JPH0625301A - 置換インデニル酢酸のエステル及びアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ポリープの消去及び抑制に有効で、厳しい副
作用（潰瘍形成等）を有さない薬物、を提供する。 【構成】 式（Ｉ） （式中、ｎは２以上の整数であり、Ｑは約１０００以上
の分子量を有し、かつ２個以上の一級及び／または二級
アミノ基及び／またはヒドロキシ基を有する重合体また
は巨大分子構造体の脱プロトン化した残基であり、Ｒ_１
はＨ、低級アルキルまたはハロアルキル、Ｒ_２はＨまた
はアルキル、Ｒ_３及びＲ_４はＨ、アルキル、アシルオキ
シ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカ
プト、ヒドロキシ、アルキルスルホニル、ハロゲン、シ
アノ、カルボキシル等、Ｒ_５はアルキルスルフェニル、
アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルよりな
る群から選ばれる）の化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【関連出願】本出願はパムキュ（Ｐａｍｕｋｃｕ）らに
よって１９９０年１１月６日に提出され、置換インデニ
ル酢酸と名称を付された米国特許出願０７／６０９，８
２９（ここに参考に加入する）の一部継続出願である。

【０００２】

【技術分野】本発明は結腸ポリープの治療または予防に
用いることができる化合物又はそのための薬剤に関す
る。

【０００３】

【発明の背景】米国単独でも毎年、約６万人の人々が結
腸癌で死亡し、１５万人を越す人々が新たに結腸癌と診
断されている。アメリカ全体の人口について、生涯の間
に結腸癌になる個々人の危険性は６％あり、結腸癌はア
メリカでは現在、２番目に多い癌の形態である。結腸癌
は西ヨーロッパでも現在多い。

【０００４】ここ２０〜３０年に亘って５年生残率にお
いて変化が見られないことに示されるように、現在ま
で、結腸直腸癌の予防及び治療においては殆ど進歩が見
られない。この癌の唯一の治癒（ｃｕｒｅ）はごく早い
段階での手術である。不幸にして、これらの癌の大部分
は外科的療法に対して遅すぎる段階で発見される。これ
は大部分の罹病者が病気が進行するまで徴候を自覚しな
いからである。

【０００５】結腸癌の発生率は年令と共に、特に４０台
以後増加する。アメリカでも西ヨーポッパでも中間年台
の人口が増加しているので、結腸直腸癌の罹患率は将来
さらに増加するであろう。

【０００６】これらの厳然たる統計を考慮して、近年、
結腸癌予防の努力が大いになされている。結腸癌は、通
常、はじめに存在するポリープと呼ばれる良性の増殖物
から生ずる。予防の努力は結腸ポリープの同定及び除去
に特に向けられている。ポリープはＸ線及び／または結
腸鏡検査によって同定され、通常、結腸鏡と組み合わせ
た器具によって除去する。近年における結腸Ｘ線及び結
腸鏡検査の増加した使用によって、結腸癌を有する、１
年あたりの個人の数の４〜６倍の、臨床上重大な前癌ポ
リープが検出された。過去５年の間だけで、米国で推定
３５０〜５５０万人が腺腫瘍様結腸ポリープを有すると
診断されており、より多くの人々がこの症状を有するか
この症状になり易いが診断を受けていないと推定され
る。実際、４０台以上の人々の１０〜１２パーセントが
臨床上重大な腺腫様ポリープを形成するであろうとする
推定がある。

【０００７】ポリープの除去は、手術によって、または
不快で費用が高くて（１回のポリープ切除は内視鏡処置
について１０００〜１５００ドル及び手術についてさら
に多くの費用を要する）、かつ結腸穿孔の小さなしかし
重大な危険性を包含する光ファイバー内視鏡ポリープ切
除術によって行われてきた。全体として、約２５億ドル
が米国で１年間に結腸癌治療及び予防のために費されて
いる。

【０００８】上述した如く、各ポリープは癌に発展する
恐れを有している。ポリープを除去すると癌の可能性は
減少する。しかしながら、これらの患者の多くが将来別
のポリープを生ずる傾向がある。従って、残りの人生の
間、ポリープ再発を周期的に監視する必要がある。

【０００９】多くの症例（すなわち、いわゆる通常の散
在性ポリープ（ｃｏｍｍｏｎ ｓｐｏｒａｄｉｃ ｐｏ
ｌｙｐｓ）の症例）では、癌の危険を減じるのにポリー
プの除去が有効であろう。小さな割合の症例（すなわ
ち、いわゆるポリポーシス症候群（ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ
ｓｙｎｄｏｒｏｍｅｓ）では、結腸の全部または一部
の除去が指示される。通常の散在性ポリープとポリポー
シス症候群の間の差は著しい。通常の散在性ポリープ症
例は比較的少しの（ｒｅｌａｔｉｖｅｌｙ ｆｅｗ）ポ
リープによって特徴づけられ、それらの各々を、通常、
結腸に無傷で除去することができる。対照的に、ポリポ
ーシス症候群の症例は−ある症例では文字通り結腸を覆
うほどの−多くの（例えば１００以上）のポリープで特
徴づけられており、結腸の手術による除去を除き、ポリ
ープの安全な除去は不可能となる。各ポリープは癌発生
の明白な（ｐａｌｐａｂｌｅ）危険を有しているので、
ポリポーシス症候群患者では治療せずに放置すると必ず
癌が発生する。これらの患者の多くは美観を損なう手術
の結果としてライフスタイルに厳しい変化を受けてき
た。患者は厳格な食事制限を受け、多くは腸の排泄物を
集めるための小孔器具（ｏｓｔｏｍｙ ａｐｐｌｉａｎ
ｃｅｓ）を身につけねばならない。

【００１０】最近、もともと関節炎を治療するのに開発
された、いくつかの非ステロイド抗炎症薬（「ＮＳＡＩ
Ｄｓ」）がポリープの抑制及び消去に有効であることが
判明した。患者が薬を飲むとポリープが事実上消失す
る。しかしながら、現在出回っているＮＳＡＩＤｓの予
防的使用は、ポリポーシス症候群の患者でも、胃腸の刺
激及び潰瘍形成をはじめとする厳しい副作用によって特
徴づけられる。かかる合併症によりＮＳＡＩＤ治療を終
了させると、特にポリポーシス症候群患者ではポリープ
が再発する。

【００１１】

【発明の概要】本発明はポリープの消去及び抑制に有効
であるが、ＮＳＡＩＤｓの厳しい副作用によって特徴づ
けられない下記式Ｉの新しいクラスの化合物に関する。
本発明は、また、通常の散在的ポリープ及びポリポーシ
ス症候群を有する患者を治療する方法であって、患者に
治療の必要内で生理的に有効な量の式Ｉの化合物を投与
することによってポリープを減少させまたは消失させる
方法に関する。

【００１２】

【発明の詳しい開示】上述の如く、本発明は下記式Ｉ

【化３】 （式中、ｎは少なくとも２の整数であり、Ｑは少なくと
も約１０００の分子量を有し、かつ少なくとも２個の一
級及び／または二級アミノ基及び／またはヒドロキシ基
を有する重合体または巨大分子構造体の脱プロトン化し
た残基であり、Ｒ_１は水素、低級アルキルまたはハロア
ルキルよりなる群から選ばれ、Ｒ_２は水素またはアルキ
ルよりなる群から選ばれ、Ｒ_３及びＲ_４は水素、アルキ
ル、アシルオキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシ
ルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアル
キルアミノアルキル、スルファミル、アルキルチオ、メ
ルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル
スルホニル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、カルバ
ルコキシ、カルバミド、ハロアルキルまたはシクロアル
コキシよりなる群から独立に選ばれる１以上のメンバー
であり、及びＲ_５はアルキルスルフェニル、アルキルス
ルフィニルまたはアルキルスルホニルよりなる群から選
ばれる）の１つのクラスの化合物に関する。

【００１３】Ｒ_５はアルキルスルフェニル、アルキルス
ルフィニルまたはアルキルスルホニルよりなる群から選
ばれる。本発明において、「ハロ」または「ハロゲン」
はクロロ、ブロモ、フルオロ及びヨード基を表し、「ア
ルキル」は直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基を表
す。

【００１４】本発明において、巨大分子、巨大分子構造
または重合体なる用語は少なくとも２つの一級及び／ま
たは二級のアミノ基、及び／またはヒドロキシ基を有す
る分子を表す。かかるアミノ含有重合体または巨大分子
の例はポリビニルアミン、ポリアリルアミン、ポリエチ
レンイミン、キトサン、ポリアミノ酸、ポリアミン交換
樹脂（例えばアンバーライト）、ポリアミノアルカン等
である。ヒドロキシ含有重合体または巨大分子の例はポ
リヒドロキシアルカン、ポリビニルアルコール、炭水化
物（例えばスクロース）、ポリエチレングリコール等で
ある。「脱プロトン化残基」（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｅｄ
ｒｅｓｉｄｕｅ）は巨大分子または重合体上のアミノ
及び／またはヒドロキシ基の、すべてではなく、少なく
ともいくつかが脱プロトン化されている状態を含む。

【００１５】本発明は、また、通常の散在性結腸ポリー
プまたはポリポーシス症候群を有する個々人を治療する
方法であって、医薬上有効量の上記式Ｉ（式中、ｎ及び
Ｒ_１−Ｒ_５は上記と同義であり、Ｑはポリアミンまたは
ポリヒドロキシ化合物の脱プロトン化残基である）の化
合物を投与することを特徴とする方法に関する。

【００１６】本発明の化合物は、通常の結腸ポリープへ
のＮＳＡＩＤ治療の効果が、事実、該剤の局所適用によ
って（ｖｉａ ｔｏｐｉｃａｌ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｔ
ｏｔｈｅ ａｇｅｎｔｓ）達せられるという驚くべき発
見の観点において、結腸ポリープの抑制のための予期せ
ざる有用性を有している。この効果は多くの結腸ポリー
プの存在によって特徴づけられる病気である家族性ポリ
ポーシスを有する患者で発見された。結腸癌を避ける試
みにおいて、患者は結腸の外科切除を受け、節制回腸フ
ィステル（ｃｏｎｔｉｎｅｎｔ ｉｌｅｏｓｔｏｍ
ｙ）、すなわちコック嚢（Ｋｏｃｋ’ｓ ｐｏｕｃｈ）
が形成された。このまれに行われる手術操作によって、
小腸の末端部分から嚢（ｐｏｕｃｈ）が構築される。結
腸の細菌環境が嚢内に発展し、広範囲に亘る腺腫様ポリ
ープが生成した。ポリープは、小腸の範囲内の一部（ａ
ｃｏｎｔｉｇｕｏｕｓ ｐｏｒｔｉｏｎ）から構築し
た嚢から外部への出口である瘻上、及び小腸の出発点で
ある十二指腸にも発生した。サリンダック（ｓａｌｉｎ
ｄａｃ）を経口用量投与したところ、嚢中の多数のポリ
ープが消失したが、瘻上または十二指腸中のポリープは
消失しなかった。本剤の代謝及び排泄パターンの理解及
び本剤の細菌性酵素活性化の理解を下に、これらのまれ
な知見から、本剤の高い局部濃度が嚢中での効果の原因
であることが示唆された。他の位置でのポリープ、特に
嚢に近い瘻のポリープの反応の欠如から、効果は局所的
で、かつ、薬物の血液媒介供給、すなわち全身供給が効
果的でないことが明らかであった。

【００１７】ポリープの成長及び引き続いての悪性腫瘍
の原因であると考えられる細胞は腸の陰窩内深部の上皮
細胞のみならず、腸壁のより深い粘膜及び漿膜層の局部
的免疫防御機構を調節する細胞も含むので、局所効果は
特に驚くべきことである。

【００１８】本発明の化合物は活性剤を複合化した（ｉ
ｓ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）大きな巨大分子構造を介し
て、結腸に活性剤を供給する。結腸の細菌酵素（または
他の結腸酵素）は活性剤を巨大分子から切り離し、それ
によって活性剤の局所的に高い濃度が達成され、また、
該剤は結腸それ自身と接触し、ポリープの増殖が抑制さ
れる。

【００１９】この治療の利点は活性剤がそれが有効であ
るところで濃縮させる（ｂｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ
ｄ）ことができることであり、他方、全身レベルが達成
されてもそれは最小になる。結腸での受動吸収のみが関
与するので、全身レベルは特に低い。ＮＳＡＩＤｓの慢
性的な全身レベルの維持が、長期予防規定療法において
ＮＳＡＩＤｓを無用にする、胃潰瘍の高い発生を招き、
症状を悪化させるということにおいて、無視し得る全身
レベルは重要である。

【００２０】かくして、活性剤の高い全身レベルによっ
て結腸内に目的とする効果を与えるが、結果的に胃の合
併症も引き起こす先行のアプローチと対照的に、本発明
の化合物はこれらの活性剤の結腸それ自身への局所効果
によって異なる、より安全な治療アプローチを与える。

【００２１】式Ｉの化合物は非経口注入用、固体または
液体形態での経口投与用、直腸投与用等の医薬上許容さ
れる担体と共に組成物に製剤化することができる。もっ
とも経口投与がもっとも好ましい。

【００２２】非経口注入用の本発明の組成物は医薬上許
容される無菌の水または非水溶液、懸濁液または乳濁液
よりなることができる。適当な非水担体、希釈液、溶媒
または媒体の例はプロピレングリコール、オリーブ油等
の植物油、及びオレイン酸エチル等の注入し得る有機エ
ステルを包含する。かかる組成物は、また、保存剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤を含有していてもよ
い。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過
によって、または殺菌剤を組成物に移入せしめることに
よって殺菌することができる。それらは、また、使用直
前に、無菌水または他の無菌の注入し得る媒体に溶解で
きる無菌固体組成物の形態で製造してもよい。

【００２３】経口投与用固体用投薬形態はカプセル剤、
錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤及び顆粒剤を包含す
る。かかる固体投薬形態においては、活性化合物を少な
くとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクト
ースまたはデンプンと混合する。かかる投薬形態は、通
常行われている如く、希釈剤以外の追加の物質、例え
ば、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も含有するこ
とができる。カプセル剤、錠剤、トローチ及び丸剤の場
合には、投薬形態は緩衝剤も含有し得る。腸溶コーティ
ングを有する錠剤、丸剤及び顆粒剤も製造し得る。

【００２４】経口投与用液体投薬形態は当分野で通常用
いられる不活性希釈剤、例えば水を含有する、医薬上許
容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシ
ル剤を包含する。かかる希釈剤の他に、組成物は湿潤
剤、乳化剤及び懸濁剤等の補助剤、甘味剤、矯味矯臭剤
及び芳香剤も包含し得る。

【００２５】直腸投与用組成物は、活性物質に加え、カ
カオ脂、坐剤ワックス等の賦形剤を含有する坐剤である
ことが好ましい。

【００２６】本発明の組成物における活性成分の実際の
投与量レベルは、望ましい投与方法に従って、ポリープ
消去活性を発揮するのに有効な活性成分量が得られるよ
う変化させることができる。従って、選択される投与量
レベルは投与される活性化合物の性質、投与ルート、目
的とする治療継続期間及び他の因子による。望ましい場
合には、１日分の用量を何回かの投与用量、例えば１日
あたり２〜４回に分けることができる。

【００２７】本発明化合物は下記の５つの一般的機構の
１つによって製造することができる。

【化４】

【００２８】この機構はＱがアミノ基を有する水膨潤性
重合体である場合に有用である。水溶性カルボジイミド
がアルコール性水相中でのアシル化を可能にし、水溶性
副生物である尿素は、アシル化された重合体から、水に
よって除去できる。この機構は酸クロライドまたは酸無
水物生成の条件に不安定なカルボン酸によるアシル化を
可能にする。

【００２９】キトサンゲル（ＧｌｃＮ）_ｍ（式中、ｍは
キトサン分子内の繰返し単位の数である）はＳ．平野ら
の方法（Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．２０１（１９９
０）ｐｐ．１４５−１４９）に従ってキトサンから製造
する。このゲルをＲ−カルボン酸（ＧｌｃＮあたり２当
量）（式中、Ｒは付されたカルボニルを差し引いた式Ｉ
中の括弧中の基である）及び水溶性カルボジイミド
（Ｒ′−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ″；ＧｌｃＮあたり２当量）と
共に、７０％メタノール水溶液中、０−５℃で３日間撹
拌する。（Ｒ′及びＲ″はカルボジイミドの可溶化のた
めの４級アンモニウムまたはスルホン酸塩も含有する、
シクロアルキル、アルキル等である）。得られるゲルを
均質化し、蒸留水で十分に洗浄し、水（キトサン１ｇあ
たり５０ｍｌ）中ＮａＯＨ（ＧｌｃＮあたり１．２当
量）と共に５日間撹拌する。混合物を均質化し、中性に
なるまで洗浄する。ついでゲルを乾燥して無定形粉末を
得る。

【００２９】

【化５】

【００３０】この機構はＲ−ＣＯＯＨとポリアミンＱと
の塩がＤＭＦ中で膨潤し得るか溶解し得る場合に有用で
ある。カルボジイミドは副生物尿素がジクロロメタンに
可溶で、従ってそれによる抽出によって除去できるよう
に選ぶ。水酸化ナトリウムを未反応Ｒ−ＣＯＯＨを抽出
するために用いる。かくの如く、この機構はアシル化が
困難、かつ不完全である場合に有用である。特に、この
機構は酸クロライドまたは酸無水物形成の条件下に分解
するカルボン酸を用いるアシル化を可能にする。

【００３１】（ＧｌｃＮ）_ｍ「キトサン」、ポリリジン
または同様のポリアミン「Ｘ」（０．０１ｍｏｌ−ＮＨ
_２基；式中、ｍはポリアミン１分子あたりのアミノ含有
繰返し単位の数である）をジメチルホルムアミド（「Ｄ
ＭＦ」、３０ｍｌ）中５０℃で、さらなる溶解が起こら
なくなるまで、急速に撹拌する。冷却した（０℃）混合
物を、継続した撹拌下、２日間、カルボジイミド（Ｒ′
−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ″；０．０１１ｍｏｌ）で処理する。
得られる溶液または懸濁液を氷水に注ぐ。沈殿を濾取
し、水洗する。これを（ａ）ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍ
ｌ）、（ｂ）０．１Ｎ−ＮａＯＨ（２×５０ｍｌ）、
（ｃ）０．１Ｎ−ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）、（ｄ）Ｈ_２
Ｏ（２×５０ｍｌ）及び（ｅ）エーテル（２×５０ｍ
ｌ）で均質化し、それから濾過する。得られる粉末を乾
燥する。

【００３２】

【化６】

【００３３】この機構はＱが、ジメチルホルムアミドに
溶解し得るかその中で膨潤し得る、ヒドロキシ基含有重
合体である場合に適している。ピバル酸中の嵩ばったｔ
−ブチル基はそれによるアシル化を防ぎ、ジメチルアミ
ノピリジンは困難なｏ−アシル化を触媒する。副生物た
るピバル酸は有機溶媒（例えばトルエン）での抽出によ
り、アシル化された重合体から除去できる。この機構は
アシルクロライド合成の条件に不安定なカルボン酸に対
して有用である。

【００３４】乾燥ポリビニルアルコール、メチルセルロ
ースまたは同様な膨潤し得る炭水化物（〔Ｘ−Ｏ
Ｈ〕_ｍ；０．０１ｍｏｌ−ＯＨ；式中、ｍは高分子化合
物中のヒドロキシ含有繰返し単位の数である）を無水ジ
メチルホルムアミド（「ＤＭＦ」、５０ｍｌ）中５０℃
で、さらなる溶解が起こらなくなるまで、急速に撹拌す
る。別に、カルボン酸（ＲＣＯＯＨ、０．０１ｍｏｌ）
を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解する。−
１０℃で塩化ピバロイル（０．０１ｍｏｌ）を加え、つ
いで三級アミン（Ｒ′_３Ｎ）（０．０１ｍｏｌ、例えば
トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン）を滴
下する。沈殿するアミン塩酸塩を濾去する。溶液を、撹
拌し、冷却した（−１０℃）ポリオールまたは炭水化物
混合物に、１滴１滴添加する。合した混合物を−１０℃
でｐ−ジメチルアミノピリジン（０．０００１ｍｏｌ）
により処理し、ついで室温に至らしめ、そこで１５時間
保持する。撹拌下トルエン（１００ｍｌ）を加える。混
合物をロータリーエバポレーター中で蒸発乾固する。残
渣を（ａ）トルエン（１００ｍｌ）及び（ｂ）水（２×
１００ｍｌ）中で均質化し、それから濾過する。濾過ケ
ーキを真空中４０℃で一定重量になるまで乾燥する。

【００３５】

【化７】

【００３６】この機構はＱがジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）中で膨潤し得る重合体である場合、及び、それが
アシル化のために高度に反応性の試薬を必要とする場合
に有用である。この機構は安定な酸クロライドを形成す
るカルボン酸に適している。カルボン酸（Ｒ−ＣＯＯ
Ｈ；０．０１ｍｏｌ）を塩化チオニルまたは塩オキサリ
ル（２０ｍｌ）と、溶液が完成され、ガス発生が止むま
で、還流する。過剰の試薬を蒸発除去する。残った酸ク
ロライドをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で希釈して
溶液Ａを得る。

【００３７】キトサン、アミノエチルセルロース、ポリ
リジン（０．０１ｍｏｌ−ＮＨ_２）等のポリアミン
（〔−Ｘ−ＮＨ_２〕_ｍ）、またはポリビニルアルコー
ル、炭水化物（例えばメチルセルロース；０．０１ｍｏ
ｌ−ＯＨ）等のポリヒドロキシ化合物（〔−Ｘ−ＯＨ〕
_ｍ）を無水ジメチルホルムアミド中５０℃で、さらなる
溶解が起こらなくなるまで加熱する。ピリジン（０．０
１ｍｏｌ）及びｐ−ジメチルアミノピリジン（０．０１
ｍｏｌ）を加える。混合物を−１０℃に冷却し、攪拌下
溶液Ａを徐々に加える。室温で１５時間後、トルエン
（１００ｍｏｌ）を加え、溶液を真空蒸発する。残渣を
（ａ）水（２×１００ｍｌ）、（ｂ）エーテル（２×１
００ｍｌ）で均質化し、それから濾過し、乾燥する。

【００３８】

【化８】

【００３９】この機構はＱがジメチルホルムアミド中で
膨潤または溶解し得るポリアミンである場合に有用であ
る。これは特に、塩、酸、塩基等の副生物の最終産物か
らの除去が困難である場合に適している。なぜなら、こ
の場合には副生物として二酸化炭素及び低分子量アルコ
ールしか生産されないからである。この機構は酸クロラ
イド合成の条件で分解するカルボン酸に対して特に有用
である。

【００４０】キトサン、アミノエチルセルロース、ポリ
リジンまたは同様なポリアミン（〔−Ｘ−ＮＨ_２〕_ｍ；
０．０１ｍｏｌ−ＮＨ_２基）をジメチルホルムアミド
（３０ｍｌ）中５０℃で、さらなる溶解が起こらなくな
るまで、急速に攪拌する。カルボン酸（ＲＣＯＯＨ；
０．０１ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍ
ｌ）に溶解する。−２０℃で、まずトリアルキルアミン
（ＮＲ′_３；０．０１ｍｏｌ）、ついでクロロカルボン
酸アルキル（Ｃｌ−ＣＯＯＲ′；０．０１ｍｏｌ、式中
Ｒ″はエチルまたはイソブチルである）を加える。沈殿
したトリアルキルアンモニウムクロライド（Ｒ′_３ＮＨ
Ｃｌ）を濾去する。濾液を冷（−３０℃）ポリアミン溶
液に、攪拌下、加える。−１５℃で１５時間貯蔵後、混
合物を攪拌下、氷上（３００ｇ）に注ぐ。氷が溶解した
後、沈殿を濾取し、水で十分に洗浄し、乾燥する。

【００４１】以上のことは以下の実施例からよりよく理
解することができよう。これらの実施例は例示目的で提
出されるものであり、発明の範囲を限定するためのもの
ではない。以下の実施例で用いられる、（１）、
（２）、（３）等の化合物やＲ、Ｒ_１、Ｒ_２等の置換基
への言及は前記反応機構や式Ｉ中の対応化合物や置換基
に関するものである。

【００４２】実施例１ ポリ〔５−メトキシ−２−メチル−１−（ｐ−メチルス
ルフィニルベンジリデン）−３−インデニルアセチルキ
トサン （Ａ）α−メチル−β−（ｐ−メチルチオフェニル）プ
ロピオン酸 無水アルコール１００ｍｌ中のナトリウム２．３ｇ
（０．１ｍｏｌｅ）の溶液にメチルマロン酸ジエチル１
７．４ｇ（０．１ｍｏｌｅ）及びｐ−メチルチオベンジ
ルクロライド１７．３ｇ（０．１ｍｏｌｅ）を加える。
混合物を水浴中還流下で３時間加熱する。反応混合物を
水中に注ぎ、水溶液をエーテルで６回抽出し、乾燥す
る。ついでこれを蒸発してメチル−ｐ−メチルチオベン
ジルマロン酸ジエチルを得る。ついで粗生成物をエタノ
ール水溶液中の過剰の４％水酸化ナトリウムと加熱する
ことによってケン化する。生成した溶液を濃縮し、エー
テルで抽出して中性物質を除去し、希硫酸で酸性にす
る。酸性混合物をスチーム浴上で１時間加熱し、冷却
し、ついでエーテルで抽出する。エーテルを蒸発させて
α−メチル−β−（ｐ−メチルチオフェニル）プロピオ
ン酸を得る。

【００４３】同様にして、メチルマロン酸ジエチルの代
りに他の置換マロン酸エステル、及びｐ−メチルチオベ
ンジルクロライドの代りに他の置換ベンジルハライドを
用いて、対応する置換プロピオン酸が得られる。例えば α−メチル−β−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオン
酸、α−アリル−β−（ｐ−ニトロフェニル）プロピオ
ン酸

【００４４】 （Ｂ）６−メトキシ−２−メチルインダノン α−メチル−β−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオン
酸（１５ｇ）を５０℃でポリリン酸（１７０ｇ）に５０
℃で加え、混合物を８３−９０℃で２時間加熱する。シ
ロップを氷水に注ぎ、１時間半撹拌し、ついでエーテル
で３回抽出する。エーテル溶液を水で２回、ついですべ
ての酸性物質が除去されるまで５％ＮａＨＣＯ_３で５回
洗浄する。得られる中性溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶液を蒸発させて淡黄色油としてイン
ダノンを得る。同様にして、他のβ−アリルプロピオン
酸化合物をこの実施例の手順によって対応するインダノ
ンに変換する。

【００４５】（Ｃ）５−メトキシ−２−メチル−３−イ
ンデニル酢酸メチル ベンゼン４５ｍｌ中６−メチキシ−２−メチルインダノ
ン１３．４ｇ及びブロモ酢酸メチル１９．３ｇの溶液
を、５分かけて、ベンゼン１１０ｍｌ及び乾燥エーテル
４０ｍｌ中亜鉛アマルガム（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌ
ｌ．，ｖｏｌ．３に従って調製）２１ｇに加える。２−
３のヨウ素結晶を加えて反応を開始させ、反応混合物を
外部加熱により還流温度（約６５℃）に維持する。３時
間間隔で亜鉛アマルガム１０ｇ及びブロモエステル１０
ｇの２回分を加え、混合物を８時間還流させる。エタノ
ール３０ｍｌ及び酢酸１５０ｍｌの添加後、混合物を
１：１酢酸水７００ｍｌに注ぐ。有機層を分離し、水層
をエーテルで２回抽出する。合した有機層を水、水酸化
アンモニウム及び水で十分に洗浄する。硫酸ナトリウム
で乾燥し、８０°（浴温）でポンプを作動させることに
よって伴われる真空（１−２ｍｍ）によって溶媒を蒸発
させることによって粗製の（１−ヒドロキシ−２−メチ
ル−６−メトキシ−インデニル）酢酸メチルを得る。

【００４６】トルエン２５０ｍｌ中上記粗製ヒドロキシ
エステル、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物２０ｇ無水
塩化カルシウム２０ｇの混合物を一夜還流する。溶液を
濾過し、固体残渣をベンゼンで洗浄する。合したベンゼ
ン溶液を水、重炭酸ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥する。蒸発後、粗製の５−メトキシー２
−メチル−３−インデニル酢酸メチルを酸洗浄したアル
ミナを用いるクロマトグラフィーに付し、生産物を石油
エーテル−エーテル（ｖ／ｖ５０−１００％）で溶出す
る。

【００４７】 ２，６−ジメチル−３−インデニル酢酸メチル 出発物質を２，５−ジメチルインダノン及びブロモ酢酸
メチルとすることを除き、上記実施例１Ｃの反応を繰り
返す。同じ反応条件及び技術を用いて２，６−ジメチル
−３−インデニル酢酸メチルを得る。出発物質を６−メ
チルチオールインダノン及びブロモ酢酸メチルとするこ
とを除き、上記実施例１Ｃの反応を繰り返す。同じ反応
条件及び技術を用いて５−メチル−チオ−２−メチル−
３−インデニル酢酸メチルを得る。上記手順において、
６−メトキシ−２−メチルインダノンの代りに本明細書
中の他の実施例に記述された他のインダノンのいずれか
を用いる場合には対応するメチルエステルが得られる。

【００４８】（Ｄ）５−メトキシ−２−メチル−１−
（ｐ−メチルチオベンジリデン）−３−インデニル酢酸 ５−メトキシ−２−メチル−３−インデニル酢酸メチル
８．７ｇ（０．０３７ｍｏｌｅ）及びｐ−メチルチオベ
ンズアルデヒド６．３ｇ（１．１当量）の溶液に１６＋
ｍｌ（２．０＋当量）の２５％メタノール性ナトリウム
メトキシドを加える。混合物を窒素下で２時間還流撹拌
する。等量の水を滴下し、還流を３０分続ける。溶液を
冷却し、水で希釈し、エーテル（３×）で抽出する。残
余のエーテルを窒素を吹き込んで除去し、水溶液を５０
％氷酢酸で酸性にする。沈殿した生産物を回収し、水で
十分に洗浄する。粗生産物をメタノールから結晶化して
純粋な５−メトキシ−２−メチル−１−（ｐ−メチルチ
オベンジリデン）−３−インデニル酢酸（Ｍ．Ｐ．１９
５−１９６℃）を得る。

【００４９】５−メトキシ−２−メチル−１−（ｐ−エ
チルチオベンジリデン）−３−インデニル酢酸 実施例１Ｄの反応をｐ−メチルチオベンズアルデヒドの
代りにｐ−エチルチオベンズアルデヒドを用いて繰り返
す。同じ反応条件及び技術を用いて、５−メトキシ−２
−メチル−１−（ｐ−エチルチオベンジリデン）−３−
インデニル酢酸を得る。

【００５０】５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ｐ−
メチルチオベンジリデン）−３−インデニル酢酸 出発物質として５−ヒドロキシ−２−メチル−３−イン
デニル酢酸メチル及びｐ−メチルチオベンズアルデヒド
を用いることを除いて実施例１Ｄの反応を繰り返す。同
じ反応条件及び技術を用いて５−ヒドロキシ−２−メチ
ル−１−（ｐ−メチルチオベンジリデン）−３−インデ
ニル酢酸を得る。実施例１Ｃの他のメチルエステルとｐ
−メチルチオベンズアルデヒドとを上記手順に従って反
応させて対応するインデニル酢酸を製造する。

【００５１】（Ｅ）５−メトキシ−２−メチル−１−
（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）−３−インデ
ニル酢酸 メタノール２５ｍｌ中の５−メトキシ−２−メチル−１
−（ｐ−メチルチオベンジリデン）−３−インデニル酢
酸（０．３５２ｇ）（０．００１ｍｏｌｅ）及び十分な
アセトンに水３ｍｌ中過ヨウ素酸ナトリウム（０．２１
４ｇ；０．００１ｍｏｌｅ）の溶液を滴下して溶液を得
る。この溶液を室温で一夜撹拌し、濾過する。濾液を生
産物が沈殿するに十分な小容量になるまで３０℃で蒸発
する。懸濁液を数容量の（ｓｅｖｅｒａｌ ｖｏｌｕｍ
ｅ ｏｆ）水で希釈し、冷却し、ついで回収する。生産
物を水酸化カリウムペレット上で真空乾燥し、ついで真
空炉中７０℃で乾燥して５−メトキシ−２−メチル−１
−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）−３−イン
デニル酢酸（Ｍ．Ｐ．２００．５−２０３．５℃）を得
る。

【００５２】５−メトキシ−２−メチル−１−（ｐ−メ
チルスルホニルベンジリデン）−３−インデニル酢酸は
アセトン溶液中の５−メトキシメチル−１−（ｐ−メチ
ルスルフィニルベンジリデン）−３−インデニル酢酸１
モルあたりｍ−クロロ過安息香酸１．０モルの添加によ
って製造する。

【００５３】（Ｆ）ポリ〔５−メトキシ−２−メチル−
１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）−３−イ
ンデニルアセチル〕キトサン 機構Ｉに従って、５−メトキシ−２−メチル−１−（ｐ
−メチルスルフィニルベンジリデン）−３−インデニル
酢酸（０．０２ｍｏｌ）をキトサンゲル（０．０１ｍｏ
ｌ−ＮＨ_２）に複合化させる。その手順によって目的化
合物（Ｒ_１＝水素、Ｒ_２＝ＣＨ_３、Ｒ_３＝５−ＯＣ
Ｈ_３、Ｒ_４＝水素、Ｒ_５＝ｐ−ＣＨ_３ＳＯ、ｍ＞５０、
ｎ／ｍ＞０．２、ｎ＞１０）を得る。

【００５４】同様にして、実施例１Ｅの反応に従って予
め対応するスルフィニルインデニル酢酸に変換した、実
施例１Ｄからの適当なチオインデニル酢酸を用いて実施
例１Ｆの反応を行うことによってポリ−５−メトキシ−
２−メチル−１−（ｐ−エチルスルフィニルベンジリデ
ン）−３−インデニルアセチルキトサン及びポリ−５−
ヒドロキシ−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルフィニ
ルベンジリデン）−３−インデニルアセチルキトサンを
製造することができる。

【００５５】実施例２ ポリ〔５−メトキシ−２−メチル−１−（ｐ−メチルス
ルフィニルベンジリデン）−３−インデニルアセチル〕
ポリリジン （Ａ）６−メトキシ−２−メチルインダノン ５００ｍｌ三ツ首フラスコに亜鉛末３６．２ｇ（０．５
５ｍｏｌｅ）を入れ、２５０ｍｌ添加漏斗に無水ベンゼ
ン８０ｍｌ、無水エーテル２０ｍｌ、ｐ−アニスアルデ
ヒド８０ｇ（０．５８ｍｏｌｅ）及び２−ブロモプロピ
オン酸エチル９８ｇ（０．５５ｍｏｌｅ）の溶液を入れ
る。亜鉛末に、激しい撹拌下に、溶液約１０ｍｌを加
え、混合物を発熱反応が始まるまで穏やかに暖める。残
りの試薬を、反応混合物がひとりでにスムースに還流す
るような速度で滴下する（約３０−３５分）。反応終了
後、混合物を水浴中に置き、３０分還流させる。０℃に
冷却後、激しい撹拌下、１０％硫酸２５０ｍｌを加え
る。ベンゼン層を５％硫酸５０ｍｌずつで２回洗浄し、
ついで水５０ｍｌずつで２回洗浄する。酸性の水層を合
し、エーテル２×５０ｍｌで抽出する。合したエーテル
性及びベンゼン抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を蒸発し、残渣を６″ビグロイクス（Ｖｉｇｒｅｕ
ｘ）カラムを通して分画して生産物２−ヒドロキシ−
（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルプロピオン酸エ
チル、Ｂ．Ｐ．１５５−１６０℃（１．５ｍｍ）を得
る。

【００５６】Ｖａｎｄｅｎ Ｚａｎｄｅｎ，Ｒｅｃ．ｔ
ｒａｖ．Ｃｈｉｍ．，６８，４１３（１９４９）に記載
した方法に従って、上記化合物を６−メトキシ−２−メ
チルインダノンに変換する。

【００５７】５−エチル−２−メチルインダノン 出発物質をｏ−エチルベンズアルデヒド及び２−ブロモ
プロピオン酸エチルとすることを除き、実施例２Ａの反
応を繰り返す。同じ反応条件及び技術を用いて５−エチ
ル−２−メチルインダノンを得る。実施例２Ａの操作に
おいて下記表Ｉに掲げたベンズアルデヒドを用いると、
対応するインダノンが得られる。

【００５８】

【００５９】（Ｂ）５−メトキシ−２−メチル−１−
（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）−３−インデ
ニル酢酸 実施例１Ｃ、１Ｄ及び１Ｅの反応を繰り返して５−メト
キシ−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルフィニルベン
ジリデン）−３−インデニル酢酸を得る。

【００６０】（Ｃ）ポリ−５−メトキシ−２−メチル−
１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）−３−イ
ンデニルアセチルポリリジン 機構ＩＩに従って、５−メトキシ−２−メチル−１−
（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）−３−インデ
ニル酢酸（０．０１ｍｏｌｅ）をポリリジン（０．０１
ｍｏｌｅ−ＮＨ_２）に複合化させる。この手順によって
目的とする化合物（Ｒ_１＝水素、Ｒ_２＝ＣＨ_３、Ｒ_３＝
５−Ｏ−ＣＨ_３、Ｒ_４＝水素、Ｒ_５＝ｐ−ＣＨ_３ＳＯ、
Ｑ＝ポリリジン、ｍ＞５０、ｎ／ｍ＞０．２、ｎ＞１
０）を得る。同様に、５−エチル−２−メチルインダノ
ンまたは表Ｉのインダノンのいずれかを用いて実施例１
Ｃ−１Ｅの反応を繰り返すことにより、対応するポリイ
ンデニルアセチルポリリジンを得る。

【００６１】実施例３ ポリ−α−〔１−（ｐ−メチルスルホニルベンジリデン
−２−メチル−５−メトキシ−３−インデニル〕−プロ
ピオニルキトサン （Ａ）α−（５−メトキシ−２−メチル−３−インデニ
ル）プロピオン酸メチル ブロモ酢酸メチルの代りに当量のα−ブロモプロピオン
酸メチルを用いて実施例１Ｃの操作を繰り返してα−
（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチルー１−イ
ンデニル）プロピオン酸メチルを得、これを同様にして
脱水してα−（５−メトキシ−２−メチル−３−インデ
ニル）プロピオン酸メチルを得る。

【００６２】（Ｂ）α−〔１−（ｐ−メチルチオベンジ
リデン）−２−メチル−５−メトキシ−３−インデニ
ル〕プロピオン酸 無水ピリジン３ｍｌ中α−（５−メトキシ−２−メチル
−３−インデニル）プロピオン酸メチル０．５ｇ（０．
００１９２ｍｏｌｅ）及びｐ−メチルチオベンズアルデ
ヒド０．５９５ｇ（０．００３９ｍｏｌｅ）の溶液にメ
タノール中ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシ
ド（トリトン−Ｂ）の４０％溶液１．６３ｇを加える。
得られる赤紫色溶液を室温で一夜撹拌する。

【００６３】反応混合物を氷と水の混合物中に注ぎ、
２．５Ｎ ＨＣｌで酸性にし、エーテルで抽出する。つ
いでエーテル溶液を、洗液が酸性になるまで（１回）、
２．５Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ついで中性になるまで水で
洗浄する。エーテル層を５％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で抽出す
る。Ｎａ_２ＣＯ_３溶液をエーテルで洗浄し、酸性にし、
エーテルで抽出する。エーテル溶液を水洗し、Ｎａ_２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、真空濃縮して黄色油を得る。このものは
０．５−１ｍｍでポンプを作動させることにより泡立っ
て澄明な黄色固体になる。この生産物は溶出剤としてイ
ソプロパノール：１０％ＮＨ_４ＯＨ：酢酸エチル混合物
（ｖ／ｖ４：３：５）を用いる薄層クロマトグラフィー
において単一のスポットを示す。 Ｕ．Ｖ．吸収：＞ｍａｘ、３５２５、２９１０、２５４
０、２４５０。Ｅ％、３９９、２６０、５１０及び４９
８。

【００６４】（Ｃ）α−〔１−（ｐ−メチルスルフィニ
ルベンジリデン）−２−メチル−５−メトキシ−３−イ
ンデニル〕プロピオン酸 ５−メトキシ−２−メチル−１−（ｐ−メチルチオベン
ジリデン）−３−インデニル酢酸の代りにα一〔１−
（ｐ−メチルチオベンジリデン）−２−メチル−５−メ
トキシ−３−インデニル〕プロピオン酸を用いて実施例
１Ｅの操作を行って、α−〔１−（ｐ−メチルスルフィ
ニルベンジリデン）−２−メチル−５−メトキシ−３−
インデニル〕プロピオン酸（Ｈ．Ｐ．１１５−１２０
℃）を得る。

【００６５】実施例１Ｅに記述したようにして、α〔１
−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）−２−メチ
ル−５−メトキシ−３−インデニル〕プロピオン酸１モ
ルあたりｍ−クロロ過安息香酸１．０ｍｏｌｅの添加に
よってα−〔１−（ｐ−メチルスルホニルベンジリデン
−２−メチル−５−メトキシ−３−インデニル〕プロピ
オン酸を得る。

【００６６】（Ｄ）ポリ−α−〔１−（ｐ−メチルスル
ホニルベンジリデン−２−メチル−５−メトキシ−３−
インデニル〕プロピオニルキトサン 機構Ｉに従って、α−〔１−（ｐ−メチルスルホニルベ
ンジリデン）−２−メチル−５−メトキシ−３−インデ
ニル〕プロピオン酸（０．０２ｍｏｌｅ）をキトサンゲ
ル（０．０１ｍｏｌｅ−ＮＨ_２）に複合化させる。この
操作により目的化合物（Ｒ_１＝ＣＨ_３、Ｒ_２＝ＣＨ_３、
Ｒ_３＝５−メトキシ、Ｒ_４＝水素、Ｒ_５＝ＣＨ_３ＳＯ_２
−、Ｑ＝キトサン、ｍ＞５０、ｎ／ｍ＞０．２、ｎ＞１
０）を得る。

【００６７】実施例４ ポリ−１−ｐ−メチルスルホニルベンジリデン−５−ジ
メチルアミノ−３−インデニルアセチルポリリジン （Ａ）３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロ−３−
インデニル酢酸メチル６−メトキシ−２−メチル−イン
ダノンの代りに当量の２−メチル−６−ニトロ−インダ
ノンを用いて実施例１Ｃの操作を行う。混合物を濃縮し
た（ｃｏｎｄｅｎｓｅ）後、エタノール３０ｍｌ及び酢
酸５０ｍｌを加える。ついで混合物を水７００ｍｌに注
ぐ。エーテルで抽出して３−ヒドロキシ−２−メチル−
５−ニトロ−３−インデニル酢酸メチルを得る。

【００６８】（Ｂ）５−ジメチルアミノ−２−メチル−
３−インデニル酢酸メチル エタノール１００ｍｌ中３−ヒドロキシ−２−メチル−
５−ニトロ−３−インデニル酢酸メチル０．０５ｍｏｌ
ｅ、３８％ホルムアルデヒド水０．２ｍｏｌｅ及び酢酸
２ｍｌの溶液を、４０ｌｂ．ｐ．ｓ．ｉ（約２．７気
圧）の水素圧下、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下、室温で
接触還元する。溶液を濾過し、蒸発させ、シリカゲル３
００ｇを用いるクロマトグラフィーに付して５−ジメチ
ルアミノ−３−ヒドロキシ−２−メチル−インデニル酢
酸メチルを得る。ついでヒドロキシエステルを脱水して
５−ジメチルアミノ−２−メチル−３−インデニル酢酸
メチルを得る。

【００６９】（Ｃ）１−ｐ−メチルチオベンジリデン−
５−ジメチルアミノ−２−メチル−３−インデニル酢酸 １，２−ジメトキシエタン１５ｍｌ中の、本実施例の
（Ｂ）のエステル２．５ｇの溶液に０℃でｐ−メチルチ
オベンズアルデヒド１．５ｇを加え、ついでカリウムｔ
−ブトキシド１．１ｇを加える。反応混合物を氷浴中に
４時間保持し、ついで室温で１８時間静置する。混合物
をエーテル１５ｍｌで希釈し、カリウム塩を濾過する。
該塩を水３０ｍｌに溶解し、希塩酸でｐＨ６−６．５に
中和する。沈殿した粗製酸を濾過によって回収し、溶出
剤としてエーテル−石油エーテル（ｖ／ｖ５０−１００
％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
して純粋な１−ｐ−メチルチオベンジリデン−５−ジメ
チルアミノ−２−メチル−３−インデニル酢酸を得る。
このものは上述の如き酸化により１−ｐ−メチルスルフ
ィニルベンジリデン−５−ジメチルアミノ−２−メチル
−３−インデニル酢酸及び１−ｐ−メチルスルホニルベ
ンジリデン−５−ジメチルアミノ−２−メチル−３−イ
ンデニル酢酸とすることができる。

【００７０】（Ｄ）ポリ〔１−ｐ−メチルスルホニルベ
ンジリデン−５−ジメチルアミノ−３−インデニルアセ
チル〕ポリリジン 機構ＩＩに従って、１−ｐ−メチルスルホニルベンジリ
デン−５−ジメチルアミノ−３−インデニル酢酸（０．
０１ｍｏｌｅ）をポリリジン（０．０１ｍｏｌｅ−ＮＨ
_２）に複合化する。この操作により目的化合物（Ｒ_１＝
水素、Ｒ_２＝ＣＨ_３、Ｒ_３＝５−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｒ_４
＝水素、Ｒ_５＝ＣＨ_３ＳＯ−、ｍ＞５０、ｎ／ｍ＞０．
２、ｎ＞１０）を得る。

【００７１】実施例５ ポリ〔α−（１−ｐ−メチルスルフィニルベンジリデ
ン）−２−メチル−５−ジメチルアミノ−３−インデニ
ループロピオニル〕キトサン （Ａ）α−〔１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデ
ン）−２−メチル−５−ジメチルアミノ−３−インデニ
ル〕−プロピオン酸 ６−メトキシ−２−メチルインダノンの代りに６−ジメ
チルアミノ−２−メチルインダノン及びブロモ酢酸メチ
ルの代りにα−ブロモプロピオン酸メチルを用いて実施
例２Ａ、Ｂ及びＣの操作を行って、α−〔１−（ｐ−メ
チルスルフィニルベンジリデン）−２−メチル−５−ジ
メチルアミノ−３−インデニル〕プロピオン酸を得る。

【００７２】（Ｂ）ポリ〔α−（１−ｐ−メチルスルフ
ィニルベンジリデン）−２−メチル−５−ジメチルアミ
ノ−３−インデニル−プロピオニル〕キトサン 機構Ｉに従って、α−〔１−（ｐ−メチルスルフィニル
ベンジリデン）−２−メチル−５−ジメチルアミノ−３
−インデニル〕−プロピオン酸（０．０２ｍｏｌ）をキ
トサンゲル（０．０１ｍｏｌ−ＮＨ_２）に複合化させ
る。この操作によって目的化合物（Ｒ_１＝ＣＨ_３、Ｒ_２
＝ＣＨ_３、Ｒ_３＝５−ジメチルアミノ、Ｒ_４＝水素、Ｒ
_５＝ｐ−ＣＨ_３ＳＯ＝、ｍ＞５０、ｎ／ｍ＞０．２、ｎ
＞１０）を得る。

【００７３】実施例６ ポリ〔５，６−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メ
チルスルフィニルベンジリデン）−３−インデニルアセ
チル〕ポリリジン （Ａ）３，４−ジフルオロベンズアルデヒド 磁気撹拌機、温度計、凝縮器及び滴下漏斗を備えた２５
０ｍｌ三ツ首フラスコに３，４−ジフルオロトルエン２
５．６ｇ（０．２ｍｏｌｅ）を入れる。液を１０５℃に
加熱し、臭素６７ｇ（０．４２ｍｏｌｅ）を徐々に加え
ながら光を照射する。温度を１０５−１１０℃に保ち、
臭素の最初の半分を１時間かけて加える。臭素の残りを
約２時間かけて加え、次いで温度を１５０℃に上げて５
分間保持する。

【００７４】反応混合物を冷却し、モーター駆動撹拌機
及び凝縮器を備えた１Ｌ三ツ首フラスコに移す。Ｈ_２Ｏ
１２０ｍｌ及び炭酸カルシウム９０ｇを加え、混合物を
十分撹拌しながら２０時間還流する。反応混合物を、さ
らなる油が回収されなくなるまで、スチーム蒸留する。
油を塩化メチレンにとり、ＭｇＳＯ_４で乾燥する。溶媒
を蒸発して３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを得
る。このものはさらに精製することなく使用する。

【００７５】（Ｂ）３，４−ジフルオロ−α−メチルケ
イ皮酸 ３，４−ジフルオロベンズアルデヒド２．８８ｇ（０．
０２ｍｏｌｅ）、無水プロピオン酸３．２４ｇ（０．０
２５ｍｏｌｅ）及びプロピオン酸ナトリウム０．９２ｇ
（０．０２ｍｏｌｅ）の混合物を、窒素下、磁気撹拌機
を用い、１３５℃で２０時間加熱する。反応混合物を水
５０ｍｌに注ぐと固体が沈殿する。このものは飽和Ｋ_２
ＣＯ_３５０ｍｌを加えて撹拌すると溶解する。塩基性溶
液をエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出する。水相を過
剰の濃ＨＣｌ及び氷に注ぐ。沈殿する白色固体を濾過
し、乾燥して３，４−ジフルオロ−α−メチルケイ皮
酸、Ｍ．Ｐ．１２２−１２５℃を得る。

【００７６】４−トリフルオロメチル−α−メチルケイ
皮酸 出発物質として３，４−ジフルオロベンズアルデヒドの
代りに４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い
ることを除いて、実施例６Ａの反応を繰り返す。同じ反
応条件及び技術を用いて４−トリフルオロメチル−α−
メチルケイ皮酸を得る。同様にして、他のベンズアルデ
ヒド類、例えば４−メチルチオベンズアルデヒド、４−
クロロベンズアルデヒド及び３−メチル−４−クロロベ
ンズアルデヒドを用いて、それぞれ４−メチルチオ−α
−メチルケイ皮酸、４−クロロ−α−メチルケイ皮酸及
び３−メチル−４−クロロ−α−メチルケイ皮酸を得
る。

【００７７】 （Ｃ）３，４−ジフルオロ−α−メチルヒドロケイ皮酸 ＭｅＯＨ２５０ｍｌ中の３，４−ジフルオロ−α−メチ
ルケイ皮酸２８ｇ及びＰｔＯ_２１ｇを、理論量の取込み
が完了するまで、４５ｐ．ｓ．ｉ．（約３気圧）で水素
化する。触媒を濾去し、濾液を１／３の容量になるまで
蒸発する。１５％水酸化カリウム溶液（１０ｍｌ）を加
え、混合物を３０分還流する。ついで混合物を水に注
ぎ、エーテル（２×１００ｍｌ）で抽出する。水層を濃
ＨＣｌ及び氷で酸性にする。分離する油をエーテル中に
抽出し、エーテル溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発させ
て澄明な油を得る。このものは結晶化して３，４−ジフ
ルオロ−α−メチルヒドロケイ皮酸、Ｍ．Ｐ．５５−５
６℃を与える。

【００７８】（Ｄ）５，６−ジフルオロ−２−メチル−
１−インダノン ３，４−ジフルオロ−α−メチルヒドロケイ皮酸２０ｇ
（０．１ｍｏｌｅ）をポリリン酸２５０ｇに加える。混
合物を効率よく攪拌、スチーム浴上で２時間加熱する。
混合物を氷水（４００ｍｌ）に注ぐ。沈殿をエーテル
（３×１００ｍｌ）で抽出する。抽出液を飽和炭酸カリ
ウム、水で洗浄し、ついで乾燥する（ＭｇＳＯ_４）。エ
ーテル溶液を蒸発して固体として５，６−ジフルオロ−
２−メチル−１−インダノン（Ｍ．Ｐ．６６−６８℃）
を得る。このものはさらなる精製なしに用いる。

【００７９】（Ｅ）５，６−ジフルオロ−２−メチルイ
ンデン−３−酢酸メチルエステル 乾燥ベンゼン２５０ｍｌ中５，６−ジフルオロ−２−メ
チル−１−インダノン９．１ｇ（０．０５ｍｏｌｅ）、
「賦活化した」亜鉛末４．０ｇ、ブロモ酢酸メチル７．
６ｇ（０．０５ｍｏｌｅ）及びヨウ素結晶１個の混合物
を４−５時間還流する。ＴＬｃ（Ｓｉゲル、２０％Ｅｔ
_２０−８０％石油エーテル）はこの時点での変換率が９
５％より大であることを示す。反応混合物を５％Ｈ_２Ｓ
Ｏ_４２５０ｍｌに注ぎ、分離し、乾燥する（ＭｇＳ
Ｏ_４）。溶媒を除去して油性ヒドロキシエステルを得
る。粗製エステルをベンゼン１００ｍｌに再溶解し、五
酸化リン（２０ｇ）を加える。混合物を３０分還流し、
（攪拌機不要）、デカントする。残渣をベンゼンで洗浄
し、有機層を合し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾
燥する（ＭｇＳＯ_４）。ベンゼンを蒸発して５，６−ジ
フルオロ−２−メチルインデン−３−酢酸メチルエステ
ル、Ｍ．Ｐ．８６−９０℃を得る。

【００８０】５−メチルチオ−２−メチルインデン−３
−酢酸メチルエステル ５，６−ジフルオロ−２−メチル−１−インダノンの代
りに５−メチルチオ−２−メチルインダノンを用いて実
施例６Ｅの反応を繰り返す。同じ条件及び技術を用いて
５−メチルチオ−２−メチルインデン−３−酢酸メチル
エステルを得る。上記操作で出発物質としてアシルアミ
ノまたはスルホニルインダノンを用いると、対応するメ
チルエステルが得られる。

【００８１】（Ｆ）５，６−ジフルオロ−２−メチル−
１−（ｐ−メチルチオベンジリデン）−インデン−３−
酢酸 ５，６−ジフルオロ−２−メチルインデン−３−酢酸メ
チルエステル１．１９ｇ（５．０ｍｍｏｌｅ）を乾燥ピ
リジン１０ｍｌに溶解し、ついでｐ−メチルチオベンズ
アルデヒド０．７６ｇ（５．０ｍｍｏｌｅ）を溶解させ
る。フラスコを窒素下に置き、トリトンＢ５．０ｇ
（５．１ｍｍｏｌｅ）を加える。濃く着色した溶液を一
夜静置し、ついで水（２ｍｌ）を加える。１５分静置
後、これを過剰の水中に注ぐ。有機物をエーテル（２×
５０ｍｌ）で抽出する。水相を１０％ＨＣｌ−氷に加え
る。沈殿する橙色の粘着性固体を塩化メチレン中に抽出
し、乾燥する（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を除去して橙色固体
を得る。固体を濾過して粗生産物を得、これをベンゼン
から再結晶して５，６−ジフルオロ−２−メチル−１−
（ｐ−メチルチオベンジリデン）−インデン−３−酢酸
を得る。Ｍ．Ｐ．１８１−１８２．５℃。

【００８２】上記手順において、ｐ−メチルチオベンズ
アルデヒドの代りに３−メチルチオ−２−フルアルデヒ
ドまたは２−メチルチオ−５−ピラジンアルデヒドを用
いると、対応するインデン酢酸が得られる。

【００８３】（Ｇ）５，６−ジフルオロ−２−メチル−
１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）−インデ
ン−３−酢酸 アセトン（１０ｍｌ）中５，６−ジフルオロ−２−メチ
ル−１−（ｐ−メチルチオベンジリデン）−インデン−
３−酢酸０．３５８ｇ（１．０ｍｏｌｅ）の溶液にＭｅ
ＯＨ１０−１５ｍｌを加える。磁気攪拌下に、水５ｍｌ
中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム０．３２ｇ（１．５ｍｍ
ｏｌｅ）を加える。均質性を保持するため必要ならば、
アセトン、メタノール及び水の比率を調節する。数分
後、ヨウ素酸ナトリウムの沈殿が生成する。懸濁液を室
温で１６時間攪拌し、水約５０ｍｌ及び塩化メチレン１
００ｍｌに注ぐ。２相を分離し、水層を塩化メチレンで
２回抽出する。有機相を水洗し、乾燥する（ＭｇＳ
ｏ_４）。蒸発後の残渣を最少量の沸騰酢酸エチルに溶解
し、冷凍庫区画室で１２時間静置する。濃橙色結晶を濾
過する。濾液を１／２の容量に減じ、該冷所で数時間静
置して大きな第二収穫物を得る。このようにして５，６
−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルフィ
ニルベンジリデン）−３−インデニル酢酸を単離する。
Ｍ．Ｐ．２００−２１０℃。

【００８４】（Ｈ）ポリ〔５，６−ジフルオロ−２−メ
チル−１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）−
３−インデニルアセチル〕ポリリジン 機構ＩＩに従って、５，６−ジフルオロ−２−メチル−
１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）−３−イ
ンデニル酢酸（０．０１ｍｏｌ）をポリリジン（０．０
１ｍｏｌ−ＮＨ_２）に複合化する。この手頗に従って目
的化合物（Ｒ_１水素、Ｒ_２＝ＣＨ_３、Ｒ_３＝５−フルオ
ロ、Ｒ_４＝６−フルオロ、Ｒ_５＝ＣＨ_３ＳＯ−、Ｑ＝ポ
リリジン、ｍ＞５０、ｎ／ｍ＞０．２、ｎ＞１０）を得
る。

【００８５】同様にして、実施例６（Ｆ）及び６（Ｇ）
の反応において５−メチルチオ−２−メチルインデン−
３−酢酸メチルエステルを用いて５−メチルチオ−２−
メチル−１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）
−３−インデニル酢酸を得る。この化合物は、実施例６
（Ｈ）に従って、ポリリジンに複合化させてポリ−５−
メチルチオ−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルフィニ
ルベンジリデン）−３−インデニルアセチルポリリジン
とすることができる。

【００８６】実施例７ ポリ〔５，６−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メ
チルスルホニルベンジリデン）−インデニル−３−アセ
チル〕メチルセルロース （Ａ）５，６−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メ
チルスルホニルベンジリデン）−インデン−３−酢酸 アセトン（１５ｍｌ）中の５，６−ジフルオロ−２−メ
チル−１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）−
インデン−３−酢酸（０．００５ｍｏｌｅ）に、撹拌下
徐々に、ｍ−クロロ過安息香酸（０．００５ｍｏｌｅ）
を加える。混合物を４０℃で加熱蒸発させて殆ど乾固す
る。固体を沸騰水（４×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して
５，６−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルス
ルホニルベンジリデン）−インデン−３−酢酸、Ｍ．
Ｐ．２２８−２３０℃を得る。

【００８７】（Ｂ）ポリ〔５，６−ジフルオロ−２−メ
チル−１−（ｐ−メチルスルホニルベンジリデン−イン
デン−３−アセチル〕メチルセルロース 機構ＩＶに従って、５，６−ジフルオロ−２−メチル−
１−（ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）−インデン
−３−酢酸（０．０１ｍｏｌｅ）をメチルセルロース
（０．０１ｍｏｌ−ＯＨ）に複合化する。特に、オキサ
リルクロライドを用いて、５，６−ジフルオロ−２−メ
チル−１−（ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）−イ
ンデン−３−酢酸の酸クロライドを製造する。ピリジン
はその塩基である。この手順により目的化合物（Ｒ_１＝
水素、Ｒ_２＝ＣＨ_３、Ｒ_３＝５−フルオロ、Ｒ_４＝６−
フルオロ、Ｒ_５＝ＣＨ_３−ＳＯ_２−、Ｑ＝メチルセルロ
ース、ｍ＞５０、ｎ／ｍ＞０．２、ｎ＞１０）を得る。

【００８８】実施例３Ａ、Ｂ及びＣの操作で製造される
α−〔１−（ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）−２
−メチル−５，６−ジフルオロ−３−インデニル〕−プ
ロピオン酸を、同様にして実施例７Ｂの操作に付して、
メチルセルロースに複合化させてポリ〔α−（１−ｐ−
メチルスルホニルベンジリデン）−２−メチル−５，６
−ジフルオロ−３−インデニルプロピオニル〕メチルセ
ルロースを得る。

【００８９】実施例８ ポリ〔５，６−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メ
チルスルフィニルベンジリデン）−３−インデニルアセ
チル〕キトサン （Ａ）３，４−ジフルオロベンズアルデヒド 塩化メチレン２５０ｍｌ中のｏ−ジフルオロベンゼン５
７ｇ（０．５ｍｏｌｅ）を無水塩化アルミニウム１００
ｇ（０．７５ｍｏｌｅ）に加える。混合物を（モータ
ー）撹拌し、氷浴で冷却して、ジクロロメチルメチルエ
ーテル８５．５ｇ（０．７５ｍｏｌｅ）を滴下する。激
しいＨＣｌ放出が起こり、反応混合物は赤橙色になる。
添加後、混合物を室温で１５分撹拌し、液相を氷水５０
０ｍｌにデカントする。塩化アルミニウムの未反応残渣
を、無色になるまで、塩化メチレンで洗浄し、洗液を該
水に加える。混合物を、塩化メチレン層が緑色になるま
で、分離漏斗中で十分振盪する。有機層を、中性になる
まで、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄し、ついで乾燥し
（ＭｇＳＯ_４）、蒸留して３，４−ジフルオロベンズア
ルデヒド、Ｂ．Ｐ．７０−７４℃／２０ｍｍを得る。蒸
留ビン中の黒ずんだ（ｄａｒｋ）残渣を冷却固化してト
リス−（３，４−ジフルオロフェニル）メタン、Ｍ．
Ｐ．９５−９６℃を得る。

【００９０】３，４−ジメチルベンズアルデヒド 出発物質としてｏ−キシレン及びジクロロメチルメチル
エーテルを用いることを除いて、上記実施例６Ａの反応
を繰り返す。同じ反応条件及び技術を用いて、３，４−
ジメチルベンズアルデヒドを得る。 ４−メルカプトベンズアルデヒド 出発物質としてメルカプトベンゼン及びジクロロメチル
メチルエーテルを用いることを除いて、上記実施例６Ａ
の反応を繰り返す。同じ反応条件及び技術を用いて４−
メルカプトベンズアルデヒドを得る。

【００９１】（Ｂ）５，６−ジフルオロ−２−メチル−
１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）−３−イ
ンデニル酢酸 実施例６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ及び６Ｇの反応を
繰り返して５，６−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ
−メチルスルフィニルベンジリデン）−３−インデニル
酢酸を得る。 （Ｃ）ポリ〔５，６−ジフルオロ−２−メチル−１−
（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）−３−インデ
ニルアセチル〕キトサン 機構Ｉに従って、５，６−ジフルオロ−２−メチル−１
−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）−３−イン
デニル酢酸（０．０２ｍｏｌｅ）をキトサンゲル（０．
０１ｍｏｌｅ−ＮＨ_２）に複合化させる。この操作によ
り目的化合物（Ｒ_１＝水素、Ｒ_２＝ＣＨ_３、Ｒ_３＝５−
フルオロ、Ｒ_４＝６−フルオロ、Ｒ_５＝ＣＨ_３ＳＯ−、
Ｑ＝キトサン、ｍ＞５０、ｎ／ｍ＞０．２、ｎ＞１０）
を得る。

【００９２】同様にして、実施例８Ｂの反応において
３，４−ジメチルベンズアルデヒドを用いて５，６−ジ
メチル−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルフィニルベ
ンジリデン）−３−インデニル酢酸を得る。このもの
は、実施例８（Ｃ）の手順に従って、対応するポリ置換
キトサン複合体に変換することができる。実施例８Ｂの
反応において６−メルカプトベンズアルデヒドを用いて
６−メルカプト−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルフ
ィニルベンジリデン）−３−インデニル酢酸を得る。こ
のものは、実施例８（Ｃ）の最初のパラグラフの手順に
従って、対応するポリ置換キトサン複合体に変換でき
る。

【００９３】実施例９ ポリ〔α−（１−ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）
−２−メチル−５−メトキシ−６−フルオロ−３−イン
デニル−アセチル〕メチルセルロース （Ａ）３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド 乾燥塩化メチレン５００ｍｌ中ｏ−フルオロアニソール
１０１ｇ（０．８０ｍｏｌｅ）の溶液に、３０分かけ
て、等量の塩化メチレン中四塩化チタン１８２ｇ（０．
９６ｍｏｌｅ、１．２当量）及びα，α−ジクロロメチ
ルメチルエーテル１１０ｇ（０．９６ｍｏｌｅ）の溶液
を滴下する。氷浴で温度を１０−２０℃に保持する。混
合物を室温で１時間以上撹拌し、ついで砕氷−水に、撹
拌下、注ぐ。エーテル（１Ｌ）を加え、混合物を窒素
下、溶液となるまで撹拌する。有機層を水（３×）、重
炭酸ナトリウム溶液（３×）で抽出し、乾燥する（Ｍｇ
ＳＯ_４）。溶媒を３０℃で蒸発して油として粗生産物を
得る。油をジャケットを付したヴィグロイクス（Ｖｉｇ
ｒｅｕｘ）カラムを通して真空蒸発させて３−フルオロ
−４−メトキシベンズアルデヒドを得る。Ｂ．Ｐ．１２
０−１２１℃（１０ｍｍＨｇ）、Ｒｆ０．６（シリカゲ
ルＧプレート、塩化メチレン）。

【００９４】（Ｂ）３−フルオロ−４−メトキシ−α−
メチルケイ皮酸 ３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド３４．２
ｇ（０．２２ｍｏｌｅ）、無水プロピオン酸５０ｇ
（０．３８ｍｏｌｅ）及びプロピオン酸チトリウム２１
ｇ（０．２２ｍｏｌｅ）の混合物を窒素下１５０℃で１
５時間撹拌する。反応混合物を水１．３Ｌに撹拌下注ぐ
と生産物が沈殿する。２．０Ｎ水酸化カリウム溶液（５
００ｍｌ）を加え、混合物を、酸が溶解するまで、数時
間撹拌する。

【００９５】水溶液をエーテル（３×）で抽出し、撹拌
下、濃塩酸で酸性にする。沈殿生産物を回収し、十分に
水洗し、真空炉（５０℃）中水酸化カリウムペレット上
で乾燥して３−フルオロ−α−メチル−４−メトキシケ
イ皮酸を得る。Ｍ．Ｐ．１６７−１６９℃、Ｒｆ０．５
（シリカゲルＧ、塩化メチレン−メタノール（１：
１）。

【００９６】（Ｃ）３−フルオロ−４−メトキシ−α−
メチルジヒドロケイ皮酸 メタノール８００ｍｌ中の３−フルオロ−４−メトキシ
−α−メチルケイ皮酸４９．５ｇ（０．２３６ｍｏｌ
ｅ）を圧力４３ｐｓｉ（約２．９気圧）、室温で、理論
量の水素取込みが達成されるまで（２０℃で２４分、酸
化白金触媒１．５ｇ）、水素化する。溶液を濾過し、６
０℃の加温によって蒸発させて３−フルオロ−４−メト
キシ−α−メチルジヒドロケイ皮酸を得る。Ｒｆ０．５
（シリカゲルＧ、塩化メチレン−メタノール（９：
１））。

【００９７】（Ｄ）５−フルオロ−６−メトキシ−２−
メチルインダノン ポリリン酸５００ｇ中３−フルオロ−α−メチル−４−
メトキシジヒドロケイ皮酸４９．３ｇ（０．２３ｍｏｌ
ｅ）の混合物をスチーム浴上、時折り撹拌しながら、９
５℃で７５分加熱する。濃赤色溶液を水３．０Ｌに注
ぎ、混合物を一夜撹拌する。沈殿した生産物を回収し、
十分に水洗し、ついでエーテル中に取る。エーテル溶液
を重炭酸カリウム水（４×）で抽出し、塩化メチレンで
希釈し、乾燥する（ＭｇＳＯ_４）。有機溶液を蒸発し、
塩化メチレン−石油エーテルから再結晶して５−フルオ
ロ−６−メトキシ−２−メチルインダノン（Ｍ．Ｐ．７
６−７８℃）を得る。

【００９８】（Ｅ）６−フルオロ−５−メトキシ−２−
メチル−３−インデニル酢酸メチル 機械的撹拌機、還流凝縮器、乾燥管、滴下漏斗及び窒素
入口を備えた５００ｍｌ三ツ首フラスコに亜鉛シート
８．０ｇ及び乾燥ベンゼン１００ｍｌを入れる。乾燥ベ
ンゼン１００ｍｌ中５−フルオロ−６−メトキシ−２−
メチルインダノン２１．３ｇ（０．１１ｍｏｌｅ）及び
ブロモ酢酸メチル１８．３６ｇ（０．１２１ｍｏｌｅ）
の溶液２−３ｍｌを一度に加える。ヨウ素結晶を加え
る。混合物を撹拌下穏やかに加熱する。ヨウ素色が消失
した後、混合物の残りを徐々に加える。反応物を還流温
度で約１８時間加熱する。混合物を５％Ｈ_２ＳＯ_４６０
０ｍｌ及び氷約５００ｇ上に注ぐ。少しの（ｓｏｍｅ）
エーテルを加える。有機層を分離し、５％Ｈ_２ＳＯ_４、
水、ＫＨＣＯ_３溶液及び最後に再び水で３回ずつ洗浄す
る。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して赤色がか
った油２７．６ｇを得る。このものは静置により結晶化
する。薄層クロマトグラフィーのＲｆ０．５（シリカゲ
ルＧ、塩化メチレン−メタノール（９９：１））。

【００９９】さらなる精製なしに、ヒドロキシエステル
を脱水して酢酸インデニルにする。乾燥ベンゼン２００
ｍｌ中の粗製エステル１４．２ｇ（５３ｍｍｏｌｅ）及
び五酸化リン３６ｇを撹拌下１／２時間還流する。冷
後、反応混合物を濾過し、固体残渣をベンゼンで十分洗
浄する。ベンゼン濾液を塩水で２回洗浄し、乾燥する
（ＭｇＳＯ_４）。有機溶液を濃縮して、急速に結晶化す
る、わずかに着色した油を得る。粗生産物を塩化メチレ
ン−石油エーテルから再結晶して６−フルオロ−５−メ
トキシ−２−メチル−３−インデニル酢酸メチル（Ｍ．
Ｐ．６１−６２℃）を得る。

【０１００】（Ｆ）６−フルオロ−５−メトキシ−２−
メチル−１−（ｐ−メチルチオベンジリデン）−３−イ
ンデニル酢酸 ６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−３−インデ
ニル酢酸メチル９．３ｇ（０．０３７ｍｏｌｅ）及びｐ
−メチルチオベンズアルデヒド６．３ｇ（１．１当量）
の溶液に、２５％メタノール性ナトリウムメトキシド１
６ｍｌ（２．０当量）を加える。混合物を窒素下で２時
間撹拌する。等量の水を滴下し、還流を３０分続ける。
溶液を冷却し、水で希釈し、エーテル（３×）で抽出す
る。残存しているエーテルを窒素を吹き込んで除去し、
ついで水溶液を５０％氷酢酸で酸性にする。沈殿した生
産物を回収し、十分に水洗する。粗製生産物をメタノー
ルから再結晶して６−フルオロ−５−メトキシ−２−メ
チル−１−（ｐ−メチルチオベンジリデン）−２−イン
デニル酢酸、Ｍ．Ｐ．１７２−１７４℃を得る。

【０１０１】（Ｇ）６−フルオロ−５−メトキシ−２−
メチル−１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）
−３−インデニル酢酸 水４０ｍｌ中過ヨウ素酸ナトリウム４．２８ｇ（２０ｍ
ｍｏｌｅ）の溶液をメタノール３００ｍｌ中の６−フル
オロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ｐ−メチルチ
オベンジリデン）−３−インデニル酢酸３．７０ｇ（１
０ｍｍｏｌｅ）及び十分なアセトンに滴下して溶液とす
る。この溶液を室温で一夜撹拌し、濾過する。濾液を３
０℃で蒸発して少容量にする。これによって生産物が沈
殿する。懸濁液を数倍容量の水で希釈し、冷却し、回収
する。水及び冷メタノール−水（１：１）ですすいだ
後、生産物を水酸化カリウムで真空乾燥し、ついで真空
炉中７０℃で乾燥する。粗製生産物を塩化メチレン−石
油エーテルから再結晶して６−フルオロ−５−メトキシ
−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリ
デン）−３−インデニル酢酸（Ｍ．Ｐ．１９０−１９３
℃）を得る。

【０１０２】実施例７の手順に従って、アセトン溶液中
の６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ｐ
−メチルスルフィニルベンジリデン）−３−インデニル
酢酸１モルあたりｍ−クロロ過安息香酸１．０モルを添
加して、６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１
−（ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）−３−インデ
ニル酢酸を製造する。実施例３Ａ、３Ｂ及び３Ｃの手順
に従って、α−〔１−（ｐ−メチルスルホニルベンジリ
デン）−２−メチル−５−メトキシ−６−フルオロ−３
−インデニル〕酢酸を製造する。

【０１０３】（Ｈ）ポリ〔α−（１−ｐ−メチルスルホ
ニルベンジリデン）−２−メチル−５−メトキシ−６−
フルオロ−３−インデニル−アセチル〕メチルセルロー
ス 機構ＩＩＩに従って、α−〔１−（ｐ−メチルスルホニ
ルベンジリデン）−２−メチル−５−メトキシ−６−フ
ルオロ−３−インデニル〕酢酸（０．０１ｍｏｌｅ−Ｏ
Ｈ）をメチルセルロース（０．０１ｍｏｌ）に複合化す
る。具体的には塩基としてエチルジイソプロピルアミン
を用いる。この手順により目的化合物（Ｒ_１＝水素、Ｒ
_２＝ＣＨ_３、Ｒ_３＝５−ＣＨ_３−Ｏ、Ｒ_４＝水素、Ｒ_５
＝ＣＨ_３−ＳＯ_２−、Ｑ＝メチルセルロース、ｍ＞１０
０、ｎ／ｍ＞０．２、ｎ＞１０）を得る。

【０１０４】同様にして、先行パラグラフの手順におい
て６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（ｐ
−メチルスルホニルベンジリデン）−３−インデニルプ
ロピオン酸を用いて、ポリ−〔６−フルオロ−５−メト
キシ−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルホニルベンジ
リデン）−３−インデニルプロピオニル〕メチルセルロ
ースを製造することができる。

【０１０５】実施例１０ ポリ〔α−（１−ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）
−２−メチル−５−フルオロ−３−インデニル−アセチ
ル〕ポリビニルアルコールエステル （Ａ）ｐ−フルオロ−α−メチルケイ皮酸 窒素でフラッシングした（どっと流す）１Ｌ三ツ首フラ
スコ中でｐ−フルオロベンズアルデヒド（２００ｇ、
１．６１ｍｏｌｅ）、無水プロピオン酸（３．５ｇ、
２．４２ｍｏｌｅ）及びプロピオン酸ナトリウム（１５
５ｇ、１．６１ｍｏｌｅ）を混合する。フラスコを油浴
中で徐々に１４０℃に加熱する。２０時間後、フラスコ
を１００℃に冷却し、水８Ｌに注ぐ。沈殿を、水２Ｌ中
の水酸化カリウム（３０２ｇ）を加えることにより溶解
する。水溶液をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を水
酸化カリウム溶液で洗浄する。合した水層を濾過し、濃
塩酸で酸性にし、濾過する。回収した固体を水洗してｐ
−フルオロ−α−メチルケイ皮酸を得る。このものはそ
のまま使用する。

【０１０６】 （Ｂ）ｐ−フルオロ−α−メチルヒドロケイ皮酸 エタノール３．６Ｌ中のｐ−フルオロ−α−メチルケイ
皮酸（１７７．９ｇ、０．９８７ｍｏｌｅ）に５％Ｐｄ
／Ｃ １１．０ｇを加え、混合物を４０ｐ．ｓ．ｉ．
（約２．７気圧）の水素圧下室温で乾元する。取込みは
３１／３２ｌｂｓ．（理論値の９７％）である。触媒を
濾去後、濾液を真空濃縮して生産物ｐ−フルオロ−２−
メチルヒドロケイ皮酸を得る。このものは秤量なしに次
の工程で用いる。

【０１０７】 （Ｃ）６−フルオロ−２−メチルインダノン スチーム浴上７０℃のポリリン酸９３２ｇに、緩やかな
撹拌下、ｐ−フルオロ−α−メチルヒドロケイ皮酸（９
３．２ｇ、０．５ｍｏｌｅ）を加える。温度を徐々に９
５℃に上げ、混合物をこの温度で１時間保持する。混合
物を放冷し、水２Ｌに加える。水層をエーテルで抽出
し、エーテル溶液を飽和塩化ナトリウム溶液、５％Ｎａ
_２ＣＯ_３溶液、水で２回洗浄し、ついで乾燥する。エー
テル濾液をシリカゲル２００ｇで濃縮し、５％エーテル
−石油エーテルを用いて充填したシリカゲル（５ポンド
（約２．３ｋｇ））カラムに加える。カラムを５−１０
％エ−テル−石油エーテルで溶出し、ついでＴＬＣに付
して６−フルオロ−２−メチルインダノンを得る。

【０１０８】 （Ｄ）５−フルオロ−２−メチルインダノン−３−酢酸 乾燥トルエン（１５，５ｍｌ）中６−フルオロ−２−メ
チルインダノン（１８．４ｇ、０．１１２ｍｏｌｅ）、
シアノ酢酸（１０．５ｇ、０．１２３ｍｏｌｅ）、酢酸
（６．６ｇ）及び酢酸アンモニウム（１．７ｇ）を撹拌
下２１時間還流する。その間放出された水をディーンス
タークトラップ（Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋｔｒａｐ）に回
収する。トルエンを濃縮し、残渣を熱エタノール６０ｍ
ｌ及び２．２Ｎ水酸化カリウム水溶液１４ｍｌに溶解す
る。水１５０ｍｌ中の８．５％ＫＯＨ２２ｇを加え、混
合物を窒素下１３時間還流する。エタノールを真空除去
し、水５００ｍｌを加え、水溶液をエーテルで十分に洗
浄し、木炭を加えて煮沸する。水性濾液を５０％塩酸で
ｐＨ２に酸性化し、冷却し、沈殿を回収する。このよう
にして、乾燥した５−フルオロ−２−メチルインデニル
ー３−酢酸（Ｍ．Ｐ．１６４−１６６℃）を得る。

【０１０９】（Ｅ）５−フルオロ−２−メチル−（ｐ−
メチルチオベンジリデン）−３−インデニル酢酸 メタノール（２００ｍｌ）中の５−フルオロ−２−メチ
ル−３−インデニル酢酸（１５ｇ、０．０７２ｍｏｌ
ｅ）、ローメチルチオベンズアルデヒド（１４．０ｇ、
０．０９１ｍｏｌｅ）及びナトリウムメトキシド（１
３．０ｇ、０．２４ｍｏｌｅ）を窒素下６０℃で６時間
攪拌加熱する。冷後、反応混合物を氷水７５０ｍｌに注
ぎ、２．５Ｎ塩酸で酸性にする。回収した固体を少量の
エーテルでトリチュレートして５−フルオロ−２−メチ
ル−１−（ｐ−メチルチオベンジリデン）−３−インデ
ニル酢酸（Ｍ．Ｐ．１８７−１８８．２℃）を得る。
Ｕ．Ｖ．（メタノール中）λ_ｍａｘ３４８ｍμ（Ｅ％５
００）、２５８（５５７）、２５８（４９５）、３５３
（５１３）、２６２．５（５７７）、２４２．５（５１
１）。

【０１１０】（Ｆ）５−フルオロ−２−メチル−１−
（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）−３−インデ
ニル酢酸 メタノール（２５０ｍｌ）及びアセトン（１００ｍｌ）
混合物中５−フルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチル
チオベンジリデン）−３−インデニル酢酸（３．４ｇ、
０．０１ｍｏｌｅ）に、攪拌下、水（５０ｍｌ）中過ヨ
ウ素酸ナトリウム（３．８ｇ、０．０１８ｍｏｌｅ）の
溶液を加える。

【０１１１】１８時間後、水（４５０ｍｌ）を加え、有
機溶媒を３０℃より下の温度で真空除去する。沈殿した
生産物を濾過し、乾燥し、酢酸エチルから再結晶して５
−フルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルフィニ
ルベンジリデン）−３−インデニル酢酸を得る。酢酸エ
チルからの繰返し再結晶化によって、シス−５−フルオ
ロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジ
リデン）−３−インデニル酢酸、Ｍ．Ｐ．１８４−１８
６℃を得る。Ｕ．Ｖ．（メタノール中）λ_ｍａｘ３２８
（Ｅ％３７７）、２８６（４３２）、２５７．５ショル
ダー（４１３）、２７７（５４８）。

【０１１２】さらなるラン（ｒｕｎ）はシス−５−フル
オロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルフィニルベン
ジリデン）−３−インデニル酢酸の第２の多形体、Ｍ．
Ｐ．１７９−１８１℃の存在を示す。実施例１０に記載
した手順によって５−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−
メチルスルフィニルベンジリデン）−３−インデニル酢
酸を製造する。

【０１１３】（Ｇ）５−フルオロ−２−メチル−１−
（ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）−３−インデニ
ル酢酸 メタノール（２５０ｍｌ）及びアセトニトリル（５００
ｍｌ）中５−フルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチル
スルフィニルベンジリデン）−３−インデニル酢酸（１
００ｇ、０．２８１ｍｏｌｅ）の撹拌冷却混合物にナト
リウムメトキシド（メタノール中４．４Ｍ、６８．５ｍ
ｌ、０．３ｍｏｌｅ）を滴下する。重炭酸ナトリウム
（０．５６ｍｏｌｅ）及び過酸化水素（水中３０％、
０．５６ｍｏｌｅ）を加え、−１０℃で１８時間反応さ
せる。過剰の重炭酸ナトリウムを濾去し、冷却した濾液
（０℃）を１Ｍ塩酸（３５０ｍｌ）の滴下によってｐＨ
７に中和する。得られた生産物を濾過し、メタノールで
洗浄する。純度をチェックするための、クロロホルム：
メチルイソブチルケトン（８：２）を用いる薄層クロマ
トグラフィー系によるＲｆ値は０．２１である。生産物
の再結晶のためにテトラヒドロフランとジイソプロピル
エーテルの組合せを用いる。反応収率は８９％である。
生産物は２０５−２０６℃のＭ．Ｐ．を有する。実施例
３Ａ、３Ｂ及び３Ｃの手順によってα−〔１−（ｐ−メ
チルスルホニルベンジリデン）−２−メチル−５−フル
オロ−３−インデニル〕−プロピオン酸を製造する。

【０１１４】（Ｈ）α−（１−ｐ−メチルスルホニルベ
ンジリデン）−２−メチル−５−フルオロ−３−インデ
ニル）酢酸クロライド トルエン３０ｍｌ中α−（１−ｐ−メチルスルホニルベ
ンジリデン）−２−メチル−５−フルオロ−３−インデ
ニル）酢酸５ｇ（０．０１３４ｍｏｌｅ）の懸濁液に塩
化チオニル（２．００ｍｌ）を加える。混合物を窒素下
６０分還流する。溶媒を真空除去して赤色油としてα−
（１−ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）−２−メチ
ル−５−フルオロ−３−インデニル）酢酸クロライドを
得る。トルエン／石油エーテルの混合溶媒中での結晶化
による精製により固体としてα−（１−ｐ−メチルスル
ホニルベンジリデン）−２−メチル−５−フルオロ−３
−インデニル）酢酸クロライド４．９０ｇを得る。ＩＲ
〔ヌジョールムル（Ｎｕｊｏｒ Ｍｕｌｌ）〕２９４
８、２９１２、１７９５、１６０５、１４６０、１４０
２、１３７７、１３０５、１１５６ｃｍ^−１。

【０１１５】（Ｉ）ポリ〔α−（１−ｐ−メチルスルホ
ニルベンジリデン）−２−メチル−５，フルオロ−３−
インデニル）アセチル〕ポリビニルアルコールエステル α−（１−ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）−２−
メチル−５−フルオロ−３−インデニル）酢酸クロライ
ド４．９ｇ（０．０１３ｍｏｌｅ）をピリジン１００ｍ
ｌに溶解する。この溶液にポリビニルアルコール（「Ｐ
ＶＡ」、平均分子量５０，０００）１．１ｇ（０．０３
１ｍｏｌｅ）を加える。反応混合物を、すべてのＰＶＡ
が溶解するまで、徐々に加熱し、ついで６０分還流す
る。澄明な溶液を真空濃縮し、ついで濃重炭酸ナトリウ
ム溶液１００ｍｌで洗浄する。水部分をデカントし、得
られる油を水２００ｍｌずつで５回洗浄してピリジン及
び未反応ＰＶＡを除去する。生産物を真空デシケーター
中五酸化リン（Ｐ_２Ｏ_５）上室温で１２日間乾燥する。
これにより固体としてポリ〔α−（１−ｐ−メチルスル
ホニルベンジリデン）−２−メチル−５−フルオロ−３
−インデニル）アセチル〕ポリビニルアルコールエステ
ル３．５ｇを得る。

【０１１６】ＩＲ（ヌジョールムル）３４４２、３０６
１、２９２７、２８８９、１７１８、１６２５、１６０
７、１４６７、１３７７、１３０７ｃｍ^−１。 元素分析（Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＯ_５Ｓ，ＦＷ ４４２とし
て） 理論値％ Ｃ６５．１９，Ｈ５．２０， Ｓ ７．２
３，Ｆ４．２９ 実測値％ Ｃ６５．２９，Ｈ４．６９， Ｓ ８．０
５，Ｆ４．６７。この手順によって目的化合物（Ｒ_１＝
水素、Ｒ_２＝メチル、Ｒ_３＝５−フルオロ、Ｒ_４＝水
素、Ｒ_５＝ＣＨ_３ＳＯ_２−、Ｑ＝ポリビニルアルコー
ル、ｎ／ｍ＝０．５０）を得る。さらに本実施例の
（Ｈ）及び（Ｉ）のプロセスにおいて本実施例の（Ｆ）
からのプロピオン酸を用いて、ポリ−５−フルオロ−２
−メチル−１−（ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）
−３−インデニルプロピオニルポリビニルアルコールエ
ステルを製造することができる。

【０１１７】実施例１１ ポリ〔シスー５，７−ジフルオロ−２−メチル−１−
（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）−３−インデ
ニルアセチル〕キトサン （Ａ）２，４−ジフルオロベンズアルデヒド ２５０ｍｌ三つ首フラスコに撹拌機、温度計、フラスコ
の底までの長い軸（ｓｔｅｍ）を有する滴下漏斗及びフ
ード（Ｈｏｏｄ）の裏に導かれた管を有する還流凝縮器
を装備する。２，４−ジフルオロトルエン５０ｇ（０．
３８ｍｏｌｅ）を、撹拌下、加熱還流し、ハノヴィア紫
外灯（Ｈａｎｏｖｉａ ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ ｌａ
ｍｐ．）で照射する。臭素４１．５ｍｌを徐々に加え
る。反応は２．５時間で終了し、この間還流温度は１１
２℃から１５５℃に上昇する。

【０１１８】２Ｌ三ツ首フラスコに撹拌機及び還流凝縮
器を装備する。フラスコに水２００ｍｌ及び炭酸カルシ
ウム１４０ｇを入れる。冷却した上記反応混合物をすす
ぎ用の少量のエーテルを用いて移す。撹拌下１８時間還
流して加水分解を完了させる。反応フラスコから水蒸気
蒸留によってアルデヒドを単離する。油を分離し、水相
をエーテルで１回抽出する。合した油及びエーテル抽出
液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して２，４−ジ
フルオロベンズアルデヒドを残す。このものはまた少量
のエーテルを含有しているので、これをヴィグロイクス
カラムを通して減圧蒸留していくつかの画分とする。こ
れらを合して２，４−ジフルオロベンズアルデヒド、
Ｂ．Ｐ．５６−５８℃、１２ｍｍを得る。

【０１１９】 （Ｂ）２，４−ジフルオロ−α−メチルケイ皮酸 ５００ｍｌ三ツ首フラスコに還流凝縮器、乾燥管、撹拌
機及びＮ_２入口を装備する。２，４−ジフルオロベンズ
アルデヒド５５．４ｇ（０．３９ｍｏｌｅ）と無水プロ
ピオン酸５６ｍｌの混合物にプロピオン酸ナトリウム３
８ｇ（０．３９ｍｏｌｅ）を加える。反応混合物を窒素
下１３５−１４０℃（油浴温度）で１９時間撹拌加熱す
る。まだ暖かい溶液を水１Ｌに撹拌下注ぐ。固体が分解
するが、水酸化カリウム５６ｇを加えると溶解する。溶
液をエーテルで抽出し、ついでスチーム浴で加熱してエ
ーテルを除去する。氷浴で冷却後、撹拌下濃塩酸を加え
る。分離する生産物を回収し、冷水で洗浄する。ＫＯＨ
上６０℃で乾燥して２，４−ジフルオロ−α−メチルケ
イ皮酸、Ｍ．Ｐ．１２６−１２８℃を得る。

【０１２０】 （Ｃ）２，４−ジフルオロ−α−メチルケイ皮酸 メタノール８００ｍｌ中で２，４−ジフルオロ−α−メ
チルケイ皮酸６０ｇ（０．３ｍｏｌｅ）て酸化白金触媒
１．５ｇを、水素４２ポンド（約１９ｋｇ）の初期圧
下、１当量の水素が吸収されるまで振盪する。反応時間
は３０分である。触媒を濾過除去し、メタノールで洗浄
する。メタノールの蒸発後にほほ無色の２，４−ジフル
オロ−α−メチルジヒドロケイ皮酸が油として得られ
る。これをさらに精製することなく次の工程で使用す
る。

【０１２１】塩化チオニル１２５ｍｌ中２，４−ジフル
オロ−α−メチルジヒドロケイ皮酸５４．８ｇ（０．２
７４ｍｏｌｅ）の溶液を９０分撹拌し、ついで還流下さ
らに９０分撹拌する。反応溶液を減圧下蒸発し、油とし
てクロライド生産物を得る。

【０１２２】乾燥二硫化炭素２５０ｍｌ中の氷浴冷却し
た無水塩化アルミニウム粉末６０ｇ（０．４５ｍｏｌ
ｅ）の懸濁液に二硫化炭素１００ｍｌ中該酸クロライド
６０ｇの溶液を１０分かけて滴下する。添加後、氷浴を
除去し、温度を徐々に上げて室温にする。混合物を室温
で２０時間撹拌し、１０％塩酸水−砕氷２Ｌ中に撹拌下
注ぐ。エーテルを加え、すべてのものが溶解するまで撹
拌を続ける。エーテル層を５％塩酸（２×）、水（２
×）及び重炭酸ナトリウム溶液（２×）で抽出し、つい
で塩化メチレンで希釈し、乾燥する（ＭｇＳＯ_４）。濾
過した溶液を７０℃に加温して蒸発し、油として粗製
４，６−ジフルオロ−α−メチルインダノンを得る。こ
のものは静置すると結晶化する。この粗生産物を、石油
エーテル−塩化メチレン（２：１）を用いて充填した
Ｊ．Ｔ．べーカー（Ｂａｋｅｒ）３４０５のシリカゲル
４００ｇのカラム（７．０×３５ｃｍ）のクロマトグラ
フィーによって精製する。カラムを同じ溶媒系で展開、
溶出し、塩化メチレン−石油エーテルから再結晶して、
４，６−ジフルオロ−２−メチルインダノン、Ｍ．Ｐ．
６８−６９℃を得る。

【０１２３】（Ｅ）５，７−ジフルオロ−２−メチルイ
ンデニル−３−酢酸メチル 乾燥ベンゼン７４ｍｌ中の粉末化した亜鉛末（メルク
（Ｍｅｒｃｋ）、１２０℃／２２ｍｍで乾燥）６．５ｇ
（１．２当量）の撹拌した懸濁液に、窒素雰囲気下、乾
燥ベンゼン１００ｍｍ中４，６−ジフルオロ−２−メチ
ルインダノン１５．０ｇ（８３ｍｍｏｌｅ）及びブロモ
酢酸メチル１４．０ｇ（１．１当量）の溶液の約２０％
を加える。ヨウ素結晶数個を加え、混合物を徐々に還流
状態に誘導する。溶液の残りを１０分かけて滴下し、混
合物を還流下で一夜、すなわち１７時間撹拌する。反応
物を冷却して室温とし、ついで混合物を２０％硫酸水−
砕氷２．ＯＬ中に撹拌下注ぎ、ついで澄明な溶液が得ら
れるまでエーテルを加える。エーテル層を５％硫酸水
（３×）、水（３×）で抽出し、ついで塩化メチレンで
希釈し、乾燥する（ＭｇＳＯ_４）。濾過したエーテル溶
液を蒸発して粗製ヒドロキシエーテルを得る。

【０１２４】乾燥ベンゼン４００ｍｍ中のヒドロキシエ
ステル（２０．０ｇ）に粉末化した五酸化リン（６０．
０ｇ）を加える。混合物を還流下３０分撹拌し、ついで
澄明なベンゼン溶液をデカントする。残渣をベンゼン、
ついでエーテルですすぐ。合した有機溶液をエーテルで
希釈し、硫酸ナトリウム水溶液で６回、重炭酸カリウム
水溶液で２回抽出し、塩化メチレンで希釈し、ついで乾
燥する（ＭｇＳＯ_４）。濾過した溶液の蒸発によって粗
製酢酸インデニル生産物を油として得る。生産物を石油
エーテルから結晶化して５，７−ジフルオロ−２−メチ
ルインデニル−３−酢酸メチル、Ｍ．Ｐ．６９−７０℃
を得る。

【０１２５】（Ｆ）５，７−ジフルオロ−２−メチル−
１−（ｐ−メチルチオベンジリデン）−３−インデニル
酢酸、幾何異性体混合物 乾燥メタノール中５，７−ジフルオロ−２−メチル−イ
ンデニル−３−酢酸メチル（４．７８ｇ）（２０ｍｍｏ
ｌｅ）及びｐ−メチルチオベンズアルデヒド３．３５ｇ
（２２ｍｍｏｌｅ）の懸濁液に、窒素下、粉末化したナ
トリウムメトキシド２．２ｇ（４０ｍｍｏｌｅ）を加え
る。得られる澄明な溶液を６０分還流する。等量の水を
加え、窒素下で３０分還流を続けてケン化を完了させ
る。溶液を数倍容量の水で希釈し、エーテルで抽出す
る。水溶液に窒素をバブリングさせて残存エーテル溶媒
を除去する。５０％酢酸水（４０ｍｌ）を用いて生産物
を沈殿させる。生産物を回収し、十分に水で洗浄する。
ついでこれをデシケーター中水酸化カリウムペレット上
で乾燥し、最後にオーブン中１００℃で乾燥する。粗生
産物を塩化メチレン−石油エーテルから再結晶して酸の
シス及びトランス異性体混合物を得る。この混合物はシ
スについては７．８２γでのＮＭＲスペクトル及びトラ
ンスについては８．２０γでのＮＭＲスペクトルにおけ
る２−ＣＨ_３シグナルを積分する（ｉｎｔｅｇｒａｔ
ｅ）ことによって同定でき、１：３比でＭ．Ｐ．１６４
−１７３℃である。

【０１２６】（Ｇ）カラムクロマトグラフィーによるシ
ス−５，７−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチ
ルチオベンジリデン）−３−インデニル酢酸メチルの単
離 乾燥メタノール６０ｍｌ中５，７−ジフルオロ−２−メ
チル−１−（ｐ−メチルチオベンジリデン）−３−イン
デニル酢酸１．０ｇ（２．８ｍｍｏｌｅ）の溶液に濃硫
酸４滴を加え、溶液を還流下一夜撹拌する。溶液を冷却
し、分離した結晶を回収し、冷メタノールー水（１：
１）ですすぎ、水酸化カリウムペレット上で乾燥する。
これらの結晶は約９５％のトランス異性体であり、メタ
ノールから再結晶してさらに精製することによりトラン
ス異性体Ｍ．Ｐ．１０６−１０６．５℃を得ることがで
きる。最初の結晶収穫物からの濾液に粉末化した重炭酸
カリウムを加え、ついで水を加える。第２の混合エステ
ル収穫物をこのようにして得る。このものはシス体に富
んでおり、ついでクロマトグラフィーに付す。

【０１２７】シス及びトランス混合エステル１．７ｇを
塩化メチレン−石油エーテル（１：９）で充填したシリ
カゲル、Ｊ．Ｔ．ベーカー３４０５、２５０ｇのカラム
（３．０×９０ｃｍ）を用いるクロマトグラフィーに付
す。同じ溶媒の１：４比でカラムを展開し、溶出する。
溶出される黄色バンドとして０．３〜０．４Ｌカットを
取る。このようにして、トランス異性体及びシス異性体
（Ｍ．Ｐ．９４−９４℃）を得る。メタノール中トラン
ス体のＵ．Ｖ．λ_ｍａｘ２１７、２５６及び３６２ｍ
μ；メタノール中シス体のＵ．Ｖ．λ_ｍａｘ２１８、２
６０及び３５７ｍμ。

【０１２８】（Ｈ）シス−５，７−ジフルオロ−２−メ
チル−１−（ｐ−メチルチオベンジリデン）−３−イン
デニル酢酸 メタノール２０ｍｌ中のシス−５，７−ジフルオロ−２
−メチル−１−（ｐ−メチルチオベンジリデン）−３−
インデニル酢酸メチル２５０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ
ｅ）に、窒素下、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水３．０ｍ
ｌ（３．０ｍｍｏｌｅ）を加える。混合物を１時間還流
し、冷却し、水で希釈し、ついで５０％酢酸数ｍｌで酸
性にする。結晶が析出するが、氷浴でさらに冷却した
後、それらを回収し、水で十分にかきまぜ（ｗｏｒ
ｋ）、ついで吸引によりほぼ乾燥させる（ｂｅ ｓｕｃ
ｋｅｄ ｎｅａｒｌｙ ｄｒｙ）。生産物をメタノール
−水から再結晶し、真空デシケーター中水酸化カリウム
ペレット上で乾燥し、次いで真空オーブン中１００℃で
乾燥する。このようにして、シス−５，７−ジフルオロ
−２−メチル−１−（ｐ−メチルチオベンジリデン）−
３−インデニル酢酸（Ｍ．Ｐ．１８２−１８４℃）を得
る。

【０１２９】（Ｉ）シス−５，７−ジフルオロ−２−メ
チル−１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）−
３−インデニル酢酸 メタノール１２ｍｌ及びアセトン約０．５ｍｌ中のシス
−５，７−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチル
チオベンジリデン）−３−インデニル酢酸１７０ｍｇ
（０．４７５ｍｍｏｌｅ）に室温で水２ｍｌ中の過ヨウ
素酸ナトリウム２１４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌｅ）を加え
る。混合物を一夜撹拌する。この時点で、塩化メチレン
−メタノール溶出（１：１）を用いるシリカゲルＧ上で
ＴＬＬの検査は、出発物質は存在していないが、Ｒｆ
０．５５に痕跡量のスルホンが存在することを示す。反
応混合物を濾過し、加熱することなく少容量に濃縮し、
ついで水で希釈する。生産物を回収し、水ですすぎ、真
空デシケーター中水酸化カリウムペレット上で乾燥し、
ついでオーブンデシケーター中８０℃で乾燥する。生産
物を酢酸エチル−石油エーテルから再結晶して純粋なシ
ス−５，７−ジフルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチ
ルスルフィニルベンジリデン）−３−インデニル酢酸、
Ｍ．Ｐ．１８８−１８９℃を得る。

【０１３０】（Ｊ）ポリ〔シス−５，７−ジフルオロ−
２−メチル−１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデ
ン−３−インデニル−アセチル〕キトサン 機構Ｉに従って、シス−５，７−ジフルオロ−２−メチ
ル−１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）−３
−インデニル酢酸（０．０２ｍｏｌｅ）をキトサンゲル
（０．０１ｍｏｌｅ−ＮＨ_２）に複合化させる。この手
順により目的化合物（Ｒ_１＝水素、Ｒ_２＝ＣＨ_３、Ｒ_３
＝５−フルオロ、Ｒ_４＝７−フルオロ、Ｒ_５＝ＣＨ_３Ｓ
Ｏ、Ｑ＝キトサン、ｍ＞５０，ｎ／ｍ＞０．２、ｎ＞１
０）を得る。

【０１３１】実施例１２ ポリ−〔α−（１−メチルスルフィニルベンジリデン−
２−メチル−５，６−ジフルオロ−３−インデニル）プ
ロピオニル〕ポリリジン 実施例３Ａ，Ｂ及びＣの手順によって製造されるα−
〔１−ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）−２−メ
チル−５，６−ジフルオロ−３−インデニル〕−プロピ
オン酸（０．０１ｍｏｌｅ）を、機構ＩＩに従って、ポ
リリジン（０．０１ｍｏｌｅ−ＮＨ_２）に複合化させ
る。この手順により目的化合物（Ｒ_１＝水素、Ｒ_２＝Ｃ
Ｈ_３、Ｒ_３＝５−フルオロ、Ｒ_４＝６−フルオロ、Ｒ_５
＝ＣＨ_３ＳＯ、Ｑ＝ポリリジン、ｍ＞５０，ｎ／ｍ＞
０．２、ｎ＞１０）を得る。

【０１３２】実施例１３ ポリ−〔α−（１−ｐ−メチルスルフィニルベンジリデ
ン−２−メチル−５−フルオロ−６−メトキシ−３−イ
ンデニル）−プロピオニル〕ポリリジン 実施例３Ａ−３Ｃの手順によってα−〔１−（ｐ−メチ
ルスルフィニルベンジリデン）−２−メチル−５−フル
オロ−６−メトキシ−３−インデニル〕プロピオン酸を
製造し、ついで機構ＩＩに従ってポリリジンに複合化さ
せて標記化合物（Ｒ_１＝メチル、Ｒ_２＝メチル、Ｒ_３＝
５−フルオロ、Ｒ_４＝メトキシ、Ｒ_５＝ＣＨ_３ＳＯ、Ｑ
＝ポリリジン、ｍ＞５０，ｎ／ｍ＞０．２、ｎ＞１０）
を製造する。

【０１３３】実施例１４ ポリ−〔α−（１−ｐ−メチルスルフィニルベンジリデ
ン−２−メチル−５−フルオロ−３−インデニル）プロ
ピオニル〕ポリリジン 実施例３Ａ−３Ｃの手順に従ってα−〔１−（ｐ−メチ
ルスルフィニルベンジリデン）−２−メチル，５−フル
オロ−３−インデニルプロピオン酸を製造し、機構ＩＩ
に従ってポリリジンに複合化させて標記化合物（Ｒ_１＝
メチル、Ｒ_２＝メチル、Ｒ_３＝５，フルオロ、Ｒ_４＝水
素、Ｒ_５：ＣＨ_３ＳＯ、Ｑ＝ポリリジン、ｍ＞５０，ｎ
／ｍ＞０．２、ｎ＞１０）を製造する。

【０１３４】実施例１５ ポリ〔５−フルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルス
ルフィニルベンジリデン）−３−インデニルアシル〕キ
トサン 実施例１０Ａ−１０Ｇの手順によって５−フルオロ−２
−メチル−１−（ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）
−３−インデニル酢酸を製造し、以下の手順によってキ
トサンに複合化させる。キトサンゲル（１０ｇ）を水
（４０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸でｐＨ３に調整する。つ
いでジメチルアセトアミド（８０ｍｌ）を加え、混合物
を振動ミキサー（ｖｉｂｒｏｍｉｘｅｒ）で２時間均質
化して可溶化したキトサンを得る。

【０１３５】ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−（３−ジメチル
アミノプロピル）プロピルカルボジイミド（０．８３ｍ
ｌ、４．２ｍｍｏｌｅ）に０℃でテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ；３０ｍｌ）中の５−フルオロ−２−メチル−
１−（ｐ−メチルスルホニルベンジリデン）−３−イン
デニル酢酸（１．４９ｇ、４ｍｍｏｌｅ）を加える。可
溶化キトサン（４０ｍｌ）及びジイソプロピルエチルア
ミン（０．８ｍｌ）を加え、混合物を７２時間撹拌す
る。真空濃縮後、水酸化ナトリウム（３Ｍ、１ｍｌ）を
加え、混合物を水に対して透析する（２４時間）。透析
内容物を遠心分離し、沈殿及びデカントを共に凍結乾燥
して、それぞれ０．２０ｇ及び１．１０ｇのポリ〔５−
フルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルフィニル
ベンジリデン）−３−インデニルアシル〕キトサンを得
る。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，２９２０，２８８０，１６
５０，１６００，１４７０，１２１０，１０８０ｃｍ
^{−１ １}Ｈ ＮＭＲ：７．８６−８．０４（ｑ），６．
７０−７．１８（ｍ），３．４０（ｂｒ），３．０３
（ｓ），２．１０（ｓ）この手順により目的化合物（Ｒ
_１＝水素、Ｒ_２＝メチル、Ｒ_３＝５−フルオロ、Ｒ_４＝
水素、Ｒ_５＝ＣＨ_３ＳＯ_２、Ｑ＝キトサン、ｎ／ｍ＝
０．０５）を得る。

【０１３６】実施例１６ ポリ〔５−フルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルス
ルフィニルベンジリデン）−３−インデニルアシル〕キ
トサン 実施例１０Ａ−１０Ｆの手順に従って５−フルオロ−２
−メチル−１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデ
ン）−３−インデニル酢酸を製造し、以下の手順に従っ
てキトサンに複合化させる。キトサンゲル（１０ｇ）を
水（４０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸でｐＨ３に調整する。
ジメチルアセトアミド（８０ｍｌ）を加え、混合物を振
動ミキサーで２時間均質化して可溶化キトサンを得る。

【０１３７】ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−（３−ジメチル
アミノプロピル）プロピルカルボジイミド（０．６３ｍ
ｌ、３．２ｍｍｏｌｅ）にテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ；３０ｍｌ）中の５−フルオロ−２−メチル−１−
（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデン）−３−インデ
ニル酢酸（１．４９ｇ、４ｍｍｏｌｅ）を０℃で加え
る。可溶化キトサン（４０ｍｌ）及びジイソプロピルエ
チルアミン（０．８ｍｌ）を加え、混合物を７２時間撹
拌する。真空濃縮後、水酸化ナトリウム（３Ｍ、１ｍ
ｌ）を加え、混合物を水に対して徹底的に透析する。２
４時間後、透析内容物を遠心分離する。沈殿及びデカン
トを共に凍結乾燥してそれぞれ０．１３ｇ及び０．９０
ｇのポリ〔５−フルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチ
ルスルフィニルベンジリデン）−３−インデニルアシ
ル〕キトサンを得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，３２００，２９２０，１６
４０，１４７０，１３５０，１２００，１０９０ｃｍ
^{−１ １} Ｈ ＮＭＲ：７．６８−７．７９（ｑ），７．０１−
７．２０（ｍ），３．３５（ｂｒ），３．１８（ｓ），
２．８１（ｓ），２．１０（ｓ） この手順により目的化合物（Ｒ_１＝水素、Ｒ_２＝メチ
ル、Ｒ_３＝５−フルオロ、Ｒ_４＝水素、Ｒ_５＝ＣＨ_３Ｓ
Ｏ、Ｑ＝キトサン、ｎ／ｍ＝０．０６）を得る。

【０１３８】実施例１７ ポリ〔５−フルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルス
ルフィニルベンジリデン）−３−インデニルアシル〕エ
チレンイミン 実施例１０Ａ−１０Ｆの手順によって５−フルオロ−２
−メチル−１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデ
ン）−３−インデニル酢酸を製造し、以下の手順に従っ
てポリエチレンイミンに複合化させる。

【０１３９】テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中１−
（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド
塩酸塩（０．４２ｇ、２．１ｍｍｏｌｅ）の冷溶液（０
℃）にテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の５−フルオ
ロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジ
リデン）−３−インデニル酢酸（０．７２ｇ、２ｍｍｏ
ｌｅ）を加える。１時間後、ポリエチレンイミン（０．
５２ｍｌ、３３％水溶液）を加え、反応混合物を２０時
間撹拌する。メタノール（４０ｍｌ）を加え、得られる
混合物を真空濃縮し、ついでメタノール／水（９：１）
に対して透析する（４８時間）。溶液を真空濃縮し、凍
結し、凍結乾燥して（ｆｒｏｚｅｎ ａｎｄ ｌｙｏｐ
ｈｉｌｉｚｅｄ）黄色粉末（０．２５ｇ）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ） ３４５０，２９５０，１６００，１４
６０，１０５０ｃｍ^−１１Ｈ ＮＭＲ ７．７０−７．
８１（ｍ），６．７０−７．１０（ｍ），２．７５
（ｄ），２．００−２．２８（ｍ） この手順により目的化合物（Ｒ_１＝水素、Ｒ_２＝メチ
ル、Ｒ_３＝５−フルオロ、Ｒ_４＝水素、Ｒ_５＝ＣＨ_３Ｓ
Ｏ、Ｑ＝ポリエチレンイミン、ｎ／ｍ＝０．１４）を得
る。

【０１４０】実施例１８ ポリ〔５−フルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルチ
オベンジリデン）−３−インデニルアシル〕エチレンイ
ミン （Ａ）６−フルオロ−２−メチル−３−（ｐ−メチルチ
オベンジル）インデンマグネシウム削りくず２５ｇ
（１．０４ｍｏｌｅ）、ヨウ素結晶１個及びｐ−メチル
チオベンジルクロライド２ｍｌを無水エーテル４００ｍ
ｌ中窒素下でグリニヤール反応が起こるまで還流撹拌す
る。合計３９．７ｇ（０．２３ｍｏｌｅ、最初の２ｍｌ
も含む）のｐ−メチルチオベンジルクロライドを穏やか
な還流を維持するように滴下する。還流を１５分続け
る。トルエン中５−フルオロ−２−メチル−１−インダ
ノンの２５〜３０％溶液を２５−３５℃で５０分に亘っ
て滴下する。反応混合物を３Ｎ硫酸１２０ｍｌを１５分
に亘って添加して３０−３５℃で鎮静化する（ｂｅ ｑ
ｕｅｎｃｈｅｄ）。水層を捨て、有機層に濃硫酸−酢酸
（１：１０）８０ｍｌを加えて１時間激しく撹拌する。
これを水２×１００ｍｌ、２Ｎ水酸化ナトリウム２００
ｍｌ及び水で洗浄する。有機層を真空濃縮して油として
６−フルオロ−２−メチル−３−（ｐ−メチルチオベン
ジル）インデンを得る。

【０１４１】（Ｂ）６−フルオロ−２−メチル−３−
（ｐ−メチルチオベンジル）−１−インデニル−インデ
ン酢酸 粗製６−フルオロ−２−メチル−３−（ｐ−メチルチオ
ベンジル）インデン油（１１．１ｇ、０．０３９ｍｏｌ
ｅ）を窒素下に置き、４２℃に加温し、ついでこれにメ
タノール中の３７．８％ベンジルトリメチルアンモニウ
ムヒドロキシド４２．６ｍｌを加える。この撹拌二相混
合物に３７℃で水中の５０％グリオキシル酸６．５６ｍ
ｌ（乾燥べース４．３４ｇ、０．０５８６ｍｏｌｅ）を
加える。反応混合物を５０℃で４５分撹拌する。これ
を、撹拌した、ジャケットを有する三ツ首分離フラスコ
（ｓｅｐａｒａｔｏｒｙ ｆｌａｓｋ）に熱時移し、水
（６７ｍｌ）及びトルエン（１００ｍｌ）で希釈する。
硫酸でｐＨを２．０−２．２に調整する。ジャケットに
スチームを流しながら、混合物を７０−７５℃で、完全
な溶液が得られるまで、撹拌する。水層を捨て、熱水で
洗浄を繰り返す。１％塩化アンモニウム（６７ｍｌ）を
加え、水酸化アンモニウム（１５ｍｌ）でｐＨを８．５
に調整する。トルエン層を、再度、ｐＨ８．５で熱１％
塩化アンモニウムを用いて抽出する。合した水抽出液に
１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）を加え、温度を６
５−６８℃に調整する。濃塩酸でｐＨを２．０に調整
し、混合物を７０℃で１時間撹拌する。有機層を分離
し、冷却し、濾過し、洗浄して橙色の生産物、Ｍ．Ｐ．
１８２−１８４℃、１０ｇ（７５％）を得る。

【０１４２】ＵＶ_ｍａｘ２６１ｎｍ（メタノール中０．
１Ｎ塩酸、ε４０ ５００）；^１ＮＭＲ（Ｍｅ_２ＳＯ・
ｄ_６）２．１（ｓ，３，Ｃ_２ＣＨ_３）、２．４（ｓ，
３，ＳＣＨ_３）、３．９（ｓ，２ベンジルＣＨ_２）、
６．５（ｓ，１，ビニルＨ）、７．０−７．４（ｍ，
６，芳香族Ｈ），８．２及び８．４（ｄ，１，芳香族Ｃ
_７Ｈ）。Ｃ_２０Ｈ_１７ＦＯ_２Ｓに対する計算値Ｃ７０．
５７、Ｈ５．０３、Ｆ５．５８、実測値Ｃ７０．６２
１、Ｈ４．８２、Ｆ５．４８。

【０１４３】（Ｃ）５−フルオロ−２−メチル−１−
（ｐ−メチルチオベンジリデン）−３インデニル酢酸 氷酢酸（２００ｍｌ）、濃塩酸（６０ｍｌ）及び水（２
０ｍｌ）の溶液を製造する。６−フルオロ−２一メチル
−３−（ｐ−メチルチオベンジル）−１−インデニル−
インデン酢酸１９ｇ（０．０５６ｍｏｌｅ）を加え、ス
ラリーを９０−９５℃で１０時間加熱する。その間、懸
濁した固体は橙色から黄色に変化する。冷混合物を濾過
し、水洗し、８０−９０℃で真空乾燥して目的生産物、
Ｍ．Ｐ．１８０−１８４℃、１７．７ｇ（９３％）を得
る。還流１，２−ジクロロエタン３８ｍｌ中で７．５ｇ
を３時間蒸解する（ｄｉｇｅｓｔ）ことによって精製を
行う。混合物を冷却し、濾過し、新鮮な溶媒で洗浄す
る。Ｍ．Ｐ．１８９．５−１９２．５℃、ＵＶ_ｍａｘ３
５０ｎｍ（ε１７ ５００）及び２５８（１９ ４０
０）（メタノール中０．１Ｎ塩酸）、^１ＮＭＲ（Ｍｅ_２
ＳＯ．ｄ_６）２．２（ｓ，３，Ｃ_２ＣＨ_３）、２．６
（ｓ，３，ＳＣＨ_３）、３．６（ｓ，２，Ｃ_３ＣＨ_２Ｃ
Ｏ_２）、６．６−７．７（ｍ，８，芳香族ビニルＨ）。
Ｃ_２０Ｈ_１７ＦＯ_２Ｓに対する計算値Ｃ７０．５７、Ｈ
５．０３、Ｆ５．５８、実測値Ｃ７０．７０、Ｈ５．０
２、Ｆ５．３６。

【０１４４】（Ｄ）ポリ〔５−フルオロ−２−メチル−
１−（ｐ−メチルチオベンジリデン）−３−インデニル
アシル〕エチレンイミン テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（０．
４２ｇ、２．１ｍｍｏｌｅ）の冷溶液（０℃）にテトラ
ヒドロフラン（２５ｍｌ）中の５−フルオロ−２−メチ
ル−１−（ｐ−メチルチオベンジリデン）−３−インデ
ニル酢酸（１．０ｇ）を加える。１時間後、ポリエチレ
ンイミン（０．５２ｍｌ、３３％水溶液）を加え、反応
混合物を２０時間撹拌する。メタノール（４０ｍｌ）を
加え、得られる混合物を真空濃縮し、ついでメタノール
／水（９：１）に対して透析する（４８時間）。溶液を
真空濃縮し、凍結し、凍結乾燥して目的生産物を得る。
この手順により目的化合物（Ｒ_１＝水素、Ｒ_２＝メチ
ル、Ｒ_３＝５−フルオロ、Ｒ_４＝水素、Ｒ_５＝ＣＨ
_３Ｓ、Ｑ＝ポリエチレンイミン、ｎ／ｍ＞０．２）を得
る。

【０１４５】実施例１９ ポリ〔５−フルオロ−２−メチル−１−（ｐ−メチルス
ルフィニルベンジリデン）−３−インデニルアシル〕ア
リルアミン 実施例１０Ａ−１０Ｆの手順によって５−フルオロ−２
−メチル−１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデ
ン）−３−インデニル酢酸を製造し、以下の手順によっ
てポリアリルアミンに複合化させる。

【０１４６】テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中１−
（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド
（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌｅ）の冷溶液（０℃）に
テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の５−フルオロ−２
−メチル−１−（ｐ−メチルスルフィニルベンジリデ
ン）−３−インデニル酢酸（０．３６ｇ、１ｍｍｏｌ
ｅ）を加える。１時間後、水（２ｍｌ）中のポリアリル
アミン塩酸塩（０．２２ｇ）を加え、反応混合物を４３
時間撹拌する。水（４０ｍｌ）を加え、得られる混合物
を真空濃縮し、ついでテトラヒドロフランに対して２４
時間、ついで水に対して２４時間透析する。溶液を真空
濃縮し、凍結し、凍結乾燥して黄色粉末（０．０８ｇ）
を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４８０，２９６０，１６００，１
３６０，１０８０ｃｍ^{−１ １} ＨＭＲ＝ ７．６３−７．７４（ｍ），６．５０−
７．１３（ｍ），４．７６（ｓ），３．５８（ｓ），
２．８２（ｓ），２．２（ｓ），１．２５（ｓ）

【０１４７】この手順により目的化合物（Ｒ_１＝水素、
Ｒ_２＝メチル、Ｒ_３＝５−フルオロ、Ｒ_４＝水素、Ｒ_５
＝ＣＨ_３ＳＯ、Ｑ＝ポリアリルアミン）を得る。特に本
願特許請求の範囲に定められた、本発明の精神から逸脱
することなく、手順、式及び使用の詳細において種々の
変化及び修飾をなし得ることが理解されるであろう。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 13/00 8619−4Ｈ Ｃ０８Ｆ 8/00 ＭＦＶ 7308−4Ｊ Ｃ０８Ｇ 65/32 ＮＱＪ 9167−4Ｊ 85/00 ＮＶＡ 8416−4Ｊ Ｃ０８Ｌ 101/06 ＬＴＢ 7242−4Ｊ (72)発明者 クラウス ブレンデル アメリカ合衆国 アリゾナ州 85715 ツ ーソン ノース マナー ドライヴ 3231 (72)発明者 ポール グロス アメリカ合衆国 カリフォルニア州 95204 ストックトン ウェスト マッケ ンジー 126

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下式（Ｉ）で表わされる化合物。 【化１】 （式中、ｎは少なくとも２の整数であり、 Ｑは少なくとも約１０００の分子量を有し、かつ少なく
   とも２個の一級及び／または二級アミノ基及び／または
   ヒドロキシ基を有する重合体または巨大分子構造体の脱
   プロトン化した残基であり、 Ｒ_１水素、低級アルキルまたはハロアルキルよりなる群
   から選ばれ、 Ｒ_２は水素またはアルキルよりなる群から選ばれ、 Ｒ_３及びＲ_４は水素、アルキル、アシルオキシ、アルコ
   キシ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミ
   ノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ス
   ルファミル、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、
   ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、ハロゲン、
   シアノ、カルボキシル、カルバルコキシ、カルバミド、
   ハロアルキルまたはシクロアルコキシよりなる群から独
   立に選ばれる１以上のメンバーであり、及びＲ_５はアル
   キルスルフェニル、アルキルスルフィニルまたはアルキ
   ルスルホニルよりなる群から選ばれる）
2. 【請求項２】 Ｒ_３及びＲ_４がアルキル、アシルオキ
   シ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルまたはシクロ
   アルコキシから選ばれる請求項１の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ_１が水素である請求項２の化合物。
4. 【請求項４】 Ｑが一級アミノ基の脱プロトン化残基を
   有する請求項１の化合物。
5. 【請求項５】 ｎが少なくとも４０である請求項１の化
   合物。
6. 【請求項６】 Ｑがキトサン、ポリアミノ酸及びアミノ
   エチルセルロースよりなる群から選ばれる請求項５の化
   合物。
7. 【請求項７】 ポリアミノ酸がε−アミノ基を有する請
   求項６の化合物。
8. 【請求項８】 Ｑがポリヒドロキシ重合体の脱プロトン
   化残基である請求項１の化合物。
9. 【請求項９】 Ｑがポリビニルアルコールの、または高
   分子炭水化物の脱イオン化残基である請求項８の化合
   物。
10. 【請求項１０】 結腸ポリープを有する患者を該ポリー
    プを縮小するよう治療する方法であって、患者に治療有
    効量の式 【化２】 （式中、 ｎは少なくとも２の整数であり、 Ｑはポリアミンまたはポリヒドロキシ化合物の脱プロト
    ン化残基であり、 Ｒ_１は水素、低級アルキルまたはハロアルキルよりなる
    群から選ばれ、 Ｒ_２は水素またはアルキルよりなる群から選ばれ、 Ｒ_３及びＲ_４は水素、アルキル、アシルオキシ、アルコ
    キシ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミ
    ノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ス
    ルファミル、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、
    ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、ハロゲン、
    シアノ、カルボキシル、カルバルコキシ、カルバミド、
    ハロアルキルまたはシクロアルコキシよりなる群から独
    立に選ばれる１以上のメンバーであり、及びＲ_５はアル
    キルスルフェニル、アルキルスルフィニルまたはアルキ
    ルスルホニルよりなる群から選ばれる）の化合物を投与
    することを特徴とする方法。
11. 【請求項１１】 Ｒ_３及びＲ_４がアルキル、アシルオキ
    シ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルまたはシクロ
    アルコキシから選ばれる請求項１０の方法。
12. 【請求項１２】 Ｒ_１が水素である請求項１１の方法。
13. 【請求項１３】 Ｑが一級アミノ基の脱プロトン化残基
    を有する請求項１１の方法。
14. 【請求項１４】 ｎが少なくとも４０である請求項１３
    の方法。
15. 【請求項１５】 Ｑがキトサン、ポリアミノ酸及びアミ
    ノエチルセルロースよりなる群から選ばれる請求項１４
    の方法。
16. 【請求項１６】 ポリアミノ酸がε−アミノ基を有する
    請求項１５の方法。
17. 【請求項１７】 Ｑがポリヒドロキシ重合体の脱プロト
    ン化残基である請求項１０の方法。
18. 【請求項１８】 Ｑがポリビニルアルコールのまたは高
    分子炭水化物の脱プロトン化残基である請求項１７の方
    法。
19. 【請求項１９】 化合物を経口投与する請求項１０の方
    法。
20. 【請求項２０】 Ｑが少なくとも約１０００の分子量を
    有し、かつ少なくとも２つの一級及び／または二級アミ
    ノ基及び／またはヒドロキシ基を有する重合体または巨
    大分子構造体の脱イオン化残基である請求項１９の方
    法。