳定剂包括亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、乙醚等等；优选防腐剂有对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等等。

对外用剂的制备方法没有特别的限制，任何常规方法都可使用。基料可以是药物、类药物、化妆品等常用的任何原料，如动植物油、矿物油、酯化油、蜡、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂、酒精、多羟基醇、水溶性聚合物、粘土矿物质、纯净水等等、如果需要，还可添加pH调节剂、抗氧化剂、鳌合剂、杀菌剂和杀真菌剂、着色剂、香料等等。此外，如果需要，还可加入诱导分化组分，或其他组分如循环促进剂、微生物杀灭剂、消炎剂、细胞活化剂、维生素、氨基酸、保湿剂、角质层溶解剂等等。

含有本发明中化合物(I)及其盐或水合物作为有效成分的药物制剂可用于对哺乳动物(如人类、小鼠、大鼠大鼠、豚鼠、家兔、狗、马、猴子等)的疾病治疗和预防，对人类的疾病预防和治疗尤其有效。尽管根据本发明的药物其剂量取决于患者的症状严重程度、年龄、性别、体重、剂型、盐的类型、药物灵敏度、疾病的具体类型等，对成年人口服量一般是每天大约30μg到10g，优选是100μg到500mg，更优选的是100μg到100mg，对注射使用的情况大约是1-3000μg/kg，优选3-1000μg/kg，可以一天一次服用或分成多次服用。

[实施例

以下制备实施例、实施例和试验实施例仅仅作为说明使用，对本发明的化合物没有任何限制。对本领域技术人员而言，很显然可以在本发明的权利要求范围之内对这些例子可进行各种修改，使本发明的效果最大化，这些修改也包含在权利要求的范围之内。

本说明书中的惯用语“用硅胶柱色谱纯化，并从...级分得到标题化合物”指的是将经硅胶柱色谱纯化得到的含有目标化合物的级分浓缩，并且如果需要可进一步重结晶纯化，得到标题化合物。

制备实施例1

2-(1-丁炔基)吡啶

向2-溴吡啶(50g)溶解于二乙胺(500mL)的溶液中加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(2.2g)和碘化亚铜(0.3g)，反应混合物在室温搅拌4小时，同时导入气态的1-丁炔(100g)。所得反应混合物用氮气鼓泡，然后加入乙酸乙酯。反应混合物经硅藻土过滤以除去不溶性残渣，滤液用水和盐水洗涤。有机萃取液用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)级分中得到棕色油状的标题化合物(35g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.26(t，J＝7.6Hz，3H)，2.45(q，J＝7.6Hz，2H)，7.16-7.20(m，1H)，7.35-7.38(m，1H)，7.59-7.63(m，1H)，8.53-8.54(m，1H).

制备实施例2

2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶

向2-(1-丁炔基)吡啶(12.8g)溶解于二氯甲烷(60mL)形成的溶液中加入O-均三甲苯磺酰基羟基胺(参考文献：Synthesis，1997，1)(20g)的二氯甲烷(132mL)溶液，同时用冰冷却，反应混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入乙醚(2L)析出晶体沉淀，过滤并减压干燥，得到粗品N-氨基-2-(1-丁炔基)吡啶鎓均三甲苯磺酸盐(12.6g)，为无色晶体。

6.1g粗品N-氨基-2-(1-丁炔基)吡啶鎓均三甲苯磺酸盐溶解于四氢呋喃(600mL)中，室温下加入叔丁醇钾(3.55g)，反应混合物剧烈搅拌30分钟。然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。用乙酸乙酯萃取水相两次后，不溶性残渣用硅藻土过滤，合并有机萃取液并用盐水清洗，有机萃取液用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(10∶1)级分中得到淡黄色油状的标题化合物(0.63g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.36(t，J＝7.6Hz，3H)，2.86(q，J＝7.6Hz，2H)，6,30(s，1H)，6.65(ddd，J＝1.6，6.8，6.8Hz，1H)，7.04(ddd，J＝1.2，6.8，8.8Hz，1H)，7.41(ddd，J＝1.2，1.2，8.8Hz，1H)，8.37(ddd，J＝1.2，1.2，6.8Hz，1H).

制备实施例3

7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶

向2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶(80mg)溶解于四氢呋喃(1mL)形成的溶液中滴加正丁基锂(1.6M正己烷溶液：0.58mL)，反应温度为-78℃，有氮气流保护，反应混合物在相同温度下再搅拌30分钟。滴加1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷(196mg)的四氢呋喃(0.5mL)溶液，再搅拌30分钟。升温至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水和盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(20∶1)级分中得到淡棕色油状的标题化合物(90mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.36(t，J＝7.6Hz，3H)，2.93(q，J＝7.6Hz，2H)，6,49(s，1H)，6.94(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H).

制备实施例4

7-溴-2-乙基-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶

向7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.1g)溶解于乙腈(20mL)形成的溶液中加入四氟硼酸硝鎓盐(1.3g)，同时用冰冷却，反应混合物搅拌30分钟。然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液经水和盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(10∶1)级分中得到黄色晶体的标题化合物(670mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.42(t，J＝7.6Hz，3H)，3.27(q，J＝7.6Hz，2H)，7.39(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.6，8.8Hz，1H)，8.38(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

制备实施例5

7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-胺

室温下向7-溴-2-乙基-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.78g)和乙醇(100mL)、水(50mL)、乙酸(10mL)的混合液中加入锌粉(1.78g)，反应混合物在65℃搅拌1小时，经硅藻土过滤以除去不溶性残渣，滤液减压蒸馏，加入水并用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱(60g)纯化，从乙酸乙酯∶正己烷(4∶1)级分中得到深绿色油状的标题化合物(1.16g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.36(t，J＝7.6Hz，3H)，2.89(q，J＝7.6Hz，2H)，6.81(dd，J＝7.1，8.7Hz，1H)，6.88(dd，J＝1.3，7.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝1.3，8.6Hz，1H).

制备实施例6

N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

室温下向7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-胺(1.16g)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙胺(1.01mL)和二叔丁基焦碳酸酯(1.34mL)，反应混合物搅拌15小时。当反应结束后，减压蒸除溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水和盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂。所得残余物用硅胶柱色谱(60g)纯化，从乙酸乙酯∶正己烷(1∶3)级分中得到淡褐色晶体状的标题化合物(1.09g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.34(t，J＝7.6Hz，3H)，1.52(br s，9H)，2.87(q，J＝7.6Hz，2H)，5.91(br s，1H)，6.92-7.04(m，2H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H).

制备实施例7

N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-环丙基甲基胺

室温下，在氮气流保护下向N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(658mg)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入氢化钠(60％在油中，116mg)，反应混合物搅拌30分钟。在相同温度下加入溴甲基环丙烷(0.286mL)，反应混合物在60℃搅拌1小时。当反应结束后，将反应混合物慢慢加入冰中，再加入乙酸乙酯，有机萃取液用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到粗品N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-环丙基甲基氨基甲酸叔丁酯。

向粗品N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-环丙基甲基氨基甲酸叔丁酯溶解于乙酸乙酯(10mL)形成的溶液中加入4N盐酸/乙酸乙酯(30mL)，反应混合物室温下搅拌2小时。当反应结束后，加入5N氢氧化钠溶液中和并用冰冷却。反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水和盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱(20g)纯化，从乙酸乙酯∶正己烷(1∶3)级分中得到黄色油状的标题化合物(479mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.14-0.22(m，2H)，0.47-0.56(m，2H)，0.96-1.10(m，1H)，1.37(t，J＝7.6Hz，3H)，2.88(d，J＝6.8Hz，2H)，2.90(q，J＝7.6Hz，2H)，6.83(dd，J＝7.0，8.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝1.3，7.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.3，8.8Hz，1H).

制备实施例8

N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-环丙基甲基-N-四氢 -2H-4-吡喃基甲基胺

室温下向N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-环丙基甲基胺(106mg)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入四氢吡喃-4-甲醛(123mg)，然后缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(229mg)。反应混合物搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。所得混合物用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水清洗再用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏，残余物用硅胶柱色谱(10g)纯化，从乙酸乙酯∶正己烷(1∶6)级分中得到黄色油状的标题化合物(120mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.02-0.06(m，2H)，0.33-0.43(m，2H)，0.75-0.88(m，1H)，1.20-1.34(m，2H)，1.38(t，J＝7.6Hz，3H)，1.48-1.62(m，1H)，1.69-1.78(m，2H)，2.88(d，J＝6.8Hz，2H)，2.91(q，J＝7.6Hz，2H)，3.04(d，J＝7.0Hz，2H)，3.30(dt，J＝2.1，12.0Hz，2H)，3.90-4.00(m，2H)，6.88(dd，J＝7.1，8.8Hz，1H)，6.96(dd，J＝1.3，7.1Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.3，8.8Hz，1H).

与制备实施例7和8相似，也得到了制备实施例9的化合物。

制备实施例9

N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-丁基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

黄色油状物

制备实施例10

7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基-3-硝基吡唑并[1，5-a] 吡啶

向7-溴-2-乙基-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.0g)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(50mL)和水(25mL)的混合液中加入2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸(1.26g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.64g)和八水合氢氧化钡(1.75g)，反应混合物在80℃加热搅拌2小时。再向所得到的反应混合物加入水和乙酸乙酯，用硅藻土滤除不溶性残渣，滤液用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水清洗，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(3∶1)级分中得到黄色晶体状的标题化合物(0.77g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，3.12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.49(s，3H)，3.71(s，6H)，4.53(s，2H)，6.67(s，2H)，7.03(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，8.34(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

制备实施例11

7-溴-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶

在-78℃，氮气流保护下，向2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(参考文献：Chem.Pharm.Bull.，1983，31，4568-5572)(1.0g)溶解于四氢呋喃(20mL)的溶液中滴加正丁基锂(2.66M正己烷溶液，3.7mL)，反应混合物搅拌30分钟，再滴加1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷(2.7g)的四氢呋喃(5mL)溶液，继续搅拌30分钟。然后加入饱和氯化胺溶液，温度升至室温，加入水并用乙酸乙酯萃取，分离有机萃取液并用盐水清洗，用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(10∶1)级分中得到黄色油状的标题化合物(1.34g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.55(s，3H)，6.45(s，1H)，6.93(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，6.97(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H).

制备实施例12

7-溴-2-甲基-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶

向7-溴-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.3g)溶解于乙腈(25mL)形成的溶液中加入四氟硼酸硝鎓盐(900mg)并在冰浴上搅拌，反应混合物搅拌10分钟，将反应混合物加入冰水中，过滤收集沉淀出的晶体，用水洗涤，减压干燥，得到粗品晶体，然后用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)级分中得到黄色晶体状标题化合物(900mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.85(s，3H)，7.38(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.6，8.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

制备实施例13

N-(7-溴-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

室温下向7-溴-2-甲基-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶(890mg)在混合溶液乙醇(20mL)，水(10mL)和乙酸(2mL)中形成的悬浊液中加入锌粉(890mg)，反应混合物在60℃加热搅拌30分钟。滤除不溶性残渣，滤液用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)级分中得到棕色油状的[7-溴-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]胺(371mg)。

向所得到的[7-溴-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]胺和三乙胺(0.342mL)的二氯甲烷溶液中加入二叔丁基焦碳酸酯(429mg)同时用冰冷却，反应混合物室温搅拌15小时。然后加入水，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水和盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)级分中得到米色油状的标题化合物(420mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.52(br s，9H)，2.47(s，3H)，5.88-5.92(m，1H)，6.94-7.00(m，2H)，7.37-7.42(m，1H).

与制备实施例7和例8相似，得到了制备实施例14的化合物。

制备实施例14

N-(7-溴-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-环丙基甲基-N-四氢 -2H-4-吡喃基甲基胺

黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.04-0.08(m，2H)，0.32-0.43(m，2H)，0.74-0.88(m，1H)，1.20-1.36(m，2H)，1.46-1.62(m，1H)，1.66-1.78(m，2H)，2.52(s，3H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.03(d，J＝6.8Hz，2H)，3.30(dt，J＝2.0，12.0Hz，2H)，3.89-3.99(m，2H)，6.88(dd，J＝1.4，6.8Hz，1H)，6.95(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.4，8.8Hz，1H).

制备实施例15

2-(3-甲氧基-1-丙炔基)吡啶

向2-溴吡啶(20g)溶解于二乙胺(100mL)形成的溶液中加入3-甲氧基-1-丙炔(11.8g)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(888mg)和碘化亚铜(121mg)，反应混合物在40℃、氮气流保护下搅拌1小时，经硅藻土过滤以除去不溶性残渣，滤液减压蒸馏，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)级分中得到淡橙色油状标题化合物(16.8g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.48(s，3H)，4.36(s，2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.44-7.47(m，1H)，7.66(ddd，J＝1.6，7.6，7.6Hz，1H)，8.57-8.60(m，1H).

制备实施例16

2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶

向2-(3-甲氧基-1-丙炔基)吡啶(13.2g)溶解于二氯甲烷(50mL)的溶液中滴加O-均三甲苯磺酰基羟基胺(参考文献：Synthesis，1997，1)(21g)的二氯甲烷(80mL)溶液并用冰冷却，反应混合物搅拌30分钟，加入乙醚(1L)以沉淀出晶体，经过滤收集晶体并减压干燥，得到粗品1-氨基-2-(3-甲氧基-1-丙炔基)吡啶鎓2，4，6-三甲基-1-苯磺酸盐，为米色的晶体(27.1g)。

向所得的粗品1-氨基-2-(3-甲氧基-1-丙炔基)吡啶鎓2，4，6-三甲基-1-苯磺酸盐(27.1g)溶解于甲醇(100mL)的溶液中滴加甲醇钠(28％甲醇溶液；14.3mL)并用冰冷却，反应混合物在室温搅拌20分钟，加入冰水，减压蒸除甲醇，然后加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机萃取液并用盐水清洗，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)级分中得到淡橙色油状的标题化合物(3.54g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.47(s，3H)，4.68(s，2H)，6.50(s，1H)，6.70-6.75(m，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.47-7.50(m，1H)，8.40-8.43(m，1H).

制备实施例17

(7-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)甲基甲醚

在-78℃和氮气流保护下向2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶(3.5g)溶解于四氢呋喃(350mL)的溶液中滴加正丁基锂(2.66M正己烷溶液，10.5mL)，反应混合物搅拌30分钟，滴加1，2-二溴乙烷(2.05mL)，继续搅拌30分钟，加入饱和氯化胺溶液，温度升至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水清洗，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(10∶1)级分中得到淡黄色油状标题化合物(2.75g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.47(s，3H)，4.75(s，2H)，6.71(s，1H)，6.99(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，7.51(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

制备实施例18

(7-溴-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)甲基甲醚

冰浴冷却、搅拌下，向(7-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)甲基甲基醚(1.0g)溶解于乙腈(20mL)的溶液中加入四氟硼酸硝鎓盐(606mg)，，所得反应混合物加入冰水中，用乙酸乙酯萃取，再用水和盐水洗涤，有机萃取液用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)级分中得到淡黄色晶体状的标题化合物(546mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.61(s，3H)，5.09(s，2H)，7.44(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.6，8.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

制备实施例19

N-[7-溴-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯

向(7-溴-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)甲基甲醚(540mg)在乙醇(10mL)、水(5mL)和乙酸(1mL)混合溶液中形成的悬浊液中加入锌粉(540mg)，反应混合物在60℃加热搅拌30分钟，过滤除去不溶性残渣，向滤液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(2∶1)级分中得到棕色油状的7-溴-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-胺(371mg)。

冰冷却下，向所得的7-溴-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-胺溶解于三乙胺(0.303mL)和二氯甲烷(5mL)的溶液中加入二叔丁基焦碳酸酯(380mg)，反应混合物室温下搅拌过夜，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)级分中得到淡黄色晶体状的标题化合物(360mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.52(br s，9H)，3.42(s，3H)，4.77(s，2H)，6.50-6.62(m，1H)，6.97(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H)，7.58-7.68(m，1H).

与制备实施例7和8相似，得到了制备实施例20的化合物。

制备实施例20

N-[7-溴-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-环丙基甲基 -N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.04-0.04(m，2H)，0.30-0.40(m，2H)，0.72-0.86(m，1H)，1.18-1.33(m，2H)，1.46-1.62(m，1H)，1.64-1.75(m，2H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.03(d，J＝6.8Hz，2H)，3.27(dt，J＝2.0，11.2Hz，2H)，3.44(s，3H)，3.86-3.96(m，2H)，4.67(s，2H)，6.89(dd，J＝1.4，6.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.54(dd，J＝1.4，8.8Hz，1H)。

制备实施例21

7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶

2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶(参考文献：Bull.Chem.Soc.Japan，vol.49(7)，1980-1984(1976))(7.15g)的四氢呋喃(140mL)溶液冷却至-78℃，在氮气流保护下，滴加正丁基锂(1.6M正己烷溶液：46mL)，反应混合物搅拌30分钟，于-78℃再滴加1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷(18.9g)的四氢呋喃(30mL)溶液，继续搅拌1小时，反应混合物升温至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水清洗，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(50∶1)级分中得到黄色油状的标题化合物(7.1g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.03(s，3H)，6.02(s，1H)，6.91-6.97(m，2H)，7.31(dd，J＝2.4，7.6Hz，1H).

制备实施例22

7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-胺

向7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶(1g)溶解于乙酸(10mL)形成的溶液中加入5mL亚硝酸钠(334mg)水溶液，反应混合物室温搅拌20分钟。再加入乙醇(60mL)和水(30mL)，然后加入锌粉(1g)，反应混合物在60℃加热搅拌30分钟，经硅藻土过滤以除去不溶性残渣，再加入水，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水清洗，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(3∶1)级分中得到棕色晶体的标题化合物(750mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.13(s，3H)，6.78(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，6.81(dd，J＝6.8，8.4Hz，1H)，7.24(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H).

制备实施例23

N-(7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

向7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-胺(810mg)溶解于二氯甲烷(20mL)的溶液中加入三乙胺(0.7mL)和二叔丁基焦碳酸酯(923μL)同时用冰冷却，反应混合物室温下搅拌过夜，然后加入水，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(10∶1)级分中得到黄色晶体状的标题化合物(1.05g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.49(s，9H)，4.12(s，3H)，6.89(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，6.94(dd，J＝7.6，8.8Hz，1H)，7.30-7.39(m，1H).

制备实施例24

N-(7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-环丙基甲基-N-四氢 -2H-4-吡喃基甲基胺

室温下将氢化钠(60％在油中，24.6mg)加入N-(7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，反应混合物搅拌30分钟，在相同温度下加入溴甲基环丙烷(0.06mL)，反应混合物于60℃搅拌1小时。当反应结束后，将反应混合物缓慢加入冰中，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液经水和盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，得到粗品N-(7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-环丙基甲基氨基甲酸叔丁酯。

将所得粗品N-(7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-环丙基甲基氨基甲酸叔丁酯溶解于乙酸乙酯(10mL)，不作纯化，然后加入4N盐酸/乙酸乙酯(15mL)，反应混合物室温搅拌2小时。当反应结束后，加入5N氢氧化钠水溶液中和，同时用冰冷却。加入乙酸乙酯，有机萃取液经水和盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，得到粗品N-(7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-环丙基甲基胺。

将粗品N-(7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-环丙基甲基胺溶解于四氢呋喃(10mL)，不作进一步的纯化，然后室温下加入四氢吡喃-4-甲醛(233mg)，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(433mg)，反应混合物搅拌2小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，再用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水清洗并用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱(10g)纯化，从乙酸乙酯∶正己烷(1∶6)级分中得到黄色油状的标题化合物(110mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.02-0.10(m，2H)，0.20-0.40(m，2H)，0.70-0.90(m，1H)，1.10-1.39(m，2H)，1.40-1.60(m，1H)，1.62-1.80(m，2H)，2.81(d，J＝6.4Hz，2H)，2.95(d，J＝7.2Hz，2H)，3.27(dt，J＝2.0，12.0Hz，2H)，3.80-4.00(m，2H)，4.11(s，3H)，6.80-6.95(m，2H)，7.33(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H).

制备实施例25

N-[2-甲基硫吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯

向2-甲硫基-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶(参考文献：Heterocycles，1977，6，379)(400mg)在乙醇(20mL)、水(10mL)和乙酸(2mL)的混合悬浮液中加入锌粉(800mg)，反应混合物在80℃加热搅拌30分钟，滤去不溶性残渣，滤液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，得到(2-甲基硫吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)胺粗品.

向所得粗品(2-甲基硫吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)胺溶解于二氯甲烷(5mL)的溶液中加入三乙胺(0.4mL)和二叔丁基焦碳酸酯(625mg)，同时用冰冷却，反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水，用乙酸乙酯萃取两次，有机萃取液用水和盐水洗涤。得到的有机萃取液用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)级分中得到黄色油状的标题化合物(230mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.53(br s，9H)，2.60(s，3H)，6.00-6.15(m，1H)，6.69(t，J＝6.8Hz，1H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.50(m，1H)，8.83(d，J＝6.8Hz，1H).

制备实施例26

N-[7-碘-2-甲基硫吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯

在-78℃和氮气流保护下向N-[2-甲基硫吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(21.6g)溶解于四氢呋喃(1L)的溶液中滴加正丁基锂(1.6M正己烷溶液，130mL)，反应混合物搅拌30分钟。然后加入1，2-二碘乙烷(24g)的四氢呋喃(50mL)溶液，继续搅拌1小时，加入饱和氯化胺，温度升至室温，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水和盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)级分中得到黄色晶体状的标题化合物(21.5g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.52(s，9H)，2.64(s，3H)，6.02-6.10(m，1H)，6.81(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，7.22(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，7.42-7.50(m，1H).

制备实施例27

N-环丙基甲基-N-[7-碘-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]胺

在冰浴中向N-[7-碘-2-甲基硫吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(600mg)的N，N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入氢化钠(60％于油中，80mg)，反应混合物室温搅拌30分钟，在相同温度下加入溴甲基环丙烷(0.22mL)，于40℃继续搅拌1小时。当反应结束后，反应混合物缓慢加入冰中，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液经水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到粗品N-环丙基甲基-N-[7-碘-2-(甲基硫基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯。

向粗品N-环丙基甲基-N-[7-碘-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的乙酸乙酯溶液(1mL)加入4N盐酸/乙酸乙酯(10mL)，反应混合物室温搅拌2小时，当反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和同时用冰冷却。反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水和盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱(20g)纯化，从乙酸乙酯∶正己烷(1∶3)级分中得到黄色油状的标题化合物(506mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.16-0.24(m，2H)，0.48-0.56(m，2H)，1.00-1.10(m，1H)，2.60(s，3H)，2.96(d，J＝6.0Hz，2H)，3.00-3.24(m，1H)，6.68(ddd，J＝1.2，6.8，8.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

制备实施例28

N-环丙基甲基-N-[7-碘-2-(甲基硫基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N- 四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

室温下向N-环丙基甲基-N-[7-碘-2-(甲基硫基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]胺(70mg)的四氢呋喃(2.5mL)溶液中加入四氢吡喃-4-甲醛(56mg)，然后缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(103mg)，1小时后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液用盐水清洗，再用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到黄色油状的标题化合物粗品(50mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.06-0.04(m，2H)，0.30-0.38(m，2H)，0.74-0.86(m，1H)，1.20-1.32(m，2H)，1.40-1.60(m，1H)，1.66-1.80(m，2H)，2.69(s，3H)，2.85(d，J＝6.8Hz，2H)，3.02(d，J＝7.2Hz，2H)，3.22-3.32(m，2H)，3.86-3.94(m，2H)，6.72(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

制备实施例29

2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸

在-78℃向3，5-二甲氧基(甲氧基甲基)苯(23.7g)的四氢呋喃(500mL)溶液中加入正丁基锂(1.56M正己烷溶液；100mL)，反应混合物搅拌30分钟同时用冰冷却。当反应混合物的内部温度冷却至-78℃后，加入三异丙氧基甲硼烷(39mL)，搅拌下内部温度升至室温。当反应结束后，加入饱和氯化胺溶液同时用冰冷却，然后加入乙酸乙酯，有机萃取液用盐水清洗并用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从乙酸乙酯级分中得到黄色油状的标题化合物(7.5g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.43(s，3H)，3.92(s，6H)，4.47(s，2H)，6.61(s，2H)，7.18(s，2H).

制备实施例30

4-(羟甲基)-2，6-二甲氧基苯基硼酸

向3，5-二甲氧基苄基醇(2.71g)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入正丁基锂(1.56M正己烷溶液；36.2mL)同时用冰浴冷却，内部温度升至室温并搅拌1小时，内部温度然后冷却至-78℃，加入三乙氧基甲硼烷(9.6mL)，温度升至室温并搅拌，当反应结束后，加入饱和氯化胺溶液，同时用冰冷却，反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机萃取液经盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱(50g)纯化，从乙酸乙酯级分中得到白色无定形固体的标题化合物(1.72g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.92(s，6H)，4.73(s，2H)，6.65(s，2H)，7.18(s，2H).

与制备实施例30类似，合成了制备实施例31和32的化合物。

制备实施例31

4-(2-羟乙基)-2，6-二甲氧基苯基硼酸

黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.56-1.62(m，1H)，2.88(t，J＝6.4Hz，2H)，3.88-3.92(m，2H)，3.90(s，6H)，6.51(s，2H)，7.14(s，2H).

制备实施例32

4-(3-羟丙基)-2，6-二甲氧基苯基硼酸

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.84-1.94(m，2H)，2.68-2.76(m，2H)，3.64-3.74(m，2H)，3.90(s，6H)，6.48(s，2H)，7.16(s，2H).

与制备实施例29类似，合成了制备实施例33到35的化合物。

制备实施例33

4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基硼酸

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，3.58(q，J＝7.1Hz，2H)，3.92(s，6H)，4.51(s，2H)，6.63(s，2H)，7.19(s，2H).

制备实施例34

4-[1-[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧乙基]-2，6-二甲氧基苯基硼酸

无色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.01(s，3H)，0.08(s，3H)，0.92(s，9H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)，3.90(s，6H)，4.84(q，J＝6.4Hz，1H)，6.61(s，2H)，7.17(s，2H).

制备实施例35

2，4-二甲氧基-6-(甲氧基甲基)苯基硼酸

白色晶体

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.41(s，3H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，4.53(s，2H)，6.48(d，J＝2.4Hz，1H)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.09(br s，2H).

实施例1

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

向N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-环丙基甲基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺(60mg)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(2mL)和水(1mL)的溶液中加入2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸(45mg)、四(三苯基膦)钯(0)(35mg)和八水合氢氧化钡(72mg)，反应混合物加热至90℃搅拌4小时，反应混合物然后冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，经硅藻土过滤以除去不溶性残渣，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机萃取液，用盐水清洗，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)级分中得到淡黄色晶体状的标题化合物(40mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.02-0.04(m，2H)，0.34-0.38(m，2H)，0.80-0.90(m，1H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.24-1.34(m，2H)，1.54-1.64(m，1H)，1.74-1.80(m，2H)，2.77(q，J＝7.6Hz，2H)，2.88(d，J＝6.8Hz，2H)，3.05(d，J＝7.2Hz，2H)，3.31(t，J＝11.6Hz，2H)，3.49(s，3H)，3.73(s，6H)，3.90-4.00(m，2H)，4.53(s，2H)，6.59(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.67(s，2H)，7.00(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

实施例1-2

标题化合物(29g)在乙醇(80mL)中重结晶得到淡黄色晶体(27.5g)。

¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ-0.02-0.00(m，2H)，0.32-0.35(m，2H)，0.73-0.79(m，1H)，1.11-1.19(m，5H)，1.51-1.57(m，1H)，1.69-1.72(br dd，J＝2.0，12.7Hz，2H)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，2.84(d，J＝6.8Hz，2H)，3.01(d，J＝7.1Hz，2H)，3.21(ddd，J＝1.7，11.7，11.7Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.63(s，6H)，3.82(br dd，J＝2.4，11.5Hz，2H)，4.49(s，2H)，6.55(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.74(s，2H)，7.06(dd，J＝6.6，8.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

与实施例1相似，合成了实施例2到9的化合物。

实施例2

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

淡黄色晶体

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.02-0.04(m，2H)，0.32-0.38(m，2H)，0.80-0.92(m，1H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H)，1.22-1.34(m，2H)，1.52(d，J＝6.4Hz，3H)，1.52-1.64(m，1H)，1.72-1.82(m，2H)，2.79(q，J＝7.6Hz，2H)，2.89(d，J＝6.4Hz，2H)，3.05(d，J＝7.2Hz，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.36(s，3H)，3.73(s，6H)，3.90-3.98(m，2H)，4.34(q，J＝6.8Hz，1H)，6.61(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.64(d，J＝2.8Hz，2H)，7.01(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

实施例3

N-环丙基甲基-N-7-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

黄色晶体

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.02-0.06(m，2H)，0.34-0.43(m，2H)，0.80-0.94(m，1H)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，1.20-1.38(m，2H)，1.54-1.68(m，1H)，1.74-1.84(m，2H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，2.90(d，J＝6.6Hz，2H)，3.07(d，J＝7.0Hz，2H)，3.33(dt，J＝1.6，12.0Hz，2H)，3.66(q，J＝7.0Hz，2H)，3.75(s，6H)，3.92-4.02(m，2H)，4.59(s，2H)，6.61(br d，J＝6.8Hz，1H)，6.71(s，2H)，7.03(dd，J＝7.0，8.8Hz，1H)，7.46(br d，J＝8.8Hz，1H).

实施例4

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-3-呋喃基甲基胺

黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.02-0.04(m，2H)，0.32-0.42(m，2H)，0.80-0.82(m，1H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.58-1.66(m，1H)，1.84-1.94(m，1H)，2.20-2.32(m，1H)，2.74(q，J＝7.6Hz，2H)，2.90(d，J＝6.4Hz，2H)，3.40-3.50(m，1H)，3.18-3.26(m，1H)，3.47(s，3H)，3.58-3.70(m，2H)，3.71(s，6H)，3.72-3.82(m，2H)，4.51(s，2H)，6.58(dd，J＝0.8，6.8Hz，1H)，6.66(s，2H)，7.00(ddd，J＝0.2，6.8，8.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝0.6，8.8Hz，1H).

实施例5

(4-3-[(环丙基甲基)(四氢-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并 [1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)甲醇

淡黄色无定形固体

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.03-0.05(m，2H)，0.32-0.40(m，2H)，0.80-0.90(m，1H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，1.22-1.35(m，2H)，1.53-1.66(m，1H)，1.72-1.81(m，2H)，1.96(t，J＝5.6Hz，1H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，2.86-2.92(m，2H)，3.02-3.09(m，2H)，3.28-3.38(m，2H)，3.74(s，6H)，3.90-4.00(m，2H)，4.76(d，J＝5.6Hz，2H)，6.61(dd，J＝1.3，6.8Hz，1H)，6.72(s，2H)，7.02(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝1.3，8.8Hz，1H).

实施例6

(4-3-[(环丁基甲基)(四氢-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并 [1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)甲醇

淡黄色无定形固体

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.19-1.32(m，2H)，1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，1.51-1.64(m，3H)，1.70-1.95(m，6H)，2.01(t，J＝5.6Hz，1H)，2.26-2.39(m，1H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，2.90-2.97(m，2H)，3.02-3.08(m，2H)，3.26-3.37(m，2H)，3.73(s，6H)，3.89-3.99(m，2H)，4.74(d，J＝5.6Hz，2H)，6.60(dd，J＝1.3，6.8Hz，1H)，6.71(s，2H)，7.02(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.3，8.8Hz，1H).

实施例7

2-(4-3-[(环丙基甲基)(四氢-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并 [1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙醇

淡绿色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.04-0.02(m，2H)，0.32-0.38(m，2H)，0.78-0.88(m，1H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.22-1.32(m，2H)，1.52-1.65(m，2H)，1.72-1.80(m，2H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，2.92(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(d，J＝7.2Hz，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.70(s，6H)，3.90-3.98(m，4H)，6.55(s，2H)，6.58(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，7.00(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H).

实施例8

3-(4-3-[(环丙基甲基)(四氢-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并 [1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)-1-丙醇

黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.03-0.01(m，2H)，0.33-0.37(m，2H)，0.81-0.85(m，1H)，1.19-1.31(m，5H)，1.50-1.57(m，1H)，1.72-1.77(m，2H)，1.95-2.04(m，2H)，2.73-2.80(m，4H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)，3.30(dt，J＝2.0，12.0Hz，2H)，3.70(s，6H)，3.76(t，J＝6.4Hz，2H)，3.91-3.95(m，2H)，6.54(s，2H)，6.59(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，7.00(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H).

实施例9

N-环丙基甲基-N-7-[2，4-二甲氧基-6-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

淡黄色晶体

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.04-0.02(m，2H)，0.30-0.36(m，2H)，0.78-0.88(m，1H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.20-1.32(m，2H)，1.52-1.64(m，1H)，1.72-1.80(m，2H)，2.70-2.80(m，2H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)，3.19(s，3H)，3.28-3.34(m，2H)，3.68(s，3H)，3.88(s，3H)，3.90-3.98(m，2H)，3.98(d，J＝12.8Hz，1H)，4.21(d，J＝12.8Hz，1H)，6.51(d，J＝2.4Hz，1H)，6.54(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，6.76(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

实施例10

N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶 -3-基氨基甲酸叔丁酯

向N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(6mL)和水(3mL)的溶液中加入2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸(100mg)、四(三苯基膦)钯(0)(51mg)和八水合氢氧化钡(139mg)，反应混合物在80℃和氮气流保护下加热搅拌3小时。然后加入水并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水清洗，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化。从正己烷∶乙酸乙酯(2∶1)级分中得到淡黄色无定形固体标题化合物(87mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.54(br s，9H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.69(s，6H)，4.51(s，2H)，5.82-5.90(m，1H)，6.58-6.65(m，1H)，6.65(s，2H)，7.08-7.14(m，1H)，7.32-7.38(m，1H).

[实施例11

N-环丁基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

向N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(43mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的溶液中加入氢化钠(60％在油中；6mg)和溴甲基环丁烷(0.013mL)，混合物室温搅拌1小时，加入水，然后用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机萃取液用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，得到粗品N-环丁基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。

所得粗品N-环丁基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯溶解于乙酸乙酯(1mL)中，不作进一步的纯化，然后加入4N盐酸(乙酸乙酯溶液；2mL)，于40℃搅拌1小时。用5N氢氧化钠水溶液中和反应混合物并用冰冷却，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水清洗，然后用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂得到粗品N-环丁基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺。

将粗品溶解于四氢呋喃(1mL)中，不作进一步的纯化，然后加入四氢吡喃-4-甲醛(33mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(62mg)，室温下搅拌1小时，反应混合物先后加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水清洗，然后用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)级分中得到黄色油状的标题化合物(24mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.22-1.30(m，2H)，1.55-1.62(m，3H)，1.71-1.80(m，4H)，1.81-1.93(m，2H)，2.28-2.36(m，1H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，2.93(d，J＝6.8Hz，2H)，3.04(d，J＝7.2Hz，2H)，3.27-3.35(m，2H)，3.48(s，3H)，3.72(s，6H)，3.91-3.96(m，2H)，4.52(s，2H)，6.59(br d，J＝6.8Hz，1H)，6.67(s，2H)，7.01(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.40(br d，J＝8.8Hz，1H).

与实施例11类似，合成了实施例12到14的化合物。

实施例12

N-丁基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并 [1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.86(t，J＝6.8Hz，3H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.24-1.40(m，6H)，1.50-1.60(m，1H)，1.70-1.78(m，2H)，2.73(q，J＝7.6Hz，2H)，2.96(d，J＝7.2Hz，2H)，3.01(t，J＝7.2Hz，2H)，3.26-3.35(m，2H)，3.49(s，3H)，3.73(s，6H)，3.90-3.97(m，2H)，4.53(s，2H)，6.60(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.01(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

实施例13

N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶 -3-基-N-丙基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

淡黄色无定形固体

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.87(t，J＝7.6Hz，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，1.23-1.32(m，2H)，1.36-1.45(m，2H)，1.52-1.62(m，1H)，1.72-1.78(m，2H)，2.73(q，J＝7.2Hz，2H)，2.96-3.00(m，4H)，3.27-3.35(m，2H)，3.49(s，3H)，3.73(s，6H)，3.90-3.97(m，2H)，4.53(s，2H)，6.60(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.01(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H).

实施例14

N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶 -3-基-N-异丁基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

淡黄色无定形固体

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.91(d，J＝6.8Hz，6H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.22-1.31(m，2H)，1.50-1.62(m，2H)，1.72-1.80(m，2H)，2.74(q，J＝7.6Hz，2H)，2.82(d，J＝7.2Hz，2H)，2.91(d，J＝6.8Hz，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.47(s，3H)，3.72(s，6H)，3.90-3.96(m，2H)，4.52(s，2H)，6.58(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，6.66(s，2H)，7.00(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H).

实施例15

7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶 -3-胺

室温下向7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.7g)在乙醇(35mL)、水(18mL)和乙酸(3.5mL)混合溶剂中形成的悬浊液加入锌粉(0.7g)，反应混合物加热至60℃并搅拌30分钟，经硅藻土过滤以除去不溶性残余物，滤液加水并用乙酸乙酯萃取，有机萃取液先后用盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(4∶1)级分中得到黄色油状的标题化合物(0.48g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.23(t，J＝7.6Hz，3H)，2.60-2.98(m，2H)，3.47(s，3H)，3.70(s，6H)，4.51(s，2H)，6.40-6.60(m，1H)，6.65(s，2H)，6.90-7.08(m，1H)，7.24-7.38(m，1H).

MS(ESI)m/z 342MH⁺

实施例16

室温下向7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-胺(0.48g)溶解于二氯甲烷(4.8mL)的溶液中加入三乙胺(0.3mL)和二叔丁基焦碳酸酯(0.39mL)，反应混合物室温下搅拌过夜，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)级分中得到白色晶体状的标题化合物(0.54g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.54(br s，9H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.69(s，6H)，4.51(s，2H)，5.86(br s，1H)，6.61(d，J＝6.8Hz，1H)，6.65(s，2H)，7.10(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H).

实施例17

N-7-[4-(1-[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧乙基)-2，6-二甲氧基苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-环丙基甲基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

向N-(7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-环丙基甲基胺(70mg)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(4mL)和水(2mL)的溶液中加入4-[1-[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧乙基]-2，6-二甲氧基苯基硼酸(92mg)、四(三苯基膦)钯(0)(31mg)和八水合氢氧化钡(85mg)，混合物在氮气流保护下加热至80℃搅拌1小时，加入乙酸乙酯，滤去不溶性残渣，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(4∶1)级分中得到黄色油状的标题化合物(112mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.07-0.03(m，2H)，0.07(s，3H)，0.12(s，3H)，0.32-0.38(m，2H)，0.79-0.88(m，1H)，0.96(s，9H)，1.21-1.33(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.49(d，J＝6.4Hz，3H)，1.51-1.63(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，2.77(q，J＝7.2Hz，2H)，2.84-2.91(m，2H)，3.00-3.07(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.70(s，6H)，3.89-3.97(m，2H)，4.92(q，J＝6.4Hz，1H)，6.61(dd，J＝1.3，6.8Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.68(s，1H)，7.00(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.3，8.8Hz，1H).

实施例18

1-(4-3-[(环丙基甲基)(四氢-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并 [1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙醇

室温下向N-[7-[4-[1-[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧乙基]-2，6-二甲氧基苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-环丙基甲基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺(112mg)溶解于四氢呋喃(1mL)的溶液中加入四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液；0.27mL)，反应混合物在相同温度下搅拌3小时，加入饱和氯化胺溶液，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(1∶2)级分中得到淡黄色无定形固体的标题化合物(66mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.04-0.12(m，2H)，0.32-0.38(m，2H)，0.78-0.88(m，1H)，1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，1.21-1.33(m，2H)，1.50-1.65(m，4H)，1.70-1.80(m，2H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，2.84-2.91(m，2H)，3.01-3.08(m，2H)，3.26-3.37(m，2H)，3.73(s，6H)，3.88-3.98(m，2H)，4.91-4.99(m，1H)，6.59(dd，J＝1.3，6.8Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.74(s，1H)，7.01(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.3，8.8Hz，1H).

实施例19

4-3-[(环丙基甲基)(四氢-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并 [1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯甲醛

室温下向(4-3-[(环丙基甲基)(四氢-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)甲醇(50mg)的丙酮(2mL)溶液中加入活性二氧化锰，反应混合物搅拌12小时，滤去二氧化锰，滤液减压蒸馏，残余物用硅胶柱色谱纯化，从乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)级分中得到黄色固体标题化合物(41mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.02-0.01(m，2H)，0.30-0.40(m，2H)，0.80-0.88(m，1H)，1.18-1.32(m，5H)，1.54-1.62(m，1H)，1.72-1.80(m，2H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，2.88(d，J＝6.8Hz，2H)，3.05(d，J＝6.8Hz，2H)，3.25-3.34(m，2H)，3.79(s，6H)，3.93-3.98(m，2H)，6.61(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，7.03(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.21(s，2H)，7.49(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H)，10.02(s，1H).

实施例20

N-丁基-N-7-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-2-乙基吡唑并 [1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-丁基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺(150mg)和4-(羟甲基)-2，6-二甲氧基苯基硼酸(250mg)按实施例1的步骤反应，得到黄色油状的(4-3-[丁基(四氢-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)甲醇(189mg)。

室温下向所得的(4-3-[丁基(四氢-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)甲醇(189mg)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入氢化钠(60％在油中；24mg)，反应混合物搅拌30分钟，然后加入碘乙烷(0.047mL)，混合物于60℃搅拌1小时。当反应结束后，加入冰并用冰冷却，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残余物用10g硅胶柱色谱纯化，从乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)级分中得到黄色晶体状标题化合物(111mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.0Hz，3H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，1.17-1.42(m，6H)，1.50-1.64(m，1H)，1.70-1.79(m，2H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，2.96(d，J＝7.0Hz，2H)，3.01(t，J＝7.0Hz，2H)，3.33(dt，J＝1.6，12.0Hz，2H)，3.64(q，J＝7.0Hz，2H)，3.72(s，6H)，3.90-4.00(m，2H)，4.57(s，2H)，6.59(dd，J＝1.1，6.8Hz，1H)，6.69(s，2H)，7.01(dd，J＝6.9，8.9Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.3，8.8Hz，1H).

与实施例20类似，合成了实施例21到27的化合物。

实施例21

N-环丙基甲基-N-(7-2，6-二甲氧基-4-[(2-哌啶子基乙氧基)甲基]苯基-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.05-0.02(m，2H)，0.32-0.38(m，2H)，0.80-0.88(m，1H)，1.18-1.32(m，5H)，1.40-1.48(m，2H)，1.52-1.68(m，5H)，1.70-1.78(m，2H)，2.40-2.55(m，4H)，2.64(t，J＝6.0Hz，2H)，2.76(q，J＝7.2Hz，2H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)，3.31(t，J＝11.2Hz，2H)，3.68(t，J＝6.4Hz，2H)，3.71(s，6H)，3.90-3.97(m，2H)，4.59(s，2H)，6.58(dd，J＝0.8，6.8Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.00(dd，J＝6.8，8.4Hz，1H)，7.44(br d，J＝8.8Hz，1H).

实施例22

N-环丙基甲基-N-(7-2，6-二甲氧基-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基 -2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.02-0.01(m，2H)，0.30-0.38(m，2H)，0.80-0.90(m，1H)，1.19-1.30(m，5H)，1.50-1.62(m，1H)，1.72-1.80(m，2H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.43(s，3H)，3.62-3.65(m，2H)，3.71-3.73(m，8H)，3.90-3.98(m，2H)，4.64(s，2H)，6.57(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，6.70(s，2H)，7.00(dd，J＝6.8，9.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

实施例23

N-7-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶 -3-基-N-丙基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.87(t，J＝7.4Hz，3H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，1.18-1.33(m，2H)，1.34-1.47(m，2H)，1.50-1.65(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，2.96(d，J＝7.1Hz，2H)，2.93-3.02(m，2H)，3.31(dt，J＝1.8，12.0Hz，2H)，3.64(q，J＝7.0Hz，2H)，3.72(s，6H)，3.90-4.98(m，2H)，4.57(s，2H)，6.59(dd，J＝1.4，7.0Hz，1H)，6.69(s，2H)，7.01(dd，J＝7.0，8.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.3，8.8Hz，1H).

实施例24

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(2-甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

淡绿色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.04-0.02(m，2H)，0.32-0.38(m，2H)，0.78-0.88(m，1H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.22-1.32(m，2H)，1.52-1.65(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，2.94(t，J＝6.8Hz，2H)，3.03(d，J＝6.8Hz，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.41(s，3H)，3.68(s，6H)，3.66-3.78(m，2H)，3.90-3.96(m，2H)，6.55(s，2H)，6.58(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.99(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

实施例25

N-环丙基甲基-N-(7-2，6-二甲氧基-4-[(2-吗啉代乙氧基)甲基]苯基 -2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

黄色晶体

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.02-0.01(m，2H)，0.33-0.36(m，2H)，0.80-0.84(m，1H)，1.19-1.28(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，2.52-2.58(m，4H)，2.67(t，J＝5.6Hz，2H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.04(d，J＝7.2Hz，2H)，3.30(dt，J＝2.0，12.0Hz，2H)，3.68(t，J＝5.6Hz，2H)，3.71(s，6H)，3.75(t，J＝4.8Hz，4H)，3.91-3.95(m，2H)，4.60(s，2H)，6.58(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，6.67(s，2H)，7.00(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H).

实施例26

N-环丙基甲基-N-(7-2，6-二甲氧基-4-[3-(2-吗啉代乙氧基)丙基]苯基-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.03-0.01(m，2H)，0.33-0.37(m，2H)，0.78-0.88(m，1H)，1.17-1.35(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.70-1.78(m，2H)，1.95-2.02(m，2H)，2.45-2.58(m，6H)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H)，2.72-2.79(m，4H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)，3.30(dt，J＝2.0，12.0Hz，2H)，3.54(t，J＝6.4Hz，2H)，3.62(t，J＝6.0Hz，2H)，3.69-3.75(m，8H)，3.92-3.95(m，2H)，6.52(s，2H)，6.59(dd，J＝1.2，6.4Hz，1H)，7.00(d，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H).

实施例27

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(3-甲氧基丙基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.03-0.01(m，2H)，0.33-0.37(m，2H)，0.81-0.85(m，1H)，1.19-1.31(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.72-1.80(m，2H)，1.94-2.01(m，2H)，2.73-2.79(m，4H)，2.87(d，J＝6.4Hz，2H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)，3.30(dt，J＝2.0，11.6Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.48(t，J＝6.4Hz，2H)，3.70(s，6H)，3.92-3.95(m，2H)，6.53(s，2H)，6.59(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，7.00(dd，J＝6.4，8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)。

实施例28

N-7-[4-(氯甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3- 基-N-环丙基甲基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

室温下向(4-3-[(环丙基甲基)(四氢-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)甲醇(122mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(0.076mL)、甲磺酰氯(0.023mL)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.5mg)，反应混合物搅拌2小时，当反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。残余物用15g硅胶柱色谱纯化，从乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)级分中得到黄色无定形固体的标题化合物(45mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.02-0.04(m，2H)，0.33-0.41(m，2H)，0.79-0.92(m，1H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H)，1.20-1.36(m，2H)，1.53-1.67(m，1H)，1.72-1.82(m，2H)，2.77(q，J＝7.6Hz，2H)，2.89(d，J＝6.8Hz，2H)，3.06(d，J＝7.0Hz，2H)，3.32(dt，J＝2.0，12.0Hz，2H)，3.75(s，6H)，3.90-4.00(m，2H)，4.66(s，2H)，6.60(dd，J＝1.4，6.8Hz，1H)，6.74(s，2H)，7.02(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.5，8.8Hz，1H).

实施例29

N-环丙基甲基-N-2-乙基-7-[4-(异丙氧甲基)-2，6-二甲氧基苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

室温下向2-丙醇(8μL)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中加入氢化钠(60％于油中，4.3mg)，反应混合物搅拌15分钟。将N-7-[4-(氯甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-环丙基甲基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺(45mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3.5mL)与碘化钠(0.5mg)的溶液加入反应混合物，然后在40℃搅拌20分钟，再在80℃搅拌20分钟。然后向反应混合物加入冰，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏溶剂。残余物用硅胶柱色谱(10g)纯化，于乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)级分中得到黄色油状的标题化合物(9mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.03-0.04(m，2H)，0.32-0.41(m，2H)，0.79-0.92(m，1H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.29(d，J＝6.0Hz，6H)，1.20-1.36(m，2H)，1.53-1.67(m，1H)，1.72-1.82(m，2H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，2.89(d，J＝6.6Hz，2H)，3.06(d，J＝7.0Hz，2H)，3.32(dt，J＝2.0，12.0Hz，2H)，3.73(s，6H)，3.70-3.84(m，1H)，3.90-4.00(m，2H)，4.59(s，2H)，6.59(dd，J＝1.3，6.8Hz，1H)，6.70(s，2H)，7.01(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.5，8.8Hz，1H).

实施例30

3-(4-3-[(环丙基甲基)(四氢-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并 [1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)丙基甲基磺酸酯

室温下向3-(4-3-[(环丙基甲基)(四氢-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)-1-丙醇(190mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(0.062mL)、甲基磺酰氯(51mg)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.5mg)，反应混合物搅拌2小时。当反应结束后加水，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水清洗并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱(15g)纯化，从乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)级分中得到黄色油状的标题化合物(179mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.03-0.01(m，2H)，0.33-0.37(m，2H)，0.81-0.85(m，1H)，1.19-1.35(m，5H)，1.50-1.57(m，1H)，1.72-1.77(m，2H)，1.85-2.00(m，2H)，2.70-2.90(m，6H)，3.04-3.10(m，5H)，3.25-3.35(m，2H)，3.70(s，6H)，4.33(t，J＝6.4Hz，2H)，3.91-3.99(m，2H)，6.53(s，2H)，6.59-6.62(m，1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.43-7.48(m，1H).

实施例31

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(3-吗啉代丙基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

室温下向3-(4-3-[(环丙基甲基)(四氢-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)丙基甲基磺酸酯(50mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入吗啉(60mg)，反应混合物在同样温度下搅拌12小时。当反应结束后加入水，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水清洗并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。残余物用10g硅胶柱色谱纯化，从乙酸乙酯级分中得到黄色油状的标题化合物(16mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.02-0.02(m，2H)，0.35-0.40(m，2H)，0.80-0.90(m，1H)，1.20-1.35(m，5H)，1.55-1.60(m，1H)，1.73-1.80(m，2H)，1.90-1.98(m，2H)，2.45-1.52(m，6H)，2.70-2.81(m，4H)，2.89(d，J＝7.2Hz，2H)，3.06(d，J＝7.2Hz，2H)，3.32(br t，J＝9.6Hz，2H)，3.70-3.79(m，10H)，3.93-3.97(m，2H)，6.54(s，2H)，6.61(dd，J＝0.8，6.8Hz，1H)，7.06(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

实施例32

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

向4-3-[(环丙基甲基)(四氢-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯甲醛(15mg)和乙酸(0.5mL)与四氢呋喃(0.5mL)的溶液中加入吗啉(3.2mg)，同时室温下搅拌，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(8mg)，反应混合物搅拌2小时。然后加入水并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用无水硫酸镁干燥并过滤，然后减压蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化，在乙酸乙酯∶正己烷(2∶1)级分中得到黄色油状的标题化合物(8.5mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.04-0.01(m，2H)，0.32-0.38(m，2H)，0.78-0.88(m，1H)，1.18-1.32(m，5H)，1.50-1.62(m，1H)，1.72-1.78(m，2H)，2.48-2.58(m，4H)，2.76(q，J＝8.0Hz，2H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.04(d，J＝7.2Hz，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.54(s，2H)，3.71(s，6H)，3.75-3.78(m，4H)，3.91-3.95(m，2H)，6.59(br d，J＝6.8Hz，1H)，6.69(s，2H)，7.00(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.44(br d，J＝8.8Hz，1H).

与实施例32类似，合成了实施例33和34的化合物。

实施例33

N3-环丙基甲基-N3-四氢-2H-4-吡喃基甲基-7-4-[(二甲基氨基)甲基]-2，6-二甲氧基苯基-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-胺

黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.03-0.01(m，2H)，0.32-0.37(m，2H)，0.78-0.90(m，1H)，1.18-1.32(m，5H)，1.50-1.62(m，1H)，1.70-1.78(m，2H)，2.34(br s，6H)，2.76(q，J＝7.6Hz，2H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.45-3.52(m，2H)，3.71(s，6H)，3.90-3.95(m，2H)，6.60(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.67(s，2H)，7.00(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

实施例34

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(四氢-1H-1-吡咯基甲基)苯基 ]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.02-0.00(m，2H)，0.30-0.40(m，2H)，0.80-0.88(m，1H)，1.19-1.32(m，5H)，1.50-1.64(m，1H)，1.72-1.78(m，2H)，1.80-1.90(m，4H)，2.56-2.68(m，4H)，2.76(q，J＝7.6Hz，2H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.67(brs，2H)，3.71(s，6H)，3.92-3.95(m，2H)，6.59(dd，J＝0.8，6.8Hz，1H)，6.69(s，2H)，6.98-7.02(m，1H)，7.44(br d，J＝8.8Hz，1H).

实施例35

N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶 -3-基氨基甲酸叔丁酯

向N-(7-溴-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(5mL)的混合溶液中加入2，6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基硼酸(353mg)、四(三苯基膦)钯(0)(159mg)和八水合氢氧化钡(435mg)，反应混合物在氮气流中于80℃加热搅拌6小时。然后加入水，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水清洗并用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)级分中得到浅棕色的油状标题化合物(176mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.54(br s，9H)，3.32(s，3H)，3.47(s，3H)，3.69(s，6H)，4.51(s，2H)，5.86-5.92(m，1H)，6.56-6.61(m，1H)，6.65(s，2H)，7.11(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

实施例36

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺

向N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(175mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的溶液中加入氢化钠(60％于油中；25mg)和溴甲基环丙烷(0.047mL)，反应混合物在40℃搅拌1小时。然后加入水，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水清洗再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，得到粗品N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。

将所得的粗品N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯不作纯化溶解于乙酸乙酯(5mL)中，室温下加入4N盐酸(乙酸乙酯溶液；10mL)，反应混合物于40℃下搅拌1小时。反应混合物用5N氢氧化钠溶液中和同时用冰冷却，然后用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水清洗再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(1∶2)级分中得到黄色油状的标题化合物(100mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.15-0.20(m，2H)，0.48-0.54(m，2H)，1.02-1.10(m，1H)，2.35(s，3H)，2.88(d，J＝6.8Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.70(s，6H)，4.51(s，2H)，6.63(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.65(s，2H)，6.99(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.36-7.40(m，1H).

实施例37

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

向N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺(60mg)溶解于四氢呋喃(3mL)的溶液中加入四氢吡喃-4-甲醛(36mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(67mg)，反应混合物在室温下搅拌1小时。然后先后加入水和饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水清洗再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)级分中得到的晶体经过滤，用正己烷洗涤并干燥，得到淡黄色晶体状标题化合物(63mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.05-0.02(m，2H)，0.31-0.36(m，2H)，0.78-0.88(m，1H)，1.20-1.32(m，2H)，1.54-1.64(m，1H)，1.72-1.78(m，2H)，2.34(s，3H)，2.85(d，J＝7.2Hz，2H)，3.03(d，J＝7.2Hz，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.47(s，3H)，3.71(s，6H)，3.90-3.96(m，2H)，4.51(s，2H)，6.53(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.66(s，2H)，7.00(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

实施例38

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-3-呋喃基甲基胺

向N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺(40mg)溶解于四氢呋喃(3mL)后的溶液中加入四氢呋喃-3-甲醛(50％水溶液；0.064mL)、3M硫酸(0.105mL)和硼氢化钠(8mg)同时用冰冷却，反应混合物搅拌1小时。然后加入水和饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水洗涤然后用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)级分中得到淡黄色晶体标题化合物(30mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.03-0.03(m，2H)，0.33-0.38(m，2H)，0.80-0.90(m，1H)，1.54-1.68(m，1H)，1.85-1.95(m，1H)，2.20-2.29(m，1H)，2.33(s，3H)，2.87-2.90(m，2H)，3.06(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，3.22(dd，J＝6.4，12.0Hz，1H)，3.47(s，3H)，3.59-3.70(m，2H)，3.71(s，6H)，3.72-3.88(m，2H)，4.51(s，2H)，6.54(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.66(s，2H)，7.01(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

与实施例20类似，得到了实施例39和40的化合物。

实施例39

(4-3-[(环丙基胺)(四氢-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-甲基吡唑并 [1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)甲醇

黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.04-0.06(m，2H)，0.34-0.42(m，2H)，0.80-0.94(m，1H)，1.23-1.38(m，2H)，1.54-1.72(m，1H)，1.74-1.84(m，2H)，2.38(s，3H)，2.47(br s，1H)，2.89(d，J＝6.8Hz，2H)，3.07(d，J＝7.0Hz，2H)，3.34(dt，J＝2.0，12.0Hz，2H)，3.74(s，6H)，3.90-4.02(m，2H)，4.71(s，2H)，6.57(dd，J＝1.4，6.8Hz，1H)，6.71(s，2H)，7.05(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.52-7.60(m，1H).

实施例40

N-环丙基胺-N-7-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.03-0.05(m，2H)，0.32-0.42(m，2H)，0.80-0.94(m，1H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.22-1.38(m，2H)，1.54-1.70(m，1H)，1.74-1.84(m，2H)，2.38(s，3H)，2.89(d，J＝6.8Hz，2H)，3.07(d，J＝7.2Hz，2H)，3.34(dt，J＝1.6，12.0Hz，2H)，3.66(q，J＝7.2Hz，2H)，3.75(s，6H)，3.92-4.02(m，2H)，4.59(s，2H)，6.57(dd，J＝1.4，6.8Hz，1H)，6.72(s，2H)，7.04(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.4，8.8Hz，1H).

实施例41

N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(甲氧基甲基)吡唑并 [1，5-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯

向N-[7-溴-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(300mg)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(5mL)的溶液中加入2，6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基硼酸(323mg)、四(三苯基膦)钯(0)(146mg)和八水合氢氧化钡(398mg)，反应混合物加热至80℃，在氮气流保护下搅拌2小时，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)级分中得到淡黄色无定形固体的标题化合物(245mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.55(br s，9H)，3.32(s，3H)，3.76(s，3H)，3.68(s，6H)，4.51(s，2H)，4.62(s，2H)，6.37-6.46(m，1H)，6.65(s，2H)，7.13(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.50-7.58(m，1H).

实施例42

N-环丙基甲基-N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]胺

向N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(170mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液加入氢化钠(60％于油中；22mg)和溴甲基环丙烷(0.043mL)，反应混合物于40℃下搅拌30分钟。然后加入水，用乙酸乙酯萃取，所得到的有机萃取液用盐水清洗，然后用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂得到粗品N-环丙基甲基-N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯。

将得到的N-环丙基甲基-N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯溶于乙酸乙酯(5mL)，不作纯化，然后加入4N盐酸(乙酸乙酯溶液；10mL)，反应混合物于40℃搅拌30分钟，再用5N氢氧化钠水溶液中和同时用冰冷却，然后用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水和盐水洗涤。有机萃取液用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(2∶3)级分中得到黄色油状的标题化合物(95mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.15-0.20(m，2H)，0.48-0.54(m，2H)，1.02-1.10(m，1H)，1.20-1.32(m，2H)，2.35(s，3H)，2.88(d，J＝6.8Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.70(s，6H)，4.51(s，2H)，6.63(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.65(s，2H)，6.99(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.36-7.40(m，1H).

实施例43

N-环丙基甲基-N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

向N-环丙基甲基-N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]胺(80mg)溶解于四氢呋喃(2mL)后的溶液中加入四氢吡喃-4-甲醛(44mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(82mg)，反应混合物于室温下搅拌30分钟，加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水清洗并用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(1∶2)级分中得到黄色油状的标题化合物(63mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.01-0.01(m，2H)，0.33-0.37(m，2H)，0.78-0.88(m，1H)，1.20-1.32(m，2H)，1.52-1.65(m，1H)，1.72-1.78(m，2H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，3.05(d，J＝6.8Hz，2H)，3.26-3.33(m，2H)，3.29(s，3H)，3.48(s，3H)，3.70(s，6H)，3.89-3.95(m，2H)，4.51(s，2H)，4.56(s，2H)，6.63(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.65(s，2H)，7.03(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

实施例44

N-环丙基甲基-N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-四氢-3-呋喃基甲基胺

向N-环丙基甲基-N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]胺(15mg)溶解于四氢呋喃(1mL)后的溶液中加入四氢呋喃-3-甲醛(50％水溶液；0.022mL)、3M硫酸溶液(0.036mL)和硼氢化钠(2.8mg)，同时用冰冷却，反应混合物在相同温度下搅拌1小时，先后加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(1∶2)级分中得到淡黄色晶体状的标题化合物(4.8mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.00-0.06(m，2H)，0.32-0.40(m，2H)，0.80-0.90(m，1H)，1.55-1.68(m，1H)，1.86-1.95(m，1H)，2.21-2.32(m，1H)，2.88-2.92(m，2H)，3.08(dd，J＝8.8，12.0Hz，1H)，3.23(dd，J＝6.8，12.0Hz，1H)，3.30(s，3H)，3.48(s，3H)，3.60-3.68(m，2H)，3.69(s，6H)，3.72-3.84(m，2H)，4.51(s，2H)，4.55(s，2H)，6.54(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.66(s，2H)，7.01(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

与实施例20类似，得到了实施例45和46的化合物。

实施例45

4-[3-[(环丙基胺)(四氢-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-3，5-二甲氧基苯基甲醇

黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.04-0.04(m，2H)，0.30-0.40(m，2H)，0.78-0.92(m，1H)，1.20-1.34(m，2H)，1.53-1.70(m，1H)，1.71-1.80(m，2H)，2.20(br s，1H)，2.88(d，J＝6.8Hz，2H)，3.05(d，J＝7.2Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.24-3.38(m，2H)，3.70(s，6H)，3.88-3.98(m，2H)，4.57(s，2H)，4.71(s，2H)，6.63(dd，J＝1.4，6.8Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.05(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.49-7.57(m，1H).

实施例46

N-环丙基胺-N-[7-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.04-0.04(m，2H)，0.30-0.40(m，2H)，0.78-0.92(m，1H)，1.31(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.36(m，2H)，1.54-1.68(m，1H)，1.70-1.81(m，2H)，2.89(d，J＝6.8Hz，2H)，3.06(d，J＝6.8Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.26-3.36(m，2H)，3.64(q，J＝6.8Hz，2H)，3.71(s，6H)，3.89-3.98(m，2H)，4.56(s，2H)，4.57(s，2H)，6.64(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.05(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H).

实施例47

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

向N-(7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-环丙基甲基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺(48mg)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(2mL)和水(1mL)的溶液中加入2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸(36mg)、四(三苯基膦)钯(0)(28mg)和八水合氢氧化钡(58mg)，反应混合物于85℃加热搅拌2小时，加入水和乙酸乙酯，经硅藻土过滤以除去不溶性残渣，滤液用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(2∶1)级分中得到淡黄色晶体状的标题化合物(40mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.02-0.04(m，2H)，0.30-0.36(m，2H)，0.80-0.92(m，1H)，1.24-1.36(m，2H)，1.52-1.64(m，1H)，1.74-1.82(m，2H)，2.84(d，J＝6.8Hz，2H)，2.97(d，J＝6.8Hz，2H)，3.32(td，J＝2.0，11.6Hz，2H)，3.51(s，3H)，3.76(s，6H)，3.87(s，3H)，3.90-3.98(m，2H)，4.55(s，2H)，6.51(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，6.69(s，2H)，7.04(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H).

与实施例47类似，合成了实施例48到51的化合物。

实施例48

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

淡黄色晶体

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.02-0.04(m，2H)，0.30-0.38(m，2H)，0.80-0.92(m，1H)，1.22-1.34(m，2H)，1.55(d，J＝1.6Hz，3H)，1.56-1.68(m，1H)，1.72-1.82(m，2H)，2.84(d，J＝6.8Hz，2H)，2.97(d，J＝7.2Hz，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.37(s，3H)，3.77(s，6H)，3.89(s，3H)，3.90-3.98(m，2H)，4.37(q，J＝6.4Hz，1H)，6.53(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，6.66(d，J＝3.2Hz，2H)，7.04(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H).

实施例49

(4-3-[(环丙基甲基)(四氢-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-甲氧基吡唑并 [1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)甲醇

黄色无定形固体

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.02-0.06(m，2H)，0.30-0.38(m，2H)，0.80-0.93(m，1H)，1.23-1.38(m，2H)，1.53-1.67(m，1H)，1.74-1.88(m，2H)，2.84(d，J＝6.6Hz，2H)，2.98(d，J＝7.0Hz，2H)，3.33(dt，J＝1.7，12.0Hz，2H)，3.77(s，6H)，3.88(s，3H)，3.91-4.00(m，2H)，4.81(br d，J＝4.6Hz，2H)，6.50-6.55(m，1H)，6.74(s，2H)，7.02-7.09(m，1H)，7.32-7.38(m，1H).

实施例50

N-环丙基甲基-N-7-[4-(乙氧基甲基)-2，6-二甲氧基苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.02-0.07(m，2H)，0.30-0.39(m，2H)，0.82-0.95(m，1H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，1.25-1.39(m，2H)，1.55-1.68(m，1H)，1.75-1.84(m，2H)，2.85(d，J＝6.8Hz，2H)，2.99(d，J＝7.0Hz，2H)，3.34(dt，J＝1.8，12.0Hz，2H)，3.69(q，J＝7.0Hz，2H)，3.78(s，6H)，3.89(s，3H)，3.92-4.00(m，2H)，4.62(s，2H)，6.52(dd，J＝1.4，6.9Hz，1H)，6.72(s，2H)，7.06(dd，J＝6.9，8.9Hz，1H)，7.35(dd，J＝1.4，8.9Hz，1H).

实施例51

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-3-呋喃基甲基胺

淡黄色晶体

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.02-0.04(m，2H)，0.28-0.34(m，2H)，0.78-0.86(m，1H)，1.60-1.68(m，1H)，1.84-1.94(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.83(d，J＝6.8Hz，2H)，2.92-3.00(m，1H)，3.10-3.14(m，1H)，3.48(s，3H)，3.52-3.68(m，2H)，3.73(s，6H)，3.74-3.82(m，2H)，3.84(s，3H)，4.52(s，2H)，6.48(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，6.65(s，2H)，7.02(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

实施例52

N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯

向N-(7-溴-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(12mL)和水(6mL)的溶液中加入2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸(197mg)、四(三苯基膦)钯(0)(101mg)和八水合氢氧化钡(274mg)，反应混合物在80℃和氮气流保护下加热搅拌4小时，加入乙酸乙酯，滤去不溶性残渣后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)级分中得到淡黄色油状的标题化合物(150mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.52(br s，9H)，3.48(s，3H)，3.70(s，6H)，3.87(s，3H)，4.51(s，2H)，5.82(br s，1H)，6.53(d，J＝6.8Hz，1H)，6.64(s，2H)，7.10(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H).

实施例53

N-环丁基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

向N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(75mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)的溶液中加入氢化钠(60％于油中；10mg)和溴甲基环丁烷(0.022mL)，反应混合物室温下搅拌1小时，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，得到粗品N-环丁基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。

将粗品N-环丁基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯不作纯化，直接加入4N盐酸(乙酸乙酯溶液；1mL)，反应混合物于40℃搅拌1小时，然后用2N氢氧化钠溶液中和并用冰冷却，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥并过滤，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)级分中得到黄色油状的N-环丁基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺(51mg)。

将所得N-环丁基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺溶解于四氢呋喃(0.6mL)中，加入四氢吡喃-4-甲醛(34mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(38mg)，反应混合物室温搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(3∶2)级分中得到黄色油状的标题化合物(52mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.17-1.30(m，2H)，1.48-1.63(m，3H)，1.69-1.89(m，6H)，2.26-2.39(m，1H)，2.82-2.87(m，2H)，2.93-2.98(m，2H)，3.24-3.34(m，2H)，3.49(s，3H)，3.73(s，6H)，3.85(s，3H)，3.88-3.96(m，2H)，4.53(s，2H)，6.48(dd，J＝1.3，6.8Hz，1H)，6.66(s，2H)，7.02(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝1.3，8.8Hz，1H).

与实施例53类似，合成了实施例54到56的化合物。

实施例54

N-丁基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲氧基吡唑并 [1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.81-0.89(m，3H)，1.18-1.40(m，6H)，1.48-1.60(m，1H)，1.70-1.78(m，2H)，2.83-2.98(m，4H)，3.24-3.34(m，2H)，3.49(s，3H)，3.74(s，6H)，3.85(s，3H)，3.88-3.97(m，2H)，4.53(s，2H)，6.49(dd，J＝1.3，6.8Hz，1H)，6.67(s，2H)，7.02(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.26(dd，J＝1.3，8.8Hz，1H).

实施例55

N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-丙基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

淡黄色无定形固体

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.87(t，J＝7.6Hz，3H)，1.20-1.31(m，2H)，1.33-1.42(m，2H)，1.48-1.62(m，1H)，1.71-1.78(m，2H)，2.87(d，J＝7.2Hz，2H)，2.90(d，J＝7.2Hz，2H)，3.25-3.34(m，2H)，3.48(s，3H)，3.73(s，6H)，3.84(s，3H)，3.88-3.95(m，2H)，4.52(s，2H)，6.47(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.66(s，2H)，7.00(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

实施例56

N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-异丁基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

淡黄色无定形固体

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.90(d，J＝6.4Hz，6H)，1.19-1.30(m，2H)，1.48-1.60(m，2H)，1.74-1.81(m，2H)，2.72(d，J＝7.2Hz，2H)，2.82(d，J＝7.2Hz，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.48(s，3H)，3.73(s，6H)，3.84(s，3H)，3.89-3.95(m，2H)，4.52(s，2H)，6.47(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.66(s，2H)，7.00(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.26(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

与实施例18类似，合成了实施例57的化合物。

实施例57

1-(4-3-[(环丙基甲基)(四氢-2H-4-吡喃基甲基)氨基]-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙醇

淡黄色无定形固体

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.06-0.01(m，2H)，0.27-0.34(m，2H)，0.78-0.89(m，1H)，1.20-1.34(m，2H)，1.49-1.63(m，4H)，1.71-1.80(m，2H)，2.78-2.84(m，2H)，2.91-2.99(m，2H)，3.24-3.35(m，2H)，3.74(s，3H)，3.75(s，3H)，3.86(s，3H)，3.88-3.97(m，2H)，4.93-5.01(m，1H)，6.49(dd，J＝1.3，6.8Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.74(s，1H)，7.02(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝1.3，8.8Hz，1H).

与实施例47类似，合成了实施例58的化合物。

实施例58

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.04-0.02(m，2H)，0.28-0.31(m，2H)，0.78-0.88(m，1H)，1.20-1.32(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.70-1.78(m，2H)，2.81(d，J＝6.4Hz，2H)，2.95(d，J＝6.8Hz，2H)，3.29(dt，J＝2.0，11.6Hz，2H)，3.48(s，3H)，3.72(s，6H)，3.89-3.93(m，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，4.52(s，2H)，6.47(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.66(s，2H)，7.00(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，7.30(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H).

实施例59

N-环丙基甲基-N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

向N-环丙基甲基-N-[7-碘-2-(甲基硫基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺(50mg)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(2mL)和水(1mL)的溶液中加入2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸(50mg)、四(三苯基膦)钯(0)(40mg)和八水合氢氧化钡(56mg)，反应混合物于80℃加热搅拌3小时，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土滤去不溶性残渣，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机萃取液并用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥并过滤，减压蒸除溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱纯化，然后再使用NH硅石(Fuji Silysia)柱色谱纯化，得到黄色油状的标题化合物(36mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.02-0.04(m，2H)，0.30-0.38(m，2H)，0.82-0.92(m，1H)，1.22-1.34(m，2H)，1.52-1.64(m，1H)，1.76-1.82(m，2H)，2.44(s，3H)，2.90(d，J＝6.8Hz，2H)，3.06(d，J＝7.2Hz，2H)，3.32(td，J＝2.0，12.0Hz，2H)，3.50(s，3H)，3.74(s，6H)，3.90-3.98(m，2H)，4.54(s，2H)，6.59(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，6.67(s，2H)，7.05(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H).

与实施例59类似，合成了实施例60的化合物。

实施例60

N-环丙基甲基-N-[7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-四氢-3-呋喃基甲基胺

黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.02-0.04(m，2H)，0.28-0.38(m，2H)，0.80-0.90(m，1H)，1.58-1.68(m，1H)，1.88-1.96(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.42(s，3H)，2.88-2.92(m，2H)，3.02-3.10(m，1H)，3.20-3.24(m，1H)，3.47(s，3H)，3.58-3.82(m，4H)，3.71(s，6H)，4.52(s，2H)，6.57(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，6.64(s，2H)，7.03(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H).

制备实施例1X

2-乙基-3-碘吡唑并[1，5-a]吡啶

将N-氯代琥珀酰亚胺(411g，3.08mol)缓慢加入2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶(360g，2.46mol)、乙酸乙酯(3600mL)、水(1800mL)和碘化钠(480g，3.20mol，1.3当量)的混合液中，历时30分钟同时用冰冷却，反应混合物然后在室温下搅拌2小时20分钟，反应结束后加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用10％硫代硫酸钠洗涤两次，然后浓缩，残余物中加入正己烷，加热溶解，过滤所得溶液除去不溶性残渣，然后用水洗涤正己烷溶液，浓缩正己烷层，残余物溶解于乙酸乙酯，蒸干溶剂得到663g标题化合物(98.9％收率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.35(t，J＝7.7Hz，3H)，2.84(q，J＝7.7Hz，2H)，6.72(ddd，J＝6.8，6.8，1.3Hz，1H)，7.15(ddd，J＝9.0，6.8，1.1Hz，1H)，7.37(ddd，J＝9.0，1.3Hz，1.3，1H)，8.36(ddd，J＝6.8，1.1，1.1Hz，1H).

制备实施例2X

四氢-2H-4-吡喃酰胺

将浓氨水(50mL)加入四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯中(50g，347mmol)，反应混合物室温搅拌43.5小时，然后用冰水浴冷却，滤出沉淀，在40℃减压干燥，得到33.4g标题化合物(74.6％收率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.45-1.62(m，4H)，2.28(tt，J＝11.1，4.4Hz，1H)，3.26(ddd，J＝11.4，11.4，2.7Hz，2H)，3.82(br d，J＝11.4Hz，2H)，6.74(br s，1H)，7.21(br s，1H).

制备实施例3X

N4-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)四氢-2H-4-吡喃酰胺

将2-乙基-3-碘吡唑并[1，5-a]吡啶(350g，1.29mol)、四氢-2H-4-吡喃酰胺(249g，1.93mol)、碘化亚铜(49.0g，258mmol)、水合磷酸三钾(546g，2.57mol)、1，2-环己烷二胺(顺式和反式的混合物)(58.7g，514mmol)和二甲苯(3500mL)的混合物在外部温度120℃(油浴)加热搅拌6小时，然后停止加热，当内部温度达到61.5℃时，加入热水(58℃，3500mL)，继续搅拌过夜，加入28％氨水(1050mL)后再搅拌1小时，滤出沉淀，用水(1750mL)和乙酸乙酯(1050mL)洗涤，然后在60℃通风状态下干燥过夜，得到280g标题化合物(主构象体∶次构象体＝6∶1)(79.6％收率)。

主构象体

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.33(t，J＝7.7Hz，3H)，1.88-2.05(m，4H)，2.57-2.67(m，1H)，2.75(q，J＝7.7Hz，2H)，3.50(ddd，J＝11.4，11.4，2.9Hz，2H)，4.09(ddd，J＝11.4，4.0，2.6Hz，2H)，6.68(ddd，J＝6.8，6.8，1.3Hz，1H)，6.82(br s，1H)，7.07(ddd，J＝9.0，6.8，1.3Hz，1H)，7.29(br d，J＝9.0Hz，1H)，8.30(d，J＝6.8Hz，1H)

次构象体

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.34(t，J＝7.7Hz，3H)，1.40-1.50(m，2H)，1.88-2.05(m，2H)，2.37-2.48(m，1H)，2.78(q，J＝7.7Hz，2H)，3.14(ddd，J＝11.9，11.9，1.8Hz，2H)，3.84-3.92(m，2H)，6.56(br s，1H)，6.80(ddd，J＝6.8，6.8，1.3Hz，1H)，7.20(br dd，J＝9.0，6.8Hz，1H)，7.34(brd，J＝9.0Hz，1H)，8.39(d，J＝6.8Hz，1H)

制备实施例4X

N4-环丙基甲基-N4-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)四氢-2H-4- 吡喃酰胺

N4-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)四氢-2H-4-吡喃酰胺(272g，915mmol)、叔丁醇钾(144g，1.28mol)和1，2-二甲氧基乙烷(1750mL)的混合物在外部温度40℃加热搅拌，然后滴加溴甲基环丙烷(161g，1.19mol)，保持内部温度低于50℃，加热搅拌4小时后，向反应混合物加入水(1250mL)和甲苯(3750mL)，除去水相，有机萃取液先后用10％盐水(1250mL)和水(1250mL×2次)洗涤，减压浓缩得到277g标题化合物，为棕色油状物(92.6％收率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.03-0.11(m，1H)，0.14-0.22(m，1H)，0.32-0.46(m，2H)，0.85-0.98(m，1H)，1.36(t，J＝7.6Hz，3H)，1，29-1.40(m，1H)，1.40-1.50(m，1H)，1.85(ddd，J＝16.3，11.9，4.4Hz，1H)，1.97(ddd，J＝16.5，11.9，4.6Hz，1H)，2.41(tt，J＝11.5，3.8Hz，1H)，2.66-2.84(m，2H)，3.03(ddd，J＝11.9，11.9，2.2Hz，1H)，3.15(ddd，J＝11.9，11.9，2.2Hz，1H)，3.31(dd，J＝13.7，7.3Hz，1H)，3.79(dd，J＝13.7，7.3Hz，1H)，3.76-3.86(m，1H)，3.91(ddd，J＝11.9，4.4，2.0Hz，1H)，6.79(ddd，J＝6.8，6.8，1.4Hz，1H)，7.17(br dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，7.33(br d，J＝8.8Hz，1H)，8.40(d，J＝6.8Hz，1H).

制备实施例5X

N-环丙基甲基-N-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺

N4-环丙基甲基-N4-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)四氢-2H-4-吡喃酰胺(220g，672mmol)的四氢呋喃(1100mL)溶液在外部温度55℃(热水浴)下搅拌，滴加甲硼烷-四氢呋喃络合物(1M溶液，1748mL)，加热搅拌2小时，然后反应混合物用冰浴冷却，加入2N盐酸(437mL)，再在外部温度50℃(热水浴)下搅拌1小时，反应结束后，滴加5N氢氧化钠溶液(299mL)，调节至pH 8，除去水相，然后加入甲苯(2200mL)，有机萃取液用水洗涤两次，然后减压浓缩，得到209g标题化合物(99.2％收率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.04-0.06(m，2H)，0.30-0.40(m，2H)，0.73-0.86(m，1H)，1.18-1.36(m，2H)，1.33(t，J＝7.6Hz，3H)，1.46-1.60(m，1H)，1.72(br d，J＝12.8Hz，2H)，2.82(q，J＝7.6Hz，2H)，2.84(d，J＝7.2Hz，2H)，3.01(d，J＝7.2Hz，2H)，3.28(ddd，J＝12.0，12.0，2.0Hz，2H)，3.92(br dd，J＝12.0，4.4Hz，2H)，6.59(ddd，J＝6.8，6.8，1.2Hz，1H)，6.95(ddd，J＝8.8，6.8，1.2Hz，1H)，7.44(ddd，J＝8.8，1.2，1.2Hz，1H)，8.29(ddd，J＝6.8，1.2，1.2Hz，1H).

制备实施例6X

N-环丙基甲基-N-(2-乙基-7-碘吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氢 -2H-4-吡喃基甲基胺

N-环丙基甲基-N-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺(180g，574mmol)的四氢呋喃(1620mL)溶液用干冰-乙醇浴冷却，滴加1.6M正丁基锂-正己烷溶液(538mL，854mmol)，内部温度保持在-73℃到-64.5℃，在相同温度下搅拌1小时，滴加五氟碘苯(115mL，861mmol)，反应混合物再搅拌1小时20分钟，然后加入水/THF(1/1，v/v，360mL)。停止冷却，加入水(3600mL)和正庚烷(3600mL)，除去水相，有机萃取液用水(3600mL)洗涤。然后向有机层加入5N盐酸(1800mL)，分离水相，用冰浴冷却水相，加入5N氢氧化钠溶液(1620mL)，然后加入甲苯(3600mL)，分离出有机层，水相用甲苯(3600mL)萃取，合并有机萃取液，浓缩得到220g标题化合物，为深绿色油状物(87.3％收率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.02-0.05(m，2H)，0.33-0.40(m，2H)，0.74-0.86(m，1H)，1.19-1.32(m，2H)，1.36(t，J＝7.6Hz，3H)，1.46-1.60(m，1H)，1.71(br d，J＝13.2Hz，2H)，2.86(d，J＝6.8Hz，2H)，2.88(q，J＝7.6Hz，2H)，3.02(d，J＝6.8Hz，2H)，3.28(ddd，J＝11.6，11.6 2.0Hz，2H)，3.92(br dd，J＝11.6，2.6Hz，2H)，6.71(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，7.20(dd，J＝6.8，1.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H).

制备实施例7X

N-环丙基甲基-N-(2-乙基-7-碘吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氢 -2H-4-吡喃基甲基胺盐酸盐

室温下将浓盐酸(48.5mL，575mmol)的异丙醇(270mL)溶液逐滴加入N-环丙基甲基-N-(2-乙基-7-碘吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺(220g，501mmol)的二甲基碳酸酯(3600mL)中，历时20分钟，反应混合物室温搅拌15小时，然后在冰水浴中冷却，加入二甲基碳酸酯(900mL)。反应混合物再搅拌5小时，过滤收集沉淀出的固体，用二甲基碳酸酯(900mL)洗涤，于50℃减压干燥，得到250g标题化合物(93.7％收率)，为二甲基碳酸酯和异丙醇的溶剂化物。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ0.08-0.40(m，2H)，0.42-0.56(m，2H)，0.81-0.94(m，1H)，1.30-1.60(m，4H)，1.50(t，J＝7.5Hz，3H)，1.67-1.81(m，1H)，3.06(q，J＝7.5Hz，2H)，3.24(ddd，J＝11.7，11.7 2.4Hz，2H)，3.56-3.76(m，4H)，3.82-3.90(m，2H)，7.20(dd，J＝8.8，7.1Hz，1H)，7.66(d，J＝7.1Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H).

制备实施例8X

2-溴-1，3-二甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯

将甲磺酰氯(34.5mL，446mmol)加入(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲醇(100g，405mmol)和三乙胺(67.5mL，484mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(1000mL)溶液中，同时用冰冷却，反应混合物搅拌30分钟，加入28％的甲醇钠的甲醇溶液(350mL，1.72mol)，继续在室温搅拌3小时，反应结束后，加入甲苯(1000mL)和水(1000mL)，除去水相，有机萃取液先后用水(1000mL)、1N盐酸(500mL)和水(500mL)洗涤，减压浓缩得到105g无色油状的标题化合物(99.5％收率)。

制备实施例9X

2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸

氮气流保护下，向干冰-丙酮浴中的2-溴-1，3-二甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯(20.0g，76.6mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入1.58M正丁基锂-正己烷(50.9mL，80.4mmol)溶液，反应混合物搅拌30分钟。然后加入三甲氧基甲硼烷(8.75g，84.2mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，搅拌下反应温度升至0℃，加入1N盐酸(200mL)，室温下搅拌30分钟，反应结束后加入甲苯(200mL)，分离有机层，水相用甲苯(100mL)萃取，合并有机萃取液，用水(100mL)洗涤，减压浓缩，残余物溶解于叔丁基甲醚(75mL)，搅拌30分钟，再加入正庚烷(223mL)，反应混合物再搅拌2小时，滤出沉淀，用叔丁基甲醚和正庚烷(1∶3，3.75mL)的混合溶液洗涤，然后在40℃下干燥24小时，得到12.4克标题化合物(71.8％收率)。

制备实施例10X

4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯

将碳酸钾(359g)加入4-溴-3，5-二羟基苯甲酸(127.5g)的N，N-二甲基甲酰胺(1020mL)溶液中，同时用冰浴冷却，然后加入碘甲烷(143mL)，移走冰浴，室温下搅拌17小时，将反应混合物倒入冰水中，过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤，残余物溶解于乙酸乙酯并用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到标题化合物(133.2g)，为白色固体。

制备实施例11X

(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲醇

室温下将硼氢化锂(20.8g)缓慢加入4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(133.2g)的四氢呋喃(500mL)溶液中，搅拌3小时并加热至回流，反应混合物冷却至室温，加入冰水(1.5L)，再加入乙酸乙酯(1.2L)萃取，有机萃取液用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到白色固体状标题化合物(118.8g)。

制备实施例12X

2-溴-1，3-二甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯

将氢化钠(60％于油中，24.7g)加入4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醇(118.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(960mL)溶液中同时用冰冷却，搅拌10分钟后，滴加碘甲烷(41.7mL)，温度升至室温，继续搅拌1小时，将反应混合物倒入冰水(2.5L)中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(4∶1)级分中得到标题化合物(121.3g)，为无色油状物。

制备实施例13X

2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸

于-78℃将正丁基锂(2.64M正己烷溶液；182mL)逐滴加入2-溴-1，3-二甲氧基-5-甲氧基甲基苯(121.3g)的四氢呋喃(730mL)溶液中，混合物搅拌20分钟，然后在-78℃加入三甲氧基甲硼烷(61.7mL)的四氢呋喃(20mL)溶液，当内部温度升至-10℃后，向反应混合物加入饱和氯化胺(730mL)溶液，继续搅拌15分钟，所得反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，从正己烷∶乙酸乙酯(2∶3)级分中得到标题化合物(90.4g)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.44(s，3H)，3.93(s，6H)，4.47(s，2H)，6.62(s，2H)，7.19(s，2H).

制备实施例14X

2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸

在氮气氛围中，向加有少量碘的镁屑(97.5mg，4.01mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中形成的悬浊液加入大约十分之一量的2-溴-1，3-二甲氧基-5-甲氧基甲基苯(1.0g，3.82mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液，混合物用油浴加热至70℃，待稍有回流，碘的颜色消退后停止加热，继续回流，滴加剩余的2-溴-1，3-二甲氧基-5-甲氧基甲基苯的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，反应混合物进一步加热回流1小时，然后冷却至室温，将反应混合物逐滴加入冰冷却的硼酸三甲酯(0.57mL，4.97mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液中，滴加完毕后搅拌40分钟同时用冰冷却，混合物室温下搅拌过夜，然后加入氯化胺水溶液和甲醇，液相色谱定量分析证实，标题化合物达到了89％的收率。

制备实施例1Y

N-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

向2-乙基-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶(7.65g，40mmol)溶解于异丙基醇(153mL)和乙酸(11.5mL)的溶液中加入二叔丁基焦碳酸酯(14g，64mmol)和5％钯-碳催化剂(1.53g，50％wet)，反应在氢气氛围中(0.3MPa)和室温下进行3小时，反应结束后，过滤反应混合物，蒸发滤液，残余物溶解于乙酸乙酯，乙酸乙酯溶液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，再经硫酸镁干燥并蒸发至干，加入异丙基醇(7.7mL)和正庚烷(38.3mL)，混合物加热至60℃溶解，缓慢冷却得到沉淀物，再加入正庚烷(15.3mL)，混合物静置过夜，然后在冰浴中搅拌30分钟，过滤收集沉淀，用正庚烷洗涤，沉淀物减压干燥，得到7.58g标题化合物(71％收率)。

制备实施例2Y

N-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基氨基甲酸叔丁酯

向N-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(12g，46mmol)和叔丁醇钾(6.2g，55mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(120mL)的溶液中加入四氢吡喃-4-基甲基磺酸甲酯(10.7g，55mmol)同时用冰冷却，反应混合物搅拌1小时，然后加入四氢呋喃(200mL)，反应混合物再搅拌18小时，加入水(200mL)和乙酸乙酯(500mL)，分离出水相并用乙酸乙酯(300mL)萃取，合并有机萃取液，用水(300mL，3次)和盐水洗涤，再用硫酸镁干燥并减压蒸馏，得到18g标题化合物，为黄色油状物(≥99％收率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.33(s，9H)，1.37(d，J＝7.6Hz，3H)，1.10-1.80(m，5H)，2.73(q，J＝7.6Hz，2H)，3.30-3.42(m，3H)，3.57-3.84(m，1H)，3.90-4.02(m，2H)，6.70(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.1，6.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.1Hz，1H)，8.33(d，J＝6.8Hz，1H).

制备实施例3Y

N-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺盐酸盐

向N-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基氨基甲酸叔丁酯(17.5g，50mmol)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(175mL)的溶液中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(175mL)，反应混合物在45℃搅拌3小时，然后减压蒸干溶剂，向残余物中加入1，2-二甲氧基乙烷(175mL)和正己烷(175mL)，混合物用冰冷却，过滤收集沉淀物，得到11.8g标题化合物(87％收率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.26-1.35(m，2H)，1.40(t，J＝8.0Hz，3H)，1.88(d，J＝12.7Hz，2H)，2.12-2.20(m，1H)，3.03(q，J＝8.0Hz，2H)，3.10-3.20(m，4H)，3.81(dd，J＝11.5，2.4Hz，2H)，6.80(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，7.18(dd，J＝9.0，6.8Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，8.32(d，J＝6.8Hz，1H)，11.70(br s，1H).

制备实施例4Y

将N-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺盐酸盐(10.3g，35mmol)和碳酸钾(5.8g)在乙酸乙酯(150mL)和水(30mL)中的混合物室温搅拌8分钟，分离有机萃取液并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸馏，得到N-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺(9.1g)。将该化合物溶解于四氢呋喃(180mL)，加入环丙烷甲醛(7.4g，106mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(10.5g，49.7mmol)，反应混合物搅拌10分钟，当反应结束后，加入乙酸乙酯(400mL)和水(200mL)，分离有机萃取液，水相再用乙酸乙酯(200mL)萃取，合并有机萃取液并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，有机萃取液用硫酸镁干燥并减压蒸馏，残余物用硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)得到11.9g标题化合物，为黄色油状物(≥99％收率)。

制备实施例5Y

N-环丙基甲基-N-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

向N-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4.93g，18.0mmol)和叔丁醇钾(2.54g，22.6mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(49mL)形成的溶液中滴加溴甲基环丙烷(2.02mL，20.8mmol)，反应混合物室温搅拌15分钟，然后加入乙酸乙酯(50mL)、正庚烷(50mL)和水(50mL)，分离有机层，水相再用正庚烷(30mL)萃取。合并的有机萃取液用水(25mL×2次)和10％盐水(10mL)洗涤，有机萃取液用硫酸镁干燥并减压蒸馏，得到6.5g的标题化合物(≥99％收率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.00-0.19(m，2H)，0.30-0.50(m，2H)，0.95(br s，1H)，1.20-1.60(m，9H)，1.34(t，J＝7.6Hz，3H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，3.25-3.40(m，1H)，3.44-3.62(m，1H)，6.67(t，J＝6.8Hz，1H)，7.07(t，J＝7.2Hz，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，8.31(d，J＝7.2Hz，1H)

制备实施例6Y

N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-环丙基甲基氨基甲酸叔丁酯

将正丁基锂的正己烷(1.6M，3.88mL，6.18mmol)溶液于-70℃逐滴加入N-环丙基甲基-N-(2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，4.76mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，在相同温度下搅拌50分钟，滴加1，2-二溴四氟乙烷(1.0mL，8.33mmol)，反应混合物缓慢升温，在0℃加入碳酸氢钠水溶液，反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水清洗，用硫酸镁干燥并蒸馏，残余物用硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)得到1.65g标题化合物，为黄色油状物(87.8％收率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.00-0.20(m，2H)，0.39(m，2H)，0.95(m，1H)，1.25-1.60(m，9H)，1.35(t，J＝8.0Hz，3H)，2.56(q，J＝8.0Hz，2H)，3.20-3.35(m，1H)，3.50-3.65(m，1H)，6.93-7.04(m，2H)，7.35(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H).

制备实施例7Y

N-环丙基甲基-N-7-(2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基)-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯

将1，2-二甲氧基乙烷(26.7mL)和水(13.4mL)加入N-(7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-环丙基甲基氨基甲酸叔丁酯(422mg，1.34mmol)、2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸(399mg，1.74mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(231mg，0.20mmol)和八水合氢氧化钡(634mg，2.0mmol)的混合液中，在0℃搅拌并减压脱气，反应混合物加热至90℃并搅拌90分钟。反应结束后加入水，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水清洗，用硫酸镁干燥并蒸馏，残余物用硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1-2∶1)然后再悬浮于正庚烷并纯化，得到487mg的标题化合物(73％收率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.10-0.22(m，2H)，0.35-0.50(m，2H)，1.15(m，1H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)，1.20-1.68(m，9H)，1.62(s，2H)，2.70(q，J＝7.6Hz，2H)，3.49(s，3H)，3.68-3.78(m，6H)，4.53(s，2H)，6.64-6.73(m，3H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)

制备实施例8Y

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺

N-环丙基甲基-N-7-(2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基)-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.04mmol)和三氟乙酸(1.0mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。加入5N氢氧化钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。有机萃取液先后用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。减压蒸馏得到13mg标题化合物(81％收率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.18(q，J＝4.4Hz，2H)，0.45-0.55(m，2H)，1.10-1.30(m，1H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，2.10(br s，1H)，2.75(q，J＝7.2Hz，2H)，2.89(d，J＝6.8Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.70(s，6H)，4.51(s，2H)，6.54(dd，J＝0.8，6.8Hz，1H)，6.66(s，2H)，7.00(dd，J＝6.8，9.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)

制备实施例9Y

7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶

2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶(5.0g，34.2mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液在氮气流下冷却至低于-70℃，然后在低于-60℃时滴加正丁基锂的正己烷溶液(32.5mL，1.58M溶液，51.4mmol)，搅拌1小时后在低于-60℃滴加五氟溴苯(9.3g，37.7mmol)，反应混合物在低于-70℃搅拌2小时，然后加入水(50mL)，温度升至室温，再加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用5％盐水(50mL)洗涤两次，并用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到6.9g标题化合物。

制备实施例10Y

7-溴-2-乙基-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶

将发烟硝酸(1.7mL)逐滴加入7-溴-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶(6.9g，34.2mmol)的浓硫酸(13.8mL)溶液中，内部温度低于30℃并用冰冷却。反应混合物搅拌30分钟，然后倒入冰水(138mL)中，滤出沉淀物。所得沉淀中加入乙酸乙酯(226mL)和甲醇(38mL)，混合物加热至70℃，然后过滤收集沉淀同时用冰冷却。滤液减压蒸除溶剂，浓缩的残余物从正庚烷-乙酸乙酯(1∶1)中重结晶，得到2.4g淡棕色晶体的标题化合物(31％收率)。

制备实施例11Y

7-溴-2-乙基-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶(3.0g，11.1mmol)、2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸(5.0g，22.2mmol)、醋酸钯(125mg，0.55mmol)，三苯基膦(578mg，2.22mmol)、水合磷酸三钾(5.3g，22.2mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(30mL)的混合物在氮气氛围中加热回流14小时，反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，分离有机层，有机萃取液先后用10％盐水(50mL)、1N盐酸(50mL)和10％氨水(50mL)洗涤。有机萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。浓缩的残余物用硅胶柱色谱纯化，得到3.45g标题化合物(84％收率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.25(t，J＝7.4Hz，3H)，3.15(q，J＝7.4Hz，2H)，3.50(s，3H)，3.78(s，6H)，4.57(s，2H)，6.65(s，2H)，7.05(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝9.0，7.0Hz，1H)，8.36(dd，J＝9.0，1.0Hz，1H).

制备实施例12Y

7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基-3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶(850mg，2.3mmol)、10％钯-碳催化剂(50％wet，330mg)和甲醇(19mL)的混合物在50℃于1个大气压的氢气氛围中搅拌13小时。反应混合物冷却至室温后，经硅藻土过滤以除去催化剂。滤液减压蒸除溶剂得到3.45g的标题化合物(84％收率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.24(t，J＝7.4Hz，3H)，1.46-1.96(brs，2H)，2.76(q，J＝7.4Hz，2H)，3.48(s，3H)，3.70(s，6H)，4.52(s，2H)，6.52(d，J＝6.3Hz，1H)，6.66(s，2H)，6.99(dd，J＝8.6，6.3Hz，1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，1H).

制备实施例13Y

7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-胺(400mg，1.17mmol)、环丙烷甲醛(0.122mL，1.64mmol)和四氢呋喃(2mL)的混合物在50℃加热1小时，然后将反应混合物滴加到冰冷却的二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液，3.51mL，3.51mmol)中。反应混合物搅拌20分钟，然后加入1N盐酸(2mL)和乙酸乙酯(20mL)，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水(10mL)洗涤两次并用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。浓缩的残余物在正庚烷∶乙酸乙酯(10∶1)中重结晶，得到290mg标题化合物，为白色晶体(63％收率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.18(q，J＝4.4Hz，2H)，0.45-0.55(m，2H)，1.10-1.30(m，1H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，2.10(br s，1H)，2.75(q，J＝7.2Hz，2H)，2.89(d，J＝6.8Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.70(s，6H)，4.51(s，2H)，6.54(dd，J＝6.8，0.8Hz，1H)，6.66(s，2H)，7.00(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H).

实施例1X

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺甲苯磺酸盐

将N-环丙基甲基-N-(2-乙基-7-碘吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-4-吡喃基甲基)胺盐酸盐(193g，405mmol)、2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸(143g，105mmol，1.56当量)、醋酸钯(4.7g，21mmol，5mol％)、三苯基膦(27.6g，105mmol，26mol％)、碳酸钾(203g，1.47mmol，3.63当量)、1，2-二甲氧基乙烷(6667mL)和水(3333mL)在烧瓶中混合，100℃油浴加热，反应混合物用氮气保护，回流6小时后，将反应混合物冷却至室温。

接下来，加入甲苯(2000mL)，分离出水相，甲苯层用5N盐酸萃取两次(第一次：3000mL，第二次：1000mL)，水相中加入醋酸异丙基酯(2000mL)，同时用冰水浴冷却，加入5N氢氧化钠(4200mL)水溶液调节至pH为14，分离出醋酸异丙基酯，醋酸异丙基酯层用10％乙二胺水溶液(2000mL，3次)和水(2000mL，2次)洗涤，浓缩后加入乙醇(400mL)，共沸蒸馏，反应混合物浓缩得到207g绿色固体。

残余物溶解于乙醇(1720mL)并加热，在3分钟内滴加单水合对甲苯磺酸(65.5g，344mmol)的乙醇(170mL)溶液，内部温度控制在60℃。混合物搅拌冷却，当内部温度达到35℃时加入晶种(100mg)，30分钟后，混合物在电热调温器上在7℃冷却并搅拌15小时45分钟，滤出析出的晶体，并用异丙醇(400mL)洗涤，晶体在60℃减压干燥3.5小时，得到214g标题化合物，为白色晶体(79.5％收率)。

实施例2X

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺(20mg，0.05mmol)、碘化钠(75mg，0.50mmol)、四氢-2H-4-吡喃基甲基磺酸甲酯(49mg，0.25mmol)和碳酸钠(10mg)的混合物溶解于二甲基甲酰胺(0.5mL)，室温下搅拌90分钟，然后加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用硫酸镁干燥然后蒸干。残余物用硅胶柱色谱纯化得到21mg的标题化合物(84％收率)。

实施例3X

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺盐酸盐

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺(2.2g)溶解于乙酸乙酯(30mL)中，室温下加入4N盐酸-乙酸乙酯(1.17mL)，搅拌并用冰冷却，过滤收集沉淀得到粗品标题化合物(2.2g)，为白色粉末。

所得粗品(2.2g)在叔丁基甲醚(500mL)和乙酸乙酯(700mL)的混合溶剂中重结晶，得到标题化合物(1.5g)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，at 100℃)δ-0.04-0.10(m，2H)，0.30-0.38(m，2H)，0.77-0.87(m，1H)，1.14-1.25(m，5H)，1.55-1.70(m，3H)，2.73(q，J＝8Hz，2H)，2.99(br s，2H)，3.14(br s，2H)，3.21(br ddd，J＝11，11，1Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.64(s，6H)，3.80(ddd，J＝11，6，4Hz，2H)，4.50(s，2H)，6.59(br d，J＝7Hz，1H)，6.74(s，2H)，7.11(br t，J＝7Hz，1H)，7.59(br s，1H).

实施例4X

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺硫酸盐

向N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺(2.01g)溶解于2-丙醇(50mL)形成的溶液中加入3M硫酸(0.68mL)，同时用冰冷却并搅拌。然后减压蒸馏反应混合物得到粗品标题化合物。

所得粗品在2-丙醇(40mL)和乙醇(20mL)的混合溶剂中重结晶，得到标题化合物(1.04g)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，at 100℃)δ-0.02-0.07(m，2H)，0.32-0.38(m，2H)，0.75-0.87(m，1H)，1.14-1.25(m，5H)，1.55-1.70(m，3H)，2.70(q，J＝8Hz，2H)，2.97(br s，2H)，3.12(br s，2H)，3.22(br ddd，J＝11，11，2Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.64(s，6H)，3.80(br d，J＝11Hz，2H)，4.50(s，2H)，6.58(br d，J＝7Hz，1H)，6.74(s，2H)，7.10(br dd，J＝8，7Hz，1H)，7.54(br d，J＝8Hz，1H).

实施例5X

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺甲基磺酸盐

向N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺(1.78g)溶解于乙酸乙酯(40mL)形成的溶液中加入甲基磺酸(234μL)，反应混合物在室温下搅拌并减压蒸馏。得到的残余物用正己烷∶乙酸乙酯(10∶1)混合溶剂洗涤，得到粗品标题化合物(2.1g)。

所得粗品(2.1g)在叔丁基甲醚(400mL)和乙酸乙酯(150mL)的混合溶剂中重结晶，得到标题化合物(1.6g)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，at 100℃)δ-0.03-0.07(m，2H)，0.32-0.40(m，2H)，0.75-0.87(m，1H)，1.12-1.25(m，5H)，1.53-1.70(m，3H)，2.41(s，3H)，2.70(q，J＝8Hz，2H)，2.97(br s，2H)，3.11(br s，2H)，3.22(br ddd，J＝11，11，1Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.64(s，6H)，3.80(br d，J＝11Hz，2H)，4.50(s，2H)，6.57(br d，J＝6Hz，1H)，6.74(s，2H)，7.09(br dd，J＝7，6Hz，1H)，7.53(br d，J＝7Hz，1H).

实施例6X

向N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺(1.6g)溶解于乙酸乙酯(25mL)的溶液中加入单水合对甲苯磺酸(617mg)，反应混合物室温下搅拌，滤出沉淀物，得到标题化合物粗品(2.18g)。

所得粗品(2.18g)于叔丁基甲醚(640mL)和乙酸乙酯(770mL)的混合溶剂中重结晶，得到标题化合物(1.9g)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，at 100℃)δ-0.03-0.07(m，2H)，0.30-0.40(m，2H)，0.75-0.87(m，1H)，1.14-1.25(m，5H)，1.53-1.70(m，3H)，2.29(s，3H)，2.70(q，J＝8Hz，2H)，2.97(br s，2H)，3.11(br s，2H)，3.22(br dd，J＝11，11Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.64(s，6H)，3.80(br d，J＝11Hz，2H)，4.50(s，2H)，6.58(br d，J＝6Hz，1H)，6.74(s，2H)，7.06-7.14(m，3H)，7.49-7.58(m，3H).

实施例7X

向N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺(500mg)溶解于乙醇(5mL)的溶液中加入单水合对甲苯磺酸(172mg)的乙醇(1mL)溶液，加热至回流，搅拌反应混合物并使其冷却至室温。进一步冷却至内部温度为-20℃，滤出沉淀出的晶体，得到标题化合物(629mg)。

实施例8X

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺氢溴酸盐

向N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺(2.0g)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入48％的氢溴酸溶液(0.69mL)，反应混合物在室温下剧烈搅拌，滤出沉淀物，得到粗品标题化合物(2.34g)。

所得粗品(2.34g)在乙醇(60mL)中重结晶，得到标题化合物(2.14g)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，at 100℃)δ-0.03-0.07(m，2H)，0.30-0.40(m，2H)，0.75-0.87(m，1H)，1.14-1.24(m，5H)，1.55-1.70(m，3H)，2.71(q，J＝8Hz，2H)，2.98(br s，2H)，3.13(br s，2H)，3.21(br ddd，J＝11，11，1Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.64(s，6H)，3.80(br d，J＝11Hz，2H)，4.50(s，2H)，6.59(br d，J＝6Hz，1H)，6.74(s，2H)，7.10(br s，1H)，7.56(br s，1H).

实施例9X

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺苯磺酸盐

向N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺(320mg)溶解于乙酸乙酯(10mL)的溶液中加入单水合苯磺酸(108mg)，反应混合物室温下搅拌，滤出沉淀物，得到粗品标题化合物(330mg)。

所得粗品(330mg)在叔丁基甲醚(70mL)和乙酸乙酯(80mL)的混合溶剂中重结晶，得到标题化合物(106mg)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，at 100℃)δ-0.03-0.07(m，2H)，0.30-0.40(m，2H)，0.75-0.87(m，1H)，1.14-1.25(m，5H)，1.55-1.70(m，3H)，2.70(q，J＝8Hz，2H)，2.97(br s，2H)，3.12(br s，2H)，3.22(br dd，J＝11，11Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.64(s，6H)，3.80(br d，J＝11Hz，2H)，4.50(s，2H)，6.57(br d，J＝8Hz，1H)，6.74(s，2H)，7.10(br dd，J＝8，8Hz，1H)，7.23-7.32(m，3H)，7.54(br d，J＝8Hz，1H)，7.64(dd，J＝8，2Hz，2H).

实施例10X

N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺乙基磺酸盐

向N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺(350mg)溶解于乙酸乙酯(5mL)和叔丁基甲醚(5mL)的溶液中加入乙基磺酸(83mg)，反应混合物于室温下搅拌。所得沉淀经过滤得到粗品标题化合物(355mg)。

所得粗品(355mg)在叔丁基甲醚(40mL)和乙酸乙酯(40mL)的混合溶剂中重结晶，得到标题化合物(250mg)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，at 100℃)δ-0.03-0.07(m，2H)，0.30-0.40(m，2H)，0.75-0.87(m，1H)，1.10-1.25(m，8H)，1.55-1.70(m，3H)，2.52(q，J＝7Hz，2H)，2.70(q，J＝8Hz，2H)，2.95(br s，2H)，3.11(br s，2H)，3.22(br dd，J12，12Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.64(s，6H)，3.80(br d，J＝12Hz，2H)，4.50(s，2H)，6.57(br d，J＝7Hz，1H)，6.74(s，2H)，7.09(br dd，J＝8，7Hz，1H)，7.53(br d，J＝8Hz，1H).

[制备实施例]

以下是制备含有本发明中化合物的药物组合物的几个例子。

制备方法

将本发明中的化合物(N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺甲苯磺酸盐)、甘露醇、交聚维酮和羟丙基纤维素混合，用合适量的纯净水造粒，干燥颗粒化的产品并控制其颗粒大小。交聚维酮和硬脂酸镁与这些颗粒放在一起，然后混合并制成片剂。所得片剂用包衣剂(羟丙基甲基纤维素、滑石、聚乙二醇6000、二氧化钛和三氧化二铁的混合物)的水溶液包上薄膜。单个片剂所用的原材料数量见表1。

[试验实施例]

本发明化合物与促肾上腺皮质激素释放激素受体(CRFR)的结合亲合力、对cAMP的抑制性、抗焦虑效果和对药物代谢酶的诱导性进行了评价。试验方法和结果如下。

试验实施例1

<CRFR结合试验>

(1)制备CRFR1表达细胞：

采用人类CRFR1高表达细胞的膜片段作为CRFR结合试验的原材料。CRFR表达细胞按以下方式制备。使用人脑cDNA库(QuickClone^TM Clontech)和PCR方法得到全长度的CRFR1基因。所得DNA片段插入克隆载体中，核苷序列被连接在一起。有合适的核苷序列的cDNA重新连接到表达载体(pcDNA3.1^TM，Invitrogen)，将CRFR1表达载体导入HEK293细胞，抗性细胞在含有G418(1mg/ml)的培养基中增殖，用有限稀释方法克隆。根据以下结合试验，从克隆细胞中选出在单位蛋白质的膜片段和蛙皮降压肽之间有高结合亲合力的细胞，用所选的细胞进行试验。

(2)制备膜级分：

收集(1)中所得克隆细胞，悬浮于冷冻的膜缓冲液中(50mMTris-HCl，5mM MgCl₂，2mM EGTA，1mM DTT，蛋白酶抑制剂混合物(COMPLETE^TM，Roche Diagnostics)，pH 7.4)，用Polytron(KINEMATICA)(5级，10秒，4次，冰冷却)使细胞破裂，将其离心(13,000rpm(18,000xg)，30分钟，4℃)沉淀出细胞膜。沉淀出的细胞膜悬浮在膜缓冲液中，用Polytron(4级，20-30秒，冰冷却)使其破碎，制备分散的悬浮液。测量分散悬浮液中的蛋白质含量，用含有0.1％BSA的膜缓冲液稀释至蛋白质浓度为200μg/ml，作为细胞膜级份使用。

(3)结合试验：

CRF结合试验采用SPA^TM(Amersham Pharmacia)方法，使用96孔板，试验按照SPA磁珠的指南进行。让5μg细胞膜级分蛋白质、1mgSPA磁珠和100pM的¹²⁵I-CRF(Perkin Elmer)在试验化合物存在下室温静置2小时或更长时间，然后离心(1,200rpm(260xg)，5分钟，室温)，用TopCount^TM(Packard)测量每个孔的放射性。

(4)计算结合亲合力：

从每个值中减去加入2,000倍过量的非放射性蛙皮降压肽作为非特异性结合的放射性，每个值用百分比表示(对照的％)，这里100％被定义为没有加入检测化合物(对照)时的放射性。从以水平轴为检测化合物浓度，垂直轴为百分比(对照的％)的坐标图上，可确定显示为50％(对照的％)的浓度值，作为IC₅₀值。

试验实施例2

<cAMP产生抑制试验，使用AtT-20细胞>

(1)试验步骤：

AtT-20细胞是源自小鼠垂体腺瘤的细胞系，已知它能对促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)作出应答，通过激活细胞内的腺苷酸转换环化酶系统产生cAMP，并释放促肾上腺皮质激素(ACTH)(Biochem.Biophys.Res.Com.，106，1364-1371，1982)。在此试验中，AtT-20细胞(1×10⁵)悬浮在D-MEM(0.1％FBS)中并植入96孔板上，然后加入1mM(最终浓度)磷酸二酯酶抑制剂(IBMX，Calbiochem)，在37℃培养30分钟。然后加入稀释的试验化合物溶液，再在37℃培养30分钟，加入CRF(最终浓度：30nM)，进一步在37℃培养30分钟。离心收集细胞(1,800rpm(630xg)，5分钟)，然后用细胞溶解缓冲液(0.2％十二烷基三甲基溴化胺)溶解细胞，通过HTRF方法分析细胞内cAMP的产生。用cAMP试剂盒HTRF(Nihon Schering)分析cAMP。

(2)计算对产生cAMP的抑制活性：

所得数据按以下方式处理。每个样本产生的cAMP表示为百分数(对照的％)，加有CRF(最终浓度：30nM)的细胞定义为100％(对照)。从以水平轴为被检化合物的浓度，垂直轴为百分比(对照的％)的坐标图上可确定显示为50％(对照的％)的浓度值，作为IC₅₀值。

<试验结果>

在试验实施例1中，所有本发明中的化合物(实施例1-9，11-14，18，20-27，29，31-34，37，38，40，43，44，46-51，53-60)对CRFR1都表现出优良的结合亲合力。在试验实施例2中，所有本发明中的化合物(实施例1-9，11-14，18，20-24，26，27，29，32-34，37，38，40，43，44，46-51，53-60)对CRF导致的产生cAMP表现出优良的抑制效果。部分结果见表2。

[表2]

化合物编号(实施例编号)	CRF1受体结合亲合力IC<sub>50</sub>(nM)	cAMP产生活性IC<sub>50</sub>(nM)
化合物编号(实施例编号)	CRF1受体结合亲合力IC<sub>50</sub>(nM)	cAMP产生活性IC<sub>50</sub>(nM)	例1	71	4
例3	49	5.1	例1	71	4
例3	49	5.1	例13	90	11
例23	50	6	例13	90	11
例23	50	6	例47	50	50
例59	52	3.5	例47	50	50
例59	52	3.5	例60	30	3.5

试验实施例3

评价小鼠在亮/暗室中的抗焦虑效果。

(1)试验步骤：

对在亮/暗室中的小鼠的试验是按照Belzung C.，Misslin R.，VogelE.等人的改良方法进行的(参考文献：Behavioural effects of thebenzodiazepine receptor partial agonist RO16-6028 in mice，Psychopharmacology，97，388-391，1989)。所用试验装备是亮/暗室，它包括一个有盖的黑色塑料暗室(暗室大小：15×10×20cm)、一个没有盖子的白色塑料室(亮室大小：15×20×20cm)以及一个黑色塑料通道(10×7×4.5cm)，该通道将暗室和亮室连接起来，使小鼠能够在暗室和亮室之间自由地来回移动。在这一检测装备中，用一个透明的丙烯酸聚合物作为亮室的前板(20×20cm)和后板(20×20cm)，这样就可观察小鼠的行为。在亮室的底板上安装照明，达到150Lux的照度，试验开始后，将5周大的雄性Balb/c小鼠(购自NihonCharles River)引入暗室。试验时，将试验化合物悬浮于0.5％甲基纤维素水溶液，在试验开始前一小时让试验动物口服。

(2)计算抗焦虑效果：

试验开始后观察小鼠行为5分钟，测量在亮室中停留的时间，作为抗焦虑效果的指标，这里“亮室停留”指的是小鼠的四肢在亮室的底板上。相对于施用载体组(vehicle-administered group)能显著延长亮室停留时间的最低剂量确定为最低有效剂量(MED)。当多重剂量用于同一试验时，在经过单因素方差分析后，使用Dunnett型多重对照方法分析施用载体组和施用试验化合物组之间差别的统计显著性，当只有一次剂量时，使用Mann-Whitney U检验法。

<试验结果>

根据对试验小鼠在亮/暗室中的抗焦虑效果的评价，N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺表现出优良的效果，MED值为10mg/kg。

试验试验实施例4

使用低温保存的人类肝细胞评价药物代谢酶(CYP3A4)的可诱导性。

(1)试验步骤：

将低温保存的肝细胞(In Vitro Technology)迅速解冻，同时在37℃搅拌，然后向细胞中缓慢加入冰冷却的William培养基E(10％FBS，+PSG)，以500rpm转速离心5分钟，除去上清，所得肝细胞用冰冷却的William培养基E稀释到5×10⁵细胞/mL的浓度，以1×10⁵细胞/cm²植入胶原质涂覆的48孔板上(BD Biosciences)，在37℃、5％CO₂条件下培养24小时，然后培养基更换为Hepato-STIM^TM(BDBiosciences)(+EGF，PSG，-FBS)，在37℃、5％ CO₂条件下再培养24小时。在细胞植入大约48小时后，加入试验化合物或利福平(SIGMA，阳性对照)的稀释溶液(稀释溶液使用Hepato-STIM^TM(+EGF，PSG，-FBS))，肝细胞在37℃、5％CO₂条件下培养24小时，培养基更换为含有试验化合物或利福平的新鲜制备稀释液的培养基，再在相同条件下培养24小时。培养结束后，细胞用PBS洗一次，用Qiagen Rneasy袖珍试剂盒(Qiagen)提取全部RNA。使用TaqMan反转录试剂(Applied Biosystems)对提取物反转录，合成cDNA。反转录反应使用oligo dT作为引物，在25℃处理10分钟，接着在48℃处理60分钟，然后在95℃处理10分钟使反转录酶失活。所得cDNA提供给PCR(使用Gene Amp PCR系统9700)。得到的cDNA用SYBR Green PCR核心试剂盒(Applied Biosystems)定量，人类CYP3A4和GAPDHmRNA用ABI7700(Applied Biosystems)定量。所用的引物序列和PCR条件见表3和表4。试验实施例中所用缩写词的解释如下。

FBS：胎牛血清

PSG：青霉素(100U/ml)，链霉素(100μg/ml)，谷氨酸(2mM)

EGF：表皮生长因子

GAPDH：甘油醛-3-磷酸脱氢酶

[表3]引物序列

[表4]PCR条件

40个循环

(2)计算CYP3A4的可诱导性：

所得数据按以下方式处理。计算出PCR得到的CYP3A4 mRNA数量除以GAPDH mRNA数量所得的值，分别计算加入试验化合物后的值相对于阴性对照值(0.1％ DMSO)的比率(“倍”)，以及阳性对照值(10μM利福平)与阴性对照值的比率。接下来，比较各次试验，计算CYP3A4 mRNA数量与加入不同浓度试验化合物的GAPDHmRNA数量的比值与CYP3A4 mRNA数量与加入阴性对照GAPDHmRNA数量的比值之间的差，以百分比计算，100％定义为CYP3A4mRNA数值分别除以阳性对照和阴性对照的GAPDH mRNA数值所得比值的差，确定每个试验化合物的诱导性。

<试验结果>

在试验实施例4中，使用低温保存的人类肝细胞评估了肝中的CYP诱导性，评价了本发明的化合物(例1、3、59)对药物代谢酶的诱导性。这样可预测在治疗人类过程中药物相互作用产生的副作用。浓度为1μM的试验化合物的试验结果表明其诱导性较弱，不大于40％，这里的阳性对照物的“倍”值定义为100％。部分试验化合物的试验结果见表5。

[表5]

除了以上试验实施例4，为了评价药物代谢酶诱导性，还做了各种其它的分析，证实本发明的化合物对各种药物代谢酶具有较低的诱导性。

工业应用

本发明提供了一种新的药物组合物，该组合物含有具有CRF受体拮抗性的新吡唑并[1，5-a]吡啶化合物、其盐或水合物。本发明的化合物、其盐或水合物，对CRF受体，尤其是CRF1受体，有非常好的拮抗性，并且毒性较低，安全性较高。因此，它们作为药物的效用比较高。本发明的化合物或者类似的化合物，以及含有它们的药物组合物，对于治疗或预防与CRF和/或CRF受体相关的疾病有效，尤其对于抑郁、抑郁症状(重度抑郁症、单次发作抑郁症、多次发作型抑郁症、忧郁导致的虐童、产后抑郁症等)、躁狂、焦虑、一般性焦虑失调、恐慌症、恐怖症、强迫性紊乱、外伤后的压力紊乱、妥瑞症候群、孤独症、情感失调、抑郁症、躁郁症、循环性精神病人格、精神分裂症、胃溃疡、肠躁症、溃疡性结肠炎、克隆氏症、腹泻、便秘、手术后肠梗阻、与压力有关的胃肠紊乱或神经性呕吐等等，非常有效。

序列表

<110>卫材株式会社

<120>7-苯基吡唑并吡啶化合物

<130>FP02-0267

<150>JP 2002-306,695

<151>2002-10-22

<150>US 60/421,071

<151>2003-10-25

<160>4

<170>PatentIn version 3.1

<210>1

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>hCYP3A4_F3

<400>1

tagctgagga tgaagaatgg 20

<210>2

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>hCYP3A4_R3

<400>2

gtggattgtt gagagagtcg 20

<210>3

<211>19

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>hGAPDH_F

<400>3

gaaggtgaag gtcggagtc 19

<210>4

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>hGAPDH_R

<400>4

gaagatggtg atgggatttc 20

Claims

1、N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺盐酸盐。

2、N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺氢溴酸盐。

3、N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺硫酸盐。

4、N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺苯磺酸盐。

5、N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺乙磺酸盐。

6、N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺甲磺酸盐。

7、N-环丙基甲基-N-7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-N-四氢-2H-4-吡喃基甲基胺甲苯磺酸盐。