DE3886185T2 - 2-Thiazolidinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung. - Google Patents

2-Thiazolidinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.

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DE3886185T2 DE88120908T DE3886185T DE3886185T2 DE 3886185 T2 DE3886185 T2 DE 3886185T2 DE 88120908 T DE88120908 T DE 88120908T DE 3886185 T DE3886185 T DE 3886185T DE 3886185 T2 DE3886185 T2 DE 3886185T2
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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue 2-Thiazolidinonderivate der allgemeinen Formel (I)
  • worin A für Wasserstoff, Halogen oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-oder Nitrogruppe steht; und n 0 oder 1 ist, mit der Massgabe, dass dieses Derivat nicht 3-(4-Nitrophenylmethyl)-2-thiazolidinon ist, ebenso wie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
  • Die therapeutische Wichtigkeit der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist sehr gross, da die Anzahl an Patienten, die an Magen- und Zwölffingerdarm-Geschwüren leidet, kontinuierlich sowohl in der Absolutzahl wie auch relativ ansteigt. Obwohl eine Reihe von Antiulcer-Medikamenten zur Verfügung stehen, wurde ein ähnlicher Effekt nur von 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-thiazolidinon (KM-1146), das eine deutlich verschiedene Struktur von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hat, innerhalb der Substanzklasse der Thiazolidine beschrieben (Arzneimttelforschung/Drug Res. 35/II/8, 1236 (1986))
  • Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist nur 3-(4-Nitrophenylmethyl)-2-thiazolidinon in der Literatur bekannt, das das Produkt der alkalischen Hydrolyse von 2-(4-Nitrophenylmethylthio)-3-(4-nitrophenylmethyl)-2-thiazoliniumbromid ist (J. Chem. Soc. 1971, 103).
  • Diese Verbindung wird in der vorliegenden Erfindung nicht beansprucht.
  • Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung gestellt:
  • (a) Nach einem Verfahren zur Herstellung von 2-Thiazolidinonderivaten der allgemeinen Formel (I) wird ein Cysteaminderivat der allgemeinen Formel (II)
  • worin A und n wie oben definiert sind, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel (III)
  • worin Y Halogen, Amino, eine Phenoxy- oder Pyridyloxygruppe bedeutet, umgesetzt.
  • (b) Ein weiteres Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfasst die thermische Zersetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
  • worin A und n wie oben definiert sind.
  • (c) Schliesslich können die 2-Thiazolidinonderivate der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
  • worin A und n wie oben definiert sind und X für Halogen, eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe steht, mit 2-Thiazolidinon umgesetzt wird.
  • Die Reaktion nach Verfahren (a) der Erfindung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt. In Abhängigkeit der Reaktivität der verwendeten Reaktanten sind geeignete Lösungsmittel die C&sub1;-C&sub5;-Alkohoie, C&sub3;-C&sub8;-Ketone, Nitrile, aromatische oder chlorierte Kohlenwasserstoffe. Die Reaktion wird gewöhnlich geeigneterweise bei einer Temperatur zwischen 40 und 130ºC, wahlweise am Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt. Die Nebenprodukte der Reaktion hängen von der Natur der Abgangsgruppe ab. Chlorwasserstoff oder Ammoniak (wenn Y = NH&sub2;), die bei der Reaktion gebildet werden, entweichen teilweise aus der Reaktionsmischung in gasförmiger Form, während in anderen Fällen Phenol oder Hydroxypyridin, die bei der Kondensationsreaktion gebildet werden, durch alkalische Extraktion oder Destillation nach Eindampfen der Reaktionsmischung entfernt werden müssen. Aus der so vorbehandelten Reaktionsmischung kann das Produkt durch Destillation, Säulenchromatografie oder Kristallisation isoliert werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), die als Ausgangssubstanzen im erfindungsgemässen Verfahren (b) verwendet werden, werden hergestellt, indem man die entsprechende Imino-Verbindung oder deren Salz nitrosiert. Die so hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird isoliert, getrocknet und ohne Reinigung thermisch zersetzt, indem man sie in einem hochsiedenden Lösungsmittel (z.B. in einem C&sub3;-C&sub6;-Alkohol, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-aromatischen Kohlenwasserstoff) unter Rückfluss kocht. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel verrieben und das Produkt durch Filtration abgetrennt.
  • Die Reaktion nach Verfahren (c) der Erfindung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt. C&sub3;-C&sub8;-Ketone oder wässrige Ketone, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, vorzugsweise Methylisobutylketon, können in Gegenwart eines säurebindenden Mittels verwendet werden, vorzugsweise unter Verwendung eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats zu diesem Zweck. Nach Abfiltrieren des anorganischen Niederschlags und Entfernung des Lösungsmittels wird das Produkt durch Destillation, Kristallisation oder Säulenchromatografie gereinigt. Die Herstellung des als Ausgangssubstanz verwendeten 2-Thiazolidinons ist aus der Literatur bekannt (J. Am. Chem. Soc. 73, 5349 (1956); J. Chem. Soc. 1952, 3093).
  • Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Cysteaminderivate der allgemeinen Formel (II) können durch Komplexmetallhydrid-Reduktion von 2-Arylthiazolinderivaten hergestellt werden, welche wiederum durch Umsetzung von Cysteamin mit geeigneten Oxo-Verbindungen erhalten werden (J. Org. Chem. 27, 4712 (1963)). Die 2-Aminothiazolidinderivate der allgemeinen Formel (IV) können durch Alkylierung der entsprechenden 2-Amino-2-thiazolinderivate hergestellt werden (siehe z.B. Zhurnal Obsch. Chim. 1962, 3215)
  • Auf Grirndlage der pharmakologischen Untersuchungen ist 3-Phenylmethyl- 2-thiazolidinon (Codename: RGH-6148) ein hervorragender Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
    • PHARMAKOLOGIE:
  • (1) RGH-6148 hat einen antisekretorischen Effekt bei Pylorus-ligierten (Shay-rat)-Ratten. (Gastroenterology 5, 43 (1945)). ED&sub5;&sub0;: 2,6 mg/kg p.o. und 3,7 mg/kg i.p. . Diese Verbindung inhibiert nicht die stimulierte Säuresekretion (durch Histamin, Charbachol, Pentagastrin) im perfundierten Rattenmagen.
  • (2) Vorbehandlung mit RGH-6148 zeigt einen cytoprotektiven (gastroprotektiven) Effekt gegen durch angesäuertes Ethanol induzierten gastrischen Schaden: ED&sub5;&sub0;: 6 mg/kg p.o. (Gastroenterology 77, (1979)
  • (3) RGH-6148 verhindert Magengeschwüre, erzeugt durch
  • (a) Indomethacin: ED&sub5;&sub0; = 1,0 mg/kg p.o.
  • (b) Aspirin: ED&sub5;&sub0; = 1,3 mg/kg p.o.
  • (c) Aspirin + Stress: ED&sub5;&sub0; = 22,0 mg/kg p.o.
  • (4) RGH-6148 beschleunigt die Heilung von chronischen Magengeschwüren in Ratten, die durch Essigsäure erzeugt wurden, bei 3 mg/kg/Tag mit 38
  • (5) RGH-6148 inhibiert die Indomethacin-induzierten Intestinalgeschwüre.
  • (6) Die akute LD&sub5;&sub0; von RGH-6148 ist 700 mg/kg p.o. bei der Ratte.
    • IMPLIKATIONEN:
  • Zusammen mit einigen Literaturergebnissen legen unsere vorliegenden Resultate eine Arbeitshypothese für den Pathomechanismus von Magengeschwuren und für den Wirkmechanismus von RDH-6148 nahe. Diese Hypothesen betonen die Rolle der mucosalen Mastzellen. Die Tatsache, dass RGH-6148 nicht die stimulierte Säuresekretion hemmt, legt nahe, dass der Wirkungsort ebenso auf der Ebene der mucosalen Mastzellen und nicht auf der der Parietalzellen liegt.
  • RGH-6148 stellt eine neue Klasse von Antiulcer-Arzneimitteln dar, die mucosaler Mastzellenprotektor (MMCP) genannt werden kann.
  • 3-(2-Nitrophenylmethyl)-2-thiazolidinon resultierte bei einer oralen Verabreichung in einer Dosis von 10 mg/kg in einer 100 %-igen Inhibierung bei cytoprotektiven Test (Robert-Test) im Vergleich zur Kontrolle; und oral verabreicht in einer Dosis von 25 mg/kg induzierte es 60 %-ige Inhibierung beim Säuresekretions-Inhibierungstest (Shay test) im Vergleich zur Kontrolle. Im Test nach demselben Verfahren zeigte 3-(4-Chlorphenylmethyl)-2- thiazolidinon eine Inhibierung von 30 bzw. 60 %.
  • Die Erfindung wird im Detail durch die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele erläutert.
    • BEISPIEL 1
  • Herstellung von 3-Phenylmethyl-2-thiazolidinon
  • (a) Eine Lösung mit 33,6 g (0,2 Mol) N-Phenylmethylcysteamin und 42,8 g (0,2 Mol) Diphenylcarbonat in 200 ml Ethanol wird unter Stickstoff 24 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann wird Ethanol unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, mit 2 N Natronlauge gewaschen, bis er phenolfrei wird, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter reduziertem Druck destilliert, was 21,8 g (56,4 %) Titelverbindung ergibt, Siedepunkt: 140ºC/1,5 mmHg, die unter Petrolether fest wird, Schmelzpunkt 50 bis 51ºC,
  • Analyse: für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;NOS (Molekulargewicht: 193,26)
  • berechnet (%) : C 62,15 H 5,73 N 7,25 S 16,59 %
  • gefunden (%) : 62,23 5,98 7,17 16,45
  • IR (KBr) : 1660 cm&supmin;¹ (C=O), 1445 cm&supmin;¹ (N-CH&sub2;), 1230 cm&supmin;¹ (S-CH&sub2;) ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ppm: 3,0-3,7 (m, 4H, 2CH&sub2;), 4,5 (s, 2H, CH&sub2;), 7,3 (s, 5H, ArH)
  • (b) Nach Sättigung von 30 ml Toluol mit Phosgen bei 10ºC wird eine Lösung von 10,02 g (0,06 Mol) N-Phenylmethylcysteamin in 15 ml Toluol zugetropft. Ein weisser dicker Niederschlag tritt auf. Die Mischung wird langsam zum Siedepunkt erhitzt und unter Rückfluss gekocht, bis eine klare Lösung erhalten wird. Durch die heisse Lösung wird Stickstoff durchgeblasen, bis sie phosgenfrei geworden ist, und dann wird sie unter reduziertem Druck eingedampft.
  • Der Rückstand wird in 40 ml Ethanol 2 Stunden refluxiert, dann wird Ethanol unter reduziertem Druck abgezogen und der Rückstand unter reduziertem Druck destilliert. Das Destillat verfestigt sich unter Petrolether. Somit werden 6,65 g (57,3 %) der Titelverbindung erhalten, Schmelzpunkt: 50 bis 51ºC.
  • (c) Zu einer Lösung von 2,73 g (0,01 Mol) 2-Imino-3-phenylmethylthiazolidin-hydrobromid in 10 ml Wasser werden 1,36 g wasserfreies Natriumacetat und 0,62 ml Eisessig zugegeben, dann werden 0,75 g Natriumnitrit, gelöst in 3 ml Wasser, zur obigen Mischung bei 5ºC unter Rühren zugetropft, dann wird die Mischung bei 5ºC weitere 3 Stunden gerührt. Nach Stehenlassen über Nacht in einem Kühlschrank wird die Lösung bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Nach Reiben tritt ein Niederschlag auf, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann mit dem 5-fachen Volumen n-Butanol 2 Stunden refluxiert wird. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Diisopropylether gründlich verrieben und das Produkt abfiltriert. So werden 0,81 g (42,3 %) Titelverbindung erhalten, Schmelzpunkt 49 bis 50ºC.
  • (d) Eine Mischung aus 3,09 g (0,03 Mol) 2-Thiazolidin, 11,2 g Kaliumcarbonat, 1,5 g Kaliumhydrogencarbonat, 0,5 ml Wasser, 30 ml Methylisobutylketon und 3,0 ml (0,033 MoL) Benzylbromid wird 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wird die Reaktionsmischung zweimal mit je weils 30 ml Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Das gelbe ölige Produkt (das sich beim Stehenlassen verfestigt) kann durch Säulenchromatografie gereinigt werden (unter Verwendung von Kieselgel 60 einer Grösse von 0,063 bis 0,037 mm (230 bis 400 Mesh) als Sorbens und Chloroform als Eluenten), was 3,2 g (55,2 %) Titelverbindung ergibt, Schmelzpunkt 50 bis 51ºC.
    • BEISPIEL 2
  • Herstellung von 3-(4-Methoxyphenylmethyl)-2-thiazolidinon:
  • Eine Lösung aus 4,53 g (0,025 Mol) N-(4-Methoxyphenylmethyl)-cysteamin und 5,35 g (0,025 Mol) Diphenylcarbonat in 25 ml Ethanol wird unter Stickstoff 24 Stunden refluxiert und dann eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, mit 2 N Natronlauge gewaschen, bis er phenolfrei wird, dann nit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter Ether fest. So werden 1,82 g (32,6 %) Titelverbindung erhalten, Schmelzpunkt 84 bis 86ºC.
  • Analyse: für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;NO&sub2;S (Molekulargewicht: 223,29)
  • berechnet (%) : C 59,17 H 5,87 N 6,27 S 14,36
  • gefunden (%) : 59,35 5,91 6,03 14,23
  • IR (KBr) : 1640 cm&supmin;¹ (C=O), 2850 cm&supmin;¹ (O-CH3), 1247 cm&supmin;¹ (Ar-O-C) ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ppm: 3,3 (m, 4H, 2CH&sub2;), 3,8 (s, 3H, CH3), 4,4 (s, 2H, CH&sub2;), 7,0 (q, 4H, ArH)
    • BEISPIEL 3
  • Herstellung von 3-(2-Chlorphenylmethyl)-2-thiazolidinon:
  • Das Verfahren von Beispiel 2 wird befolgt, 5,05 g (0,025 Mol) N-(2- Chlorphenylmethyl)cysteamin werden mit 5,35 g (0,025 Mol) Diphenylcarbonat umgesetzt und dann aufgearbeitet. Das Produkt wird durch Säulenchromatografie (unter Verwendung von Kieselgel 60 einer Grösse von 0,063 bis 0,037 mm (230 bis 400 Mesh) als Sorbens und Chloroform als Eluenten) gereinigt wodurch 2,5 g (43,9 %) der Titelverbindung erhalten werden, nD (30ºC) = 1600
  • Analyse: für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;ClNOS (Molekulargewicht: 227,63)
  • berechnet (%) : C 52,75 H 4,43 N 6,15 S 14,07
  • gefunden (%) : 52,98 4,25 6,28 14,22
  • IR (KBr) : 1670 cm&supmin;¹ (C=O), 1055 cm&supmin;¹ (Ar-Cl) ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ppm: 3,3 (m 2H, CH&sub2;), 3,6 (m, 2H, CH&sub2;), 4,7 (s, 2H, CH&sub2;), 7,4 (s, 5H, ArH)
    • BEISPIEL 4
  • Herstellung von 3-(4-Methylphenylmethyl)-2-thiazolidinon:
  • Das Verfahren von Beispiel 2 wird befolgt, 4,0 g (0,022 Mol) N-(4-Methylphenylmethyl)cysteamin werden mit 4,71 g (0,022 Mol) Diphenylcarbonat umgesetzt, dann wird die Reaktionsmischung aufgearbeitet, was 1,36 g (29,8 %) der Titelverbindung ergibt, Schmelzpunkt 49 bis 50ºC.
  • Analyse: für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;NOS (Molekulargewicht: 207,29)
  • berechnet (%) : C 63,73 H 6,32 N 6,76 S 15,47
  • gefunden (%) : 63,75 6,39 6,67 15,44
  • IR (KBr) : 1660 cm&supmin;¹ (C=O) ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ppm: 2,2 (s, 3H, CH&sub3;), 2,9-3,6 (m, 4H, 2CH&sub2;), 4,3 (s, 2H, CH&sub2;), 7,0 (s, 3H, ArH).
    • BEISPIEL 5
  • Herstellung von 3-(2-Nitrophenylmethyl)-2-thiazolidinon:
  • Eine Mischung aus 3,09 g (0,03 Mol) 2-Thiazolidinon, 11,2 g Kaliumcarbonat, 1,8 g Kaliumnydrogencarbonat, 0,5 ml Wasser, 30 ml Methylisobutylketon und 6,5 g (0,03 Mol) 2-Nitrobenzylbromid wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und mit 50 ml Wasser gründlich gemischt. Die Mischung wird filtriert und das klare Filtrat abgetrennt. Die organische Phase wird mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert, was 2,65 g (37,0 %) der Titelverbindung ergibt, Schmelzpunkt 92 bis 93ºC.
  • Analyse: für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub3;S (Molekulargewicht: 238,26)
  • berechnet (%) : C 50,41 H 4,23 N 11,76 S 13,45
  • gefunden (%) : 50,63 4,10 11,84 13,63 IR (KBr) : 1670 cm&supmin;¹ (C=O), 1525, 1345 cm&supmin;¹ (NO&sub2;) ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ppm: 3,1-3,8 (m, 4H, 2CH&sub2;), 4,9 (5, 2H, CH&sub2;), 7,2-8,3 (rn, 4H, ArH)
    • BEISPIEL 6
  • Herstellung von 3-(4-Chlorphenylmethyl)-2-thiazolidinon:
  • Das Verfahren von Beispiel 5 wird befolgt mit der Ausnahme, dass 5,0 g (0,03 Mol) 4-Chlorbenzylchlorid anstelle von 2-Nitrobenzylbromid verwendet werden. So werden 3,95 g (56 %) der Titelverbindung erhalten, Schmelzpunkt: 68 bis 69ºC.
  • Analyse: für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;ClNOS (Molekulargewicht: 227,71)
  • berechnet (%) : C 52,75 H 4,43 N 6,15 S 14,07
  • gefunden (%) : 52,83 4,67 6,12 14,24
  • IR (KBr) : 1670 cm&supmin;¹ (C=O), 1095 cm&supmin;¹ (Ar-Cl) ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ppm: 3,3 (q, 2H, CH&sub2;), 3,5 (q, 2H, CH&sub2;), 4,5 (s, 2H, CH&sub2;), 7,3 (s, 4H, ArH)
    • BEISPIEL 7
  • Herstellung von 3-Cinnamyl-2-thiazolidinon:
  • Das Verfahren von Beispiel 5 wird befolgt, mit der Ausnahme, dass 4,58 g (0,03 Mol) Cinnamylchlorid anstelle von 2-Nitrobenzylbromid verwendet werden. Nach Reinigung durch Chromatografie (unter Verwendung von Kieselgel 60 einer Grösse von 0,063 bis 0,037 mm (230 bis 400 Mesh) als Sorbens und einer 8:2-Mischung aus Ethylacetat und Petrolether als Eluenten) und Umkristallisation aus Diisopropylether werden 3,92 g (59,6 %) Titelprodukt erhalten, Schmelzpunkt 50 bis 52ºC.
  • Analyse: für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;NOS (Molekulargewicht: 219,30)
  • berechnet (%) : C 65,72 H 5,97 N 6,39 S 14,62 gefunden (%) : 65,93 6,06 6,26 14,51
  • IR (KBr) : 1670 cm&supmin;¹ (C=O), 980 cm&supmin;¹ (C=C) ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ppm: 3,2 (m, 2H, CH&sub2;), 3,6 (m, 2H, CH&sub2;), 4,0 (d, 2H, CH&sub2;), 5,9-6,6 (m, 2H, 2CH), 7,3 (s, 5H, ArH)
    • BEISPIEL 8
  • Pharmazeutische Zusammensetzung:
  • Herstellung von Tabletten mit jeweils 50 mg aktivem Bestandteil. Für die Herstellung von 1000 Tabletten werden die folgenden Komponenten verwendet:
  • 3-Phenylmethyl-2-thiazolidinon 50 g
  • Lactose 200 g
  • Stärke 32 g
  • Magnesiumstearat 3g
  • Der aktive Inhaltsstoff und die Hilfsmaterialien werden in einer Mischervorrichtung gemischt und dann zu Tabletten in einer Tablettiermaschine gepresst.

Claims (13)

1. 2-Thiazolidinonderivate der allgemeinen Formel (I)
worin A für Wasserstoff, Halogen oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- oder Nitrogruppe steht; und n 0 oder 1 ist; mit der Massgabe, dass dieses Derivat nicht 3-(4-Nitrophenylmethyl)-2-thiazolidinon ist.
2. 3-Phenylmethyl-2-thiazolidinon.
3. Verfahren zur Herstellung von 2-Thiazolidinonderivaten der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, umfassend:
(a) Umsetzung eines Cysteaminderivats der allgemeinen Formel (II)
worin A und n wie oben definiert sind, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel (III)
worin Y Halogen, Amino, eine Phenoxy- oder Pyridyloxygruppe bedeutet.
4. Verfahren zur Herstellung von 2-Thiazolidinonderivaten der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, umfassend die thermische Zersetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin A und n wie oben definiert sind.
5. Verfahren zur Herstellung von 2-Thiazolidinonderivaten der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
worin A und n wie oben definiert sind und X für Halogen, eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe steht, mit 2-Thiazolidinon.
6. Verfahren gemäss Anspruch 3, umfassend die Verwendung von Diphenylcarbonat als Verbindung der allgemeinen Formel (III).
7. Verfahren gemäss Anspruch 3, umfassend die Verwendung von Phosgen als Verbindung der allgemeinen FormeL (III), gelöst in einem apolaren Lösungsmittel.
8. Verfahren gemäss Anspruch 4, umfassend die Ausführung der thermischen Zersetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Butanol, bei einer Temperatur zwischen 110 und 140ºC, vorzugsweise bei 117ºC, beim Siedepunkt von Butanol.
9. Verfahren gemäss Anspruch 5, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit 2-Thiazolidinon in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem ketonartigen Lösungsmittel, bei über 100ºC in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und Wasser.
10. Verfahren gemäss Anspruch 8, umfassend die Verwendung eines Alkalimetallcarbonats und/oder eines Alkalimetall-hydrogencarbonats als säurebindendes Mittel und 3 bis 5 % Wasser.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als aktiven Bestandteil ein 2-Thiazolidinonderivat der allgemeinen Formel (I)
worin A für Wasserstoff, Halogen oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- oder eine Nitrogruppe steht; und n 0 oder 1 ist; mit der Massgabe, dass dieses Derivat nicht 3-(4-Nitrophenylmethyl)-2-thiazolidinon ist, in Mischung mit In der pharmazeutischen Industrie üblicherweise verwendeten Trägern und/oder Zusatzstoffen.
12. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend die Mischung eines 2-Thiazolidinonderivats der allgemeinen Formel (I) als aktiven Bestandteil, worin A und n wie in Anspruch 1 definiert sind, hergestellt durch Verwendung eines Verfahrens gemäss einem der Ansprüche 3 bis 5, mit Trägern und/oder Zusatzstoffen, die gewöhnlich in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden, und ihre Formung zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
13. Verwendung eines 2-Thiazolidinonderivats der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie von Magen- und Zwölffingerdarm-Geschwüren.
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