JPH0687739A - 前癌性病変治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】前癌性病変を有する患者を治療する方法であっ
て、該患者に生理的に有効な量の下記式の化合物を投与
することを特徴とする方法： 〔式中、Ｒ_１は水素、低級アルキルまたはハロアルキ
ル、Ｒ_２は水素またはアルキル、Ｒ_３及びＲ_４は水素、
アルキル、アシルオキシ、アルコキシなど、Ｒ_５はアル
キルスルホニル、ｍ，ｎは０または１、Ｍはヒドロキ
シ、置換低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノなど
を示す。 【効果】前癌性病変を除去しないで抑制するのに有効で
あり、従来かかる目的に有効であることが知られていた
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ_Ｓ）を使用する方
法に比べ胃腸より激、潰瘍形成等の副作用が軽減されて
いる。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】本発明は前癌性病変を治療または
予防する方法に関する。 【発明の背景】本発明は１９９１年３月８日に提出され
た米国特許出願連続Ｎｏ．０７／６６６，７６９の一部
継続出願である。米国のみで毎年無数の人々が前癌性病
変になっている。これらの病変は癌になる傾向が強い。
かかる病変としては胸部病変（胸癌になる可能性があ
る）、皮膚の病変（悪性黒色腫になる可能性がある）及
び結腸ポリープ（結腸癌になる可能性がある）が挙げら
れる。例えば、約６万人の人々が結腸癌で死亡し、１５
万人より多い結腸癌の新しい症例が診断されている。全
体としての米国人口について、個々人は結腸癌になる６
％の生涯危険率を有しており、結腸癌は米国における癌
の第２の最も多い形態となっている。結腸癌は西ヨーロ
ッパでも多い。ここ２０〜３０年に亘る５年生残率に変
化が見られないことに反映される如く、結腸直腸癌の予
防及び治療において現在まで殆ど進歩はない。この癌に
ついて唯一の治療はきわめて初期の段階での手術であ
る。不幸にして、これらの癌の大部分は手術的治癒には
遅すぎる段階で発見される。その理由は病気が進行する
まで犠牲者が徴候に気づかないからである。結腸癌の発
生率は年令と共に増加し、特に４０才より上で増加す
る。アメリカやヨーロッパの人口の平均年令は上昇して
いるので、結腸直腸癌は将来さらに増加するであろう。
かかる厳然たる統計に直面して、近年結腸癌の予防に努
力が集中している。結腸癌は通常ポリープとして知られ
る先在する良性の増殖物（ｇｒｏｗｔｈｓ）から生じ
る。予防努力は結腸ポリープの同定及び除去に注がれて
きた。ポリープはＸ線及び／または結腸鏡検査によって
同定され、通常結腸鏡と一体化した器具によって除去す
る。近年の結腸Ｘ線及び結腸鏡検査の増加した使用よっ
て、年に結腸癌になる人々の数の４〜６倍の重要な前癌
性ポリープが臨床的に発見されている。過去５年間だけ
で米国で推定３５０〜５５０万人の人々が腺腫様結腸ポ
リープと診断されたが、かかる症状を有しているかかか
る症状になり易いが診断を受けていない人々はさらに多
くいるものと考えられる。実際、４０才より上の人々の
１０〜１２％が臨床的に重要な腺腫様ポリープを形成す
るという推定がある。ポリープの除去は手術またはファ
イバーオプティック内視鏡ポリープ切除術（これ等は不
快であって費用がかかり（１つのポリープ切除の費用は
内視鏡治療については１０００〜１５００米ドルであ
り、手術はさらにかかる）、また結腸穿孔の小さいが重
大な危険性がある操作である）によって行われてきた。
全体として約２５億ドルが米国で毎年結腸癌の治療及び
予防に費されてきた。上述の如く、各ポリープは癌にな
る可能性を有している。ポリープを除去すれば癌の可能
性は減少する。しかしながら、これらの患者の多くが将
来別のポリープを有する傾向が実証されている。従っ
て、彼らはその後の生涯に亘って定期的にポリープの再
発について検査してもらう必要がある。多くの症例〔す
なわち、いわゆる通常性散在性ポリープ（ｃｏｍｍｏｎ
ｓｐｏｒａｄｉｃ ｐｏｌｙｐｓ）の症例〕において
は、ポリープの除去は癌の危険性を減じるのに有効であ
る。小さな割合の症例〔すなわち、いわゆるポリポシス
症候群（ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）の
症例〕の場合には結腸のすべてまたは部分の除去が指示
される。通常性散在性ポリープとポリポシス症候群との
差は劇的である。通常性散在性ポリープ症例は比較的少
数のポリープによって特徴づけられ、通常結腸をそっく
り残してそれらの各々を除去することができる。対照的
に、ポリポシス症候群の症例は多くの（例えば数百以上
の）−ある場合には文字通り結腸を覆う−ポリープによ
って特徴づけられ、この場合には結腸の手術による除去
以外にポリープの安全な除去は不可能である。各ポリー
プが癌になる明白な危険性を有しているので、ポリポシ
ス患者は治療しないと必ず癌になる。これらの患者の多
くは身体を損なう手術の結果としてライフスタイルにお
ける厳しい変化を余儀なくされる。患者は厳格な食事制
限を受け、またその多くは腸内廃棄物を集めるためにフ
ィステル形成器具（ｏｓｔｏｍｙ ａｐｐｌｉａｎｃｅ
ｓ）を身につけねばならない。最近、もともと関節炎治
療用に開発されたいくつかの非ステロイド系抗炎症薬
（「ＮＳＡＩＤ_ｓ」）がポリープを抑制し、除去するの
に有効であることが判明した。患者がこの薬を服用する
とき、特にＮＳＡＩＤサリンダック（ｓｕｌｉｎｄａ
ｃ）を投与する場合、ポリープが事実上消失する。しか
しながら、現在出回っているＮＳＡＩＤ_ｓの予防的使用
によって、ポリポシス症候群の患者においても、胃腸刺
激及び潰瘍形成をはじめとする厳しい副作用が生じる。
かかる合併症によりＮＳＡＩＤ治療を止めると、ポリー
プが、特にポリポシス症候群患者において再発する。Ｎ
ＳＡＩＤ_ｓ中サリンダックがポリープ治療に特に多く用
いられてきた。サリンダックはそれ自身は不活性である
と考えられている抗関節炎薬であるスルホキシド化合物
である。このスルホキシドは報告によると肝酵素によっ
て、プロスタグランジン阻害剤としての活性部分である
と認識されている対応スルフィドに変換される。しかし
ながら、このスルフィドは通常のＮＳＡＩＤ_ｓの副作用
を有している。スルホキシドはまた代謝によりプロスタ
グランジン合成の阻害剤としては不活性であると考えら
れているスルホン化合物に変換されることが知られてい
る。 【発明の概要】本発明は前癌性病変を有する患者を治療
する方法であって、かかる治療を必要とする患者に生理
的に有効な量の下記式Ｉの化合物を投与することにより
なる方法に関する。かかる組成物は前癌性病変を除去し
及び抑制するのに有効であるが、通常のＮＳＡＩＤ_ｓの
厳しい副作用を有しない。本発明の治療に用いる化合物
はそれらがそれ自身活性であるかまたは代謝されて活性
な誘導体になるので前癌性病変に有効であるものと考え
られる。本発明のスルホン化合物はプロスタグランジン
合成を、大して阻害しない（プロスタグランジン合成阻
害は通常のＮＳＡＩＤ_ｓの特性である）にも拘らず、前
癌性病変の細胞または前癌性細胞に対し抗増殖作用を有
することが予期せざることに発見された。 【発明の詳しい開示】上述のごとく、本発明は前癌性病
変を有する患者を治療する方法であって、該患者に生理
的に有効な量の以下の式Ｉの化合物を投与することを特
徴とする方法に関する： 【化３】 〔式中、Ｒ_１は水素、低級アルキルまたはハロアルキル
よりなる群から選ばれ、Ｒ_２は、水素またはアルキルよ
りなる群から選ばれ、Ｒ_３及びＲ_４は各々独立して水
素、アルキル、アシルオキシ、アルコキシ、ニトロ、ア
ミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノアルキル、スルファミル、アルキ
ルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキ
ル、アルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、カルボキ
シル、カルボアルコキシ、カルバミド、ハロアルキルま
たはシクロアルコキシよりなる群から選ばれる１以上の
メンバーであり、Ｒ_５はアルキルスルホニルであり、ｍ
は０または１であり、ｎは０または１であり、及びＭは
ヒドロキシ、置換低級アルコキシ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、Ｎ−モルホリノ、ヒドロキシ
アルキルアミノ、ポリヒドロキシアミノ、ジアルキルア
ミノアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、及び基Ｏ
Ｍｅ（式中、Ｍｅはカチオンである）よりなる群から選
ばれる〕。好ましくは、上記方法においてはｍ及びｎが
０である式Ｉの化合物、すなわち、Ｒ_１−Ｒ_５及びＭが
上記と同義である下記式ＩＩの化合物を投与する。 【化４】 本発明において、「前癌性病変」は癌の発生の増加した
危険性に関連した組織学的変化を示す病変を意味する。
例としては結腸の腺腫様ポリープ、皮膚の形成異常母斑
（ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）及び乳房の不定型
過形成（ａｔｙｐｉｃａｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ
ｏｆ ｔｈｅ ｂｒｅａｓｔｓ）が挙げられる。形成異
常母斑症候群及び結腸ポリポシス症候群をはじめとする
総合的に（ｃｏｍｍｏｎｌｙ）前癌性病変を示すある種
の症候群も「前癌性」に含められる。「前癌性」は病変
が臨床的に同定し得るかどうかに拘らず、種々の組織の
これらの病変または症候群を包含する。本発明におい
て、「ハロ」または「ハロゲン」はクロロ、ブロモ、フ
ルオロ及びヨード基を包含し、「アルキル」は直鎖、分
枝または環状アルキル基を包含する。本発明はまた前癌
性病変を有する個々人を治療する方法であって、該個人
に医薬上有効な量の腸溶性に被覆した、Ｒ_１−Ｒ_５が上
記と同義である上記式ＩまたはＩＩの化合物を投与する
ことよりなる方法に関する。式ＩまたはＩＩの化合物
は、固体または液体形態における経口投与のための、ま
たは直腸投与のための製薬上許容される担体（経口投与
用担体がもっとも好ましい）と共に、組成物に製剤化す
ることができる。製薬上許可される経口投与用担体とし
てはカプセル、錠剤、丸剤、粉末、トローチ及び顆粒が
挙げられる。かかる固体投薬形態においては、担体は少
なくとも１つの不活性希釈剤、例えばスクロース、ラク
トースまたはスターチよりなる。かかる担体はまた、通
常のプラクティスでは、希釈剤以外の追加の物質、例え
ばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を包含する。カ
プセル、錠剤、トローチ及び丸薬の場合には担体は緩衝
剤も含む。錠剤、丸薬、顆粒等の担体は錠剤、丸薬また
は顆粒の表面に腸溶性コーティングを施すことができ
る。別法として、腸溶性に被覆した化合物を圧縮して錠
剤、丸薬または顆粒、及び患者投与用の錠剤、丸薬また
は顆粒にすることができる。好ましい腸溶性コーティン
グはシエラック、Ｅｕｄｒａｇｅｔ Ｓ 等の結腸ｐＨ
で溶解するか崩壊するものを包含する。製薬上許容され
る担体は経口投与用液体投薬形態、例えば当分野で通常
用いられる水等の不活性希釈剤を含有する製薬上許可さ
れる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを
包含する。かかる不活性希釈剤の他に、組成物は湿潤
剤、乳化剤、懸濁剤等の補助剤、及び甘味剤、矯味矯臭
剤、芳香剤も含有することができる。直腸投与用の製薬
上許可される担体は好ましくは、式Ｉまたは２の化合物
に加えて、カカオ脂、坐剤ワックス等の賦形剤を含有し
得る坐剤である。製薬上許可される担体及び式Ｉまたは
ＩＩの化合物は患者に投与するための単一投与形態に製
剤化する。単位投薬形態における活性成分（すなわち式
ＩまたはＩＩの化合物）の投薬レベルは目的とする投与
方法（すなわち経口または直腸）に従ってポリープ除去
活性を達成するのに有効な活性成分の量を得るように変
化させることができる。従って選択される投薬レベル
は、投与される活性化合物の性質、投与ルート、目的と
する治療期間及び他の因子による（例えば１μｇ〜１０
００ｍｇ／ｋｇ／１日）。望まれる場合、単位投薬形態
は活性化合物に対する毎日の必要量を１回の用量で行う
ような投薬形態、または複数の投与用量、例えば１日２
〜４回に分割した投薬形態であることができる。上述の
事柄は以下の例示目的で提起され、本発明の範囲を限定
するものではない実施例によってより良く理解されるで
あろう。以下の実施例で用いるＲ、Ｒ_１、Ｒ_２等の置換
基への言及は上記式における対応する化合物及び置換基
に関する。実施例１ ５−メトキシ−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルホニ
ルベンジリデン）−３−インデニル酢酸 （Ａ）α−メチル−β−（ｐ−メチルチオフェニル）プ
ロピオン酸 無水アルコール１００ｍｌ中ナトリウム２．３ｇ（０．
１ｍｏｌ）の溶液にメチルマロン酸ジエチル１７．４ｇ
（０．１ｍｏｌ）及びｐ−メチルチオベンジルクロリド
１７．３ｇ（０．１ｍｏｌ）を加える。混合物を水浴中
環流下で３時間加熱する。反応混合物を水に注ぎ、水溶
液をエーテルで６回抽出し、乾燥する。これを蒸発して
メチル−ｐ−メチルチオベンジルマロン酸ジエチルを得
る。ついで粗生成物をエタノール性水溶液中の過剰の４
％水酸化ナトリウムと加熱することによってケン化す
る。生じた溶液を濃縮し、エーテルで抽出して中性物質
を除去し、希硫酸で酸性にする。酸性混合物をスチーム
浴上で１時間加熱し、冷却し、ついでエーテルで抽出す
る。エーテル溶液を蒸発してα−メチル−β−（ｐ−メ
チルチオフェニル）プロピオン酸を得る。同様にして、
メチルマロン酸ジエチルの代りに他の置換マロン酸エス
テル及びｐ−メチルチオベンジルクロリドの代りに他の
置換ベンジルハライドを用いて、対応する置換プロピオ
ン酸を得る：α−メチル−β−（ｐ−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸、α−アリル−β−（ｐ−ニトロフェ
ニル）プロピオン酸。 （Ｂ）６−メトキシ−２−メチルインダノン α−メチル−β−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオン
酸（１５ｇ）をポリリン酸（１７０ｇ）に５０℃で加
え、混合物を８３−９０℃で２時間加熱する。シロップ
を氷水中に注ぎ、１．５時間撹伴し、エーテルで３回抽
出する。エーテル溶液を水で２回、５％ＮａＨＣＯ_３で
５回、すべての酸性物質が除去されるまで、洗浄する。
得られる中性溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶液を蒸発して淡黄色油としてインダノンを得
る。同様にして、他のβ−アリールプロピオン酸化合物
をこの方法の手順に従って対応するインダノンに変換す
る。 （Ｃ）５−メトキシ−２−メチル３−インデニル酢酸メ
チル ベンゼン４５ｍｌ中６−メトキシ−２−メチルインダノ
ン１３．４ｇ及びブロモ酢酸メチル１９．３ｇの溶液を
ベンゼン１１０ｍｌ及び乾燥エーテル４０ｍｌ中の亜鉛
アマルガム（Ｏｒｇ，Ｓｙｎ，Ｃｏｌｌ，ｖｏｌ．３に
従って調製）２１ｇに５分で加える。少量のヨウ素結晶
を加えて反応を開始し、反応混合物を外部からの加熱に
より還流温度（約６５℃）に維持する。３時間の間隔
で、亜鉛アマルガム１０ｇ及びブロモエステル１０ｇの
２バッチを加え、混合物を８時間還流する。エタノール
３０ｍｌ及び酢酸１５０ｍｌの添加後、混合物を１：１
酢酸水７００ｍｌに注ぐ。有機層を分離し、水層をエー
テルで２回抽出する。合した有機層を水、水酸化アンモ
ニウム及び水で完全に洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を真空蒸発し、８０℃でポンプ真空に付して
（ｐｕｍｐｉｎｇ）（浴温）（１−２ｍｍ）粗製の（１
−ヒドロキシ−２−メチル−６−メトキシ−インデニ
ル）酢酸メチルを得る。トルエン２５０ｍｌ中上記粗製
ヒドロキシエステル、Ｐ−トルエンスルホン酸１水和物
２０ｇ及び無水塩化カルシウム２０ｇの混合物を一夜還
流する。溶液を濾過し、固体残渣をベンゼンで洗浄す
る。合したベンゼン溶液を水、重炭酸ナトリウム、水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発後、粗製の５
−メトキシ−２−メチル−３−インデニル酢酸メチルを
酸洗浄アルミナ上でクロマトグラフィーに付し、生成物
を石油エーテル−エーテル（ｖ／ｖ、５０−１００％）
で溶出する。 ２，６−ジメチル−３−インデニル酢酸メチル 出発物質が２，５−ジメチルインダノン及びブロモ酢酸
メチルであることを除いて上記実施例１Ｃの反応を繰り
返す。同じ反応条件及び技術を用いて、２，６−ジメチ
ル−３インデニル酢酸メチルを得る。出発物質が６−メ
チルチオールインダノン及びブロモ酢酸メチルであるこ
とを除いて上記実施例１Ｃの反応を繰り返す。同じ反応
条件及び技術を用いて、５−メチル−チオ−２−メチル
−３−インデニル酢酸メチルを得る。明細書の他の実施
例中に記述した他のインダノンのいずれかを上記手順中
で６−メトキシ−２−メチルインダノンの代りに用いる
と、対応するメチルエステルが得られる。 （Ｄ）５−メトキシ−２−メチル−１−（ｐ−メチルチ
オベンジリデン）−３−インデニル酢酸 ５−メトキシ−２−メチル−インデニル酢酸メチル８．
７ｇ（０．０３７ｍｏｌ）及びｐ−メチルチオベンズア
ルデヒド６．３ｇ（１．１当量）の溶液に２５％メタノ
ール性ナトリウムメトキシド１６^＋ｍｌ（２．０^＋当
量）を加える。混合物を窒素下に還流下で２時間撹拌す
る。等量の水を滴下し、還流を３０分続ける。溶液を冷
却し、エーテル（３ｘ）で抽出する。残存エーテルを窒
素で追い出し、水溶液を５０％氷酢酸で酸性にする。沈
澱した生成物を集め、水で完全に洗浄する。粗生成物を
メタノールから結晶化して純粋な５−メトキシ−２−メ
チル−１−（ｐ−メチルチオベンジリデン）−３−イン
デニル酢酸（Ｍ．Ｐ．１９５−１９６℃）を得る。 ５−メトキシ−２−メチル−１−（ｐ−メチルチオベン
ジリデン）−３−インデニル酢酸 ｐ−メチルチオベンズアルデヒドの代りにｐ−エチルチ
オベンズアルデヒドを用いて上記実施例１Ｄの反応を繰
り返す。同じ反応条件及び技術を用いて、５−メトキシ
−２−メチル−１−（ｐ−メチルチオベンジリデン）−
３−インデニル酢酸が得られる。 ５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ｐ−メチルチオベ
ンジリデン）−３−インデニル酢酸 出発物質として５−ヒドロキシ−２−メチル−３−イン
デニル酢酸メチル−及びｐ−メチルチオベンズアルデヒ
ドを用いることを除き実施例１Ｄの反応を繰り返す。同
じ反応条件及び技術を用いて、５−ヒドロキシ−２−メ
チル−１−（ｐ−メチルチオベンジリデン）−３−イン
デニル酢酸を得る。上記手順に従って実施例１Ｃの他の
メチルエステルをｐ−メチルチオベンズアルデヒドを反
応させて対応するインデニル酢酸を得る。 （Ｅ）５−メトキシ−２−メチル−１−（ｐ−メチルス
ルホニルベンジリデン）−３−インデニル酢酸 水３ｍｌ中過ヨウ素酸ナトリウム（０．２１４ｇ；０．
００１ｍｏｌｅ）の溶液をメタノール２５ｍｌ及び十分
なアセトン中の５−メトキシ−２−メチル−１−（ｐ−
メチルチオベンジリデン）−３−インデニル酢酸（０．
３５２ｇ）（０．００１ｍｏｌ）に滴下し、溶液にす
る。この溶液を室温で一夜撹拌し、濾過する。濾液を３
０°で十分小容量になるまで蒸発して生成物を沈澱させ
る。懸濁液を数倍容量の水で希釈し、冷却し、ついで回
収する。生成物を水酸化カリウムペレットで真空乾燥
し、ついで真空オーブン中７０°で乾燥して５−メトキ
シ−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジ
リデン）−３−イソデニル酢酸（Ｍ．Ｐ．２００．５−
２０３．５°）を得る。該スルホキシド０．０３ｍｏｌ
をメタノール２５ｍｌに溶解することによって５−メト
キシ−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルホニルベンジ
リデン）−３−インデニル酢酸を製造し、アセトニトリ
ル５０ｍｌを加える。溶液を０℃で撹拌し、ナトリウム
メトキシド０．０３ｍｏｌを滴下する。撹拌を続け、
０．０６ｍｏｌ重炭酸ナトリウム及びＨ_２Ｏ_２０．０６
ｍｏｌ（水中３０％溶液）を加える。温度を−１０℃に
し、撹拌を３０時間続ける。この時点でＮａＨＣＯ_３を
濾過し、フィルター上冷メタノール２−３ｍｌで洗浄す
る。洗液を濾液に戻し、ＮａＨＣＯ_３を捨てる。濾液を
ＮＣｌ（濃ＨＣｌ）０．０７ｍｏｌで中和し、部分的に
蒸発して原容量の５０％にし、結晶化のため冷凍庫に戻
す。スルホン誘導体の結晶を回収する。同様にして母液
から追加のスルホンを回収する。（Ｒ_１＝水素、Ｒ_２＝
ＣＨ_３、Ｒ_３＝５−ＯＣＨ_３、Ｒ_４＝水素、Ｒ_５＝ｐ−
ＣＨ_３ＳＯ_２）同様にして、実施例１Ｄからの化合物を
用い実施例１Ｅの反応に従って５−メトキシ−２−メチ
ル−１−（ｐ−エチルスルホニルベンジリデン）−３−
インデニル酢酸及び５−ヒドロキシ−２−メチル−１−
（ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）−３−インデニ
ル酢酸を製造することができる。実施例２ ５−メトキシ−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルホニ
ルベンジリデン）−３−インデニル酢酸 （Ａ）６−メトキシ−２−メチルインダノン ５００ｍｌ三ツ首フラスコに亜鉛末３６．２ｇ（０．５
５ｍｏｌ）を入れ、また２５０ｍｌ添加ロートに無水ベ
ンゼン８０ｍｌ、無水エーテル２０ｍｌ、ｐ−アニスア
ルデヒド８０ｇ（０．５８ｍｏｌ）及び２−ブロモプロ
ピオン酸エチル９８ｇ（０．５５ｍｏｌ）の溶液を入れ
る。この溶液約１０ｍｌを激しい撹拌下亜鉛末に加え、
混合物を発熱反応が始まるまで穏やかに加温する。反応
混合物がスムースに自発的に還流するような速度で残り
の反応体を滴下する（約３０−３５分）。添加完了後、
混合物を水浴中に置き、３０分還流する。０゜に冷却
後、激しい撹拌下に１０％硫酸を加える。ベンゼン層を
５０ｍｌずつの５％硫酸で２回抽出し、５０ｍｌずつの
５％硫酸で２回洗浄し、ついで５０ｍｌずつの水で２回
洗浄する。酸性水層を合し、２×５０ｍｌエーテルで抽
出する。合したエーテル及びベンゼン抽出液を硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を蒸発し、残渣を６″Ｖｉｇｒ
ｅｕｘカラムで分画して生成物２−ヒドロキシ−（ｐ−
メトキシフェニル）−１−メチルプロピオン酸エチル、
Ｂ．Ｐ．１５５−１６０°（１．５ｍｍ）を得る。Ｖａ
ｎｄｅｎ Ｚａｎｄｅｎ，Ｒｅｃ．ｔｒａｖ．Ｃｈｉ
ｍ．，６８、４１３（１９４９）に記載された方法に従
って、上記化合物を６−メトキシ−２−メチルインダノ
ンに変換する。 ５−メチル−２−メチルインダノン 出発物質として０−エチルベンズアルデヒド及び２−ブ
ロモプロピオン酸エチルを用いることを除き実施例２Ａ
の反応を繰り返す。同じ反応条件及び技術を用いて５−
エチル−２−メチルインダノンを得る。実施例２Ａの手
順において下記表Ｉに掲げるベンズアルデヒドを用いて
対応するインダノンを得る。 【表１】 （Ｂ）５−メトキシ−２−メチル−１−（ｐ−メチルス
ルホニルベンジリデン）−３−インデニル酢酸 実施例１Ｃ、１Ｄ及び１Ｅの反応を繰り返して５−メト
キシ−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルホニルベンジ
リデン）−３−インデニル酢酸を得る（Ｒ_１＝水素、Ｒ
_２＝ＣＨ_３、Ｒ_３＝５−Ｏ−ＣＨ_３、Ｒ_４＝水素、Ｒ_５
＝ｐ−ＣＨ_３Ｏ_２）。実施例３ １−（ｐ−メチルスルホニルベンジリデン−２−メチル
−５−メトキシ−３−インデニル）−プロピオン酸 （Ａ）α−（５−メトキシ−２−メチル−３−インデニ
ル）プロピオン酸メチル 実施例１Ｃの手順をそこで用いられたブロモ酢酸メチル
の代りに当量のα−ブロモプロピオン酸メチルを用いて
繰り返す。得られるα−（１−ヒドロキシ−６−メトキ
シ−２−メチル−１−インデニル）プロピオン酸メチル
を同様にして脱水してα−（５−メトキシ−２−メチル
−３−インデニル）プロピオン酸メチルを得る。 （Ｂ）α−〔１−（ｐ−メチルチオベンジリデン）−２
−メチル−５−メトキシ−３−インデニル〕プロピオン
酸 無水ピリジン３ｍｌ中のα−（５−メトキシ−２−メチ
ル−３−インデニル）プロピオン酸メチル０．５ｇ
（０．００１９２ｍｏｌ）及びｐ−メチルチオベンズア
ルデヒド０．５９５ｇ（０．００３９ｍｏｌ）の溶液に
メタノール中ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキ
シド（トリトンＢ）の４０％溶液１．６３ｇを加える。
得られる赤紫色溶液を室温で一夜撹拌する。反応混合物
を氷と水の混合物中に注ぎ、２．５ＮＨＣｌで酸性に
し、エーテルで抽出する。エーテル溶液を洗液が酸性に
なるまで（１回）２．５ＮＨＣｌで洗浄し、ついで中性
になるまで水で洗浄する。エーテル層を５％Ｎａ_２ＣＯ
_３溶液で抽出する。Ｎａ_２ＣＯ_３溶液をエーテルで洗浄
し、酸性にし、エーテルで抽出する。エーテル溶液を水
で洗浄し、Ｎａ_２ＣＯ_３で乾燥し、真空濃縮して黄色油
を得、これを０．５−１ｍｍでポンプ吸引することによ
り泡立てて澄明な黄色固体にする。イソプロパノール：
１０％ＮＨ_４ＯＨ：酢酸エチル（ｖ／ｖ ４：３：５）
混合物で溶出した生成物の薄層クロマトグラフィーは唯
１つのスポットを示す。 Ｕ．Ｖ．吸収：＞最大、３５２５、２９１０、２５４
０、２４５０。Ｅ％３９９、２６０、５１０及び４９
８。 （Ｃ）α−〔１−（ｐ−メチルスルホニルベンジリデ
ン）−２−メチル−５−メトキシ−３−インデニル〕−
プロピオン酸 ５−メトキシ−２−メチル−１−（ｐ−メチルチオベン
ジリデン）−３−インデニル酢酸の代わりにα−〔１−
（ｐ−メチルチオベンジリデン）−２−メチル−５−メ
トキシ−３−インデニル〕−プロピオン酸を用いて実施
例１Ｅの手順に従ってα−〔１−（ｐ−メチルスルフィ
ニルベンジリデン）−２−メチル−５−メトキシ−３−
インデニル〕−プロピオン酸（Ｍ．Ｐ．１１５−１２０
°）を得る。対応するスルホキシド誘導体を用いて実施
例１Ｅの手順に従ってα−〔１−（ｐ−メチルスルホニ
ルペンジリデン−２−メチル−５−メトキシ−３−イン
デニル〕−プロピオン酸を得る。（Ｒ_１＝ＣＨ_３、Ｒ_２
＝ＣＨ_３、Ｒ_３＝５−メトキシ、Ｒ_４＝水素、Ｒ_５＝Ｃ
Ｈ_３ＳＯ_２ ⁻）。実施例４ １−ｐ−メチルスルホニルベンジリデン−５−ジメチル
アミノ−３−インデニル酢酸 （Ａ）３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロ−３−
インデニル酢酸メチル 実施例１Ｃの操作をそこで用いた６−メトキシ−２−メ
チル−インダノンの代りに当量の２−メチル−６−ニト
ロ−インダノンを用いて繰り返す。混合物を濃縮し、エ
タノール３０ｍｌ及び酢酸５０ｍｌを加える。混合物を
水７００ｍｌに注ぐ。エーテルで抽出して３−ヒドロキ
シ−２−メチル−５−ニトロ−３−インデニル酢酸メチ
ルを得る。 （Ｂ）５−ジメチルアミノ−２−メチル−３−インデニ
ル酢酸メチル エタノール１００ｍｌ中３−ヒドロキシ−２−メチル−
５−ニトロ−３−インデニル酢酸メチル０．０５ｍｏ
ｌ、３８％ホルムアルデヒド水０．２ｍｏｌ及び酢酸２
ｍｌの溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下４０ｌｂ ｐ
ｓｉ（約２．７気圧）の水素圧下室温で接触還元する。
溶液を濾過し、蒸発し、シリカゲル３００ｇ上でクロマ
トグラフィーに付して５−ジメチルアミノ−３−ヒドロ
キシ−２−メチル−３−インデニル酢酸メチルを得る。
ついでヒドロキシエステルを脱水して５−ジメチルアミ
ノ−２−メチル−３−インデニル酢酸メチルを得る。 （Ｃ）１−ｐ−メチルチオベソジリデン−５−ジメチル
アミノ−２−メチル−３−インデニル酢酸 １，２−ジメトキシエタン１５ｍｌ中の本実施例のパー
トＢからのエステル２．５ｇの溶液に０°でｐ−メチル
チオベンズアルデヒド１．５ｇを加え、ついでカリウム
ｔ−ブトキシド１．１ｇを加える。反応混合物を氷溶中
で４時間保持し、ついで室温で１８時間静置する。混合
物をエーテル１５ｍｌで希釈し、カリウム塩を濾過す
る。塩を水３０ｍｌに溶解し、希塩酸で中和してｐＨ６
−６．５にする。沈殿する粗製の酸を濾取し、溶出剤と
してエーテル−石油エーテル（ｖ／ｖ５０−１００％）
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して
純粋な１−ｐ−メチルチオベンジリデン−５−ジメチル
アミノ−２−メチル−３−インデニル酢酸を得る。この
ものは上述と同様にして酸化して１−ｐ−メチルスルフ
ィニルベンジリデン−５−ジメチルアミノ−２−メチル
−３−インデニル酢酸及び１−ｐ−メチルスルホニルベ
ンジリデン−５−ジメチルアミノ−２−メチル−３−イ
ンデニル酢にすることができる。（Ｒ_１＝水素、Ｒ_２＝
ＣＨ_３、Ｒ_３＝５−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｒ_４＝水素、Ｒ_５
＝ＣＨ_３ＳＯ_２ ⁻）。実施例５ （１−ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）−２−メチ
ル−５−ジメチルアミノ−３−インデニル−プロピオン
酸 （Ａ）α−〔１−（ｐ−メチルスルホニルベンジリデ
ン）−２−メチル−５−ジメチルアミノ−３−インデニ
ル〕−プロピオン酸 ６−メトキシ−２−メチルインダノンの代りに６−ジメ
チルアミノ−２−メチルインダノン及びブロモ酢酸メチ
ルの代りにα−ブロモプロピオン酢メチルを用いて実施
例２Ａ、Ｂ及びＣの操作を行う。これによりα−〔１−
（ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）−２−メチル−
５−ジメチルアミノ−３−インデニル〕−プロピオン酸
を得る。（Ｒ_１＝ＣＨ_３、Ｒ_２＝ＣＨ_３、Ｒ_３＝５−ジ
メチルアミノ、Ｒ_４＝水素、Ｒ_{５＝ｐ−ＣＨ ３}Ｓ
Ｏ_２）。実施例６ ５，６−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルス
ルホニルベンジリデン）−３−インデニル酢酸 （Ａ）３，４−ジフルオロベンズアルデヒド マグネチックスターラー、温度計、凝縮器及び滴下ロー
トを備えた２５０ｍｌ三ッ首フラスコに３，４−ジフル
オロトルエン２５．６ｇ（０．２ｍｏｌ）を入れる。液
体を１０５°に加熱し、照明下に臭素６７ｇ（０．４２
ｍｏｌ）を徐々に加える。温度を１０５−１１０゜に保
ち、臭素の最初の半分を１時間かけて加える。臭素の残
りを約２時間かけて加え、温度を１５０°に上げ５分保
持する。反応混合物を冷却し、モーター駆動撹拌機及び
凝縮器を備えた１Ｌ三ッ首フラスコに移す。Ｈ_２Ｏ１２
０ｍｌ及び炭酸カルシウム９０ｇを加え、混合物を良好
な撹拌下で２０時間還流する。反応混合物をさらなる油
を回収されなくなるまでスチーム蒸留する。油を塩化メ
チレンに取り、ＭｇＳＯ_４で乾燥する。溶媒を蒸発して
３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを得、これをさら
なる精製なしに用いる。 （Ｂ）３，４−ジフルオロ−２−メチルケイ皮酸 ３，４−ジフルオロベンズアルデヒド２．８８ｇ（０．
０２ｍｏｌ）、無水プロピオン酸３．２４ｇ（０．０２
５ｍｏｌ）及びプロピオン酸ナトリウム０．９２ｇ
（０．０２ｍｏｌ）の混合物を窒素下マグネチックスタ
ーラーを用いて１３５°で２０時間加熱する。反応混合
物を水５０ｍｌ上に注ぐ。固体沈殿は飽和Ｋ_２ＣＯ_３５
０ｍｌを撹拌下に加えると溶解する。塩基性溶液をエー
テル（２×１００ｍｌ）で抽出する。水相を過剰の濃Ｈ
Ｃｌ及び氷中に注ぐ。沈澱する白色固体を濾過し、乾燥
して３，４−ジフルオロ−α−メチルケイ皮酸Ｍ．Ｐ．
１２２−１２５°を得る。 ４−トリフルオロメチル−α−メチルケイ皮酸 出発物質として３，４−ジフルオロベンズアルデヒドの
代りに４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い
ることを除いて実施例６Ａの反応を繰り返す。同じ反応
条件及び技術を用いて４−トリフルオロメチル−α−メ
チルケイ皮酸を得る。同様に４−メチルチオベンズアル
デヒド、４−クロロベンズアルデヒド及び３−メチル−
４−クロロベンズアルデヒド等の他のベンズアルデヒド
を用いて、それぞれ４−メチルチオ−α−メチルケイ皮
酸、４−クロロ−α−メチルケイ皮酸及び３−メチル−
４−クロロ−α−メチルケイ皮酸を得る。 （Ｃ）３，４−ジフルオロ−α−メチルヒドロケイ皮酸 ＭｅＯＨ２５０ｍｌの中のＰｔＯ_２１ｇと共の３，４−
ジフルオロ−α−メチルケイ皮酸２８ｇ（０．１４１ｍ
ｏｌ）を理論的取込むが完了するまで４５ｐｓｉ（約３
気圧）で水素化する。触媒を濾去し、物質を蒸発して１
／３の容量にする。１５％水酸化カリウム溶液（１０ｍ
ｌ）を加え、混合物を３０分還流し、ついで水に注ぎ、
エーテル（２×１００ｍｌ）で抽出する。水層を濃ＨＣ
ｌ及び氷で酸性にする。生じる油をエーテル中に抽出
し、エーテル溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥してＭｕｅａｒ油
を得るがこれは結晶化する。３，４−ジフルオロ−α−
メチルヒドロケイ皮酸Ｍ．Ｐ．５５−５６°が単離され
る。 （Ｄ）５，６−ジフルオロ−２−メチル−１−インダノ
ン ３，４−ジフルオロ−α−メチルヒドロケイ皮酸２０ｇ
（０．１ｍｏｌ）をポリリン酸２５０ｇに加える。混合
物を効率的に撹拌し、スチーム浴上で２時間加熱する。
混合物を氷水（４００ｍｌ）上に注ぐ。沈澱をエーテル
（３×１００ｍｌ）で抽出する。抽出液を飽和炭酸カリ
ウム、水で洗浄し、ついで乾燥する（ＭｇＳＯ_４）。エ
ーテル溶液を蒸発して固体の５，６ジフルオロ−２−メ
チル−１−インダノン（Ｍ．Ｐ．６６−６８°）を得、
これをさらなる精製なしに用いる。 （Ｅ）５，６−ジフルオロ−２−メチルインデン−３−
酢酸メチルエステル 乾燥ベンゼン２５０ｍｌ中５，６−ジフルオロ−２−メ
チル−１−インダノン９．１ｇ（０．０５ｍｏｌ）、
「活性化した」亜鉛末４．０ｇ、ブロモ酢酸メチル７．
６ｇ（０．０５ｍｏｌ）及びヨウ素結晶の混合物を４−
５時間還流する。ＴｌＣ（Ｓｉゲル上２０％Ｅｔ_２Ｏ−
８０％石油エーテル）によるとこの時点での変換率は９
５％より大である。反応混合物を５％Ｈ_２ＳＯ_４２５０
ｍｌ上に注ぎ、分離し、乾燥する（ＭｇＳＯ_４）。溶媒
を除去して油性のヒドロキシエステルを得る。粗製エス
テルをベンゼン１００ｍｌに再溶解し、五酸化リン（２
０ｇ）を加える。混合物を３０分還流し（撹拌機不
要）、ついでデカントする。残渣をベンゼンで洗浄し、
有機層を合し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥す
る（ＭｇＳＯ_４）。ベンゼンを蒸発して５，６−ジフル
オロ−２−メチルインデン−３−酢酸メチルエステル
Ｍ．Ｐ．８６−９０°を得る。 ５−メチルチオ−２−メチルインデン−３−酢酸メチル
エステル ５，６−ジフルオロ−２−メチル−１−インダノンの代
りに５−メチルチオ−２−メチルインダノンを用いて実
施例６Ｅの反応を繰り返す。同じ条件及び技術を用い
て、５−メチルチオ−２−メチルインデン−３−酢酸メ
チルエステルを得る。上記操作で出発物質としてアシル
アミノまたはスルホニルインダノンを用いて対応するメ
チルエステルを得る。 （Ｆ） ５，６−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ−
メチルチオベンジリデン）インデン−３−酢酸 ５，６−ジフルオロ−２−メチルインデン−３−酢酸メ
チルエステル１．１９ｇ（５．０ｍｏｌ）を乾燥ピリジ
ン１０ｍｌに溶解し、ついでｐ−メチルチオベンズアル
デヒド０．７６ｇ（５．０ｍｏｌ）を加える。フラスコ
を窒素下に置き、トリトンＢ５．０ｇ（５．１ｍｏｌ）
を加える。強く着色した溶液を一夜静置し、ついで水
（２ｍｌ）を加える。１５分静置後、過剰の水中に注
ぐ。有機体をエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出する。水
相を１０％ＨＣｌ−氷に加える。沈殿する橙色で粘着性
の固体を塩化メチレン中に抽出し、乾燥する（ＭｇＳＯ
_４）。溶媒を除去して橙色固体を得る。固体を濾過して
粗生成物を得、これをベンゼンから再結晶して５，６−
ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐーメチル−チオベン
ジリデン）−インデン−３−酢酸Ｍ．Ｐ．１８１−１８
２．５°を得る。上記操作においてｐ−メチルチオベン
ズアルデヒドの代りに３−メチルチオ−２−フルアルデ
ヒドまたは２−メチルチオ−５−ピラジンアルデヒドを
用いて対応するインデン酢酸を得る。 （Ｇ）５，６−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メ
チルスルホニル−ベンジリデン）−インデン−３−酢酸 アセトン（１０ｍｌ）中５，６−ジフルオロ−２−メチ
ル−１−（ｐ−メチルチオベンジリデン）−インデン−
３−酢酸０．３５８ｇ（１．０ｍｏｌ）の溶液にＭｅＯ
Ｈ１０−１５ｍｌを加える。磁気攪拌しながら、水５ｍ
ｌ中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム０．３２ｇ（１．５ｍ
ｏｌ）を加える。均質性を保持するのに必要な場合には
アセトン、メタノール及び水の比率を調整する。数分
後、ヨウ素酸ナトリウムの沈殿が生成する。懸濁液を室
温で１６時間撹拌し、ついで水約５０ｍｌ及び塩化メチ
レン１００ｍｌ中に注ぐ。２相を分離し、水層を塩化メ
チレンで２回抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥する
（ＭｇＳＯ_４）。蒸発後の残渣を最小量の沸騰酢酸メチ
ルに溶解し、冷凍庫区画で１２時間静置する。深橙色結
晶を濾過する。濾液を１／２容量に減じ、冷却下に数時
間静置して大きな第２の収穫を得る。このようにして
５，６−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルス
ルフィニルベンジリデン）−３−インデニル酢酸Ｍ．
Ｐ．２００−２１０°を単離し、これを実施例１の手順
に従って５，６−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ−
メチルスルホニルベンジリデン）−３−インデニル酢酸
に変換する。（Ｒ_１＝水素、Ｒ_２＝ＣＨ_３、Ｒ_３＝５−
フルオロ、Ｒ_４＝６−フルオロ、Ｒ_５＝ＣＨ_３Ｓ
Ｏ_２）。実施例７ ５，６−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルス
ルホニルベンジリデン）−インデニル−３−酢酸 （Ａ）５，６−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メ
チルスルホニルベンジリデン）−インデン−３−酢酸 アセトン（１５ｍｌ）中の５，６−ジフルオロ−２−メ
チル−１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）−
インデン−３−酢酸（０．００５ｍｏｌ）に撹拌下徐々
にｍ−クロロ過安息香酸（０．００５ｍｏｌ）を加え
る。混合物を加熱し、４０°で蒸発してほぼ乾固する。
固体を沸騰水（４×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して５，
６−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルホ
ニルベンジリデン）−インデン−３−酢酸Ｍ．Ｐ．２２
８−２３０°を得る。（Ｒ_１＝水素、Ｒ_２＝ＣＨ_３、Ｒ
_３＝５−フルオロ、Ｒ_４＝６−フルオロ、Ｒ_５＝ＣＨ_３
ＳＯ_２ ⁻）。実施例８ ５，６−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルス
ルホニルベンジリデン）−３−インデニル酢酸 （Ａ）３，４−ジフルオロベンズアルデヒド 塩化メチレン２５０ｍｌ中のオルトジフルオロベンゼン
５７ｇ（０．５ｍｏｌ）を無水塩化アルミニウム１００
ｇ（０．７５ｍｏｌ）に加える。混合物を撹拌し（モー
ター）、ついで氷槽中で冷却しながらジクロロメチルメ
チルエーテル８５．５ｇ（０．７５ｍｏｌ）を滴下す
る。激しいＨＣｌ発生が起こり、反応混合物は橙−赤に
なる。添加後、混合物を室温で１５分撹拌し、液相を氷
及び水５００ｍｌ中にデカントする。末反応塩化アルミ
ニウムを無色になるまで塩化メチレンで洗浄し、洗液を
水に加える。混合物を塩化メチレン層が緑色になるまで
分離ロート中で十分に浸透する。有機層を中性になるま
で飽和炭酸カリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ_４）、蒸留して３，４−ジフルオロベンズアルデヒド
Ｂ．Ｐ．７０−７４°／２０ｍｉｎを得る。蒸留ポット
中の黒ずんだ（ｄａｒｋ）残渣を冷却して固体にしてト
リス−（３，４−ジフルオロフェニル）メタンＭ．Ｐ．
９５−９６°を得る。 ３，４−ジメチルベンズアルデヒド 出発物質としてｏ−キシレン及びジクロロメチルメチル
エーテルを用いて実施例６Ａの反応を繰り返す。同じ反
応条件及び技術を用いて３，４−ジメチルベンズアルデ
ヒドを得る。 ４−メルカプトベンズアルデヒド 出発物質としてメルカプトベンゼン及びジクロロメチル
メチルエーテルを用いて実施例６Ａの反応を繰り返す。
同じ反応条件及び技術を用いて４−メルカプトベンズア
ルデヒドを得る。 （Ｂ）５，６−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メ
チルスルホニルベンジリデン）−３−インデニル酢酸 実施例６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ及び６Ｇの反応を
繰り返して５，６−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ
−メチルスルホニルベンジリデン）−３−インデニル酢
酸を得る。（Ｒ_１＝水素、Ｒ_２＝ＣＨ_３、Ｒ_３＝５−フ
ルオロ、Ｒ_４＝６−フルオロ、Ｒ_５＝ＣＨ_３ＳＯ_２）。
同様にして、実施例８Ｂの反応に３，４−ジメチルベン
ズアルデヒドを用いて５，６−ジメチル−２−メチル−
１−（ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）−３−イン
デニル酢酸を得る。実施例８Ｂの反応で６−メルカプト
ベンズアルデヒドを用いてｂ−メルカプト−２−メチル
−１−（ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）−３−イ
ンデニル酢酸を得る。実施例９ α−（１−ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）−２−
メチル−５−メトキシ−６−フルオロ−３−インデニル
酢酸 （Ａ）３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド 乾燥塩化メチレン５００ｍｌ中ｏ−フルオロアニソール
１０１ｇ（０．８０ｍｏｌ）の溶液に等量の塩化メチレ
ン中四塩化チタン１８２ｇ（０．９６ｍｏｌ、１．２当
量）及びα、α−ジクロロメチルメチルエーテル１１０
ｇ（０．９６ｍｏｌ）の溶液を３０分かけて滴下する。
氷浴により温度を１０−２０℃に維持する。混合物を室
温で１時間より長く撹拌し、ついで砕いた氷水上に撹拌
下注ぐ。エーテル（１Ｌ）を加え、混合物を窒素下溶液
になるまで撹拌する。有機層を水（３ｘ）、重炭酸ナト
リウム溶液（３ｘ）で抽出し、乾燥する（ＭｇＳ
Ｏ_４）。溶媒を３０°で蒸発除去して粗生成物を油とし
て得る。ジャケットで被覆したＶｉｇｒｅｕｘカラムを
通して油を真空蒸留して３−フルオロ−４−メトキシベ
ンズアルデヒドＢ．Ｐ．１２０−１２１℃（１０ｍｍＨ
ｇ）、Ｒｆ０．６（シリカゲルＧプレート、塩化メチレ
ン）を得る。 （Ｂ）３−フルオロ−４−メトキシ−α−メチルケイ皮
酸 ３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド３４．２
ｇ（０．２２ｍｏｌ）、無水プロピオン酸５０ｇ（０．
３８ｍｏｌ）及びプロピオン酸ナトリウム２１ｇ（０．
２２ｍｏｌ）の混合物を窒素下１５０℃で１５時間撹拌
する。反応混合物を撹拌下水１．３Ｌ中に注いで生成物
を沈殿させる。２．０Ｎ水酸化カリウム溶液（５００ｍ
ｌ）を加え、混合物を酸が溶解するまで数時間撹拌す
る。水溶液をエーテル（３ｘ）で抽出し、撹拌下濃塩酸
で酸性にする。沈殿生成物を回収し、水で十分に洗浄
し、真空オーブン中水酸化カリウムペレット上５０℃で
乾燥して３−フルオロ−α−メチル−４−メトキシケイ
皮酸Ｍ．Ｐ．１６７−１６９℃、Ｒｆ０．５（シリカゲ
ルＧ、塩化メチレン−メタノ−ル（１：１））を得る。 （Ｃ）３−フルオロ−４−メトキシ−α−メチルジヒド
ロケイ皮酸 メタノ−ル８００ｍｌ中の３−フルオロ−４−メトキシ
−α−メチルケイ皮酸（４９．５ｇ、０．２３６ｍｏ
ｌ）を理論量の水素取込みが生じるまで圧力４３ｌｂ
ｓ．（約２．９気圧）及び室温で水素化する（２０℃で
２４分、酸化白金触媒１．５ｇ使用）。溶液を濾過し、
６０°に加温して蒸発して３−フルオロ−４−メトキシ
−α−メチルジヒドロケイ皮酸Ｒｆ０．５（シリカゲル
Ｇ、塩化メチレン−メタノ−ル（９：１））を得る。 （Ｄ）５−フルオロ−６−メトキシ−２−メチルインダ
ノン ポリリン酸５００ｇ中３−フルオロ−α−メチル−４−
メトキシジヒドロケイ酸４９．３ｇ（０．２３ｍｏｌ）
の混合物をスチーム浴上時折りの撹拌下９５℃で７５分
加熱する。暗赤色溶液を水３．０Ｌ中に注ぎ、混合物を
一夜撹拌する。沈殿生成物を回収し、水で十分に洗浄
し、エーテル中に取る。エーテル溶液を重炭酸カリウム
水（４ｘ）で抽出し、塩化メチレンで希釈し、乾燥する
（ＭｇＳＯ_４）。有機溶液を蒸発し、塩化メチレン−石
油エーテルから得る再結晶して５−フルオロ−６−メト
キシ−２−メチルインダノン（Ｍ．Ｐ．７６−７８°）
を得る。 （Ｅ）６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−３イ
ンデニル酢酸メチル 機械的撹拌機、還流冷却器、乾燥管、滴下ロート及び窒
素導入口を備えた５００ｍｌ三ッ首フラスコに亜鉛シー
ト８．０ｇ及び乾燥ベンゼン１００ｍｌを入れる。乾燥
ベンゼン１００ｍｌ中５−フルオロ−６−メトキシ−２
−メチルインダノン２１．３ｇ（０．１１ｍｏｌ）及び
ブロモ酢酸メチル１８．３６ｇ（０．１２１ｍｏｌ）の
溶液２−３ｍｌを一度に加える。ヨウ素結晶を加える。
混合物を撹拌下穏やかに加熱する。ヨウ素色が消失した
後、混合物の残りを徐々に加える。反応を還流温度で約
１８時間加熱する。混合物を５％Ｈ_２ＳＯ_３６００ｍｌ
及び氷約５００ｇ上に注ぐ。少量のエーテルを加える。
有機層を分離し、５％Ｈ_{２ＳＯ ４}、水、ＫＨＣＯ_３溶液
及び最後に再び水でそれぞれ３回洗浄する。有機層を乾
燥し、（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して赤色油（静置により結
晶該する）２７．６ｇを得る。塩化メチレン−メタノ−
ル（９９：１）を用いるシリカゲルＧ上の薄層クロマト
グラフィーによる生成物のＲｆは０．５である。さらな
る精製なしに、ヒドロキシエステルを脱水してインデニ
ルアセテートを得る。乾燥ベンゼン２００ｍｌ中の粗製
エステル１４．２ｇ（５３ｍｏｌ）及び五酸化リン３６
ｇを撹拌下で１／２時間還流する。冷却後、反応混合物
を濾過し、固体残渣をベンゼンで十分る洗浄する。ベン
ゼン濾過を塩水で２回洗浄し、乾燥する。（ＭｇＳ
Ｏ_４）。有機溶液を濃縮してわずかに着色した、急速に
結晶化する油を得る。粗生成物を塩化メチレン−石油エ
ーテルから再結晶して６−フルオロ−５−メトキシ−２
−メチル−３−インデニル酢酸メチル（Ｍ．Ｐ．６１−
６２°）を得る。 （Ｆ）６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−
（ｐ−メチルチオベンジリデン）−３−インデニル酢酸 ６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−３−インデ
ニル酢酸メチル９．３ｇ（０．０３７ｍｏｌ）及びメチ
ルチオベンズアルデヒド６．３ｇ（１．１当量）の溶液
に２５％メタノール性ナトリウムメトキシド１６ｍｌ
（２．０当量）を加える。混合物を窒素下で２時間還流
撹拌する。等量の水を滴下し、還流を３０分続ける。溶
液を冷却し、水で希釈し、エーテル（３ｘ）で抽出す
る。残存エーテルを室素で追い出し、水溶液を５０％氷
酢酸で酸性にする。沈殿した生成物を回収し、水で十分
に洗浄する。粗生成物をメタノールから再結晶して６−
フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ｐ−メチ
ルチオベンジリデン）−２−インデニル酢酸Ｍ．Ｐ．１
７２−１７４°を得る。 （Ｇ）６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−
（ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）−３−インデニ
ル酢酸 水４０ｍｌ中過ヨウ素酸ナトリウム４．２８ｇ（２０ｍ
ｏｌ）の溶液をメタノール３００ｍｌ及び十分なアセト
ン中の６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−
（ｐ−メチルチオベンジリデン）−３−インデニル酢酸
３．７０ｇ（１０ｍｏｌ）に滴下して溶液を得る。この
溶液を室温で一夜撹拌し、濾過する。濾液を３０°で蒸
発して小容量にし、それによって生成物を沈殿させる。
懸濁液を数倍の水で希釈し、冷却し、回収する。水及び
冷メタノール−水（１：１）ですすいだ後、生成物を水
酸化カリウムペレット上で真空乾燥し、ついで真空オー
ブン中７０℃で乾燥する。粗生成物を塩化メチレン−石
油エーテルから再結晶して６−フルオロ−５−メトキシ
−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリ
デン）−３−インデニル酢酸（Ｍ．Ｐ．１９０−１９３
°）を得る。アセトン溶液中の６−フルオロ−５−メト
キシ−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルフィニルベン
ジリデン）−３−インデニル酢酸１モルあたりｍ−クロ
ロ過安息香酸１．０ｍｏｌを添加して実施例７の操作に
従って６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−
（ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）−３−インデニ
ル酢酸を製造する。実施例３Ａ、３Ｂ及び３Ｃの操作に
従ってα−〔１−（ｐ−メチルスルホニルベンジリデ
ン）−２−メチル−５−メトキシ−６−フルオロ−３−
インデニル〕−プロピオン酸を製造する。（Ｒ_１＝水
素、Ｒ_２＝ＣＨ_３、Ｒ_３＝５−ＣＨ_３−Ｏ−、Ｒ_４＝水
素、Ｒ_５＝ＣＨ_３−ＳＯ_２ ⁻）。実施例１０ α−（１−ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）−２−
メチル−５−フルオロ−３−インデニル酢酸 （Ａ）ｐ−フルオロ−α−メチルケイ皮酸 窒素をどっと流した１Ｌ三ッ首フラスコ中でｐ−フルオ
ロベンズアルデヒド（２００ｇ、１．６１ｍｏｌ）、無
水プロピオン酸（３．５ｇ、２．４２ｍｏｌ）及びプロ
ピオン酸ナトリウム（１５５ｇ、１．６１ｍｏｌ）を混
合する。フラスコを油浴中で徐々に１４０゜まで加熱す
る。２０時間後フラスコを１００゜まで冷却し、水８Ｌ
に注ぐ。水２Ｌ中の水酸化カリウム（３０２ｇ）を加え
て沈殿を溶解する。水溶液をエーテルで抽出し、エーテ
ル抽出液を水酸化カリウム溶液で洗浄する。合した水層
を濾過し、濃ＨＣｌで酸性にし、濾過し、回収した固体
を水で洗浄し、それによって、ｐ−フルオロ−α−メチ
ルケイ皮酸を得、これをそのまま用いる。 （Ｂ）ｐ−フルオロ−α−メチルヒドロケイ皮酸 エタノ−ル３．６Ｌ中のｐ−フルオロ−α−メチルケイ
皮酸（１７７．９ｇ、０．９８７ｍｏｌ）に５％Ｐｄ／
Ｃ １１．０ｇを加え、混合物を４０ｐｓｉ（約２．７
気圧）の水素圧下室温で還元する。取込みは３１／３２
ｌｂｓ．（理論値の９７％）である。触媒を濾過し、
濾液を真空濃縮して生成物ｐ−フルオロ−α−メチルヒ
ドロケイ皮酸を得、これを重さを測ることなく次の工程
に用いる。 （Ｃ）６−フルオロ−２−メチルインダノン スチーム浴上でポリリン酸９３２ｇに７０゜で攪拌下徐
々にｐ−フルオロ−α−メチルヒドロケイ皮酸（９３．
２ｇ、０．５ｍｏｌ）を加える。温度を徐々に９５°に
上げ、混合物をこの温度で１時間保持する。混合物を放
冷し、水２Ｌを加える。水層をエーテルで抽出し、エー
テル溶液を飽和塩化ナトリウム溶液、５％Ｎａ_２ＣＯ_３
溶液、水で２回洗浄し、乾燥する。エーテル濾液をシリ
カゲル２００ｇとともに濃縮し、５％エーテル−石油エ
ーテルを用いて充填した５ポンド（約２．２７ｋｇ）の
シリカゲルカラムに加える。カラムを５−１０％エーテ
ル−石油エーテルで溶出し、ＴＬＣに付して６−フルオ
ロ−２−メチルインダノンを得る。 （Ｄ）５−フルオロ−２−メチルインダノン−３−酢酸 乾燥トルエン（１５．５ｍｌ）中６−フルオロ−２−メ
チルインダノン（１８．４ｇ、０．１１２ｇモル）、シ
アノ酢酸（１０．５ｇ、０．１２３ｍｏｌ）、酢酸
（６．６ｇ）及び酢酸アンモニウム（１．７ｇ）の混合
物を攪拌下で２１時間還流し、その間放出された水をデ
ィーンスターク（Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ）トラップに回
収する。トルエンを濃縮し、残渣を熱エタノ−ル６０ｍ
ｌ及び２．２Ｎ水酸化カリウム水溶液１４ｍｌに溶解す
る。水１５０ｍｌ中の８．５％ＫＯＨ２２ｇを加え、混
合物を窒素下で１３時間還流する。エタノ−ルを真空下
除去し、水５００ｍｌを加え、水溶液をエーテルで十分
に洗浄し、ついで木炭と共に煮沸する。水性濾液を５０
％塩酸でｐＨ２に酸性化し、冷却し、沈殿を回収する。
このようにして乾燥５−フルオロ−２−メチルインデニ
ル−３−酢酸（Ｍ．Ｐ．１６４−１６６°）を得る。 （Ｅ）５−フルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルチ
オベンジリデン）−３−インデニル酢酸 ５−フルオロ−２−メチル−３−インデニル酢酸（１５
ｇ、０．０７２ｍｏｌ）、ｐ−メチルチオベンズアルデ
ヒド（１４．０ｇ、０．０９１ｍｏｌ）及びナトリウム
メトキシド（１３．０ｇ、０．２４ｍｏｌ）をメタノー
ル（２００ｍｌ）中で窒素下６０゜で６時間攪拌加熱す
る。冷後、反応混合物を氷水７５０ｍｌに注ぎ、２．５
Ｎ塩酸で酸性化し、回収した固体を少量のエーテルでト
リチュレートして５−フルオロ−２−メチル−１−（ｐ
−メチルチオベンジリデン）−３−インデニル酢酸
（Ｍ．Ｐ．１８７−１８８．２°）を得る。Ｕ．Ｖ．
（メタノール中）λ_ｍａｘ３４８ｍμ（Ｅ％５００）、
２５８（５５７）、２５８（４９５）、３５３（５１
３）、２６２．５（５７７）、２４２．５（５１１）。 （Ｆ）５−フルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルス
ルフィニルベンジリデン）−３−インデニル酢酸 メタノール（２５０ｍｌ）及びアセトン（１００ｍｌ）
の混合物中の５−フルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メ
チルチオベンジリデン）−３−インデニル酢酸（３．４
ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液に攪拌下水（５０ｍｌ）中
過ヨウ素酸ナトリウム（３．８ｇ、０．０１８ｍｏｌ）
の溶液を加える。１８時間後に水（４５０ｍｌ）を加
え、有機溶媒を真空下３０゜より下の温度で除去する。
沈殿した生成物を濾過し、乾燥し、酢酸エチルから再結
晶して５−フルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルス
ルフィニルベンジリデン）−３−インデニル酢酸を得
る。酢酸エチルでの繰り返しの再結晶によってシス−５
−フルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルフィニ
ルベンジリデン）−３−インデニル酢酸、Ｍ．Ｐ．１８
４−１８６°を得る。Ｕ．Ｖ．（メタノール中）λ
_ｍａｘ３２８（Ｅ％３７７）、２８６（４３２）、２５
７．５シュルダー（４１３）、２２７（５４８）。さら
なる操作によってシス−５−フルオロ−２−メチル−１
−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）−３−イン
デニル酢酸、Ｍ．Ｐ．１７９−１８１℃の第２の多形体
の存在が判明する。本実施例１Ｃにおいてすでに記載し
たような操作によって５−クロロ−２−メチル−１−
（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）−３−インデ
ニル酢酸を製造し、これを以下に示す操作によって対応
するスルホニル化合物に変換することができる。メタノ
ール（２５０ｍｌ）及びアセトニトリル（５００ｍｌ）
中５−フルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルフ
ィニルベンジリデン）−３−インデニル酢酸（１００
ｇ、０．２８１ｍｏｌ）の攪拌冷却した混合物にナトリ
ウムメトキシド（ＭｅＯＨ中、４．４Ｍ、６８．５ｍ
ｌ、０．３ｍｏｌ）を滴下して５−フルオロ−２−メチ
ル−１−（ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）−３−
インデニル酢酸を製造する。重炭酸ナトリウム（０．５
６ｍｏｌ）及び過酸化水素（水中３０％、０．５６ｍｏ
ｌ）を加え、−１０℃で１８時間反応させる。過剰の重
炭酸ナトリウムを濾去し、冷却した濾液（０℃）を１Ｍ
塩酸（３５０ｍｌ）の滴下によりｐＨ７に中和する。生
ずる生成物を濾過し、メタノールで洗浄する。精製をチ
ェックするために薄層クロマトグラフィー系クロロホル
ム：メチルイソブチルケトン（８：２）を用いる（Ｒｆ
値は０．２１である）。生成物の再結晶のためにテトラ
ヒドロフラン／ジイソプロピルエーテルの組合せを用い
ることができる。反応収率は８９％である。生成物は融
点２０５−２０６℃を有する。（Ｒ_１＝水素、Ｒ_２＝Ｃ
Ｈ_３、Ｒ_３＝５−フルオロ、Ｒ_４＝水素、Ｒ_５＝ＣＨ_３
ＳＯ_２ ⁻）。実施例３Ａ、３Ｂ及び３Ｃの操作によって
α−〔１−（ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）−２
−メチル−５−フルオロ−３−インデニル〕−プロピオ
ン酸を製造する。実施例１１ シス−５，７−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メ
チルスルホニルベンジリデン）−３−インデニル酢酸 （Ａ）２，４−ジフルオロベンズアルデヒド ２５０ｍｌ三ツ首フラスコに攪拌機、温度系、フラスコ
の底までの長い足を有する滴下ロート及びフードの裏側
に続く管を有する還流冷却器を装備する。２，４−ジフ
ルオロトルエン５０ｇ（０．３８ｍｏｌ）を攪拌下加熱
還流し、Ｈａｎｏｖｉａ紫外灯で照射する。臭素４１．
５ｍｌを徐々に加える。反応を２．５時間で終了させる
が、その間温度は１１２°から１５５°まで上昇する。
２Ｌ三ツ首フラスコに攪拌機及び還流冷却器を装備す
る。フラスコに水２００ｍｌ及び炭酸カルシウム１４０
ｇを入れる。冷却した上述の反応混合物をすすぎのため
の少量のエーテルを用いて移す。攪拌下で１８時間還流
して加水分解を完了させる。スチーム蒸留によって反応
フラスコからアルデヒドを単離する。油を分離し、水相
をエーテルで１回抽出する。合した油及びエーテル抽出
液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して依然として
少量のエーテルを含有する２，４−ジフルオロベンズア
ルデヒドを残し、これを短いＶｉｇｒｅｕｘカラムを通
して減圧蒸留し、いくつかの画分に分離する。これらを
合して２，４−ジフルオロベンズアルデヒドＢ．Ｐ．５
６−５８°（１２ｍｍ）を得る。 （Ｂ）２，４−ジフルオロ−α−メチルケイ皮酸 ５００ｍｌ三ツ首フラスコに還流冷却器、乾燥管、攪拌
機及びＮ_２導入口を装備する。２，４−ジフルオロベン
ズアルデヒド５５．４ｇ（０．３９ｍｏｌ）及び無水プ
ロピオン酸５６ｍｌの混合物にプロピオン酸無水物３８
ｇ（０．３９ｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素下１
３５−１４０°（油浴温度）で１９時間加熱攪拌する。
まだ温かい溶液を攪拌下水１Ｌ中に注ぐ。固体が分離す
るが、水酸化カリウム５６ｇの添加により溶解する。溶
液をエーテルで抽出し、スチーム浴上で加熱してエーテ
ルを除去する。氷浴中で冷却後、濃塩酸を攪拌下添加す
る。分離する生成物を集め、冷水で洗浄する。ＫＯＨ上
６０°で乾燥後、２，４−ジフルオロ−α−メチルケイ
皮酸Ｍ．Ｐ．１２６−１２８°を得る。 （Ｃ）２，４−ジフルオロ−α−メチルケイ皮酸 メタノール８００ｍｌ中で２，４−ジフルオロ−α−メ
チルケイ皮酸６０ｇ（０．３ｍｏｌ）を酸化プラチナ触
媒１．５ｇと共に水素４２ ｌｂｓ．（約１９ｋｇ）の
初期圧力下１当量の水素が吸収されるまで振盪する。反
応時間は３０分である。濾過によって触媒を除去し、メ
タノールで洗浄する。メタノールを留去して油として殆
ど無色の２，４−ジフルオロ−α−メチルジヒドロケイ
皮酸を得、これを次の工程でさらなる精製なしに用い
る。 （Ｄ）４，６−ジフルオロ−２−メチルインダノン 塩化チオニル１２５ｍｌ中２，４−ジフルオロ−α−メ
チルジヒドロケイ皮酸５４．８ｇ（０．２７４ｍｏｌ）
の溶液を９０分攪拌し、ついで還流下９０分より長く攪
拌する。反応溶液を減圧下蒸発して油として酸塩化物生
成物を得る。乾燥二硫化炭素２５０ｍｌ中氷浴冷却した
粉未無水塩化アルミニウムの溶液に二硫化炭素１００ｍ
ｌ中酸クロリド６０ｇの溶液を１０分かけて滴下する。
添加後、氷浴を除去し、温度を徐々に上げて室温にす
る。混合物を室温で２０時間攪拌し、１０塩酸水−砕氷
２Ｌ中に攪拌下注ぐ。エーテルを加え、すべてのものが
溶解するまで攬拌を続ける。エーテル層を５％塩酸（２
ｘ）、水（２ｘ）及び重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ）で
抽出し、ついで塩化メチレンで希釈し、乾燥する（Ｍｇ
ＳＯ_４）。濾過した溶液を７０℃に加温して蒸発し、粗
製４，６−ジフルオロ−α−メチルインダノンを油とし
て得るが、これは静置により結晶化する。この粗生成物
を石油エーテル塩化メチレン（２：１）で充填したＪ．
Ｔ．Ｂａｋｅｒ３４０５のシリカゲル４００ｇのカラム
（７．０×３５ｃｍ）上のクロマトグラフィーによって
精製する。カラムを同じ溶媒系で展開、溶出し、塩化メ
チレン−石油エーテルから再結晶して４，６−ジフルオ
ロ−２−メチルインダノンＭ．Ｐ．６８−６９℃を得
る。 （Ｅ）５，７−ジフルオロ−２−メチルインデニル−３
−酢酸メチル 乾燥ベンゼン１００ｍｌ中に４，６−ジフルオロ−２−
メチルインダノン１５．０ｇ（８３ｍｏｌ）及びブロモ
酢酸メチル１４．０ｇ（１．１当量）を含有する溶液の
約２０％を乾燥ベンゼン７４ｍｌ中粉末化した亜鉛粉末
（Ｍｅｒｃｋ，１２０゜／２２ｍｍで乾燥）の攬拌懸濁
液に窒素雰囲気下に加える。ヨウ素のいくつかの結晶を
加え、混合物を徐々に還流状態にする。溶液の残りを１
０分かけて滴下し、混合物を還流下で一夜すなわち１７
時間攪拌する。反応物を冷却して室温にし、混合物を２
０％硫酸水−砕氷２Ｌ中に攪拌下注ぎ、澄明な溶液が得
られるまでエーテルを加える。エーテル層を５％硫酸水
（３ｘ）、水（３ｘ）で抽出し、塩化メチレンで希釈
し、乾燥する（ＭｇＳＯ_４）。濾過したエーテル性溶液
を蒸発して粗製ヒドロキシエステルを得る。乾燥ベンゼ
ン４００ｍｌのヒドロキシエステル（２０．０ｇ）に粉
末化した五酸化リン（６０．０ｇ）を加える。混合物を
還流下で３０分攪拌し、澄明なベンゼン溶液をデカント
する。残渣をベンゼンですすぎ、ついでエーテルですす
ぐ。合した有機溶液をエーテルで希釈し、硫酸ナトリウ
ム水溶液で６回、重炭酸カリウム水溶液で２回抽出し、
塩化メチレンで希釈し、乾燥する（ＭｇＳＯ_４）。濾過
後の溶出液の蒸発によって粗製酢酸インデニル生成物を
油として得る。生成物を石油エーテルから結晶化して
５，７−ジフルオロ−２−メチルインデニル−３−酢酸
メチルＭ．Ｐ．６９−７０℃を得る。 （Ｆ）５，７−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メ
チルチオベンジリデン）−３−インデニル酢酸、幾何異
性体混合物 粉末化ナトリウムメトキシド２．２ｇ（４０ｍｏｌ）を
乾燥メタノール４０ｍｌ中、５，７−ジフルオロ−２−
メチル−インデニル−３−酢酸メチル（４．７８ｇ）
（２０ｍｏｌ）及びｐ−メチルチオベンズアルデヒド
３．３５ｇ（２２ｍｏｌ）の懸濁液に窒素下で加える。
生じる澄明な溶液を６０分還流する。等量の水を加え、
還流を窒素下で３０分続けてケン化を完了する。溶液を
数倍容量の水で希釈し、エーテルで抽出する。水溶液を
通して窒素をバブリングして残存するエーテル溶媒を除
去する。５０％酢酸水（４０ｍｌ）を用いて生成物を沈
殿させる。生成物を集め、水で十分洗浄する。ついでこ
れをデシケーター中水酸化カリウムペレット上で乾燥
し、最後にオーブン中１００°で乾燥する。粗生成物を
塩化メチレン−石油エーテルから再結晶して、シスにつ
いては７．８２ｒでトランスについては８．２０ｒでＮ
ＭＲスペクトル中の２−ＣＨ_３シグナルを積分すること
によって同定し得る、比１：３の、Ｍ．Ｐ．１６４−１
７３°の酸のシス及びトランス異性体の混合物を得る。 （Ｇ）カラムクロマトグラフィーによるシス−メチル−
５，７−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルチ
オベンジリデン）−３−インデニルアセテートの単離 濃硫酸４滴を乾燥メタノール６０ｍｌ中５，７−ジフル
オロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルチオベンジリデ
ン）−３−インデニル酢酸１．０ｇ（２．８ｍｏｌ）の
溶液に加え、溶液を還流下で一夜攪拌する。溶液を冷却
し、結晶を分離し、回収し、冷メタノール水（１：１）
ですすぎ、水酸化カリウムペレットで乾燥する。これら
の結晶は約９５％のトランス異性体であることが見い出
され、これをメタノールから再結晶して精製することに
よりトランス異性体Ｍ．Ｐ．１０６−１０６．５℃とす
ることができた。粉末化した重炭酸カリウムを最初の収
穫結晶からの濾液に加え、ついで水を加える。このよう
にして混合エステルの第２の収穫を得るが、このもの
は、シスリッチであり、クロマトグラフィーに付す。シ
ス及びトランス混合エステル１．７ｇを塩化メチレン−
石油エーテル（１：９）で充填したＪ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ
３４０５のシリカゲル２５０ｇのカラム（３．０×９０
ｃｍ）上でクロマトグラフィーに付す。カラムを展開
し、１：４比の同じ溶媒で溶出する。黄色バンドを溶出
し、これを０．３−０．４Ｌカットで取る。このように
してトランス異性体及びシス異性体（Ｍ．Ｐ．９４−９
４°）を得る。トランス異性体のＵ．Ｖ．（ＭｅＯＨ
中）λ_ｍａｘ２１７、２５６及び３６２ｍμ、シス異性
体のＵ．Ｖ．（ＭｅＯＨ中）λ_ｍａｘ２６０及び３５７
ｍμ。 （Ｈ）シス−５，７−ジフルオロ−２−メチル−１−
（ｐ−メチルチオベンジリデン）−３−インデニル酢酸 １．０Ｎ水酸化ナトリウム水３．０ｍｌ（３．０ｍｏ
ｌ）を窒素下メタノール２０ｍｌ中の５，７−ジフルオ
ロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルチオベンジリデン）
−３−インデニル酢酸シスメチル２５０ｍｇ（０．６４
ｍｏｌ）に加える。混合物を１時間還流し、冷却し、水
で希釈し、５０％酢酸数ｍｌで酸性にする。結晶が生成
するが、氷浴でさらに冷却した後、これらを集め、水で
十分に仕上げ、吸引によりほぼ乾燥する、生成物をメタ
ノール水から再結晶し、真空デシケーター中水酸化カリ
ウムペレット上で乾燥し、最終的に真空オーブン中１０
０℃で乾燥する。このようにしてシス−５，７−ジフル
オロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルチオベンジリデ
ン）−３−インデニル酢酸（Ｍ．Ｐ．１８２−１８４
°）を得る。 （１）シス−５，７−ジフルオロ−２−メチル−１−
（ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）−３−インデニ
ル酢酸 水２ｍｌの過ヨウ素酸ナトリウム２１４ｍｇ（１．０ｍ
ｏｌ）をメタノール１２ｍｌ及びアセトン約０．５ｍｌ
中のシス−５，７−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ
−メチルチオベンジリデン）−３−インデニル酢酸１７
０ｍｇ（０．４７５ｍｏｌ）に室温で加える。混合物を
一夜攪拌する。塩化メチレン−メタノール溶剤（１：
１）を用いるシリカゲルＧ上の薄層クロマトグラフィー
による検査によると出発物質はないがＲｆ０．５５に痕
跡のスルホンがあることが分かる。反応混合物を濾過
し、加熱なしに濃縮して少量にし、水で希釈する。生成
物を集め、水ですすぎ、真空デシケーター中水酸化カリ
ウムペレット上で乾燥し、最後にオーブンデシケーター
中８０°で乾燥する。生成物を酢酸エチル−石油エーテ
ルから再結晶して純粋なシス−５，７−ジフルオロ−２
−メチル−１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデ
ン）−３−インデニル酢酸Ｍ．Ｐ．１８８−１８９℃を
得、これを実施例１Ｅの操作によってシス−５，７−ジ
フルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルホニルベ
ンジリデン）−３−インデニル酢酸に変換する。（Ｒ_１
＝水素、Ｒ_２＝ＣＨ_３、Ｒ_３＝５−フルオロ、Ｒ_４＝７
−フルオロ、Ｒ_５＝ＣＨ_３ＳＯ_２）。実施例１２ α−（１−メチルスルホニルベンジリデン−２−メチル
−５，６−ジフルオロ−３−インデニル）−プロピオン
酸 実施例３Ａ、Ｂ及びＣの操作によってα−〔１−ｐ−メ
チルスルフィニルベンジリデン〕−２−メチル−５，６
−ジフルオロ−３−インデニル〕−プロピオン酸（０．
０１ｍｏｌ）を製造し、実施例１Ｅの操作を用いてスル
ホニル誘導体に変換する。これによって目的とする化合
物が得られる（Ｒ_１＝水素、Ｒ_２＝ＣＨ_３、Ｒ_３＝５−
フルオロ、Ｒ_４＝６−フルオロ、Ｒ_５＝ＣＨ_３Ｓ
Ｏ_２）。実施例１３ α−（１−ｐ−メチルスルホニルベンジリデン−２−メ
チル−５−フルオロ−６−メトキシ−３−インデニル）
−プロピオン酸 実施例３Ａ−３Ｃの操作によってα−〔１−（ｐ−メチ
ルスルフィニルベンジリデン）−２−メチル−５−フル
オロ−６−メトキシ−３−インデニル〕−プロピオン酸
を製造し、これを実施例１Ｅの操作を用いてスルホニル
誘導体に変換する（Ｒ_１＝メチル、Ｒ_２＝メチル、Ｒ_３
＝５−フルオロ、Ｒ_４＝６−メトキシ、Ｒ_５＝ＣＨ_３Ｓ
Ｏ_２）。実施例１４ α−（１−ｐ−メチルスルホニルベンジリデン−２−メ
チル−５−フルオロ−３−インデニル）−プロピオン酸 実施例３Ａ−３Ｃの操作によってα−〔１−（ｐ−メチ
ルスルフィニルベンジリデン）−２−メチル−５−フル
オロ−３−インデニルプロピオン酸を製造し、実施例１
Ｅの操作を用いてスルホニル誘導体に変換する（Ｒ_１＝
メチル、Ｒ_２＝メチル、Ｒ_３＝５−フルオロ、Ｒ_４＝水
素、Ｒ_５＝ＣＨ_３ＳＯ_２）。実施例１５ Ｎ−〔５−フルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルス
ルホニルベンジリデン）−３−インデニルアセチル〕グ
リシン （Ａ）ベンジル−Ｎ−〔５−フルオロ−２−メチル−１
−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）−３−イン
デニルアセチル〕−グリシネート モルホリンの代りにベンジルアミンアセテートを用いて
実施例１４の操作を行って上述の化合物を生産する。 （Ｂ）Ｎ−〔５−フルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メ
チルスルフィニルベンジリデン）−３−インデニルアセ
チル〕−グリシン 無水エタノ−ル２５ｍｌ及び１Ｎ水酸化ナトリウム２．
５ｍｌの混合物中のベンジル−Ｎ−〔５−フルオロ−２
−メチル−１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデ
ン）−３−インデニルアセチル〕−グリシネート（０．
０３ｍｏｌ）を室温で１８時間静置する。溶液を水で希
釈し、エーテルで抽出する。水層を希塩酸で酸性にし、
有機生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶液を蒸発してＮ−〔５−フルオ
ロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジ
リデン）−３−インデニル酢酸を得、対応するインデニ
ルアシルグリシンを得、これを実施例１Ｅの操作を用い
て対応するスルホニル誘導体に変換することができる。実施例１６ （Ａ）５−フルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルス
ルホニルベンジリデン）−３−インデニル酢酸ナトリウ
ム メタノ−ル（１０ｍｌ）中の５−フルオロ−２−メチル
−１−（ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）−３−イ
ンデニル酢酸（１．７９ｇ）をメタノール（５ｍｌ）中
ナトリウムメトキシド（０．２７ｇ）の溶液に加える。
反応混合物を２０分攪拌し、蒸発乾固して５−フルオロ
−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルホニルベンジリデ
ン）−３−インデニル酢酸ナトリウムを得る。 （Ｂ）５−フルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルス
ルホニルベンジリデン）−３−インデニル酢酸カルシウ
ム 上記反応をカルシウムメトキシド１モルに対し酸２モル
を用いて繰り返す。同じ反応条件及び技術を用いて５−
フルオロ−２−メチル−１−（ｐ一メチルスルホニルベ
ンジリデン）−３−インデニル酢酸カルシウムを得る。実施例１７ ５−メトキシ−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルホニ
ルベンジリデン）−３−インデニル−γ−トランス−ク
ロトン酸 実施例１中の操作Ｃ及びＤに従って、６−メトキシ−２
−メチルインダノンをγ−ブロモクロトン酸メチルエス
テルと反応させて目的とするメチルチオ生成物を得る。
同様に表Ｉに掲げられ実施例２に従って合成された他の
インダノンのいずれかをγ−ブロモクロトン酸メチルエ
ステルまたはγ−ブロモ−γ−メチルクロトン酸メチル
エステルと共に上記操作において用いて、対応するイン
デニルクロトン酸を得る。これらのすべてを実施例１Ｅ
に従って過ヨウ素酸塩を用いてメチルチオからメチルス
ルホニル化合物に酸化する。実施例１８ ５−メトキシ−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルホニ
ルシンナミリデン）−３−インデニル酢酸 実施例１の操作Ｄに従って、５−メトキシ−２−メチル
−３−インデニル酢酸メチルとｐ−メチルチオシンナム
アルデヒドとを縮合させて目的とするメチルチオ生成物
を得、これを操作１Ｅに従って酸化して標記化合物にす
ることができる。同様に、他の酢酸３−インデニル類、
プロピオン酸３−インデニル類またはクロトン酸３−イ
ンデニル類（実施例１７参照）を用いる場合には、実施
例１Ｅに従う中間体メチルチオ化合物の酸化後に対応す
るスルホニル化合物が得られる。実施例１９ α−（１−ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）−２−
メチル−５−フルオロ−３−インデニル酢酸メチルエス
テル 実施例１０の操作によって５−フルオロ−２−メチル−
１−（ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）−３−イン
デニル酢酸を製造し、以下の操作によってメチルエステ
ル誘導体に変換する。メタノール（５ｍｌ）及びアセト
ニトリル（１０ｍｌ）中５−フルオロ−２−メチル−１
−（ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）−３−インデ
ニル酢酸（１．０４ｇ、０．００２８ｍｏｌ）の攪拌冷
却した溶液（０℃）にナトリウムメトキシド（メタノー
ル中４．４Ｍ、１．３６ｍｌ、０．００６ｍｏｌ）を加
える。３０分後、反応混合物を濃塩酸（５０ｍｌ）中に
滴下し、塩化メチレン（３×２５ｍｌ）で抽出する。有
機層を飽和重炭酸ナトリウム（３×２５ｍｌ）で抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。得られる
油をテトラヒドロフラン／ヘキサンから結晶化して目的
化合物０．２ｇを得る。融点は１６５−１６６℃であ
る。（Ｒ_１＝水素、Ｒ_２＝ＣＨ_３、Ｒ_３＝５−フルオ
ロ、Ｒ_４＝水素、Ｒ_５＝ＣＨ_３ＳＯ_２−、Ｍ＝ＯＣ
Ｈ_３）。本発明の化合物の他のメチルエステルも同様な
方法で製造することができる。実施例２０ 生物学的効果 本発明の化合物での処理による増殖阻害の程度を確認す
るために、種々の細胞系に対する実施例１０及び１９の
化合物の効果をアッセイした。これらの細胞系を用いて
得られる細胞毒性データは前癌性病変に対する効果を示
すものと考えられる。これらの実験に用いた細胞系は十
分に特徴づけられており、ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔ
ａｔｅｓ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ
ｉｔｕｔｅ（米国国立癌研究所）における新規な抗癌薬
のスクリーニングプログラムにおいて用いられている。
腫瘍細胞の細胞毒性はスルホロダミンＢアッセイを用い
て評価する。このアッセイにおいては、腫瘍細胞を９６
穴プレート中で平板培養し、ついで薬剤含有培地で７日
間処理する（連続暴露）。暴露期間（ｏｘｐｏｓｕｒｅ
ｐｅｒｉｏｄ）の終りの時点で、細胞を固定し、スル
ホロダミンＢ（Ｓｕｌｆｏｒｏｈｏｄａｍｉｎｅ Ｂ）
（ピンク蛍光染料）で染色する。染料をついで可溶化
し、得られるピンク溶液の光学濃度を９６穴プレート読
取機で測定した。処理穴の平均染料強度をコントロール
穴の平均染料強度で割って（各６穴）、薬物の細胞に対
する効果を求めた。染料強度は穴あたりのの細胞の数ま
たは蛋白質の量に比例する。かくして得られる「制御
％」（ｐｅｒｃｅｎｔ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）値は薬
物によって引き起こされた増殖阻害の程度を表す。各実
験についてＩＣ_５０値を求め、比較のために用いた。こ
の値は腫瘍細胞の増殖を５０％阻害するのに必要とされ
る薬の濃度を意味する。ＩＣ_５０値は試験した各薬物濃
度についての平均値を接続することによりグラフから得
た。各実験は薬物濃度あたり少なくとも６穴用いて行っ
た。濃度はＸ軸上に対数目盛でプロットした。得られた
ＩＣ_５０値を下記表Ｉに示す。 【表１】 前癌性病変の治療を必要とする患者が本発明方法に従っ
て化合物を定期的に（例えば１日に１回以上）服用する
ことができるように、実施例１−１９の化合物を製薬的
に許容される担体と共に常法により製剤化して単位投薬
形態にすることができる。結腸細菌が該スルホニル誘導
体の一部を未だ同定されていない代謝物に変換すること
が見い出された。具体的には、実施例１０の操作によっ
て製造したシス−５−フルオロ−２−メチル−１−〔ｐ
−メチルスルホニル）ベンジリデン〕インデン−３−酢
酸をヒト糞物質水懸濁液を含有する嫌気性小室中に導入
し、１−２４時間インキュベートすると、該スルホニル
化合物は、高圧液体クロマトグラフィーで示されるよう
に、未知誘導体に変換される。本発明の方法で用いられ
るスルホニル誘導体の正確な初期用量は合理的実験によ
って決定することができるが、サリンダックについて有
効であることが見い出された初期用量より大であると考
えられる。操作、製剤化及び使用の詳細においては、本
発明の精神、特に特許請求の範囲に定められた本発明の
精神から逸脱することなく種々の変化及び修飾を行うこ
とができることが理解されるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/235 9283−4Ｃ 31/275 9283−4Ｃ 31/535 9360−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 295/10 Ｚ (72)発明者 クラウス ブレンデル アメリカ合衆国 アリゾナ州 85715 ツ ーソン ノース マナー ドライヴ 3231

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項Ｉ】 前癌性病変を有する患者を治療する方法
   であって、該患者に生理的に有効な量の以下の式Ａの化
   合物を投与することを特徴とする該方法： 【化１】 〔式中、Ｒ_１は水素、低級アルキルまたはハロアルキル
   よりなる群から選ばれ、 Ｒ_２は水素またはアルキルよりなる群から選ばれ、 Ｒ_３及びＲ_４は各々独立して水素、アルキル、アシルオ
   キシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、ア
   ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノア
   ルキル、スルファミル、アルキルチオ、メルカプト、ヒ
   ドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、
   ハロゲン、シアノ、カルボキシル、カルボアルコキシ、
   カルバミド、ハロアルキルまたはシクロアルコキシより
   なる群から選ばれる１以上のメンバーであり、 Ｒ_５はアルキルスルホニルであり、ｍは０または１であ
   り、ｎは０または１であり、 Ｍはヒドロキシ、置換低級アルコキシ、アミノ、アルキ
   ルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｎ−モルホリノ、ヒドロ
   キシアルキルアミノ、ポリヒドロキシアミノ、ジアルキ
   ルアミノアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、及び
   基ＯＭｅ（式中、Ｍｅはカチオンである）よりなる群か
   ら選ばれる〕。 【請求項２】 Ｒ_３及びＲ_４がアルキル、アシルオキ
   シ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルまたはシクロ
   アルコキシから選ばれる請求項１の方法。 【請求項３】 Ｒ_１が水素である請求項２の方法。 【請求項４】 該化合物を経口投与する請求項１の方
   法。 【請求項５】 該化合物を製薬的に許容される担体中の
   単位投薬形態として経口的に投与する請求項１の方法。 【請求項６】 Ｍがヒドロキシまたはメトキシである請
   求項１の方法。 【請求項７】 該化合物が結腸放出のため腸溶性に被覆
   されている請求項１の方法。 【請求項８】 結腸ポリープを有する患者に薬理的に有
   効な量の式Ａの化合物を投与することによって該患者を
   治療することよりなる請求項１の方法。 【請求項９】 乳房の前癌性病変を有する患者に薬理的
   に有効な量の式Ａの化合物を投与することによって該患
   者を治療することよりなる請求項１の方法。 【請求項１０】 皮膚の前癌性病変を有する患者に薬理
   的に有効な量の式Ａの化合物を投与することによって該
   患者を治療することよりなる請求項１の方法。 【請求項１１】 前癌性病変を有する患者を治療する方
   法であって、該患者に生理的に有効な量の以下の式Ｂの
   化合物を投与することを特徴とする該方法： 【化２】 〔式中、Ｒ_１は水素、低級アルキルまたはハロアルキル
   よりなる群から選ばれ、 Ｒ_２は水素またはアルキルよりなる群から選ばれ、 Ｒ_３及びＲ_４は各々独立して水素、アルキル、アシルオ
   キシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、ア
   ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノア
   ルキル、スルファミル、アルキルチオ、メルカプト、ヒ
   ドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、
   ハロゲン、シアノ、カルボキシル、カルボアルコキシ、
   カルバミド、ハロアルキルまたはシクロアルコキシより
   なる群から選ばれる１以上のメンバーであり、 Ｒ_５はアルキルスルホニルであり、 ｍは０または１であり、 ｎは０または１であり、及びＭはヒドロキシ、置換低級
   アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
   ノ、Ｎ−モルホリノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ポリ
   ヒドロキシアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、
   アミノアルキルアミノ、及び基ＯＭｅ（式中、Ｍｅはカ
   チオンである）よりなる群から選ばれる〕。 【請求項１２】 Ｒ_３及びＲ_４がアルキル、アシルオキ
   シ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルまたはシクロ
   アルコキシより選ばれる請求項１１の方法。 【請求項１３】 Ｒ_１が水素である請求項１２の方法。 【請求項１４】 該化合物を経口投与する請求項１１の
   方法。 【請求項１５】 該化合物を製薬的に許容される担体中
   の単位投薬形態として経口投与する請求項１１の方法。 【請求項１６】 Ｍがヒドロキシまたはメトキシである
   請求項１１の方法。 【請求項１７】 該化合物が結腸放出のため腸溶性に被
   覆されている請求項１１の方法。 【請求項１８】 結腸ポリープを有する患者に薬理的に
   有効な量の式Ｂの化合物を投与することによって該患者
   を治療することよりなる請求項１１の方法。 【請求項１９】 乳房の前癌性病変を有する患者に薬理
   的に有効な量の式Ｂの化合物を投与することによって該
   患者を治療することよりなる請求項１１の方法。 【請求項２０】 皮膚の前癌性病変を有する患者に薬理
   的に有効な量の式Ｂの化合物を投与することによって該
   患者を治療することよりなる請求項１１の方法。