JP3071829B2 - ニューロキニン受容体拮抗剤としての１−ベンゾイル−２−（インドリル−３−アルキル）−ピペラジン誘導体 - Google Patents

ニューロキニン受容体拮抗剤としての１−ベンゾイル−２−（インドリル−３−アルキル）−ピペラジン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 この発明は新規ピペラジン誘導体および医薬として許
容されるそれらの塩に関する。
より詳しくは、この発明は、タキキニン拮抗作用、特
に、サブスタンスＰ拮抗作用、ニューロキニンＡ拮抗作
用、ニューロキニンＢ拮抗作用などの薬理活性を有する
新規ピペラジン誘導体および医薬として許容されるそれ
らの塩、それらの製造法、それらを含有する医薬組成
物、ならびにそれらの医薬としての用途に関する。
従って、この発明の一つの目的は、タキキニン拮抗作
用、特に、サブスタンスＰ拮抗作用、ニューロキニンＡ
拮抗作用、ニューロキニンＢ拮抗作用などの薬理活性を
有する新規で有用なピペラジン誘導体および医薬として
許容されるそれらの塩を提供することである。
この発明の他の目的は、前記のピペラジン誘導体およ
びそれらの塩の製造法を提供することである。
この発明のさらに他の目的は、前記のピペラジン誘導
体および医薬とし許容されるそれらの塩を有効成分とし
て含有する医薬組成物を提供することである。
この発明のいま一つの目的は、ヒトまたは動物におけ
るタキキニン介在性疾患、たとえば喘息、気管支炎、鼻
炎、咳、痰などの呼吸器疾患；結膜炎、春季カタルなど
の眼疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま
疹、その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患；リウマチ性
関節炎、変形性関節炎などの炎症性疾患；痛みまたは疼
痛（たとえば片頭痛、頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛な
ど）の治療と予防に有用な、前記のピペラジン誘導体お
よび医薬として許容されるそれらの塩のタキキニン拮抗
薬、特に、サブスタンスＰ拮抗薬、ニューロキニンＡ拮
抗薬、ニューロキニンＢ拮抗薬としての用途を提供する
ことである。
発明の開示 この発明の目的化合物は、下記の式（Ｉ） で表される化合物、すなわち（2R）−１−［3,5−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（1H−イン
ドール−３−イルメチル）−４−［Ｎ−（４−メチル−
１−ピペラジニル）カルバモイルメチル］ピペラジン、
またはそのフマル酸塩、すなわち（2R）−１−［3,5−
ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（1H−
インドール−３−イルメチル）−４−［Ｎ−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）カルバモイルメチル］ピペラジ
ンフマル酸塩［以下、単に化合物（I f）と称する。］
である。
この発明の他の目的化合物は、下記の一般式（I g） ［式中、 R1はトリハロ（低級）アルキル、 R2はトリハロ（低級）アルキル、 R3はインドリル（低級）アルキル、 −Ａ−は−CH2−または −R4は （式中、 R5は水素または低級アルコキシカルボニル、 R6は水素または低級アルカノイル、 R7は水素、低級アルキル、低級アルカノイル、低級ア
ルコキシカルボニル、低級アルコキシ（低級）アルカノ
イル、シクロ（低級）アルキルカルボニル、アロイルま
たは低級アルキルスルホニル、 をそれぞれ意味する。）をそれぞれ意味する。］ で表される化合物または医薬として許容されるそれらの
塩である。
この発明に従って、目的化合物は、下記の式で示す諸
方法によって製造することができる。
［式中、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ前記定義の通り
であり、 −A1−はCH2−、 Ｗは脱離基、 を示す．］ 出発および目的化合物の好適な塩および医薬として許
容される塩は、慣用の無毒性の塩であって、有機酸塩
（たとえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩な
ど）、無機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など）のような酸
付加塩、アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸など）との塩、アルカリ金属塩（たと
えばナトリウム塩、カリウム塩など）およびアルカリ土
類金属塩（たとばカルシウム塩、マグネシウム塩など）
などの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（たとえば
トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン
塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N′−
ジベンジルエチレンジアミン塩など）などを挙げること
ができる。
この明細書の以上および以下の記載において、この発
明の範囲に包含される種々の定義の好適な例と説明を次
に詳細に述べる。
特記ない限り、「低級」とは、炭素原子１ないし６
個、好ましくは１ないし４個を意味する。
「インドリル（低級）アルキル」および「低級アルキ
ルスルホニル」の好適な「低級アルキル」および「低級
アルキル部分」としては、炭素原子１ないし６個を有す
る直鎖または分岐状のもの、たとえばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなどを挙げることができる。
好適な「トリハロ（低級）アルキル」としては、トリ
クロロメチル、トリ臭化メチル、トリフルオロメチルな
どを挙げることができる。
「低級アルコキシカルボニル」および「低級アルコキ
シ（低級）アルカノイル」の好適な「低級アルコキシ」
および「低級アルコキシ部分」としては、メトキシ、エ
トキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどを挙げることが
できる。
「低級アルコキシ（低級）アルカノイル」の好適な
「低級アルカノイル」および「低級アルカノイル部分」
としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、ヘキサノイル、ピバロイ
ルなどを挙げることができる。
「シクロ（低級）アルキルカルボニル」の好適な「シ
クロ（低級）アルキル部分」としては、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
どを挙げることができる。
好適な「アロイル」としては、ベンゾイル、トルオイ
ル、ナフトイルなどを挙げることができる。
好適な「脱離基」としては、ヒドロキシ、ヒドロキシ
から誘導された反応基などを挙げることができる。
好適な「ヒドロキシから誘導された反応基」として
は、酸残基などを挙げることができる。
好適な「酸残基」としては、ハロゲン（たとえばフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）、アシルオキシ（たとえばア
セトキシ、トシルオキシ、メシルオキシなど）などを挙
げることができる。
この発明の目的化合物の製造法１ないし４を次に詳細
に説明する。
製造法１ 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（II）もし
くはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその
塩を化合物（III）もしくはアミノ基におけるその反応
性誘導体またはその塩と反応させることにより製造する
ことができる。
化合物（II）のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミ
ド、活性化エステルなどを挙げることができる。
反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ
ド；置換燐酸［たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐
酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸
など］、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、
スルホン酸［たとえばメタンスルホン酸など］、脂肪族
カルボン酸［たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ
酪酸、ピバル酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−エチル酪
酸、トリクロロ酢酸など］または芳香族カルボン酸［た
とえば安息香酸など］などの酸との混合酸無水物；対称
酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメ
チルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの
活性化アミド；活性化エステル［たとえばシアノメチル
エステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメ
チル エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ
−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエ
ステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフ
ェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルア
ゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニト
ロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエステル、
カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピ
リジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチ
オエステルなど］もしくはＮ−ヒドロキシ化合物［たと
えばN,N−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキ
シ−２−（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−
1H−ベンゾトリアゾールなど］とのエステルなどを挙げ
ることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化
合物（II）の種類に応じてこれらの中から適宜選択する
ことができる。
化合物（III）のアミノ基における好適な反応性誘導
体としては、化合物（III）アルデヒド、ケトンなどの
カルボニル化合物と反応させて生成されるシッフ塩基型
イミノまたはその互変異性エナミン型異性体；化合物
（III）をビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モ
ノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチ
ルシリル）ウレアなどのシリル化合物と反応させて生成
されるシリル誘導体；化合物（III）を三塩化燐または
ホスゲンと反応させて生成される誘導体などを挙げるこ
とができる。
この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコ
ール［たとえばメタノール、エタノールなど］、アセト
ン、２−ブタノン、ジオキサン、アセトニトリル、クロ
ロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロ
フラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ピ
リジンまたは反応に悪影響を及ぼさない他の任意の有機
溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
この反応において、化合物（II）が遊離酸の形または
その塩の形で使用される場合、反応は慣用の縮合剤の存
在下で行われることが好ましく、縮合剤の例としては、
N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド;N−シクロヘ
キシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド;N−シ
クロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキ
シル）カルボジイミド;N,N′−ジエチルカルボジイミ
ド;N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド;N−エチル−
Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エ
トキシアセチレン;1−アルコキシ−１−クロロエチレ
ン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イ
ソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化
燐；ジフェニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化
オキサリル；ハロ蟻酸低級アルキル［たとえばクロロ蟻
酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピルなど］；トリフェニ
ルホスフィン;2−エチル−７−ヒドロキシベンズイソキ
サゾリウム塩;2−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）
イソオキサゾリウムヒドロキシ・分子内塩;1−（ｐ−ク
ロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベ
ンゾトリアゾール;1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;2
−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物などのいわ
ゆる向山試薬;1−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩の単体または１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールとの組合せ;N,N−ジメチルホル
ムアミドを塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリク
ロロメチル、オキシ塩化燐などと反応させて調製される
いわゆるビルスマイヤー試薬；などまたはそれらの混合
物を挙げることができる。
この反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）ア
ルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホ
リン、N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの
無機または有機の塩基の存在下でも実施可能である。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下
で本反応は行われる。
製造法２ 目的化合物（I f）は、化合物（Ｉ）またはそのフマ
ル酸塩以外の塩をフマル酸と反応させることにより製造
することができる。
この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコ
ール［たとえばメタノール、エタノールなど］、アセト
ン、２−ブタノン、ジオキサン、アセトニトリル、クロ
ロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロ
フラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ピ
リジンまたは反応に悪影響を及ぼさない他の任意の有機
溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下
で本反応は行われる。
製造法３ 目的化合物（I g′）またはその塩は、化合物（IV）
もしくはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその
塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させることにより
製造することができる。
化合物（IV）のイミノ基における好適な反応性誘導体
としては、化合物（IV）をアルデヒド、ケトンなどのカ
ルボニル化合物と反応させて生成されるシッフ塩基型イ
ミノまたはその互変異性エナミン型異性体；化合物（I
V）をビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ
（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチル
シリル）ウレアなどのシリル化合物と反応させて生成さ
れるシリル誘導体；化合物（IV）を三塩化燐またはホス
ゲンと反応させて生成される誘導体などを挙げることが
できる。
この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、
たとえばアルコール［たとえばメタノール、エタノール
など］、ジクロロメタン、ベンゼン、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルま
たは他の溶媒中で行われる。
この反応は、無機または有機の塩基の存在下で実施し
てもよく、例として、アルカリ金属水素化物［たとえば
水素化ナトリウム、水素化カリウムなど］、アルカリ金
属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
ど］、アルカリ金属重炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウ
ム、重炭酸カリウムなど］、アルカリ金属水素化物［た
とえば水素化ナトリウム、水素化カリウムなど］、トリ
（低級）アルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
ど］、ピリジンまたはその誘導体［たとえばピコリン、
ルチジン、４−ジメチルアミノピリジンなど］などを挙
げることができる。使用される塩基が液体である場合、
それもまた溶媒として使用できる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却、室温、加温
または加熱下で本反応は行われる。
製造法４ 化合物（I g″）またはその塩は、化合物（IV）もし
くはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を
化合物（VI）もしくはカルボキシ基におけるその反応性
誘導体またはその塩と反応させることにより製造するこ
とができる。
この反応は、製造例10に開示された方法またはそれと
同様の方法で実施できる。
この発明の目的化合物は、タキキニン拮抗作用、特
に、サブスタンスＰ拮抗作用、ニューロキニンＡ拮抗作
用またはニューロキニンＢ拮抗作用などの薬理活性を有
し、そのため、タキキニン介在性疾患、特に、サブスタ
ンスＰ介在性疾患、たとえば喘息、気管支炎（たとえば
慢性気管支炎、急性気管支炎、びまん性汎呼吸細気管支
炎など）、鼻炎、咳、痰などの呼吸器疾患；結膜炎、春
季カタルなどの眼疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚
炎、じんま疹、その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患；
リウマチ性関節炎、変形性関節炎などの炎症性疾患；痛
みまたは疼痛（たとえば片頭痛、頭痛、群発性頭痛、歯
痛、癌性疼痛、背痛、神経痛など）；などの治療または
予防に有用である。
さらに、この発明の目的化合物は、緑内障、ブドウ膜
炎などの眼疾患；潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候
群、食物性アレルギーなどの消化器疾患；腎炎などの炎
症性疾患；高血圧、狭心症、心不全、血栓症、レイノー
病などの循環器疾患；てんかん；痙攣性麻痺；頻尿；膀
胱炎；膀胱排尿反射亢進；尿失禁；パーキンソン病；痴
呆；エイズ関連痴呆；アルツハイマー病；ダウン症候
群；ハンチングトン舞踏病；カルチノイド症候群；免疫
促進または抑制に関連する疾患；ヘリコバクターピロリ
または他の螺旋状ウレアーゼ陽性グラム陰性細菌を要因
とする疾患；日焼け；脈管形成または脈管形成を要因と
する疾患；などの治療または予防に有用であると期待さ
れる。
さらにまた、この発明の目的化合物は、慢性閉塞性肺
疾患、特に慢性肺気腫；虹彩炎；増殖性硝子体網膜症；
乾癬；炎症性腸疾患、特にクローン病；肝炎；凍傷、熱
傷、帯状疱疹または糖尿病性ニューロパシーによる表在
痛；高脂血症に伴う腱痛；術後神経腫、特に乳房切除後
の神経腫；膣前庭炎；血液透析関連そう痒；扁平苔癬；
咽頭喉頭炎；気管支拡張症；じん肺；百日咳；肺結核；
嚢胞性線維症；嘔吐；精神病、特に不安症、鬱病、気分
変調および精神分裂病；多発性硬化症および筋萎縮性側
索硬化症などの脱髄性疾患；モルヒネ禁断症状（の緩
和）；熱傷による浮腫などの浮腫；小細胞癌、特に小細
胞性肺癌（SCLC）；つたうるし過敏症などの過敏症；強
皮症および好酸球性肝蛭症などの線維形成性疾患および
膠原病；肩手症候群などの反射交感神経ジストロフィー
症；アルコール依存症などの耽溺症；ストレス関連身体
障害；結合組織炎などのリウマチ性疾患；などの治療ま
たは予防に有用であると期待される。
治療のためには、この発明の目的化合物は、局所、経
腸、静脈内、筋肉内、吸入、点鼻、関節内、髄腔内、経
気管または経眼投与を含めての経口投与、非経口投与、
外用に適した有機または無機の固体または液体の賦形剤
などの医薬として許容される担体との混合物として該化
合物のいずれかを活性成分として含有する医薬製剤の形
態で使用することができる。前記医薬製剤は、カプセル
剤、錠剤、ペレット、糖衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、軟
膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パ
ップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼剤、水剤、シロップ
剤、エアロゾル剤、懸濁剤、乳剤などの固形、半固形ま
たは液であってもよい。必要に応じて、補助剤、安定化
剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤および他の一般に使用
される添加剤を前記医薬製剤に含有してもよい。
目的化合物の用量は、患者の年令および症状によって
も変動するが、目的化合物の約0.1mg、1mg、10mg、50m
g、100mg、250mg、500mgおよび1000mgを平均１回量とし
て、喘息などのタキキニン介在性疾患の治療に用いれば
よい。一般的には、0.1mg/人ないし約1000mg/人の範囲
の量を１日当たり投与すればよい。
目的化合物の有用性を示すために、この発明のいくつ
かの代表的化合物の薬理試験データを以下に示す。
下記の試験化合物は、濃度0.1μg/mlでｈ−NK1受容体
に対する125I−BHサブスタンスＰ結合の90％を超える阻
止率を示した。
試験化合物：実施例２の目的化合物 ｈ−NK1受容体に対する125I−BHサブスタンスＰ結合 試験方法:h−NK1受容体に対する125I−BHサブスタンス
Ｐ結合 （ａ）粗CHO細胞膜の調製 ｈ−NK1受容体を永久的に発現するCHO細胞を収集し、
４℃で緩衝液（0.25M蔗糖、25mMトリス塩酸pH7.4、10mM
MgCl2、1mM EDTA、５μg/ml p−APMSF）中で、Dounce
ホモジェナイザーを用いてホモジナイズした。ホモジネ
ートを遠心分離し（500x g、10分間）、ペレットを同一
緩衝液に再懸濁し、ホモジナイズ後、遠心分離した。二
つの上清を合わせ、遠心分離した（100,100x g、１時
間）。このように分離した粗細胞膜を緩衝液（25mMトリ
ス塩酸pH7.4、10mM MgCl2、1mM EDTA、５μg/ml p−APM
SF）中で再懸濁し、使用するまで−80℃で貯蔵した。
（ｂ）調製膜に対する125I−BHサブスタンスＰ結合 細胞膜（６μg/ml）を、0.25mlの培地２（5mMトリス
塩酸pH7.4、5mM MnCl2、20μg/mlキモスタチン、40μg/
mlバシトラシン、４μg/mlロイペプチン、５μg/ml p−
APMSF、200μg/ml BSA）中で、22℃で90分間、試験化合
物と共にまたは試験化合物を伴わず、125I−BHサブスタ
ンスＰ（0.1nM）と一緒にインキューベートした。イン
キュベーション期間の終わりに、吸引下で、内容物をワ
ットマンGF/Cガラスフィルター（使用前に３時間0.1％
ポリエチレンイミンで前処理）で急速に濾過した。次
に、各々のフィルターを、5ml緩衝液（50mMトリス塩酸p
H7.4、5mM MnCl2）で４回洗浄した。放射能をオートガ
ンマカウンター（パッカードリアスター5420A）を用い
て計測した。示されたすべてのデータは、３μＭラベル
無しサブスタンスＰにより置換可能であると定義される
特異結合である。
さらに、この発明の目的化合物、特に化合物（I f）
は、安定性などにも優れている。
実施例 以下の製造例および実施例は、この発明をさらに詳し
く説明するために示したものである。
製造例１ N2−（第三級ブトキシカルボニル）−N1−ホルミル−
Ｄ−トリプトファン（3.99g）とＮ−ベンジルグリシン
ベンジルエステル塩酸塩（3.50g）のジクロロメタン（7
0ml）中の混合物に、トリエチルアミン（5.85ml）を窒
素雰囲気下で加えた。混合物に、２−クロロ−１−メチ
ルピリジニウムヨウ化物（3.67g）を室温で加え、生じ
た混合物を２時間攪拌した。反応完了後、ジクロロメタ
ン（30ml）と水（30ml）を加えた。有機層を分離し、0.
5N塩酸（10ml）、水（10ml）、重炭酸ナトリウム水溶液
（10ml）と食塩水（20ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去後、トルエンと酢酸エチル
（4:1）の混合物で溶離するシリカゲルカラム（140g）
で残留物を精製して、（2R）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルメチル−２−（第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ）−３−（Ｎ−ホルミル−1H−インドー
ル−３−イル）プロパンアミド（6.41g）を油状物とし
て得た。
IR（CHCl3）:3300,2970,1740,1700,1644,1604cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:0.89,1.22 and 1.29（9H,3s）;2.8
0−3.10（2H,m）;3.95−4.25（2H,m）;4.40−4.90（3H,
m）;4.95−5.20（2H,m）;7.05−7.75（15H,m）;7.98 an
d 8.22（1H,2br s）;9.22 and 9.61（1H,2br s） 質量分析:570（Ｍ＋１） 製造例２ 製造例１の目的化合物（6.39g）のジクロロメタン（5
0ml）中の氷冷溶液に、ジオキサン中の4N塩化水素溶液
（50ml）を加えた。混合物を同温度で30分間攪拌し、室
温で１時間攪拌した。溶媒を留去後、残留物をジクロロ
メタン（50ml）と重炭酸ナトリウム水溶液（30ml）との
間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過する。濾液に、トリエチルアミン（1.67ml）
を室温で加え、混合物を1.5時間攪拌した。溶媒を留去
後、残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過に
より集め、乾燥して、（3R）−１−ベンジル−３−（Ｎ
−ホルミル−1H−インドール−３−イルメチル）ピペラ
ジン−2,5−ジオン（3.93g）を得た。
mp:176−178℃ IR（ヌジョール）:3250,1709,1648,1630cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.95−3.30 and 3.35−3.70（4H,2
m）;4.22（1H,d,J＝14.6Hz）;4.30−4.40（1H,m）;4.54
（1H,d,J＝14.9Hz）;6.80−7.75（9H,m）;7.95−8.50
（2H,m）;9.20 and 9.65（1H,2br s） 製造例３ 製造例２の目的化合物（3.89g）のメタノール（175m
l）とテトラヒドロフラン（50ml）の混合物中の氷冷溶
液に、0.1N水酸化ナトリウム水溶液（108ml）を加え
た。混合物を同温度で30分間攪拌し、室温で1.5時間攪
拌した。溶媒を留去後、残留物をジクロロメタンで抽出
した。有機層を水と塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、（3R）−
１−ベンジル−３−（1H−インドール−３−イルメチ
ル）ピペラジン−2,5−ジオン（3.68g）を得た。
mp:207−208℃ IR（ヌジョール）:3402,1650cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.68（1H,d,J＝17.2Hz）;3.04（1
H,dd,J＝14.4 and 4.4Hz）;3.20−3.40（2H,m）;4.24
（1H,s）;4.10−4.40（2H,m）;6.75−7.60（10H,m）;8.
35（1H,s）;10.94（1H,s） 質量分析:334（Ｍ＋１） 製造例４ 水素化リチウムアルミニウム（0.77g）のテトラヒド
ロフラン（40ml）中の懸濁液に、製造例３の目的化合物
（3.40g）のテトラヒドロフラン（40ml）中の溶液を、
０℃で窒素雰囲気下にて滴下した。混合物を室温で50分
間攪拌し、環流温度で１時間攪拌した。生じた混合物を
テトラヒドロフラン（60ml）で希釈し、０℃に冷却し
た。水（3.0ml）と15％水酸化ナトリウム水溶液（0.8m
l）を徐々に加えた。生じた不溶無機物を濾去し、テト
ラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、減圧
下で溶媒を留去して、（3R）−１−ベンジル−３−（1H
−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（3.68g）
を油状物として得た。
IR（CHCl3）:3240,3040,2900cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.70−2.00 and 2.30−2.45（2H,2
m）;2.50−3.00（7H,m）;3.25−3.60（3H,m）;6.80−7.
60（10H,m）;10.80（1H,s） 質量分析:306（Ｍ＋１） 製造例５ 3,5−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（1.15g）
と（3R）−１−ベンジル−３−（1H−インドール−３−
イルメチル）ピペラジン（1.61g）のジクロロメタン（8
0ml）中の混合物に、トリエチルアミン（1.55ml）を室
温で窒素雰囲気下にて加えた。２−クロロ−１−メチル
ピリジニウムヨウ化物（1.37g）を加え、混合物を室温
で2.5時間攪拌した。生じた混合物を水（20ml）に注入
した。有機層を、0.5N塩酸、水、重炭酸ナトリウム水溶
液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下で留去後、残留物を、トルエンと酢酸
エチル（4:1）を溶離剤として用いるシリカゲルクロマ
トグラフィーに付して、（2R）−４−ベンジル−１−
［3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２
−（1H−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（0.
87g）をシロップとして得た。
IR（CHCl3）:3430,3300,3000,2910,2800,1630−1610cm
-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.90−2.40（2H,m）;2.70−3.90
（8H,m）;4.25−4.40 and 4.75−4.90（1H,m）;6.50−
7.45（10H,m）;7.50−8.25（3H,m）;10.77（1H,S） 質量分析:546（Ｍ＋１） 製造例６ （2R）−４−ベンジル−１−［3,5−ビス（トリフル
オロメチル）ベンゾイル］−２−（1H−インドール−３
−イルメチル）ピペラジン（5.20g）、蟻酸アンモニウ
ム（1.50g）と10％Pd炭（0.52g）のエタノール（50ml）
中の混合物を、窒素雰囲気下で7.5時間環流した。反応
混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過した、
濾液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンとメタノール
（20:1）の混合物で溶離するシリカゲルカラムで精製し
て、（2R）−１−［3,5−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（1H−インドール−３−イルメチ
ル）ピペラジン（2.67g）をシロップとして得た。
IR（CHCl3）:3280,2900,1622cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.50−3.50（9H,m）;3.6−4.8（1
H,m）;6.55−7.40（5H,m）;7.50−8.22（3H,m）;10.84
（1H,s） 質量分析:456（Ｍ＋１） 製造例７ （2R）−１−［3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゾイル］−２−（1H−インドール−３−イルメチル）
ピペラジン（1.5g）、２−ブロモ酢酸ベンジル（0.79
g）、トリエチルアミン（0.55ml）とテトラヒドロフラ
ン（15ml）の混合物を、室温で一中夜攪拌した。生じた
不溶物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメ
タンとメタノール（30:1）の混合物で溶離するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して、（2
R）−４−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１−
［3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２
−（1H−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（1.
92g）を得た。
▲［α］21 D▼：−11.6゜（Ｃ＝1.0,MeOH） IR（ニート）:3600−3100,1735,1626,1275,1129,900cm
-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.20−5.20（13H,m）;6.60−8.20
（13H,m）;10.85（1H,br s） 質量分析:604（Ｍ＋１）,454 製造例８ （2R）−４−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−
１−［3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］
−２−（1H−インドール−３−イルメチル）ピペラジン
（1.86g）、10％Pd炭（0.186g）とテトラヒドロフラン
（93ml）の混合物を、水素ガス雰囲気（１気圧）下で17
時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残留物
をエチルエーテルで粉砕して、（2R）−４−（カルボキ
シメチル）−１−［3,5−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（1H−インドール−３−イルメチ
ル）ピペラジン（0.83g）を白色粉末として得た。
▲［α］19 D▼：−3.0゜（Ｃ＝0.5,DMF） mp:152−156℃ IR（ヌジョール）:3600−3100,1654,1630,1277,1196,11
30cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.20−5.20（11H,m）;6.60−8.20
（8H,m）;10.85（1H,s） 質量分析:514（Ｍ＋１） 製造例９ （2R）−２−ベンジル−１−［3,5−ビス（トリフル
オロメチル）ベンゾイル］ピペラジン（0.3g）とトリエ
チルアミン（0.39ml）のジメチルホルムアミド（8ml）
中の氷冷混合物に、３−（クロロメチル）ピリジン塩酸
塩（0.12g）を加えた。反応混合物を同温度で30分間攪
拌し、室温で２時間攪拌した。さらに、トリエチルアミ
ン（0.39ml）と３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩
（0.12g）を加え、得られた残留混合物を一中夜攪拌し
た。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、トルエンと酢
酸エチル（5:1）の混合物で溶離するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付した。溶離液を酢酸エチル中の
4N塩化水素溶液で処理して、（2R）−２−ベンジル−１
−［3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−
４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン二塩酸塩
を得た。
mp:164−168℃ ▲［α］25 D▼：＋9.1゜（Ｃ＝1.0,MeOH） IR（ヌジョール）:3700−3100,2700−2000,1630,1270,1
120,900cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.80−5.40（11H,m）;6.85−6.90
（1H,m）;7.10−7.40（4H,m）;7.46（1H,s）;7.75（1H,
s）;7.90−8.00（1H,m）;8.19−8.23（1H,m）;8.66−8.
70（1H,m）;8.88−8.91（1H,m）;9.09（1H,s） 質量分析:508（Ｍ＋１）（遊離化合物） 製造例10 （2R）−２−ベンジル−１−［3,5−ビス（トリフル
オロメチル）ベンゾイル］ピペラジン（0.3g）と２−
（1H−インドール−３−イル）酢酸（0.13g）の、トリ
エチルアミン（0.25ml）を含むジクロロメタン（8ml）
中の攪拌混合物に、２−クロロ−１−メチルピリジニウ
ムヨウ化物（0.22g）を室温で窒素雰囲気下にて加え
た。５時間攪拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈
し、0.1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、
残留物を、クロロホルム−メタノール（50:1）を溶離剤
として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
て、（2R）−２−ベンジル−１−［3,5−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−（1H−インド
ール−３−イル）アセチル］ピペラジン（0.34g）を白
色粉末として得た。
mp:201−210℃ ▲［α］27 D▼：＋27.6゜（Ｃ＝1.0,MeOH） IR（ヌジョール）:3270,1630,1276,1115,900,737cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.60−5.00（11H,m）;6.70−7.70
（12H,m）;8.10−8.20（1H,m）;10.85−11.10（1H,m） 質量分析:574（Ｍ＋１）,417 製造例11 （2R）−１−［3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゾイル］−２−（1H−インドール−３−イルメチル）
ピペラジン（0.1g）のジクロロメタン（10ml）中の溶液
に、ジオキサン中の4N塩化水素溶液（0.05ml）を０℃で
加えた。生じた混合物を同温度で50分間攪拌し、減圧下
で濃縮した。得られた粉末を濾過により集め、酢酸エチ
ルで洗浄して、（2R）−１−［3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンゾイル］−２−（1H−インドール−３−
イルメチル）ピペラジン塩酸塩（0.1g）を得た。
IR（ヌジョール）:3340,1648cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.9−3.9（8H,m）;3.9−5.2（1H,
m）;6.57−7.50（5H,m）;7.50−8.30（3H,m）;9.40−1
0.00（2H,m）;10.96（1H,s） 質量分析:456（Ｍ＋１）（遊離化合物） 製造例12 （2R）−４−（２−アミノエチル）−１−［3,5−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（3,4−
ジメチルベンジル）ピペラジン二塩酸塩（110mg）とト
リエチルアミン（0.2ml）のジクロロメタン（10ml）中
の攪拌混合物に、塩化メタンスルフォニル（0.1ml）を
０℃で加えた。１時間攪拌後、反応混合物を氷水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、乾燥した。溶媒を真
空中で留去後、残留物を、ジクロロメタン−メタノール
（40:1）の混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製し、酢酸エチル中の4N塩化水素溶液で処理し
て、（2R）−１−［3,5−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（3,4−ジメチルベンジル）−４−
［２−（メシルアミノ）エチル］ピペラジン塩酸塩（50
mg）を得た。
mp:＞220℃ ▲［α］22 D▼：＋0.2゜（Ｃ＝0.5,DMF） IR（ヌジョール）:3350,2700−2400,1645,1500,1450,13
80cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.10 and 2.18（6H,2s）;2.7−5.2
（17H,m）;6.6−7.7（5H,m）;8.1−8.2（1H,m）;11.05
−11.4（1H,m） 質量分析:566（Ｍ＋１）（遊離化合物） 実施例１ （2R）−４−（カルボキシメチル）−１−［3,5−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（1H−イ
ンドール−３−イルメチル）ピペラジン（1g）の乾燥ジ
メチルホルムアミド（10ml）中の攪拌溶液に、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（0.29g）と１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩（0.41g）を室温で加えた。室温で15分間攪拌後、１
−アミノ−４−メチルピペラジン（320g）を加え、さら
に同温度で５時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナト
リウム（1.8g）の水（100ml）中の溶液に注ぎ、20mlず
つの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、食塩
水（30ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、溶媒を回転蒸発器で除去した。粗製生成
物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタ
ン：メタノール、5:1）で精製して、（2R）−１−［3,5
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（1H
−インドール−３−イルメチル）−４−［Ｎ−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）カルバモイルメチル］ピペラ
ジン（0.94g）を黄色粉末として得た。
IR（ヌジョール）:3180,1680,1630,1276,1170,1130,100
5,897cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.16（3H,s）;2.0−5.0（19H,m）;
6.6−8.2（8H,m）;8.47,8.77（1H,2s）;10.85（1H,s） 実施例２ （2R）−１−［3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゾイル］−２−（1H−インドール−３−イルメチル）
−４−［Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルバ
モイルメチル］ピペラジン（10.89g）とフマル酸（2.07
g）を70℃でエタノール（50ml）に溶解した。冷却
後、、生じた溶液を減圧下で濃縮して、粉末（13.18g）
を得た。粉末（9.68g）を２−ブタノン（194ml）に環流
温度で溶解し、溶液を室温で攪拌させ、４を得て、結晶
を濾過により集め、乾燥して、（2R）−１−［3,5−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（1H−イ
ンドール−３−イルメチル）−４−［Ｎ−（４−メチル
−１−ピペラジニル）カルバモイルメチル］ピペラジン
フマル酸塩（7.94g）を得た。
mp:169.5−171℃ IR（ヌジョール）:3220,1700,1653,1630,1275,1217,116
8,1122,979,894,730cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.23,2.26（3H,2s）;2.10−4.93
（19H,m）;6.60（2H,s）;6.54−8.23（8H,m）;8.50,8.8
5（1H,2s）;10.85（1H,s） 実施例３ 化合物（I f）、すなわち（2R）−１−［3,5−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（1H−イン
ドール−３−イルメチル）−４−［Ｎ−（４−メチル−
１−ピペラジニル）カルバモイルメチル］ピペラジンフ
マル酸塩を下記の式に従うことによっても得た。
実施例４ （2R）−１−［3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゾイル］−２−（1H−インドール−３−イルメチル）
ピペラジン（120mg）、４−クロロメチル−２−（２−
メトキシエチルカルボニルアミノ）チアゾール（70mg）
と粉末炭酸水素ナトリウム（27mg）の乾燥ジメチルフォ
ルムアミド中の混合物を60℃で５時間20分攪拌した。反
応混合物を水に注ぎ、生じた沈殿物を濾過により集め
た。粗製生成物を、ジクロロメタンとメタノール（30:
1）の混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー
で精製した。溶離物から減圧下で溶媒を留去し、エタノ
ール中の17.6％塩化水素（0.12ml）で処理して、（2R）
−１−［3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−２−（1H−インドール−３−イルメチル）−４−
［［２−（３−メトキシプロパノイルアミノ）チアゾー
ル−４−イル］メチル］ピペラジン塩酸塩（140mg）を
得た。
▲［α］22 D▼：−34.0゜（Ｃ＝0.5,MeOH） IR（ヌジョール）:3650−3100,2750−2000,1635,1275,1
130,900cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.60−5.20（18H,m）;6.60−8.21
（9H,m）;10.90−11.00（1H,m）;11.20−12.00（1H,
m）;12.19（1H,s） 質量分析:654（Ｍ＋１）（遊離化合物） 実施例５ 下記のピペラジン誘導体（表１）を、「製造法」欄で
定義された各実施例番号または製造例番号の方法と同様
にして得た。目的化合物の物理的性質を表の後に示す。
実施例５の化合物の物理的性質 実施例５−１） mp:185−189℃ ▲［α］24 D▼:30.2゜（Ｃ＝0.5,MeOH） IR（ヌジョール）:3660−3100,2800−2000,1635,1545,1
276,1183,1130,900cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.36−5.10（14H,m）;6.59−8.22
（10H,m）;10.90−11.00（1H,m）;12.15（1H,s） 質量分析:610（Ｍ＋１）（遊離化合物）,456 実施例５−２） ▲［α］22 D▼：−33.4゜（Ｃ＝0.5,MeOH） IR（ヌジョール）:3650−3100,2800−2000,1715,1635,1
555,1274,1130,900cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.25（3H,t,J＝7.1Hz）;2.73−5.1
0（13H,m）;6.60−8.30（9H,m）;10.90−11.00（1H,
m）;11.81（1H,br s） 質量分析:640（Ｍ＋１）（遊離化合物）,456 実施例５−３） ▲［α］22 D▼：−42.0゜（Ｃ＝0.5,MeOH） IR（ヌジョール）:3600−3100,2750−2000,1635,1540,1
277,1175,1130cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.73−5.20（11H,m）;6.59−8.21
（14H,m）;10.90−11.00（1H,m）;12.69（1H,s） 質量分析:672（Ｍ＋１）（遊離化合物）,456 実施例５−４） ▲［α］22 D▼：−24.2゜（Ｃ＝0.5,MeOH） IR（ヌジョール）:3650−3100,2750−2000,1635,1540,1
276,1170,1129,900cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.23（9H,s）;2.73−5.10（11H,
m）;6.50−8.20（9H,m）;10.80−11.00（1H,m）;11.84
（1H,s） 質量分析:652（Ｍ＋１）（遊離化合物）,456 実施例５−５） ▲［α］22 D▼：−35.8゜（Ｃ＝0.5,MeOH） IR（ヌジョール）:3650−3100,2750−2000,1635,1540,1
276,1170,1130,900cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:0.80−1.00（4H,m）;1.90−2.00
（1H,m）;2.73−5.15（11H,m）;6.60−8.21（9H,m）;1
0.90−11.00（1H,m）;12.43（1H,m） 質量分析:636（Ｍ＋１）（遊離化合物）,456 実施例５−６） ▲［α］22 D▼：−30.4゜（Ｃ＝0.5,MeOH） IR（ヌジョール）:3650−3100,2750−2000,1635,1542,1
275,1170,1131,900cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:0.89（3H,t,J＝7.4Hz）;1.56−1.6
7（2H,m）;2.40−2.50（2H,m）;2.73−5.15（11H,m）;
6.56−8.21（9H,m）;10.90−10.94（1H,m）;12.12（1H,
s） 質量分析:638（Ｍ＋１）（遊離化合物） 実施例５−７） ▲［α］22 D▼：−34.0゜（Ｃ＝0.5,MeOH） IR（ヌジョール）:3650−3100,2750−2000,1635,1543,1
277,1170,1130,900cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.08（3H,t,J＝7.4Hz）;2.43−2.5
0（2H,m）;2.73−5.15（11H,m）;6.55−8.21（9H,m）;1
0.90−10.94（1H,m）;12.11（1H,s） 質量分析:624（Ｍ＋１）（遊離化合物） 実施例５−８） ▲［α］22 D▼：−15.2゜（Ｃ＝0.5,MeOH） IR（ヌジョール）:3600−3100,2750−2000,1635,1278,1
172,1130,900cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.73−5.20（11H,m）;6.60−8.52
（11H,m）;10.94（1H,s） 質量分析:596（Ｍ＋１）（遊離化合物）,456 実施例５−９） ▲［α］22 D▼：−20.6゜（Ｃ＝0.5,MeOH） IR（ヌジョール）:3650−3100,2750−2000,1635,1276,1
170,1129,900cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.09（3H,s）;2.73−5.20（11H,
m）;6.60−8.20（11H,m）;10.46（1H,s）;10.91（1H,
s） 質量分析:604（Ｍ＋１）（遊離化合物） 実施例５−10） ▲［α］22 D▼：−13.0゜（Ｃ＝0.5,MeOH） IR（ヌジョール）:3650−3050,2750−2000,1685,1636,1
524,1275,1130,900cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.31（3H,t,J＝6.5Hz）;2.24（3H,
s）;2.73−5.20（13H,m）;6.66−8.25（8H,m）;10.94
（1H,s）,12.71（1H,s） 質量分析:682（Ｍ＋１）（遊離化合物） 実施例５−11） ▲［α］18 D▼：−20.8゜（Ｃ＝0.5,MeOH） IR（ニート）:3700−3000,1615,1515,1272,1125,900cm
-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.00−5.00（13H,m）;6.38−8.20
（9H,m）;10.80（1H,s） 質量分析:568（Ｍ＋１）,456 実施例５−12） ▲［α］22 D▼：−10.4゜（Ｃ＝0.5,MeOH） IR（ヌジョール）:3650−3100,2750−2000,1635,1277,1
130cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.00−5.20（11H,m）;6.60−8.30
（11H,m）;10.95（1H,s） 質量分析:568（Ｍ＋１）（遊離化合物）,456 実施例５−13） ▲［α］22 D▼：−31.8゜（Ｃ＝0.5,MeOH） IR（ヌジョール）:3270,2750−2000,1637,1531,1279,11
24,964cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.73−5.15（14H,m）;6.60−8.25
（10H,m）;10.89（1H,s） 質量分析:646（Ｍ＋１）（遊離化合物）,568,456 実施例５−14） ▲［α］23 D▼:11.8゜（Ｃ＝0.5,MeOH） IR（ヌジョール）:3650−3100,1625,1543,1275,1130cm
-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.09−2.11（3H,m）;2.52−5.00
（11H,m）,6.63−8.20（9H,m）;10.85（1H,s）;12.07
（1H,s） 質量分析:638（Ｍ＋１）,456 実施例５−15） ▲［α］18 D▼：−51.6゜（Ｃ＝0.5,MeOH） IR（ヌジョール）:3650−3100,2750−2000,1634,1540,1
274,1170,1127,900cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.31（3H,s）;2.73−5.35（11H,
m）;6.63−8.25（8H,m）;10.94−11.00（1H,m）;13.20
（1H,s） 質量分析:611（Ｍ＋１）（遊離化合物） 実施例５−16） ▲［α］22 D▼：−23.4゜（Ｃ＝0.5,MeOH） IR（ヌジョール）:3650−3000,2750−2000,1620,1274,1
175,1128,900cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.10（3H,t,J＝7.2Hz）,2.60−5.1
0（16H,m）;6.50−8.21（9H,m）;10.91（1H,s）;11.50
−11.90（1H,br s） 質量分析:638（Ｍ＋１）（遊離化合物）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 9/00 9/00 11/00 11/00 13/12 13/12 17/00 17/00 25/00 25/00 27/02 27/02 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 43/00 (72)発明者 重永 信次 兵庫県神戸市須磨区横尾７丁目３−75− 103 (72)発明者 村埜 賢司 大阪市平野区長吉長原４−15−４−202 (72)発明者 松田 博 大阪府大阪市東淀川区豊里２−11−63− 306 (72)発明者 三宅 宏 京都府京都市左京区浄土寺西田町86 (56)参考文献 特開 平７−242641（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 403/06 C07D 401/14 C07D 417/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 で表される化合物。
  2. 【請求項２】一般式 ［式中、 R1はトリハロ（低級）アルキル、 R2はトリハロ（低級）アルキル、 R3はインドリル（低級）アルキル、 −Ａ−は−CH2−または −R4は （式中、 R5は水素または低級アルコキシカルボニル、 R6は水素または低級アルカノイル、 R7は水素、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アル
    コキシカルボニル、低級アルコキシ（低級）アルカノイ
    ル、シクロ（低級）アルキルカルボニル、アロイルまた
    は低級アルキルスルホニル、 をそれぞれ意味する。）をそれぞれ意味する。］ で表される化合物またはその医薬として許容されるそれ
    らの塩。
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