JP2002508358A - 新形成治療用のｎ−ベンジル−３−インデニルアセトアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 前癌性および癌性病変を含む新形成の阻止および治療において特に有用である化合物を提供すること。 【解決手段】 Ｎ−ベンジル−３−インデニルアセトアミドの複素環アルデヒドとの置換した下記式の縮合生成物は、アポプトシスの誘導または促進のため、および抑制されない新形成細胞増殖の阻止のために有用である。 【化１２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、アポプトシスの誘導又は促進する化合物及び方法並びに制御されな
い新生物形成細胞の増殖を阻止する化合物及び方法、前癌性及び癌性病変を含む
新形成の阻止及び治療において特に有用な方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】

初期新形成に対して有効な薬剤は、研究及び潜在的な市場開発において浮上拡
大しつつある分野である。そのような薬剤は、前癌性病変の癌への進行を遅延又
は阻止することができる。毎年、米国内だけでも、莫大な数の人々に悪性腫瘍、
すなわち癌へと統計学的に極めて有意に進行する傾向のある前癌性病変が認めら
れている。そのような病変には、乳房部病変（これは乳癌に進行し得る）、皮膚
病変（悪性黒色腫又は基底細胞癌腫に進行し得る）、結腸腺腫様ポリープ（結腸
癌に進行し得る）、子宮頸異形成症（子宮頸癌）及び他のそのような新生物が含
まれる。 現存する前癌性もしくは癌性病変又は癌腫を予防又は緩解誘導する化合物は、
癌の発症を遅延し、少なくともその病気のある型からの病状及び死亡を著しく緩
和低減する。 そのような化合物及び方法は、前癌性病変を繰り返し進行させる患者、すなわ
ち統計学的に高い確率で癌になり得る患者の副次集団にとくに有益である。多く
の癌のタイプ（例えば、乳癌、結腸癌、前立腺癌など）がそのような患者副次集
団を有する。必ず癌に進行する（未治療の場合）副次集団の一例としては、家族
性の結腸ポリポシスになる患者集団がある。家族性ポリポシスの患者では、通常
、十代に始まって多数（例えば、何百又は何千個）の結腸ポリープが形成される
。各結腸ポリープ（家族性でも非家族性でも）は、癌への進行の生涯リスクが約
５％と報告されているため、家族性ポリポシス患者のための最良の治療といえば
、ごく最近まで二十代早期の外科的結腸除去であった。 他の多くの癌でも、若年期の癌罹患や癌再発のリスクがその癌に罹患する患者
全体よりも高いような副次集団を有する。例えば、そのような副次集団としては
、乳癌患者及び結腸癌患者が認められている。後者の副次集団では、形成される
個々のポリープをその都度除去するのが現在選択される治療である。非家族性患
者のポリープの除去は、外科手術か又は、ファイバーオプティック内視鏡による
ポリープ切除術によって行われてきたが、この処置は、不快感を引き起こし、高
価で（１回のポリープ切除術は内視鏡的処理に１，０００〜１，５０００ドル、
手術にそれ以上の費用がかかる）、小さいが有意な結腸穿孔のリスクを伴う。

【０００３】 早期における新形成の治療及び予防に有用な薬物の探求が集中的に行われてい
るが、これは癌それ自体に対する化学療法及び手術が有効ではない場合が多く、
現行の化学療法が激烈な副作用を有するからである。したがって、従来の化学療
法の副作用を伴わず前癌性病変に対して有効な化合物の探求がとくに強調されて
いる。そのような化合物はまた、癌再発のリスクをかかえる回復患者のため、さ
らには、新形成性であるが実質的には正常ではない細胞におけるアポプトシスを
選択的に誘導する化合物から恩恵を受ける患者のためのものとも考えられる。 標準的癌化学療法薬物は、これら薬物がどんな癌予防的（癌撲滅的とは対照的に
）能力を有するとしてもその激烈な副作用よりもそれが優ることはないことから
、癌の化学的予防のための適切な薬物とは考えられない。現在、多くの標準的化
学療法は、アポプトシス（「プログラムされた細胞死」と称されることもある）
を誘導することによって癌細胞を殺すと考えられている。アポプトシスは、実質
的に生体の全組織において自然に起きる。アポプトシスは、組織ホメオスタシス
において重要な役割を果たす。すなわち、その役割とは、産生される新細胞の数
を死滅する細胞の数と一致させ、確実に相殺させることである。アポプトシスは
、骨髄、免疫細胞、消化管及び皮膚などの自己再生性組織においてとくに顕著で
ある。例えば、腸管内面細胞の分裂は極めて速く、生体は細胞をほんの３日後に
は除去して腸管内面を保護して過形成を防がなければならない。 標準的化学療法は、癌細胞のみならず正常ヒト組織におけるアポプトシスをも
促進する。したがって、生体において通常急速に分裂する細胞（例えば、毛髪、
消化管及び皮膚）に対してとくに激烈な作用をおよぼす。正常細胞に対するこの
ような作用の結果としては、毛髪喪失、体重減少、嘔吐及び骨髄免疫抑制などが
ある。これは、標準化学療法が癌予防に適切ではない一つの理由である。 別の理由は、一回治療法（例えば、遺伝子療法）がない場合、癌予防療法には
、新形成を抑制するために薬物の長期投与が必要であるが、これは標準的化学療
法では上記した副作用のタイプから明らかに禁忌である、ということである。 アポプトシスの異常は、前癌性病変及び癌腫の形成をもたらし得る。また、近
年の研究は、アポプトシスにおける欠陥は、癌以外の他の疾患においても主要な
役割を果たすことを示している。したがって、アポプトシスを調整する化合物は
、癌及びその他の疾患の予防又は抑制にも使用できると考えられる。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】

元来は関節炎の治療のために開発されたいくつかの非ステロイド系抗炎症剤（
「ＮＳＡＩＤ」）は、結腸ポリープの阻害及び除去に効果を示してきた。薬剤を
用いた患者のポリープは、とくにＳＮＡＩＤスリンダクを投与した場合、実際に
消失する。しかし、現在入手可能なＮＳＡＩＤの継続的予防的使用は、ポリポシ
ス症候群患者においてさえも、胃腸管炎症、穿孔、潰瘍形成及び腎臓毒性障害を
含むプロスタグランジン合成酵素活性（「ＰＧＥ−２」）の阻害によって生じる
と考えられる強烈な副作用がやはり問題となる。ＰＧＥ−２のレベルの上昇が炎
症と関連していることから、そのような阻害はＮＳＡＩＤの抗炎症作用に必須で
ある。ＰＧＥ−２は胃腸管で保護的機能を有するため、そのような胃部の副作用
が長期ＮＳＡＩＤ治療に伴って起きるのであるが、短期集中治療が標準である関
節炎患者にそういう治療が適用されることはまれである。しかし、スリンダクの
長期間投与はポリポシス患者には将来のポリープ形成の除去及び予防のために重
要であり、これはそのような患者の多くに胃部副作用を引き起こす。そのような
合併症のためにＮＳＡＩＤ治療をいったん止めると、とくにポリポシス症候群患
者では、ポリープ形成が再開する。 米国特許ＮＯ． ５，６４３，９５９ 号に開示されたような化合物は、ヒト
においてアポプトシスを新生物細胞で誘導するが正常細胞ではしないことを示し
たことから、そのような化合物が新生物性病変の治療に有益であることを示した
。このように、従来の化学療法を用いた場合の正常細胞におけるアポプトシスの
誘導による強烈な副作用は、これら新規の治療剤によって避けられる（ "Phase
I Trial of Sulindac Sulfone in Patients with Familial Polyposis (FAP) w
ith Rectal Polyps: Optimal dose and Safety," Digestive Disease Week, Abs
tract No. 2457, May 10-16, 1997, American Gastroenterological Associatio
n et al.を参照)。さらに、そのような化合物は実質的にＰＧＥ−２を阻害しな いことから、ＮＳＡＩＤに関連した胃部副作用を引き起こさない。望まれるのは
、そのような新形成特異性を持つが実質的なＰＧＥ−２活性を持たない、より有
効な化合物である。

【０００５】

【課題を解決するための手段】

本発明は、ＰＧＥ−２を実質的に阻害することなくアポプトシスを新生性物細
胞において誘導する（ただし、正常細胞では実質的に誘導しない）、新生物性病
変を有する患者の治療のための有効な化合物を提供する。本発明はまた、薬剤学
的に有効量の後述する化合物に新生物性細胞をさらすことによって、そのような
治療を要する患者にそのような特異的アポプトシスを当該細胞で誘導するための
方法に関する。そのような合成物は、アポプトシスの調整及び前癌性病変及び新
生物の増殖の調整には有効であるが、従来の化学療法剤及びＮＳＡＩＤにおける
ような副作用をもたらすことはない。

【０００６】

【発明の実施の形態】

上記したように、本発明は、新生物性、とくに前癌性病変を有する患者の治療
のための、以下の式Ｉの化合物（及び薬剤学的に容認できるそれらの塩）を含む
。

【化６】 Ｉ 式中、Ｒ₁は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低 級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルキルメルカプト、低級ア
ルキルスルホニル、シアノ、カルボキサミド、カルボン酸、メルカプト、スルホ
ン酸、キサンテート及びヒドロキシからなる群から各々独立して選択され、 Ｒ₂は、水素及び低級アルキルからなる群から選択され、 Ｒ₃は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ及びジ− 低級アルキルアミノからなる群から選択され、 Ｒ₄は水素であり、又はＲ₃とＲ₄は一緒に酸素であり、 Ｒ₅及びＲ₆は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ置換した低級アルキル、アミ
ノ低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノジ−
低級アルキル、低級アルキルニトリル、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、及びＣ₂ 〜Ｃ₆アミノ酸からなる群から独立して選択され、 Ｒ₇は、水素、アミノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロ キシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、−Ｃ
Ｏ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＮＨ₂及びＳＯ₂（低級アルキル）からなる群から各 々独立して選択され、 ｍ及びｎは、互いに独立して選択された０〜３の整数であり、 Ｙは、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル
、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、トリアジニル、テトラゾリ
ル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル若しくはピロリル、又は
、置換基がハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルア
ミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、−ＳＯ₂（低級アルキル） 及び −ＳＯ₂ＮＨ₂からなる群から選択された一つ又は二つである、それらの置換変
異体からなる群から選択される。

【０００７】 ここに記述された方法による使用のための本発明の好ましい化合物は、式Ｉの
化合物であって、式中、 Ｒ₁は、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルキルアミ ノ及びジ−低級アルキルアミノ、好ましくは、ハロゲン、低級アルコキシ、アミ
ノ及びヒドロキシからなる群から選択され、 Ｒ₂は、低級アルキルであり、 Ｒ₃は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ及びジ− 低級アルキルアミノ、好ましくは水素、ヒドロキシ及び低級アルキルアミノから
なる群から選択され、 Ｒ₅及びＲ₆ は、水素、ヒドロキシ置換した低級アルキル、アミノ低級アルキ ル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノジ−低級アルキル
、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、好ましくは、水素、ヒドロキシ置換した低級ア
ルキル、低級アルキルアミノジ−低級アルキル、−ＣＯ₂Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂ からなる群から独立して選択され、 Ｒ₇は、水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、 ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＮＨ₂及び
ＳＯ₂（低級アルキル） 、好ましくは、水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、 アミノ、アミノ低級アルキル、ハロゲン、−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ、 −ＳＯ₂Ｎ Ｈ₂、及び −ＳＯ₂（低級アルキル）からなる群から各々独立して選択され、 好ましくは、少なくとも一つのＲ₇ 置換基が、パラ−又はオルト−配置、最 も好ましくはオルト−配置にあり、 Ｙは、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニ
ル又はそれらの該置換した変異体からなる群から選択される。 好ましくは、Ｙ上の置換基は、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ
、ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、−ＳＯ₂（低級アルキル）及び−ＳＯ₂ ＮＨ₂、最も好ましくは低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ 、−ＳＯ₂（低級アルキル） 及びＳＯ₂ＮＨ₂からなる群から選択された一つ又 は二つである。

【０００８】 本発明はまた、一般式Ｉの化合物を含む薬剤化合物の薬理学的有効量を患者に
投与することによって上記の病変を有する患者を治療する方法に係り、式中、Ｒ ₁ 〜Ｒ₇及びＹは上記に定義した通りである。好ましくは、この合成物は治療量の
ＮＳＡＩＤなしで投与する。 本発明はまた、本発明の化合物を含む腸溶性被覆した薬剤組成物の薬理学的有
効量を投与することによって新生物性病変を有する患者を治療する方法である。 本発明はまた、式中Ｒ₁〜Ｒ₇及びＹが上記に定義した通りである式Ｉの化合物
の有効量に細胞をさらすことによって新生物性細胞の増殖を阻害する方法である
。 さらにまた他の型として、本発明は、式中Ｒ₁〜Ｒ₇及びＹが上記に定義した通
りである式Ｉの化合物の有効量に、これら化合物に感受性の細胞をさらすことに
よってヒト細胞におけるアポプトシスを誘導する方法である。 さらに別の型として、本発明は、式中Ｒ₁〜Ｒ₈が上記に定義した通りである式
Ｉの化合物の有効量を用いて治療することによって、アポプトシスの調節によっ
て恩恵を受けるような疾患を有する患者に対する治療法である。アポプトシスの
調節は、良性前立腺過形成などの細胞増殖パターンの異常を伴う疾患、パーキン
ソン氏病などの神経組織変性疾患、多発性硬化症及びリューマチ性関節炎を含む
自己免疫病、ＡＩＤＳなどの感染症、その他の疾患において重要な役割を果たす
と信じられている。

【０００９】 本発明の化合物はまた、新生物細胞において見出されるｃＧＭＰ−特異性ホス
ホジエステラーゼ活性の阻害剤でもある。そのようなホスホジエステラーゼには
、ＰＤＥ５及び１９９８年１０月１５日に出願されたPamukcu et al. の米国特 許出願Ｎｏ．０９／１７３，３７５に開示された新規のＰＤＥが含まれる。便宜
上、そのような化合物のＰＤＥ阻害活性は、本明細書に参考文献として含まれる
１９９８年３月２４日出願のPamukcu et al.の同時係属米国特許出願Ｎｏ．０９
／０４６，７３９に教示のようにして試験することができる。このように、本発
明の化合物は、ＰＤＥ５の有用な阻害剤で、その酵素活性の阻害が望ましい適応
症において医学的に有用であり得る。 本明細書で「前癌性病変」とは、異形成を含む異常な新生物性の組織の変化と
して表れる症候群を含む。その例としては、結腸、乳房、膀胱又は肺組織におけ
る異形成性増殖、又は異形成性母斑症候群のような疾患、皮膚の悪性黒色腫の前
兆などがあげられる。さらに、異形成性母斑症候群に加えて、ポリポシス症候群
、結腸ポリープ、子宮頸管の前癌性病変（すなわち、子宮頸異形成症）、食道、
前立腺異形成症、気管支異形成症、乳房、膀胱及び／又は皮膚及び関連性の疾患
（例えば、日光性角化症）など、病変の臨床的確認の可能不可能なもの双方を含
めての例があげられる。 本明細書で「癌腫」とは、癌性の病変を意味する。例としては、悪性黒色腫、
乳癌、前立腺癌及び結腸癌があげられる。 本明細書で「新生物」とは、前癌性及び癌性の双方の病変及び過形成を意味す
る。

【００１０】 本明細書で「ハロ」及び「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、フルオロ及びヨ
ード基を意味し、「アルキル」とは、直鎖、分枝又は環状アルキル基及び置換さ
れたアリールアルキル基を意味する。「低級アルキル」とは、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル
基を意味する。 「ヒドロキシ置換した低級アルキル」とは、少なくとも一つのヒドロキシ基、
好ましくは三個を越えないヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を意味する
。 「−ＳＯ₂（低級アルキル）」とは、低級アルキル基で置換されたスルホニル 基を意味する。 「低級アルコキシ」とは、直鎖、分枝又は環状配列を含む１〜８個の炭素を有
するアルコキシ基を意味する。 「低級アルキルメルカプト」とは、低級アルキル基で置換されたスルフィド基
を意味し、「低級アルキルスルホニル」とは、低級アルキル基で置換されたスル
ホン基を意味する。 「薬剤学的に容認できる塩」とは、式Ｉの化合物の無毒性酸付加塩及びアルカ
リ金属塩を意味する。これらの塩は、そのような化合物の最終分離及び精製中に
そこで調製することもできるが、遊離の塩基又は酸の官能基を例えば適当な有機
酸又は塩基と反応させることによって別に調製してもよい。代表的な酸付加塩に
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸
塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、
乳酸塩、リン酸塩、トシラート、メシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、グルコヘプトナート、ラクトビオナート、ラウ
リル硫酸塩などがあげられる。代表的なアルカリ及びアルカリ土類金属塩には、
ナトリウム、カルシウム、カリウム及びマグネシウム塩が含まれる。

【００１１】 式Ｉの化合物の中には不斉炭素原子を有することができ、したがって対掌体と
しての存在が可能なものもあることが理解されよう。特に記載がなければ、本発
明はラセミ体を含むそのような対掌体をも包含する。別々の対掌体はキラルの出
発材料から合成するか、又はラセミ体をキラルクロマトグラフィー、ジアスレテ
オマー塩の分画結晶化などの化学分野で公知の従来法によって分割して得ること
もできる。 式Ｉの化合物はまた、幾何異性体（Ｚ及びＥ）としても存在できる。Ｚ異性体
が好ましい。

【００１２】 本発明の化合物は、経口投与用の担体が最も好ましいが、固体又は液体の経口
投与用又は直腸又は局所投与用の薬剤学的に容認できる担体とともに薬剤組成物
に調製することができる。 経口投与用の薬剤学的に容認できる担体には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、
トローチ及び顆粒が含まれる。そのような固体の投薬型では、担体はショ糖、乳
糖又は澱粉など少なくとも一つの不活性希釈剤を含むことができる。そのような
担体は、通例として、希釈剤以外の追加物質例えばステアリン酸マグネシウムの
ような潤滑剤を含むこともできる。カプセル、錠剤、トローチ及び丸薬の場合、
担体は緩衝剤も含むことができる。錠剤、丸薬又は顆粒などの担体は、表面に腸
溶性被覆物を用いて調製することができる。代わりに、腸溶性被覆した化合物を
錠剤、丸薬又は顆粒にプレスすることもでき、その錠剤、丸薬又は顆粒を患者に
投与する。好ましい腸溶性被覆物には、セラック又はEudraget Sなどの結腸pHに
おいて溶解又は分解するものが含まれる。 薬剤学的に容認される担体は、経口投与用の液状剤形、例えば、薬剤学的に容
認される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含み、これらは水
などの当分野で通常用いられる不活性希釈剤を含む。そのような不活性希釈剤の
他に、組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤な
どの補助剤を含むことができる。

【００１３】 薬剤学的に容認できる局所投与用の担体には、ＤＭＳＯ、アルコール又はプロ
ピレングリコールなど、パッチ又は他の液体保持物とともに用いて薬物が乾燥し
ないようにして皮膚上に薬物を保持するためのものあげられる。 薬物学的に容認できる直腸投与用の担体は、好ましくは、ココア脂又は座剤ワ
ックス又はゲルなどの賦形剤を本発明の化合物に加えて含む座剤である。 薬剤学的に容認できる担体及び本発明の化合物は、患者への投与のための単位
調剤型に調製される。単位調剤中の活性成分（すなわち、本発明の化合物）の調
剤レベルを変化させて、望ましい投与方法（すなわち、経口又は直腸投与）に応
じて病変除去活性に達するに有効な活性成分量を得ることができる。したがって
、選択される調剤レベルは、投与される活性成分の性質、投与経路、望ましい治
療継続期間、その他の要因によって異なる。必要であれば、単位調剤は、活性成
分の１日必要量を１回投与で満たしてもよいし、又は１日に例えば２〜４回投与
するように複数用量に分けてもよい。 本発明の薬剤組成物は、適応症、使用方法などを記した適切な印刷物（例えば
包装挿入物）とともに容器（例えば、箱又は瓶又はその両方）に包装されるのが
好ましい。

【００１４】 本発明に有用な化合物の製造のための一般的な方法はいくつかある。一つの一
般的な方法（これにはいくつかの副次変化型がある）は、Ｒ₃及びＲ₄の双方が水
素である場合である。この最初の方法をすぐ下の図Ｉに示す。別の一般的な方法
（これにもいくつかの副次変化型がある）は、Ｒ₃及びＲ₄の少なくとも一つが水
素以外であるが、上記式Ｉの範囲内である場合である。この第二の図を下に「図
ＩＩ」として示す。 Ｒ₃及びＲ₄の双方が水素である化合物の調製のための一般的な方法を図Ｉに示
すが、これは米国特許第３，３１２，７３０号に部分的に記載されており、それ
は参照文献として本明細書に取り込む。図Ｉにおいて、Ｒ₁は上記式Ｉに定義の 通りである。しかし、図Ｉにおいて、置換基はまた、後で反応してニトロ置換し
たインデンから多数の他の置換インデンを作出し得る反応性部分（例えばニトロ
基）であってもよい。 図Ｉにおいて、いくつかの副次変形型を用いることができる。一つの副次変化
型において、置換されたベンズアルデヒド（ａ）を、置換した酢酸エステルとク
ネーフェナーゲル反応（反応２を参照）で、又はα−ハロゲノプロピオン酸エス
テルとレフォルマトスキー反応（反応１及び３を参照）で縮合してもよい。得ら
れた不飽和エステル（ｃ）を水素化及び加水分解して、置換されたベンジルプロ
ピオン酸（ｅ）を得る（反応４及び５を参照）。代わりに、典型的マロン酸エス
テル合成（反応６及び７を参照）にて得られる置換エステル、及び加水分解脱炭
酸反応における該置換されたマロン酸エステルから（ｇ）ベンジルプロピオン酸
（ｅ）が直接に生じる。この後者の方法は、ベンゼン環上のニトロ及びアルキル
チオ置換基にとくに好ましい。

【００１５】 図Ｉ

【化７】 図Ｉ（続き）

【化８】

【００１６】 次のステップは、インダノン（ｈ）を作出するためのβ−アリールプロピオン
酸（ｅ）の閉環で、これはルイスの酸触媒を用いるフリーデル−クラフツ反応（
Organic Reactions Vol.2, p130を参照）又はポリ燐酸との加熱によって行うこ とができる（反応８及び９をそれぞれ参照）。インダノン（ｈ）は、レフォルマ
トスキー 反応においてα−ハロエステルと縮合させて、カルボキシル基を置換
することによって脂肪族酸側鎖を導入することができる（反応１０を参照）。代
わりに、この導入は、二重結合を有するカルボニルを炭素に置き換える試薬のα
−トリフェニルホスフィニルエステルを試薬とするウィッティッヒ反応を用いて
行うこともできる（反応１２を参照）。次いで、この生成物（ｌ）は直ちにイン
デン（ｊ）に転位される（反応１３を参照）。レフォルマトスキー反応経路を用
いた場合、中間体の３−ヒドロキシ−３−脂肪族酸誘導体Ｉはインデン（ｊ）に
脱水されねばならない（反応１１を参照）。 次いで、ＴＨＦ中のインデニル酢酸（ｋ）を塩化オキサリル又は塩化チオニル
又は同様の試薬と反応させて酸塩化物（ｍ）を産生して（反応１５を参照）、そ
こで溶媒を蒸発させる。ベンジルアミン側鎖（ｎ）を添加する反応１６を行うに
は二つの方法がある。

【００１７】 方法（Ｉ） 第一の方法では、ベンジルアミン（ｎ）を室温でゆっくりと塩化５−フルオロ
−２−メチル−３−インデニルアセチルのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液に加える。反応混合物
を一晩還流して、水性ＨＣｌ（１０％）、水及び水性ＮａＨＣＯ₃（５％）で抽 出する。有機相を乾燥して（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させてからアミド化合物（ｏ）
を得る。 方法（ＩＩ） 第二の方法では、ＤＭＡ中のインデニル酢酸（ｋ）をカルボジイミド（例えば
、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩）
及びベンジルアミンと室温で２日間反応させる。反応混合物を攪拌した氷水中に
滴下して加える。黄色沈殿を濾過除去して、水で洗浄してから減圧下で乾燥させ
る。再結晶によってアミド化合物（ｏ）を得る。 タイプa'（図III）、ｏ（図I）、ｔ（図II）、ｙ（図IIＢ）の化合物は全て、図
IIIに示した縮合反応で用いることができる。 置換基 Ｘ＝ハロゲン、通常はＣｌ又はＢｒ。 Ｅ＝メチル、エチル又はベンジル、又は低級アシル。 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₆、Ｒ₅及びＲ₇＝式Ｉに定義の通り。 Ｙ、ｎ及びｍ＝式Ｉに定義の通り。

【００１８】 図Ｉのための試薬及び一般条件（番号は反応番号を表す）： (1)ベンゼン及びエーテルなどの無水不活性溶媒中のＺｎ粉末 (2)ＫＨＳＯ₄又はｐ−トルエンスルホン酸 (3)無水エタノール中のＮaＯＣ₂Ｈ₅、室温 (4)チャコール上のＨ₂パラジウム、４０p.s.i.、室温 (5)水性アルコール中のＮａＯＨ、２０〜１００℃ (6)ＮａＯＣ₂Ｈ₅ 又はＮａＨ又はＫ−ｔ−ブトキシドなどの他の強塩基 (7)酸 (8)ルイス酸触媒を用いるフリーデル−クラフツ反応、Organic Reactions, Vo
l. II, p130を参照。 (9)ポリ燐酸との加熱 (10)レフォルマトスキー反応：不活性溶媒中のＺｎ、加熱 (11)ｐ−トルエンスルホン酸及びＣａＣ１₂又はＩ_{2 、}２００℃で (12)（Ｃ₆Ｈ₅）₃Ｐ＝Ｃ−ＣＯＯＥを用いるウィッティッヒ反応、エーテル又 はベンゼン中、２０〜８０℃ (13)（ａ）ＮＢＳ／ＣＣｌ₄／過酸化ベンゾイル （ｂ）ＰｔＯ₂／Ｈ₂（１気圧）／酢酸 (14)（ａ）ＮａＯＨ （ｂ）ＨＣｌ (15)ＣＨ₂Ｃｌ₂又はＴＨＦ中の塩化オキサリル又はチオニル (16)方法Ｉ：２等量のＮＨ₂−Ｃ（Ｒ₅Ｒ₆）−Ｐｈ−（Ｒ₇）_m 方法II：ＨＦ中のカルボジイミド (17)ＭｅＯＨ中の１Ｎ ＮａＯＣＨ₃、還流条件下 図Ｉの化合物（ｈ）の範囲内にあるインダノンは、文献で公知であり、したが
って残りの合成のための中間体として容易に入手でき、反応１〜７は適宜避けら
れる。そのような既知のインダノンには次のようなものがある。 ５−メトキシインダノン ６−メトキシインダノン ５−メチルインダノン ５−メチル−６−メトキシインダノン ５−メチル−７−クロロインダノン ４−メトキシ−７−クロロインダノン ４−イソプロピル−２，７−ジメチルインダノン ５，６，７−トリクロロインダノン ２−Ｎ−ブチルインダノン ５−メチルチオインダノン 図ＩＩは互いに相容れない二つの副次的図、すなわち図IIＡ及び図IIＢを有する
。図IIＡはＲ₃がヒドロキシでＲ₄が水素である場合又は二つの置換基がオキソ基
を形成する場合に使用する。Ｒ₃が低級アルキルアミノの場合に図IIＢを用いる 。 図Ｉと同様に、図IIＡにおいてＴＨＦ中のインデニル酢酸（ｋ）を塩化オキサ
リルと還流条件下で反応させて酸塩化物（ｐ）を得て（反応１８を参照）、そこ
で溶媒を蒸発させる。反応１９において、ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（
ｑ）及びＥｔ₃Ｎの０℃混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂中の酸塩化物の冷溶液で４５〜６０ 分間かけて処理する。混合物を室温まで加温してから１時間攪拌し、水で処理す
る。得られる有機層を１Ｎ ＨＣｌ及び塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で
乾燥させてから蒸発させる。粗生成物のＮ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルアセトア
ミド（ｒ）を結晶化又はフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。この
一般法は、Hoffman et al., JOC 1992, 57, 5700-5707に教示されている。

【００１９】 図IIＡ

【化９】

【００２０】 次のステップは、反応２０におけるＮ−メシロキシアミド（ｓ）の調製であり
、これもまたHoffman et al., JOC 1992, 57, 5700-5707に教示されている。具 体的には、ヒドロキサム酸（ｒ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液に０℃でトリエチルアミンを
加える。混合物を１０〜２０分間攪拌して、塩化メタンスルホニルを滴下して加
える。混合物を０℃で２時間攪拌して、室温まで加温して、さらに２時間攪拌す
る。有機層を水、１Ｎ ＨＣｌ及び塩水で洗浄してから、硫酸マグネシウム上で
乾燥する。ロータリー蒸発装置で処理後、生成物を結晶化又はフラッシュクロマ
トグラフィーによって通常精製する。 反応２１のＮ−ベンジル−α−（ヒドロキシ）アミド（ｔ）の調製もまた、Hoff
man et al., JOC 1992, 57, 5700-5707及びHoffman et al., JOC 1995, 60, 412
1-4125に教示されている。具体的には、Ｎ−（メシロキシ）アミド（ｓ）のＣＨ ₃ ＣＮ／Ｈ₂Ｏ溶液にＣＨ₃ＣＮ中のトリエチルアミンを６〜１２時間かけて加え る。混合物を一晩攪拌する。溶媒を除去して、残渣を酢酸エチル中に溶解する。
溶液を水、１Ｎ ＨＣｌ及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。ロ
ータリー蒸発装置にて処理後、生成物（ｔ）を再結晶によって通常精製する。 図IIＡの反応２２は、図Ｉ、IIＡ及びIIＢによって作られた生成物に共通する以
下の図IIIに記述する特定のアルデヒドとの縮合に係る。 図IIＡの最終反応２３は、Ｎ−ベンジル−α−ケトアミド（ｖ）の調製であり、
これはアルコールをＹ基を酸化することなく選択的に酸化する例えばPfizner-Mo
ffatt酸化による第二級アルコール（ｕ）のケトンへの酸化に係る。化合物（ｕ ）及び（ｖ）は、前記式Ｉに定義のＲ₃及びＲ₄基を有する化合物を得るために誘
導体化することができる。

【００２１】 図IIＢ

【化１０】

【００２２】 上記で説明したように、図IIＢはＲ₃が低級アルキルアミノの場合に適用され る。図Ｉと同様に、図IIＢにおいて、ＴＨＦ中のインデニル酢酸（ｋ）を還流条
件下で塩化オキサリルと反応させて、酸塩化物（ｐ）を産生し（反応１８を参照
）、そこで溶媒を蒸発させる。反応２４において、アルキルヒドロキシルアミン
塩酸塩（すなわち、Ｒが低級アルキル、好ましくはイソプロピルである ＨＯ−
ＮＨＲ）とＥｔ₃Ｎとの混合物を酸塩化物の冷ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液と０℃で４５〜６ ０分間かけて処理する。混合物を室温まで加温して、１時間攪拌してから水で希
釈する。得られる有機層を１Ｎ ＨＣｌ及び塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム
上で乾燥してから蒸発させる。粗生成物Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−アルキルアセトア
ミド（ｗ）を結晶化又はフラッシュクロマトグラフィーで精製する。この一般法
もまたHoffman et al., JOC 1992, 57, 5700-5707に教示されている。 反応２５におけるＮ−メシロキシアミド（ｘ）の調製もまた、Hoffman et al.
, JOC 1992, 57, 5700-5707に教示されている。詳細には、ヒドロキサム酸（ｗ ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を０℃でトリエチルアミンで処理し、１０〜１２分間攪拌し
て、塩化メタンスルホニルを滴下して処理する。混合物を０℃で２時間攪拌して
、室温まで加温して、さらに２時間攪拌する。得られる有機層を水、１Ｎ ＨＣ
ｌ及び塩水で洗浄してから硫酸マグネシウム上で乾燥する。ロータリー蒸発装置
にて処理後、通常生成物（ｘ）を結晶化又はフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製する。 Hoffman et al., JOC 1995, 60, 4121-25及びJ. Am. Chem. Soc 1993, 115, 5
031-34に教示のある図IIＢのＮ−ベンジルインデニル−α−低級アルキルアミノ
−アセトアミド化合物（ｙ）の調製は、Ｎ−メシロキシアミド（ｘ）の反応を含
み、ＣＨ₂Ｃｌ₂ 中のベンジルアミンを０℃で３０分間かけて加える。得られる
溶液を０℃で１時間、そして室温で一晩攪拌する。溶媒を除去して、残渣を１Ｎ
ＮａＯＨで処理する。ＣＨ₂Ｃｌ₂での抽出物を水で洗浄してから硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。ロータリー蒸発装置にて処理後、生成物（ｙ）をフラッシュ
クロマトグラフィー又は結晶化によって精製する。

【００２３】 図III

【化１１】

【００２４】 図IIIは、式Ｉの最終化合物を産生するための複素環アルデヒド（すなわちＹ −ＣＨＯ）のインデニルアミドとの縮合に関する。この縮合は、例えば上記図Ｉ
の反応１７及び図IIＡの反応２２において適用される。これはまた、図IIＢの化
合物（ｙ）を式Ｉの最終化合物に転化するためにも用いられる。 図IIIにおいて、上記図からのアミド（ａ'）、Ｎ−複素環アルデヒド（ｚ）及
びナトリウムメトキシド（１Ｍ、メタノール中）を窒素下で６０℃で２４時間攪
拌する。冷却後、反応混合物を氷水中に注ぎ入れる。固体物を濾過して、水で洗
浄し、減圧下で乾燥する。再結晶によって、図Ｉ及びIIＢの式Ｉの化合物及び図
IIＡの中間体（ｕ）が得られる。 上記で指摘したように、本発明の多くの型の化合物の調製において、インダノ
ン核のベンゼン環上のニトロ置換基を用いて、それを後に所望の置換基に転化す
ることが好ましいが、それはこの経路を用いると多数の置換基を得ることができ
るからである。これはニトロをアミノ基に還元した後に、サンドマイヤー反応を
用いて塩素、臭素、シアノ基又はキサンテートをアミノ基の代わりに導入するこ
とによってなされる。シアノ誘導体から、加水分解によってカルボキサミド及び
カルボン酸が得られ、次いでエステルなどのカルボキシル基の他の誘導体を調製
することができる。加水分解によって、キサンテートはメルカプト基を生じ、こ
れは直ちにスルホン酸に酸化されるか、次いでアルキルスルホニル基に酸化され
得るアルキルチオ基にアルキル化される。これらの反応は、１−置換基の導入の
前後いずれに行ってもよい。 上記したことは次の実施例によってよりよく理解することができるが、これら
実施例は説明を目的とするものであって発明の範囲の限定を意図するものではな
い。次の実施例中、Ｒ₁、Ｒ₂などの置換基への言及は、上記式Ｉ中の対応する化
合物及び置換基に対応する。

【００２５】

【実施例】

実施例 １ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（４−ピリジニリデン）−３−（Ｎ−ベン
ジル）−インデニルアセトアミド （Ａ） ｐ−フルオロ−α−メチル桂皮酸 ｐ−フルオロベンズアルデヒド（２００ｇ、１．６１モル）、無水プロピオン
酸（３．５ｇ、２．４２モル）及び プロピオン酸ナトリウム（１５５ｇ、１．
６１モル）を窒素を流しておいた１Ｌ三つ首フラスコ中で混合する。フラスコを
オイルバス中で徐々に１４０℃に加熱する。２０時間後、フラスコを１００℃に
冷却して、８Ｌの水中に注ぐ。沈殿物を、水２Ｌ中の水酸化カリウム（３０２ｇ
）を加えることによって溶解する。水溶液をエーテルで抽出して、エーテル抽出
物を水酸化カリウム溶液で洗浄する。合わせた水層を濾過して、濃ＨＣｌで酸性
化してから濾過する。集めた固形のｐフルオロ−α−メチル桂皮酸を水で洗浄し
てから乾燥させ、得られたままで使用する。 （Ｂ） ｐ−フルオロ−α−メチルヒドロ桂皮酸 エタノール３．６Ｌ中のｐ−フルオロ−−メチル桂皮酸（１７７．９ｇ、０．９
８７モル）に、１１．０ｇの ５％Ｐｄ／Ｃを加える。混合物を室温で０．２７
５８MPa（４０p.s.i.）の 水素圧下で還元する。水素取り込みが止まった時点 で、触媒を濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物のｐ−フルオロ−α−
メチルヒドロ桂皮酸を得て、これを次のステップで直接用いた。

【００２６】 （Ｃ） ６−フルオロ−２−メチルインダノン ７０℃（水蒸気浴）のポリ燐酸９３２ｇにｐ−フルオロ−α−メチルヒドロ桂
皮酸（９３．２ｇ、０．５モル）を攪拌しながら徐々に加える。温度を徐々に９
５℃に上げて、混合物をこの温度で１時間保持する。混合物を冷却させてから、
２Ｌの水に加える。水性懸濁液をエーテルで抽出する。抽出物を飽和塩化ナトリ
ウム溶液、５％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液及び水で２回洗浄してから乾燥させて、２００ｇ
のシリカゲル上で濃縮する。スラリーを５％エーテル−石油エーテルで充填した
２．２７kg（５ポンド）のシリカゲルカラムに加える。カラムを５〜１０％エー
テル−石油エーテルで溶出して、６−フルオロ−２−メチルインダノンを得る。
溶出の後にＴＬＣを行う。 （Ｄ） ５−フルオロ−２−メチルインデニル−３−酢酸 ドライトルエン中（１５．５ml）の６−フルオロ−２−メチルインダノン（１
８．４ｇ、０．１１２ モル）、シアノ酢酸（１０．５ｇ、０．１２３モル）、
酢酸（６．６ｇ）及び酢酸アンモニウム（１．７ｇ）の混合物を攪拌しながら２
１時間還流し、その間、遊離する水をDean Starkトラップに集める。トルエンを
蒸発させて、残渣を６０mlの熱エタノール及び１４mlの２．２Ｎ水酸化カリウム
水溶液中に溶解する。水１５０ml中の２２ｇの８５％ＫＯＨを加えて、混合物を
窒素下で１３時間還流する。エタノールを減圧下で除去して、５００mlの水を加
える。水溶液をエーテルで充分に抽出し、次いでチャコールを用いて煮沸する。
水性濾過物を５０％の冷塩酸でpH２に酸性化する。沈殿を乾燥させて、５−フル
オロ−２−メチルインデニル−３−酢酸（Ｍ．Ｐ．１６４−１６６℃）を得る。

【００２７】 （Ｅ） 塩化５−フルオロ−２−メチルインデニル−３−アセチル ＴＨＦ（７０ml）中の５−フルオロ−２−メチルインデニル−３−酢酸（７０
ミリモル）を塩化オキサリル（２Ｍ、ＣＨ₂Ｃｌ₂中、３５ml、７０ミリモル）と
還流条件下で反応させる（２４時間）。溶媒を蒸発させて表題化合物を得るが、
これはそのまま次のステップで用いる。 （Ｆ） ５−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−ベンジル）−インデニルアセ
トアミド ベンジルアミン（５ミリモル）を塩化５−フルオロ−２−メチルインデニル−
３−アセチル（２．５ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１０ml）に室温で徐々に加
える。反応混合液を一晩還流して、ＨＣｌ水溶液（１０％）、水及びＮａＨＣＯ ₃ 水溶液（５％）で抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて、表 題化合物が得られるが、これをＣＨ₂Ｃｌ₂から再結晶させて表題化合物を白色固
体として得る（ｍ．ｐ．１４４℃）。 （Ｇ） （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（４−ピリジニリデン）−３−
（Ｎ−ベンジル）−インデニルアセトアミド ５−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−ベンジル）−インデニルアセトアミド
（３．３８ミリモル）、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（４ミリモル）、ナ
トリウムメトキシド（メタノール（３０ml）中の１Ｍ ＮａＯＣＨ₃）を窒素下で
攪拌しながら２４時間６０℃で加熱する。冷却後、反応混合液を氷水（２００ml
）中に注ぐ。固体を濾過して、水で洗浄して、減圧下で乾燥する。ＣＨ₃ＣＮか らの再結晶によって表題化合物（ｍ．ｐ．２０２℃）を黄色固体として得る（Ｒ ₁ ＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｈ、ｎ＝１、
ｍ＝１、Ｙ＝４−ピリジニル）。 （Ｈ） （Ｅ）−５−フルオロ−２−メチル−（４−ピリジニリデン）−３−
（Ｎ−ベンジル）−インデニルアセトアミド １ＧのＣＨ₃ＣＮ再結晶から得られる母液は１Ｇの幾何異性体に富んでいる。Ｅ −異性体がＣＨ₃ＣＮからの反復再結晶によって純粋物として得られる。

【００２８】 実施例 ２ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（３−ピリジニリデン）−３−（Ｎ−ベ
ンジル）−インデニルアセトアミド この化合物は、５−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−ベンジル）−インデニ
ルアセトアミド（実施例１Ｆ）から実施例１の（Ｇ）の方法を用いて４−ピリジ
ンカルボキシアルデヒドを３−ピリジンカルボキシアルデヒドで代替することに
よって得られる。ＣＨ₃ＣＮからの再結晶によって表題化合物（ｍ．ｐ．１７５ ℃）を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇ ＝Ｈ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝３−ピリジニル）。 実施例 ３ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（２−ピリジニリデン）−３−（Ｎ−ベ
ンジル）−インデニルアセトアミド この化合物は、５−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−ベンジル）−インデニ
ルアセトアミド（実施例１Ｆ）から実施例１の（Ｇ）の方法を用いて４−ピリジ
ンカルボキシアルデヒドを２−ピリジンカルボキシアルデヒドで代替することに
よって得られる。酢酸エチルからの再結晶によって表題化合物（ｍ．ｐ．２１８
℃）を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇ ＝Ｈ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝２−ピリジニル）。

【００２９】 実施例 ４ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（４−キノリニリデン）−３−（Ｎ−ベ
ンジル）−インデニルアセトアミド この化合物は、５−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−ベンジル）−インデニ
ルアセトアミド（実施例１Ｆ）から実施例１の（Ｇ）の方法を用いて４−ピリジ
ンカルボキシアルデヒドを４−キノリンカルボキシアルデヒドで代替することに
よって得られる。酢酸エチルからの再結晶によって表題化合物（ｍ．ｐ．２３９
℃）を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇ ＝Ｈ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝４−キノリニル）。 実施例 ５ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（４，６−ジメチル−２−ピリジニリデ
ン）−３−（Ｎ−ベンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、実施例１の（Ｆ）からの５−フルオロ−２−メチル
−３−（Ｎ−ベンジル）−インデニルアセトアミドを実施例１の（Ｇ）の方法に
従って４，６−ジメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒドと反応させる。再
結晶によって表題化合物を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅ ＝Ｈ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｈ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝４，６−ジメチル−２−ピリジ
ニル）。 実施例 ６ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（３−キノリニリデン）−３−（Ｎ−ベ
ンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、実施例１の（Ｆ）からの５−フルオロ−２−メチル
−３−（Ｎ−ベンジル）−インデニルアセトアミドを実施例１の（Ｇ）の方法に
従って３−キノリンカルボキシアルデヒドと反応させる。再結晶によって表題化
合物を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇ ＝Ｈ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝３−キノリニル）。

【００３０】 実施例 ７ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（２−キノリニリデン）−３−（Ｎ−ベ
ンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、実施例１の（Ｆ）からの５−フルオロ−２−メチル
−３−（Ｎ−ベンジル）−インデニルアセトアミドを実施例１の（Ｇ）の方法に
従って２−キノリンカルボキシアルデヒドと反応させる。再結晶によって表題化
合物を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇ ＝Ｈ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝２−キノリニル）。 実施例 ８ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（ピラジニリデン）−３−（Ｎ−ベンジ
ル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、実施例１の（Ｆ）からの５−フルオロ−２−メチル
−３−（Ｎ−ベンジル）−インデニルアセトアミドを実施例１の（Ｇ）の方法に
従ってピラジンアルデヒドと反応させる。再結晶によって表題化合物を得る（Ｒ ₁ ＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｈ、ｎ＝１、
ｍ＝１、Ｙ＝ピラジニル）。 実施例 ９ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（３−ピリダジニリデン）−３−（Ｎ−
ベンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、実施例１の（Ｆ）からの５−フルオロ−２−メチル
−３−（Ｎ−ベンジル）−インデニルアセトアミドを実施例１の（Ｇ）の方法に
従ってピリダジン−３−アルデヒドと反応させる。再結晶によって表題化合物を
得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｈ、
ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝３−ピリダジニル）。

【００３１】 実施例 １０ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（４−ピリミジニリデン）−３−（Ｎ−ベ
ンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、実施例１の（Ｆ）からの５−フルオロ−２−メチル
−３−（Ｎ−ベンジル）−インデニルアセトアミドを実施例１の（Ｇ）の方法に
従ってピリミジン−４−アルデヒドと反応させる。再結晶によって表題化合物を
得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｈ、
ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝４−ピリミジニル）。 実施例 １１ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（２−メチル−４−ピリミジニリデン）
−３−（Ｎ−ベンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、実施例１の（Ｆ）からの５−フルオロ−２−メチル
−３−（Ｎ−ベンジル）−インデニルアセトアミドを実施例１の（Ｇ）の方法に
従って２−メチル−ピリミジン−４−アルデヒドと反応させる。再結晶によって
表題化合物を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆＝ Ｈ、Ｒ₇＝Ｈ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝２−メチル−４−ピリミジニル）。 実施例 １２ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（４−ピリダジニリデン）−３−（Ｎ−
ベンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、実施例１の（Ｆ）からの５−フルオロ−２−メチル
−３−（Ｎ−ベンジル）−インデニルアセトアミドを実施例１の（Ｇ）の方法に
従ってピリダジン−４−アルデヒドと反応させる。再結晶によって表題化合物を
得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｈ、
ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝４−ピリダジニル）。

【００３２】 実施例 １３ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（１−メチル−３−インドリリデン）−
３−（Ｎ−ベンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、実施例１の（Ｆ）からの５−フルオロ−２−メチル
−３−（Ｎ−ベンジル）−インデニルアセトアミドを実施例１の（Ｇ）の方法に
従って１−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒドと反応させる。再結晶
によって表題化合物を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｈ
、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｈ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝１−メチル−３−インドリル）。 実施例 １４ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（１−アセチル−３−インドリリデン）
−３−（Ｎ−ベンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、実施例１の（Ｆ）からの５−フルオロ−２−メチル
−３−（Ｎ−ベンジル）−インデニルアセトアミドを実施例１の（Ｇ）の方法に
従って１−アセチル−３−インドールカルボキシアルデヒドと反応させる。再結
晶によって表題化合物を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝
Ｈ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｈ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝１−アセチル−３−インドリル）
。 実施例 １５ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（４−ピリジニリデン）−３−（Ｎ−２
−フルオロベンジル）−インデニルアセトアミド （Ａ）５−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−２−フルオロベンジル）−イン
デニルアセトアミド この化合物は、塩化５−フルオロ−２−メチルインデニル−３−アセチル（実
施例１Ｅ）から実施例１の（Ｆ）の方法を用いてベンジルアミンを２−フルオロ
ベンジルアミンで代替することによって得られる。 （Ｂ）（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（４−ピリジニリデン）−３−（
Ｎ−２−フルオロベンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、５−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−２−フルオ
ロベンジル）−インデニルアセトアミドを４−ピリジンカルボキシアルデヒドと
実施例１の（Ｇ）の方法に従って反応させる。再結晶によって表題化合物を得る
（ Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｆ、ｎ
＝１、ｍ＝１、Ｙ＝４−ピリジニル）。

【００３３】 実施例 １６ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（３−ピリジニリデン）−３−（Ｎ−２
−フルオロベンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、実施例１５の（Ａ）からの５−フルオロ−２−メチ
ル−３−（Ｎ−２−フルオロベンジル）−インデニルアセトアミドを３−ピリジ
ンカルボキシアルデヒドと実施例１の（Ｇ）の方法に従って反応させる。再結晶
によって表題化合物を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｈ
、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｆ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝３−ピリジニル）。 実施例 １７ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（２−ピリジニリデン）−３−（Ｎ−２
−フルオロベンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、実施例１５の（Ａ）からの５−フルオロ−２−メチ
ル−３−（Ｎ−２−フルオロベンジル）−インデニルアセトアミドを２−ピリジ
ンカルボキシアルデヒドと実施例１の（Ｇ）の方法に従って反応させる。再結晶
によって表題化合物を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｈ
、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｆ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝２−ピリジニル）。 実施例 １８ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（４−キノリニリデン）−３−（Ｎ−２
−フルオロベンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、実施例１５の（Ａ）からの５−フルオロ−２−メチ
ル−３−（Ｎ−２−フルオロベンジル）−インデニルアセトアミドを４−キノリ
ンカルボキシアルデヒドと実施例１の（Ｇ）の方法に従って反応させる。再結晶
によって表題化合物を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｈ
、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｆ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝３−キノリニル）。

【００３４】 実施例 １９ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（３−ピラジニリデン）−３−（Ｎ−２
−フルオロベンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、実施例１５の（Ａ）からの５−フルオロ−２−メチ
ル−３−（Ｎ−２−フルオロベンジル）−インデニルアセトアミドをピラジンア
ルデヒドと実施例１の（Ｇ）の方法に従って反応させる。再結晶によって表題化
合物を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇ ＝Ｆ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝３−ピラジニル）。 実施例 ２０ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（３−ピリダジニリデン）−３−（Ｎ−
２−フルオロベンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、実施例１５の（Ａ）からの５−フルオロ−２−メチ
ル−３−（Ｎ−２−フルオロベンジル）−インデニルアセトアミドを３−ピリダ
ジン−３−アルデヒドと実施例１の（Ｇ）の方法に従って反応させる。再結晶に
よって表題化合物を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｈ、
Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｆ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝３−ピリダジニル）。 実施例 ２１ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（３−ピリミジニリデン）−３−（Ｎ−
２−フルオロベンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、実施例１５の（Ａ）からの５−フルオロ−２−メチ
ル−３−（Ｎ−２−フルオロベンジル）−インデニルアセトアミドをピリミジン
−４−アルデヒドと実施例１の（Ｇ）の方法に従って反応させる。再結晶によっ
て表題化合物を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆ ＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｆ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝３−ピリミジニル）。

【００３５】 実施例 ２２ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（４−ピリダジニリデン）−３−（Ｎ−
２−フルオロベンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、実施例１５の（Ａ）からの５−フルオロ−２−メチ
ル−３−（Ｎ−２−フルオロベンジル）−インデニルアセトアミドをピリダジン
−４−アルデヒドと実施例１の（Ｇ）の方法に従って反応させる。再結晶によっ
て表題化合物を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆ ＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｆ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝４−ピリダジニル）。 実施例 ２３ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（４−ピリジニリデン）−３−（Ｎ−（
Ｓ−α−ヒドロキシメチル）ベンジル）−インデニルアセトアミド （Ａ） ５−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−（Ｓ−α−ヒドロキシメチル
）ベンジル）−インデニルアセトアミド ＤＭＡ（２ml）中の５−フルオロ−２−メチルインデニル−３−酢酸（実施例
１Ｄから）（２．６ミリモル）を、ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ' −エチルカルボジイミド塩酸塩（４ミリモル）及びＳ−２−アミノ−２−フェニ
ルエタノール（３．５ミリモル）と室温で２日間反応させる。反応混合液を攪拌
した氷水（５０ml）に滴下して加える。白色沈殿を濾過して、水（５ml）で洗浄
して、減圧下で乾燥する。酢酸エチルから再結晶させて所望の化合物を得る。 （Ｂ） （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（４−ピリジニリデン）−３−
（Ｎ−（Ｓ−α−ヒドロキシメチル）ベンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、（Ａ）からの５−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ
−（Ｓ−α−ヒドロキシメチル）ベンジル）−インデニルアセトアミドを、４−
ピリジンカルボキシアルデヒドと実施例１の（Ｇ）の方法に従って反応させる。
再結晶によって表題化合物を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、 Ｒ₅＝ＣＨ₂ＯＨ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｈ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝４−ピリジニル）。

【００３６】 実施例２４ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（３−ピリジニリデン）−３−（Ｎ−（
Ｓ−α−ヒドロキシメチル）ベンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、実施例２３の（Ａ）からの５−フルオロ−２−メチ
ル−３−（Ｎ−（Ｓ−−ヒドロキシメチル）ベンジル）−インデニルアセトアミ
ドを３−ピリジンカルボキシアルデヒドと実施例１の（Ｇ）の方法に従って反応
させる。再結晶によって表題化合物を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ ₄ ＝Ｈ、Ｒ₅＝ＣＨ₂ＯＨ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｈ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝３−ピリジ ニル）。 実施例２５ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（２−ピリジニリデン）−３−（Ｎ−（
Ｓ−α−ヒドロキシメチル）ベンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、実施例２３の（Ａ）からの５−フルオロ−２−メチ
ル−３−（Ｎ−（Ｓ−−ヒドロキシメチル）ベンジル）−インデニルアセトアミ
ドを２−ピリジンカルボキシアルデヒドと実施例１の（Ｇ）の方法に従って反応
させる。再結晶によって表題化合物を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ ₄ ＝Ｈ、Ｒ₅＝ＣＨ₂ＯＨ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｈ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝２−ピリジ ニル）。 実施例２６ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（４−キノリニリデン）−３−（Ｎ−（
Ｓ−α−ヒドロキシメチル）ベンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、実施例２３の（Ａ）からの５−フルオロ−２−メチ
ル−３−（Ｎ−（Ｓ−−ヒドロキシメチル）ベンジル）−インデニルアセトアミ
ドを４−キノリンカルボキシアルデヒドと実施例１の（Ｇ）の方法に従って反応
させる。再結晶によって表題化合物を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ ₄ ＝Ｈ、Ｒ₅＝ＣＨ₂ＯＨ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｈ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝４−キノリ ニル）。

【００３７】 実施例２７ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（ピラジジニリデン）−３−（Ｎ−（Ｓ
−α−ヒドロキシメチル）ベンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、実施例２３の（Ａ）からの５−フルオロ−２−メチ
ル−３−（Ｎ−（Ｓ−α−ヒドロキシメチル）ベンジル）−インデニルアセトア
ミドをピラジジンカルボキシアルデヒドと実施例１の（Ｇ）の方法に従って反応
させる。再結晶によって表題化合物を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ ₄ ＝Ｈ、Ｒ₅＝ＣＨ₂ＯＨ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｈ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝ピラジジニ ル）。 実施例２８ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（３−ピリダジニリデン）−３−（Ｎ−
（Ｓ−α−ヒドロキシメチル）ベンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、実施例２３の（Ａ）からの５−フルオロ−２−メチ
ル−３−（Ｎ−（Ｓ−α−ヒドロキシメチル）ベンジル）−インデニルアセトア
ミドをピリダジン−３−アルデヒドと実施例１の（Ｇ）の方法に従って反応させ
る。再結晶によって表題化合物を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝ Ｈ、Ｒ₅＝ＣＨ₂ＯＨ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｈ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝３−ピリダジニ
ル）。 実施例２９ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（４−ピリミジニリデン）−３−（Ｎ−
（Ｓ−α−ヒドロキシメチル）ベンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために、実施例２３の（Ａ）からの５−フルオロ−２−メチ
ル−３−（Ｎ−（Ｓ−α−ヒドロキシメチル）ベンジル）−インデニルアセトア
ミドをピリミジン−４−アルデヒドと実施例１の（Ｇ）の方法に従って反応させ
る。再結晶によって表題化合物を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝ Ｈ、Ｒ₅＝ＣＨ₂ＯＨ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｈ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝４−ピリミジニ
ル）。

【００３８】 実施例３０ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（４−ピリダジニリデン）−３−（Ｎ−
（Ｓ−α−ヒドロキシメチル）ベンジル）−インデニルアセトアミド 表題化合物を得るために実施例２３の（Ａ）からの５−フルオロ−２−メチル
−３−（Ｎ−（Ｓ−α−ヒドロキシメチル）ベンジル）−インデニルアセトアミ
ドをピリダジン−４−アルデヒドと実施例１の（Ｇ）の方法に従って反応させる
。再結晶によって表題化合物を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ 、Ｒ₅＝ＣＨ₂ＯＨ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｈ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝４−ピリダジニル
）。 実施例 ３１ ｒａｃ−（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（４−ピリジニリデン）−３−
（Ｎ−ベンジル）インデニル−α−ヒドロキシアセトアミド （Ａ） ５−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ）
−インデニルアセトアミド Ｎ−ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩（１２ミリモル）とＥｔ₃Ｎ（２２ミリ モル）とのＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ml）中混合物（０℃）に、塩化５−フルオロ−２
−メチルインデニル−３−アセチル（実施例１、ステップＥ）（１０ミリモル）
のＣＨ₂Ｃｌ₂冷溶液（７５ml）を４５〜６０分間かけて加える。混合物を室温ま
で加温して、１時間攪拌する。混合物を水（１００ml）で希釈して、有機層をＨ
Ｃｌ（２ ｘ ２５ml）及び塩水（２ ｘ １００ml）で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ ₄ ）してから蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して 、表題化合物を得る。 （Ｂ） ５−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メシロキシ）
−インデニルアセトアミド ５−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ）−インデ
ニルアセトアミド（５ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（２５ml）に、０℃でトリエ
チルアミン（５ミリモル）を加える。混合物を１０分間攪拌して、塩化メタンス
ルホニル（５．５ミリモル）を滴下して加える。溶液を０℃で２時間攪拌して、
室温まで加温して、さらに２時間攪拌する。有機層を水（２ ｘ ２０ml）、ＨＣ
ｌ（１５ml）及び塩水（２０ml）で洗浄して、ＭｇＳＯ₄上で乾燥する。ロータ リー蒸発装置にて蒸発処理後、生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し
て、表題化合物を得る。 （Ｃ） ｒａｃ−５−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−ベンジル）−α−ヒ
ドロキシインデニルアセトアミド ５−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メシロキシ）−インデ
ニルアセトアミド（２ミリモル）のＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ溶液（各１２ml）に、ＣＨ ₃ ＣＮ（２４ml）中のトリエチルアミン（２．１ミリモル）を６時間かけて加え る。混合物を一晩攪拌する。溶媒を除去して、残渣を酢酸エチル（６０ml）で希
釈して、水（４ ｘ ２０ml）、ＨＣｌ（１５ml）及び塩水（２０ml）で洗浄して
、ＭｇＳＯ₄上で乾燥する。ロータリー蒸発装置で蒸発処理後、生成物を再結晶 によって精製して、表題化合物を得る。 （Ｄ） ｒａｃ−（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（４−ピリジニリデン
）−３−（Ｎ−ベンジル）−インデニル−α−ヒドロキシアセトアミドを、ｒａ
ｃ−５−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−ベンジル）−α−ヒドロキシインデ
ニルアセトアミドから実施例１の（Ｇ）の方法を用いて得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝Ｃ
Ｈ₃、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｈ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝
４−ピリジニル）。

【００３９】 実施例３２ ２−［（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（４−ピリジニリデン）−３−（
Ｎ−ベンジル）−インデニル］−オキシアセトアミド Pfitzner-Moffatt酸化のために、ｒａｃ−（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル
−（４−ピリジニリデン）−３−（Ｎ−ベンジル）−インデニル−α−ヒドロキ
シアセトアミド（１ミリモル）のＤＭＳＯ溶液（５ml）をジシクロヘキシルカル
ボジイミド（３ミリモル）で処理する。混合物を一晩攪拌して、溶媒を蒸発させ
る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る（
Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃ 及びＲ₄は一緒にＣ＝Ｏを形成、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆＝Ｈ 、Ｒ₇＝Ｈ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝４−ピリジニル）。 実施例 ３３ ｒａｃ−（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（４−ピリジニリデン）−３−
（Ｎ−ベンジル）−インデニル−α−（２−プロピルアミノ）−アセトアミド （Ａ） ５−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−２−プロピル−Ｎ−ヒドロキ
シ）−インデニルアセトアミドを、塩化５−フルオロ−２−メチルインデニル−
３−アセチル（実施例１、ステップＥ）から実施例３１の（Ａ）の方法を用いて
Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩をＮ−２−プロピルヒドロキシルアミン
塩酸塩で置き換えることによって得る。 （Ｂ） ５−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−２−プロピル−Ｎ−メシロキ
シ）−インデニルアセトアミドを、実施例３１の（Ｂ）の方法によって得る。 （Ｃ） ｒａｃ−５−フルオロ −２−メチル−３−（Ｎ−ベンジル）−α−
（２−プロピルアミノ）−アセトアミド ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ml）中の５−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−２−プロピ
ル−Ｎ−メシロキシ）−インデニルアセトアミド（２ミリモル）に、ＣＨ₂Ｃｌ₂ （１５ml）中のベンジルアミン（４．４ミリモル）を０℃で３０分間かけて加え
る。得られる溶液を０℃で１時間、そして室温で一晩攪拌する。溶媒を除去して
、残渣を１Ｎ ＮａＯＨで処理して、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ml）で抽出する。抽出
物を水（２ ｘ １０ml）で洗浄して、ＭｇＯ₄上で乾燥する。ロータリー蒸発装 置で蒸発処理した後、生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。 （Ｄ） ｒａｃ−（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（４−ピリジニリデン
）−３−（Ｎ−ベンジル）−インデニル−α−（２−プロピルアミノ）−アセト
アミド を、ｒａｃ−５−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−ベンジル）−α−
（２−プロピルアミノ）−アセトアミドから実施例１の（Ｇ）の方法を用いて得
る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝イソプロピルアミノ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆ ＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｈ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝４−ピリジニル）。

【００４０】 実施例 ３４ （Ｚ）−６−メトキシ−２−メチル−（４−ピリジニリデン）−３−（Ｎ−ベ
ンジル）−インデニルアセトアミド （Ａ） エチル−２−ヒドロキシ−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロ
ピオン酸メチル ５００ml容量の三首フラスコに３６．２ｇ（０．５５モル）の亜鉛粉を入れ、
２５０ml容量の添加漏斗に無水ベンゼン８０ml、無水エーテル２０ml、ｐ−アニ
スアルデヒド８０ｇ（０．５８モル）及びエチル−２−ブロモプロピオン酸塩９
８ｇ（０．５５モル）の溶液を満たす。この溶液の約１０mlを激しく攪拌しなが
ら亜鉛粉に加え、混合物を発熱反応が始まるまで緩やかに加温する。残りを反応
混合物が均質に還流するような速度（約３０〜３５分）で滴下して加える。添加
終了後、混合物を水槽に入れて、３０分間還流する。０℃に冷却後、１０％硫酸
２５０mlを激しく攪拌しながら加える。ベンゼン層を各５０mlの５％硫酸で２回
抽出してから、各５０mlの水で２回洗浄する。合わせた水性酸性層を２ x ５０m
lのエーテルで抽出する。合わせたエーテル及びベンゼン抽出物を硫酸ナトリウ ム上で乾燥する。溶媒を蒸発させて、残渣を１５．２４cm（６"）Vigreuxカラム
で分画することによって、８９ｇ（６０％）の生成物エチル−２−ヒドロキシ−
２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピオン酸メチル（ｂ．ｐ．１６５〜１
６０℃（１．５ｍｍ．））が得られる。 （Ｂ） ６−メトキシ−２−メチルインダノン Vnader Zanden, Rec. Trav. Chim. 68, 413(1949) に記載の方法によって、（
Ａ）からの化合物を６−メトキシ−２−メチルインダノンに変換する。 代わりに、同じ化合物を、α−メチル−β−（ｐ−メトキシフェニル）プロピ
オン酸（１５ｇ）を１７０ｇのポリ燐酸に５０℃で加えて、混合物を８３〜９０
℃で２時間加熱することによって得ることができる。得られるシロップ状液体を
氷水に注ぐ。混合物を３０分攪拌して、エーテル（３×）で抽出する。エーテル
溶液を水（２×）及び５％ＮａＨＣＯ₃（５×）で全酸性物質が除去されるまで 洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶液を蒸発させることによって９．１
ｇのインダノンが淡黄色油として得られる。 （Ｃ） （Ｚ）−６−メトキシ−２−メチル−（４−ピリジニリデン）−３−
（Ｎ−ベンジル）−インデニルアセトアミド 実施例１の（Ｄ）〜（Ｇ）に記載の方法に従って、この化合物は、実施例１（
Ｄ）の６−フルオロ−２−メチルインダノンを６−メトキシ−２−メチルインダ
ノンで置き換えることによって得られる。

【００４１】 実施例３５ （Ｚ）−５−メトキシ−２−メチル−（４−ピリジニリデン）−３−（Ｎ−ベ
ンジル）−インデニルアセトアミド （Ａ） エチル５−メトキシ−２−メチル−３−インデニルアセテート ６−メトキシ−２−メチルインダノン１３．４ｇ及びブロモ酢酸エチル２１
ｇの４５mlベンゼン溶液を、１１０mlベンゼン中の２１ｇの亜鉛アマルガム（Or
g. Syn. Coll. Vol. 3に従って調製）及び４０mlドライエーテルに５分間かけて
加える。ヨウ素の結晶を少量加えて反応を開始させ、反応混合物を外加熱によっ
て還流温度（約６５℃）に保つ。３時間間隔で、１０ｇの亜鉛アマルガム及び１
０ｇのブロモエステルの２バッチを加えてから、混合物を８時間還流する。３０
mlのエタノール及び１５０mlの酢酸を添加後、混合物を７００mlの５０％酢酸水
溶液中に注ぐ。有機層を分離して、水層をエーテルで２回抽出する。合わせた有
機層を水、水酸化アンモニウム及び水で充分に洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾
燥して、減圧下で次いで８０℃（水槽温度）（１−２mm.）でポンピングして溶 媒を除去して、粗エチル−（１−ヒドロキシ−２−メチル−６−メトキシ−イン
デニル）酢酸エステル（約１８ｇ）を得る。 上記の粗ヒドロキシエステル、２０ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び
２０ｇの無水塩化カルシウムの混合物を２５０mlのトルエン中で一晩還流する。
溶液を濾過して、固体残渣をトルエンで洗浄する。合わせたトルエン溶液を水、
重炭酸ナトリウム、水で洗浄してから、硫酸ナトリウム上で乾燥する。蒸発処理
後、粗５−メトキシ−２−メチル−３−インデニル酢酸エチルを酸洗浄したアル
ミナ上でクロマトグラフィーを行い、生成物を石油エーテル−エーテル（５０−
１００質量％）で黄色油（１１．８ｇ、７０％）として溶出する。 （Ｂ） （Ｚ）−５−メトキシ−２−メチル−（４−ピリジニリデン）−３−
（Ｎ−ベンジル）−インデニルアセトアミド 実施例１の（Ｅ）−（Ｇ）に記載の方法に従って、この化合物は、実施例１の
（Ｅ）の５−フルオロ−２−メチルインデニル−３−酢酸を５−メトキシ−２−
メチル−３−インデニル酢酸エチルで置き換えることによって得られる。

【００４２】 実施例３６ （Ｚ）−α−５−メトキシ−２−メチル−（４−ピリジニリデン）−３−（Ｎ
−ベンジル）−インデニルプロピオンアミド （Ａ） α−（５−メトキシ−２−メチル−３−インデニル）プロピオン酸 実施例３５の（Ａ）の方法に従うが、そこで使われるブロモ酢酸エチルの代わ
りに等量のα−ブロモプロピオン酸エチルを用いる。α−（１−ヒドロキシ−６
−メトキシ−２−メチル−１−インダニル）プロピオン酸エチルが得られ、これ
を脱水してα−（５−メトキシ−２−メチル−３−インデニル）プロピオン酸エ
チルが同様にして得られる。 上記エステルをけん化して、α−（５−メトキシ−２−メチル−３−インデニ
ル）プロピオン酸を得る。 （Ｂ） （Ｚ）−α−５−メトキシ−２−メチル−（４−ピリジニル）−３−
（Ｎ−ベンジル）−α−メチルインデニルプロピオンアミド 実施例１の（Ｅ）−（Ｇ）に記載の方法に従って、この化合物は、実施例１の
（Ｅ）の５−フルオロ−２−メチルインデニル−３−酢酸をα−５−メトキシ−
２−メチル−３−酢酸インデニル）プロピオン酸で置き換えることによって得ら
れる。

【００４３】 実施例３７ （Ｚ）α−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−（４−ピリジニリデン）−
３−（Ｎ−ベンジル）インデニルアセトアミド （Ａ） メチル−５−メトキシ−２−メチル−３−インデニル−α−フルオロ
アセタート フッ化カリウム（０．１モル）とメチル−５−メトキシ−２−メチル−３−イ
ンデニル−α−トシロキシアセタート（０．０５モル）との２００mlのジメチル
ホルムアミド中混合物を窒素下で還流温度で２〜４時間加熱する。反応混合物を
冷却し、氷冷水中に注ぎ、次いでエーテルで抽出する。エーテル溶液を水、重炭
酸ナトリウムで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を蒸発させて、残
渣を酸洗浄したアルミナカラム（３００ｇ）上でエーテル−石油エーテル（２０
〜５０重量％）を溶出液として用いてクロマトグラフィーすることによって、生
成物メチル−５−メトキシ−２−メチル−３−インデニル−α−フルオロアセタ
ートが得られる。 （Ｂ） （Ｚ）−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−（４−ピリジニリデ
ン）−３−（Ｎ−ベンジル）インデニルアセトアミド 実施例１の（Ｅ）−（Ｇ）に記載の方法に従って、この化合物は、実施例１の
（Ｅ）の５−フルオロ−２−メチルインデニル−３−酢酸をメチル−５−メトキ
シ−２−メチル−３−インデニル−−フルオロアセタートで置き換えることによ
って得られる。

【００４４】 図IIIの＝ＣＨ−Ｙ部分の導入のために、適切な複素環アルデヒドを、塩基触 媒縮合で直接に、あるいは代わりの経路でウィッティッヒ反応において用いるこ
とができる。使用できるアルデヒドを以下の表１に示す。 表 １ ピロール−２−アルデヒド^* ピリミジン−２−アルデヒド ６−メチルピリジン−２−アルデヒド^* １−メチルベンズイミダゾール−２−アルデヒド イソキノリン−４−アルデヒド ４−ピリジンカルボキシアルデヒド^* ３−ピリジンカルボキシアルデヒド^* ２−ピリジンカルボキシアルデヒド^* ４，６−ジメチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド^* ４−メチル−ピリジンカルボキシアルデヒド^* ４−キノリンカルボキシアルデヒド^* ３−キノリンカルボキシアルデヒド^* ２−キノリンカルボキシアルデヒド^* ２−クロロ−３−キノリンカルボキシアルデヒド^* ピラジンアルデヒド （Rutner et al., JOC 1963, 28, 1898-99に記載のようにして調製する） ピリダジン−３−アルデヒド （Heinisch et al., Monatshefte Fuer Chemie 108, 213-244, 1977に記載のよ うにして調製する） ピリミジン−４−アルデヒド （Bredereck et al., Chem. Ber. 1964, 97, 3407-17に記載のようにして調製す
る） ２−メチル−ピリミジン−４−アルデヒド （Bredereck et al., Chem. Ber. 1964, 97, 3407-17に記載のようにして調製す
る） ピリダジン−４−アルデヒド （Heinisch et al., Monatshefte Fuer Chemie 104, 1372-1382, 1973に記載の ようにして調製する） １−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒド^* １−アセチル−３−インドールカルボキシアルデヒド^{* *}オールドリッチから入手可能。

【００４５】 上記アルデヒドは、上記反応図において種々の適切なアミンと組み合わせて本
発明の範囲の化合物の製造に用いることができる。適切なアミンの例としては、
以下の表２のものがあげられる。 表 ２ ベンジルアミン ２，４−ジメトキシベンジルアミン ２−メトキシベンジルアミン ２−フルオロベンジルアミン ４−ジメチルアミノベンジルアミン ４−スルホンアミノベンジルアミン １−フェニルエチルアミン（Ｒ−対掌体） ２−アミノ−２−フェニルエタノール（Ｓ−対掌体） ２−フェニルグリシノニトリル（Ｓ−対掌体）

【００４６】 実施例 ３８ （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（４−ピリジリデン）−３−（Ｎ−ベンジ
ル）インデニルアセトアミド塩酸塩 実施例１からの（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（４−ピリジリデン）−
３−（Ｎ−ベンジル）インデニルアセトアミド（１３９６ｇ、ＭＷ３８４．４５
、３．６３モル）を４５℃でエタノール（２８Ｌ）に溶解する。ＨＣｌ水溶液（
１２Ｍ、３６３ml）を滴下して加える。反応混合物を還流下で１時間加熱して、
室温まで冷却して、次いで−１０℃で３時間保存する。得られる個体を濾過して
、エーテル（２ ｘ １．５Ｌ）で洗浄して、一晩風乾する。減圧下７０℃で３日
間乾燥させて、融点２０７−２０９℃を有する（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチ
ル−（４−ピリジリデン）−３−（Ｎ−ベンジル）インデニルアセトアミド塩酸
塩を得る（Ｒ₁＝Ｆ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇＝
Ｈ、ｎ＝１、ｍ＝１、Ｙ＝４−ピリジニル塩酸塩）。収量：１４８１ｇ（９７％
、３．５１モル）、ＭＷ：４２０．９１ｇ／モル。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：２．１８（ｓ，３，＝Ｃ−ＣＨ₃）；３．５４ （ｓ，２，＝ＣＨ₂ＣＯ）；４．２８（ｄ，２，ＮＣＨ₂）；６．７１（ｍ，ｌ，
ａｒ．）；７．１７（ｍ，８，ａｒ．）；８．１１（ｄ，２，ａｒ．，ＡＢ シ
ステム）；８．８５（ｍ，ｌ，ＮＨ）；８．９５（ｄ，２，ａｒ．，ＡＢシステ
ム）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３２ＮＨ；１６３５Ｃ＝Ｏ；１５９８ Ｃ＝Ｃ。

【００４７】 生物学的作用 （Ａ）増殖阻害 実施例１の化合物を、ＡＴＣＣ（Rockville、Ｍｄ．）から得たヒト結腸癌腫 細胞系ＳＷ−４８０に対する増殖阻害活性に関してアッセイして、増殖阻害の程
度を確認した。この細胞系の増殖阻害は、前癌性病変及び腫瘍に対する効果を示
すものである。そのような実験に用いられる細胞系及び増殖アッセイはよく特性
を知られたものであり、ＮＳＡＩＤｓの抗新生物性を評価するために用いられる
。アッセイは、ＵＮＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥＳ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＣＡＮＣＥＲ
ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ（米国国立癌研究所）によって新抗癌剤のためのスクリー
ニングプログラムにおいて使用される。 薬物ストック溶液を１００％ＤＭＳＯで調製して、次いで細胞培養試験用のＲ
ＰＭＩ培地で希釈した。全薬物溶液を、試験当日に新たに調製した。培養した細
胞は、＃９９継代で得られたもので、５％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１
００Ｕ／mlペニシリン、１００Ｕ／mlストレプトマイシン及び０．２５μｇ／ml
アンフォテリシンを添加したＲＰＭＩ培地中で増殖させた。培養物は、空気９５
％及びＣＯ₂５％の加湿雰囲気中に３７℃で保持した。培養物を、０．０５％ト リプシン及び０．５３ｍＭ ＥＤＴＡの溶液を用いて予め集密的にした密度で継 代した。細胞を１０００細胞／ウェルで９６ウェル平底マイクロタイタープレー
トにプレートした。

【００４８】 腫瘍細胞増殖阻害をスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）タンパク質結合アッセイを
用いて評価した。このアッセイにおいて、腫瘍細胞を９６ウェルプレートにプレ
ートし、薬物含有培地で６日間処理した（継続曝露）。各プレートに関して、６
ウェルを未処理対照、６ウェルを担体（０．１％ＤＭＳＯ）対照、残りのウェル
は各薬物濃度当り３ウェルを薬物希釈物に割り当てた。曝露期間の終了時点で、
細胞を固定して、タンパク質結合染料のスルホルローダミンＢで染色した。次い
で染料を可溶化して、得られる溶液の吸光度を９６ウェルプレートリーダーで測
定した。次いで、処理ウェルの平均染料強度を対照ウェルの平均染料強度（各６
ウェル）で割って、薬物の細胞に対する効果を決定した。染料強度はウェル当り
の細胞数又はタンパク質量に比例する。得られる「パーセント阻害」値は、薬物
によって起きる成長阻害の程度を表す。 各実験に関して、ＩＣ₅₀値を決定して、比較に用いた。この値は、腫瘍細胞増
殖を５０％阻害するに必要な薬物濃度に相当する。ＩＣ₅₀値は、試験した各薬物
濃度の平均値をグラフ上でつなぐことによって得られた。各実験は、薬物濃度当
り少なくとも３ウェルを含んだ。濃度をＸ座標が対数目盛のグラフにプロットし
た。実施例１の化合物のＩＣ₅₀値は、ＳＷ−４８０細胞系に関して０．７２４で
あった。

【００４９】 （Ｂ） シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害 ＣＯＸは、アラキドン酸の酸化的代謝によるプロスタグランジン及びトロンボ
キサンの形成を触媒する。本発明の実施例１の化合物と陽性対照（硫化スリンダ
ク）を、精製したシクロオキシゲナーゼＩ型を阻害するかどうかを決定すること
によって評価した（以下の表３を参照）。 本発明の化合物を、精製ＣＯＸに対する阻害効果に関して評価した。ＣＯＸは
Boopathy, R.及び Balasubramanian, J., 239:371-377, 1988に記載のようにし て雄羊精嚢から精製した。ＣＯＸ活性は、Evans, A.T., et al., "Actions of C
annabis on Enzymes of Arachidonate Metabolism anti-Inflammatory Potentia
l," Biochem. Pharmacol., 36:2035-2037, 1987に記載の方法でアッセイした。 すなわち、精製したＣＯＸとアラキドン酸（１００μＭ）とを、試験化合物を添
加して又は無添加のまま３７℃で２.０分間インキュベートした。アッセイをＴ ＣＡの添加によって終結させ、ＣＯＸ活性を５３０nmの吸光度で決定した。 表 ３

【００５０】 （Ｃ） アポプトシス アポプトシスは、アポプトシス（細胞消滅した）細胞の形態学的特徴（すなわ
ち、圧縮された染色質）に基づく細胞死のアッセイを用いて決定した。薬物調製
及び細胞培養条件は、ＨＴ−２９ヒト結腸癌腫細胞を用いる以外は、上記のＳＲ
Ｂアッセイと同様に行った。０．５ｘ１０⁶細胞／フラスコをプレートすること によって、集密的な培養物を１２．５cm²フラスコに確立した。培養物を、アク リジンオレンジ及び臭化エチジウムでの標識後に蛍光顕微鏡検査によってアポプ
トシスに関してアッセイした。浮遊又は付着している細胞をトリプシン処理して
集めて、ＰＢＳで３回洗浄した。１mlのアリコットを遠心分離した（３ｇ）。培
地２５μＬ並びにＰＢＳ中に調製した１００μｇ／mlアクリジンオレンジ及び１
００ｇ／ml臭化エチジウムを含む染料混合物１Ｌにペレットを最懸濁させて、緩
やかに混合した。１０μＬの混合物を顕微鏡スライド上に置いて２２mm²カバー グラスで覆って、フィルター組み合わせによる落照型照射で４０×ドライ対物レ
ンズを用いて調べた。 検鏡者に試料が何であるかを知らせずに、試料当り少なくとも１００細胞を評
価記録させた。アポプトシスの起きた消滅細胞は、アクリジンオレンジ又は臭化
エチジウムによって染色された染色質の核圧縮（nuclear condensation）によっ
て同定された。これらの結果を以下の表４に示す。 表４ 化合物のアポプトシス作用

【００５１】 アポプトシスはまた、細胞溶解物中に含まれる断片化ＤＮＡの量に基づいて測
定された。すなわち、ＳＷ４８０ 結腸腺癌細胞を９６ウェルマイクロタイター
プレート（「ＭＴＰ」）に１８０μ１中１０Ｋ細胞／ウェルの密度でプレートし
て、２４時間インキュベートした。次いで、適度に希釈した化合物の２０μ１ア
リコットで細胞を処理して、さらに４８時間インキュベートした。 インキュベーションの後、試料を次のようにして調製した。ＭＴＰを遠心分離
（１５分、１０００rpm）して、ＭＴＰをすばやく逆さにすることによって上清 を慎重に除去する。各ウェルの細胞ペレットを２００μＬの溶解緩衝液に再懸濁
して、室温で４５分間インキュベートして、細胞を溶解する。次いで、溶解物を
遠心分離（１５分間、１０００rpm）して、上清（＝細胞質画分）のアリコット ２０μＬを分析のためにストレプトアビジンで被覆したＭＴＰに移した。ＭＴＰ
中の溶解ペレット（＝高分子量未断片化ＤＮＡを含む細胞核）を振り動かさない
ように注意した。４℃又は−２０℃での保存はＥＬＩＳＡシグナルを減少させる
ため、試料を直ちに分析した。 次いで、試料をＤＮＡ断片化分析手順に従って処理し、吸光度測定値に基づい
て用量作用曲線を作出した。ＤＮＡの定量化は、「細胞死検出ＥＬＩＳＡ^PLUS（
Cell Death Detection ELISA^PLUS）」の名称で市販されているマンハイム−ベー
リンガー社製の光度測定エンザイムイムノアッセイによって行った。アッセイは
、それぞれＤＮＡ及びヒストンに対するマウスモノクローナル抗体を用いる定量
的サンドイッチ−エンザイム−イムノアッセイ原理に基づく。これによって、細
胞溶解物の細胞質画分中のモノ及びオリゴヌクレオソームの特異的測定ができる
。アッセイ手順の概略を次に示す。試料（細胞溶解物、血清、培養上清など）を
ストレプトアビジン被覆ＭＴＰ中に入れる。続いて、抗ヒストン−ビオチンと抗
ＤＮＡ−ＰＯＤの混合物を２時間インキュベートする。インキュベーションの間
、抗ヒストン抗体はヌクレオソームのヒストン部分と結合し、同時にその免疫複
合体をストレプトアビジン被覆ＭＴＰにそのビオチン化を介して固定する。さら
に、抗ＤＮＡ−ＰＯＤ抗体はヌクレオソームのＤＮＡ部分と反応する。未結合抗
体を洗浄ステップによって除去した後、ヌクレオソームの量を免疫複合体中に保
持されたＰＯＤによって定量する。ＰＯＤは、ＡＢＴＳ（登録商標）（２，２’
−アジノ−ジ［３−エチルベンズチアゾリン−スルホナト］）^*を基質として用 いる光度測定で決定する。

【００５２】 アポプトシス応答の指標であるフォールド刺激（fold stimulation）（ＦＳ
＝ＯＤ_max／ＯＤ_veh）を各試験化合物について決定した。ＥＣ₅₀値は、データ分
析ソフトウェアによって特異的に、又は各化合物の有効濃度範囲（ＥＣＲ＝最小
有効用量−最大効果最小用量）に基づく推定によって決定した。試験した化合物
に関するこれらＦＳ及びＥＣ₅₀値は上記の表４に示す。 加えて、上記のＤＮＡ断片化試験を用いて、実施例１の化合物に関する用量応
答を得た。これらデータを表５に示す。 表 ５

【００５３】 本発明の化合物は、本発明の方法に従って前癌性病変の治療の必要のある患者
に定期的に（例えば１日に１回又は数回）化合物を投与できるように、単位用量
型に薬剤学的に容認できる担体とともに従来のようにして調製することができる
。本発明の化合物の正確な初回量は、正当な実験で決定できる。当業者には、初
回量は化合物のＩＣ₅₀値の割合に近い血漿濃度に達するに充分でなくてはならず
、その割合は化学予防的又は化学療法的適応によって異なることが当然理解され
よう。初回量の算出にはまた、いくつかの因子、例えば特定の化合物の剤型や投
与方法、例えば、経口投与又は静注などを考慮する。例えば、平均の循環系容量
が約４Ｌの患者の場合、本発明の化合物のＩＣ₅₀値に基づいて、そのＩＣ₅₀濃度
と同等の体液循環濃度を達成するためのその化合物の静注投与のための投与量は
約０．６mg〜４．０ｇと算出される。 本発明の化合物はまた、１９９８年３月２４日に出願された米国特許出願第０
９／０４６，７３９号で教示されるようにｃＧＭＰ−特異的ＰＤＥ阻害剤でもあ
る。化合物は、ＨＴ−２９又はＳＷ−４８０などの腫瘍細胞系から分離された酵
素のいずれかを用いてホスホジエステラーゼ活性に対する阻害効果に関して試験
することができる。ホスホジエステラーゼ活性は、ＰＤＥ５酵素の基質として放
射性活性³Ｈ環状ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）（環状３’，５’−グアノシン一燐酸）を 用いる方法などの当業者に公知の方法を用いて決定できる（Thompson, W. J., E
pstein, P. M., Strada, S. J., Advances in cyclic Nucleotide Research, 10 :69-92, 1979,これは参考文献として本明細書に含まれる）。概略説明すれば、 まず規定の基質³Ｈ−ｃＧＭＰ特異的活性の溶液（０．２μＭ、１００，０００c
pm；４０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂及び１mg／mlＢ
ＳＡを含む）を試験対象の薬物と総量４００Ｌ中で混合する。混合物を、ＨＴ−
２９細胞から分離して部分精製したｃＧＭＰ−特異性ＰＤＥと３０℃で１０分間
インキュベートする。反応混合物を例えば７５秒間煮沸することによって、反応
を止める。氷上で冷却した後、１００μＬの０．５mg／mlのヘビ毒液（O. Hanna
h毒液、シグマから入手可能）を加えて、３０℃で１０分間インキュベートする 。次いで、例えば１mlの１００％メタノールなどのアルコール添加によって、こ
の反応を止める。アッセイ試料を陰イオンクロマトグラフィーカラム（１ml Dow
ex、Aldrichから入手）にかけて、１mlの１００％メタノールで洗浄する。次い で、カラムからの通過液及び洗浄液の放射能をシンチレーションカウンターで測
定する。ＰＤＥ５阻害の程度を、薬物処理した反応における放射能量を算出して
対照試料（試験化合物を欠く反応混合物）と比較することによって決定する。 そのような手順を用いた結果、実施例１のｃＧＭＰ−特異性ＰＤＥ阻害剤のＩ
Ｃ₅₀値は、ＨＴ２９細胞抽出物を用いて０．６８μＭであった。 本発明の精神の範囲内で、とくに以下の特許請求の範囲に定義されるように、種
々の変更及び修飾が、方法、剤型調製及び使用の詳細において可能であることは
理解されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4409 Ａ６１Ｋ 31/4409 31/47 31/47 31/4965 31/4965 31/50 31/50 31/505 31/505 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｄ 209/18 Ｃ０７Ｄ 209/18 215/12 215/12 235/08 235/08 237/08 237/08 239/26 239/26 241/12 241/12 257/02 257/02 277/30 277/30 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 グロス ポール アメリカ合衆国 カリフォルニア州 95211 ストックトン ウェスト マッケ ンジー アベニュー 126 (72)発明者 ブレンデル クラウス アメリカ合衆国 アリゾナ州 85715 ツ ーソン ノース マナー ドライヴ 3231 (72)発明者 ピアッザ ゲアリー アメリカ合衆国 ペンシルヴァニア州 18901 ドイルズタウン エヴァーヴィュ ー ドライヴ 4600 (72)発明者 パムック リファット アメリカ合衆国 ペンシルヴァニア州 19477 スプリング ハウス パンプ ハ ウス ドライヴ ２ Ｆターム(参考） 4C031 BA08 4C033 AD08 AD17 AD20 4C055 AA01 BA01 CA01 CA02 CA06 CA34 CB02 DA01 DA06 DA34 DB02 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC17 BC28 BC41 BC42 BC48 GA13 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZB21 ZB26 ZC20 4C204 CB03 DB22 EB02 FB01 GB01

Claims (79)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式の化合物及び薬剤学的に容認できるその塩。 【化１】 式中、Ｒ₁は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低 級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルキルメルカプト、低級ア
   ルキルスルホニル、シアノ、カルボキサミド、カルボン酸、メルカプト、スルホ
   ン酸、キサンテート及びヒドロキシからなる群から各々独立して選択され、 Ｒ₂は、水素及び低級アルキルからなる群から選択され、 Ｒ₃は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ及びジ− 低級アルキルアミノからなる群から選択され、 Ｒ₄は水素であり、又はＲ₃とＲ₄はあわせて酸素であり、 Ｒ₅及びＲ₆は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ置換した低級アルキル、アミ
   ノ低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノジ−
   低級アルキル、低級アルキルニトリル、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、及びＣ₂ 〜Ｃ₆アミノ酸からなる群から独立して選択され、 Ｒ₇は、水素、アミノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロ キシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、アミノ低級アル
   キル、ハロゲン、−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＮＨ₂及びＳＯ₂（低級アルキ ル）からなる群から各々独立して選択され、 ｍ及びｎは、互いに独立して選択された０〜３の整数であり、 Ｙは、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル
   、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、トリアジニル、テトラゾリ
   ル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル又はピロリル、又は置換
   基がハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、
   ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、−ＳＯ₂（低級アルキル）及び−ＳＯ₂Ｎ
   Ｈ₂からなる群から選択された一つ又は二つである、それらの置換変異体からな る群から選択される。
2. 【請求項２】 Ｙがピリジニル又はキノロニルから選択される、請求項１に
   記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₁がハロゲン、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、低 級アルキルアミノ及びジ−低級アルキルアミノからなる群から選択される、請求
   項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₁がハロゲン、低級アルコキシ、アミノ及びヒドロキシか らなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₂が低級アルキルである請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₂が低級アルキルである請求項４に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ₃が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル アミノ及びジ−低級アルキルアミノからなる群から選択される、請求項１に記載
   の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ₃が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル アミノ及びジ−低級アルキルアミノからなる群から選択される、請求項６に記載
   の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ₃が水素、ヒドロキシ及び低級アルキルアミノからなる群 から選択される、請求項７に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ₃が水素、ヒドロキシ及び低級アルキルアミノからなる 群から選択される、請求項８に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ₅及びＲ₆が水素、ヒドロキシ置換した低級アルキル、ア
    ミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノジ
    −低級アルキル、−ＣＯ₂Ｈ及びＣ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から独立して選択され
    る、請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ₅及びＲ₆が水素、ヒドロキシ置換した低級アルキル、ア
    ミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノジ
    −低級アルキル、−ＣＯ₂Ｈ及びＣ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から独立して選択され
    る、請求項１０に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ₅及びＲ₆が水素、ヒドロキシ置換した低級アルキル、低
    級アルキルアミノジ−低級アルキル、−ＣＯ₂Ｈ及びＣ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群か
    ら独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ₅及びＲ₆が水素、ヒドロキシ置換した低級アルキル、低
    級アルキルアミノジ−低級アルキル、−ＣＯ₂Ｈ及びＣ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群か
    ら独立して選択される、請求項１２に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ₇が、水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、低 級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ
    、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アミノ低級アルキル及び−ＳＯ₂（低級アルキル）からなる群 から各々独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ₇が、水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、低 級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ
    、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アミノ低級アルキル及び−ＳＯ₂（低級アルキル）からなる群 から各々独立して選択される、請求項１４に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ₇が、水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハ ロゲン、−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アミノ低級アルキル及び−ＳＯ ₂ （低級アルキル）からなる群から各々独立して選択される、請求項１に記載の 化合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ₇が、水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハ ロゲン、−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アミノ低級アルキル及び−ＳＯ ₂ （低級アルキル）からなる群から各々独立して選択される、請求項１４に記載 の化合物。
19. 【請求項１９】 少なくとも一つのＲ₇置換基がオルト又はパラ位置にある 、請求項１７に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 少なくとも一つのＲ₇置換基がオルト又はパラ位置にある 、請求項１８に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 少なくとも一つのＲ₇置換基がオルト位置にある、請求項 １９に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 少なくとも一つのＲ₇置換基がオルト位置にある、請求項 ２０に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｙがキノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジ
    ニル及びピラジニル又はそれらの該置換変異体からなる群から選択される、請求
    項１に記載の化合物。
24. 【請求項２４】 Ｙがキノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジ
    ニル及びピラジニル又はそれらの該置換変異体からなる群から選択される、請求
    項１８に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 Ｙの置換基が低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミ
    ノ、ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、−ＳＯ₂（低級アルキル）及び−Ｓ Ｏ₂ＮＨ₂からなる群から選択された一つ又は二つである、請求項２３に記載の化
    合物。
26. 【請求項２６】 Ｙの置換基が低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミ
    ノ、ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、−ＳＯ₂（低級アルキル）及び−Ｓ Ｏ₂ＮＨ₂からなる群から選択された一つ又は二つである、請求項２４に記載の化
    合物。
27. 【請求項２７】 Ｙの置換基が低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ、
    ヒドロキシ、−ＳＯ₂（低級アルキル）及び−ＳＯ₂ＮＨ₂からなる群から選択さ れた一つ又は二つである、請求項２５に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 Ｙの置換基が低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ、
    ヒドロキシ、−ＳＯ₂（低級アルキル）及び−ＳＯ₂ＮＨ₂からなる群から選択さ れた一つ又は二つである、請求項２６に記載の化合物。
29. 【請求項２９】 薬剤学的に容認できる担体並びに下記式の化合物及び薬剤
    学的に容認できるその塩からなる、薬剤組成物。 【化２】 式中、Ｒ₁は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低 級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルキルメルカプト、低級ア
    ルキルスルホニル、シアノ、カルボキサミド、カルボン酸、メルカプト、スルホ
    ン酸、キサンテート及びヒドロキシからなる群から各々独立して選択され、 Ｒ₂は、水素及び低級アルキルからなる群から選択され、 Ｒ₃は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ及びジ− 低級アルキルアミノからなる群から選択され、 Ｒ₄は水素であり、又はＲ₃とＲ₄はあわせて酸素であり、 Ｒ₅及びＲ₆は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ置換した低級アルキル、アミ
    ノ低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノジ−
    低級アルキル、低級アルキルニトリル、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、及びＣ₂ 〜Ｃ₆アミノ酸からなる群から独立して選択され、 Ｒ₇は、水素、アミノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロ キシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、アミノ低級アル
    キル、ハロゲン、−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＮＨ₂及び−ＳＯ₂（低級アル キル）からなる群から各々独立して選択され、 ｍ及びｎは、互いに独立して選択された０〜３の整数であり、 Ｙは、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル
    、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、トリアジニル、テトラゾリ
    ル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル又はピロリル、又は置換
    基がハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、
    ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、−ＳＯ₂（低級アルキル）及び−ＳＯ₂Ｎ
    Ｈ₂からなる群から選択された一つ又は二つである、それらの置換変異体からな る群から選択される。
30. 【請求項３０】 Ｙがピリジニル又はキノロニルから選択される、請求項２
    ９に記載の薬剤組成物。
31. 【請求項３１】 Ｒ₁がハロゲン、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、 低級アルキルアミノ及びジ−低級アルキルアミノからなる群から選択される、請
    求項２９に記載の薬剤組成物。
32. 【請求項３２】 Ｒ₁がハロゲン、低級アルコキシ、アミノ及びヒドロキシ からなる群から選択される、請求項３１に記載の薬剤組成物。
33. 【請求項３３】 Ｒ₂が低級アルキルである、請求項２９に記載の薬剤組成 物。
34. 【請求項３４】 Ｒ₂が低級アルキルである、請求項３２に記載の薬剤組成 物。
35. 【請求項３５】 Ｒ₃が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキ ルアミノ及びジ−低級アルキルアミノからなる群から選択される、請求項２９に
    記載の薬剤組成物。
36. 【請求項３６】 Ｒ₃が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキ ルアミノ及びジ−低級アルキルアミノからなる群から選択される、請求項３４に
    記載の薬剤組成物。
37. 【請求項３７】 Ｒ₃が水素、ヒドロキシ及び低級アルキルアミノからなる 群から選択される、請求項３５に記載の薬剤組成物。
38. 【請求項３８】 Ｒ₃が水素、ヒドロキシ及び低級アルキルアミノからなる 群から選択される、請求項３６に記載の薬剤組成物。
39. 【請求項３９】 Ｒ₅及びＲ₆が水素、ヒドロキシ置換した低級アルキル、ア
    ミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノジ
    −低級アルキル、−ＣＯ₂Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から独立して選択さ
    れる、請求項２９に記載の薬剤組成物。
40. 【請求項４０】 Ｒ₅及びＲ₆ が水素、ヒドロキシ置換した低級アルキル、 アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ
    ジ−低級アルキル、−ＣＯ₂Ｈ及びＣ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から独立して選択さ
    れる、請求項３８に記載の薬剤組成物。
41. 【請求項４１】 Ｒ₅及びＲ₆が水素、ヒドロキシ置換した低級アルキル、低
    級アルキルアミノジ−低級アルキル、−ＣＯ₂Ｈ及びＣ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群か
    ら独立して選択される、請求項２９に記載の薬剤組成物。
42. 【請求項４２】 Ｒ₅及びＲ₆が水素、ヒドロキシ置換した低級アルキル、低
    級アルキルアミノジ−低級アルキル、−ＣＯ₂Ｈ及びＣ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群か
    ら独立して選択される、請求項４０に記載の薬剤組成物。
43. 【請求項４３】 Ｒ₇が、水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、低 級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ
    、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アミノ低級アルキル及び−ＳＯ₂（低級アルキル）からなる群 から各々独立して選択される、請求項２９に記載の薬剤組成物。
44. 【請求項４４】 Ｒ₇が、水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、低 級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ
    、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アミノ低級アルキル及び−ＳＯ₂（低級アルキル）からなる群 から各々独立して選択される、請求項４２に記載の薬剤組成物。
45. 【請求項４５】 Ｒ₇が、水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハ ロゲン、−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アミノ低級アルキル及び−ＳＯ ₂ （低級アルキル）からなる群から各々独立して選択される、請求項２９に記載 の薬剤組成物。
46. 【請求項４６】 Ｒ₇が、水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハ ロゲン、−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アミノ低級アルキル及び−ＳＯ ₂ （低級アルキル）からなる群から各々独立して選択される、請求項４４に記載 の薬剤組成物。
47. 【請求項４７】 少なくとも一つのＲ₇置換基がオルト又はパラ位置にある 、請求項４５に記載の薬剤組成物。
48. 【請求項４８】 少なくとも一つのＲ₇置換基がオルト又はパラ位置にある 、請求項４６に記載の薬剤組成物。
49. 【請求項４９】 少なくとも一つのＲ₇置換基がオルト位置にある、請求項 ４７に記載の薬剤組成物。
50. 【請求項５０】 少なくとも一つのＲ₇置換基がオルト位置にある、請求項 ４８に記載の薬剤組成物。
51. 【請求項５１】 Ｙがキノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジ
    ニル及びピラジニル又はそれらの該置換変異体からなる群から選択される、請求
    項２９に記載の薬剤組成物。
52. 【請求項５２】 Ｙがキノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジ
    ニル及びピラジニル又はそれらの該置換変異体からなる群から選択される、請求
    項４６に記載の薬剤組成物。
53. 【請求項５３】 Ｙの置換基が低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミ
    ノ、ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、−ＳＯ₂（低級アルキル）及び−Ｓ Ｏ₂ＮＨ₂からなる群から選択された一つ又は二つである、請求項５１に記載の薬
    剤組成物。
54. 【請求項５４】 Ｙの置換基が低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミ
    ノ、ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、−ＳＯ₂（低級アルキル）及び−Ｓ Ｏ₂ＮＨ₂からなる群から選択された一つ又は二つである、請求項５２に記載の薬
    剤組成物。
55. 【請求項５５】 Ｙの置換基が低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ、
    ヒドロキシ、−ＳＯ₂（低級アルキル）及び−ＳＯ₂ＮＨ₂からなる群から選択さ れた一つ又は二つである、請求項５１に記載の薬剤組成物。
56. 【請求項５６】 Ｙの置換基が低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ、
    ヒドロキシ、−ＳＯ₂（低級アルキル）及び−ＳＯ₂ＮＨ₂からなる群から選択さ れた一つ又は二つである、請求項５２に記載の薬剤組成物。
57. 【請求項５７】 式Ｉの化合物及び薬剤学的に容認できるその塩の薬理学的
    有効量を、そのような化合物に感受性の新形成を有する患者に投与することから
    なる、新形成を有する患者の治療方法。 【化３】 式中、Ｒ₁は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低 級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルキルメルカプト、低級ア
    ルキルスルホニル、シアノ、カルボキサミド、カルボン酸、メルカプト、スルホ
    ン酸、キサンテート及びヒドロキシからなる群から各々独立して選択され、 Ｒ₂は、水素及び低級アルキルからなる群から選択され、 Ｒ₃は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ及びジ− 低級アルキルアミノからなる群から選択され、 Ｒ₄は水素であり、又はＲ₃とＲ₄はあわせて酸素であり、 Ｒ₅及びＲ₆は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ置換した低級アルキル、アミ
    ノ低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノジ−
    低級アルキル、低級アルキルニトリル、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、及びＣ₂ 〜Ｃ₆アミノ酸からなる群から独立して選択され、 Ｒ₇は、水素、アミノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロ キシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、アミノ低級アル
    キル、ハロゲン、−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＮＨ₂及び−ＳＯ₂（低級アル キル）からなる群から各々独立して選択され、 ｍ及びｎは、互いに独立して選択された０〜３の整数であり、 Ｙは、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル
    、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、トリアジニル、テトラゾリ
    ル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル又はピロリル、又は置換
    基がハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、
    ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、−ＳＯ₂（低級アルキル）及び−ＳＯ₂Ｎ
    Ｈ₂からなる群から選択された一つ又は二つである、それらの置換変異体からな る群から選択される。
58. 【請求項５８】 Ｙがピリジニル又はキノロニルから選択される、請求項５
    ７に記載の方法。
59. 【請求項５９】 Ｒ₁がハロゲン、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、 低級アルキルアミノ及びジ−低級アルキルアミノからなる群から選択される、請
    求項５７に記載の方法。
60. 【請求項６０】 Ｒ₁がハロゲン、低級アルコキシ、アミノ及びヒドロキシ からなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
61. 【請求項６１】 Ｒ₂が低級アルキルである請求項５７に記載の方法。
62. 【請求項６２】 Ｒ₂が低級アルキルである請求項６０に記載の方法。
63. 【請求項６３】 Ｒ₃が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキ ルアミノ及びジ−低級アルキルアミノからなる群から選択される、請求項５７に
    記載の方法。
64. 【請求項６４】 Ｒ₃が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキ ルアミノ及びジ−低級アルキルアミノからなる群から選択される、請求項６２に
    記載の方法。
65. 【請求項６５】 Ｒ₃が水素、ヒドロキシ及び低級アルキルアミノからなる 群から選択される、請求項６３に記載の方法。
66. 【請求項６６】 Ｒ₃が水素、ヒドロキシ及び低級アルキルアミノからなる 群から選択される、請求項６４に記載の方法。
67. 【請求項６７】 Ｒ₅及びＲ₆が水素、ヒドロキシ置換した低級アルキル、ア
    ミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノジ
    −低級アルキル、−ＣＯ₂Ｈ及びＣ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から独立して選択され
    る、請求項５７に記載の方法。
68. 【請求項６８】 Ｒ₅及びＲ₆が水素、ヒドロキシ置換した低級アルキル、ア
    ミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノジ
    −低級アルキル、−ＣＯ₂Ｈ及びＣ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から独立して選択され
    る、請求項６４に記載の方法。
69. 【請求項６９】 Ｒ₅及びＲ₆が水素、ヒドロキシ置換した低級アルキル、低
    級アルキルアミノジ−低級アルキル、−ＣＯ₂Ｈ及びＣ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群か
    ら独立して選択される、請求項５７に記載の方法。
70. 【請求項７０】 Ｒ₅及びＲ₆が水素、ヒドロキシ置換した低級アルキル、低
    級アルキルアミノジ−低級アルキル、−ＣＯ₂Ｈ及びＣ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群か
    ら独立して選択される、請求項６８に記載の方法。
71. 【請求項７１】 Ｒ₇が、水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、低 級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ
    、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アミノ低級アルキル及び−ＳＯ₂（低級アルキル）からなる群 から各々独立して選択される、請求項５７に記載の方法。
72. 【請求項７２】 Ｒ₇が、水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、低 級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ
    、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アミノ低級アルキル及び−ＳＯ₂（低級アルキル）からなる群 から各々独立して選択される、請求項７０に記載の方法。
73. 【請求項７３】 Ｒ₇が、水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハ ロゲン、−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アミノ低級アルキル及び−ＳＯ ₂ （低級アルキル）からなる群から各々独立して選択される、請求項５７に記載 の方法。
74. 【請求項７４】 少なくとも一つのＲ₇置換基がオルト又はパラ位置にある 、請求項７３に記載の方法。
75. 【請求項７５】 少なくとも一つのＲ₇置換基がオルト位置にある、請求項 ７３に記載の方法。
76. 【請求項７６】 式Ｉの化合物及び薬剤学的に容認できるその塩の増殖阻害
    有効量に細胞をさらすことからなる、新生物細胞の増殖を阻害する方法。 【化４】 Ｉ 式中、Ｒ₁は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低 級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルキルメルカプト、低級ア
    ルキルスルホニル、シアノ、カルボキサミド、カルボン酸、メルカプト、スルホ
    ン酸、キサンテート及びヒドロキシからなる群から各々独立して選択され、 Ｒ₂は、水素及び低級アルキルからなる群から選択され、 Ｒ₃は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ及びジ− 低級アルキルアミノからなる群から選択され、 Ｒ₄は水素であり、又はＲ₃とＲ₄はあわせて酸素であり、 Ｒ₅及びＲ₆は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ置換した低級アルキル、アミ
    ノ低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノジ−
    低級アルキル、低級アルキルニトリル、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、及びＣ₂ 〜Ｃ₆アミノ酸からなる群から独立して選択され、 Ｒ₇は、水素、アミノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロ キシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、アミノ低級アル
    キル、ハロゲン、−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＮＨ₂及び−ＳＯ₂（低級アル キル）からなる群から各々独立して選択され、 ｍ及びｎは、互いに独立して選択された０〜３の整数であり、 Ｙは、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル
    、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、トリアジニル、テトラゾリ
    ル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル又はピロリル、又は置換
    基がハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、
    ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、−ＳＯ₂（低級アルキル）及び−ＳＯ₂Ｎ
    Ｈ₂からなる群から選択された一つ又は二つである、それらの置換変異体からな る群から選択される。
77. 【請求項７７】 式Ｉの化合物及び薬剤学的に容認できるその塩の有効量に
    ヒト細胞をさらすことからなる、細胞におけるアポプトシスを制御する方法。 【化５】 Ｉ 式中、Ｒ₁は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低 級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルキルメルカプト、低級ア
    ルキルスルホニル、シアノ、カルボキサミド、カルボン酸、メルカプト、スルホ
    ン酸、キサンテート及びヒドロキシからなる群から各々独立して選択され、 Ｒ₂は、水素及び低級アルキルからなる群から選択され、 Ｒ₃は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ及びジ− 低級アルキルアミノからなる群から選択され、 Ｒ₄は水素であり、又はＲ₃とＲ₄はあわせて酸素であり、 Ｒ₅及びＲ₆は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ置換した低級アルキル、アミ
    ノ低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノジ−
    低級アルキル、低級アルキルニトリル、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、及びＣ₂ 〜Ｃ₆アミノ酸からなる群から独立して選択され、 Ｒ₇は、水素、アミノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロ キシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、アミノ低級アル
    キル、ハロゲン、−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＮＨ₂及び−ＳＯ₂（低級アル キル）からなる群から各々独立して選択され、 ｍ及びｎは、互いに独立して選択された０〜３の整数であり、 Ｙは、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル
    、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、トリアジニル、テトラゾリ
    ル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル又はピロリル、又は置換
    基がハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、
    ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、−ＳＯ₂（低級アルキル）及び−ＳＯ₂Ｎ
    Ｈ₂からなる群から選択された一つ又は二つである、それらの置換変異体からな る群から選択される。
78. 【請求項７８】 （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−（４−ピリジリデン
    ）−３−（Ｎ−ベンジル）インデニルアセトアミド塩酸塩。
79. 【請求項７９】 新形成の治療用薬剤組成物の製造における、請求項１乃至
    ２８のいずれか一に記載の化合物の使用。