BRPI0808737A2 - Malonamidas como antagonistas de orexinas. - Google Patents

Malonamidas como antagonistas de orexinas. Download PDF

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BRPI0808737A2
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phenyl
ethyl
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malonamide
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BRPI0808737-7A
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Luca Gobbi
Henner Knust
Paricher Malherbe
Matthias Nettekoven
Emmanuel Pinard
Olivier Roche
Mark Rogers-Evans
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Hoffmann La Roche
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MALONAMIDAS COMO ANTAGONISTAS DE OREXINAS".
A presente invenção refere-se a compostos da fórmula
Ari R1
N rí i
n-n^n<-n'R2
em que
Ar1 e Ar2 são, um independentemente do outro, arila ou heteroariIa não-substituída ou substituída;
R1/R2 são, um independentemente do outro, hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída com halogênio, -(CH2)0-0-alquila inferior, -(CH2)0-N-(alquila inferior)2, -(CH2)p-cicloalquila, (CH2)pheterocicloalquila, (CH2)p-arila, (CH2)p-heteroarila, aneis estes que podem ser substituídos com Rv ou
R1 e R2 podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão anexados, um anel heterocíclico, opcionalmente com outros heteroátomos no anel, selecionados entre N, O ou S, anel este que pode ser substituído com R;
R é halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída
com halogênio, alcóxi inferior ou alcóxi inferior substituído com halogênio;
R3 é hidrogênio ou alquila inferior;
né 0, 1, 2, 3 ou 4; oé 1, 2 ou 3; pé 0, 1 ou 2;
ou seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente apropriados, enantiômeros opticamente puros, racematos ou misturas diastereoisoméricas.
Descobriu-se que os compostos da fórmula I são antagonistas de receptors de orexina os compostos afins podem ser úteis no tratamento de distúrbios, nos quais as vias de orexina estão envolvidas, tais como distúrbios do sono. incluindo aDneia do sono. narcoleDsia. insônia, oarassonia. síndrome da mudança de fuso horário (jet Iag), distúrbio do ritmo circadiano, síndrome das pernas inquietas, distúrbios psiquiátricos, neurológicos e neurodegenerativos, incluindo ansiedade, depressão, depressão maníaca, transtornos obsessivo-compulsivos, neurose afetiva, neurose depressiva, neurose 5 de ansiedade, distúrbios de humor, delírio, distúrbio de ataque de pânico, distúrbios de tensão pós-traumática, disfunção sexual, esquizofrenia, psicose, distúrbios cognitivos, mal de Alzheimer e Parkinson, demência, retardamento mental, discinesias tais como doença de Huntington e síndrome de Tourette, adições, ânsia associada ao abuso de fármacos, distúrbios de ata10 ques, epilepsia, doenças metabólicas tais como obesidade, diabetes, distúrbios de alimentação, incluindo anorexia e bulimia, asma, enxaqueca, dor, dor neuropática, distúrbios do sono associados a distúrbios psiquiátricos, neurológicos e neurodegenerativos, dor neuropática, sensibilidade intensificada ou exagerada à dor tais como hiperalgesia, causalgia, e alodinia, dor aguda, dor 15 de queimadura, dor dorsal, síndrome de dor regional complexa I e II, dor artrítica, dor pós-acidente vascular cerebral, dor pós-operatória, neuralgia, dor associada à infecção por HIV, dor pós-quimioterapia, síndrome do intestino irritável e outras doenças relacionadas à disfunção geral do sistema de orexina.
As orexinas (hipocretinas), uma família de neuropeptídeos hipota
lâmicos, desempenham um papel importante na modulação do comportamento na alimentação, homeostasia energética e ciclo de dormir-acordar (Siegel, Annu. Rev. Psychol., 55, 125-148, 2004). A orexina-A / hipocretinal (OX-A, 33 aminoácidos) e orexina-t / hipocretma2 (OX-t, 28 aminoácidos) 25 são derivadas a partir do mesmo precursor por processamento proteolítico 130 aminoácidos pré-pró-orexina (de Lecea et al., Proc. Natl. Acad. Sei. LISA, 95, 322-327, 1998; Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998). Os níveis de orexina indicam que uma variação diurna é mais alta durante o ciclo ativo. Dois subtipos de receptores denominados receptor de orexina-1 (OX-iR) e 30 receptor de orexina-2 (OX2R) foram identificados. A caracterização de ambos receptores em ensaios de ligação e funcionais demonstrou que OX2R é um receptor não-seletivo para OX-A e -B, enquanto que OX-iR é seletivo para OX-A, e inversamente, OX-A é um neuropeptídeo não-seletivo e se liga com afinidades similares a OX1R e OX2R1 enquanto que OX-t é seletivo e tem afinidade mais alta por 0X2R (Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998). Ambos receptores pertencem à família da classe A de receptores acoplados à proteína G (GPCRs) que acoplam por intermoédio de GqZ11 par a ativação de fosfolipase C, levando à hidrólise de fosfoinositídeo (PI) e elevação dos níveis intracelulares de Ca2+. Entretanto, demonstrou-se que OX2R poderia também acoplar por intermoédio de por intermoédio de Gj/0 à via de AMPc (Sakurai, Regulatory Peptides, 126, 3-10, 2005). Uma análise Northern blot de tecidos de ratos adultos indicou que o RNAm de pré-pró-orexina é detectado exclusivamente no cérebro (exceto por uma pequena quantidade nos testículos) e que os transcritos de OX1R e OX2R também são detectados exclusivamente no cérebro (Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998). Resultados similares foram obtidos usando Northern blot de múltiplos tecidos humanos. Estudos de distribuição no cérebro do rato usando hibridização in situ e imuno-histoquímica demonstraram que os neurônios produtores de orexinas são encontrados apenas na área hipotalâmica lateral com suas projeções para o sistema nervoso contrai (SNC) inteiro (Peyron et al., J Neurosci, 18, 9996-10015, 1998; Nambu et al., Brain Res., 827, 243-60, 1999). Além disso, os receptores OX1 e também OX2 estão presentes em regiões do cérebro importantes para a regulação de sono/vigília.
Um sistema de orexina rompido é sugerido como sendo a causa de narcolepsia, baseado nas seguintes linhas de evidências: (a) Camundongos knockout de pré-pró-orexina possuíam um fenótipo com características acentuadamente similares à narcolepsia (Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 25 1999), (b) uma mutação (canarc-1), que rompe o gene que codifica OX2R, foi encontrado como sendo responsável por narcolepsia canina (Lin et al., Cell, 98, 365-376, 1999), (c) a falta de OX-A e OX-t foi observada em pacientes com narcolepsia humana (Nishino et al., Lancet, 355, 39-40, 2000; Peyron et ai., Nature Medicine, 6, 991-997, 2000), (d) demonstrou-se que Modafinil, um 30 fármaco antinarcoléptico com mecanismo de ação desconhecido, ativa neurônios orexina (Mignot et al., Sleep, 11, 1012-1020, 1997; Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999). A administração intracerebroventricular (icvj de OX-A de forma dependente da dose aumenta a vigília no rato e também reduz o sono REM total em 84% (Piper et ai, Eur. J. Neuroscience, 12, 726- 730, 2000). Consideradas em conjunto, estas observações são consistentes com um papel crucial do sistema de orexina na modulação do ciclo sono/vigília.
5 A orexina desempenha um papel importante em tensão e ansie
dade por intermoédio de sua interação com o sistema do fator liberador de corticotropina (CRF) no hipotálamo (Sakamoto et al., Regul Pept., 118, 183- 91, 2004). A injeção intracerebroventricular (icv) de OX-A induz a atividade de manutenção Cgrooming') (resposta à tensão) que é bloqueada em parte por um antagonista de CRF (Ida et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 270, 318-323, 2000). OX2R á altamente expressado na medula adrenal, enquanto que OXiR é alto no córtex adrenal. OX-A e também OX-t estimulam a liberação de corticosterona no plasma e induzem c-fos no núcleo paraventricular (PVN) no hipotálamo (Kuru et al., Neuroreport, 11, 1977-1980, 2000). Além disso, os neurônios orexina que que se projetam para neurônio CRF expressam principalmente o OX2R (Winsky-Sommerer et al., J. Neuroscience, 24, 11439-11448, 2004). Portanto, a estimulação de OX2R ativa o eixo hipotálamo-hipófese-adrenal (HPA). O interessante é que, neste contexto, os aumentos induzidos por orexina A em ACTH plasmático foi relatado como sendo atenuado por um antagonista seletivo para OX-2R (N-{(1S)-1-(6,7- dimetóxi-3,4-di-hidro-2(1H)-isoquinolinil)-carbonil}-2,2-dimetil-propil)-N-{4- piridinil-metil}-amina (Chang et ai, Neurosci Res., 21 de dezembro de 2006). Um relatório pré-clínico recente (Suzuki et al., Brain Research, 1044, 116- 121, 2005) sugeriu um efeito ansiogênico de OX-A. A injeção intracerebroventricular (icv) de OX-A causou um comportamento similar à ansiedade em camundongos. Os efeitos foram similares àqueles do fator liberador de corticotropina (CRF) que foi testado ao mesmo tempo para comparação. Um estudo recente demonstrou também a presença de receptores de OX1 e OX2 funcionais no tecido adiposo humano e seus papeis no metabolismo do tecido adiposo e adipogênese (Digby et ai, J. Endocrinol., 191, 129-36, 2006).
Resumindo, considerando as muitas funções diversas desempenhadas pelo sistema de orexina no despertar, sono/vigília, regulação do apetite e seus papeis em ansiedade e resposta à tensão, etc., espera-se que os fármacos (ou compostos) que assestam o sistema de orexina terão efeitos terapêuticos benéficos para os tratamentos de doenças tais como distúrbios do sono, incluindo apneia do sono, narcolepsia, insônia, parassonia, síndrome da mudança de fuso horário (jet lag), distúrbio do ritmo circadiano, sín5 drome das pernas inquietas, distúrbios psiquiátricos, neurológicos e neurodegenerativos, incluindo ansiedade, depressão, depressão maníaca, transtornos obsessivo-compulsivos, neurose afetiva, neurose depressiva, neurose de ansiedade, distúrbios de humor, delírio, distúrbio de ataque de pânico, distúrbios de tensão pós-traumática, disfunção sexual, esquizofrenia, psico10 se, distúrbios cognitivos, mal de Alzheimer e Parkinson, demência, retardamento mental, discinesias tais como doença de Huntington e síndrome de Tourette, adições, ânsia associada ao abuso de fármacos, distúrbios de ataques, epilepsia, doenças metabólicas tais como obesidade, diabetes, distúrbios de alimentação, incluindo anorexia e bulimia, asma, enxaqueca, dor, dor 15 neuropática, distúrbios do sono associados a distúrbios psiquiátricos, neurológicos e neurodegenerativos, dor neuropática, sensibilidade intensificada ou exagerada à dor tais como hiperalgesia, causalgia, e alodinia, dor aguda, dor de queimadura, dor dorsal, síndrome de dor regional complexa I e II, dor artrítica, dor pós-acidente vascular cerebral, dor pós-operatória, neuralgia, dor 20 associada à infecção por HIV, dor pós-quimioterapia, síndrome do intestino irritável e outras doenças relacionadas à disfunção geral do sistema de orexina.
Inúmeros documentos descrevem o conhecimento atual sobre a via de orexinas, por exemplo os seguintes documentos:
- Expert Opin. Ther. Patents (2006), 16(5), 631-646
- Current Opinion in Drug Discovery & Development, 2006, 9(5), 551-559
J. Neurosci. (2000), 20(20), 7760 - 7765
- Neurosci. Lett., (2003), 341(3), 256-258
Os compostos da fórmula I são inusitados. A vantagem sobre os antagonistas de receptores de orexinas descritos na literatura é um aperfeiçoamento do perfil físico-químico/DMPK que é um aspecto importante no desenvolvimento como fármacos.
As definições que se seguem dos termos genéricos utilizados no presente relatório descritivo aplicam-se independentemente de se os termos em questão apareçam isoladamente ou em combinação.
Como aqui utilizado, o termoo "alquila inferior" denota um grupo alquila com cadeia linear ou ramificada, contendo entre 1-4 átomos de car5 bono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila e similares. O termoo "alquila" denota um grupo alquila com cadeia linear ou ramificada, contendo entre 1-7 átomos de carbono.
O termo "alcóxi inferior" denota um grupo no qual os resíduos alquila são como definidos acima, e que está anexado por intermoédio de um átomo de oxigênio.
O termo "halogênio" denota cloro, iodo, flúor e bromo.
O termo "cicloalquila" denota um grupo carbocíclico saturado, contendo 3-6 átomos de carbono.
O termo "heterocicloalquila" denota um radical hidrocarbônico não-aromático, por exemplo oxetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, azetidinila; pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila ou dioxotiomorfolinila.
O termo "arila" significa o grupo hidrocarbônico aromático cíclico monovalente, consistindo em um ou mais aneis fundidos, no quais pelo menos um anel é de natureza aromática. Os exemplos de radicais arila incluem, porém sem-limitações, fenila, naftila, bifenila, indanila, antraquinolila, e similares.
"Heteroarila" significa o grupo carbocíclico aromático monovalente que tem um ou mais aneis, no qual pelo menos um anel é de natureza aro25 mática, incorporando um, dois, ou três heteroátomos dentro do anel (escolhidos entre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre). Os exemplos de radicais heteroarila incluem, porém sem limitações, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiofenila, furanila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, quinolinila, isoquinolinila, benzofurila, benzotiofenila, benzotiopiranila, bem30 zimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzopiranila, indazolila, indolila, isoindolila, naftiridinila, benzo[1,3]dioxolila, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinila e similares.
O termo "anel heterocíclico, opcionalmente com mais heteroátomos no anel selecionados entre N, O ou S" significa um anel carbocíclico não-aromático que contém um átomo de N1 em que, além de um ou mais átomos de átomos de carbono, pode ser substituído com O, N ou S, por exemplo, pirrolin-1-ila, piperidin-1-ila, azepin-1-ila, piperazin-1-ila, morfolin-4- ila, tiomorfolin-4-ila, 1-oxo-tiomorfolin-4-ila or 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ila.
Como aqui utilizado, o termo "alquila inferior substituída com halogênio" denota um grupo alquila como definido acima, em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por halogênio, por exemplo CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 e similares.
O termo "sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitá
veis" engloba sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.
Os compostos preferidos da fórmula I são aqueles da fórmula 1-1
(R)n
em que
R1/R2 são, um independentemente do outro, hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída com halogênio, -(CH2)0-0-alquila inferior, -(CH2)0-N-(alquila inferior)2, (CH2)p-cicloalquila, (CH2)pheterocicloalquila, (CH2)p-arila, (CH2)p-heteroarila, aneis estes que podem ser substituídos com R, ou
R1 e R2 podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão anexados, um anel heterocíclico, opcionalmente com mais heteroátomos no anel, selecionados entre N, O ou S, anel este que pode ser substituído com R;
R é halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída
com halogênio, alcóxi inferior ou alcóxi inferior substituído com halogênio; R é hidrogênio ou alquila inferior;
né 0, 1, 2, 3 ou 4; oé 1, 2 ou 3; pé 0, 1 ou 2;
ou seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente apropriados,
enantiômeros opticamente puros, racematos ou misturas diastereoisoméricas.
Os exemplos de compostos preferidos da fórmula 1-1 são os seguintes compostos:
N-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-N',N'-dimetil-2-fenil-N-[2-(4-triflúor-metil
fenil)-etill]-malonamida ou
N-(3-cloro-4-metóxi-fenil)-N,,N'-dimetil-2-fenil-N-[2-(4-triflúor-metil
fenil)-etil]-malonamida.
Os compostos preferidos da fórmula 1-1 são ainda os da fórmula I
2
I-2 em que
R1/R2 são, um independentemente do outro, hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída com halogênio, -(CH2)0-O-alquila inferior, -(CH2)0-N-(alquila inferior)2, (CH2)p-cicloalquila, (CH2)pheterocicloalquila, (CH2)p-arila, (CH2)p-heteroarila, aneis estes que podem ser substituídos com R, ou
R1 e R2 podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão anexados, um anel heterocíclico, opcionalmente com mais heteroátomos no anel, selecionados entre N, O ou S, anel este que pode ser substituído com R;
R é halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída
ρλγπ hplr>nonír\ OlrsAvi inforir^r r>i i QlrkAvi infcinr>r ci iWcfi+i iírlr> mm hplr>nonir\* W^IIi nGiv/yv.nv, .......................^ ^ ............v^iiwi . .G y s-/ · ·. w , oé 1, 2 ou 3; pé 0, 1 ou 2;
ou seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente apropriados, enantiômeros opticamente puros, racematos ou misturas diastereoisoméricas.
Os compostos preferidos da fórmula I-2 são aqueles nos quais em que um entre R1 ou R2 é hidrogênio e o outro é alquila inferior, por exemplo A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-A/’-metil-2-fenil-A/-[2-(4-triflúor-metil-fenil)etil]-malonamida
/V-butil-/V-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil-/V-[2-(4-triflúor-metil-fenil)
etil]-malonamida
A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-/\/,-etil-2-fenil-A/-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]malonamida ou
A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil-/V'-propil-A/-[2-(4-triflúor-metil-fenil)etil]-malonamida.
Outros preferidos são compostos nos quais um entre R1 ou R2 is hidrogênio e o outro é -(CH2)0-0-alquila inferior, por exemplo
A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-/V-(2-metóxi-etil)-2-fenil-A/-[2-(4-triflúor-metil
fenil)-etil]-malonamida.
Outros preferidos são compostos nos quais um entre R1 ou R2 é
hidrogênio e o outro é fenila substituída com halogênio, por exemplo
A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-A/’-(4-flúor-fenil)-2-fenil-A/-[2-(4-triflúor-metil
fenil)-etil]-malonamida.
Outros preferidos são compostos nos quais R1 e R2 são ambos hidrogênio, por exemplo
A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil-A/-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]
malonamida.
Outros preferidos são compostos nos quais R2 é (CH2)p-arila não-substituída ou substituída, por exemplo A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-/V-(4-metil-benzil)-2-fenil-A/-[2-(4-triflúor
imetil-fenil)-etil]-malonamida
A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-A/'-metil-A/,-fenetil-2-fenil-A/-[2-(4-triflúormetil-fenil)-etil]-malonamida ou A/-benzil-A/'-(3,4-dimetóxi-fenil)-A/-metil-2-fenil-/\/,-[2-(4-triflúor
metil-fenil)-etil]-malonamida.
Outros preferidos são compostos nos quais um entre R1 ou R2 é hidrogênio e o outro é (CH2)p-cicloalquila não-substituída ou substituída, por exemplo
A/-ciclo-propil-A/,-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil-A/,-[2-(4-triflúor-metilfenil)-etil]-malonamida ou
/V-ciclo-propil-metil-/V-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil-A/'-[2-(4-triflúor
metil-fenil)-etil]-malonamida.
Outros preferidos são compostos nos quais um entre R1 ou R2 é
hidrogênio e o outro ê alquila inferior substituída com halogênio, por exemplo A/-(2,2-diflúor-etil)-/V-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil-A/'-[2-(4-triflúormetil-fenil)-etil]-malonamida.
Outros preferidos são compostos nos quais um entre R1 ou R2 é hidrogênio e o outro é (CH2)p-IieteroariIa não-substituída ou substituída, por exemplo
/V-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil-A/’-piridin-3-il-/V-[2-(4-triflúor-metilfenil)-etil]-malonamida ou
A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil-/V,-piridin-3-il-metil-A/-[2-(4-triflúormetil-fenil)-etil]-malonamida.
Outros preferidos são compostos nos quais um entre R1 ou R2 é hidrogênio e o outro é (CH2)p-heterocicloalquila não-substituída ou substituída, por exemplo
A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil-A/'-(tetrahidro-plran-4-il)-A/-[2-(4- triflúor-metil-fenil)-etil]-malonamida.
Uma modalidade da presente invenção refere-se a compostos da
fórmula
Ar2 O O
em que
Ar1 e Ar2 são arila ou heteroarila não-substituída ou substituída ou heteroarila e em que a arila e os grupos heteroarila podem ser substituído com um ou mais substituintes selecionados no grupo que consiste em hidroxila, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída com halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído com halogênio, nitro, ciano, SO2- alquila inferior ou -NR1R2;
Ar3 é arila ou heteroarila não-substituída ou substituída e em que a arila e os grupos heteroarila podem ser substituídos com um ou mais substituintes selecionados no grupo que consiste em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída com halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído com halogênio;
R1/R2 são, um independentemente do outro, hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída com halogênio, -(CH2)0-0-alquila inferior, -(CH2)0-N-(alquila inferior)2, (CH2)p-cicloalquila, (CH2)pheterocicloalquila, (CH2)p-arila, (CH2)p-IieteroariIa, aneis estes que podem ser substituídos com R, ou
R1 e R2 podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão anexados, um anel heterocíclico opcionalmente com mais heteroátomos no anel, selcionados entre N, O ou S, anel este que pode ser substi
tuído com R;
Ré alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio ou alquila in
ferior substituída com halogênio;
R3 é hidrogênio, hidrogênio, alquila inferior ou halogênio;
L é -(CR4R5)n-;
R4/R5 são, um independentemente do outro, hidrogênio, alquila inferior;
n é 0, 1 , 2 ou 3;
o é 2 ou 3;
p é 0, 1 ou 2;
ou seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente apropriados, enantiômeros opticamente puros, racematos ou misturas diastereoisoméricas.
Os presentes compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos nessas técnicas, por exemplo, por processos descritos abaixo, processo este que compreende
pode ser conduzida em rotas de síntese seqüenciais ou convergentes. As sínteses dos compostos da invenção estão ilustradas nos esquemas que se
seguem. As qualificações necessárias para conduzir a reação e purificação dos produtos resultantes são conhecidas pelos versados nessas técnicas. Os substituintes e índices usados na descrição que se segue dos processos têm o significado aqui anteriormente fornecido, a menos que diferentemente indicado.
Mais detalhadamente, os compostos da fórmula I podem ser fa
bricados pelos métodos fornecidos abaixo, pelos métodos fornecidos nos exemplos ou por métodos análogos. As condições apropriadas das reações para as etapas individuais da reação são conhecidas pelos versados nessas técnicas. A seqüência das reações náo está limitada àquela apresentada no
Remover por clivagem o grupo éster em um composto da fórmula
Vl
5
em que R é alquila inferior ou benzila
sob condições aquosas básicas, e convertendo o ácido corres
pondente com uma amina da fórmula
NHR1R2
Sob condições de acoplamento, na malonamida da fórmula
10
em que os substituintes são como descritos acima, e caso desejado, convertendo os compostos obtidos em sais de
adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
A preparação de compostos da fórmula I da presente invenção Esquema 1; entretanto, dependendo dos materiais de partida e sua respectiva reatividade a seqüência das etapas da reação pode ser livremente alterada. Os materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos análogos aos métodos fornecidos abaixo, por métodos descritos em referências citadas neste relatório descritivo ou nos exemplos, ou por métodos conhecidos nessas técnicas.
Esquema 1
n nu
a)
<R>rAr"
O^.OH
HNv^O
b)
(R)n-^1
HNL
c)
Ar,
I
(R)n
Λγ2 iv
(R)n
Ar,
(R)n
v
(R)n-Ar1
OR'
Vl
N
-R
R
Os substituintes são como descritos acima e R' é alquila inferior
ou benzila.
a) Os derivados aril-amina Il e os derivados de ácido aril
acético Ill estão disponíveis comercialmente ou podem ser acessados por métodos descritos na literatura. A reação de derivados de aril-amina Il com derivados de ácido arilacético Ill pode ser realizada por vários métodos escritos na literatura (para obter as condições descritas na literatura, que afe15 tam tais reações, vide, por exemplo: "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2- Edição, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Entretanto, é conveniente reagir o derivado de aril-amina Il com o derivado de ávido aril-acético Ill na presença de um reagente acoplador, uma base e um solvente. Por exemplo 20 reagentes acopladores tais como Ν,Ν'-carbonildi-imidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodi-imida (DCC), cloridrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI), hexaflúor-fosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetil-amino)metileno]-1 H-1,2,3-triazol-[4,5-b]-piridínio (HATU), tetraflúor-borato de 1- hidroxil-1,2,3-benzotriazol (HOBT)1 tetraflúor-borato de O-benzotriazol-1-ilN.N.W.N-tetrametil-urônio (TBTU) e similares podem ser igualmente bemempregados para efetuar tal transformação. Descobriu-se ser conveniente conduzir a reação em um solvent tal como dimetilformamida (DMF) e na presença de uma base. Não há qualquer restrição específica sobre a natureza do solvente a ser empregado, desde que ele não tenha qualquer efeito adverso sobre a reação ou os reagentes envolvidos e que podem dissolver os reagentes, pelo menos até algum grau. Os exemplos de solventes apropriados incluem: DMF1 diclorometano (DCM)1 dioxano, THF, e similares. Não há qualquer restrição específica sobre a natureza da base usada neste estágio, e qualquer base usada comumente neste tipo de reação pode ser igualmente empregada neste caso. Os exemplos dessas bases incluem trietil-amina e diisopropil-etilOamina, e similares. A reação pode ocorrer em uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura precisa da reação não é crítica para a invenção. Descobriu-se que é conveniente conduzir a reação sob aquecimento em uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. O tempo necessário para a reação também pode variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notadamente a temperatura da reação e a natureza dos reagentes. Entretanto, um período entre 0,5 h e vários dias será usualmente suficiente para produzir os derivados amida IV.
b) A redução dos derivados amida IV para os derivados
amina correspondentes V pode ser realizada por vários métodos descritos na literatura. Entretanto, é conveniente reagir os derivados amida IV com um agente redutor na presença de um solvente. Por exemplo, hidreto de lítio e 25 alumínio (LiAIH4) ou borano (BH3) e similares podem ser igualmente bemempregados para efetuar tal transformação. Descobriu-se ser conveniente conduzir a reação em um solvente tal como tetrahidrofurano (THF). Não há qualquer restrição específica sobre a natureza do solvente a ser empregado, desde que ele não tenha qualquer efeito adverso sobre a reação ou os rea30 gentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos até algum grau. A reação pode ocorrer em uma ampla faixa de temperaturas, a temperatura precisa da reação não é crítica para a invenção. Descobriu-se ser conveniente conduzir a reação sob aquecimento em uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. O tempo necessário para a reação também podem variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notadamente a temperatura da reação e a natureza dos reagentes. Entretanto, um período entre 0,5 h e vários dias usualmente será suficiente 5 para produzir os derivados amina V.
c) Os derivados amina V podem ser reagidos com deriva
dos do ácido malônico para formar derivados éster Vl sob várias condições. Para obter as condições da reação descritas na literatura, que afetam essas reações ou reações similares, vide, por exemplo: "Comprehensive Organic 10 Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2- Edição, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Os derivados do ácido malônico estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis. Os derivados do ácido malônico com R3=H podem ser obtidos para acessar derivados do áci15 do malônico nos quais R3= alquila, halogênio reagindo os derivados do ácido malônico com R3=H com eletrófilos (R3-X; X=grupo de saída) na presença de uma base e/ou um solvente. Contudo, é conveniente reagir o derivado amina V derivados do ácido fenil-malônico protegidos (R'= etila, benzila e similares), pré-ativados através de transformação no 20 respectivo cloreto de ácido, ou empregando um reagente acoplador durante o curso da reação. Isto pode ser feito em um solvente na presença de uma base. Por exemplo os reagentes acopladores tais como N,N'-carbonildiimidazol (CDI), Ν,Ν'-diciclo-hexil-carbodi-imida (DCC), cloridrato de 1-(3- dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida (EDCI), hexaflúor-fosfato de 3-óxido 25 de 1-[bis(dimetil-amino)-metileno]-1 H-1,2,3-triazol-[4,5-b]-piridínio (HATU), 1- hidroxil-1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetraflúor-borato de O-benzotriazol-1-ilΝ,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-urônio (TBTU) e similares podem ser igualmente bemempregados para efetuar tal transformação. Descobriu-se ser conveniente condiz a reação em um solvente tal como dimetilformamide (DMF) ou diclo30 rometano (DCM) e na presença de uma base. Não há qualquer restrição específica sobre a natureza do solvente a ser empregado, desde que ele não tenha qualquer efeito adverso sobre a reação ou os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos até algum grau. Os exemplos de outros solventes apropriados incluem: dioxano, THF, e similares. Não há qualquer restrição específica sobre a natureza da base usada neste estágio, e qualquer base usada comumente neste tipo de reação pode ser igualmente empregada neste caso. Os exemplos dessas bases incluem trie5 til-amina e diisopropil-etil-amina, e similares. A reação pode ser ocorrer em uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura precisa da reação não é crítica para a invenção. Descobriu-se ser conveniente conduzir a reação sob aquecimento em uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. O tempo necessário para a reação também pode variar 10 amplamente, dependendo de muitos fatores, notadamente a temperatura da reação e a natureza dos reagentes. Entretanto, um períodi entre 0,5 h e vários dias usualmente será suficiente para produzir os derivados éster VI.
d) A transformação do derivado éster Vl nos derivados
malonamida finais pode ser feita de acordo com procedimentos descritos na literatura. Entretanto, descobriu-se ser conveniente empregar uma seqüência de reações em duas etapas, na qual a funcionalidade ester em Vl é clivada sob condições aquosas básicas (R-Et) ou de forma redutora (R'=benzila) com H2 e Pd/C, e funcionalidade ácido liberada sendo convertida com as respectivas aminas sob condições de acoplamento nos derivados malonamida I. O acoplamento de ácidos carboxílicos com aminas está descrito amplamente na literatura e os procedimentos são conhecidos pelos versados nessas técnicas (para obter as condições da reação descritas na literatura, e que afetam essas reações, vide, por exemplo: "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2- Edição, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY, 1999). O ácido obtido como intermediário pode ser transformado na respectiva amida através do acoplamento com uma amina (disponível comercialmente ou acessível por métodos descritos nas referências ou por métodos conhecidos nessas técnicas; conforme apropriado), empregando reagentes de acoplamento. Por exemplo, reagentes de acoplamento tais como N,N'-carbonildi-imidazol (CDI), Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodí-imida (DCC), cloridrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etil-carbodi-imida (EDCI), hexaflúor-fosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetil-amino)-metileno]-1 H-1,2,3-triazol-[4,5-b]-piridínio (HATU), 1- hidroxil-1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetraflúor-borato de O-benzotriazol-1-ilN,N,N',N,-tetrametil-urônio (TBTU) e similares podem ser igualmente bemempregados para efetuar tal transformação. Desobriu-se ser conveniente conduzir a realação em um solvente tal como dimetilformamida (DMF) e na presença de uma base. Não há qualquer restrição específica sobre a natureza do solvente a ser empregado, desde que ele não tenha qualquer efeito adverso sobre a reação ou os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos até algum grau. Os exemplos de solventes apropriados incluem: DMF, diclorometano (DCM), dioxano, THF, e similares. Não há qualquer restrição específica sobre a natureza da base usada neste estágio, e qualquer base usada comumente neste tipo de reação pode ser igualmente empregada neste caso. Os exemplos dessas bases incluem trietil-amina e diisopropil-etil-amina, e similares. A reação pode ocorrer em uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura precisa da reação não é crítica para a invenção. Descobriu-se ser conveniente conduzir a reação sob aquecimento em uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. O tempo necessário para a reação também pode variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notadamente a temperatura da reação e a natureza dos reagentes. Entretanto, um período entre 0,5 h e vários dias seráusualmente suficiente para produzir os derivados malonamida I.
Os compostos foram investigados de acordo com o teste fornecido abaixo.
Ensaio de Mobilização de Ca2+ Intracelular
A linhagem de células mutantes do ovário do hamster chinês (dHFr-) que expressam de forma estável os receptores de orexina-1 humana (hOX1) ou orexina-2 humana (hOX2) foram mantidas em Meio de Eagle Modificado de Dulbecco (1X) com GlutaMax®1, 4.500 mg/L de D-Glicose e Piruvato de Sódio (N2 do Catálogo 31966-021, Invitrogen, Carlsbad, CA), 5% de soro fetal vitelínico dialisado (N- do Catálogo 26400-044), 100 pg/mL de penicilina e 100 pg/mL de estreptomicina. As células foram semeadas a 5 x 104 células/poço nas placas com fundo preto-transparente de 96 poços, tratadas com poli-d-lisina (N- do Catálogo BD356640, BD Biosciences, Palo Alto, CA). 24 h depois, as células foram carregadas por 1 h a 37 0C com Flou-4 acetóxi-metil éster 4 μΜ (Ns do Catálogo. F-14202, Molecular Probes1 Eugene1 OR) em tampão FLIPR (1 x HBSS1 HEPES 20 mM, Probenecid 2,5 mM). A Solução de Sais Equilibrada de Hank (HBSS) (10X) (N- do catálogo 14065-049) e HEPES (1M) (N2 do catálogo 15630-056) foram adquiridas na Invitrogen, Carlsbad, CA. Probenecid (250 mM) (N2 do catálogo P8761) foi da Sigma, Buchs, Suíça. As células foram lavadas cinco vezes com tampão FLIPR para remover o excesso de corante, e a mobilização de cálcio intracelular [Ca2+], foi medida usando uma Leitora de Placas por Reprodução de Imagens Fluorimétricas (FLIPR-96, Molecular Devices, Menlo Park, CA), como descrito anteriormente (Malherbe et ai, Moi Pharmacoi, 64, 823-832, 2003). Orexina A (N2 do catálogo 1455, Toris Cookson Ltd, Bristol, Reino Unido) foi usada como agonista. Orexina A (solução de insumo 50 mM em DMSO) foi diluída em tampão FLIPR + 0,1% de BSA. Os valores de CE50 e CEso de orexina-A foram medidos diariamente a partir de curvas-padrão de resposta à concentração do agonista em linhagens de células CHO(dHFr-)0X1R e -OX2R. Todos compostos foram dissolvidos em 100% de DMSO. As curvas de inibição foram determinadas pela adição de 11 concentrações (0,0001-10 μΜ) de compostos inibitórios e usando um valor de CE8O de orexina-A como agonista (uma concentração que deu 80% de máxima resposta ao agonista, determinada diariamente). Os antagonistas foram aplicados 25 min (incubação a 37°C) antes da aplicação do agonista. As respostas foram medidas como aumento do pico em fluorescência menos basal, normalizadas até o máximo efeito estimulativo induzido pelo valor de CE8O de orexinaA ou orexina-t. As curvas de inibição foram encaixadas de acordo com a equação de Hill: y = 100/(1 +(x/CI50)nH), em que nH = fator de inclinação usando o software Excel-fit 4 (Microsoft). Os valores de Kb foram calculados de acordo com a seguinte equação: Kb = CI5o/(1+[A]/CE5o), em que A é a concentração de agonista adicionada que é muito perto do valor de CE80 do agonista, e os valores de Cl50 e CE50 foram derivados a partir da inibição do antagonista e cruvas de agonistas de orexina-A ou B, respectivamente.
Os compostos preferidos apresentam um valor de Kb (μΜ) em humanos sobre receptor de orexinas, como indicado na tabela abaixo. Exemplo Kb (μΜ) Kb (μΜ) Exemplo Kb (μΜ) Kb (μΜ) 0X2 R OX1R OX2 R OX1R (humano) (humano) (humano) (humano) 1 0,0255 0,1604 18 0,0197 0,1993 2 0,0172 0,1273 19 0,0523 0,245 3 0,0419 - 20 0,0468 0,2924 0,0217 0,2287 21 0,0278 0,173 13 0,0968 0,2182 22 0,0838 0,4395 14 0,0141 0,2338 23 0,023 0,2382 0,0428 0,1662 24 0,2447 0,2447 16 0,0817 0,2517 56 0,055 0,2948 17 0,0299 0,1908 58 0,0572 0,7229 Os compostos da fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitá
veis dos compostos da fórmula I podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações far5 macêuticas podem ser adminsitradas por via oral, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode ser, entretanto, efetuada também por via retal, por exemplo, na forma de supositórios, ou por via parenteral, por exemplo, na forma de soluções para injeção.
Os compostos da fórmula I podem ser processados com veícu
los inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes, para a produção de preparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou seus derivados, ácidos esteáricos ou seus sais e similares podem ser usados, por exemplo, como tais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e 15 cápsulas de gelatina dura. Os veículos apropriados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissóIidos e líquidos e similares. Dependendo da natureza da substância ativa, nenhum veículo é, entretanto, usualmente necessário no caso de cápsulas de gelatina mole. Os veículos apropriados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerina, óleos vegetais e similares. Os veículos apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou hidrogenados, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos e similares.
As preparações farmacêuticas podem conter, além disso, conservantes, auxiliares de solubilização, estabilizadores, agentes umectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, sabores, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes mascarantes ou antioxidantes. Elas podem conter também outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Os medicamentos que contêm um composto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo terapeuticamente inerte também são um objeto da presente invenção, como é um processo para sua produção, que compreende colocar um ou mais compostos da fórmula I e/ou 15 sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis e, caso desejado, uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administração galênica, junto com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.
As indicações mais preferidas de acordo com a presente invenção são aquelas que incluem distúrbios do sono, incluindo apneia do sono, narcolepsia, insônia, parassonia, síndrome da mudança de fuso horário (jet Iag), distúrbio do ritmo circadiano, síndrome das pernas inquietas, distúrbios psiquiátricos, neurológicos e neurodegenerativos, incluindo ansiedade, depressão, depressão maníaca, transtornos obsessivo-compulsivos, neurose afetiva, neurose depressiva, neurose de ansiedade, distúrbios de humor, delírio, distúrbio de ataque de pânico, distúrbios de tensão pós-traumática, disfunção sexual, esquizofrenia, psicose, distúrbios cognitivos, mal de Alzheimer e Parkinson, demência, retardamento mental, discinesias tais como doença de Huntington e síndrome de Tourette, adições, ânsia associada ao abuso de fármacos, distúrbios de ataques, epilepsia, doenças metabólicas tais como obesidade, diabetes, distúrbios de alimentação, incluindo anorexia e bulimia, asma, enxaqueca, dor, dor neuropática, distúrbios do sono associados a distúrbios psiquiátricos, neurológicos e neurodegenerativos, dor neuropática, sensibilidade intensificada ou exagerada à dor tais como hiperalgesia, causalgia, e alodinia, dor aguda, dor de queimadura, dor dorsal, síndrome de dor regional complexa I e II, dor artrítica, dor pós-acidente vascular cerebral, dor pós-operatória, neuralgia, dor associada à infecção por HIV, dor pós5 quimioterapia, síndrome do intestino irritável e outras doenças relacionadas à disfunção geral do sistema de orexina.
A dosagem pode variar dentro de limites amplos e terá, evidentemente, de ser ajustada para as necessidades individuais de cada caso específico. No caso de administração oral, a dosagem para adultos pode variar 10 entre cerca de 0,01 mg e cerca de 1.000 mg por dia de um composto da fórmula genérica I ou da quantidade correspondente de um seu sal farmaceuticamente aceitável. A dosagem diária pode ser administrada como uma dose única ou em doses divididas e, além disso, o limite superior também pode ser excedido quando isso é tido como sendo indicado.
Formulação de Comprimidos (Granulação a Úmido)
Item Ingredientes ma/comorimido 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Composto da fórmula I 5 25 100 500 2. Lactose Anidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulose Microcristalina 30 30 30 150 5. Estearato de Magnésio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Procedimento de Fabricação 1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada.
2. Secar os grânulos a 50 °C.
3. Passar os grânulos através de um equipamento de moagem apropriado.
4. Adicionar o item 5 e misturar por três minutos; prensar emuma prensa apropriada. Formulação de Cápsulas
Item Inqredientes ma/cápsula 25 mg 100 mg 500 mg 5 mg 1. Composto da fórmula I 5 25 100 500 2. Lactose Hidratada 159 123 148 3. Amido de Milho 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato de Magnésio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Procedimento de Fabricação
1. Misturar itens 1, 2 e 3 em um isturador apropriado por 30 minutos.
2. Adicionar itens 4 e 5 e misturar por 3 minutos.
3. Encapsular em uma cápsula apropriada.
Exemplo 1
A/-(3,4-dlmetóxi-fenil)-A/,-metll-2-fenll-A/-[2-(4-trlflúor-metil
fenil)-etil]-malonamida
a) etapa 1:
N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(4-triflúor-metil-fenil)-acetamida
Uma mistura de 4 g (26 mmols) de 3,4-dimetóxi-fenil-amina (comercialmente disponível), 5,88 g (29 mmols) de ácido (4-triflúor-fenil)-acético (comercialmente disponível), 10 g (31 mmols) de TBTU e 5,28 g (52 mmols) de NEt3 em 15 ml_ de DMF foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Todos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi captado em DCM e solução aquosa 1M de HCI. A fase orgânica foi secada com MgSO4 e evaporada até secar. O resíduo triturado com DCM e acetato de etila para produzir depois de secar 7,88 g (89%) do composto do título. MS(m/e): 340,3 (MH+).
b) etapa 2:
(3,4-dimetóxi-fenil)-f2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil1-amina (intermediário 1)
Uma mistura de 3 g (8,8 mmols) de N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(4- triflúor-metil-fenil)-acetamida e 1 g ( 26,3 mmols) de LiAIH4 em 100 mL de THF foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Adicionou-se água e solução aquosa de HCI e a mistura foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas com MgSO4 e evaporadas até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica, eluindo com um gradiente formado a partir de acetato de etila e heptano. As frações que que contém o produto foram combinadas e evaporadas até secar, para produzir 0,7 g (24%) do composto do título. MS(m/e): 326,1 (MH+).
c) etapa 3:
Éster benzílico do ácido N-(3.4-dimetóxi-fenil)-2-fenil-N-r2-(4- triflúor-metil-fenil)-etill-malonâmico
F--F
F
F--F
F
üma mistura de 0,/ g (2,1 mmois) de (3,4-dimetóxi-fenii)-[2-(4- triflúor-metil-fenil)-etil]-amina, 0,58 g (2,1 mmols) de éster 2-fenil-malonato de monobenzila (comercialmente disponível), 0,83 g (2,5 mmols) de TBTU e 0,43 g (4,3 mmols) de NEt3 em 15 ml_ de DMF foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Depois de evaporação até secar, o resíduo foi tratado com 5 solução aquosa de HCI e DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de HCI, secadas com MgSO4 e evaporadas até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica, eluindo com um gradiente formado a partir de acetato de etila e heptane. As frações que contêm o produto foram combinadas e evaporadas até secar, 10 para produzir 0,35 g (29%) do composto do título. MS(m/e): 578,3 (MH+).
d) etapa 4:
Ácido N-(3.4-dimetóxi-fenil)-2-fenil-N-f2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil1- malonâmico
0,35 g (0,62 mmol) de éster N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil-N-[2-{4- 15 triflúor-metil-fenil)-etil]-malonamato de benzila em 20 ml_ de acetato de etila e 0,37 mL de ácido acético foi hidrogenada sobre Pd/C com pressão atmosférica de H2 por 16 h à temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado até secar. O ácido foi usado sem purificação adicional na etapa consecutiva. MS(m/e): 488,2 (MH+).
e) etapa 5:
A/-(3.4-dimetóxi-fenil)-A/'-metil-2-fenil-A/-[2-(4-triflúor-metil-fenil)
etill-malonamida
Uma mistura de 16,2 mg (0,033 mmol) de ácido N-(3,4-dimetóxifenil)-2-fenil-N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]-malonâmico, 15,5 mg (0,049 mmol) de metal-amina (comercialmente disponível), 13,8 mg (0,043 mmol) de TBTU e 7,8 mg (0,09 mmol) de piridina em 2 ml_ DMF foi vascolejada por
4 h à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada até secar, captada em 5 metanol, e ácido formico, e submetida à purificação por HPLC preparatória em fase reversa, eluindo com um gradiente formado a partir de acetonitrila, água e ácido acético. As frações combinadas do produto foram evaporadas até secar, para produzir 2,7 mg (16%) do composto do título. MS(m/e): 501,3 (MH+), MH+ encontrado: 501,3.
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do E
xemplo 1, outros derivados malonamida foram sintetizados a partir dos seus respectivos materiais de partida mencionados na Tabela 1. Os exemplos estão indicados na Tabela 1 e compreendem Exemplo 2 - Exemplo 27. Tabela 1: N2 Estrutura PM Nome Material de partida PM MH+ encontrado 2 JJJ2C 486,5 N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2- Ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- 487,3 F--F fenil-A/-[2-(4-triflúor-metil- N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]F fenil)-etil]-malonamida malonâmico e amônea (comerci¬ almente disponível) 3 ,V1XX0; 542,6 /V-tuti l-/V-(3,4-d i metóxi- Ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- 543,4 F--F fenil)-2-fenil-N-[2-(4- N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]F triflúor-metil-fenil)-etil]- malonâmico e n-butil-amina (co¬ malonamida mercialmente disponível) 4 a^xç 554,6 A/-ciclo-pentil-/V-(3,4- Ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- 555,4 fI---F dimetóxi-fenil)-2-fenil-/V-[2- N-[2-(4-trif I úo r-meti l-fen i I )-eti I]F (4-trif I úo r-meti l-fen i I )-eti l]- malonâmico e ciclo-pentil-amina malonamida (comercialmente disponível) jujOC 544,6 N-(3A-à\wetóx\-fen\\)-N'- Ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- 545,3 F--F (2-metóxi-etil)-2-fenil-/V-[2- N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]F (4-t rif I úor-meti l-fe n i I )-eti Il- malonâmico e 2-metóxi-etil-amina malonamida (comercialmente disponível) 6 yUjX 514,5 A/-(3,4-dimetóxi-fenil)- Ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- 515,3 F--F /V,/V-dimetil-2-fenil-A/-[2- N-[2-(4-trif I úo r- meti l-fen i I )-eti I]F (4-triflúor-metil-fenil)-etil]- malonâmico e dimetil-amina (co¬ malonamida mercialmente disponível) 7 AyXC 542,6 N-( 3,4-d i metóxi-fen i I )-/V- Ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- 543,4 F isopropil-Af-metil^-fenil-W- N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil][2-(4-triflúor-metil-fenil)- malonâmico e isopropiil-metiletil]-malonamida amina (comercialmente disponível) 8 0ÂAXC 540,6 A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-3- Ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- 541,3 ó oxo-2-fenil-3-pirrolidin-1 -il- N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]F--F A/-[2-(4-triflúor-metil-fenil)- malonâmico e pirrolidina (comerci¬ F etil]-propionamida almente disponível) 9 F--F 568,6 A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4- Ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- 569,4 F metil-piperidin-1 -il)-3-oxo- N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]2-fe n i l-A/-[2-(4-trif I úo r-meti I- malonâmico e 4-metil-piperidina fenil)-etil]-propionamida (comercialmente disponível) 10 rxxXC 556,6 A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-3- Ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- 557,4 F--- --- F morfolin-4-il-3-oxo-2-fenil- N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]l: A/-[2-(4-triflúor-metil-fenil)- malonâmico e morfolina (comerci¬ etil]-propionamida almente disponível) 11 rXk£C 569,6 N-( 3,4-d imetóxi-fen i I )-3-(4- N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil-N-[2- 570,4 O i metil-piperazin-1 -il)-3-oxo- (4-triflúor-metil-fenil)-etil]F--F 2-fenil-/V-[2-(4-triflúor-metil- malonâmico acid and 1-metilF fenil)-etil]-propionamida piperazine (comercialmente dispo¬ nível) 12 F--F 542,6 A/-(3,4-dimetóxi-fenil)- Ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- 543,4 F A/',/V-dietil-2-fenil-/V-[2-(4- N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]triflúor-metil-fenil)-etil]- malonâmico e dietil-amina (comer¬ malonamida cialmente disponível) 13 / \ 590,6 A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-/V- Ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- 591,4 ο ο (4-metil-benzil)-2-fenil-/V- N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]:>ο [2-(4-trif I úor-meti l-fen i I )- malonâmico e 4-metil-benzilamina -Oj' etil]-malonamida (comercialmente disponível) 14 OtUX 604,7 A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-/V- Ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- 605,4 F--F metil-/V-fenetil-2-fenil-A/-[2- N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]F (4-triflúor-metil-fenil)-etil]- malonâmico e metil-fenetil-amina malonamida (comercialmente disponível) OAXC 590,6 A/-tenzil-/V-(3,4-diinetóxi- Ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- 591,4 &ο\ fenil)-/V-metil-2-fenil-A/’-[2- N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]F--- --- F (4-triflúor-metil-fenil)-etil]- malonâmico e benzil-metil-amina F malonamida (comercialmente disponível) 16 P 580,6 /V-(3,4-dimetóxi-fenil)-/V- Ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- 581,3 O^Z (4-flúor-i-fenil)-2-fenil-A/-[2- N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]O ο (4-triflúor-metil-fenil)-etil]- malonâmico e 4-flúor-fenil-amina \ / malonamida (comercialmente disponível) 17 JUXC 514,5 A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-/V- Ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- 515,2 % etil-2-fenil-/V-[2-(4-triflúor- N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]F----F metil-fenil)-etil]- malonâmico e etil-amina (comerci¬ F malonamida almente disponível) 18 JtUCC 526,6 /V-ciclo-propil-ZV-ÍS^- Ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- 527,2 F--F dimetóxi-fenil)-2-fenil-A/'-[2- N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]F (4-triflúor-metil-fenil)-etil]- malonâmico e ciclo-propil-amina malonamida (comercialmente disponível) 19 ojuX 528,6 Ν-( 3,4-d i metóxi-fen i I )-2- Ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- 529,2 F--F fenil-AT-propil-/S/-[2-(4- N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]F triflúor-metil-fenil)-etil]- malonâmico e propil-amina (co¬ malonamida mercialmente disponível) ^rUsXC 540,6 /V-ciclo-propil-metil-A/1- Ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- 541,2 T (3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]F----F A/’-[2-(4-triflúor-metil-fenil)- malonâmico e Ciclo-propil-metilF etil]-malonamida amina (comercialmente disponível) 21 F^^-F 550,5 /V-(2,2-diflúor-etil)-A/’-(3,4- Ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- 551,2 F dimetóxi-fenil)-2-fenil-/V,-[2- N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil](4-triflúor-metil-fenil)-etil]- malonâmico e 2,2-diflúor-etilmalonamida amina (comercialmente disponível) 22 / \ 563,6 Λ/-(3,4-d i metóxi-f en i I )-2- N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2"fenil-N-[2- 564,2 ο ο fenil-A/’-piridin-3-il-/V-[2-(4- (4-triflúor-metil-fenil)-etil]Jom triflúor-metil-fenil)-etil]- malonâmico acid and piridin-3-ilό malonamida amina (comercialmente disponível) 23 -°\ 570,6 A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-2- Ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- 571,2 y fenil-A/,-(tetrahidro-piran-4- N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]cvfc i I )-N-[ 2-(4-trif I úor-meti I- malonâmico e tetrahidro-piran-4-ilI ^ J---^ ^ fenil)-etil]-malonamida amina (comercialmente disponível) O O \ / 24 .XACC 577,6 A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-2- Ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- 578,2 Oj όΐ fenil-W-piridin-S-il-metil-A/- N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]F----F [2-(4-triflúor-metil-fenil)- malonâmico e C-piridin-3-il-metilP etil]-malonamida amina (comercialmente disponível) 25 / \ 584,6 /V-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-(4- Ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- 585,3 o o metóxi-piperidin-1 -il)-3- N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]\ oxo-2-fenil-A/-[2-(4-triflúor- malonâmico e 4-metóxi-piperidina O metil-fenil)-etil]- (comercialmente disponível) \ propionamida O / 26 F F 604,6 /V-(3,4-dimetóxi-fenil)-3- Ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- 605,2 F (1,1 -dioxo-1 Â6-tiomorfolin- N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]4-il)-3-oxo-2-fenil-A/-[2-(4- malonâmico e 1,1-dióxido de tiotriflúor-metil-fenil)-etil]- morfolina (comercialmente dispo¬ propionamida nível) 27 F------F 590,6 3-(4,4-diflúor-piperidin-1 - Ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil- 591,2 F il)-A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-3- N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]οχο-2-fe n il-A/-[2-(4-trif I úo r- malonâmico e 4,4-diflúormetil-fenil)-etil]- piperidina (comercialmente dispo¬ propionamida nível) PM = peso molecular Em analogia com o procedimento descrito para a síntese de (3,4- dimetóxi-fenil)-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]-amina (intermediário 1), outras fenetil-aminas foram sintetizadas a partir dos materiais de partida mencionados na Tabela 2 através de acoplamento de amida e subsequente redução.
A tabela 2 compreende o intermediário 2-intermediário 24.
Tabela 2
Intermedi¬ Estrutura PM nome Materiais de PM en¬ ário partida contrado 2 ---o 287,4 [2-(3,4- Ácido (3,4- 288,1 ZX dimetóxi-fenil)- dimetóxi-fenil)/°~ etil]-(4-metóxi- acético e 4- -O fenil)-amina metóxi-feniii------- amina 3 LL 341,3 [2-(3,4- Ácido (3,4- 342,1 ü_--o ! dimetóxi-fenil)- dimetóxi-fenii)ZI etil]-(4-triflúor- acético e 4- /~cT metóxi-fenil)- triflúor-metóxi--- 0 amina fenil-amina 4 C T1 333,3 (4-triflúor- Ácido (4-trifIúor- 334 I r F Intermedi¬ Estrutura PM nome Materiais de PM en¬ ário partida contrado C f I 325,3 [2-(3,4- Ácido (3,4- 326 C & dimetóxi-fenil)- dimetóxi-fenil)MH etil]-(4-triflúor- acético e 4- 6 ^cF 301,3 (2,4-diflúor- Ácido (4-triflúor- 302 NH fenil)-[2-(4- metil-fenil)X) triflúor-metil- acético e 2,4- F fenil)-etil]- diflúor-fenilamina amina 7 * C ΐ I 317,4 (3,4-dimetóxi- Ácido (3,4- 318 Òr° fenil)-[2-(3,4- dimetóxi-fenil)H dimetóxi-fenil)- acético e 3,4- ) etil]-amina dimetóxi-fenilamina I Intermedi¬ Estrutura PM nome Materiais de PM en¬ ário partida contrado 8 Tl ---o 295,3 (4-metóxi- Ácido (4-triflúor- 296 ZX fenil)-[2-(4- metil-fenil)triflúor-metil- acético e Afenil)-etil]- metóxi-fenilamina amina 9 rO -O 287,4 [2-(3,4- Ácido (3,4- 288,1 ---° ZX dimetóxi-fenil)- dimetóxi-fenil)/ etil]-(4-metóxi- acético e Afenilj-amina metóxi-fenilamina iA LL 293,3 (2,4-diflúor- Ácido (3,4- 294 Ul ZX fenil)-[2-(3,4- dimetóxi-fenil)/ dimetóxi- acético e 2,4- dfenil)-etil]- diflúor-fenilamina amina O Ò 11 HN 295,3 (3-metóxi- Ácido (4-triflúor- 296 fenil)-[2-(4- metil-fenil)triflúor-metil- acético e 3- fenil)-etil]- metóxi-fenilamina amina F " ■■ I Intermedi
ário
Estrutura
PM
nome
Materiais de partida
PM encontrado
12
296,3
(6-metóxi
piridin-3-il)-[2-
(4-triflúor-metil
fenil)-etil]
amina
Ácido (4-triflúormetil-fenil)acético e 6- metóxi-piridin-3- ilamina
297
HN
13
299,7
(4-cloro-fenil)
[2-(4-triflúor
metil-fenil)
etil]-amina
Acido (4-triflúormetil-fenil)acético e Acloro-fenil-amina
300 Intermedi¬ Estrutura PM nome Materiais de PM en¬ ário partida contrado O ò HN 14 J) 299,7 (3-cloro-fenil)- Ácido (4-triflúor- 300 [2-(4-triflúor- metil-fenil)metil-fenil)- acético e 3- etil]-amina cloro-fenil-amina Γ F F ) V ) I 309,3 Ben- Ácido (4-triflúor- 310 HN zo[1,3]dioxol- metil-fenil)C 5-il-[2-(4- acético e Bentriflúor-metil- zo[1,3]dioxol-5- fenil)-etil]- il-amina amina I ..... γ / > O r 16 HN 309,3 (5-metóxi-2- Ácido (4-triflúor- 310 metil-fenil)-[2- metil-fenil)(4-triflúor-metil- acético e 5- fenil)-etil]- metóxi-2-metilamina fenil-amina Jl ... p F Intermedi¬ Estrutura PM nome Materiais de PM en¬ ário partida contrado F / Ϊ1 V 17 HN ) 313,3 (3-flúor~4- Ácido (4-triflúor- 314 * metóxi-fenil)- metil-fenil)[2-(4-triflúor- acético acid e 3- metil-fenil)- flúor-4-metóxietil]-amina fenil-amina Γ ' " “ I F F Cl "NvsS 18 HN 317,7 (2-cloro-4- Ácido (4-triflúor- 318 C flúor-fenil)-[2- metil-fenil)(4-triflúor-metil- acético e 2- fenil)-etil]- cloro-4-flúoramina fenil-amina F F Intermedi¬ Estrutura PM nome Materiais de PM en¬ ário partida contrado Cl V V ) 19 I 317,7 (4-cloro-3- Ácido (4-triflúor- 317,9 HN flúor-fenil)-[2- metil-fenil)ζ (4-triflúor-metil- acético e 4- fenil)-etil]- cloro-3-flúoramina fenil-amina F F ^-O n HN Cl 329,7 (2-cloro-5- Ácido (4-triflúor- 330 J metóxi-fenil)- metil-fenil)[2-(4-triflúor- acético e 2- metil-fenil)- cloro-5-metóxietil]-amina fenil-amina I Intermedi¬ Estrutura PM nome Materiais de PM en¬ ário partida contrado / Cl 0V A V J 21 / 329,7 (4-cloro-3- Ácido (4-triflúor- 330 HN metóxi-fenil)- metil-fenil)C [2-(4-trifl úor- acético e 4- metil-fenil)- cloro-3-metóxietil]-amina fenil-amina r" " N o J cr 22 HN 329,7 (3-cloro-4- Ácido (4-triflúor- 330 metóxi-fenil)- metil-fenil)[2-(4-triflúor- acético e 3- metil-fenil)- cloro-4-metóxietil]-amina fenil-amina F Intermedi¬ Estrutura PM nome Materiais de PM en¬ ário partida contrado 23 V 353,4 (3,4-dietóxi- Ácido (4-triflúor- 354,2 HN fenil)-[2-(4- metil-fenil)S triflúor-metil- acético e 3,4- F fenil)-etil]- dietóxi-fenilamina amina 24 Ή 395,3 (2,2,3,3- Ácido (4-triflúor- 395,1 HN tetraflúor-2,3- metil-fenil)5 di-hidro- acético e F benzo[1,4]di- 2,2,3,3- oxin-6-il)-[2-(4- tetraflúor-2,3-ditriflúor-metil- hidro-benfenil)-etil]- zo[1,4]dioxin-6- amina il-amina Exemplo 28
N-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-N-(4-metóxi-fenil)-N',N,-dimetil-2-
fenil-malonamida
5
Uma mistura de 28,7 mg (0,1 mmol) de [2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil](4-metóxi-fenil)-amina (intermediário 2), 20,7 mg (0,1 mmol) de ácido N1Ndimetil-2-fenil-malonâmico (documento n- WO 2000/009481), 38,5 mg (0,12 mmol) de TBTU e 38,7 mg (0,3 mmol) de DIPEA em 3 mL de DMF foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi concentrada e diluída com 5 metanol e ácido fórmico, e purificada por HPLC preparatória em fase reversa, eluindo com um gradiente formado a partir de acetonitrila, água e ácido fórmico. As frações que contêm o produto foram evaporadas para produzir
23,2 mg (61%) do composto do título. MS(m/e): 477,2 (MH+).
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do Eemplo 28 outros derivados malonamida foram sintetizados a partir de seus respectivos materiais de partida mencionados na Tabela 3. Os exemplos estão indicados na Tabela 3 e compreendem o Exemplo 29 - Exemplo 62. Tabela 3: N2 Estrutura PM nome Material de partida PM MH+ encontrado 28 °\ 1 476,6 N-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]- Ácido N,N-dimetil-2-fenil-malonâmico 477,2 N-(4-metóxi-fenil)-N',N’- (W0000009481) e [2-(3,4-dimetóxidimetil-2-fenil-malonamida fenil)-etil]-(4-metóxi-fenil)-amina (in¬ termediário 2) 29 LL 530,5 N - [2-( 3,4-d i metóxi-f en i I )-eti I]- Ácido N,N-dimetil-2-fenil-malonâmico 531,2 O N',N,-dimetil-2-fenil-N-(4- (W0000009481) e [2-(3,4-dimetóxi^ O - ■■■■ triflúor-imetóxi-fenil)- fen i I )-eti l]-(4-trif I úo r- metóxi-fe n i I )2- malonamida amina (intermediário 3) / Tl 522,5 N,N-dimetil-2-fenil-N'-(4- Ácido N,N-dimetil-2-fenil-malonâmico 523,2 triflúor-metil-fenil)-N'-[2-(4- (W0000009481) e (4-triflúor-metiltriflúor-metil-fenil)-etil]- fenil)-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]malonamida amina (intermediário 4) 31 JUUOif 514,5 N-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]- Ácido N,N-dimetil-2-fenil-malonâmico 515,2 ís N',N'-dimetil-2-fenil-N-(4- (W0000009481) e [2-(3,4-dimetóxitriflúor-metil-fenil)- fenil)-etil]-(4-triflúor-metil-fenil)-amina malonamida (intermediário 5) 32 W 490,5 N-(2,4-diflúor-fenil)-N',N'- Ácido N,N-dimetil-2-fenil-malonâmico 491,1 F--F dimetil-2-fenil-N-[2-(4-triflúor- (W0000009481) e (2,4-diflúor-fenil)F metil-fenil)-etil]-malonamida [2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]-amina (intermediário 6) 33 .,ArlAi 478,5 N-(3,4-dimetóxi-fenil)-N-[2- Ácido 2-fenil-malonâmico (JACS 479,2 °\ ' (3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-2- 1955, 77, 4849-51) e (3,4-dimetóxifenil-malonamida fenil)-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]amina (intermediário 7) 34 / 456,5 N-(4-metóxi-fenil)-2-fenil-N- Ácido 2-fenil-malonâmico (JACS 457,1 O [2-(4-trif I úor-metil-feni I )-eti I]- 1955, 77, 4849-51) e (4-metóxi-fenil)" ■ malonamida [2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]-amina Z (intermediário 8) X 0 448,5 N-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]- Ácido 2-fenil-malonâmico (JACS 449,1 / N-(4-metóxi-fenil)-2-fenil- 1955, 77, 4849-51) e [2-(3,4- malonamida dimetóxi-fenil)-etil]-(4-metóxi-fenil)amina (intermediário 9) 36 \ 502,5 N-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]- Ácido 2-fenil-malonâmico (JACS 503,1 °\ 1 2-fenil-N-(4-triflúor-imetóxi- 1955, 77, 4849-51 )e[2-(3,4- fenil)-malonamida dimetóxi-fenil)-etil]-(4-triflúor-imetóxifenil)-amina (intermediário 3) 37 I 454,5 N-(2,4-diflúor-i-fenil)-N-[2- Ácido 2-fenil-malonâmico (JACS 455,1 Tl (3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-2- 1955, 77, 4849-51) e (2,4-diflúorfenil-malonamida fenil)-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]amina (intermediário 10) 38 ' --- 484,5 N-(3-metóxi-fenil)-N',N'- Ácido N,N-dimetil-2-fenil-malonâmico 485,2 i o dimetil-2-fenil-N-[2-(4-triflúor- (W0000009481) e (3-metóxi-fenil)\ metil-fenil)-etil]-malonamida [2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]-amina (intermediário 11) 39 F--p 456,5 N-(3-metóxi-fenil)-2-fenil-N- Ácido 2-fenil-malonâmico (JACS 457,1 F [2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]- 1955, 77, 4849-51) e (3-metóxi-fenil)malonamida [2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]-amina (intermediário 11) 40 '1S rr 485,5 N-(6-metóxi-piridin-3-il)- Ácido N,N-dimetil-2-fenil-malonâmico 486,2 F--- --- F N',N’-dimetil-2-fenil-N-[2-(4- (W0000009481) e (6-metóxi-piridintriflúor-metil-fenil)-etil]- 3-il)-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]malonamida amina (intermediário 12) 41 F--- I 457,5 N-(6-metóxi-piridin-3-il)-2- Ácido 2-fenil-malonâmico (JACS 458,2 F ^r0 fenil-N-[2-(4-triflúor-metil- 1955, 77, 4849-51) e (6-metóxi) fenil)-etil]-malonamida piridin-3-il)-[2-(4-triflúor-metil-fenil)--- F etil]-amina (intermediário 12) 42 * σα 488,9 N-(4-cloro-fenil)-N',N'- Ácido N,N-dimetil-2-fenil-malonâmico 489,1 F--- j dimetil-2-fenil-N-[2-(4-triflúor- (W0000009481) e (4-cloro-fenil)-[2- --- F metil-fenil)-etil]-malonamida (4-triflúor-metil-fenil)-etil]-amina (in¬ termediário 13) 43 F--- Cr 460,9 N-(4-cloro-fenil)-2-fenii-N-[2- Ácido 2-fenil-malonâmico (JACS 461,1 F i) (4-triflúor-metil-fenil)-etil]- 1955, 77, 4849-51) e (4-cloro-fenil)--- F malonamida [2-(4-trif I úo r-meti l-fen i I )-eti l]-a m i na (intermediário 13) 44 F--- α 488,9 N-(3-cloro-fenil)-N',N'- Ácido N,N-dimetil-2-fenil-malonâmico 498,1 Cl dimetil-2-fenil-N-[2-(4-triflúor- (W0000009481) e (3-cloro-fenil)-[2- ---F metil-fenil)-etil]-malonamida (4-triflúor-metil-fenil)-etil]-amina (in¬ termediário 14) 45 F ---F 460,9 N-(3-cloro-fenil)-2-fenil-N-[2- Ácido 2-fenil-malonâmico (JACS 461,1 F (4-triflúor-metil-fenil)-etil]- 1955, 77, 4849-51) e (3-cloro-fenil)malonamida [2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]-amina (intermediário 14) 498,5
N-tenzo[1,3]dioxol-5-il-N',N'dimetil-2-fenil-N-[2-(4-triflúormetil-fenil)-etil]-malonamida
501,2
Ácido N,N-dimetil-2-fenil-malonâmico (W0000009481) e Benzo[1,3]dioxol5-il-[2-(4-triflúor-rnetil-fenil)-etil]amina (intermediário 15)
H,N
47
470,4
N-tenzo[1,3]dioxol-5-il-2- fenil-N-[2-(4-triflúor-metilfenii)-etil]-malonamida
Ácido 2-fenil-malonâmico (JACS 1955, 77, 4849-51) e Benzo[1,3]dioxol-5-il-[2-(4-triflúor-metilfenil)-etil]-amina (intermediário 15)
471,1
48
498,5
N-(5-metóxi-2-metil-fenil)N',N,-dimetil-2-fenil-N-[2-(4- trif I úo r- metif-fe n i I )-eti I]malonamida
Ácido N,N-dimetil-2-fenil-malonâmico (W0000009481) e (5-metóxi-2-metilfenil)-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]amina(3-metóxi-fenil)-[2-(4-triflúormetil-fenil)-etil]-amina (intermediário 16)
499,2 49 F-- ir 502,5 N-(3-flúor-4-metóxi-fenil)- Ácido N,N-dimetil-2-fenil-malonâmico 503,2 F -F N',N'-dimetil-2-fenil-N-[2-(4- (W0000009481) e (3-flúor-i-4- triflúor-metil-fenil)-etil]- metóxi-fenil)-[2-(4-triflúor-metil-fenil)malonamida etil]-amina (intermediário 17) 50 F--- ir 474,5 N-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-2- Ácido 2-fenil-malonâmico (JACS 475,2 F ) fenil-N-[2-(4-triflúor-metil- 1955, 77, 4849-51) e (3-flúor-4- --- F fenil)-etil]-malonamida metóxi-fenil)-[2-(4-triflúor-metil-fenil)etil]-amina (intermediário 17) 51 CU Cr' 506,9 N-(2-cloro-4-flúor-i-fenil)- Ácido N,N-dimetil-2-fenil-malonâmico 507,2 F- !> N',N,-dimetil-2-fenil-N-[2-(4- (W0000009481) e (2-cloro-4-flúor--F triflúor-metil-fenil)-etil]- fen i I)- [2-(4-trif I úo r-meti l-feni I )-etil]F malonamida amina (intermediário 18) 52 ■tf CTf 478,9 N-(2-cloro-4-flúor-fenil)-2- Ácido 2-fenil-malonâmico (JACS 479,1 F-- ) fenil-N-[2-(4-triflúor-metil- 1955, 77, 4849-51) e (2-cloro-4-flúorF --- F fenil)-etil]-malonamida fenil)-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]amina (intermediário 18) 53 F --- ί" 506,9 N-(4-cloro-3-flúor-fenil)- Ácido N,N-dimetil-2-fenil-malonâmico 507,1 F -F N',N'-dimetil-2-fenil-N-[2-(4- (W0000009481) e (4-cloro-3-flúortriflúor-metil-fenil)-etil]- fen il )-[2-(4-trif I úo r-meti l-fen i I )-eti I]malonamida amina (intermediário 19) 54 O O * 519,0 N-(2-cloro-5-metóxi-fenil)- Ácido N,N-dimetil-2-fenil-malonâmico 519,2 F- ί N',N'-dimetil-2-fenil-N-[2-(4- (W0000009481) e (2-cloro-5-metóxi--F triflúor-metil-fenil)-etil]- fenil)-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]F malonamida amina (intermediário 20) 55 '-ο 490,9 N-(2-cloro-5-metóxi-fenil)-2- Ácido 2-fenil-malonâmico (JACS 491,1 o o fenil-N-[2-(4-triflúor-metil- 1955, 77, 4849-51) e (2-cloro-5- AVr fenil)-etil]-malonamida metóxi-fenil)-[2-(4-triflúor-metil-fenil)F--F etil]-amina (intermediário 20) F 56 F 519,0 N-(4-cloro-3-metóxi-fenil)- Ácido N,N-dimetil-2-fenil-malonâmico 519,2 N',N'-dimetil-2-fenil-N-[2-(4- (W0000009481) e (4-cloro-3-metóxitrif I úo r-metil-fe n i I )-eti I]- fen i I )-[2-(4-trif I úor-m eti l-f en il)-eti !]malonamida amina (intermediário 21) 57 AjW 490,9 N-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-2- Ácido 2-fenil-malonâmico (JACS 491,1 F--F fenil-N-[2-(4-triflúor-metil- 1955, 77, 4849-51) e (4-cloro-3- F fenil)-etil]-malonamida metóxi-fenil)-[2-(4-triflúor-metil-fenil)etil]-amina (intermediário 21) 58 -O O 519,0 N-(3-cloro-4-metóxi-fenil)- Ácido N,N-dimetil-2-fenil-malonâmico 519,2 ^-L~04· N',N'-dimetil-2-fenil-N-[2-(4- (W0000009481) e (3-cloro-4-metóxiίο triflúor-metil-fenil)-etil]- fenil)-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]Z- malonamida amina (intermediário 22) / 59 .,A1A,-OC, 490,9 N-(3-cloro-4-metóxi-fenil)-2- Ácido 2-fenil-malonâmico (JACS 491,1 F--F fenil-N-[2-(4-triflúor-metil- 1955, 77, 4849-51) e (3-cloro-4- F fenil)-etil]-malonamida metóxi-fenil)-[2-(4-triflúor-metil-fenil)etil]-amina (intermediário 22) 60 ■* --- F 542,6 N-(3,4-dietóxi-fenil)-N',N'- Ácido N,N-dimetil-2-fenil-malonâmico 543,2 P- dimetil-2-fenil-N-[2-(4-triflúor- (W0000009481) e (3,4-d ietóxi-feniI )F metil-fenil)-etil]-malonamida [2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]-amina (intermediário 23) 61 L ) 514,5 N-(3,4-dietóxi-fenil)-2-fenil- Ácido 2-fenil-malonâmico (JACS 515,2 JW ----F N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)- 1955, 77, 4849-51) e (3,4-dietóxiF-- etil]-malonamida fenil)-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]F amina (intermediário 23) 62 Z--- fr 584,5 N,N-dimetil-2-fenil-N'- Ácido N,N-dimetil-2-fenil-malonâmico 585,2 / σ° (2,2,3,3-tetraf I úor-2,3-d i- (W0000009481) e (2,2,3,3-tetraf I úo rh hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)- 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-[2- --F N'-[2-(4-triflúor-metil-fenil)- (4-triflúor-metil-fenil)-etil]-amina (in¬ F etil]-malonamida termediário 24) Exemplo 63
Etil éster de ácido N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2,N\N'-trimetil-2-fenilN-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]-malômico
triflúor-metil-fenil)-etil]-amina (intermediário 1), 101 mg (0,45 mmol) etil éster de ácido de 2-clorocarbonil-2-fenil-propiônico (Journal of Organic Chemistry (1959), 24 109-10) e 121 mg (1,2 mmol) de trietil-amina em 15 ml_ de DCM
foi agitada por 16 h à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada e purificada por HPLC preparatória em fase reversa, eluindo HPLC com um gradiente formado a partir de acetonitrila, água e ácido fórmico. As frações que contêm o produto foram evaporadas para produzir 71,5 mg (45%) do composto do título. MS(m/e): 530,2 (MH+).
b) etapa 2:
dimetóxi-fenil)-2-metil-2-fenil-N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]-malonâmico de etila e solução aquosa de NaOH/KOH em etanol foi aquecida até 80 0C e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram se20 cadas com MgSO4 e concentradas. DMF e dimetil-amina em etanol (33%) foram adicionadas e a mistura foi agitada por 16 h à temperatura ambiente e evaporada. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória em fase reversa, eluindo com um gradiente formado a partir de acetonitrila, água e ácido fórmico. As frações que contêm o produto foram evaporadas para produzir 23,6 25 mg (56%) do composto do título. MS(m/e): 529,2 (MH+).
a) etapa 1:
N-(3.4-dimetóxi-fenil)-2-metil-2-fenil-N-í2-(4-triflúor-metil-fenil)-etin
malonamato de etila
Uma mistura de 97,5 mg (0,3 mmol) de (3,4-dimetóxi-fenil)-[2-(4-
Uma mistura de 42 mg (0,08 mmol) de etil éster de ácido N-(3,4- Exemplo 64
N-[2-(3,4-dimetóxi-fenll)-etil]-N-(4-metóxi-fenil)-2,N,,N'-trmetil
2-fenil-malonamida
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese de N(3,4-dimetóxi-fenil)-2,N,,N,-trimetil-2-fenil-N-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]malonamida (Exemplo 63), o composto do título foi preparado a partir de [2- (3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-(4-metóxi-fenil)-amina (intermediário 2), etil éster de ácido 2-cloro-carbonil-2-fenil-propiônico (Journal of Organic Chemistry (1959), 24 109-10) e, depois de saponificação, a dimetil-amina. MS(m/e):
491,2 (MH+).

Claims (30)

1. Composto da fórmula <formula>formula see original document page 60</formula> em que Ar1 e Ar2 são, um independentemente do outro, arila ou heteroariIa não-substituída ou substituída; R1/R2 são, um independentemente do outro, hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída com halogênio, -(CH2)0-0-alquila inferior, -(CH2)0-N-(alquila inferior)2, (CH2)p-cicloalquila, (CH2)pheterocicloalquila, (CH2)p-arila, (CH2)p-heteroarila, aneis estes que podem ser substituídos com R, ou R1 e R2 podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão anexados, um anel heterocíclico, opcionalmente com mais heteroátomos no anel selecionados entre N, O ou S, anel este que pode ser substituído com R; R é halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída com halogênio, alcóxi inferior ou alcóxi inferior substituído com halogênio; R3 é hidrogênio ou alquila inferior; né 0, 1, 2, 3 ou 4; oé 1, 2 ou 3; pé 0, 1 ou 2; ou sais de adição de ácidos farmaceuticamente apropriados, enantiômeros opticamente puros, racematos ou misturas diastereoisoméricas dos mesmos.
2. Composto da fórmula 1-1, de acordo com a reivindicação 1 <formula>formula see original document page 61</formula> em que R1/R2 são, um independentemente do outro, hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída com halogênio, -(CH2)0-0-alquila inferior, -(CH2)0-N-(alquila inferior)2, (CH2)p-cicloalquila, (CH2)pheterocicloalquila, (CH2)p-arila, (CH2)p-heteroarila, aneis estes que podem ser substituídos com R, ou R1 e R2 podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão anexados, um anel heterocíclico, opcionalmente com mais heteroátomos no anel, selecionados entre N, O ou S, anel este que pode ser substituído com R; com halogênio, alcóxi inferior ou alcóxi inferior substituído com halogênio; pé 0, 1 ou 2; ou sais de adição de ácidos farmaceuticamente apropriados, enantiômeros opticamente puros, racematos ou misturas diastereoisoméricas dos mesmos. R é halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída R3 é hidrogênio ou alquila inferior; né 0, 1, 2, 3 ou 4; oé 1, 2 ou 3;
3. Composto da fórmula I-2, de acordo com a reivindicação 2 <formula>formula see original document page 61</formula> em que R1/R2 são, um independentemente do outro, hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída com halogênio, -(CH2)0-0-alquila inferior, -(CH2)0-N-(alquila inferior)2, (CH2)p-cicloalquila, (CH2)p-heterocicloalquila, (CH2)p-arila, (CH2)p-heteroarila, aneis estes que podem ser substituídos com R, ou R1 e R2 podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão anexados, um anel heterocíclico, opcionalmente com mais heteroátomos no anel, selecionados entre N1 O ou S, anel este que pode ser substituído com R; R é halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída com halogênio, alcóxi inferior ou alcóxi inferior substituído com halogênio; oé 1, 2 ou 3; pé 0, 1 ou 2; ou seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente apropriados, enantiômeros opticamente puros, racematos ou misturas diastereoisoméricas.
4. Composto da formula 1-1, de acordo com a reivindicação 2, compostos estes que são N-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-N',N'-dimetil-2-fenil-N-[2-(4-triflúor-metilfenil)-etill]-malonamida ou N-(3-cloro-4-metóxi-fenil)-N\N'-dimetil-2-fenil-N-[2-(4-triflúor-metilfenil)-etil]-malonamida.
5. Composto da fórmula I-2, de acordo com a reivindicação 3, em que um entre R1 ou R2 é hidrogênio e o outro é alquila inferior.
6. Composto da fórmula I-2, de acordo com a reivindicação 5, compostos estes que são /V-(3,4-dimetóxi-fenil)-A/'-metil-2-fenil-A/-[2-(4-triflúor-metil-fenil)etil]-malonamida /V-butil-/V-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil-/V-[2-(4-triflúor-metil-fenil)etil]-malonamida /V-(3,4-dimetóxi-fenil)-A/'-etil-2-fenil-A/-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etiljmalonamida ou A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil-/V-propil-/V-[2-(4-triflúor-metil-fenil)etil]-malonamida.
7. Composto da fórmula 1-2, de acordo com a reivindicação 3, em que um entre R1 ou R2 é hidrogênio e o outro é -(CH2)0-OaIquiIa inferior.
8. Composto da fórmula I-2, de acordo com a reivindicação 7 composto este que é V-(3,4-dimetóxÍ-fenil)-/V-(2-metóxi-etil)-2-fenil-/V-[2-(4-triflúor-metilfenil)-etil]-malonamida.
9. Composto da fórmula I-2, de acordo com a reivindicação 3, em que um entre R1 ou R2 é hidrogênio e o outro é fenila substituída com halogênio.
10. Composto da fórmula I-2, de acordo com a reivindicação 9, composto este que é A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-A/'-(4-flLior-fenil)-2-fenil-A/-[2-(4-triflúor-metilfenil)-etil]-malonamida.
11. Composto da fórmula I-2, de acordo com a reivindicação 3, em que R1 e R2 são ambos hidrogênio.
12. Composto da formula I-2, de acordo de acordo com a reivinciação 11, composto este que é A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil-/\/-[2-(4-triflúor-metil-fenil)-etil]malonamida.
13. Composto da fórmula I-2, de acordo com a reivinciação 3, em que R2 é (CH2)p-arila não-substituída ou substituída.
14. Composto da fórmula I-2, de acordo com a reivinciação 13, compostos estes que são A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-/V-(4-metil-benzil)-2-fenil-/V-[2-(4-triflúorimetil-fenil)-etil]-malonamida A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-/V-metil-/V'-fenetil-2-fenil-A/-[2-(4-triflúormetil-fenil)-etil]-malonamida ou /V-benzil-/V-(3,4-dimetóxi-fenil)-A/-metil-2-fenil-A/,-[2-(4-triflúormetil-fenil)-etil]-malonamida.
15. Composto da fórmula I-2, de acordo com a reivinciação 3, em que um entre R1 ou R2 é hidrogênio e o outro é (CH2)p-cicloalquila nãosubstituída ou substituída.
16. Composto da fórmula I-2, de acordo com a reivinciação 15, compostos estes que são /V-ciclo-propil-/V’-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil-A/,-[2-(4-triflúor-metilfenil)-etil]-malonamida ou A/-ciclo-propil-metil-A/'-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil-A/’-[2-(4-triflúormetil-fenil)-etil]-malonamida.
17. Composto da fórmula I-2, de acordo com a reivinciação 3, em que um entre R1 ou R2 é hidrogênio e o outro é alquila inferior substituída com halogênio.
18. Composto da fórmula I-2, de acordo com a reivinciação 17, composto este que é A/-(2,2-diflúor-etil)-A/'-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil-A/,-[2-(4-triflúormetil-fenil)-etil]-malonamida.
19. Composto da fórmula I-2, de acordo com a reivinciação 3, em que um entre R1 ou R2 é hidrogênio e o outro é (CH2)p-IieteroariIa nãosubstituída ou substituída.
20. Composto da formula 1-2, de acordo com a reivinciação 19, compostos estes que são A/-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil-A/,-piridin-3-il-/V-[2-(4-triflúor-metilfenil)-etil]-malonamida ou /V-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil-/V-piridin-3-il-metil-A/-[2-(4-triflúormetil-fenil)-etil]-malonamida.
21. Composto da fórmula I-2, de acordo com a reivinciação 3, em que um entre R1 ou R2 é hidrogênio e o outro é (CH2)p-heterocicloalquila não-substituída ou substituída.
22. Composto da fórmula I-2, de acordo com a reivinciação 21, composto este que é N-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-fenil-A/'-(tetrahidro-piran-4-il)triflúor-metil-fenil)-etil]-malonamida.
23. Processo para a preparação de compostos da fórmula I, de acordo com a reivinciação 1, processo este que compreende remover por clivagem o grupo éster em um composto da fórmula <formula>formula see original document page 65</formula> em que R é alquila inferior ou benzila sob condições aquosas básicas e converter o ácido correspondente com uma amina da fórmula NHR1R2 Sob condições de acoplamento, na malonamida da fórmula <formula>formula see original document page 65</formula> em que os substituintes são como descritos acima, e caso desejado, converter os compostos obtid os em sais de adição de ácidos farmaceuticamenjte aceitáveis.
24. Composto da fórmula I, de acordo com a reivinciação 1, sempre que preparado por um processo como definido na reivindicação 23 ou por um método equivalente.
25. Medicamento que contém um ou mais compostos da fórmula I e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
26. Medicamento, de acordo com a reivndicação 25, para o tratamento de distúrbios do sono, incluindo apneia do sono, narcolepsia, insônia, parassonia, síndrome da mudança de fuso horário (jet lag), distúrbio do ritmo circadiano, síndrome das pernas inquietas, distúrbios psiquiátricos, neurológicos e neurodegenerativos, incluindo ansiedade, depressão, depressão maníaca, transtornos obsessivo-compulsivos, neurose afetiva, neurose depressiva, neurose de ansiedade, distúrbios de humor, delírio, distúrbio de ataque de pânico, distúrbios de tensão pós-traumática, disfunção sexual, esquizofrenia, psicose, distúrbios cognitivos, mal de Alzheimer e Parkinson, demência, retardamento mental, discinesias tais como doença de Huntington e síndrome de Tourette1 adições, ânsia associada ao abuso de fármacos, distúrbios de ataques, epilepsia, doenças metabólicas tais como obesidade, diabetes, distúrbios de alimentação, incluindo anorexia e bulimia, asma, enxaqueca, dor, dor neuropática, distúrbios do sono associados a distúrbios psiquiátricos, neurológicos e neurodegenerativos, dor neuropática, sensibilidade intensificada ou exagerada à dor tais como hiperalgesia, causalgia, e alodinia, dor aguda, dor de queimadura, dor dorsal, síndrome de dor regional complexa I e II, dor artrítica, dor pós-acidente vascular cerebral, dor pósoperatória, neuralgia, dor associada à infecção por HIV, dor pósquimioterapia ou síndrome do intestino irritável.
27. Medicamento, de acordo com a reivindicação 26, para os tratamentos de distúrbios do sono, em que os distúrbios do sono são apneia do sono, narcolepsia, insônia, parassonia, síndrome da mudança de fuso horário (jet Iag) distúrbios do sono associados a doenças neuropsiquiátricas.
28. Uso de um composto da fórmula I, como definido na reivinciação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios do sono, incluindo apneia do sono, narcolepsia, insônia, parassonia, síndrome da mudança de fuso horário (jet lag), distúrbio do ritmo circadiano, síndrome das pernas inquietas, distúrbios psiquiátricos, neurológicos e neurodegenerativos, incluindo ansiedade, depressão, depressão maníaca, transtornos obsessivo-compulsivos, neurose afetiva, neurose depressiva, neurose de ansiedade, distúrbios de humor, delírio, distúrbio de ataque de pânico, distúrbios de tensão pós-traumática, disfunção sexual, esquizofrenia, psicose, distúrbios cognitivos, mal de Alzheimer e Parkinson, demência, retardamento mental, discinesias tais como doença de Huntington e síndrome de Tourette, adições, ânsia associada ao abuso de fármacos, distúrbios de ataques, epilepsia, doenças metabólicas tais como obesidade, diabetes, distúrbios de alimentação, incluindo anorexia e bulimia, asma, enxaqueca, dor, dor neuropática, distúrbios do sono associados a distúrbios psiquiátricos, neurológicos e neurodegenerativos, dor neuropática, sensibilidade intensificada ou exagerada à dor tais como hiperalgesia, causalgia, e alodinia, dor aguda, dor de queimadura, dor dorsal, síndrome de dor regional complexa I e II, dor artrítica, dor pós-acidente vascular cerebral, dor pós-operatória, neuralgia, dor associada à infecção por HIV, dor pós-quimioterapia ou síndrome do intestino irritável.
29. Uso de um composto da fórmula I, de acordo com a reivinciação 28, em que os distúrbios do sono são apneia do sono, narcolepsia, insônia, parassonia, síndrome da mudança de fuso horário (Jet lag), distúrbio dos ritmos circadianos, ou distúrbios do sono associados a doenças neurológicas.
30. A invenção como aqui descrita anteriormente.
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