Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzodiazepiny. Zbadano juz wiele trójpierscieniowych zwiazków o wlasciwosc ciach farmakologicznych a byly to glównie zwiazki tego typu, które zawieraja dwa pierscienie benze¬ nowe. Obecnie odkryto nowa grupe zwiazków o podstawowej strukturze okreslonej wzorem 1. Sa to zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R8 i R4 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub chlo¬ rowca, R5 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R9 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla i n oznacza zero lub 1, R6 oznacza rodnik alkilowy o 1^10 atomach wegla lub cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla, a R7 oznacza atom wodoru, lub ich sole addycyjne z kwasami.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 2 posiadaja pozyteczne wlasciwosci biologiczne. Moga byc one stosowane jako srodki farmaceutyczne szczególnie w leczeniu zaburzen centralnego ukladu nerwo¬ wego. Korzystne sa zwiazki o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2 i R8 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, R6 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub cykloalkilowy o 3—7 ato¬ mach wegla, R7 oznacza atom wodoru, a R9 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla.Sposród zwiazków o wzorze 4 mozna wyróznic zwlaszcza te, które maj% jedna lub kilka nastepuja¬ cych (Cech: a) R2 oznacza podstawnik chlorowcowy, taki jak atom fluoru, chloru lub bromu, a R1 i R8 oznaczaja atomy wodoru, b) R2 i R8 oznaczaja 10 15 20 25 30 2 atomy chlorowca, zwlaszcza fluoru lub chloru, a R1 oznacza atom wodoru, c) R8 oznacza atom chlo¬ rowca, zwlaszcza fluoru, a R1 i R2 oznaczaja ato¬ my wodoru, d) R6 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza metyl lub etyl, e) Rf oznacza metyl.W ogólnych wzorach, okreslenie „rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla", oznacza rodnik alkilowy 0 lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacy 1 do 10 atomów wegla, a szczególnie, na przyklad metyl, etyl, izopropyl, propyl, butyl, Il-rz.-butyl, izobutyl, Ill-rz.-butyl, pentyl i heksyl. Korzystnym rodnikiem alkilowym jest „rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla". Okreslenie „rodnik cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla" oznacza nasycony pierscien zawierajacy 3 do 7 atomów wegla w pierscieniu, taki jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklo- heksyl lub cykloheptyl.Jak wspomniano wyzej, zwiazki o wzorze 2 sa przydatne zarówno w postaci wolnych zasad jak i soli addycyjnych^ z kwasami. Solami addycyjnymi sa korzystnie farmaceutycznie dopuszczalne, nie¬ toksyczne sole addycyjne z odpowiednimi kwa¬ sami, takie jak sole z kwasami nieorganicznymi, na przyklad kwasem chlorowodorowym, bromowo- dorowym, azotowym, siarkowym lub fosforowym, albo z kwasami organicznymi, takimi jak orgar niczne kwasy karboksylowe, na przyklad z kwasem gjikolowym, maleinowym, hydroksymaleinowym, lu.- marowym, jablkowym, winowym, cytrynowym lul? 135 044c? 135 044 3 4 mlekowym albo z organicznymi kwasami sulfono¬ wymi, na przyklad z kwasem metanosulfonowym, etanosulfonowym, 2-hydroksyetanosulfonowym, p- -toluenosulfonowym lub naftalenosulfonowym-2.Oprócz farmaceutycznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami, zakresem wynalazku objete sa równiez sole addycyjne z kwasami, takie jak na przyklad sole z kwasem pikrynowym lub szcza¬ wiowym, poniewaz moga one sluzyc jako pólpro¬ dukty w procesie oczyszczania zwiazków albo wy¬ twarzania innych, na przyklad farmaceutycznie do¬ puszczalnych soii addycyjnych z kwasami albo sa przydatne do identyfikacji, charakterystyki lub oczyszczania' zasad.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 2 lub ich soli addycyjnych z kwasami polega na tym, ze poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R5 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R9 oznacza rodnik al¬ kilowy o 1—4 atomach wegla i n oznacza zero, zas R1, R*, R8, R4, R6 i R7 maja wyzej podane znacze¬ nie, po czym ewentualnie utlenia sie powstaly zwiazek. Sposób ten jest procesem ogólnego typu poprzednio opisanego w literaturze, takiej jak pod¬ stawowe prace dotyczace acylowania, alkilowania, utleniania i zamkniecia pierscienia, a warunki re¬ akcji moga byc latwo dobrane.Zwiazki o wzorze 5 cyklizuje sie stosujac na przyklad znane warunki co sie tyczy katalizatora i rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze 150°C do 200°C. Jako rozpuszczalnik organiczny mozna stosowac toluen, chlorobenzen, anizol, dwumetylo- formamid i dwumetylosulfotlenek. Zwiazki o wzo¬ rze 5 korzystnie wytwarza sie in situ bez wyodreb¬ niania. W przypadku gdy wytworzono zwiazek, w którym n oznacza O, mozna go utlenic aby otrzy¬ mac inne zwiazki o wzorze 2, to znaczy, odpowia¬ dajacy zwiazek, w którym n oznacza 1. Odpowied¬ nim srodkiem utleniajacym jest na przyklad kwas m-chloronadbenzoesowy, a reakcje korzystnie pro¬ wadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak na przyklad dwuchlorometan, w temperaturze od -10°C do +10°C.Zwiazki o wzorze 2 wytworzone sposobem wed¬ lug wynalazku mozna wyodrebniac jako takie lub przeksztalcac w odpowiednie sole addycyjne z kwa¬ sami, postepujac wedlug znanych metod. Zwiazki o wzorze 5 sa nowe. Mozna je wytwarzac in situ bez wyodrebniania przez reakcje zwiazku o wzorze 6 z amina o wzorze R5H, korzystnie ogrzewajac w temperaturze od 30 do 120°C, na przyklad 100°C, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przy¬ klad anizol, i stosujac TiCl4 jako katalizator, albo mozna je wytwarzac znanymi metodami ze zwiaz¬ ków o wzorze 6, w tkórym R12 oznacza atom wo¬ doru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla.Estry o wzorze 6 mozna wytwarzac przez kon¬ densacje pirazolu o wzorze 7 z orto-chlorowconitro- benzenem o wzorze 8, w którym Z oznacza atom chlorowca, korzystnie fluoru, chloru lub bromu, w obecnosci zasady, na przyklad wodorku sodowego w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub dwumetyloformamid, n-butylolitu w tetrahydro- furanie, weglanu potasu w dwumetylosulfotlenku, lub z sola tetraalkiloamoniowa w ukladzie dwu¬ fazowym, otrzymujac nitroester o wzorze 9, który mozna zredukowac do aminoestru o wrorze 6, ka^ talitycznie stosujac na przyklad wodór i pallad, albo chemicznie — stosujac na przyklad chlorek cynawy i chlorowodór w wodnym roztworze eta¬ nolu lub wielosiarczek amonowy. Pirazole stosowa¬ ne w powyzej opisanych procesach sa albo znany¬ mi zwiazkami, patrz na przyklad J. Am. Chem.Soc, 78, 784 (1956), Helv. Chim. Acta, 41, 1052 (1958), Helv. Chim. Acta, 42, 349 i 763 (1959), opis patentowy RFN nr 1103330 i opis patentowy W.Brytanii nr 884851, albo moga byc wytwarzane takimi metodami jak znane zwiazki. Orto-chlorow- co-nitrobenzeny sa albo dostepne w handlu albo moga byc latwo wytworzone z substancji dostep¬ nych w handlu.Zwiazki o wzorze 2 maja pozyteczne dzialanie na centralny uklad nerwowy, co wykazano w do¬ brze znanych testach. W badaniach nad zachowa¬ niem sie myszy stwierdzono, ze zwiazki opisane w podanych dalej przykladach powoduja obnizenie temperatury ponizej normalnej i zmniejszenie ak¬ tywnosci w dawkach od 12,5 do 200 mg/kg per os.Korzystne zwiazki badano równiez podajac je przez dluzszy czas po wywolaniu nadwrazliwosci, za po¬ moca miejscowo wstrzyknietej dopaminy w sposób podobny do opisanego w Psychopharmacologia, 45, 151-155 (1975). Profil aktywnosci obserwowanej w tym tescie a do tego brak reakcji w testach ta¬ kich jak wywolywanie katalepsji wykazuja, ze zwiazki te maja pozyteczne dzialanie na centralny uklad nerwowy i nie powoduja pewnych niepozada¬ nych dzialan ubocznych. Po pewnym czasie uznano, ze znane leki stosowane w leczeniu centralnego ukladu nerwowego moga miec niepozadana cha¬ rakterystyke, natomiast brak dzialan ubocznych przy stosowaniu zwiazków o wzorze 2 stanowi istotny postep. W dodatku, zwiazki o wzorze 2 maja nie¬ oczekiwane dzialanie przeciwlekowe co wykazal profil ich dzialania w tescie opisanym w Neuro- pharmacology, 18, 689—695 (1979). Zwiazki o wzorze 2 i ich sole addycyjne z kwasami sa wiec silnie centralnie dzialajacymi zwiazkami o wlasciwosciach neuroleptycznych, uspokajajacych, rozluzniajacych, przedwiekowych i przeciwwymiotnych. Wlasci¬ wosci te, w polaczeniu z ich niska toksycznoscia czynia je przydatnymi w leczeniu lagodnych sta¬ nów lekowych i pewnych rodzajów stanów psycho¬ tycznych, takich jak schizofrenia i ostre psychozy.Zwiazki o wzorze 2 sa skuteczne w szerokim za¬ kresie dawek, przy czym podawana dawka zalezy od takich czynników jak szczególny stosowany zwiazek, leczony stan oraz typ i wielkosc leczonego ssaka. Jednakze, normalnie mozna stosowac dawki w zakresie 0,5 do 50 mg/kg dziennie, na przyklad w leczeniu doroslych ludzi — dawki od 5 do 500 mg dziennie. Zwiazki o wzorze 2 moga byc normalnie podawane doustnie albo przez iniekcje, a w tym celu zwiazki te zazwyczaj beda stosowa¬ ne w postaci preparatów farmaceutycznych. Takie preparaty sporzadza sie sposobami powszechnie przyjetymi w farmacji a zawieraja one co naj¬ mniej jeden zwiazek czynny. Preparat farmaceu¬ tyczny zawiera jako substancje czynna zwiazek o wzorze 2 lub jego sól addycyjna z kwasem w po- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 135 044 6 laczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nosni¬ kiem. Podczas przygotowywania takich prepara¬ tów substancje czynna zwykle miesza sie z nos¬ nikiem albo rozciencza nosnikiem albo zamyka w nosniku, który moze miec forme kapsulki, torebki, papierowego lub innego pojemnika. Jezeli nosnik sluzy jako rozcienczalnik, moze to byc substancja stala, pólstala lub ciekla, stanowiaca zaróbke lub srodek rozpraszajacy dla substancji czynnej. Przy¬ kladami odpowiednich nosników sa laktoza, dekst- roza, cukier, sorbitol, mannitol, skrobia, guma arab¬ ska, fosforan wapniowy, alginiany, tragakant, ze¬ latyna, syrop, metyloceluloza, hydroksybenzoesan metylowy i propylowy, talk, stearynian magnezowy lub olej mineralny. Preparaty mozna sporzadzac tak, aby spowodowac szybkie przedluzone lub opóz¬ nione uwalnianie substancji czynnej po podaniu pacjentowi.W zaleznosci od drogi podawania, preparaty moga byc sporzadzane w postaci tabletek, kapsulek lub zawiesin do podawania doustnego i roztworów iniekcyjnych do podawania pozajelitowego albo czopków. Korzystnie preparaty sporzadza sie w postaci dawek jednostkowych zawierajacych od 1 do 200 mg, zazwyczaj 5 do 100 mg, substancji czynnej. Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, przy czym przyklad I—IV dotycza wytwarzania substratów, a przyklady V—VII dotycza wytwarza¬ nia produktów.Przyklad I. 3-(4-Fluoro-2-nitroanilino)-l-me- tylo-pirazolokarboksylan-4 etylu. Roztwór 17 g 3- -amino-l-metylopirazolokarboksylanu-4 etylu [Helv.Chim. Acta, 42, 3491 (1959)] w 250 ml suchego te- trahydrofuranu miesza sie w atmosferze azotu w temperaturze — 10°C. Do tego roztworu dodaje sie 75 ml 1,84 molarnego roztworu n—butylolitu w heksanie w temperaturze —10 do — 15°C. Miesza¬ nine miesza sie w temperaturze — 15°C w ciagu 10 minut i dodaje sie roztwór 16 g 2,5-dwufluoronitro- benzenu w 50 ml suchego tetrahydrofuranu w tem¬ peraturze — 15 do — 10°C. Roztwór ogrzewa sie do temperatury pokojowej i miesza w ciagu 1 godziny.Roztwór o barwie niebieskiego atramentu wylewa sie do 500 ml mieszaniny 1:1 2M kwasu chloro¬ wodorowego i solanki z lodem, ekstrahuje 3X250 ml chloroformu, przemywa 2X250 ml wody, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje do sucha.Pozostalosc o barwie ceglastoczerwonej krystalizuje sie z 800 ml etanolu, otrzymujac zadany zwiazek o temperaturze topnienia 162°C.Powyzszym sposobem podobnie wytwarza sie na¬ stepujace zwiazki. W nawiasach podano rozpusz¬ czalnik stosowany przy rekrystalizacji. 1-metylo- -3-(4,5-dwufluoro-2-nitroanilino) pirazolokarboksy- lan-4 etylu o temperaturze topnienia 141°C (izo- propanol), l-etylo-3-(4-fluoro-2-nitroanilino) pira- zolokarboksylan-4 etylu o temperaturze topnienia 136°C (etanol), l-metylo-3-(2-nitro-4-trójfluorome- tyloanilino) pirazolokarboksylan-4 etylu o tempera¬ turze topnienia 158°C (izopropanol), 3-(5-fluoro-2- -nitroanilino)-l-(l-propylo) pirazolokarboksylan sty- peraturze topnienia 165°C (etanol), 3-(4-fluoro-2- -nitroanilino)-l-(-propylo) pirazolokarboksylan ety¬ lu o temperaturze topnienia 109°C (etanol), 3-(4- -fluoro-2-nitroanilino)-l-(l-metyloetylo) pirazolo¬ karboksylan-4 etylu o temperaturze topnienia 106,5°C (etanol), 3-(4-fluoro-2-nitroanilino)-l-(l-hek- sylo) pirazolokarboksylan-4 etylu o temperaturze topnienia 73°C (etanol) i 3-(2-nitroanilino)-l-metylo- 5 pirazolokarboksylan-4 etylu o temperaturze topnie¬ nia 146°C (izopropanol).Przyklad II. l,5-Dwumetylo-3-(4-fluoro-2-ni- troanilino) pirazolokarboksylan-4 etylu. Miesza sie 5,5 g 3-amino-l,5-dwumetylopirazolokarboksylanu-4 10 etylu, 8,9 g bezwodnego weglanu potasowego i 60 ml dwumetylosulfotlenku w atmosferze suchego azotu, w temperaturze 70°C \v ciagu 20 godzin.Mieszanine wylewa sie do 300 ml rozcienczonego kwasu chlorowodorowego chlodzonego lodem, ek- 15 strahuje trzy razy chloroformem, przemywa dwa razy woda, osusza siarczanem magnezowym a roz¬ puszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Zólto-brazowa pozostalosc krystalizuje sie z etanolu otrzymujac zadany zwiazek o temperatu- 20 rze topnienia 174°C.Przyklad III. 3-(2-Amino-4-trójfluorometylo- anilino)-l-metylopirazolokarboksylan-4 etylu. Roz¬ twór 9,2 g l-metylo-3-(2-nitro-4-trójfluoromety- loanilino) pirazolokarboksylanu-4 etylu w miesza- 25 ninie 200 ml octanu etylu i 50 ml etanolu uwodor¬ nia sie pod cisnieniem 413644 Pa nad 1,0 g 10% palladu na weglu. Katalizator usuwa sie przez od-, saczenie, rozpuszczalnik odparowuje sie a pozosta-, losc krystalizuje sie z czterochlorku wegla otrzymu-i 30 jac zadany zwiazek o temperaturze topnienia 162°C, Podobnie wytwarza sie nastepujace zwiazki, sto-? sowane bez oczyszczania w przykladzie V: 3-(2-amino-4-fluoroanilino)-l-metylopirazolokarbo- ksylan-4 etylu, 35" 3-(2-amino-4-fluoroanilino)-l,5-dwumetylopirazolo- karboksylan-4 etylu, 3-(2-amino-4-fluoroanilino)-l-etylopirazolokarbo- ksylan-4 etylu, 3-(2-amino-5-fluoroanilino)-l-metylopirazolokarbo- 40 ksylan-4 etylu, 3-(2-amino-4,5-dwufluoroanilino)-l-metylopirazolo- karboksylan-4 etylu, 3-(2-amino-4-fluoroanilino)-l-(l-propylo) pirazolo¬ karboksylan-4 etylu, 45 3-(2-amino-4-fluoroanilino)-l-(l-metyloetylo) pira¬ zolokarboksylan-4 etylu, 3-(2-amino-4-fluoroanilino)-l-(l-heksylo) pirazolo¬ karboksylan-4 etylu i 3-(2-aminoanilino)-l-metylopirazolokarboksylan-4 5o etylu.Przyklad IV. 4-Metylo-l-[3-(2-arnino-4-trójflu- orometyloanilino)-l-metylopirazolokarbonylo-4 pi¬ perazyna. Miesza sie roztwór 4,75 g 3-(2-amino-4- -trójfluorometyloanilino)-l-metylopirazolokarbo- 55 ksylanu-4 etylu w mieszaninie 25 ml N-metylopi- perazyny i 65 ml anizolu. Nastepnie dodaje sie 4,2 ml roztworu czterochlorku tytanu i 20 ml ani¬ zolu i calosc miesza sie w atmosferze azotu w tem¬ peraturze 65°C w ciagu 30 minut. Potem dodaje sie 60 mieszanine 25 ml izoprópanolu i 25 ml 0,88 roztwo¬ ru amoniaku i miesza chlodzac do temperatury 25°C. Osad usuwa sie przez odsaczenie, przemywa¬ jac octanem etylu. Polaczone przesacze przemywa sie trzy razy woda, osusza nad siarczanem mag- 65 nezowym, rozpuszczalnik odparowuje sie, a po-135 044 7 zostalosc krystalizuje sie z acetonitrylu otrzymu¬ jac zadany zwiazek o temperaturze topnienia 170°C.Inne zwiazki tego typu wytwarza sie in situ i cy- klizuje jak w przykladzie V.Przyklad V. 2-Etylo-7-fluoro-2,10-dihydro-4- -(4-metylo-l-piperazynylo) pirazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazepina. 2,64 g 3-(2-amino-4-fluoroanilino)- -1-etylopirazolokarboksylanu etylu rozpuszcza sie W mieszaninie 12,5 ml N-metylopiperazyny i 50 ml anizolu. Nastepnie wkrapla sie 3 ml czterochlorku tytanu i 12 ml anizolu a roztwór miesza sie i ogrze¬ wa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze suchego azotu w ciagu 24 godzin.Mieszanine chlodzi sie do temperatury 60°C i os¬ troznie dodaje sie 10 ml izopropanolu i 10 ml 0,88 roztworu amoniaku. Mieszanine pozostawia sie do ochlodzenia do temperatury pokojowej w ciagu 1 godziny, potem saczy sie przez wkladke z celitu, przemywajac octanem etylu. Przesacz przemywa sie trzy razy woda, osusza nad siarczanem magne¬ zowym i usuwa rozpuszczalnik. Pozostalosc saczy sie przez krótka kolumne z florisilem (aktywowany metakrzemian magnezowy), eluujac octanem etylu.Po usunieciu rozpuszczalnika pozostalosc krystalizu¬ je sie w acetonitrylu otrzymujac produkt o tem¬ peraturze topnienia 181°C.Podobnie wytwarza sie nastepujace zwiazki: 7-fluoro-2,10-dihydro-2,3-dwumetylo-4-(4-metylo-l- -piperazynylo) pirazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazepine o temperaturze topnienia 234°C (acetonitryl), 7-chloro-2,10-dihydro-2-metylo-4-(4-metylo-l-pipe- razynylo)-pirazolo [3,4-b] [1,5]benzodiazepine o tem¬ peraturze topnienia 107—109°C (acetonitryl), 8-fluoro-2,10-dihydro-2-metylo-4-(4-metylo-l-pipe- razynylo)-pirazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazepine o temperaturze topnienia 192°C (acetonitryl), 7,8-dwufluoro-2,10-dihydro-2-metylo-4-(4-metylo-l- -piperazynylo) pirazolo. [3,4-b] [1,5]benzodiazepine o temperaturze topnienia 214°C (acetonitryl), 7-fluoro-2,10-dihydro-4-(4-metylo-1-piperazynylo)- -2-(l-propylo) pirazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazepine o temperaturze topnienia 146°C (acetonitryl), 7-fluoro-2,10-dihydro--2-(l-metyloetylo)-4-(4-mety- lo-l-piperazynylo) pirazolo [3,4-b][1,5] benzodiaze¬ pine o temperaturze topnienia 74—76°C (cyklohek¬ san — n-heksan), 7-fluoro-2-(l-heksylo)-2,10-dihydro-4-(4-metylo-l- -piperazynylo) pirazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazepine o temperaturze topnienia 99°C (cykloheksan — n- -heksan) i 2,10-dihydro-2-metylo-4-(4-metylo-l-piperazynylo) pirazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazepine o temperaturze topnienia 212°C (acetonitryl).Przyklad VI. 4-(4-Cyklopropylometylo-l-pipe- razynylo)«7-fluoro-2-metylo-2,10-dihydropirazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazepina. Roztwór 1,0 g 7-fluoro- -240-dihydro-2-metylo-4-(l-piperazynylo) pirazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazepiny, 0,5 g bromometylo- 8 cyklopropaun i 0,0375 g trójetyloaminy w 30 ml acetonitrylu miesza sie w temperaturze otoczenia w ciagu 20 godzin. Roztwór wylewa sie do wody i ekstrahuje trzy razy chloroformem. Ekstrakt orga- 5 niczny przemywa sie nasycona solanka i woda, osusza nad siarczanem sodowym, usuwa rozpusz¬ czalnik a pozostalosc krystalizuje sie z octanu ety¬ lu otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 188—189°C. Podobnie wytwarza sie 4-(4-benzylo-l- 10 -piperazynylo)-7-fluoro-2,10-dihydro-2-metylopira- zolo [3,4-b] [1,5] benzodiazepine o temperaturze top¬ nienia 241—245°C (octan etylu — eter etylowy).Przyklad VII. Monohydrat 1-tlenku 4-(7-flu- oro-2,10-dihydro-2-metylo-pirazolo [3,4-b] [1,5] ben- 15 zodiazepinylo-4)-l-metylopiperazyny. Roztwór 2,0 g 7-fluoro-2,10-dihydro-2-metylo-4-(4-metylo-l-pipe- razynylo) pirazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazepiny w 50 ml dwuchlorometanu miesza sie w temperaturze 0—5°C dodajac porcjami 1,5 g kwasu m-chloronad- 20 benzoesowego. Roztwór miesza sie w ciagu 30 mi¬ nut a nastepnie saczy przez kolumne z zasadowym tlenkiem glinu, eluujac mieszanine 9:1 chloroformu i metanolu. Po usunieciu rozpuszczalnika i krysta¬ lizacji z mieszaniny acetonitrylu i eteru etylowego 25 otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 228°C.Zastrzezenia patentowe 30 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzodiazepiny o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R8 i R4 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, R5 oznacza grupe o wzorze 3, w którym 35 R9 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla i n oznacza zero, R6 oznacza rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla lub cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla, a R7 oznacza atom wodoru, lub ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, 40 ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R1, R2, R8, R4, R6, R6, R7 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ben¬ zodiazepiny o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, 45 R8 i R4 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, R5 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R9 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla i n oznacza 1, R6 oznacza rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla lub cykloalkilowy o 3—7 atomach 50 wegla, a R7 oznacza atom wodoru, lub ich soli ad¬ dycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R6 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R9 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla i n oznacza zero, zas R1, R2, R8, 55 R*, R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia po czym powsta¬ ly zwiazek utlenia sie.135 044 8^ 9 H Wzór 1 RA R5 R^ ^ -N N /R9 Atf0 2- Uzor 3 Wzór 4 nh2corVR7 =^NAKljNR6 * TL H N R3 R |Vzor ^135 044 R V /i Ni 12 \ /'r' R3/ L H ^ o' Wzór 6 R120,C\ /R7 X~ ¦'¦¦ H2M \j \ NR° R C0R*n7 «wv R //z^r £ BZGraf. 751/86 85 szt.Cena 100 zl PL PL PL PL