CS244409B2 - Method of benzodiazepine derivative production - Google Patents

Method of benzodiazepine derivative production Download PDF

Info

Publication number
CS244409B2
CS244409B2 CS806938A CS693880A CS244409B2 CS 244409 B2 CS244409 B2 CS 244409B2 CS 806938 A CS806938 A CS 806938A CS 693880 A CS693880 A CS 693880A CS 244409 B2 CS244409 B2 CS 244409B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydrogen
formula
amino
compounds
methyl
Prior art date
Application number
CS806938A
Other languages
English (en)
Inventor
Jiban K Chakrabarti
Terrence M Hotten
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Publication of CS244409B2 publication Critical patent/CS244409B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vyiniez se týká výroby benzodiazepinových sloučenin použitelných pro farmaceutické účely.
Byly zkoumány farmaceutické vlastnosti různých tricyklických sloučenin, přičemž šlo hlavně o typ sloučenin obalujících dvě benzenové jádra. Nyní byla objevena nová stopina sloučenin, která má následující základní strukturu
Podle vynálezu se připravují sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém značí R vodík nebo .dhnr, R · vodík, halogen nebo triflooraethrl, nebo fluor, R5 stopinu obecného vzorce (I),
R 3 vodík, chlor
ve kterém značí vodík maethy, cyklopropylmttyl nebo benzy^ R$ značí afk^^f s 1 až atomy Uhíto nebo cylQopentyl rR vodík nebo aelty^ nebo jejich aličitáí soli s kyBělinami.
Ze sloučenin obecného vzorce I se jakožto obzvláště výhodné uvádějí především sloučeniny, které mají jeden nebo někoHk následnících významů:
13 a/ R znamená atom halogenu, jako fluoru, chLoru nebo bromu a R a R· znammenaí atom vodíku, b R2 a R^srnamemaí každý atom halogenu, zvláště fluoru nebo chLoru a R * znamená atom vodíku, c/ R· znamená atom h^ogenu, zvláště fluoru a R a R znammenaí každý atom vodíku, d/ r6 znamená al^kylovou stopinu s 1 až 4 atomy uh.íto, zvláště mmthylovou nebo ethylovou skupinu, e/ R7 znamená atom vodíku, □
f/ RR znamená methylovou stopinu. ,
Jakožto zvlášl výhodné případy těchto sloučenin se uvádděí:
7-br°^-2^, 10-dihУdOl2-ιNehhУ-4-?4-mekhy-1-piperjzityl)pyrazllo- R · R-bJ [l ^jtenzodlazepla,
10ddiyrdгl-4-·.4-tηthyl- 1-piperazizyDpy? azo^-tR,4^ ^benzodiazepin, 7-^ίΊ1θΓ-2,10-^Η^η-2^θί^1-4-(4^β11ν1.- 1-plp·razl1tУ.)pyrjZZlOl|R,4--] [ 1,5J tenzod^zmpln, 7^-^1^^^-2,10-di^ydrl-2-aet]hy-4-(4-aeeíhyL·1-piperazzinУL)p;yrjzzlOl[3,4--] [ Rjbenzodlazepin,
7-^^1:-2-(^1^1-211-ddiУddro-4-(4-aethyl-1-piFerjZLtyL)pyrjSolo-[R,4--]· [l ,5]-ηtZldiazηpit,
7- flnr-2,10ě1iyrdro-2-aηthyl-4-(4-aηthyl-1~pipηrjzinyl)pyrazolo [з,4-— [ ,5]-enzoddazepln,
8- fllюr-2,10-di^ydrl-2-aetihУ·^4-(4-aet]hУ·-L-pdper jzityl)pyr·jzoll-[J,4--^ [l ^Jtonzodlazepto
Způsobem podle vynálezu se připravší sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich adiční soU s kyselinami tak, že se nechá reagovat amin · obecného vzorce
kde R* má shon uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
(III)
3 6 7 kde R ' , R2 , R3, R6 a R' ííIí shora uvedený význam j 9 vodíku aminu RxH. Kdyi R* znamená vodík, nechá se ninou obecného vzorce a Q znamená skupinu odstěpitelnou atomem popřípadě sloučenina reagovat se sloučeR9X
Q» ® ý m kde RQ má význam uvedený pro R® s výjimkou vodíto adiční sůl s kyselinou., sloučenina dále přeyede na a X je uvolňovaná skupina. Popřípadě se
Shora uvedené operace reakční podmínky se snadno toekipina/akko^yskupina nebo alkylthooskupina obsaauujcí 1 aí 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina nebo íee]uУ>tUioskupina, atom halogenu, zvláště atom chLoru, amino nebo monoelkylemino nebo íí^iL^IilIí^^i^oskupina s 1 aí 4 atomy uhlíku v alkylové části. Vhodná skupina Q je hyďoxylová skupina, měrka? to stopina, llkoxyttopiol s 1 aí 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 aí 4 atomy uh.íku, atom halogenu nebo aminoskupina a obzvláště výhodnou skupinou Q je hydroxylová stopina, m^x^l^i^i^itoski^i^ina nebo aminostouina. Jest,liíe Q znamená hydroxylovou skupinu nebo měrka?tostopinu, je meziprodukt obecného vzorce III hlavně ve své amidové nebo thio amidové formě:
jsou známé a jsou v literatuře popsány a vhodné skupiny Q a X a zvooí. Stopina Q může nappíklad být skupina hydro^lová, merkapnebo
S
II
NH-C
J \ a jestliže Q znamená aminoskupinu mohou mt maeiprodUcty obecného vzorce III také iminoformu . NH
MH-l / \
Jest^íe Q znamená hydroxylovou stopinu. a sloučeninou obecného vzorce III je amid, může se reakce provádět v pří0oшnooti dhoridu titeničitého, který má schopnost reagovat s aminem obecného vzorce r5h za vzniku kovového aminového komplexu, Jiné kovové chloridy, jako chlorid zirkoničitý, chlorid hafnla nebo vanadu se také mohou pouuít. Reakce se s výhodou provádí v iříoomoosti prostředku vážícího kyselinu, jako je například terciární amin, například trietl-vl^in. Nebo se natoe může provádět za po^tí nadbytto aminu ubecnéhu vzorce rQH který pisobí jakoíto prostředek vázaaící kyselinu. Jakoíto nočního prostředí se může pouuít vhodného organického rozpouštěla, jako je toluen nebo cULurbzozeo, jakkooiv se zjistilo, íe je obszrlášě íádoucí pocítí a^izolu alespoň jako současně používaného rozioušёdll, se zřetelem oi jeho schopnost vytvářet rozpustný komplex s chloridem tia£шičttýí.
Popřípadě se může ^tiuš zvýšené teploty, napříttad teplot.y do 200 °C reakce a výhodná rea^ní teplota je I00 až 150 °C.
к urychlení
Aaidiny obecného vzorce III, kde Q znamená aminostopinu NH2, mohou být například ^ύΓΟοΜ,ΟΓί.^ a mohou se nechat ^dobně rekova a s a^i.ny obecného popřípadě po zředění rozpouštědlem, jako jsou niso!, iiíetUylfomlaíii nebo ve formě sooi, vzorce. R^H, dlmethylssuf244409 oxid a popřípadě za použití katalyzátoru, jako je chlorid titaničitý, a to při teplotě 100 až 150 °C. Nebo se amidin může převádět v odppoíídjící amid obecného vzorce III, kde Q znamená hydroxylovou skupinu, alkalickou hydrolýzou.
Thioamidy obecného vzorce III, kde Q znamená skupinu vzorce 3H, iminothioethery, iminoethery.nebo iminohalogenidy nebo jejich deriváty obsiaihjící aktivní skupinu Q, shora spe^^kovanou jsou reakt^nější‘s aminem obecného vzorce R^H.a z^avidla se mohou nechávat reagovat bez nutnosti přítomnooti chloridu ti terničitého, avšak za pouužtí stejrých podmínek se zřetelem na teplotu a rozpouštědlo.
Q
Jestliže ve sloučenině obecného vzorce I znamená Ratom vodíku, může se taková sloučenina nechat dále reagovat za vzniku jiné sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
Q
Naařiklad jestliie Rznamená atom vodíku, může se sloučenina nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce
běžným způsobem alkylace, přičemž X znamená uvolňovanou skupinu. Sloučenina obecného vzorce I ee rozpuusí ve vhodném inertním polárním rozpouut&lle, jako je například ethanel, a 9’ přidá se sloučenina obecného vzorce R ^X, reakční směs se va^í pod zpětným chladičem v přítomooti báze. Skupinou X může být vhodný reaktivní atom, jako je atom chloru, bromu nebo jodu, nebo reaktivní skupina, jako je skupina tosylová nebo aeeylová.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné jak ve formě svých volných zásad tak ve formě edičních solí s kyselinami. Jakožto adiční soli s kyselinami jsou vhodné farmaceuticky přijatelné, netoxické adiční soli s vhodnými kyselinami, jako anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, bromovooíková, dusičná, sírová nebo fosforečná kyselina·, nebo jako jsou organické kyseliny, například kyselina glykolová,.maaeinová, hydroxymaaeioooá, fumarové, jablečná, vinná, citrónová nebo mléčná kyselina, nebo jako jsou organické sifonové kyseliny, například kyselina meehtaisulfonová, ethansulfonová, 2-hydroχrethaoa1Ulfonooá, tolulo-p-sulfonová nebo naftalen-S-silLfonová kyselina. Vedle edičních solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami jsou hahrnuty také jiné adiční soli s kyselinami, například soli s kyselinou pikrovou nebo s kyselinou šíavelovou. Takové ad^ní soli s kyselinami totiž představní meziprodukty vhodné pro čištění sloučenin, připravovaných způsobem podle vynálezu, nebo pro přípravu jiných, například farmaceuticky přijatenzých edičních solí s kyselinami nebo jsou vhodné pro identifikaci, charakterizaci nebo čištění zásad.
Amidy obecného vzorce III, kde Q znamená hydroxylovou skupinu, se mohou připravit způsobem, který zahrnu je uzavření kruhu aminc>oeteru obecného vzorce V
(V) kie r12 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například za pouužtí natrummetlhflsulfinylmethanldu ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimUhlsifoxid.
Nebo se amidy obecného vzorce III, kde Q znamená skupinu hydroxylovou, mc^J^<^iu připravit uzavřením kruhu aninokyssliny obecného vzorce VI
(VI) za pouužtí například dicyklohexylkarbudiiiidu (DCC) ve vhodném rozpo^tědl^ jako je tetra5 hydrofuran. Tyto aminokyseliny se mohou připravit z esterů obecného vzorce V zásaditou hydrolyzou například ze použití hydroxidu sodného v ethanolu.
Estery obecného vzorce V se mohou připravit kondenzací pyrazolové sloučeniny obecného vzorce
s orto-halogennitrobenzenem obecného vzorce
kde Z znamená atom halogenu, s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, v přítomnosti zásady, například hydroxidu sodného v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, n-butyl-lithia v tetrahydrofuranu, uhličitanu draselného v dimethylsulfoxidu nebo s tetrsalkylamoniovou soli ve dvoufázovém systému, za vzniku nltroesteru obecného vzorce
kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, který se může redukovat na aminoester obecného vzorce V v přítomnosti katalyzátoru, například za použití vodíku a palladia nebo chemicky za použití například chloridu cínu a chlorovodíku ve vodném ethanolu nebo amoniumpolysulfidu.
Podobně se mohou připravit amidiny obecného vzorce III, kde Q znamená aminoskupinu NH2 a ostatní symboly mají shora uvedený význam, kondenzací pyrazolu obecného vzorce
s ořto-halogennitrobenzenem, jak shora uvedeno, následovanou současnou redukcí a uzavřením kruhu na amidin obecného vzorce III za použití chloridu cínu a chlorovodíku ve vodném ethanolu nebo redukcí vodíkem v přítomnosti palladia nebo amoniumpolysulfidem následovanou kysele katalyzovaným uzavřením kruhu.
Pyrazolové výchozí látky, použité při shora popsaných způsobech, jsou bu5 dobře známými sloučeninami, viz například J. Am. Chem. Soc. (1956) 78. 7β4; Helv. Chim. Acta (1958) 41 . 1 052; Helv. Chim. Acta (1959) 42, 349 a 763; patentový spis NSR číslo 1 106 330 a britský patentový spis Číslo 884 851; nebo se mohou připravit o sobě známými způsoby ze známých sloučenin. Orto-halogennitrobenzenové meziprodukty jsou bu<3 obchodně dostupné, nebo se mohou jednoduše připravit z obchodně dostupných sloučenin.
Thioamidy obecného vzorce III, kde Q znamená skupinu SH a ostatní symboly mají shora uvedený význam, se mohou připravit zpracováním roztoku odpovídájího amidu v bezvodém bazickém rozpouštědle, jako je například pyridin, pentasulfidem fosforečným. Podobně se mohou převádět amidy na iminothioethery, iminoethery nebo iminohalogenidy nebo na jiné deriváty obsahující aktivní Q skupiny zpracováním běžnými reakčními Činidly, jako například v případě iminochloridu, pentachlo^idem fosforečným.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou nové a způsob poule vynálezu zahrnuje zvláště přípravu sloučenin, ve kterých Q znamená hydroxylovou skupinu, meekaptoskupinu nebo plnu.
Eektrofilni substituce aromatického jádra se samozřejmě muže provádět v případě sloučenin obecného vzorce I nebo III o sobě známým způsobem za vzniku jiných derivátů.
Pro objasnění způsobu přípravy reprezentativních sloučenin podle vynálezu se uvádí následující reakční schéma, kde jsou ukázány různé cesty přípravy 4-(4-alkyl-1-piperazinyl)210-dihydropyrazolo- 4-b] [1 ,5]benzodiazepinu:
xr*
NaH/THF
Sloučeniny obecného vzorce I, připravena způsobem podle vynálezu, mají užitečné působení na centrální nervoyý systém, jak se zjistilo o sobě dobře známými způsoby. Při studiu chování myyí například sloučeniny, popsané v následnících příkladech, hypotermické působení a snižují aktivitu při dávkách 12,5 až 200 při podání per os. Výhodné sloučeniny se také zkoušely za trvalého podávání při jevech přecitlivělosti na - lokálně vstřikovaný dopamin podobným způsobem, jako je popsáno ve Psychopharmaaooogja (1975) 45, 151 až 155·
Profil pozorované aktivity při této zkoušce při chyb jící odezvě při zkouškách jako je vznik katalepsie ukazuje, že sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu maaí užitečné působení na centrální nerový syfltěm a nemají nežádoucí vedlejší účinky. Opakované se zjistilo, že léky běžně užívané pro ovLivnění centrálního nervového systému, mohou mít nežádoucí vlastnosti a významnou přelnootí sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, je skutečnost, že tyto nežádoucí vlastnosti nemají. Kromě toho sloučeniny podle vynálezu mají neočekávanou anxiolytickou aktivitu, jak se zjistilo při zkoušce popsané ve Neiuropharmacology (1979) 1_8. 689 až 695.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli з kyselinami jsou tudíž sloučeninami působícími na centrální nervový systém s neurďlept^:^(^iiý^mL, sedativními, relaxačními, anxiolyticlými na protidávivýfai vlastnostmi. Pro tyto vlastnoosi, spojené s nízkou toxicitou jsou eloučeniny podle vynálezu užitečné při ošetřování ke zmírněni pocitu strachu a určitých druhů psychotických stavů, jako Je schizofrenie a akutní m^rte.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné v širokém oboru dávek, přičemž patřičná podávaná dávka Je vždy závislá na faktorech, Jako je samotná používaná sloučenina, podmínky ošetřování . a typ a velikost ošetřovaného savce. Zpravidla však podávané dávky odpoovdají 0,5 až 50 m/kg za den, například při ošetřování dospělého člověka se může užívat denní dávky 5 až 500 mg
Sloučeniny podle vynálezu se zpravidla podávvJí ústně nebo se vstřikují a pro tento účel se sloučenin používá ve formě farmaceutických přípravků. Takové přípravky se připravují o sobě známými způsoby ve farmaceutickém průmylsu a obsahuj alespoň jednu účinnou látku. Vynález se také týká těchto farmaceutických přípravků, obsahujících jakožto aktivní složku sloučeninu obecného vzorce I nebo její adiční sůl s kyselinou, spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči. P4 přípravě přípravků se aktivní složka zpravidla mísí s nosičem nebo se ředí nosičem nebo se uzavírá do nosiče, který může mít formu kapsle, sáčku, papíru nebo jiného obalu. V případech, kdy nosič má funkci ředidla, může být nosič pevný polopevný nebo kapalný a působí jakožto nosič, nebo jakožto prostředí pro aktivní látku. Jakožto příklady vhodných nosičů se uváddj laktoza, dextroza, sacharoza, sorbitol, mannniol, škroby, klovatina akacia, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakanth, želatina, sirup, meeřvlcelulóza, methylhydroxybenzoát a propylhldroχlbelusoát, matek, stearát horečnatý a mi^e^e^r^].n:í olej. Přípravy podle zynálezu se mohou popřípadě formulovat tak, aby měly rychlé, trvalé nebo odložené uvolňování aktivní složky po podiání nemocnému.
V závvslosti na způsobu podání se shora uvedené přípravky mohou formulovat jako tablety, kapsle nebo suspenze pro orální podání a jako istřikoiatsCné roztoky pro parenterální podání nebo jako čípky. S výhodou se přípravky formuuují ve formě dávkovačích jednotek, přičemž každá dávka obsahuje 1 až 200 mg, zpravidla 5 až _00 mg aktivní složky.
Násseduuící příklady způsob podle vynálezu blíže objasňuuí.
Pík a dl
Et^hrl-3-/4-flufr-2-nitooniClin/-1-eetycPpyrazol-4-karboxylát
Roztok ettyC-3-amino-_-ret^hrlpyazol-4-karbo:χl.átu (Helv. Chim. Acta (1959) £2, 349) (17 g) v suchém tetrařydrofuranu (250 ml) se míchá v atmosféře dusíku při teplotě -10 °C. n-B^u^i^]^li.tlium (75 ml 1,84 mooární roztok v hexanu) se přidá při teplotě -10 až -15 °C. Směs se míchá při teplotě -15 °C po dobu 10 minut a pak se přidá roztok 2,5-difl^uornitrobenaenu (16 g) v suchém tetráydrorganu (50 ml) při teplotě -15 až -10 °C. Roztok se zaseje na teplotu místnoolti a míchá se po dobu jedné hodiny. Inkoustově modrý roztok se vlije do 500 ml chlorovodíkové kyseliny (2M) a ledové solanky v poměru 1:1, extrahuje se chloroformem (3 χ 250 ml), promyje se vodou (2 x 250 ml), usuší se síranem horečnatým a odpetfí se k suchu. Cihlově červený zbytek se nechá vy faryštelovat z ethanolu (800 ml) za vzniku sttll-3-(4-fUuor-2-nttoannilin_-mmttlcPyyrazol-4-k(r?boxllStu o teplotě tání 162 °C.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny. Ve všech případech se v závorce uvádí použité rozpouštědlo к překrystalování produktu.
Ethyl-1-methyl-3-(4T5-difluor-2-nitroanilin)pyrazol-4-karboxylát, teplota tání 141 °G (isopropanol)
Ethyl-1-ethyl-3-(4-fluor-2-nitroanilin)pyrazol-4-karboxylát, teplota tání 136 °C (ethanol).
Ethyl-1-methyl-3-(2-nltro-4-trifluormethylanilin)pyrazol-4-karboxylát, teplota tání 158 °C (isopropanol).
Ethyl-3-(5-fluor-2-nitroanilin)-1-methylpyrazol-4-karboxylát, teplota tání 165 °C (ethanol).
Ethyl-3-(4-fluor-2-nitroanilin)-1-(1-propyl)pyrazol-4-karboxylát, teplota tání 109 °C (ethanol).
Ethyl-3-(4-fluor-2-nitroanilin)-1-(1-methylethyl)pyrazol-4-karboxylát, teplota tání 106,5 °C (ethanol).
Ethyl-3-(4-fluor-2-nitroanilin)-1-(1-hexyl)pyrazol-4-karboxylát, teplota tání 73 °C (ethanol).
EthyÍ-3-(2-nitroanilin)-1-methylpyrazol-4-karboxylát, teplota tání 146 °C (isopropanol).
Příklad 2
3-(4-chlor-2-nitroanilin)-1-methylpyrazol-4-karbonitril
3-amino-1-methylpyrazol-4-karbonitrii (Helv. Chim. Acta (1959) 42. 763) (3,66 g) se míchá v suchém tetrahydrofuranu (40 ml). Přidá se hydrid sodíku (50% olejová disperze, 2,28 g) a směs se míchá po dobu 10 minut. Přidá se 2,5-dichlornitrobenzen (5,76 g) roztok se míchá v atmosféře dusíku po dobu 20 hodin. Po kapkách se přidá voda к rozrušení jakéhokoliv nadbytku hydridu sodného, roztok se pak vlije do směsi ledu a zředěné chlorovodíkové kyseliny. Nechá se stát po dobu jedné hodiny, pak se cihlově červená sraženina odfiltruje, promyje se vodou a usuší se. Překrystalováním ze systému ethanol - ethylacetát se získá produkt o teplotě tání 205 °C.
Obdobným způsobem se připraví následující sloučeniny; v závorce je vždy uvedeno rozpouštědlo, použité pro překrystalování.
3-(4-Jod-2-nitroanilin)-1-methylpyrazol-4-karbonitril, teplota tání 212 °C (systém ethanol -
- ethylacetát).
3-(5-Chlor-2-nitroanllin)-1-methylpyrazol-4-karbonitril, teplota tání 187 °C (systém ethanol - ethylacetát).
3-(4,5-Dichlor-2-nitroanilin)-1-methylpyrazol-4-karbonitril, teplota tání 225 °C (systém ethanol - ethylacetát).
3-(4-Brom-2-nitroanilin)-1-methylpyrazol-4-karbonitril, teplota tání 208 °C (systém ethanol -
- ethylacetát).
3-(4-Trifluormethyl-2-nitroanilin)-1-methylpyrazol-4-karbonitril, teplota tání 183 až 184 °C (ethanol).
3-(4-Chlor-2-nitroanilin)-1-ethylpyrazol-4-karbonitril, teplota tání 172 °C (systém ethanol -
- ethylacetát).
3-(4-Chlor-2-nitroanilin)-1-(2-methyl-1-propyl)parazol-4-karbonitrii, teplota tání 151 °C (ethanol).
3-(4-Chlor-2-nitroanilin)-1-cyklopentylpyrazol-4-karbonitril, teplota tání 145 °C (ethanol).
3-(4-Fluor-2-nitroanilin)-1-methylpyrazol-4-karbonitril, teplota tání 174 °C (ethanol).
3-(3-Chlor-2-nitroanilin)1-methylpyrazol-4-karbonitrii, teplota tání 190 °C (ethanol).
1-Methyl-3-(2,4-dinitroanilin)pyrazol-4-karbonitril, teplota tání 224 °C (systém ethanol -
- ethylacetát).
Příklad 3
Ethyl-1,5-dimethyl-3-(4-fluor-2-nitroanilin)pyra2ol-4-karboxylát
Ethyl-3-amino-1 ,5-dimethylpyrazol-4-karboxylát (5,5g), 2,5-difluornitrobenzen (6,6 g) a bezvodý uhličitan draselný (8,9 g) se míchají v dimethylsulfoxidu (60 ml) v atmosféře suchého dusíku při teplotě 70 °C po dobu 20 hodin. Směs se vlije do 300 ml ledu a studené zředěné chlorovodíkové kyseliny, extrahuje se chloroformem (3 x), promyje se vodou (2 x), vysuáí se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, žlutohnědý zbytek se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá ethyl-1,5-dimethyl-3-(4-fluor-2-nitroanilin)pyrazol-4-karboxylát o teplotě tání 174 °Q.
Příklad 4
1- Methyl-3-(2-nitroanilin)pyrazol-4-karbonitril
3-Amino-1-methylpyrazol-4-karbonitril (Helv. Chim. Acta (1959) £2, 763) (7,5 g) a
2- fluornitrobenzen (8,4 g) se míchají v toluenu (120 ml) s Adogenem 464 (3,0 g) a s uhličitanem draselným (16,5 g) při teplotě 60 °C. Přidá se 50% roztek hydroxidu sodného (0,1 mlj a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Směs se vlije do zředěné chlorovodíkové kyseliny, extrahuje se, vodná vrstva se promyje toluenem a spojené extrakty se dvakrát promyjí vodou. Po odpaření zbytku se produkt překrystaluje z ethanolu (750 ml), čímž se získá 1-methyl-3-(2-nitroanilin)pyrazol-4-karbonitril o teplotě tání 172 °C.
Příklad 5
Ethyl-3-(2-aniino-4-trifluormethylanilin)-1-methylpyrazol-4-karboxylát
Ethyl-1-methyl-3-(2-nitro-4-trifluormethylanilin)pyrazol-4-karboxylát (9,2 g) se hydrogenuje za tlaku 0,42 MPa ve směsi ethylacetátu (200 ml) a ethanolu (50 ml) v přítomnosti 10 % palladia na uhlí. Katalyzátor se odstraní filtřecí, rozpouštědlo se odpaří a.zbytek se překrystaluje z tetrachlormethanu, čímž se získá ethyl-3-(2-amino-4-trifluormethylanilin)-1-methylpyrazol-4-karboxylát o teplotě tání 162 °C.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny a použijí se podle příkladu 10 a 13 bez čištění.
Ethyl-3-(2-amino-4-fluoranilin)-1-methylpyrazol-4-karboxylát.
Ethyl-3-(2-amino-4-fluoranilin)-1-ethylpyrazol-4-karboxylét.
Ethyl-3-(2-amino-4-fluoranilin)-1,5-dimethylpyrazol-4-karboxylát.
Sthy1-3-(2-amino-5-fluoranilin)-1-methylpyrazol-4-karboxylát.
Ethyl-3-( 2- ал i no-4,5-dlfluoranilin)-1 -methylpyrazol-4-karb02rylát.
Ethyl-3-(2-amino-4-fluoranilin)-1-(1-propyl)pyrazol-4-karboxylát.
Ethyl-3-(2-amino-4-fluoranilin)-1-(1-methylethyl)pyrazol-4-karboxylát.
Ethyl-3-(2-amino-4-fluoranilin)-1-(1-hexyl)pyrazol-4-karboxylát.
Ethyl-3-(2-aminoanilin)-1-se thylpyrazol-4-karboxylát.
Příklad 6
3- (2-Amino-4-ni troanilin)-1-me thylpyrazol-4-karboni trii
1-Methyl-3-(2,4-dinitroanllin)pyrazol-4-karbonitril (2,88 g) se míchá ve směsi amoniálního roztoku o specifické hustotě 0,88 (60 ml), vody (90 ml) a ethanolu (60 ml) pod zpětným chladičem za probublávání pomalého proudu sirovodíkového plynu po dobu dvou hodin. Směs se ochladí, zfiltruje se a zbytek se překrystaluje ze systému ethylacetát - n-hexan, čímž se získá 3-(2-amino-4-nitroanilin)-1-methylpyrazol-4-karbonitril o teplotě tání 204 °C.
Příklad 7
4- Methyl-1-(3-[2-amino-4-trifluormethylanilino]-1-me thylpyrazol-4-karbonyl)piperazin
Ethyl-3-(2-amino-4-třiflúormethylanilin)—1-methylpyrazol-4-karboxylát (4,75 g) se míchá ve směsi N-methylplp®razinu (25 ml) a anisolu (65 ml). Přidá se roztok chloridu titaničitého (4,2 ml) v anisolu (20 ml) a směs se míchá v prostředí dusíku při teplotě 65 °C po dobu 30· minut. Přidá se směs isopropanolu (25 ml) a 0,88 amoniakového roztoku (25 ml) a směs se míchá za chlazení na teplotu 25 °C. Sraženina se odfiltruje, promyje se ethylacetátem. Spojené filtráty se promyjí vodou (třikrát), vysuší se síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se překryslaluje z acetonitrilu, čímž se získá 4-methyl-1-(3-)[ 2-amino-4-trifluormethylanilino]-1-methylpyrazol-4-karbonyl/piperazin o teplotě tání 170 °C.
Jiné látky tohoto typu se připraví in šitu a cyklizují se způsobem popsaným v příkladu 13.
Příklad8
4-Amlno-7-chlor-2,10-dihydro-2-methylpyrazol-[3,4-b] Q1,5]-benzodiazepin
Do 1-methyl-3-(4-chlor-2-nítroanilin)pyrazol-4-karbonitrilu .(16 g) míchaného v ethanolu (500 ml) se přidá roztok bezvodého chloridu cínatého (33,1 g) v koncentrované chlorovodíkové kyselině (176 ml). Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin, ochladí se, zfiltruje se a překrystaluje se z methylovaného alkoholu (1 000 ml),čímž se získá 4-amino-79Chlor-2,10-dihydro-2-methylpyrazol-[3,4-bj (j ,5]-benzodiazepin ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání vyšší než 260 °C- 2,0 hydrochloridové soli se rozdělí mezi zředěný amoniakální roztok a chloroform. Organická fáze se 'promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří se a zbytek ae překrystaluje ze systému chloroform - n-hexan, čímž se získá shora uvedená sloučenina ve formě volné zásady o teplotě tání 240 °C,
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem a použijí se ve formě hydrochloridů bez čištění podle příkladu 15.
4-Amino-2,10-dihydro-7-jod-2-methylpyrazol-[3,4-b] [1,5j-benzodiazepin.
l-Amino-8-chlor-2,10-díhydro-2-methylpyrazol-[3,4-b] [1,5]-benzodiazepin.
4-Amino-7, 8-dichlor-2,10-dihydro-2-methylpyrazol-[3,4-b] [1,5]benzodiazepin
4-Amino-7-brora-2,1O-dihydro-2-methylpyrazol- [3,4-b] [i ,5]benzodiazepin.
4-Amino-2,10-dihydro-7-trifluormethyl-2-methylpyrazol- [3,4-b][i,5]benzodiazepin.
4-Amino-7-chlor-2-e.thyl-2,10-dihydropyrazol- [3,4-b] [1 ,5] benzodiazepin.
4-Amino-7-chlor-2,10-dihydro-2-(2-methyl-1 -propyl)pyraz*ol [3,4-bj [i,5]benzodiaaepin.
4-Amino-7-chlor-2-cyklopentyl-2,10-dihydropyrazol- [3,4-b] [i,5]benzodiazepin.
4-Amino-7-fluor-2,10-dihydro-2-methylpyrazol-[3,4-b] [i,5]benzodiazepin.
4-Amino-6-chlor-2,10-dihydro-2-methylpyrazol-( 3,4-b] [i ,5]benzodiazepin.
4-Amino-6-chlor-2,1O-dihydro-2-methylpyrazol-[3,4-b] [1,5]benzodiazepin.
Příklad 9
4-Amino-2,10-dihydro-2-.aethyl-7-nitropyrazol- [з ,4-b] [1 ,5] -benzodiazepinhydrochlorid
3- (2-Amino-4-nil>roanilin)-1-methylpyrazol-4-karbonitril (250 mg) ae vaří pod zpětným chladičem ve směsi isopropanolu (10 ml) a koncentrované chlorovodíkové kyseliny (1 ml) po dobu 20 hodin. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z methylovaného alkoholu, Čímž se získá shora jmenovaná sloučenina o teplotě tání vyšší než 260 °C.
P ř í к 1 a'd 10
7-Fluor-2-methyl-2,4,5,10-tetrahydropyrazol[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-4-on
Roztok natriummethylsulfinylmethanidu se získá míšením hydridu sodíku (50% olejová disperze, 1,5 g) v suchém dimethylsulfoxidu (15 ml) při teplotě 65 °C až do ukončení vývoje plynu. Přidá se roztok ethyl-3-(2-amino-4-fluoranilin)-1-methylpyrazol-4-karboxylátu (2,7 g) v suchém dimethylsulfoxidu (5 ml) po kapkách a směs se míchá při teplotě 65 °C po dobu 20 min. Smě3 se vlije do nadbytku ledové vody, zfiltruje se a usuší se, čímž se získá shora jmenovaná sloučenina, která se překrystaluje ze systému chloroform - hexan a má pak teplotu tání 264 °C.
Příklad 11
7-Chlor-2,4,5,10-tetrahydro-2-methylpyrazol-Í3,4-bj [i,5]benzodiazepin-4-on
4- Amino-7-chlor-2,10-dihydro-2-methylpyrazol-[3,4-b] L1 ,5]benzodiazepinhydrochlorid (11,3 g) a uhličitan draselný (16,8 g) se vaří pod zpětným chladičem ve směsi ethanolu (200 ml) a vody (20 ml) po dobu 48 hodin. Přidá se voda (300 ml) a roztok зе ochladí. Sraženina se překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá shora jmenovaná sloučenina o teplotě tání vyšší než 260 °C.
Příklad 12
7-Chlor-2,4,5,10-tetrahydro-2-methylpyrazol-[3,4-b] i 1,5]benzodiazepin-4-thion
7-Chlor-2t4,5,10-tetrahydro-2-meth/lpyrazol-[3,4-b] Cl»5.1benzodiazepin-4-on (7,2 g) se přidá dr míchaného rootoku sirníku .fosforečného (6,5 g) v beovrdém pyridinu (145 ml). Směs se vaří pod opětrým chladlčem po dobu jedné r půl hodiny, vlije se do ledu r sraženina se přeinstaluje z chloroformu a meehanolu, čímž se oíská shora jmenovaná sloučenina o teplotě tání vyšší než 260 °C.
Příklad 13
2-Ethyy-7-fluor-2,10-iihldro-4-(4-eeelyrl-1-pintrrzеnl1)nyrazrl [3,4-b] [1 »51 benzodiaoepin
EtlhУ-3-(2-aminoo44fluooaarlin)-1-ethylpyrazll-4-karboxylát (2,64 g) se roopustí ve směsi N-meehhyppppraoinu (12,5 tí.) a anisolu (50 ml). Po kapkách se přidá chlorid titaničitý (3 tól) v anisolu (12 ml) a míchaný roohok se vaří pod opětiým chladičem v prostředí suchého dusíku po dobu 24 hodin. Směs se ochladí na teplotu 60 °C a opatrně přidá se směs isopropanolu (10 tí.) a rmooiakálníУr rootoku o specifické hustotě 0,88 (10 ml). Směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti po dobu jedné hodiny, pak se ofiltruje vrstvou Celitu oa promování ehУyΓacetáeee. Filtrát se promyje vodou (třikrát), suší se síranem hořečnaiým a roopouštědlo se pak odstraní. Zbytek se ofiltruje krátlým sloupcem Florisilu oa oředění ethylacetátem. Po odstranění roopouutědla ee oíská shora uvedená sloučenina a překrystaluje se o Teplota tání je 181 °C.
Podobným opůsobem se připraví tyto sloučeniny:
7- Kluor-2,10-diУydro-2,3-dieeetyl-4-(4-eθttyl-1-piperazinyl)pyrazol [3,4-b] [ ,5]benzodiaoepin o teplotě tání 234 °C (ыеит!·!!).
--Cřhor-2, 10-dihydro-2-íQethhl---·(4-methyl-1--PpρeazZnyl)pyraool [3,4-b] C>5]benzodiaoepin, teplota tání 107 až 109 °C (rcetorrthil).
8- FIuor-2,10-dеУyiro-2-meehylг4-(4-eetУyl-1-piptrazinyl)пl'azor[3,4-b] [ ,5]benzodiazepin, teplota tání 192 °C (rcetonriгil)
7,8-Difluor-2,10-diУyiro-2-eeetyl-44(4-meehyl-1-plperazinyl) p^anoL·.! ,4-b] [1 ,5]benoodiaoepin, teplota tání 214 °C (^βίο^^Ι).
--Fluor-2,10-iiУydro-4-(4-methyl-pPpPгarZnnl)-2-( ^^pyl^mz©!- [3,4-b] [1,5]benzodZaoepin, teplota tání 146 °C (acetonTi]?!!).
7^^ορ-2,10^1^11ϊ,,ο-·2-( 1 -methhleehyll-4-(4-meehyl-1-pPpρerrZnnllpylrnzrl [3,4-b] [1,5]benzodZazepin1 teplota tání 74 až -6 °C (systém cyklohexan - n-hexan)
7-Fluoo-2-( 1-he3xH-2,10-ilУydiOr4-(4-meehyl-(-pPpptrrZnnl)pylrrznl[314-b] [ 1 ,5jbenoodiaoepln, teplota tání 99 °C, (systém cyklohexan - n-hexan).
2,10ldrry2re-2-УltУy(44-(t-Уltl3(l-1 -р^еп^п^^гаго4- [з,4-b] [1,5] tenzod^oepZn, te^ota tání 212 °C (rceeonrеril)
Příklad 14
--Fluor-2,10-iеyydro-2-eθehhlг44(4-meehhl-l-ppppeazl.nyl)pyrazol-C3,4-b] j1 ^taenzodlaoepí.n a jeho citrátová sůl
--Fluoo-2,4,5,10-tttraУldrr-2-eeehylppyrrzrl [3,4-b] C1,5]benzodiazepin(4-on (0,95 g) se míchá ve směsi N-methhlpiper,azinu (10 ml) a anZsolu (15 ml). Přidá se roztrk chloridu titrniČitéУr (0,55 C.) v anis^u (10 mL) a směs se míchá v prostředí dusíku při teplotě
130 °C po dobu dvou hodin, vlije se do směsi ledu a zředěného amoniakového roztoku a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou (třikrát), usuší se, odpaří se. Zbytek se.chromatografuje na Florisilu za eluace ethylacetátu, a překrystaluje se z acetonitrilu;
teplota tání je 192 °C.
Citrát.ová sůl se připraví přidáním roztoku kyseliny citrónové v ethanolu do roztoku jmenované sloučeniny ve směsi ethanolu a ethylacetátu v poměru 1:1; teplota tání je 136 °C (měkne).
Příklad 15
2.10-Dihydro-7-jod-2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)pyrazol [3,4-b] [1,51benzodiazepin
Do směsi N-methylpiperazinu (10 ml), dimethylsulfoxidu (25 ml) a toluenu (25 ml), kterou se ppobublává dusík po dobu 30 minut se přidá 4-amino-2,10-dihydró-7-jod-2-methylpyrazol- [3,4-b] [l,5,]benzodiazepinhydrochlorid (3,64 g). Míchaná směs se zahřívá v prostředí dusíku na teplotu 120 °C po dobu 20 hodin. Směs se ochladí na teplotu 60 °C a přidá se voda (25 ml). Zbytek se zfiltruje, suší se a překrystaluje se za systému chloroform - n-hexan. Teplota tání je 113 °C.
Podobným způsobem se připraví tyto sloučeniny:
8-Chlor-2,10-dihyor2-2-teth-4-44(4-teth-1-1-pipezazinyl)pyzozol- [3,4-b] [l,5jbenzodiazepin, teplota tání 221 °C (systém chloroform - n-hexan).
7,6-Dichlor-2,10-dihydpo-2omethylo4-(4-4ithylo1 o1ipirez-nyl)1ypezono [3,4-b] [1,5]benzodaa· zeiin, teplota tání 156 °C (αcetonitp-h).
7oBph4o2,10o0.idydro-2-m-t^tCL(·4-(4(·m-tltCL(1-pipeFazinyl)pyrazol- [3,4-bj [1,5]benzhh-αz-l-n) teplota tání 162 °C (aceton-tp-l)
2.10oDihydrho7otpifCuhP4-thtCo2o4etdyCo4o(4om-thtCo1opi1-razinyl)1yrazol- [3,4-bj [1 ^benzo0ieze1-n, teplota tání 129 až 130 ’ °C (systém ethylacetát - hexan).
7oCdChpo2oetdyl-2,10odihy0rh-4o(4-4etdtno1op-p-razintl)1ypazhlo [3,4-b] [1,5]b-nzhh-ez-1-n, teplota tání 165 °C ^-^^γ-Ι) 1 ΰo0ihthrh-4o(4om-г.^с(1,p1p1í-a2inyl)-2-( 2omitdyCo1 -ρ^1 ^yrazol-fc3-b] [i ,51 ben zo0iezepln, teplota tání 161 °C (acithn1tr-n).
7oCdlhPo2octkChpinttlo2,10o01hi’0pho4o(4omithtCo1o1i1irez1nyC)-1yrezol- [3,5-b] [1,51 benzodiazeiin, teplota tání 151 °C (acethn-tpil).
7oFCuhr-2>10o01dydpho2-mite.ylo4-(1-1iperez1ntC)1trazol-[3,4-b) [i ,5]benzhh-.aze1in, teplota tání 163 až 165 °C (ecithnitpiC) ·
6oCelop~2,10o0idt0pho2o4ithyCo4o(4o4ithtlo1opi1irezintC)o[’з,4ob] £1,5] benzhh-ez-1-n, teplota tání 214 °C (chloroform - nod-xen).
Příklad 16
7oCelhp-2,10odihydrho2o4-tdt’n-4o(4o.1Πettdrt---рР-регаг^уТ^угаго!- [3,4-b] [i ,5]benzhhieze1-n
7oCelor-2,4,5,1 0otitpedt0rho2o(4ithyl-4-(4-methyl-1 o1ipirαzintl)1yrezol-[з,4-b^ £l , 5] binzhdCezi1-no4otdihn (0,265 g) se vaří pod zpětným chladičem v Nomethtn1-pepаz-nu (3 mh) po dobu 20 hodin. Ochlazená směs se · rozpustí v 1M chlorovodíkové kyselině, 1rh4tji se ethylacetátem (dvaJkát), alkalizuje se amoniakem o specifické hustotě 0,88 a extrahuje se do dichlormethanu. Extrakt se promyje vodou, suší se síranem hořečnatým a odpaří se,čímž se získá zbytek, který se překrystaluje ze systému chloroform - n-hexan a má teplotu tání 173 až 176 °C.
Příklad 17
4-(4-Ck’íoLppopp.vlmethyl-1-pPperziinyl)-fiforor-2-methyl-2) 10-dihydropyrazoo- 3,4-b 1,5 ben- zodiazepin
Roztok 7-fluoo-2,1 O-dihydro-r-methyl-4-4 1-piperazInyOpynazzol [3,4-b] [i ,5]benzodiazepinu (1,0 g), bromelyhcyklopropanu (0,5 g) a triethylminu 40,0375 g) v acetonitrilu 430 ml) se míchá při teplotě míítnosti po dobu 20 hodin. Roztok 3e vlije do vody a produkt ae extrahuji chloroformem (třikrát). Organický extrakt se promyje nasycenou solankou a vodou, suší se eírniem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se přetarcзtlluje z ethylacetátu, čéž se získá sloučenina o teplotě tání 188 až 189 °C.
44(4-Bizcy--(ppiprlzzinyl(7-o.fUorrr2,10-dihhdro-r-retthh.pyrazol- [3,4-b] [i ,5jbenzodiazepin se připraví podobně a má teplotu tání 241 až 245 °C (systém eth^y.a^<^tát -diethylether).
Následující přípravky se získají za použití 7-fluor-21l 0-di!yrdro-2-me 1^1-4-(4^61^1-1-piperlzinyl)phrazol-[з,4-b] [Ί ,5]benzodiazepinu jakožto účinné složky. Přípravky, obsahující jiné aktivní složky, připravené způsobem podle vynálezu, se mohou připravit obdobným způsobem.
Příklad 18
Tablety, obsahující 10 mg aktivní látky, se připraví tímto způsobem:
Účinná látka 10 mg -
Škrob 45 mg
MiikrOkyclэlicks celulóza 35 mg
Polyvinylpyrrclidon (10% roztok ve vodě) 4 mg
NNtriumkarboxymethylovaný Starob 4,5 mg
Stearát hořečnatý 0,5 mg
Maatek 1 mg
Celek 100 mg
Účinná látka, Škrob a celulóza se protlačí síeem 44 mesh B.S. a důkladně se promísí.
Se vzniklým ?>Áškem se smísí roztok polhvinylpyrroliUonu a pak se nechá protéci síeem č. 12 mesh Vytvořené granule se suší při 50 až 60 °C a protlačí sítem 16 mesh. Natriímkarboxyrethylovaný škrob, stearát hořečnatý a m^tek, předem protlačené síeem č. 60 mesh B.S.
se pak přidají ke granulím o hmoonnoti 100 mg. a po promíchání se na - tableoovacím stroji vytlačí tablety vždy
Příklad 19
Kapple, obsaH^uící vždy 20 mg účinné látky se připraví tímto způsobem:
Účinná látk... 20 mg
Škrob 89 mg
Mikrorrysalická celulóza 89 mg
Stearát hořeánatý 2 mg
Celek 200 mg
Účinná látka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se proOiaují sítem číslo 44 mesh B.S. a plní se do tvrdých želatnnových kapslí v 200 mg mnnOssví.
Příklad 20 čípky s obsahem vždy 25 mg účinné látky se připraví tímto způsobem:
Účinná látka 25 mg
Glyceridy nasycené mastné kyseliny do 2 000 mg
Účinná látka se prolisuje sítem číslo 60 mesh B. a suspenduje se v glyceridech nasycené mastné kyseliny předem roztavených za použití minima potřebného tepla. Směs se pak iije do formy na čípky o jmenovité kapaaitě 2 g a nechá se zcíhadlt.
Příklad 21
Suspenze obsaHhžjící vidy 5 mg účinné látky v 5 mí se připraví tímto způsobem:
Účinná látka 5 mgj
Natrižmkarboxníiethhlceeulóza ·50 mg
Sirup 1.25 ml
Roztok benzoové kyseliny OJOml
Příchulq.s.
Barvivoq.s.
čištěná voda do5 ml
Účinná látka se protlačí sítem číslo 44 mesh B.S. a smísí se s natržmlkarboxymethhlcelulózou a se sirupem za vzniku hladké pasty. Za míchání se přidá roztok benzoové kyseliny, příchut a barvivo, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné mnoitví vody k dosažení žádaného objemu. .

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby benzodiazepinového derivátu obecného vzorce I (I),
    1 2 3 ve kterém zna5í R vodík nebo chlor, R vodík, halogen nebo trifžuormethyl, R5 vodík, chlor nebo fluor, R5 skupinu obecného vzorce
    9 6 ve kterém R značí vodík, methyl, cyklopropylmethyl nebo benzylT R značí alkyl s I až 6 atomy uhlíku nebo cyklopentyl, R? značí vodík nebo methyl, nebo jeho edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat amin obecného vzorce kde R má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
    12 3 6 7 kde R , R , RJ, R a R mají shora uvedený význam a Q znamená skupinu odStěpitelnou atomem
    A Q vodíku aminu R H, a popřípadě když R znamená vodík, nechá se sloučenina reagovat s₽ sloučeninou obecného vzorce
    9* 9 * kde R má význam uvedený pro В з výjimkou vodíku а X je uvolňovaná skupina a popřípadě se sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou.
CS806938A 1979-10-16 1980-10-13 Method of benzodiazepine derivative production CS244409B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7935846 1979-10-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS244409B2 true CS244409B2 (en) 1986-07-17

Family

ID=10508540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS806938A CS244409B2 (en) 1979-10-16 1980-10-13 Method of benzodiazepine derivative production

Country Status (33)

Country Link
US (3) US4404137A (cs)
EP (1) EP0027390B1 (cs)
JP (1) JPS5663987A (cs)
KR (2) KR850000471B1 (cs)
AR (2) AR228041A1 (cs)
AT (1) AT373889B (cs)
AU (1) AU538500B2 (cs)
BE (1) BE885729A (cs)
BG (2) BG35042A3 (cs)
CA (1) CA1159056A (cs)
CH (1) CH646700A5 (cs)
CS (1) CS244409B2 (cs)
DD (1) DD153692A5 (cs)
DE (1) DE3068706D1 (cs)
DK (1) DK437480A (cs)
ES (1) ES495948A0 (cs)
FI (1) FI67550C (cs)
FR (1) FR2467851A1 (cs)
GB (1) GB8327127D0 (cs)
GR (1) GR70720B (cs)
HU (1) HU182213B (cs)
IE (1) IE50358B1 (cs)
IL (1) IL61264A (cs)
IT (1) IT1143047B (cs)
LU (1) LU82853A1 (cs)
MX (1) MX6233E (cs)
NZ (1) NZ195248A (cs)
PH (2) PH16288A (cs)
PL (2) PL135044B1 (cs)
PT (1) PT71913B (cs)
RO (2) RO85822B (cs)
YU (1) YU261580A (cs)
ZA (1) ZA806342B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4404137A (en) * 1979-10-16 1983-09-13 Lilly Industries Limited Pyrazolo [3,4-b][1,5]benzodiazepine compounds
US4431589A (en) * 1980-12-11 1984-02-14 Lilly House Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals
US4596799A (en) * 1985-01-29 1986-06-24 Ciba-Geigy Corporation 9H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
TW219896B (cs) * 1988-07-07 1994-02-01 Duphar Int Res
GB8819059D0 (en) * 1988-08-11 1988-09-14 Lilly Industries Ltd Benzodiazepine compounds & their use as pharmaceuticals
US5631250A (en) * 1995-03-24 1997-05-20 Eli Lilly And Company Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5637584A (en) * 1995-03-24 1997-06-10 Eli Lilly And Company Solvate of olanzapine
US20050085463A1 (en) * 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
US20050250767A1 (en) * 2003-01-23 2005-11-10 Weiner David M Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
JP2006515628A (ja) * 2003-01-23 2006-06-01 アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ヒト神経精神疾患を処置するためのｎ−デスメチルクロザピンの使用
SG133606A1 (en) * 2003-12-22 2007-07-30 Acadia Pharm Inc Amino substituted diaryl [a,d] cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
CA2560671A1 (en) * 2004-04-01 2006-01-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Crystalline forms of n-desmethylclozapine
US20070105836A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Lars Pettersson Prodrugs of muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
JP5438482B2 (ja) * 2009-12-03 2014-03-12 Ｊｕｋｉ株式会社 ミシン、ミシンの縫製データ編集装置及びミシンの縫製データ編集プログラム

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3450694A (en) * 1966-02-23 1969-06-17 Abbott Lab Substituted benzoxazepines and benzothiazepines
US3758479A (en) * 1967-03-22 1973-09-11 Sandoz Ag Nitro and sulphamoyl substituted dibenzodiazepines
DE1795183B1 (de) * 1968-08-20 1972-07-20 Thomae Gmbh Dr K 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel
CA918659A (en) * 1969-07-31 1973-01-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries 11-(4-substituted-1-piperazinyl)-dibenzo (b,f) (1,4) thiazepines
US4172831A (en) * 1974-11-26 1979-10-30 Lilly Industries Limited Thieno-benzodiazepines
US4115568A (en) * 1974-11-26 1978-09-19 Lilly Industries Limited Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines
US3953430A (en) * 1975-02-24 1976-04-27 American Cyanamid Company Substituted benzodiazepin-10-ones and method of use
US3951981A (en) * 1975-02-24 1976-04-20 American Cyanamid Company Substituted benzodiazepines and method of use
DE2707270A1 (de) * 1977-02-19 1978-08-24 Hoechst Ag Pyrazolo-diazepine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2707269A1 (de) * 1977-02-19 1978-08-24 Hoechst Ag Heterocyclische stickstoffverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4097597A (en) * 1977-02-23 1978-06-27 Abbott Laboratories Dibenzo b,e! 1,4!diazepines
IT7851496A0 (it) * 1977-10-31 1978-10-13 Sandoz Ag Menti pirazinobenzossazepine loro preparazione e loro impiego quali medica
CH643263A5 (de) * 1979-05-11 1984-05-30 Sandoz Ag Benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung.
CA1154762A (en) * 1979-08-03 1983-10-04 Georg Rainer Substituted tetraazatricyclic compounds, a process for their preparation, their use and medicaments containing them
US4404137A (en) * 1979-10-16 1983-09-13 Lilly Industries Limited Pyrazolo [3,4-b][1,5]benzodiazepine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
LU82853A1 (fr) 1982-05-10
ATA510180A (de) 1983-07-15
FI803253L (fi) 1981-04-17
KR850000471B1 (ko) 1985-04-08
RO81351A (ro) 1983-02-15
IT1143047B (it) 1986-10-22
DE3068706D1 (en) 1984-08-30
PT71913A (en) 1980-11-01
KR830004300A (ko) 1983-07-09
JPS5663987A (en) 1981-05-30
US4404137A (en) 1983-09-13
AU6325280A (en) 1981-04-30
ES8106905A1 (es) 1981-09-16
IL61264A0 (en) 1980-12-31
DK437480A (da) 1981-04-17
EP0027390A1 (en) 1981-04-22
ZA806342B (en) 1982-05-26
US4542131A (en) 1985-09-17
FR2467851B1 (cs) 1985-04-05
NZ195248A (en) 1983-11-18
RO85822A (ro) 1984-11-25
PH16288A (en) 1983-09-05
AR228041A1 (es) 1983-01-14
EP0027390B1 (en) 1984-07-25
GB8327127D0 (en) 1983-11-09
IL61264A (en) 1985-08-30
PL231270A1 (cs) 1981-12-23
BG34907A3 (en) 1983-12-15
AT373889B (de) 1984-02-27
KR850000472B1 (ko) 1985-04-08
PL135044B1 (en) 1985-09-30
RO85822B (ro) 1984-11-30
IE802135L (en) 1981-04-16
FI67550B (fi) 1984-12-31
MX6233E (es) 1985-01-14
FR2467851A1 (fr) 1981-04-30
GR70720B (cs) 1983-01-18
CA1159056A (en) 1983-12-20
FI67550C (fi) 1985-04-10
PT71913B (en) 1981-08-31
BE885729A (fr) 1981-04-15
AR228101A1 (es) 1983-01-14
ES495948A0 (es) 1981-09-16
IE50358B1 (en) 1986-04-02
HU182213B (en) 1983-12-28
YU261580A (en) 1983-12-31
IT8049899A0 (it) 1980-10-14
DD153692A5 (de) 1982-01-27
PL227306A1 (cs) 1981-09-18
KR850001463A (ko) 1985-03-18
US4486591A (en) 1984-12-04
PH17759A (en) 1984-12-05
RO81351B (ro) 1983-02-28
CH646700A5 (fr) 1984-12-14
BG35042A3 (en) 1983-01-16
AU538500B2 (en) 1984-08-16
PL126824B1 (en) 1983-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4115568A (en) Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines
US4353827A (en) Diazepine derivatives
US4818756A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
CS244409B2 (en) Method of benzodiazepine derivative production
JP2001512125A (ja) 三環系バソプレシンアゴニスト
EP1572698B1 (de) 3-substituierte 3,4-dihydro-thieno¬2,3-d pyrimidin-4-one-derivate, ihre herstellung und verwendung
US6387912B1 (en) Utilization of pyrimidine derivatives for preventing and treating cerebral ischaemia
JPS6044314B2 (ja) チエノ〔１．５〕ベンゾジアゼピンの製法
US4172831A (en) Thieno-benzodiazepines
CA2168739A1 (en) Fused tricyclic heteroaromatic derivatives
DK167681B1 (da) 3-benzyl-3h-1,2,3-triazolooe4,5-daapyrimidiner i fri form eller i saltform, fremgangsmaade til deres fremstilling, deres anvendelse som laegemiddel og til fremstilling af et farmaceutisk praeparat samt farmaceutisk praeparat og dettes fremstilling
WO1997003986A1 (fr) Composes fusionnes de triazole
AU604786B2 (en) Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
US5051516A (en) Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals
CZ2000462A3 (cs) 3-Substituované 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3´,4´: 4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidinové deriváty, jejich příprava a použití
US5512590A (en) 5,6-dihydro-4h-imidazo 2&#39;,1&#39;:2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics
JPH0337555B2 (cs)
US3849405A (en) Thieno-(2,3-e)(1,4)diazepin-2-ones
EP0074929A1 (de) Neue polycyclische Polyazaheterocyclen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
SK8952002A3 (en) Pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazine derivatives, method for their preparation, pharmaceutical composition containing them and use thereof
IL32604A (en) 5-Aryl Compounds-H1-1,5-Benzodiazepine-2,4-Discussion and Preparation
CA1087182A (en) Substituted 1-piperazinyl-triazolo-thieno-1,4- diazepines
US4510141A (en) Tricyclic polyazaheterocycles for treating depression or anxiety
PL147855B1 (en) Method of obtaining aromatic 1,4-oxazepinones and thiones
CA1164457A (en) Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals