Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasów arylopropionowych stosowanych jako srod¬ ki terapeutyczne.Wiadomo, ze kwasy 2-arylopropionowe oraz ich pochodne maja cenne wlasciwosci terapeutyczne a wiele z nich wlasciwosci przeciwzapaleniowe.Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania takich kwasów.Znane sa rózne sposoby wytwarzania kwasów 2-arylopropionowych, w tym równiez kwasów 2- -arylo-2-hydroksypropionowych lub ich pochod¬ nych. W procesach tych kwasy 2-arylo-2-hydro- ksypropionowe przeksztalca sie do zadanego kwasu 2-arylopropionowego, w którym grupe hydroksy¬ lowa zastepuje sie wodorem róznymi znanymi spo¬ sobami. Na przyklad, kwasy 2-arylo-2-hydroksypro- pionowe mozna poddawac dehydratacji do odpo¬ wiednich kwasów 2-aryloakrylowych, które mozna nastepnie uwodorniac, otrzymujac zadane kwasy 2-arylopropionowe. Wiadomo, ze w przypadku nie¬ których kwasów 2-arylopropionowych, wlasciwosci terapeutyczne jednego ze stereoizomerów sa korzy¬ stniejsze niz odpowiednie wlasciwosci jego enan- cjomeru.Kwas 2-aryloakrylowy mozna uwodorniac w wa¬ runkach, które pozwola korzystnie otrzymac jeden ze stereoizomerów kwasu 2-arylopropionowego w ilosci wiekszej od jego enancjomeru.W brytyjskim opisie patentowym nr 971700 przedstawiono proces, w którym pirogronian etylu 20 « 25 10 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem Grignarda, otrzy¬ mujac ester kwasu 2-arylo-2-hydroksypropionowe- go, który nastepnie hydrolizuje sie do kwasu 2- -arylo-2-hydroksypropionowego.Wiadomo równiez [Chemistry and Industry, 159 (1970)], ze bromek arylomagnezowy mozna podda¬ wac reakcji z kwasem pirogronowym, otrzymujac kwas 2-arylo-2-hydroksypropionowy, jednak wy¬ dajnosc tej reakcji jest niska. Na przyklad w dwóch typowych reakcjach, których przebieg podano po¬ nizej wydajnosci wynosily odpowiednio 14,5°/o i 18°/o.Stwierdzono, ze w wyniku reakcji bromku arylo- magnezowego z solami albo z pewnymi amidami kwa¬ su pirogronowego, otrzymuje sie produkt przyla¬ czenia z wieksza wydajnoscia niz wówczas, gdy bromek arylomagnezowy poddaje sie reakcji z kwasem pirogronowym lub jego estrem. Na przy¬ klad kwas 2-(2-fluoro-4-dwufenylo)-propionowy o duzej czystosci wytwarza sie za pomoca reakcji pirogronianu sodu z bromkiem 2-fluoro-4-dwufe- nylo-magnezowym, przy czym wydajnosc tej re¬ akcji wynosi powyzej 70°/o wydajnosci teoretycznej.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwia¬ zki o wzorze 1, w którym Ar oznacza podstawio¬ na grupe fenylowa o wzorze 2, w którym n ozna¬ cza liczbe calkowita 1 lub 2, a Q oznacza grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma atomami chlorowca, grupe fenoksylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, gru¬ pe izobutylowa, atom chlorowca, grupe metoksylo- 107 7723 107 772 4 wa, cykloheksylowa lub benzoilowa, albo dwie gru¬ py Q tworza lacznie z pierscieniem benzenowym, z którym sa zwiazane, podstawiona rodnikiem meto- ksylowym grupe naftylowa.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, zwiazek Grignarda otrzymany w wyniku reakcji magnezu i zwiazku o wzorze A^Br, w którym Arx oznacza grupe Ar wzglednie gdy grupa Ar w zwiazku o wzorze 1 oznacza grupe benzoilofenylowa, to Arx oznacza katalizowana grupe Ar, poddaje sie w srodowisku eterowym reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 3, w którym Z oznacza grupe o wzorze CM, w którym M oznacza atom metalu alkalicznego, albo Z oznacza grupe o wzorze NRiR2, w którym Ri i R2 oznaczaja takie same lub rózne nizsze grupy alki¬ lowe albo lacznie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza 5—7 czlonowy pierscien, który moze zawierac takze inne heteroatomy, takie jak atom siarki lub tlenu. Otrzymana mieszanine za¬ kwasza sie, otrzymujac zwiazek o wzorze 4, w którym Y oznacza grupe hydroksylowa lub grupe o wzorze NRXR2, a nastepnie zwiazek ten przeksztal¬ ca sie w zwiazek o wzorze 1 znanymi sposobami, takimi jak odwodnienia, a nastepnie katalityczne uwodornienia albo hydrogenoliza.Korzystnymi atomami chlorowca stanowiacymi podstawniki w grupie Ar sa atomy chloru i fluoru.Korzystne sa zwiazki takie, w których podstaw¬ nik lub jeden z podstawników oznaczony jako Q znajduje sie przy atomie wegla w pozycji 4 i sta¬ nowi grupe izobutylowa lub cykloheksylowa. Szcze¬ gólnie korzystne sa te zwiazki, w których Ar oz¬ nacza grupe o wzorze 5, w którym m wynosi 0 lub 1, a R3, R4 i R5 sa takie same lub rózne i oznacza¬ ja atomy wodoru, chloru, fluoru, grupy metoksylo- we, przy czym co najmniej jeden z wyzej wymie¬ nionych podstawników oznacza atom chloru, flu¬ oru lub grupe metoksylowa, korzystnie atom flu¬ oru. Szczególnie korzystne sa te zwiazki, w których m oznacza zero.Korzystnymi grupami Ar o wzorze 5 sa takie, w których m, R3, R4, R5 maja nizej podane znaczenie: m R3 R4 R5 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 0 0 0 0 0 H H H F F F F F F H F Cl H Cl F F Cl F H F F H F H H F F Cl H H F F Cl H H F F H F F H H H H H H OMe F Cl F H Innymi szczególnie korzystnymi grupami Ar sa grupy zawierajace rodnik 2-(6-metoksy-2-naftylo- wy) i te grupy o wzoTze 2, w których n oznacza 1, a Q oznacza grupe benzoilowa lub fenoksylowa, znajdujaca sie przy atomie wegla w pozycji 3.Podstawniki Rx i R2 w zwiazku o wzorze 3 ozna¬ czaja korzystnie nizsze rodniki alkilowe, zawiera¬ jace np. 1—4 atomów wegla, a zwlaszcza grupy me- 5 tylowe lub etylowe.Przyklady pierscieni, których czesc stanowia gru¬ py Rx i R2 przedstawione sa za pomoca wzorów 6, 7, 8, 9 i 10, przy czym pierscienie moga ewen¬ tualnie zawierac jeden lub wiecej podstawników, 10 korzystnie rodników alkilowych o 1—4 atomach wegla.W przypadku, gdy Ri lub R2 oznacza grupe ary- lowa, jest nia na ogól grupa fenylowa, ale moze byc takze podstawiona grupa fenylowa, taka jak rodnik 15 tolilowy. Natomiast, na ogól korzystnie jest, gdy w zwiazku o wzorze 3 Z oznacza OM, a M ozna¬ cza atom sodu. W przypadku, gdy stosuje sie sól metalu, to sposób otrzymywania tej soli moze miec wplyw na wydajnosc kwasu 2-arylo-2-hydroksy- 20 propionowego. Jesli sól ta wykazuje zdolnosc do tworzenia hydratu, zaleca sie wytwarzac ja w sro¬ dowisku bezwodnym, korzystnie w srodowisku al- kanolu o 1—4 atomach wegla, np. metanolu. W przypadku pirogronianu sodu otrzymuje sie zado- 25 walajace wyniki wówczas, gdy sól te wytwarza sie na drodze reakcji kwasu pirogronowego z wegla¬ nem sodowym w wodzie, po czym odparowuje sie roztwór i suszy pozostalosc pod zmniejszonym cis¬ nieniem. 30 Reakcje sluzaca do wytwarzania zwiazku o wzo¬ rze 4 prowadzi sie na ogól w znany sposób, stoso¬ wany do przeprowadzania reakcji Grignarda, na przyklad w srodowisku rozpuszczalnika aprotycz- nego, korzystnie eteru, na przyklad czterowodoro- 35 furanu, eteru dwuetylowego, 1,2-dwumetoksyeta- nu lub mieszaniny jednego lub kilku sposród nich.Reakcje prowadzi sie na ogól w temperaturze od —20°C do 150°C, korzystnie w temperaturze od —10°C do 70°C. Reakcje mozna prowadzic pod 40 chlodnica zwrotna.W przypadku, gdy kwasem o wzorze 4 jest kwas w którym grupy arylowa zawiera grupe funkcyj¬ na zdolna do reakcji ze zwiazkiem Grignarda, ta¬ ka jak grupa karbonylowa, zazwyczaj grupe tena- 45 lezy zabezpieczyc, zanim wytworzy sie zwiazek Grignarda. Grupe zabezpieczajaca usuwa sie na¬ stepnie przez zakwaszenie. Przykladem grupy za¬ bezpieczajacej rodnik karbonylowy jest grupa ke- talowa, taka jak gem-dwumetoksylowa. 50 Jak stwierdzono wyzej, zwiazek o wzorze 4 moz¬ na przeksztalcac w zwiazek o wzorze 1 znanymi sposobami, takimi jak odwodnienie, a nastepnie katalityczne uwodornienie albo hydrogenoliza.Jezeli w zwiazku o wzorze 4 Y oznacza grupe 55 amidowa, to grupe te mozna w dowolnym odpo¬ wiednim etapie poddac hydrolizie w celu wytworze¬ nia grupy karboksylowej.W celu przeksztalcenia zwiazku o wzorze 4 w zwiazek o wzorze 1 korzystnie stasuje sie dehy- 60 dratacje do zwiazku o wzorze 11, a nastepnie uwo¬ dornienie.Reakcje dehydratacji mozna prowadzic stosujac jedynie ogrzewanie zwiazku o wzorze 4, jednakze korzystnie stosuje sie srodek-odwadniajacy, taki 65 jak kwas polifosforowy: Do czynników odwadnia-5 107 772 6 jacych, które mozna stosowac, naleza równiez kwas mrówkowy* pieciotlenek fosforowy (czysty albo w mieszaninie z kwasem metanosulfonowym lub ami¬ na Ill-rzedowa), jod, chlorek metylu w mieszaninie z dwutlenkiem siarki, kwas p-toluenosulfonowy, kwas p-naftalenosulfonowy, bezwodnik ftalowy w mieszaninie z kwasem propionowym, wodorosiar¬ czan potasowy, chlorek fosforylu w pirydynie lub dwumetyloformamidzie, stezony kwas chlorowodo¬ rowy w mieszaninie z lodowatym kwasem octowym, kwas propionowy w mieszaninie z bezwodnikiem kwasu o-sulfobenzoesowego i dwumetylosulfotlenek.Dehydratacje prowadzi sie np. w temperaturze 0—300°C, korzystnie w temperaturze 0—200°C, szczególnie korzystnie w temperaturze 80—150°C.Uwodornienie zwiazku o wzorze 11 prowadzi sie na ogól przy uzyciu katalizatora, takiego jak pal¬ lad, zwykle osadzony na weglu drzewnym, platy¬ na, ruten, nikiel Raney'a lub rod. Reakcje prowa¬ dzi sie zwykle w rozpuszczalniku obojetnym, ta¬ kim jak nizszy alkanol, benzen, toluen, ksylen, czte- rowodorofuran, dioksan, kwas octowy lub miesza¬ niny dwóch lub wiecej sposród tych zwiazków.Temperatura procesu uwodornienia wynosi np. 0—200°C.Uwodornienie mozna przeprowadzac przy uzyciu tekiego katalizatora, dzieki któremu jeden z stere- oizomerów zadanego zwiazku otrzymuje sie w wie¬ kszej ilosci niz jego enancjomer. Takimi kataliza¬ torami sa zwykle kompleksy metali przejsciowych ze zwiazkiem organicznym, majacym jeden lub wie¬ cej asymetrycznych atomów wegla, np. produkt reakcji soli metalu przejsciowego VIII grupy lub jego kompleksu i optycznie czynnego zwiazku o wzorze 12, w którym R' oznacza dwuwartosciowa grupe weglowodorowa zawierajaca jeden lub wie¬ cej asymetrycznych atomów wegla, które moze po¬ siadac jeden lub wiecej podstawników, przy czym asymetryczny atom (atomy) wegla moze ewentual¬ nie tworzyc czesc pierscienia a kazda z grup R jest podstawionym lub niepodstawionym rodnikiem weglowodoru alifatycznego, cykloalifatycznego lub aromatycznego. Przyklady tych katalizatorów sa opisane w brytyjskim opisie patentowym nr 1341857.Na ogól, uwodornienie .prowadzi sie w. obecnosci zasady, zwykle aminy organicznej, takiej jak mor* folina, anilina, izopropyloamina, dwu-n-propyloa- mina lub trój-n-butyloamina. Szczególnie odpowie¬ dnia zasada jest a-metylobenzyloamina.W przypadku, gdy stosuje sie reakcje hydrogeno- lizy, mozna ja prowadzic w warunkach podobnych do tych, które wystepuja podczas uwodorniania ka¬ talitycznego, w celu Otrzymania reakcji stereospe- cyficznej. Stosowanie wodoru nie zawsze jest ko¬ nieczne, gdyz hydrogenolize mozna czasem prowa¬ dzic np. ogrzewajac zwiazek z mieszanina fosfo¬ ru i kwasu jodoworowego.Zwiazki o wzorze 1 na ogól maja wlasciwosci przeciwzapaleniowe, przy czym wlasciwosci te wy¬ kazuje równiez wiele zwiazków o wzorach 4 i 11.Niektóre ze zwiazków o wzorach 4 i 11 sa nowe.Produktami posrednimi w sposobie wedlug wy* nalazku sa zwiazki o-wzorze 13, w którym R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru lub atom fluoru, przy czym co najmniej jeden z nich oznacza atom flu¬ oru oraz enancjomery tych zwiazków, a takze zwia¬ zki o wzorze 14, w którym R, i Rj maja wyzej po- 9 dane znaczenie. Korzystnym przykladem zwiazku o wzorze 13 jest kwas 2-(2-fluoro-4-dwufenylo)-2- -hydroksypropionowy, a zwiazku o wzorze 14 kwas 2-(2-fluoro-4-dwufenylo)-2-hydroksypropionowy.Wynalazek ilustruja nizej podane przyklady, w 10 których „czesci" i „procenty" podane sa wagowo, o ile nie okreslono ich inaczej. W przykladach „DIOP" oznacza (-)-2,3,-0-izopropylideno-2,3-dwu- hydroksy-l,4-bis-(dwufenylofosfino)-butan (J. AM.Chem. Soc. 1972, 94, 6429), „DTDR" oznacza ji-dwu- l6 chlorotetracykloktenodwurod, a „DODDR" oznacza H-dwuchlorodwucyklooktadieno-l,5-dwurod. Optycz¬ na skrecalnosc oznaczano w etanolu, przy stezeniu wynoszacym l°/«.Przyklad I.M (A) Roztwór 4-bromo-2-fluorodwufenylu (5 g 0,02 mola) w bezwodnym czterowodorofuranie (20 ml) wkrapla sie mieszajac do wiórków magne¬ zowych (0,49/g) w bezwodnym czterowodorofura¬ nie (13 ml). Po zakonczeniu dodawania, mieszani- j5 ne utrzymuje sie mieszajac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Do tego roz¬ tworu dodaje sie szybko zawiesine pirogronianu sodu (2,2 g, 0,02 mola) w bezwodnym czterowodoro¬ furanie (20 ml). Pojawia sie piana i kiedy opadnie, 30 mieszanine znów ogrzewa sie mieszajac pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1 godziny, nastepnie chlodzi sie w lazni lodowej i dodaje rozcienczony kwas solny (5n, 50 ml). Mieszanine miesza sie nastepnie i ekstrahuje eterem. Wyciag ekstrahuje sie In SB wodnym roztworem weglanu potasowego, otrzyma¬ ny ekstrakt zakwasza rozcienczonym kwasem sol¬ nym, odsacza wydzielony osad i suszy, otrzymujac z wydajnoscia wynoszaca 71#/t wydajnosci teore¬ tycznej kwas 2-(2-fluoro-4-dwufenylilo)-2-hydro- 40 ksypropionowy o temperaturze topnienia 166—169°C.Kwas 2-(2-fluoro-4-dwufenylilo)-2-hydroksy-pro- pionowy otrzymuje sie równiez w analogiczny spo¬ sób, stosujac zamiast pirogronianu sodu pirogro- nian litu (wydajnosc reakcji 32*/#, temperatura top- 4S nienia produktu 163—166°C albo pirogronian po¬ tasu (wydajnosc 28%, temperatura topnienia 161—163°C.(B) 2 gramy kwasu 2-(2-fluoro-4-dwufenylilo)-2- -hydroksypropionowego miesza sie z 10 g kwasu B0 polifosforowego i Ogrzewa w temperaturze 100°C w ciagu 30 minut, miesza, ekstrahuje eterem, wy* ciag suszy, przesacza i odparowuje, otrzymujac su¬ rowy kwas 2-(2-fluoro-4-dwufenylilo)-akrylowy o temperaturze topnienia 16*^-172*0, l,wydajnoscia H wynoszaca 91*/* wydajnosci teoretycznej. Surowy produkt przekrystalizpwuje sie z mieszaniny eteru z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 40—60°C, otrzymujac czysty produkt o temperatu¬ rze topnienia 176—177°C.M (C) 5,0 g kwasu 2-(2-fluoro-4-dwufenylilo)Takry- lowego w 10 ml etanolu uwodornia sie w tempera¬ turze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym, stosujac jako katalizator 5 g platyny. Po uplywie 4,5 godzin mieszanine, przesacza sie, przesacz od- H parowuje i produkt przekrystalizowuje z miesza-107 772 niny eteru z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 40—60°C, otrzymujac kwas 2-(2-fluoro-4- -dwufenylilo)-propionowy o temperaturze topnienia 112—113°C.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I (A) otrzymuje sie z, odpowiednich bromo- zwiazków, zwiazki podane w tablicy 1. W tablicy 1 podano takze rozpuszczalniki, z których prowadzo¬ no rekrystalizacje poszczególnych zwiazków oraz temperatury topnienia tych zwiazków.Tablica 1 Otrzymany zwiazek kwas 2-(6-metoksy- 2-naftylo)-2-hydroksy- propionowy kwas 2(3-fenoksyfe- nylo)-2-hydroksypro- pionowy kwas 2(4-izobutylofenylo- -2-hydroksypropiono- wy kwas 2-(4-cykloheksy- 7 lofenylo)-2-hydroksy- propionowy kwas 2-(2-metoksy-4- -dwufenylilo)- 2-hydroksypropionowy kwas 2(2,2',4'-trójflu- oro-4-dwufenylilo)-2- | hydroksypropionowy kwas 2-(2,2'-dwufluo- ro-4-dwufenylilo)-2- hydroksypropionowy kwas 2-[4-(2-fluoro- fenoksy)fenylo]-2- hydroksypropionowy Rozpusz¬ czalnik do rekrystali¬ zacji metanol/ woda metanol/ woda eter naf¬ towy (tern. top. 40—60°C) eter/eter naftowy (tern. top. 40—60°C) toluen nie pro¬ wadzono rekrysta¬ lizacji toluen toluen Tempera¬ tura top¬ nienia (*C) 167—168 99-101 104,5-105,5 154-155 157,5—158 132—134 154—155 123—125 1 Kwas 2-(3-benzoilofenylo)-2-hydroksypropionowy otrzymuje sie poddajac zwiazek Grignarda otrzy¬ many z dwumetyloketalu 3-bromobenzenofenonu i magnezu reakcji z pirogronianem sodu.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I (B) otrzymuje sie z odpowiednich kwasów 2-hydroksypropionowych kwasy akrylowe podane W tablicy 2. Produkty rekrystalizowano z rozpusz¬ czalników podanych w tablicy 2.Surowy kwas 2-(2fnetoksy-4-dwufenylilo)akrylo- wy otrzymuje sie w ten sposób, ze kwas 2-(2-me- toksy-4- dwufenylilo)-2-hydroksypropionowy (2,6 g) miesza sie z kwasem p-toluenosulfonowym (2,63 g) i benzenem (110 cm8), calosc utrzymuje sie w sta¬ lo 39 35 45 55 Tabl Otrzymany kwas akrylowy | kwas 2-(4-izobutylofe- I nylo)akrylowy kwas 2-(4-cykloheksy- lofenylo)akrylowy kwas 2-(2,2',4'-trój- fluoro-4-dwufenylo)- akrylowy kwas 2-(2,2'-dwuflu- oro-4-dwufenylo)akry- lowy i c a 2 Rozpu¬ szczalnik do rekrystali¬ zacji eter nafto¬ wy (tern. wrzenia 40-60°C) eter/eter nafto wy (tern. wrze¬ nia 40-60°C) toluen toluen Temperatu¬ ra topnienia /°C/ 92-94 143-149 193-194 182-183 nie wrzenia, pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 go¬ dzin usuwajac wode przy uzyciu urzadzenia Dea- na-Starka, a nastepnie odparowuje sie benzen, po¬ zostalosc ekstrahuje sie eterem, ekstrakt przemy¬ wa woda, ekstrahuje 10°/o wodnym roztworem K2C03, po czym ekstrakt przemywa sie eterem i zakwasza.Tablica 3 65 Wytworzony kwas propionowy kwas 2-(4-izobutylo- fenylo)propionowy kwas 2-(2,2',4'-trójflu- oro-4-dwufenylilo) propionowy kwas 2-(2,2'-dwuflu- oro-4-dwufenylilo)- propionowy kwas 2-(2-metoksy- -4-dwufenylilo)- propionowy kwas 2-[4-(2-fluoro- fenoksy)-fenylo] pro¬ pionowy kwas 2-(2-fluoro-4- -dwufenylilo)- -propionowy Rozpusz¬ czalnik re¬ krystalizacji eter nafto¬ wy /temp. wrzenia 60- 80°C/ eter nafto¬ wy /temp. wrzenia 60- 80°C/ bez rozpu¬ szczalnika bez rozpu¬ szczalnika eter nafto¬ wy /temp. wrzenia 100 -120°C/ eter nafto¬ wy /temp. wrzenia 80- 100°C/ i Temperatu¬ ra topnienia /°c/ 72-76 106-107 117 119—120 100-101 113-114107 772 9 10 W analogiczny sposób z kwasu 2-[4-(2-fluorofe- uoksy)fenylo]-2-hydroksypropionowego otrzymuje sie kwas 2-[4-(2-fluorofenoksy)fenylo] akrylowy.Stosujac tok postepowania podany w przykladzie I (C) z ta róznica, ze katalizator platynowy zaste- 5 puje sie 10% palladem osadzonym na weglu drzew¬ nym, otrzymuje sie z odpowiednich kwasów akry¬ lowych zwiazki podane w tablicy 3. Produkty te rekrystalizuje sie z rozpuszczalników podanych w tablicy 3.Przyklad II.(A) Postepuje sie analogicznie jak w punkcie (A) przykladu I, z tym, ze pirogronian sodu zastepuje sie równowazna iloscia odpowiednich amidów. Po reakcji ze zwiazkiem Grignarda zachodzacej w trakcie ogrzewania pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 60 minut, produkt wydziela sie przez dodanie 200 ml wody i ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, suszy i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Nastepnie dodaje sie eteru naf¬ towego (o temperaturze wrzenia 62—8°C) i roz¬ twór zateza przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem, produkt krystalizuje i wyosabnia. * Wyjsciowe amidy i otrzymane z nich zwiazki o wzorze 4 podano w tablicy 4.Tablica 4 Amid wyjsciowy Dwumety- loamid kwasu pi- rogrono- *rego Dwuetylo- amid kwa¬ su piro- grono- wego Morfolid kwasu, pi- rogrono- wego Otrzymany zwiazek o wzorze 4 2-(2-fluoro-4- -dwufenylilo) 2-hydroksy-N,N- -dwumetylo- propionamid N,N-dwuetylo- 2-(2-fluoro- 4-dwufenylilo)- -hydroksypropio- namid 2-(2-fluoro-4- -dwufenylilo) -2-hydroksy-N,N- -3-oksapenta- metylenopropio- namid Wydaj¬ nosc % 37 64 42 Tempe¬ ratura topnienia (°C) 135—137 111—112 155—156 Morfolid kwasu pirogronowego otrzymuje sie przez ogrzewanie kompleksu bezwodnik hydroksy- maleinowy —' pirydyna z morfolina w toluenie do temperatury 1Q0°C, az do chwili gdy przestaje wy¬ dzielac sie dwutlenek wegla. Produkt odzyskuje sie przez destylacje, temperatura wrzenia 126— —128°C/8 mm. • * (B) Podane w tablicy 4 zwiazki o wzorze 4 przerabia sie w sposób podany w punkcie (B) w przykladzie I, otrzymujac odpowiednio 2-(2-fluoro- -4-dwufenylilo)akryloamid w postaci oleju oraz 2- -(2-fluoro-4-dwufenylilo)-N,N-3-pksapentametyle- noakrylamid, w postaci stalej substancji, bialej bar¬ wy o temperaturze topnienia 102°C po rekrystali¬ zacji z eteru naftowego (temperatura wrzenia 62—68°C).(C) Zwiazki otrzymane w sposób podany w przy¬ kladzie II (B) uwodarnia sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I (C) lecz stosujac jako katalizator 10% pallad osadzony na weglu drzew¬ nym. Otrzymuje sie odpowiednio 2-(2-fluoro-4- dwufenylilo)-N,N-dwumetylopropionoamid w posta¬ ci stalej substancji, bialej barwy o temperaturze topnienia 67—69°C po rekrystalizacji z eteru naf¬ towego (temperatura wrzenia 62—68°C), N,N-dwu- etylo-2-(2-fluoro-4-dwufenylilo-propionamid w po¬ staci oleju oraz 2-(2-fluoro-4-dwufenylilo-N,N-3- -oksapentametylenopropionamid w postaci stalej substancji, bialej barwy o temperaturze topnienia 96—98°C po rekrystalizacji z eteru naftowego (tem¬ peratura wrzenia 62—68°C).Poszczególne tak otrzymane zwiazki ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 dni razem z mie¬ szanina lodowatego kwasu octowego, stezonego kwasu solnego i wody (stosunek objetosciowy skla¬ dników 10 : 1 : 1,5). Mieszanine reakcyjna dodaje sie do wody, ekstrahuje eterem i nastepnie 10% wod¬ nym roztworem weglanu potasowego. Ekstrakt za¬ kwasza sie i odsacza osad, otrzymujac w przypadku wszystkich zwiazków kwas 2-(2-fluoro-4-dwufeny- lilo)propionowy.Przyklad III. DIOP (64,8 mg) dodaje sie do roztworu DTDR (46 mg) w benzenie (9 ml) w atmo¬ sferze azotu i mieszanine odstawia na okres 15 mi¬ nut. Kompleks ten dodaje sie nastepnie do miesza¬ niny, przygotowanej przez dodanie w atmosferze wodoru etanolu (16 ml) a nastepnie (-)a-metyloben- zyloaminy (24 mg) w etanolu 2 ml (do 0,05 g kwasu 2-(2-fluoro-4-dwufenylilo)akrylowego otrzymanego sposobem wedlug przykladu I (B). Mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w atmosferze wodoru w ciagu 5,5 godziny w temperaturze pokojowej i nastepnie utrzymuje w tej atmosferze jeszcze w ciagu nocy.Roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc traktuje eterem i 10% wodnym roz¬ tworem weglanu potasowego. Ekstrakt eterowy traktuje sie ekstraktem K2C03, a nastepnie zakwa¬ sza. Wydzielony olej po zestaleniu ekstrahuje sie eterem, ekstrakt suszy, saczy, odparowuje, a pro¬ dukt rekrystalizuje z eteru naftowego (temperatu¬ ra wrzenia 60—80°C), otrzymujac kwas 2-(2-fluoro- -4-dwufenylilo)propionowy, o temperaturze topnie¬ nia 101—103°C i skrecalnosci optycznej [ +35,5°C. W produkcie znajduje sie 89% izomeru ( + ).- Przyklad IV. Stosujac tok postepowania z przykladu III, z ta róznica, ze zamiast DTDR sto¬ suje sie równowazna ilosc DODDR, a zamiast DIOP równowazna ilosc (-(-2,3-bis)dwufenylofosfinomety- lo)-l,4-dwuoksaspiro[4,4]nonanu, otrzymuje sie kwas 2-(2-fluoro-4-dwufenylilo)propionowy o temperatu¬ rze topnienia 102—105°C i skrecalnosci optycznej [ (-(-2,3-bis)dwufenylofosfinometylo)-l,4-dwuoksas- piro[4,4]nonan otrzymuje sie w nastepujacy spo¬ sób. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6011 107 772 12 (a) L-(+)-winian dwuetylowy poddaje sie reakcji z cyklopentanonem w benzenie w obecnosci kwasu p-toluenosulfonowego, otrzymujac 1,4-dwuoksaspi- ro-[4,4]nonanodwukarboksylan-2,3 dwuetylu o tem¬ peraturze wrzenia 154—158°C/6 mm Hg. (b) otrzymany dwukarboksylan redukuje sie za po¬ moca wodorku litowo-glinowego otrzymujac (-(-2,3- -O-cyklopentylideno-L-treitol o temperaturze wrze¬ nia 124^130°C/0,2mm Hg. (c) (-(2,3-o-cyklopentylideno-L-treitol poddaje sie reakcji z chlorkiem p-toluenosulfonylu w pirydy¬ nie, otrzymujac H-il4-dwu)p-toluenosulfonylo)-2,3- -cyklopentylifleno-L-treitol o temperaturze topnie¬ nia 109—115,5°C. (d) otrzymany zwiazek poddaje sie redukcji za po¬ moca potasu i dwufenylofosfiriy w czterowodorofu- tanie, wywarzajac zadany zwiazek o temperaturze topnienia 93—95°C.Przyklad V. Postepuje sie w sposób analogicz¬ ny jak w przykladzie III, z tym, ze a-metylobenzy- loamine zastepuje.sie kolejno dwu-n-propylóamina i izopropyloamina. Otrzymany kwas 2-(2-fluoro-4- -dwufenyliló)propionowy ma odpowiednio tempera¬ ture topnienia 101—104,5°C, skrecalnosc optyczna faJ^D+37,00 i zawiera 9lVo izomeru (+) albo ma temperature topnienia 102—104°C, skrecalnosfc op¬ tyczna [a]nD+36,0?„ i zawiera 90*/# izomeru (+).Przyklad Vi. Przez mieszanine DODDR (14 mg), DIOP (30 mg) i izopropanolu (30 mg) odgazo- wana uprzednio w ciagu 0,5 godziny azotem prze¬ puszcza sie azot po czym z kolby zawierajacej mie¬ szanine usuwa sie gaz i przeplukuje ja szesciokrot¬ nie wodorem. Mieszanine miesza sie w atmosferze wodoru w ciagu 20 minut, a nastepnie za pomoca strzykawki dodaje sie przez gumowy korek kolby 0,5 g kwasu 2-(2-fluoro-4-dwufenylilo)akrylowego otrzymanego sposobem wedlug punktu (B) przy¬ kladu I i 22 mg H-a-metylobenzyloaminy w 20 ml propanolu, który odgazowano azotem. Mieszanine miesza sie nastepnie w ciagu 20 godzin, az do zwia¬ zania niezbednej ilosci wodoru. Roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc wyodre¬ bnia za pomoca eteru, a roztwór eterowy ekstra¬ huje wodnym roztworem K2COs. Ekstrakt przemy¬ wa sie eterem, zakwasza i odsacza. Osad ekstra¬ huje sie eterem, ekstrakt przemywa woda, suszy i odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w goracym eterze naftowym o temperaturze wrze¬ nia '60—80°C. Roztwór po dodaniu wegla drzew¬ nego przesacza sie i szybko chlodzi do tempera¬ tury pokojowej, przez umieszczenie naczynia pod zimna biezaca woda. W tym samym czasie, roz¬ twór zaszczepia sie prawie czystym stereoizome- rem (¦+). i sciane naczynia pociera szklanym pre¬ cikiem. Otrzymuje sie krystaliczny kwas 2-(2-flu- oro-4-dwufenylilo)propionowy, który po wydziele¬ niu i wysuszeniu ma temperature topnienia 105— —107°C, skrecalnosc optyczna [aPS +43,2°; i za¬ wiera V&U izomeru (+), Przyklad VII. 0,7 g kwasu 2-(2-fluoro-4-dwu- fenylilo)2-hydroksypropionowego otrzymanego spo¬ sobem wedlug przykladu I (A), 2,3 g chlorku cyno¬ wego, 10 ml lodowatego kwasu octowego i 3 ml stezonego kwasu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Mieszanine rozciencza sie woda, ekstrahuje eterem, wyciag przemywa-woda, suszy i odparowywuje do sucha.Pozostalosc nanosi sie na plytki do chromatografii cienkowarstwowej i eluuje mieszanina (95§/o: 5d/#) 5 eteru naftowego (temperatura wrzenia 60—80°C) i kwasu octowego otrzymujac kwas 2-(2-fIuoro-4- -dwufenylilo)propionowy o temperaturze topnienia 104^1J2°C.Przyklad VIII. 600 mg kwasu 2-(4-izobutylo- lf fenylo)-2-hydroksypropionowego otrzymanego spo¬ sobem wedlug przykladu I (A) z odpowiedniego bromozwiazku, 2,3 g chlorku cynowego, 3 litry ste¬ zonego kwasu solnego i 10 ml lodowatego kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod 15 chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godziny. Ochlodzo¬ ny roztwór wlewa sie na lód, ekstrahuje eterem, wyciag przemywa woda, suszy nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje, otrzymujac zywice ulegaja¬ ca krystalizacji. Po rekrystalizacji z eteru nafto- 2a wego (temperatura wrzenia 60—B0°C) i ochlodzeniu lodem otrzymuje sie bezbarwny kwas 2-(4-izobuty- lofenylo)propionowy o temperaturze topnienia 73,5—75°C.W celu porównania wyników uzyskiwanych przy 25 stosowaniu sposobu wedlug wynalazku z wynika¬ mi osiaganymi przy stosowaniu znanych sposobów, postepuje sie w sposób podany w przykladzie I (A), lecz zamiast pirogronianu sodu stosuje sie równo¬ wazna ilosc kwasu pirogronowego. W tym przy- M padku kwas 2-(2-fluoro-4-dwufenylilo)-2-hydroksy- propionowy o temperaturze topnienia 163—165°C otrzymuje sie z wydajnoscia wynoszaca tylko 18°/* wydajnosci teoretycznej. Podobnie tez, stosujac za¬ miast pirogronianu sodu równowazna ilosc pirogro- S5 nianu etylu, otrzymuje sie oleisty produkt, zawie¬ rajacy 21f/a wagowych estru etylowego kwasu 2-(2- -fluoTO-4-dwufenylilo)-2-hydroksypropionowego, a wydajnosc procesu wynosi tylko 14,5P/§ wydaj¬ nosci teoretycznej.* Zastrzezenia patent o we 1. Sposób wytwarzania kwasów arylopropiono- wyeh o wzorze 1, w którym Ar oznacza podstawio¬ na grupe fenylowa o wzorze 2, w którym n ozna- 45 cza liczbe calkowita 1 lub 2, a Q oznacza grupe fe¬ nylowa, ewentualnie podstawiona jednym lub dwo¬ ma atomami chlorowca, grupe fenoksylowa ewen¬ tualnie podstawiona atomem chlorowca, grupe izo~ butylowa, atom chlorowca, grupe metoksylowa, cy- 5U kloheksylowa lub benzoilowa, albo dwie grupy Q tworza lacznie z pierscieniem benzenowym, z któ¬ rym sa zwiazane, podstawiona rodnikiem metoksy- lowym grupe naftylowa, znamienny tym, ze zwia¬ zek Grignarda otrzymany w wyniku reakcji magne- 55 zu i zwiazku o wzorze Ar* Br, w którym Arx oz¬ nacza grupe albo gdy grupa Ar w zwiazku o wzo¬ rze 1 oznacza grupe benzoilofenylowa, to A^ oz¬ nacza katalizowana grupe Ar, poddaje sie w sro¬ dowisku eterowym reakcji ze zwiazkiem o wzorze ot 3, w.którym Z oznacza grupe o wzorze OM, w któ¬ rym M oznacza atom metalu alkalicznego, albo Z oznacza grupe o wzorze NRlRa, w którym Rx i Rj oznaczaja takie same lub rózne nizsze grupy alki¬ lowe albo lacznie z atomem azotu, z którym sa 55 zwiazane, tworza 5—7 czlonowy pierscien, który13 107 772 14 moze zawierac takze inne heteroatomy, takie jak atom siarki lub tlenu, a nastepnie otrzymana mie¬ szanine zakwasza sie otrzymujac zwiazek o wzorze 4, w którym Y oznacza grupe hydroksylowa lub grupe o wzorze. NR^, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie i zwiazek ten przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 1 znanymi sposobami, ta¬ kimi jak odwodnienie a nastepnie katalityczne uwo¬ dornienie albo hydrogenoliza.CH3 Ar- CH - C00H Wzarf (a)„ 'O- Wzór Z CH3-CO-COZ Wzór 3 CH3 I Ar-C-COY I OH Wzór 4 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko zwiazek o wzorze 3 stosuje sie pirogronian sodu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze stosuje sie eter, taki jak czterowodorofuran, eter dwuetylowy, i 1,2-dwumetoksyetan lub mieszanine dwóch lub wiecej z tych zwiazków. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze ja¬ ko eter korzystnie stosuje sie czterowodorofuran.R^(°)m-^ Rf R5 Wzór 5 -O -O Wzór 6 wzór 7 -O -G Wzor 8 Wzór 3 -o Wzór 10 CH2 Ar-C-C00H Wtór 11 (RJ2P-R,-P(R)2 Wzór 12 Rj R, CH3 f Vc-C00H OH Wzór 13107 772 J^\ R6 R7 Wzór 15 CH3 C-C00H OH CH, fV C - COOH R6 R7 Wzór 16 OZGraf. Lz. 953 (95+17) Cena zl 45 PL PL PL PL PL PL PL PL