PL196936B1 - Pochodne N-benzylo-3-indenyloacetamidów, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne N-benzylo-3-indenyloacetamidów, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL196936B1
PL196936B1 PL341151A PL34115198A PL196936B1 PL 196936 B1 PL196936 B1 PL 196936B1 PL 341151 A PL341151 A PL 341151A PL 34115198 A PL34115198 A PL 34115198A PL 196936 B1 PL196936 B1 PL 196936B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
benzyl
compounds
cells
compound
acid
Prior art date
Application number
PL341151A
Other languages
English (en)
Other versions
PL341151A1 (en
Inventor
Gerhard Sperl
Paul Gross
Klaus Brendel
Gary Piazza
Rifat Pamukcu
Original Assignee
Cell Pathways
Univ Arizona
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/989,353 external-priority patent/US5948779A/en
Application filed by Cell Pathways, Univ Arizona filed Critical Cell Pathways
Publication of PL341151A1 publication Critical patent/PL341151A1/xx
Publication of PL196936B1 publication Critical patent/PL196936B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodne N-benzylo-3-indenyloacetamidów o wzorze: w którym R 1 oznacza atom chlorowca, R 2 oznacza ni zszy alkil, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 i R 7 oznaczaj a atom wodoru; i Y oznacza pirydynyl lub chinolinyl, n i m oznaczaj a 1; i jego farmaceutycznie akcepto- walne sole. PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196936 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 341151 (13) (22) Data zgłoszenia: 11.12.1998 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
11.12.1998, PCT/GB98/03712 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
24.06.1999, WO99/31065 PCT Gazette nr 25/99 (51) Int.Cl.
C07D 213/56 (2006.01) C07D 215/44 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) A61K 31/47 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
Pochodne N-benzylo-3-indenyloacetamidów, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie (30) Pierwszeństwo:
12.12.1997,US,08/989353
07.12.1998,US,09/206245 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
26.03.2001 BUP 07/01 (73) Uprawniony z patentu:
CELL PATHWAYS, INC.,Horsham,US
THE UNIVERSITY OF ARIZONA,Tucson,US (72) Twórca(y) wynalazku:
Gerhard Sperl,North Wales,US Paul Gross,Stockton,US Klaus Brendel,Tucson,US Gary Piazza,Doylestown,US Rifat Pamukcu,Spring House,US (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
29.02.2008 WUP 02/08 (74) Pełnomocnik:
Zofia Lipska-Trych, POLSERVICE,
Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp.z o.o.
(57) 1. Pochodne N-benzylo-3-indenyloacetamidów o wzorze:
w którym R1 oznacza atom chlorowca, R2 oznacza niższy alkil, R3, R4, R5, R6 i R7 oznaczają atom wodoru; i Y oznacza pirydynyl lub chinolinyl, n i m oznaczają 1; i jego farmaceutycznie akceptowalne sole.
PL 196 936 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy pochodnych N-benzylo-3-indenyloacetamidów, kompozycji farmaceutycznej zawierającej te związki oraz ich zastosowania.
Niniejszy opis zawiera sposoby wzbudzania lub promowania apoptozy i hamowania niekontrolowanej proliferacji komórek nowotworowych, sposoby, które są specyficznie pożyteczne w hamowaniu i leczeniu nowotworów, w tym zmian przedrakowych i rakowych.
Leki, które są skuteczne w leczeniu wczesnych stadiów nowotworów obejmują pojawiającą i poszerzającą się dziedzinę badań i potencjalnych zastosowań handlowych. Takie leki mogą opóźnić lub zahamować rozwój zmian przedrakowych w raka. Co rok w samych Stanach Zjednoczonych u niezliczonej iloś ci osób powstają zmiany przedrakowe, które wykazują silną statystycznie znaczącą skłonność do rozwoju w guzy złośliwe, lub raki. Takie zmiany obejmują zmiany w sutku (które mogą się rozwinąć w raka sutka), zmiany w skórze (które mogą się rozwinąć w czerniak złośliwy lub rak podstawnokomórkowy), polipy gruczolakowate okrężnicy (które mogą rozwinąć się w raka okrężnicy), dysplazję szyjki macicy (rak szyjki macicy) i inne podobne nowotwory.
Związki, które zapobiegają lub powodują remisję istniejących zmian przedrakowych lub rakowych, opóźniają początek raka i zmniejszyłyby znacznie liczbę zachorowań i zgonów powodowanych przez przynajmniej pewne postacie tej choroby.
Takie związki i sposoby są szczególnie korzystne dla podgrup pacjentów, u których wielokrotnie rozwijają się zmiany przedrakowe, więc mają oni statystycznie wyższe prawdopodobieństwo zachorowania na tę chorobę. Dla wielu typów nowotworów (np. sutek, okrężnica, stercz) istnieją takie podgrupy pacjentów. Jednym z przykładów takiej podgrupy, która niezmiennie zapada na raka (gdy nie jest leczona) obejmuje pacjentów dotkniętych rodzinną polipowatością okrężnicy. U pacjentów z rodzinną polipowatością okrężnicy typowo rozwija się wiele (np. setki lub tysiące) polipów okrężnicy, począwszy od wieku kilkunastu lat. Ponieważ zgodnie z raportami każdy polip (zarówno w przypadkach rodzinnych jak i nierodzinnych) reprezentuje pięcioprocentowe ryzyko rozwinięcia się w raka w okresie życia, do bardzo niedawna metodą leczenia z wyboru dla pacjentów z rodzinną polipowatością było chirurgiczne usuwanie okrężnicy gdy pacjenci mają nieco ponad dwadzieścia lat.
Dla wielu innych nowotworów występują podgrupy, które też mają znacznie wyższe ryzyko zachorowania w młodym wieku i nawrotu nowotworu niż ogólna populacja pacjentów, którzy zapadają na taki nowotwór. Podgrupy takie wykryto na przykład wśród pacjentów z rakiem sutka i z rakiem okrężnicy. W tej drugiej podgrupie najczęściej obecnie używaną terapią jest usuwanie poszczególnych polipów w miarę ich powstawania. Usuwanie polipów u pacjentów w przypadkach izolowanych przeprowadzano albo chirurgicznie albo za pomocą polipektomii endoskopowej za pomocą włókien optycznych procedur, które są niewygodne, kosztowne (pojedyncza polipektomia kosztuje od 1000 do 1,500 USD w przypadku leczenia endoskopowego i więcej, w przypadku leczenia chirurgicznego) i zawiera niewielkie, ale znaczące ryzyko perforacji okrężnicy.
Poszukiwania leków pożytecznych w leczeniu i zapobieganiu nowotworom w ich najwcześniejszych stadiach prowadzone są intensywnie, ponieważ chemioterapia i chirurgia na samym nowotworze jest często nieskuteczna, a współcześnie stosowana chemoterapia ma silne efekty uboczne. Tak więc poszukiwania związków skutecznych przeciw zmianom przednowotworowym bez efektów ubocznych konwencjonalnej chemioterapii są szczególnie intensywne. Takie związki są także rozważane dla pacjentów, którzy zostali wyleczeni z nowotworu, ponieważ występuje u nich ryzyko nawrotu, a nawet dla pacjentów chorych na raka, którzy skorzystaliby ze związków selektywnie wzbudzających apoptozę w komórkach nowotworowych, ale zasadniczo nie w komórkach normalnych.
Standardowych leków chemoterapeutycznych stosowanych do leczenia nowotworów nie uważa się za odpowiednie do chemoprewencji ponieważ ewentualne działanie tych leków zapobiegające nowotworom (w odróżnieniu od ich zwalczania) nie przeważa nad ich silnymi efektami ubocznymi. Uważa się obecnie, że większość standardowych środków chemoterapeutycznych zabija komórki nowotworów poprzez wzbudzenie apoptozy (czasami też określanej jako „programowana śmierć komórki”). Apoptoza występuje naturalnie w zasadzie we wszystkich tkankach ciała. Apoptoza odgrywa istotną rolę w homeostazie tkanek, to znaczy zapewnia ona, ż e liczbie produkowanych nowych komórek odpowiada równa liczba komórek, które umierają. Apoptoza jest szczególnie wyraźna w samoodnawiających się tkankach takich jak szpik kostny, komórki odpornościowe, jelita i skóra. Na przykład komórki w wyściółce jelita dzielą się tak szybko, ż e organizm musi eliminować komórki po zaledwie trzech dniach, by zapobiegać przerostowi wyściółki.
PL 196 936 B1
Standardowe środki chemoterapeutyczne wzmagają apoptozę nie tylko w komórkach nowotworowych, lecz także w normalnych tkankach ludzkich, tak więc oddziałują szczególnie silnie na komórki, które normalnie szybko się dzielą w organizmie (np. włosy, jelito i skóra). Efekty tego działania na komórki normalne obejmują utratę włosów, chudnięcie, wymioty i zahamowanie odporności szpiku kostnego. Jest to jeden z powodów, dla których standardowe środki chemoterapeutyczne nie są odpowiednie do zapobiegania nowotworom.
Inny powód, przy braku jednorazowego wyleczenia (np. terapii genowej), to fakt, że terapia zapobiegająca nowotworom wymaga ciągłego podawania leku aby hamować tworzenie nowotworu, co w przypadku standardowych ś rodków chemoterapeutycznych jest, oczywiś cie, przeciwwskazane ze względu na typy efektów ubocznych omawiane powyżej.
Zaburzenia apoptozy mogą prowadzić do powstawania zmian przednowotworowych i raków. Także ostatnie badania wskazują, że zaburzenia apoptozy odgrywają istotną rolę w chorobach innych niż choroby nowotworowe. W rezultacie, leki modulujące apoptozę mogłyby być stosowane przy zapobieganiu lub opanowywaniu zarówno raka, jak i innych chorób.
Kilka niesterydowych leków przeciwzapalnych (NSAID), pierwotnie opracowanych dla leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, okazało się skutecznych w hamowaniu i usuwaniu polipów okrężnicy. Polipy w zasadzie znikają gdy pacjenci biorą lek, szczególnie gdy podawany jest NSAID sulindak. Jednak ciągłe profilaktyczne stosowanie obecnie dostępnych NSAID, nawet u pacjentów z zespołem polipozy, nadal jest charakteryzowane przez ostre efekty uboczne, które obejmują podrażnienia przewodu pokarmowego, perforacje, owrzodzenia i nefrotoksyczność; uważa się, że są to efekty hamowania aktywności syntetazy prostaglandyny („PGE-2”). Takie hamowanie jest wymagane dla działania przeciwzapalnego NSAID ponieważ podwyższone poziomy PGE-2 są związane z zapaleniem. PGE-2 pełni rolę ochronną w przewodzie pokarmowym, co jest przyczyną powstawania takich efektów ubocznych w przewodzie pokarmowym przy długoterminowej terapii NSAID, która jest rzadko zalecana u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniu stawów, dla których normą jest terapia doraźna. Długoterminowe podawanie sulindaku jest, natomiast, ważne dla chorych na polipozę, aby eliminować i zapobiegać powstawaniu nowych polipów, co powoduje efekty uboczne w przewodzie pokarmowym takich pacjentów. Po zaprzestaniu terapii NSAID ze względu na tego rodzaju komplikacje polipy powracają, szczególnie u chorych na zespół polipozy.
Związki takie, jak ujawnione w Patencie US Nr 5,643,959, wykazały zalety w leczeniu zmian nowotworowych ponieważ wykazano, że związki te wzbudzają apoptozę w komórkach nowotworowych, lecz nie w normalnych komórkach ludzkich. Tak więc stosując te nowe leki unika się poważnych efektów ubocznych wynikających z wzbudzania apoptozy w normalnych komórkach przez konwencjonalne środki chemoterapeutyczne (zob. „Phase I Trial of Sulindac Sulfone in Patients With Familial Polyposis (FAP) With Rectal Polyps: Optimal Dose and Safety”, Digestive Disease Week, Abstract No. 2457, May 10-16, 1997, American Gastroenterological Association i inni). Ponadto związki te nie wykazują związanych z NSAID działań ubocznych na przewód pokarmowy, ponieważ takie związki zasadniczo nie hamują PGE-2. Pożądane są silniejsze związki z taką samą wybiórczością w stosunku do nowotworów, lecz bez znaczącej aktywności w stosunku do PGE-2.
Wynalazek przedstawia silnie działające związki, które wywołują apoptozę w komórkach nowotworowych (ale zasadniczo nie w normalnych komórkach), w celu leczenia pacjentów ze zmianami nowotworowymi bez hamowania PGE-2. Sposoby wywoływania specyficznej apoptozy w komórkach nowotworowych następuje przez wystawianie komórek na działanie farmakologicznie skutecznej ilości związków opisanych poniżej u pacjentów potrzebujących takiej terapii. Taki skład chemiczny skuteczny jest w modulowaniu apoptozy i w modulowaniu wzrostu zmian przednowotworowych i nowotworów bez efektów ubocznych charakterystycznych dla konwencjonalnych środków chemoterapeutycznych i NSAID. Niniejszy wynalazek obejmuje związek o poniższym wzorze I
PL 196 936 B1 w którym R1 oznacza atom chlorowca, R2 oznacza niższy alkil, R3, R4, R5, R6 i R7 oznaczają atom wodoru; i Y oznacza pirydynyl lub chinolinyl, n i m oznaczają 1; i jego farmaceutycznie akceptowalną sól.
Związek według wynalazku korzystnie stanowi chlorowodorek (Z)-5-fluoro-2-metylo-(4-pirydylideno)-3-(N-benzylo)indenyloacetamidu.
Zgodnie z wynalazkiem farmaceutyczna kompozycja zawierająca farmaceutycznie akceptowalny nośnik, charakteryzuje się tym, że zawiera związek o wzorze I zdefiniowany wyżej.
Wynalazek obejmuje też zastosowanie związku o wzorze I jak zdefiniowany wyżej do wytwarzania leku do podawania pacjentowi z nowotworem wrażliwym na ten lek.
Wynalazek dotyczy też zastosowania związku o wzorze I jak zdefiniowany wyżej do wytwarzania leku do hamowania wzrostu komórek nowotworowych.
Sposób leczenia pacjenta z takimi zmianami następuje przez podanie pacjentowi farmakologicznie skutecznej ilości farmaceutycznej kompozycji obejmującej związek o wzorze I, w którym R1 do R7 i Y, m, n są takie, jak zdefiniowano powyżej. Byłoby najkorzystniej, gdyby związek ten podawany był bez terapeutycznych ilości NSAID.
Sposób leczenia osób ze zmianami nowotworowymi następuje przez podanie farmakologicznie skutecznej ilości powleczonej do podawania doustnie kompozycji farmaceutycznej, która obejmuje związki tego wynalazku.
Sposób hamowania wzrostu komórek nowotworowych następuje przez wystawianie komórek na działanie skutecznej ilości związków o wzorze I, w których R1 do R7 i Y, m, n są jak zdefiniowano powyżej.
Sposób wzbudzania apoptozy w komórkach ludzkich następuje przez wystawianie tych komórek na działanie skutecznej ilości związków o wzorze I, w którym R1 do R7 i Y, m, n są zdefiniowane jak powyżej, gdzie takie komórki są wrażliwe na te związki.
Sposób leczenia pacjentów cierpiących na choroby, na których leczenie korzystnie wpłynęłaby regulacja apoptozy, następuje przez podanie pacjentowi skutecznej ilości związków o wzorze I, w którym R1 do R7, Y, m, n są zdefiniowane jak powyżej. Uważa się, że regulacja apoptozy odgrywa ważną rolę w chorobach zwią zanych z zaburzeniami wzorów wzrostu komórkowego, takich jak ł agodny przerost stercza, choroby zwyrodnieniowe nerwów, takie jak choroba Parkinsona, choroby autoimmunizacyjne, w tym stwardnienie rozsiane i reumatoidalne zapalenie stawów, choroby zakaźne takie jak AIDS, a także inne schorzenia.
Związki tego wynalazku są też inhibitorami aktywności spotykanej w komórkach nowotworowych fosfodiesterazy specyficznej dla cGMP. Takie fosfodiesterazy obejmują PDE5 jak i nową PDE ujawnioną w Zgłoszeniu Patentowym USA Nr 09/173,375 zdeponowanym 15 października 1998 dla Pamukcu i wsp. Dla wygody aktywność hamująca PDE takich związków może być badana jak nauczono w zgłoszeniu patentowym USA Nr 09/046,739 zdeponowanym 24 marca 1998 dla Pamukcu i inni, który jest tu włączony w postaci odniesienia. Tak więc związki niniejszego wynalazku są pożytecznymi inhibitorami PDE5 i mogą być pożyteczne we wskazaniach medycznych, gdzie pożądane jest hamowanie aktywności tego enzymu.
Określenie „zmiany przedrakowe” odnosi się tu do zespołów reprezentowanych przez nienormalne nowotworowe zmiany tkanki, w tym dysplastyczne. Przykłady obejmują dysplastyczne rozrosty w tkance okrężnicy, sutka, pęcherza moczowego lub płuca lub stany takie, jak zespół dysplastycznego znamienia, prekursor czerniaka złośliwego skóry. Przykłady obejmują także, oprócz zespołów dysplastycznego znamienia, zespoły polipozy, polipy okrężnicy, przedrakowe zmiany w szyjce macicy (tzn. dysplazję szyjki macicy), przełyku, dysplazję stercza, dysplazję oskrzeli, sutka, pęcherza moczowego lub skóry i stany pokrewne (np. rogowacenie popromienne), niezależnie od tego czy zmiany można określić klinicznie czy nie.
Określenie „rak” odnosi się do zmian chorobowych o charakterze nowotworu złośliwego. Przykłady obejmują czerniaki złośliwe, raka sutka, raka stercza i raka okrężnicy.
Określenie „nowotwór” odnosi się tu do zmian przedrakowych, rakowych oraz hiperplazji.
Określenie „chlorowiec” odnosi się tu do grup chlorowych, bromowych, fluorowych i jodowych, zaś określenie „alkil” odnosi się do grup prostych lub rozgałęzionych.
Określenie „niższy alkil” odnosi się do grup alkilowych C1 do C8.
Określenie „farmaceutycznie akceptowalna sól” odnosi się do nietoksycznych kwasowych soli addycyjnych i soli metali ziem alkalicznych związków o wzorze I. Sole mogą być przygotowane na miejscu w czasie ostatecznej izolacji i oczyszczania takich związków lub też oddzielnie, na przykład
PL 196 936 B1 przez reakcję wolnej zasadowej lub kwasowej grupy funkcyjnej z odpowiednim organicznym kwasem lub zasadą. Reprezentatywne kwasowe sole addycyjne obejmują chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, wodorosiarczany, octany, walerianiany, oleiniany, palmityniany, stearyniany, lauryniany, borany, benzoesany, mleczany, fosforany, tosylany, mesylany, cytryniany, jabłczany, fumarany, bursztyniany, winiany, glukoheptoniany, laktobioniany, sole siarczanu laurylu i tym podobne. Reprezentatywne sole metali alkalicznych i ziemi alkalicznych obejmują sole sodowe, wapniowe, potasowe i magnezowe.
Należy uwzględnić, że pewne związki o wzorze I mogą posiadać niesymetryczny atom węgla, są więc zdolne do istnienia w postaci enancjomerów. O ile nie jest to określone inaczej niniejszy wynalazek obejmuje takie enancjomery, w tym ewentualne racematy. Oddzielne enancjomery mogą być syntetyzowane z chiralnych materiałów wyjściowych, zaś racematy mogą być rozdzielone za pomocą konwencjonalnych, dobrze znanych procedur chemicznych, takich jak chromatografia chiralna, krystalizacja frakcjonowana soli diastereomerycznych i tym podobne.
Związki o wzorze I mogą też istnieć jako geometryczne izomery (Z i E); gdzie korzystniejszy jest izomer Z.
Związki niniejszego wynalazku mogą być formułowane w postaci kompozycji farmaceutycznych wraz z farmaceutycznie akceptowalnymi nośnikami do podawania doustnie w postaci stałej lub płynnej lub do podawania doodbytniczo lub miejscowo, choć najbardziej korzystne są nośniki do podawania doustnie.
Farmaceutycznie akceptowalne nośniki do podawania doustnego obejmują kapsułki, tabletki, pigułki, proszki, pastylki i granulki. W takich postaciach dawki stałej nośnik może zawierać przynajmniej jeden obojętny rozcieńczalnik taki jak sacharoza, laktoza lub skrobia. Takie nośniki mogą też zawierać, jak jest to normalnie stosowane, dodatkowe substancje inne niż rozcieńczalniki, np. środki poślizgowe takie jak stearynian magnezu. W przypadku kapsułek, tabletek, pastylek i pigułek, nośniki mogą też zawierać środki buforujące. Powierzchnie nośników, takich jak tabletki, pigułki i granulki, mogą być pokryte powleczeniami zabezpieczającymi je przed działaniem soku żołądkowego. Alternatywnie, powleczony związek może być sprasowany do tabletki, pigułki lub granulki do podania pacjentowi. Korzystne powleczenia obejmują te, które rozpuszczają się lub rozpadają w pH okrężnicy, takie jak szelak czy Eudraget S.
Farmaceutycznie akceptowalne nośniki obejmują postacie dawek płynnych do podawania doustnego, np. farmaceutycznie akceptowalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry zawierające obojętne rozcieńczalniki stosowane powszechnie w farmacji stosowanej, takie jak woda. Oprócz rozcieńczalników obojętnych zestawy składników mogą też zawierać adiuwanty, takie jak czynniki zwilżające, czynniki emulgujące i zawieszające oraz czynniki słodzące, aromatyzujące i perfumujące.
Farmaceutycznie akceptowalne nośniki do stosowania miejscowego obejmują DMSO (dwumetylosulfotlenek), alkohol lub glikol propylenowy i tym podobne, które mogą być stosowane z plastrami lub innym materiałem zatrzymującym płyn, aby utrzymać lek w danym miejscu na skórze bez jego wysychania.
Farmaceutycznie akceptowalnymi nośnikami do podawania doodbytniczo są głównie czopki, które mogą zawierać oprócz związków tego wynalazku zaróbki takie jak masło kakaowe lub wosk do czopków lub żel.
Farmaceutycznie akceptowalny nośnik i związki niniejszego wynalazku są formułowane w postaci jednostkowych dawek do podawania pacjentowi. Poziomy dawek składnika czynnego (tzn. związków niniejszego wynalazku) w jednostce dawki mogą być zmieniane tak, aby uzyskać ilość czynnego składnika skuteczną dla uzyskania aktywności eliminującej zmiany zgodnie z pożądanym sposobem podawania (np. doustnie lub doodbytniczo). Wybrany poziom dawki zależy więc od charakteru podawanego związku czynnego, drogi podania, pożądanego czasu trwania terapii i innych czynników. Jeżeli jest to pożądane, dawka jednostkowa może być taka, aby dzienne wymaganie składnika czynnego było w jednej dawce, lub podzielone między wieloma dawkami do podawania, np. dwa do czterech razy dziennie.
Farmaceutyczne kompozycje według wynalazku powinny być pakowane w pojemniku (np. w pudełku, w butelce, lub w obu) z odpowiednim materiałem drukowanym (np. z wkładką do opakowania) zawierającym wskazania, instrukcję użycia itp.
Istnieje kilka ogólnych schematów produkcji związków pożytecznych w tym wynalazku. Jeden ogólny schemat (który ma kilka subwariantów) dotyczy przypadku, gdy zarówno R3 i R4 są wodorami. Ten pierwszy schemat jest opisany bezpośrednio poniżej w schemacie I. Drugi ogólny schemat (który też ma kilka subwariantów) dotyczyć może sytuacji, w której przynajmniej jeden z R3 i R4 jest resztą inną niż wodór. Ten drugi schemat jest opisany poniżej jako „Schemat II”.
PL 196 936 B1
Ogólny schemat przygotowywania związków, gdzie zarówno R3 i R4 są wodorami, jest przedstawiony na schemacie I, który jest częściowo opisany w Patencie USA Nr 3,312,730, który jest tu włączony w postaci odniesienia. Na schemacie I R1 jest jak zdefiniowano dla wzoru I powyżej. Jednakże w schemacie I ten podstawnik może też być resztą reaktywną (np. grupą nitro), która może później być poddana reakcji w celu przyrządzenia dużej ilości innych podstawionych indenów z nitropodstawionych indenów.
Schemat 1
(i) (k)
PL 196 936 B1
podstawiony benzaldehyd (a) z podstawionym estrem octowym w reakcji Knoevenagela (zob. reakcja 2) lub z α-chlorowcoestrem propionowym w reakcji Reformatsky'ego (zob. reakcje 1 i 3). Powstający w efekcie nienasycony ester (c) jest uwodorniony i hydrolizowany, aby dać podstawiony kwas benzylo propionowy (e) (zob. reakcje 4 i 5). Alternatywnie, podstawiony ester malonowy w typowej syntezie estru malonowego (zob. reakcje 6 i 7) i hydroliza z dekarboksylacją powstałego podstawionego estru (g) daje bezpośrednio kwas benzylopropionowy (e). Ta druga metoda jest szczególnie korzystna dla podstawników nitro i alkilotio na pierścieniu benzenowym.
Następnym etapem jest zamknięcie pierścienia kwasu β-arylo propionowego (e), aby wytworzyć indanon (h), co może być przeprowadzone za pomocą reakcji Friedela-Craftsa stosując jako katalizator kwas Lewisa (zob. Organic Reactions, t. 2, str. 130) lub podgrzanie z kwasem polifosforowym (zob. reakcje 8 i 9, odpowiednio). Indanon (h) może być skondensowany z α-chlorowcoestrem w reakcji Reformatsky'ego, aby wprowadzić łańcuch boczny alifatycznego kwasu przez zastąpienie grupy karboksylowej (zob. reakcja 10). Alternatywnie, to wprowadzenie może być przeprowadzone przez zastosowanie reakcji Wittiga, w której odczynnikiem jest ester α-trifenylofosfinylowy, odczynnik, który zastępuje karbonyl podwójnym wiązaniem z węglem (zob. reakcja 12). Ten produkt (l) jest natychmiast przegrupowany do indenu (j) (zob. reakcja 13). Jeśli stosowana jest droga reakcji Reformatsky'ego, pośrednia pochodna kwasu 3-hydroksy-3-alifatycznego (i) musi być odwodniona do indenu (j) (zob. reakcja 11).
PL 196 936 B1
Następnie pozwala się na reakcję kwasu indenylooctowego (k) w THF z oksalylem lub chlorkiem tionylu lub podobnym odczynnikiem, aby wyprodukować chlorek kwasu (m) (zob. reakcja 15), po czym rozpuszczalnik się odparowuje. Istnieją dwie metody przeprowadzenia reakcji 16, która jest dodaniem bocznego łańcucha benzyloaminy (n).
Metoda (I)
W pierwszej metodzie benzyloamina (n) jest dodawana powoli w temperaturze pokojowej do roztworu chlorku 5-fluoro-2-metylo-3-indenyloacetylu w CH2Cl2. Mieszanina jest trzymana pod chłodnicą zwrotną przez noc i ekstrahowana wodnym HCl (10%), wodą i wodnym NaHCO3 (5%). Fazę organiczną suszy się (Na2SO4) i odparowuje, aby uzyskać związek amidowy (o).
Metoda (II)
Drugą metodą przeprowadza się reakcję kwasu indenylooctowego (k) w DMA z karbodiimidem (np. chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu) i benzyloaminą w temperaturze pokojowej przez dwa dni. Mieszaninę reakcyjną wkrapla się do mieszanej wody z lodem. Odsącza się żółty osad, płucze wodą i suszy pod próżnią. Rekrystalizacja daje związek amidowy (o).
Wszystkie związki typu a' (schemat III), o (schemat I), t (schemat II) oraz y (schemat IIB) mogą być stosowane w reakcji kondensacji pokazanej w schemacie III.
Podstawniki
X = chlorowiec, zazwyczaj Cl lub Br.
E = metyl, etyl lub benzyl, lub niż szy acyl.
R1, R2, R6, R5 i R7 = jak zdefiniowano we wzorze I.
Y, n i m = jak zdefiniowano we wzorze I.
Odczynniki i ogólne warunki dla Schematu I (liczby dotyczą numerowanych reakcji):
(1) pył Zn w bezwodnym obojętnym rozpuszczalniku, takim jak benzen i eter.
(2) KHSO4 lub kwas p-tolueno sulfonowy.
(3) NaOC2H5 w bezwodnym etanolu w temperaturze pokojowej.
(4) H2 pallad na węglu drzewnym, 40 psi. w temperaturze pokojowej.
(5) NaOH w wodnym alkoholu w temp. 20° - 100°.
(6) NaOC2H5 lub dowolna inna silna zasada, taka jak NaH lub K-t-butoksyd.
(7) Kwas.
(8) Reakcja Friedela-Craftsa stosując jako katalizator kwas Lewisa zob. Organic Reactions, t. II, str. 130.
(9) Podgrzać z kwasem polifosforowym.
(10) Reakcja Reformatsky'ego: Zn w obojętnym rozpuszczalniku, ciepło.
(11) Kwas p-toluenosulfonowy i CaCl2 lub I2 w temp. 200°.
(12) Reakcja Wittiga stosując (C6H5)3 P=C-COOE w temp. 20° - 80° w eterze lub benzenie.
(13) (a) NBS/CCl4/nadtlenek benzoilu (b) PtO2/H2 (1 atm.)/kwas octowy (14) (a) NaOH (b) HCl (15) Chlorek oksalylu lub tionylu w CH2Cl2 lub THF (16) Metoda I: 2 równoważniki NH2-C(R5R6)-fenol-(R7)m
Metoda II: karbodiimid w THF (17) 1N NaOCH3 w MeOH pod chłodnicą zwrotną
Indanony w zakresie związku (h) w schemacie I są znane w literaturze, są więc łatwo dostępne jako związki pośrednie do reszty syntezy tak, że można dogodnie uniknąć reakcji 1-7. Wśród takich znanych indanonów są:
5-metoksyindanon
6-metoksyindanon
5-metyloindanon
5-metylo-6-metoksyindanon
5-metylo-7-chloroindanon
4-metoksy-7-chloroindanon
4-izopropylo-2,7-dimetyloindanon
5,6,7-trichloroindanon
2-n-butyloindanon
5-metylotioindanon
PL 196 936 B1
Schemat II ma dwa wzajemnie się wykluczające podschematy: Schemat IIA i Schemat IIB. Schemat IIA jest stosowany gdy R3 jest hydroksy i R4 jest wodorem lub gdy te dwa podstawniki tworzą grupę okso. Gdy R3 jest niższym alkiloamino, stosowany jest Schemat IIB.
Podobnie jak w Schemacie I, w schemacie IIA przeprowadza się reakcję kwasu indenylooctowego (k) w THF z chlorkiem oksalylu pod chłodnicą zwrotną, aby uzyskać chlorek kwasu (p) (zob. reakcja 18), po czym odparowuje się rozpuszczalnik. W reakcji 19 mieszaninę chlorowodorku hydroksyloaminy benzylu (q) i Et3N w temp. 0°C poddaje się działaniu zimnego roztworu chlorku kwasowego w CH2Cl2 przez 45-60 minut. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przez jedną godzinę, a następnie dodaje się wody. Powstałą warstwę organiczną płucze się 1N HCl i solanką, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Surowy produkt, N-hydroksy-N-benzylo acetamid (r) oczyszcza się za pomocą krystalizacji lub chromatografii błyskowej. Ta ogólna procedura jest wyłożona w Hoffman i wsp., JOC 1992, 57, 5700-5707.
PL 196 936 B1
Następnym etapem jest przygotowanie N-mesyloksy amidu (s) w reakcji 20, która jest też ujawniona przez Hoffman i wsp., w JOC 1992, 57, 5700-5707. Szczegółowo, do roztworu kwasu hydroksamowego (r) w CH2Cl2 w temp. 0°C dodaje się trietyloaminę. Mieszaninę miesza się przez 10-12 minut i wkrapla się chlorek metanosulfonylu. Mieszaninę miesza się w 0°C przez dwie godziny, pozwala się jej na ogrzanie do temperatury pokojowej i miesza przez dwie dalsze godziny. Fazę organiczną płucze się wodą, 1N HCl i solanką i suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu na wyparce rotacyjnej produkt (s) zazwyczaj oczyszcza się za pomocą krystalizacji lub chromatografii rzutowej.
Przygotowanie N-benzylo-a-(hydroksy) amidu (t) w reakcji 21 jest też ujawnione przez Hoffman i wsp., w JOC 1992, 57, 5700-5707 i Hoffman i wsp., JOC 1995, 60, 4121-4125. Specyficznie, do roztworu N-(mesyloksy) amidu (s) w CH3CN/H2O dodaje się trietyloaminę w CH3CN przez okres 6-12 godzin. Mieszaninę miesza się przez noc. Usuwa się rozpuszczalnik i pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu. Roztwór płucze się wodą, 1N HCl i solanką i suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu na wyparce rotacyjnej, produkt (t) zazwyczaj oczyszcza się za pomocą rekrystalizacji.
Reakcja 22 w schemacie IIA obejmuje kondensację z pewnymi aldehydami, która jest opisana na schemacie III poniżej, który jest wspólny dla produktów wytworzonych zgodnie ze Schematami I, IIA i IIB.
Końcowa reakcja 23 w schemacie IIA to spreparowanie N-benzylo-a-ketoamidu (v), które obejmuje utlenienie alkoholu drugorzędowego (u) do ketonu np. za pomocą utlenienia Pfitznera-Moffatta, które wybiórczo utlenia alkohol bez utlenienia grupy Y. Związki (u) i (v) mogą być podstawione, aby otrzymać związki z grupami R3 i R4 jak przedstawiono dla wzoru I.
PL 196 936 B1
Jak wyjaśniono powyżej, Schemat IIB stosuje się gdy R3 jest niższym alkiloamino. Podobnie do Schematu I, w schemacie IIB przeprowadza się reakcję kwasu indenylooctowego (k) w THF z chlorkiem oksalylu pod chłodnicą zwrotną, aby wyprodukować chlorek kwasowy (p) (zob. reakcja 18), po czym odparowuje się rozpuszczalnik. W reakcji 24, mieszaninę chlorowodorku hydroksyloaminy (np. HO-NHR, gdzie R jest niższym alkilem, a najlepiej gdy jest izopropylem) i Et3N poddaje się w temp. 0°C działaniu zimnego roztworu chlorku kwasu w CH2Cl2 przez okres 45-60 minut. Mieszaninę podgrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przez jedną godzinę i rozcieńcza się wodą. Powstałą fazę organiczną płucze się 1N HCl i solanką, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Surowy produkt, N-hydroksy-N-alkilo acetamid (w) jest oczyszczany za pomocą krystalizacji lub chromatografii rzutowej. Ogólna procedura jest też ujawniona przez Hoffmana i innych, w JOC 1992, 57, 5700-5707.
Preparowanie N-mesyloksy amidu (x) w reakcji 25, która jest też ujawniona przez Hoffmana i wsp., w JOC 1992, 57, 5700-5707. Szczegół owo, roztwór kwasu hydroksamowego (w) w CH2Cl2 w temp. 0°C poddaje się dział aniu trietyloaminy, miesza przez 10-12 minut i wkrapla się do niego chlorek metanosulfonylu. Mieszaninę miesza się w temp. 0°C przez dwie godziny, pozwala na dojście do temperatury pokojowej i miesza przez kolejne dwie godziny. Powstałą fazę organiczną płucze się wodą, 1N HCl i solanką i suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu na wyparce rotacyjnej, produkt (x) zazwyczaj oczyszcza się za pomocą krystalizacji lub chromatografii rzutowej.
Preparowanie związku N-benzylo indenylo-a-niższy alkiloamino- acetamidu (y) w schemacie IIB jak ujawnił Hoffman i wsp., w JOC 1995, 60, 4121-25 i J. Am. Chem Soc. 1993, 115, 5031-34, obejmuje reakcję N-mesyloksy amidu (x), z dodaniem benzyloaminy w CH2Cl2 w temp. 0°C przez okres 30 minut. Powstały roztwór miesza się w temp. 0°C przez jedną godzinę i w temperaturze pokojowej przez noc.
Rozpuszczalnik usuwa się i na pozostałość działa się 1N NaOH. Wyciąg z CH2Cl2 płucze się wodą i suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu na wyparce rotacyjnej, produkt (y) oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej lub krystalizacji.
Schemat III obejmuje kondensację heterocykloaldehydów (np. Y-CHO) z indenyloamidami w celu uzyskania końcowych związków o wzorze I. Kondensacja ta jest na przykład stosowana w reakcji 17 w schemacie I powyżej i w reakcji 22 w schemacie IIA. Jest też stosowana do przekształcania związku (y) w schemacie IIB w końcowe związki o wzorze I.
PL 196 936 B1
W schemacie III, amid (a') z powyższych schematów, N-heterocykloaldehyd (z) i metotlenek sodu (1 M w metanolu) miesza się w temp. 60°C w atmosferze azotu przez 24 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem. Odsącza się ciało stałe, płucze wodą i suszy pod próżnią. Rekrystalizacja daje związek o wzorze I w Schematach I i IIB i związek pośredni (u) w schemacie IIA.
Jak wskazano powyżej, jest korzystne przy preparowaniu wielu rodzajów związków tego wynalazku stosować podstawnik nitro na pierścieniu benzenowym jądra indanowego i przekształcać go później w pożądany podstawnik ponieważ na tej drodze można osiągnąć bardzo wiele podstawników. Przeprowadza się to poprzez redukcję grupy nitro do grupy amino a następnie użycie reakcji Sandmeyera do wprowadzenia chloru, bromu, cyjano lub ksantogenianu zamiast grupy amino. Z pochodnych cyjano hydroliza daje karboksyamid i kwas karboksylowy; wówczas można przygotować inne pochodne grupy karboksy, takie jak estry. Za pomocą hydrolizy ksantogenianów uzyskuje się grupę merkapto, która może być łatwo utleniona do kwasu sulfonowego lub alkilowana do grupy alilotio, która może następnie być utleniana do grup alkilosulfonylowych. Te reakcje mogą być przeprowadzane przed, albo po wprowadzeniu podstawnika w pozycji 1.
Uprzednie dane mogą być lepiej zrozumiane z następujących przykładów, które są przedstawione w celu ilustracji i nie mają na celu ograniczenia zakresu wynalazku. Jak jest to stosowane w następujących przykładach, odniesienia do podstawników takich jak R1, R2, itd., dotyczą odpowiednich związków i podstawników we wzorze I powyżej.
P r z y k ł a d 1 (Z)-5-Fluoro-2-metylo-(4-pirydynylideno)-3-(N-benzylo)-indenyloacetamid (A) Kwas p-fluoro-a-metylocynamonowy p-Fluorobenzaldehyd (200 g, 1,61 mola), bezwodnik propionowy (3,5 g, 2,42 mola) i propionian sodu (155 g, 1,61 mola) zmieszano w jednolitrowej kolbie trójszyjnej przepłukanej azotem. Kolbę podgrzewano stopniowo w łaźni olejowej do temp. 140°C. Po 20 godzinach kolbę ochłodzono do temp. 100°C i wlano do 8 l wody. Osad rozpuszczono przez dodanie wodorotlenku potasu (302 g) w 2 l wody. Roztwór wodny ekstrahowano eterem i ekstrakty eterowe płukano roztworem wodorotlenku potasu. Połączone wodne warstwy przesączono, zakwaszono stężonym kwasem solnym i przesączono. Zebrane ciało stałe, kwas p-fluoro-a-metylocynamonowy przepłukano wodą, wysuszono i stosowano tak jak został otrzymany.
(B) Kwas p-fluoro-a-metylohydrocynamonowy
Do kwasu p-fluoro-a-metylohydrocynamonowego (177,9 g, 0,987 mola) w 3,6 l etanolu dodano 11,0 g 5% Pd/C. Mieszaninę zredukowano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru 0,28 MPa (40 psi). Po zakończeniu pobierania wodoru odsącza się katalizator i odparowuje rozpuszczalnik pod próżnią, aby uzyskać produkt, kwas p-fluoro-a-metylohydrocynamonowy, który został użyty bezpośrednio w następnym etapie.
(C) 6-Fluoro-2-metyloindanon
Do 932 g kwasu polifosforowego w temp. 70°C (łaźnia parowa) dodano powoli z mieszaniem kwas p-fluoro-a-metylohydrocynamonowy (93,2 g, 0,5 mola). Temperaturę stopniowo podniesiono do 95°C i mieszaninę utrzymywano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninie pozwolono wystygnąć i dodano ją do 2 l wody. Zawiesinę wodną ekstrahowano eterem. Ekstrakt płukano dwa razy nasyconym roztworem chlorku sodu, roztworem 5% Na2CO3 i wodą, suszono i stężono na 200 g żelu krzemionkowego; zawiesinę dodano do 5 funtowej (2,27 kg) kolumny żelu krzemionkowego upakowanej z 5% eterem-eterem naftowym. Kolumnę wymyto 5-10% eterem-eterem naftowym, aby uzyskać 6-fluoro-2-metyloindanon. Po elucji przeprowadzono TLC (chromatografię cienkowarstwową).
(D) Kwas 5-fluoro-2-metyloindenylo-3-octowy
Mieszaninę 6-fluoro-2-metyloindanonu (18,4 g, 0,112 mola), kwasu cyjanooctowego (10,5 g, 0,123 mola), kwasu octowego (6,6 g) i octanu amonu (1,7 g) w suchym toluenie (15,5 ml) mieszano pod chłodnicą zwrotną przez 21 godzin, zbierając uwolnioną wodę w pułapce Deana Starka. Toluen odparowano i pozostałość rozpuszczono w 60 ml gorącego etanolu i 14 ml 2,2 N wodnego roztworu wodorotlenku potasu. Dodano 22 g 85% KOH w 150 ml wody i mieszaninę trzymano 13 godzin pod azotem pod chłodnicą zwrotną. Etanol usunięto pod próżnią i dodano 500 ml wody. Roztwór wodny ekstrahowano eterem i następnie gotowano z węglem drzewnym. Wodny przesącz zakwaszono do pH 2 za pomocą zimnego 50% kwasu solnego. Osad wysuszono i uzyskano kwas 5-fluoro-2-metyloindenylo-3-octowy (t. topn. 164-166°C).
PL 196 936 B1 (E) Chlorek 5-fluoro-2-metyloindenylo-3-acetylu
Przeprowadzono reakcję kwasu 5-fluoro-2-metyloindenylo-3-octowego (70 mmoli) w THF (70 ml) z chlorkiem oksalylu (2 M w CH2Cl2; 35 ml; 70 mmoli) pod chłodnicą zwrotną (24 godzin). Rozpuszczalnik odparowano, aby uzyskać związek z tytułu, który zastosowano jako taki w następnym etapie.
(F) 5-Fluoro-2-metylo-3-(N-benzylo)-indenyloacetamid
Benzyloaminę (5 mmoli) dodano powoli w temperaturze pokojowej do roztworu chlorku 5-fluoro-2-metyloindenylo-3-acetylu (2,5 mmola) w CH2Cl2 (10 ml). Mieszaninę trzymano pod chłodnicą zwrotną przez noc i ekstrahowano wodnym HCl (10%), wodą i wodnym NaHCO3 (5%). Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4) i odparowano aby uzyskać związek z tytułu, który rekrystalizowano z CH2Cl2 aby uzyskać związek z tytułu jako białe ciało stałe (t.t. 144°C).
(G) (Z)-5-Fluoro-2-metylo-(4-pirydynylideno)-3-(N-benzylo)-indenyloacetamid
5-fluoro-2-metylo-3-(N-benzylo)-indenyloacetamid (3,38 mmola), 4-pirydynokarboksyaldehyd (4 mmole), metoksyd sodu (1 M NaOCH3 w metanolu (30 ml)) grzano w temp. 60°C pod azotem z mieszaniem przez 24 godziny. Po ochł odzeniu mieszaninę reakcyjną wlano do wody z lodem (200 ml). Odsączono ciało stałe, przepłukano wodą i wysuszono pod próżnią. Rekrystalizacja z CH3CN daje związek z tytułu (t.t. 202°C) jako żółte ciało stałe (R1 = F, R2 = CH3, R3 = H, R4 = H, R5 = H, R6 = H, R7 = H, n = 1, m = 1, Y = 4-pirydynylo).
(H) (E)-5-Fluoro-2-metylo-(4-pirydynylideno)-3-(N-benzylo)-indenyloacetamid
Ciecz macierzysta uzyskana z rekrystalizacji 1G z CH3CN bogata jest w geometryczny izomer 1G. Izomer E można uzyskać w postaci czystej przez powtórne rekrystalizacje z CH3CN.
P r z y k ł a d 2 (Z)-5-Fluoro-2-metylo-(3-pirydynylideno)-3-(N-benzylo)-indenyloacetamid
Ten związek uzyskuje się z 5-fluoro-2-metylo-3-(N-benzylo)-indenyloacetamidu (Przykład 1F) stosując procedurę z Przykładu 1, części G i zastępując 4-pirydynokarboksyaldehyd 3-pirydynokarboksyaldehydem.
Rekrystalizacja z CH3CN daje związek z tytułu (t.t. 175°C) (R1 = F, R2 = CH3, R3 = H, R4 = H, R5 = H, R6 = H, R7 = H, n = 1, m = 1, Y = 3-pirydynyl).
P r z y k ł a d 3 (Z)-5-Fluoro-2-metylo-(2-pirydynylideno)-3-(N-benzylo)-indenyloacetamid
Ten związek uzyskuje się z 5-fluoro-2-metylo-3-(N-benzylo)-indenyloacetamidu (Przykład 1F) stosując procedurę z Przykładu 1, części G i zastępując 4-pirydynokarboksyaldehyd 2-pirydynokarboksyaldehydem.
Rekrystalizacja z octanu etylu daje związek z tytułu (t.t. 218°C) (R1 = F, R2 = CH3, R3 = H, R4 = H, R5 = H, R6 = H, R7 = H, n = 1, m = 1, Y= 2-pirydynyl).
P r z y k ł a d 4 (Z)-5-Fluoro-2-metylo-(4-chinolinylideno)-3-(N-benzylo)-indenyloacetamid
Ten związek uzyskuje się z 5-fluoro-2-metylo-3-(N-benzylo)-indenyloacetamidu (Przykład1F) stosując procedurę z Przykładu 1, części G i zastępując 4-pirydynokarboksyaldehyd 4-chinolinokarboksyaldehydem.
Rekrystalizacja z octanu etylu daje związek z tytułu (t.t. 239°C) (R1 = F, R2 = CH3, R3 = H, R4 = H, R5 = H, R6 = H, R7 = H, n = 1, m = 1, Y = 4-chinolinyl).
Do wprowadzenia części =CH-Y w schemacie III, może być stosowany dowolny z odpowiednich heterocyklicznych aldehydów albo bezpośrednio w katalizowanej przez zasadę kondensacji lub, alternatywnie, w reakcji Wittiga.
Aldehydy, które mogą być użyte, są podane w tabeli 1 poniżej:
PL 196 936 B1 pyrrolo-2-aldehyd* pirymidyno-2-aldehyd
6-metylopirydyno-2-aldehyd*
1-metylobenzimidazolo-2-aldehyd izochinolino-4-aldehyd
4-pirydynokarboksyaldehyd*
3-pirydynokarboksyaldehyd*
2-pirydynokarboksyaldehyd*
4,6-dimetylo-2-pirydynokarboksyaldehyd*
4-metylo-pirydynokarboksyaldehyd*
4-chinolinokarboksyaldehyd*
3-chinolinokarboksyaldehyd*
2-chinolinokarboksyaldehyd*
2-chloro-3-chinolinokarboksyaldehyd* pyrazynoaldehyd pirydazyno-3-aldehyd pirymidyno-4-aldehyd
2-metylo-pirymidyno-4-aldehyd pirydazyno-4-aldehyd
1-metyloindolo-3-karboksyaldehyd*
1-acetylo-3-indolokarboksyaldehyd* *Dostępny z Aldrich'a (Przygotowany jak opisano w Rutner i wsp., JOC 1963, 28, 1898-99) (Przygotowany jak opisał Heinisch i wsp., Monatshefte Fuer Chemie 108, 213-224, 1977) (Przygotowany jak opisał Bredereck i wsp., Chem. Ber. 1964, 97,
3407-17) (Przygotowany jak opisał Bredereck i wsp., Chem. Ber. 1964, 97,
3407-17) (Przygotowany jak opisał Heinisch i wsp., Monatshefte Fuer Chemie 104, 1372-1382 (1973))
Aldehydy przedstawione powyżej mogą być stosowane w powyższych schematach reakcji w kombinacji z różnymi odpowiednimi aminami. Przykłady odpowiednich amin podane są w tabeli 2 poniżej:
T a b e l a 2 benzyloamina
2,4-dimetoksybenzyloamina
2-metoksybenzyloamina
2-fluorobenzyloamina
4-dimetyloaminobenzyloamina 4-sulfonaminobenzyloamina 1-fenyloetyloamina (enancjomer R)
2-amino-2-fenyloetanol (enancjomer S)
2-fenyloglicynonitryl (enancjomer S)
PL 196 936 B1
P r z y k ł a d 5
Chlorowodorek (Z)-5-Fluoro-2-Metylo-(4-pirydylideno)-3-(N-benzylo)indenyloacetamidu (Z)-5-Fluoro-2-metylo-(4-pirydylideno)-3-(N-benzyloindenyloacetamid (1396 g; m.cz. 384,45; 3,63 mola) z Przykładu 1 rozpuszczono w temp. 45°C w etanolu (28 l). Wodny HCl (12 M; 363 ml) dodano partiami. Tę mieszaninę podgrzano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę i pozwolono jej na ochłodzenie się do temperatury pokojowej a następnie przechowywano w temp. -10°C przez 3 godziny. Powstałe ciało stałe odsączono i przepłukano eterem (2 x 1,5 l) i suszono na powietrzu przez noc. Suszenie pod próżnią w temp. 70°C przez 3 dni daje chlorowodorek (Z)-5-fluoro-2-metylo-(4-pirydylideno)-3-(N-benzylo)indenyloacetamidu o temperaturze topnienia 207-209°C (R1 = F, R2 = CH3, R3 = H, R4 = H, R5 = H, R6 = H, R7 = H, n = 1, m = 1, Y = 4-pirydynylo • chlorowodorek). Wydajność: 1481 g (97%; 3,51 mola); m.cz.: 420,91 g/mol.
1H-NMR (DMSO-d6): 2,18 (s, 3, =C-CH3); 3,54 (s, 2, =CH2CO); 4,28 (d, 2, NCH2); 6,71 (m, 1, ar.); 7,17 (m, 8, ar.); 8,11 (d, 2, ar., system AB); 8,85 (m, 1, NH); 8,95 (d, 2, ar., system AB); IR (KBr): 3432 NH; 1635 C=O; 1598 C=C.
EFEKTY BIOLOGICZNE (A) Hamowanie wzrostu
Badano związek z Przykładu 1 pod kątem zdolności do hamowania wzrostu na ludzkiej linii komórkowej raka okrężnicy SW-480 uzyskanej od ATCC (Rockville, Md.), aby ustalić stopień zahamowania wzrostu. Zahamowanie wzrostu tej linii komórkowej wskazuje na korzyści w stosunku do zmian przednowotworowych i nowotworów. Ta linia komórkowa i stosowane do takich eksperymentów testy wzrostu są dobrze scharakteryzowane i są stosowane do oceny właściwości przeciwnowotworowych NSAID. Oznaczenie to jest stosowane przez United States National Cancer Institute (Narodowy Instytut Rakowy Stanów Zjednoczonych) w ich programie przesiewowym do szukania nowych leków przeciwnowotworowych.
Sporządzono roztwory podstawowe leków w 100% DMSO i następnie rozcieńczano je pożywkami RPMI do testów w hodowli komórek. Wszystkie roztwory leków przygotowywano świeżo w dniu testowania. Hodowane komórki uzyskiwano w pasażu nr 99 i hodowano w pożywkach RPMI uzupełnionych 5% płodową surowicą cielęcą i 2 mM glutaminy, 100 Jednostek/ml penicyliny, 100 Jednostek/ml streptomycyny i 0,25 μg/ml amfoterycyny. Hodowle utrzymywano w wilgotnej atmosferze 95% powietrza i 5% CO2 w 37°C. Hodowle pasażowano w gęstościach przedstycznych stosując roztwór 0,05% trypsyny i 0,53 mM EDTA. Komórki wysiewano przy 1000 komórkach na studzienkę w 96 studzienkowych płytkach mikromiareczkowych o płaskich denkach.
Hamowanie wzrostu komórek nowotworowych oceniano stosując test wiązania białka przez Sulforodaminę B (SRB). W tym teście komórki nowotworowe wysiewano na płytkach z 96 studzienkami i poddawano działaniu pożywek zawierających leki przez sześć dni (ekspozycja ciągła). Dla każdej płytki określano 6 studzienek jako kontrole bez leku, sześć studzienek jako kontrole z nośnikiem (0,1% DMSO) i pozostałe studzienki do rozcieńczeń leku z trzema studzienkami na każde stężenie leku. Pod koniec okresu ekspozycji komórki utrwalono i wybarwiono Sulforodaminą B, barwnikiem, który wiąże białko. Barwnik następnie rozcieńczono i określono gęstość optyczną powstałego roztworu na czytniku do płytek 96-studzienkowych. Średnią intensywność barwnika traktowanych studzienek podzielono przez średnią intensywność barwnika studzienek kontrolnych (po 6 studzienek na każdy), aby określić wpływ leku na komórki. Intensywność barwnika jest proporcjonalna do liczby komórek lub do ilości białka na studzienkę. Otrzymana wartość „procentu inhibicji” przedstawia wówczas stopień hamowania wzrostu powodowany przez lek.
Dla każdego eksperymentu określono wartość IC50 i użyto w celu porównań. Wartość ta odpowiada ilości leku potrzebnego do zahamowania wzrostu komórek nowotworu o 50%. Wartość IC50 uzyskano graficznie przez połączenie średnich wartości dla każdego badanego stężenia. Każdy eksperyment obejmował przynajmniej trzy studzienki na każde stężenie leku. Stężenie wykreślono w skali logarytmicznej na osi X. Uzyskana wartość IC50 dla związku z Przykładu 1 była 0,724 dla linii komórkowej SW-480.
(B) Hamowanie cyklooksygenazy (COX)
COX katalizuje tworzenie prostaglandyn i tromboksanu przez metabolizm utleniający kwasu arachidonowego. Związek z Przykładu 1 niniejszego wynalazku a także kontrolę pozytywną (siarczek sulindaku) analizowano, aby określić czy hamują oczyszczoną cyklooksygenazę Typu I (zob. tabela 3 poniżej).
PL 196 936 B1
Związki niniejszego wynalazku badano pod kątem ich efektów hamujących na oczyszczony COX. COX oczyszczono z pęcherzyków nasiennych barana, jak opisali Boopathy, R. i Balasubramanian, J., 239:371-377, 1988. Aktywność COX oznaczano jak opisali Evans, A. T. i wsp., „Actions of Cannabis Constituents on Enzymes Of Arachidonate Metabolism Anti-Inflammatory Potential”, Biochem. Pharmacol., 36:2035-2037, 1987. Pokrótce oczyszczony COX inkubowano z kwasem arachidonowym (100 μΜ) przez 2,0 min w temp. 37°C w obecności lub nieobecności badanych związków.
Test zakończono przez dodanie TCA i aktywność COX określano przez absorbancję w świetle o długości fali 530 nm.
T a b e l a 3
PRZYKŁAD COX I % Inhibicji (100 μΜ)
(* - 1000-Μ)
Siarczek sulindaku 86
1 <25
(C) Apoptoza
Apoptozę mierzono stosując test na śmierć komórek oparty na morfologicznych cechach komórek apoptotycznych (np. skondensowanej chromatyny). Przygotowanie leków i warunki hodowli komórek były takie same jak dla oznaczenia testu SRB opisanego powyżej z tym, że stosowano komórki ludzkiego raka okrężnicy HT-29. Styczne hodowle osiągnięto w butelkach 12,5 cm2 przez wysianie 0,5x106 komórek na butelkę. W hodowlach mierzono apoptozę za pomocą mikroskopii fluorescencyjnej po znakowaniu oranżem akrydynowym i bromkiem etydyny. Komórki pływające i osiadłe zebrano za pomocą trypsynizacji i przepłukano trzy razy w PBS. Odwirowano jeden ml próbki (3 g). Osad ponownie zawieszono w 25 μΙ pożywki z dodatkiem 1 μΙ mieszaniny barwników zawierających 100 μg/ml oranżu akrydynowego i 100 μg/ml bromku etydyny przygotowanej w PBS i mieszano delikatnie. Dziesięć μΙ mieszaniny umieszczono na szkiełku mikroskopowym, przykryto 22 mm2 szkiełkiem przykrywkowym i oglądano przez 40x suchy obiektyw pod epiluminacją za pomocą kombinacji filtrów.
Obserwator nie znający tożsamości próbek badał przynajmniej 100 komórek na próbkę. Komórki apoptotyczne identyfikowane były przez kondensację jądrową chromatyny barwionej oranżem akrydynowym lub bromkiem etydyny. wyniki przedstawiono w tabeli 4 poniżej.
T a b e l a 4
Wpływ związków na apoptozę
Morfologia Fragmentacja DNA
PRZYKŁAD % Komórek apoptotycznych (1 μΜ) FS (100 μΜ) EC50 (μΜ)
1 88 4,2 29
2 5,4
3 8,5
4 3,9
5 15
Apoptozę mierzono także w oparciu o ilość fragmentowanego DNA zawartego w rozpuszczonych komórkach. Pokrótce komórki raka okrężnicy SW-480 wysiewano w 96-studzienkowych („MTP”) płytkach mikromiareczkowych o gęstości 10 K komórek na studzienkę w 180 μΙ i inkubowano przez 24 godz. Komórki następnie traktowano 20 μΙ próbkami odpowiednio rozcieńczonego związku i pozwolono im na dalszą inkubację przez dodatkowe 48 godzin.
Po inkubacji próbki przygotowano według następujących etapów. MTP odwirowano (15 min., 1000 obrotów na minutę) i sklarowany płyn starannie usunięto za pomocą szybkiej inwersji MTP. Osady komórek w każdej studzience zawieszano w 200 ul buforu rozpuszczającego i inkubowano przez 45 min. w temperaturze pokojowej, aby rozpuścić komórki. Rozpuszczone komórki następnie wirowano (15 min., 1000 obrotów na minutę) i 20 μΙ próbki sklarowanego płynu (= frakcja cytoplazmatyczna)
PL 196 936 B1 były przenoszone do analizy do pokrytych streptawidyną MTP. Uważano by nie wstrząsać osadami z rozpuszczenia w MTP (= jądra komórkowe zawierające niefragmentowany DNA o wysokiej masie cząsteczkowej). Próbki analizowano natychmiast, ponieważ przechowywanie w temp. 4°C lub -20°C zmniejsza sygnały ELIS.
Próbki następnie traktowano według protokołu testu fragmentacji DNA i krzywe wytworzono na podstawie odczytanej gęstości optycznej. Pomiary ilościowe przeprowadzono za pomocą handlowo dostępnego enzymatyczne immunologicznego testu fotometrycznego wyprodukowanego przez Mannheim-Boehringer pod nazwą „Cell Death Detection ELISAplus”. Test ten jest oparty na ilościowej zasadzie warstwowego testu enzymatyczno immunologicznego stosując mysie przeciwciała monoklonalne skierowane kolejno przeciwko DNA i histonom. To pozwala na specyficzne określenie mononukleozomów i oligonukleosomów we frakcji cytoplazmatycznej rozpuszczonych komórek. Pokrótce procedura testu jest jak następuje. Próbkę (rozpuszczone komórki, surowica, sklarowany płyn z hodowli itp.) umieszcza się w powleczonym streptawidyną MTP. Następnie, po wymieszaniu anty-histon-biotiny i anty-DNA-POD, przeprowadzono inkubację przez 2 godziny. W czasie inkubacji przeciwciało antyhiston wiąże się ze składnikiem histonowym nukleosomów i zarazem wiąże ten zespół immunologiczny z powierzchnią powleczonego streptawidyną MTP przez jego biotynylację. Dodatkowo przeciwciało anty-DNA-POD reaguje ze składnikiem DNA nukleosomów. Po usunięciu niezwiązanych przeciwciał przez etap płukania, ilość nukleosomów określono ilościowo przez zatrzymany w immunokompleksie POD. POD ustalono fotometrycznie z ABTS® (2,2'-Azyno-di[3-etylobenztiazolino-sulfonylu]) jako substratem.
Krotność stymulacji (FS = ODmaks/ODodnośnika), która jest wskaźnikiem reakcji apoptotycznej, określono dla każdego badanego związku. Wartości EC50 określono albo specyficznie, za pomocą oprogramowania do analizy danych, albo przez oszacowania oparte na skutecznym zakresie stężeń każdego związku (ECR = min. skuteczna dawka - min. dawka wywołująca maksymalny efekt). Te wartości FS i EC50 dla badanych związków podano powyżej w tabeli 4.
Dodatkowo, stosując powyższy test fragmentacji DNA, uzyskano krzywą reakcji na dawkę dla związku z Przykładu 1. Te dane przedstawiono w tabeli 5.
T a b e l a 5
Dawka (μΜ) Poziom apoptozy (Średnia wartość OD ± SD)
0,5 0,186 ±0,008
1,0 0,207 ± 0,061
5,0 0,208 ± 0,073
10,0 0,296 ± 0,050
50,0 0,500 ± 0,048
100,0 0,633 ± 0,053
500,0 0,659 ± 0,012
Związki niniejszego wynalazku mogą być formułowane z farmaceutycznie akceptowalnymi nośnikami w postaci jednostkowych dawek w sposób konwencjonalny tak, że pacjent potrzebujący leczenia zmian przedrakowych może periodycznie (tzn. raz, lub więcej dziennie) pobierać związek według metody wynalazku. Dokładna wstępna dawka związków niniejszego wynalazku może być ustalona za pomocą rozsądnego eksperymentowania. Specjalista w tej dziedzinie powinien rozumieć, że wstępna dawka powinna być wystarczająca, aby uzyskać stężenie w surowicy krwi zbliżone do procentu wartości IC50 związku. Procent ten zależy od wskazania chemoprewencji lub chemioterapii. Obliczenie wstępnej dawki powinno także uwzględnić kilka czynników takich, jak preparat i sposób podania, np. doustny lub dożylny, danego związku. Na przykład, zakładając że pacjent ma przeciętną objętość układu krążenia około czterech litrów, można by w oparciu o wartości IC50 dla związków tego wynalazku wyliczyć dawkę około 0,6 mg - 4,0 g takich związków do podawania dożylnego, aby uzyskać stężenie ogólnoustrojowe w układzie krążenia równoważne stężeniu IC50.
Związki niniejszego wynalazku są także inhibitorami PDE specyficznego dla cGMP, jak poucza opis US 6500610 (Zgłoszenie Patentowe USA Nr Serii 09/046,739 zdeponowane 24 marca 1998). Związki te można badać pod kątem ich aktywności hamującej aktywność fosfodiesterazy stosując
PL 196 936 B1 którykolwiek z tych enzymów izolowany z dowolnej linii komórek nowotworowych takich jak HT-29 lub SW-480. Aktywność fosfodiesterazy można ustalić stosując metody znane w dziedzinie, takich jak metoda posługująca się radioaktywnie znakowanym 3H cyklicznym GMP (cGMP) (cyklicznym 3',5'-guanosyno monofosforanem) jako substratem dla enzymu PDE5. (Thompson, W.J., Teraski, W.L., Epstein, P.M., Strada, S.J., Advances in Cyclic Nucleotide Research, 10:69-92, 1979, który jest tu włączony w postaci odniesienia). Pokrótce roztwór o określonej specyficznej aktywności substratu 3H-cGMP (0,2 μΜ; 100,000 cpm; zawierający 40 mM Tris-HCl (pH 8,0), 5 mM MgCl2 i 1 mg/ml BSA) mieszano z lekiem, który miał być badany w całkowitej objętości 400 pi. Mieszaninę inkubowano w temp. 30°C przez 10 minut z częściowo oczyszczonym PDE specyficznym dla cGMP wyizolowanym z komórek HT-29. Reakcje zakańczano, na przykład przez gotowanie mieszaniny reakcyjnej przez 75 sekund. Po ochłodzeniu w lodzie, dodano 100 pi jadu żmii 0,5 mg/mi (jad O. Hannah dostępny od Sigma) i inkubowano przez 10 min w temp. 30°C. Tę reakcję następnie zakończono przez dodanie alkoholu, np. 1 ml 100% metanolu. Próbki testu nałożono na kolumnę do chromatografii anionowej (1 ml Dowex z firmy Aldrich) i płukano 1 ml 100% metanolu. Ilość radioaktywności w przepływie i popłuczynach kolumn następnie mierzono w liczniku scyntylacyjnym. Stopień zahamowania PDE5 określa się przez wyliczenie ilości radioaktywności w reakcjach po działaniu leku i porównaniu z próbą kontrolną (mieszaniną reakcyjną pozbawioną testowanego związku).
Stosując takie protokoły, inhibitor PDE specyficznego dla cGMP z Przykładu 1 miał wartość IC50 równą 0,68 μΜ stosując ekstrakty z komórek HT29.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne N-benzylo-3-indenyloacetamidów o wzorze:
    w którym R1 oznacza atom chlorowca, R2 oznacza niższy alkil, R3, R4, R5, R6 i R7 oznaczają atom wodoru; i Y oznacza pirydynyl lub chinolinyl, n i m oznaczają 1; i jego farmaceutycznie akceptowalne sole.
  2. 2. Chlorowodorek (Z)-5-fluoro-2-metylo-(4-pirydylideno)-3-(N-benzylo)indenyloacetamidu.
  3. 3. Farmaceutyczna kompozycja zawierająca farmaceutycznie akceptowalny nośnik, znamienna tym, że zawiera związek zdefiniowany w zastrzeżeniu 1.
  4. 4. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do podawania pacjentowi z nowotworem wrażliwym na ten lek.
  5. 5. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do hamowania wzrostu komórek nowotworowych.
PL341151A 1997-12-12 1998-12-11 Pochodne N-benzylo-3-indenyloacetamidów, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie PL196936B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/989,353 US5948779A (en) 1997-12-12 1997-12-12 Substituted condensation products of n-benzyl-3-indenyl acetamides with heterocyclic aldehydes
US09/206,245 US6066634A (en) 1997-12-12 1998-12-07 Substituted condensation products of N-benzyl-3-indenylacetamides heterocyclic aldehydes for neoplasia
PCT/GB1998/003712 WO1999031065A1 (en) 1997-12-12 1998-12-11 N-benzyl-3-indenylacetamides derivatives for treating neoplasia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL341151A1 PL341151A1 (en) 2001-03-26
PL196936B1 true PL196936B1 (pl) 2008-02-29

Family

ID=26901185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL341151A PL196936B1 (pl) 1997-12-12 1998-12-11 Pochodne N-benzylo-3-indenyloacetamidów, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie

Country Status (18)

Country Link
US (3) US6166053A (pl)
EP (1) EP1044187B1 (pl)
JP (1) JP4307719B2 (pl)
CN (1) CN100436418C (pl)
AT (1) ATE257152T1 (pl)
AU (1) AU752072B2 (pl)
BR (1) BR9813540A (pl)
CA (1) CA2314339C (pl)
CZ (1) CZ298826B6 (pl)
DE (1) DE69820908T2 (pl)
ES (1) ES2212383T3 (pl)
HU (1) HU227153B1 (pl)
IL (1) IL136603A0 (pl)
NO (1) NO317097B1 (pl)
NZ (1) NZ504958A (pl)
PL (1) PL196936B1 (pl)
TR (1) TR200001687T2 (pl)
WO (1) WO1999031065A1 (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4307719B2 (ja) * 1997-12-12 2009-08-05 セル パスウェイズ インコーポレイテッド 新形成治療用のｎ−ベンジル−３−インデニルアセトアミド誘導体
IL132366A0 (en) * 1998-10-15 2001-03-19 Cell Pathways Inc Methods for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions and pharmaceutical compositions containing such compounds
AU2001255849B8 (en) * 2000-04-19 2006-04-27 Lilly Icos, Llc. PDE-V inhibitors for treatment of Parkinson's Disease
DE10058663A1 (de) * 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
WO2002067936A1 (en) * 2001-02-21 2002-09-06 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of inflammatory bowel disease
DE10135815A1 (de) * 2001-07-23 2003-02-06 Bayer Ag Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen
US20030073740A1 (en) * 2001-08-23 2003-04-17 Whitehead Clark M. Methods for treatment of lupus erythematosus
US20030073711A1 (en) * 2001-08-23 2003-04-17 Whitehead Clark M. Methods for treatment of scleroderma
US6479493B1 (en) * 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes
CN100398522C (zh) * 2003-08-20 2008-07-02 Irm责任有限公司 组织蛋白酶s的抑制剂
US6995622B2 (en) * 2004-01-09 2006-02-07 Robert Bosh Gmbh Frequency and/or phase compensated microelectromechanical oscillator
WO2005120279A2 (en) 2004-06-02 2005-12-22 Merit Diamond Corporation Comfort interior for jewelry and jewelry including that interior
CN1332930C (zh) * 2005-08-05 2007-08-22 中国科学院上海有机化学研究所 制备乙氰菊酯前体的方法
US8044048B2 (en) * 2006-01-04 2011-10-25 Southern Research Institute Derivatives of sulindac, use thereof and preparation thereof
WO2009022756A1 (ja) * 2007-08-13 2009-02-19 Katayama Chemical Industries Co., Ltd. 虚血性疾患の診断及び治療
EP2365746B1 (en) * 2008-11-04 2014-07-16 Wellstat Therapeutics Corporation Synthesis of (phenylalkyloxy)phenyl-oxobutanoic acids
JP2013502193A (ja) 2009-08-07 2013-01-17 オークランド ユニサービシズ リミテッド 誘導電力伝達システム
US9862698B2 (en) 2014-12-16 2018-01-09 Adt Pharmaceuticals, Inc. Indenyl compounds, pharmaceutical compositions, and medical uses thereof
US20160168108A1 (en) 2014-12-16 2016-06-16 Adt Pharmaceuticals, Inc. Method of treating or preventing ras-mediated diseases
CA3096700C (en) 2018-04-26 2023-08-22 Adt Pharmaceuticals, Llc Anticancer indenes, indanes, azaindenes, azaindanes, pharmaceutical compositions and uses

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0508586B1 (en) * 1991-03-08 1995-05-31 Fgn, Inc. Substituted indenyl compounds
US6063818A (en) * 1996-06-13 2000-05-16 Cell Pathways Inc. Substituted benzylidene indenyl formamides, acetamides and propionamides
JP4307719B2 (ja) * 1997-12-12 2009-08-05 セル パスウェイズ インコーポレイテッド 新形成治療用のｎ−ベンジル−３−インデニルアセトアミド誘導体
US5948779A (en) * 1997-12-12 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Substituted condensation products of n-benzyl-3-indenyl acetamides with heterocyclic aldehydes

Also Published As

Publication number Publication date
CN1281436A (zh) 2001-01-24
CZ20002157A3 (cs) 2000-10-11
HU227153B1 (en) 2010-08-30
NO317097B1 (no) 2004-08-09
TR200001687T2 (tr) 2000-10-23
NO20002972D0 (no) 2000-06-09
US6610854B2 (en) 2003-08-26
NZ504958A (en) 2003-03-28
HUP0100170A3 (en) 2001-12-28
CA2314339A1 (en) 1999-06-24
AU752072B2 (en) 2002-09-05
JP4307719B2 (ja) 2009-08-05
CA2314339C (en) 2009-09-08
IL136603A0 (en) 2001-06-14
AU1498199A (en) 1999-07-05
JP2002508358A (ja) 2002-03-19
NO20002972L (no) 2000-08-09
PL341151A1 (en) 2001-03-26
CN100436418C (zh) 2008-11-26
ES2212383T3 (es) 2004-07-16
US6166053A (en) 2000-12-26
ATE257152T1 (de) 2004-01-15
DE69820908T2 (de) 2004-12-23
EP1044187A1 (en) 2000-10-18
BR9813540A (pt) 2000-10-10
HUP0100170A1 (hu) 2001-07-30
US6426349B1 (en) 2002-07-30
US20030009033A1 (en) 2003-01-09
CZ298826B6 (cs) 2008-02-20
EP1044187B1 (en) 2004-01-02
DE69820908D1 (de) 2004-02-05
WO1999031065A1 (en) 1999-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL196936B1 (pl) Pochodne N-benzylo-3-indenyloacetamidów, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie
US6211177B1 (en) Method for treating neoplasia by exposure to substituted 2-aryl-benzimidazole derivatives
US6066634A (en) Substituted condensation products of N-benzyl-3-indenylacetamides heterocyclic aldehydes for neoplasia
US7002022B2 (en) N-Aryl (thio) anthranilic acid amide derivatives, their preparation and their use as VEGF
KR20150100814A (ko) 히스톤 데메틸라제 억제제
JPH09508924A (ja) 置換３−アリールイデン−７−アザオキシインドール化合物及びその製造方法
US6403831B1 (en) Substituted benzylidene indenyl formamides, acetamides and propionamides
US5990117A (en) Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives
US6028116A (en) Substituted condensation products of 1H-indenyl-hydroxyalkanes with aldehydes for neoplasia
US5965619A (en) Method for treating patients having precancerous lesions with substituted indene derivatives
US6369092B1 (en) Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6538029B1 (en) Methods for treatment of renal cell carcinoma
US6180629B1 (en) [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia
US20020028936A1 (en) 1,3-disubstituted indolin-2-ones for neoplasia
US6211220B1 (en) Method for treating neoplasia with amino or pyridylamino cyclobutene derivatives
US6037345A (en) Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazolinedione and pyridopyrimidinedione derivatives
US6420410B1 (en) Method for treating neoplasia by exposure to N,N′-substituted benzimidazol-2-ones
US6486158B1 (en) [4,5]-fused-3,6-disubstituted-pyridazines with sulfur-containing substituents in position three for the treatment of neoplasia
CN111533673B (zh) 一种含有缩氨基硫脲/缩氨基脲结构的化合物、其制备方法及医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20111211