CS240966B2 - Preparation method of 1-ethoxycarbonyloxyethylester of 6-(d-(-)-alfa-amino-phenylacetoamido)penicilane acid - Google Patents

Description

Způsob výroby l ethoxykarbonyloxyethytesteru kyseliny e-[D-(-)~^a*amino-a-fenylacetoamido] penicilanové

Je popsán způsob výroby 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 6-[D-/-/-alfa-amino-alfa-fenylacetamido]penicilanové vzorce I z\ X^CH3 CO-NH-CH--CH C__CH,

I I l ³ £₀______CH-COO~CH-O-COOC₂H₅

CH₃ /I/ který spočívá v tom, že se nechá reagovat ampicilin, s výhodou ve formě alkalické soli, s reaktivním derivátem kyseliny acetooctové, za vzniku enáminu, výsledný produkt se nechá reagovat s alfa-bromdiethylkarbonátem a získaný ester se hydrolýzuje za mírných podmínek v kyselém prostředí na sloučeninu obecného vzorce I.

Sloučenina vzorce I je ester ampicilinu, který je významný z terapeutického hlediska pro svoji dobrou absorpci po orálním podání.

Tento vynález se týká způsobu výroby 1--Bthoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 6-'d-/-/-alfa-amino-alfa-fenylacetamido]penicilanové vzorce jI

/\ ^^H3

CH-CO-NH-CH -CH C

NHj CO----N-------- _ CH-COO-CH-O-COOC₂H₅ ch₃ /I/

Vynniez se dále týká

- nové slouCeniny, alfa-brxm^ietУllkarbxnátu, který se s výhodou používá . při novém způsobu výroby bakomPcClinu vzorce I a který se v obecném smyslu hodí také s výhodou . při výrobě ethoxykarhxnyloxχythytesteru kyseliny 6-apinoopeiiilanxvé, penicilinů a cefalosporinů,

- nového způsobu výroby alfa-bropdittУllkarbxnátu,

- nových mmeiproduktů při . výrobě alfa-bropdietУylkarbxnátu,

- použití.alfa-bromdietУylkarbxyátu při výrobě etУχyykarboyyloxχyehyte8ttru kyseliny 6-aminxopeiiilanové, penicilinů, jako penicilinu G, penicilinu V a arnppiilinu a cefalosporinů,

- zlepšení při způsobu výroby etУxxykarbonyloxχyetyllsttrž kyseliny 6-aρi.noχptiiilanové, penicilinů a cefalosporinů.

Sloučenina vzorce I ' je ester si^^linu, který je mimořádně důležitý z terapeutického hlediska, protože se dobře absxrbuue, pokud ]e podán orálně, a poskytuje mnohem vyšší hladinu arompiciinu v krvi, nei samotný o^cdln.

Tento ester se izoluje ve formě Уydrochlxridu a je znám jako hydrochlorid bakanmicillinu.

Na základě jii dříve známých postupů /srov. · belgický patent č. 772 723/ se hydrochlorid bakampPciilinu může syntetizovat těmito dvěma metodami:

A/ Kaliшmetzylppticilin se nechá reagovat s alfa-cУlcrdteУlykaarXcnátep v organických rozpouštědlech nebo ve vodném roztoku 70% dioxanu v přítomnooti УydrcggnnUУlčPtanu sodného, získaný 1-ttУxxykarbonnloxχlthyletter Уд^у^^ИсШ^ se podrobí reakci k odstranění fenylacetátového řetězce přes ipinociУorid-iPinoether za účelem získání 1-etУxxykarbxnylx:yιretУylesteru kyseliny 6-amPncχptPiPlanxvé, který se izoluje jako УldrecУlxrid.

Následuúící kondenzací tohoto posledně uvedeného mmelproduktu · s D-/-/-aff-ftnlylglciieem se získá sloučenina vzorce I.

B/ Kynlina 6-/D/-/-affa-aiiXo-affa-felylitetmiidx/ptniiilanxvS se podrobí esterifikační reakci s alfa-chlordteУlykaarXonátgp v polárním rozpouštědle.

Náladující katalytickou hydrogenací 1-etУoxykkrboxnlooχlehyletteru kyseliny 6-/D-/-/-alfa-azido-affa-tnyylceetmlidx/ptniiilanxvé se získá sloučenina vzorce I.

Jak je zřejmé, tyto metody jsou příliš složité, ježto zahrnují pouuití řady surovin a výrobní postup je dlouhý.

Prvním cílem tohoto vynálezu je vypracovat způsob výroby účinné látky, který je snáze proveditelný a průmyslově výhodnější. Specifickým cílem tohoto vynálezu je vypracování způsobu výroby bakampicillinu za použití ampicilinu jako výchozí látky, čímž se značně zjednoduší uvedený způsob a získá se požadovaný produkt o vysokém stupni čistoty.

Tento vynález se také týká nové sloučeniny, alfa-bromdiethylkarbonátu, nového způsobu její výroby, nových meziproduktů pro výrobu alfa-bromdiethylkarbonátu, a použití'alfa-bromdiethylkarbonátu při výrobě ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 6-aminopenicilanové a penicilinů, jako penicilinu G, penicilinu _. V a ampicilinu a zlepšení způsobu výroby ethoxykarbonyloxyethylesterů kyseliny 6-aminopenicilanové, penicilinů a cefalosporinů.

Velmi výhodně se při esterifikačním postupu jako reakční složky používá alfa-bromdiethylkarbonátu. Jeho použití vede zvláště k vysokému výtěžku a vysoké čistotě konečného produktu, jako bakampicillinu.

Prvního cíle tohoto vynálezu, spočívajícího ve výrobě 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 6-/D-/-/alfa-amino-alfa-fenylacetamido/penicilanové vzorce I

NH₂ co-n \ /^снз c

|\<«³ —CH-COO-CH-O-COOC„H_

I /I/

je možno dosáhnout stupni, které se vyznačují tím, že se a/ nechá - reagovat ampicilin, s výhodou ve formě alkalické soli, · s reaktivním derivátem kyseliny acetooctové za vzniku odpovídajícího enaminu obecného vzorce II

CO-N-----CH-COOX /II/

kde

R¹ znamen^á alkykivou skupou s 1 až 4 atomy uhlíku, pop^řípa^dě su^bstⁱtuov^an^ou arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R² znamen^á vod^ík, alkylovou s^kupi.nu s ¹ a^{ž 4} atomy uh^lí^ku^, pop^řípadě suljstRuovanou arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupinu nebo aminoskupinu a

X znamená alkalický kov, kov alkalické zeminy nebo organickou bázi., b/ výsledný meziprodukt se nechá reagovat s alfa-bromdiethylkarbonátem vzorce III

CH₃ /III/ za vzniku odpovídajícího esteru obecného vzorce IV

CO-N

R—С H

CH-COO-CH-O-COOC-H,

I

CH₃ kde

3

R , R a R mají význam uvedený výše a c/ získaná sloučenina se hydrolýzuje v kyselém prostředí za vzniku sloučeniny vzorce I.

Esterifikační reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a sloučeninou vzorce III se může provádět ' za přítomnosti esterifikačního katalyzátoru nebo bez něho.

Přídavek katalyzátoru v tomto stupni značně zkracuje reakční dobu a poskytuje vyšší výtěžek produktu o vyšším stupni čistoty.

K tomuto účelu se jako katalyzátoru mohou použít kvarterní amoniové soli, například tetrabutylamoniumbromid, bromidy nebo jodidy alkalických kovů a cyklické ethery.

Katalyzátor se může používat v množství, které se mění od 0,005 až 0,10 molárních dílů na . . 1 molární díl sloučeniny vzorce III do množství rovného molárnímu množství sloučeniny vzorce III.

Při výhodném provedení se tetrabutylamoniumbromid používá v množství od 0,01 do 0,10 molárních dílů na 1 molární díl sloučeniny vzorce III. ’

3

Příklady ilustrujícími skupiny R , R a R jsou:

alkyl: CH₃, C2H5, n-C-^H?, i-C₃H?, n-C4Hg, alkoxyskupina /R³ pouze/: 0CH₃, OC2H5, OCH₂CH₂CH₃, OCH/CH₃/₂, O/CH₂/₃CH₃, _Sryl:

substituovaný aryl: fenyl substituovaný halogenem, jako Cl nebo Br,

Skupina X je zvolena ze skupin dobře známých v oboru například:

alkalický kov:-sodík, draslík, kov alkalické zeminy: vápník, hořčík, organická báze: organické báze, které jsou dobře známé při syntéze penicilinu, například terciární aminoskupiny, triethylamin, ethylpiperidin a methylmorfolin.

Při výhodném provedení vynálezu, skupina chránící aminoskupinu ampicilinu je 1-methoxykarbonylpropen-2-ylová nebo l-ethoxykarbonylpropen-2-ylová skupina, pro kterou výhodným meziproduktem je sodná nebo draselná sůl kyseliny N-/l-methoxykarbonylpropen-2-yl/penicilanov^é nebo N^-/l^-et^hox^ykar^bonylpro^pen^-2-yl/penicilanov^é obecn^ého vzorce II /R¹ znamen^á meth^yl, 2 3

R znamená methyl, R- znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a X znamená sodík..nebo draslík/.

Meziprodukt obecného vzorce IV je stabilní v neutrálním nebo alkalickém prostředí, zatímco v kyselém prostředí je možné jednoduše, rychle a selektivně odstranit skupinu, která chrání aminoskupinu. ·

Skupina chránící aminoskupinu ampicilinu se může zvolit ze skupin, které jsou známé v oboru. '

Alfa-bromdiethylkarbonát, sloučenina vzorce III, která je nová, se může vyrobit reakcí odpovídajícího alfa-chlordiethylkarbonátu s bromidem sodným, jak je formou příkladu uvedeno dále.

Přesněji proto způsob výroby podle výhodného provedení tohoto vynálezu zahrnuje tyto stupně:

- převedení trihydrátu ampicilinu v polárním rozpouštědle, například v N,N-dimethylformamidu, na jeho sůl, například draselnou a potom tvorbu odpovídajícího enaminu obecného vzorce II reakcí s derivátem kyseliny acetooctové, například methylacetoacetátem,

- přidání esterifikačního - katalyzátoru, s výhodou tetrabutylamoniumbromidu,

- přidání alfa-bromdiethylkarbonátu do reakční směsi za vzniku 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru ampicilinu ve formě.enaminu obecného vzorce IV,

- hydrolýzu chránící skupiny působením zředěné kyseliny chlorovodíkové v organickém rozpouštědle, například n-butylacetátu a vodě,

- získání hydrochloridu bakampicillinu nasycením vodné ' ·· fázenapříklad chloridem sodným a extrakci vhodným rozpouštědlem, například n-butylacetátem,

- odpaření roztoku za nízkého tlaku v n-butylacetátu pro kryftalizaci produktu o vysokém stupni čistoty, přičemž produkt se potom izoluje filtrací.

Mezi hlavními výhodami způsobu podle vynálezu je nejdůležitější výhodou to, že tímto postupem je možné získat hydrochlorld bakampicillinu prakticky v jediné operaci a o vysokém stupni čistoty. .

Ve skutečnosti nečistoty přítomné v produktu získaném způsobem podle tohoto vynálezu jšóu zanedbatelné ve . srovnání se známými postupy podle dosavadního stavu techniky.

Jiná rovněž tak důležitá výhoda spočívá v tom, že se ' -jako -výchozí látky používá tihydrátu ampicilinu, který je známé antibiotikum, ' jež lze snadno získat v čisté formě a s nízkými náklady.

Meziprodukt obecného vzorce, II se může snadno vyrobit jak je například popsáno v britské patentové přihlášce č. 991 586 s výtěžkem překračujícím 95 %, reakcí trihydrátu ammicilinu.'s' rpthylacetoacetáter nebo ethylacetoacetáeem v množství překračujícím o 10 až 50 % stechiometrický poměr, v přítomnosti organické báze nebo uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu draselného.

MeZproduktobecného vzorce II se může izolovat a při esterifikační reakci přidat v . .pevné formě. . Tento.· meéiprodukt se může bez izolace potižS^ k esterifikaci ve stejném rozpouštědle, ve kterém probíhala . reakce vedoucí ke vzniku enaminu obecného vzorce II.

Reakce vedoucí ke vzniku enaminu ^ppitH-nu obecného vzorce II se provádí v aprotikkém polárním ^^ои^ёй^, jako v.N,N-dimrehyyacetaridu, Ν,Ν-dimethylformamídu, direthoxyethanu, direthyУsuУfsxiěu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu.

K ukončení reakce postačí ponechat složky smPsi ve styku za teploty mrz i 0 a 60 °C, s výhodou mrz i 20 a 30 °C,. po dobu 2 až 8 hodin, s výhodou 3 holiny.

Sloučenina obecného vzorce II se půže vyrábět acylací kyseliny 6-aminopiencilansvé s odpovídajícím enarinovýp derivátem fenylglycinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, která se potop může přímo esterifikovat a převést na idcгшriciУУin, isolací sloučeniny obecného vzorce II.

Esterifikační reakce po přidání aifa-brcrdletlyikarisnátu k . uvedené probíhá za teploty mezi 15 a 80 °C, s výhodou mrzi 45 a 55 °c, po dobu 1 až 24 hodin, s výhodou 5 až 10 hodin.

Esterifikace se s výhodou provádí v organickém rsiioujtёdlz, jako meenyXenchloridu nebo acetonu, dimethylacetamidu, dimethyioomamidu a dirrthylsulfoxidu nebo ve smPsi organických rozpouštědel.

Je také možné organického rozpouštědla, které obsahuje vodu. PosžSjezli se acetonu, jako rozpouštědla při esterifikaci, je žádoucí pouužt také este^^kaš^^^ katalyzátoru.

Pro nejsnadnnjší a nejvýhodinjší podmínky pro průmyslové účely se esterfikoOTaný enarin obecného vzorce IV izoluje tír, že se reakční směs zředí vodou a potop extrahuje vhodným a vodou nemtsitelným rozpouštědlem, například n-butylacetáter.

Acctátová fáze se míchá se zředěný 0,2 až 0,3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, dokud se chránící skupina úplně nehydrolyzuje. Toho se dosahuje za dobu styku 2 až 8 hodin, s výhodou 4 až 5 holin, při běžné teplotě.

Přidáním chloridu sodného se sloučenina obecného vzorce I odddlí od vodné fáze ve foirě hydrocciooldu, který se extrahuje vhodným rozpouštědlem, například n-iutylaiztáter.

Odpařováním organické fáze za nízkého tlaku při teplotě 40 °C až na malý objem odparku s krystaližací. se dostane sloučenina obecného vzorce I.

Kryytalický produkt se oddUtruje, promyje a suší za sníženého tlaku.

Nááseddjící příklady ilustrují současný pohled na tento vynález, aniž by vynález jakkoli omreovaly.

Přikladl

Způsob výroby aila-brsrdietlyikarisnátu

NaBr + Cl-CH-0C00C⁹Hc —^acet?? > Br-CH-0C00CnH_c + NaCl ’ i ²⁵ i ²⁵ ch₃ ch₃

102,9 g bromidu sodného rozpuštěného v 600 ml acetonu·se nechá reagovat 2 až 3 hodiny za ^tep^lo^ty matnosti ^/20 a^{ž 25} °C/ se ^{152,6 g} a^lfa^-chlor^dieth^ylkar^bonátu roz^pušt^ěn^ého ve 100 ml acetonu.

^Směs ^se potom o^dpařuje za sn^ížen^ého ^tla^ku ^při n^^ké te^plot^ě maxⁱmáln^ě 35 °C, dok^ud se nezíská polopevná látka. Reakční směs se potom rozdělí mezi vodu a ethylether. Vodná fáze se oddělí a poté dvakrát extrahuje vždy 400 ml ethyletheru.

Spojené organické fáze obsahující alfa-bromdiethylkarbonát se promyjí 800 ml vody,

000 ml 1% vodného roztoku metabisulfátu sodného a 1 000 ml nasyceného roztoku chloridu sodného.

Organická fáze se suší síranem hořečnatým a potom odpaří za sníženého tlaku při nízké te^plo^tě maxwálně ³⁵ °C. Ve výt^ěžku ⁶0 % se zís^ká titulní slou^čenⁱna ve ^form^ě kapalin^{y, k}ter^á je zpočátku bezbarvá nebo slabě žluto hnědá.

Produkt se použije přímo v esterifikačním stupni podle příkladu 2 uvedeného dále.

Příklad 2

25,08 /0,181 mol/ jemně · rozmělněného bezvodého uhličitanu draselného se suspenduje ve 200 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a přidá se 32,4 ml /0,3 mol/ methylacetoacetátu a 60,4 · g /0,15 mol/ trihydrátu ampicilinu.

Směs se udržuje . za r^ychlého m^íc^hán^í 5 ^ho^din ^při teplot^ě 20 až 25 °C a ^potom se ^přidá 46,1 g /0,234 mol/ bromdiethylkarbonátu·, 6 g /0,02 mol/ tetrabutylamoniumbrornidu a 100 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu.

Vše se za m^íc^hán^í zah^řív^á 10 ^ho^din na te^plotu ⁴0 až 42 °C a reakcí ^hmota se v^ylije na směs sestávající z 1 200 ml vody a 400 ml n-butylacetátu.

Vodná fáze se shromáždí a extrahuje dalšími 100 ml n-butylacetátu.

Opětovně spojené organické fáze se dvakrát promyjí vždy 100 ml vody. K míchané organické fázi se přidá 150 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a 370 ml vody a vše se nechá míchat za tep^loty ²² až 2³ °C ^{4 h}odiny.

Vodná fáze se oddělí a organická fáze se extrahuje’100 ml vody.

Spojené vodné fáze se upraví na pH 4 pomocí 10% vodného roztoku uhličitanu sodného, k tomu se přidá.uhlí jako bělicí činidlo a provede se filtrace.

K vodnému filtrátu se přidá 300 ml n-butylacetátu a 80 g chloridu sodného.

Organická fáze se oddělí a vodná fáze extrahuje 200 ml n-butylacetátu.

Spojen^á . ^fáze v n-^bu^tylacetátu se o^dpa^{ří při} níz^kém ^tla^ku za te^p!ot.^{y 40} °C na o^bjem ^přibližn^{ě 3}00 ml. ^produkt se nech^á k:rysta^lova^t I^{5 h}odiⁿ za te^plo^ty +⁵ °C.

Krystaly se filtrují, promyjí 100 ml n-butylacetátu a 100 ml ethylacetátu a za sníženého ^tla^ku suší za ^te^plo^{ty 40} °C za ^dot»u ²⁴ hodin.

ó

Výtěžek činí 54,2 g /72 %/ 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 6-/D-/-/alfa-amino^-alfa^-fen^ylacetami^do/^penicilanov^é o ^te^plo^tě t^án^í l⁶0 a^ž 162 °C /za rozladu/ a charakteristikách v souladu se vzorkem autentického hydrochloridu.

Příklad 3

36,4 g /0,075 mol/ draselné soli kyseliny N-/l-methoxykarbony1-2-propeny1/-6-/D-/-/-alfa-amono-alfa-fenylacetamido/penicilanové se přidá k roztoku 17,8 g /0,116 mol/ alfa-chlordiethylkarbonátu a 3 g /0,01 mol/ tetrabutylamoniumbromidu ve 150 ml N,N-dimethylform^idu. ^{Za mí}chán^í teplot v^ys^toup^í na ⁴⁵ °C a u^držuje se v rozmezí ⁴⁵ až 50 °C ^po dob^u 5 hodin.

vodného roztoku chloridu sodného a 600 ml n-butylacetátu. se organická fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje 100 ml

Jakmile je zahřívání ukončeno, reakční směs se vylije do směsi tvořené 300 ml 14% Směs se míchá 10 minut, potom n-butylacetátu.

Spojené organické fáze sodného odpařují za nízkého se po dvojnásobném tlaku, až se získá promytí 75 olej.

ml 14% vodného roztoku chloridu

Olej se míchá s 200 ml za míchání upraví na pH 1,5 tetrahydrofuranu a přidáním celkem 12

100 ml vody a získaný roztok o pH 4,8 ' se ml 6 N kyseliny chlorovodíkové ' během hodiny.

Poté, co se roztok nechá stát další hodinu za teploty místnosti, tetrahydrofuran se o^dstraní ^při níz^kém t^k.u za teplot^{y 4}0 °(\ fázi o objemu 150 ml a potom se přidá 15 g ^přidá se 1!30 m^l n^-but^ylace^tátu ^ke z^bývaj^ící vo^dn^é chloridu sodného.

Organická fáze se oddělí a vodná fáze ^při sn^ížen^ém t^la^ku za za te^plot^{y 5} °C.

ⁿⁱc^{ké f}áze. se od^pa^{ří k}r^ys^talova^t 1⁵ ho^din se extrahuje 100 te^plot^{y 4}0 °C na ml n-butylacetátu. Spojené orgaobjem 120 ml. Produ^kt se necM

Produkt se poté a 50 ml ethylacetátu. Sušení filtruje, promyje 50 ml n-butylacetátu se prov^ádí při sn^ížen^ém tla^ku za ^te^plot^{y 4}0 °C. Ta^k se · zís^ká ^25,2 g /^^,9 ’ %/ h^ydrochlori^du 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 6-/D-/-/-alfa-amino-alfa-fenylacetamido/penicilanové o te^plo.tě tání ¹⁶0 až 162 °C.

Analytické stanovení:

Titr: 97,82 %, úhe^l optic^ké oUhvosti: + ^166,3° ^/c = 1, С₂НдОН ⁹⁵°Д pH: 4,05 /2% vodný roztok/, obsah vlhkosti.: 0,82 %, zbytková IČ a NMR zbytkový rozpouštědla: 0,45 % ethylacetátu, 0,98 % n-butylacetátu, spektra jsou standardní, ampicilin: 0,06 %.

Příklad

16,2 ml /0,15 mol/ methylacetoacetátu přidá k suspenzi 12,54 g /0,0907 mol/ jemně ve 100 ml N,N-dimethylformamidu.

a 30,2 ' g /0,075 mol/ trihydrátu ampicilinu se práškovitého bezvodého uhličitanu draselného

Směs se rovat značná udržuje, za fluidizace m^íchán^í 3 ho^diny za hmoty.

te^plot^y 22 až 23 °C a ^po této do^bě se m^ůže pozo^-

Nyní se přidá 17,8 g /0,117 mol/ alfa-chlordiethylkarbonátu, 3 g /0,01 mol/ tetrabutylamoniumbromidu a 50 ml N,N-dimethylformamidu v uvedeném pořadí.

^Sm^ěs se za^hřívá za mích^án^í 5 ^ho^din na teplotu ⁴⁵ a^ž 50 °C a potom se nech^á stát 15 hodin za teploty +⁵ C.

Reakční hmota se vylije na směs sestávající z 600 ml vody a 200 ml n-butylácetátu a míchá se až se získá úplný roztok. Vodná fáze se oddělí a extrahuje dalšími 50 ml n-butylacetátu.

Opět spojené organické se přidá 75_ ml 1 N kyseliny loty 22 · až °C.

fáze se dvakrát promyjí vždy 50 ml vody. K míchané organické fázi chlorovodíkové a 185 ml vody a nechá se míchat 4 hodiny za tepfáze se oddělí a pomocí 10% vodného roztoku uhličitanu sodného, poté se přidá uhlí jako bělicí

Vodná ví na pH 4 činidlo a provede se filtrace.

organická fáze extrahuje 50 ml vody. Spojené vodné fáze se upraK vodnému filtrátu se přidá 150 ml n-butylacetátu a 40 g chloridu sodného. Organická fáze se oddělí a vodná fáze extrahuje 100 ml n-butylacetátu.

. ^Spojené ^bu^tylace^tátuové ^fáze se o^dpa^{ří při} n^^kém t^la^ku za teploty ⁴⁰ °C na p^řibli^žn^ě 1⁵⁰ ml. Produ^kt se nech^{á k}r^ysta^lovat 1^{5 h}o^din ^při te^plotě +⁵ °C. Potom filtrace a promytí 50 ml n-butylacetátu a 50 ml ethylacetátu.

o^bjem se ^prove^de za teploty °C 24 hodiⁿ. Výtěžek činí 20^,8 ^g /55 %/ ' h^ydrochloridu 1-ethoxy^karbony^loxye^thyles^teru ^kyse^lin^{y 6}-/D-/-/-al^fa-amⁱno-al^fa-^feny^lacetamⁱdo/penⁱc^ilanov^é o teplot.ě ^tán^í ·I⁵⁹ a^ž 16]. C a charakteristických parametrech

Vlhký produkt suší se za nízkého tlaku 1 330 Pa, poté se v sušení pokračuje °C ²⁴ hodi-n potvrzených autentickým vzorkem.

Příkl'ad 5

Směs 160 ml acetonu, 22,6 g -2-propenylaminofenyloctové, linu se míc^há za te^plot^{y -20}

6,9 až -30 /0,075 mol/ draselné soli kyseliny D-/-/-N-methoxykarbonylml /0,088 mol/ ethylchlorformiátu a 3 kapky N-methylmotfo°C po do^bu 15 mi.nut.

opatrně přidá za míchání roztok 16,2 g kyseliny 6-aminopenicilanové rozpuštěné ve 35 ml vody a potom se přidá 7,6 g /0,075 mol/ triethylaminu. Směs se zře^dí 90 m^l acetonu a·ochladí na te^plo^tu ^-20 °C.

K této reakční směsi se

Po 45 minutovém míchání bez dodatečného chlazení

23,4 /0,117 mol/ alfa-bromdiethylkarbonátu, 3 g /0,01 N,N-dime thylformamidu.

se k mol/ roztoku přidá v uvedeném pořadí tetrabutylamoniumbromidu a 250 ml °c. :

200 ml n-butylacetátu a extrahuje dalšími 50 ml ^Směs se 'míchá 18 hodin za ^te^plot^y 25 tvořenou 600 ml vody a Vodná fáze se oddělí a se rea^kčn^í hmota na^lije na sirás míchá dokud se nedostane úplný ^době

Po této . vše se . n-butylacetátu.

roztok.

fáze se dvakrát promyjí vždy 50 ml vody a k organické fázi se ' Spojené organické

185 ml vody a přikapává za míchání 1 N kyselina chlorovodíková až se dosáhne pH 1,9. se nec^há m^íc^hat ^{4 h}odiny za teploty ²² až ²3 °C.

přidá

Směs

Vodná fáze se oddělí a organická fáze se extrahuje 50 ml vody. Spojené vodné fáze se upraví na pH 4 pomocí 10% vodného roztoku uhličitanu sodného, k roztoku se přidá aktivní .uhlí a . potom filtruje. K vodnému filtrátu se přidá 150 ml n-butyloacetátu a 40 g chloridu sodného.

Organická fáze se oddělí a vodná fáze extrahuje 100 ml n-butylacetátu. Spojené butylace^tá^tové ^fáze se o^dpa^ří pri nízkém ^tla^ku·za ^te^plo^{ty 40} °C na objem ^přit>li^žně'150 ml. ^pro^- du^kt se nec^{há k}r^ys^talovat 1⁵ hodin za ^te^plot^y +⁵ °C.

Poté se provede filtrace, promytí 25 ml n-butylacetátu a 25 ml ethylacetátu a suší za snížené^ ^tlaku 1 330 Pa ^při ^te^plotě ²5 °C ^po dobu 24 hodin.

Výtěžek činí 1,17 g hydrochloridu 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 6-/D-/-/-alfa-amⁱno-a^lfa-^fen^ylace^tam^ido/pen^lc^ilanové, o ^te^plot^ě tán^í 159 až 1⁶1 °C a charakteri^sti^cký^ch parametrech /nukleární magnetická resonance, chromatografie na tenké vrstvě/, potvrzených autentickým vzorkem.

Příklad 5a

Postup z příkladu 5 se opakuje s tím rozdílem, že se kyselina 6-aminopenicilanová rozpustí ve 20 ml . vody místo v 35 ml vody.

Výtěžek činí 1,05 g hydrochloridu 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 6-/D-/-/-alfa-amino-alfa-fenylacetamidd/penicilanové, jako bílého krystalického prášku o teplotě ^tán^í 1.48 a^{ž 151} °^C /za rozk^u/ a c^hara^kteristickýc^{h p}arametrech /chromatografie na tenké vrstvě, infračervené spektrum/ potvrzených autentickým vzorkem.

Příklad. 6

6,25 g /0,045 mol/ jemně rozmělněného bezvodého uhličitanu draselného se suspenduje v 50 ml dimethylsulfoxidu apřidá 8,1 ml /0,075 mol/ methylacetoacetátu a 15,1 g /0,0375 mol/ trihydrátu ampicilinu.

Sm^ěs se udržuje za r^yc^hl^ého m^íc^hán^í 5 ^ho^din ^při te^plot^{ě 20} a^{ž 2}5 °C a ^pot^é se ^při^dá

11,5 g /0,059 mol/ bromdiethylkarbonátu a 25 ml dimethylsulfoxidu.

^Vše se za^hřív^á za mrhání 17 hodin na teplotu ³⁵ . a^{ž 3}7 °C. Reakční hmota se vylije na směs sestávající ze 300 ml vody a 100 ml n-butylacetátu.

Vodná fáze se shromáždí a extrahuje dalšími 100 ml n-butylacetátu.

Znovu spojené organické fáze se dvakrát promyjí vždy 25 ml vody'.

К míchané organické fázi se přidá 92,5 ml vody a 7,0 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové pro ú^pravu pH na 1,⁹. ^Vše se nech^á m^íc^ha^t za te^plot.^{y 22} a^ž 23 °C ^2,5 hodin^y.

Vodné fáze se oddělí a organická fáze se extrahuje 25 ml vody. Spojené vodné fáze se upraví na pH 4 s 10% vodným roztokem uhličitanu sodného, poté se přidá aktivní uhlí a provede filtrace. '

К vodn^ému ^filtr^átu se ^{přidá 75} m^l n-^but^ylacetátu a 3^{7 g} ch^ridu s°^dné^h°. °^rg^ani^cká ^fá^ze se oddělí a vodná fáze extrahuje 50 ml n-butylacetátu. Spojené n-butylacetátové fáze se od^pa^{ří př}i n^íz^kém ^tla^ku za teploty ⁴⁰ °c na objem p^řib^ližn^ě 75 m^l. Produ^kt se nech^{á k}r^yste^lova^t 1⁵ ho^din za te^plot^y +⁵ °c.

Poté se provede filtrace, promyté 25 ml n-butylacetátu a 25 ml ethylacetátu a sušení za sn^ížen^ého ^tla^ku p^ři teplote ⁴0 °C 3 ho^din^y.

Výtěžek činí 1,9 g /10 %/ 1-ethox^ykar^b°n^yl°x^yeth^ylesteru kyseliny 6-/D-/-/-alfa-amino^^a^en^acetamido/penicilanové o te^plo^tě tení ¹⁶⁰ až 1⁶² °c a charakteristických ^parametrech po^tvrzen^ých autenteck-ým vzorkem hydroch^ridu /^napříkl^ad IČ: ^ný 1 79^{0 c}m”¹, ^beta-la^ktarnkarbonyl/.

P. říklad 6a

Příklad 6a

Postupuje-li se podle příkladu 4, esterifikací ampicilinu se dostane sůl s ethylacetoa^cetátem. V^ýslede^{k či}ní ^16,1 g ^bílého kr^ystalic^kého ^produ^ktu. Teplota t^ání 144 až 148 °c /tottoliho aparát/.

IČ analýza a

Hodnota pH : 3,55 chromatografie na tenké vrstvě potvrzují očekávaný výsledek. K.f u 2% vodného roztoku. Popel: 95,2 %,

0,35 %.

celkový zbytek rozpouštědel: 3,5 %.

jak je u vedeno výše s tím rozdílem,

Postupuje se provádí ve dvou fázích. První podíl o hmotnosti 9 g se nácd p^řičem^ž vše se nectá zaliř^íva^t 3 ^ho^din^y na te^plotu 45 že se přidání cdordiethylkarbonátu přidá bezprostředně a 9 g po 2 hodi°c.

^Zís^ká se ^13,7 g kr^ys^talic^ké^ho bé^žové^ho produ^ktu o teplo^tě t^án^í 143 a^ž 1⁴⁶ °C /tottoliho aparát/. IČ analýza a chromatografie na tenké vrstvě potvrzují očekávaný výsledek.

K.f.: 0,2 %, hodnota pH: 3,43 u 2% vodného roztoku, popel: 94,8 %, zbytková rozpouštědla: B 2,6 %.

Další znaky tohoto vynálezu týkající se použití nové sloučeniny alfa-bromdiethylkarbonátu, pro výrobu ethoxykarbonyloxyethylesterů kyseliny 6-aminopenicilanové, . penicilinů a cefalosporinů, se popisují dála.

Ze souhrnného hlediska tento vynález zahrnuje

1. použití alfa-bromdiethylkarbonátu pro výrobu ethoxykarbonyloxyethylesterů kyseliny 6-aminopenicilinové, penicilinů, jako penicilinu G, penicilinu V a ampicilinu, a cefalosporinů,

2. způsob výroby ethoxykarbonyloxyethylesterů kyseliny 6-aminopenicilanové, penicilinů a cefalosporinů, vyznačující se tím, že se nechá reagovat kyselina 6-aminopenicilanová, penicilín nebo cefalosporin, nebo jejich sůl s·alfa-bromdiethylkarbonátem za vzniku ethoxykarbonylethylesteru kyseliny 6-aminopenicilanové, penicilinu a cefalosporinů,

3. zlepšení při esterifikací kyseliny 6-aminopenicilanové, penicilinu nebo cefalosporinu alfa-halogendiethvlkarbonátem, kteréžto zlepšení spočívá v použití kvartérní amoniové sloučeniny v esterifikačním stupni, při kterém je uvedená kvartérní amoniová sloučenina přítomna v množství 1 až 25, s výhodou 1 až 10 %, vztaženo na ekvimolární množství kyseliny, 6-aminopenicilánové, penicilinu nebo cefalosporinů.

Ethoxykarbonyloxyethylester v části kyseliny 6-aminopenicilanové a penicilinu G je používán jako známá skupina v oboru při výrobě některých požadovaných polosyntetických esterů penicilinu acylací aminoskupiny v poloze 6, po odstranění bočního řetězce se získá například penicilín G.

Tento znak vynálezu se týká zlepšení při výrobě a vztahuje se ^k výrobě esterů reakcí solí kyselin karboxylových s alfa-bromdiethylkarboxylátem.

Reakce kovových.' solí karboxylových kyselin s alkylhalogenidy nebo vysoké a dobu.

arylaikylhalogenidy reakce obvykle vyžaduza vzniku esterů je dobře známa. Avšak výtěžky nejsou zvláště je ostřejší podmínky, jako vyšší teploty a/nebo delší reakční

Tyto ostřejší podmínky omezují užitečnost při syntetické reakci a průmyslovou použitelnost vzhledem k tepelné citlivosti a nestálosti látek, jako jsou pyrethroidy, prostaglandiny, peptidy, peniciliny a cefalosporiny.

Britský patentový spis Č. 1 443 738 uvádí použití kvartérní amoniové soli penicilinů a cefalosporinů místo jejich kovových solí při výrobě esterů penicilinů a cefalosporinů.

Výroba kvartérní amoniové soli kyseliny může být časově náročná a nákladná. Avšak jak je uvedeno v britském patentovém spise č. 1 443 738, není nezbytné nejprve vyrobit kvartérní amoniovou sůl penicilinu nebo cefalosporinů, ale reakce se může provádět tím, že se nechá reagovat kovová sůl karboxylové kyseliny, to jest kyseliny 6-aminopenicilanové, penicilinu nebo cefalosporinů s alkylhalogenidem nebo arylalkylhalogenidem v přítomnosti kvartérní amoniové soli, odlišné od soli karboxylové kyseliny.

Podle tohoto vynálezu nyní bylo nalezeno, že není nezbytné používat uvedené kvartérní amoniové soli ve stechiometrickém množství, vztaženo na karboxylovou kyselinu, to jest kyselinu 6-aminopenicilanovou, penicilín nebo cefalosporin, ale že dostačuje menší množství než stechiometrické, vztaženo na karboxylovou kyselinu, to jest kyselinu 6-aminopenicilanovou, penicilín nebo cefalosporin.

Tento vynález se proto týká způsobu výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 6-aminopenicilanové, penicilinu nebo cefalosporinů reakcí kovové soli nebo kyseliny 6-aminopenicilanové, penicilinu nebo cefalosporinů s alfa-halogendiethylkarbonátem v přítomnosti kvartérní amoniové soli odlišné od soli uvedené karboxylové kyseliny, přičemž kvartérní amoniové sloučenina je přítomna v menším množství, než je množství stechiometrické, vztaženo na kyselinu 6-aminopenicilanovou, penicilín nebo cefalosporin.

Podle tohoto vynálezu se používá 1 až 25 % ekvivalentu kvartérní amoniové soli na každý ekvivalent kovové soli karboxylové kyseliny a účelně se používá 1 až 10 % ekvivalentu kvartérní aminové soli.

Kvartérní amoniová sůl karboxylové kyseliny se účelně vyrábí reakcí kovové soli karboxylové kyseliny s kvartérní amoniovou solí jiné kyseliny, než je uvedená karboxylová kyselina, obvykle minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková nebo kyselina sírová.

Vhodné kovové soli karboxylových kyselin pro použití podle tohoto znaku vynálezu /bucl jako prekurzory kvartérní amoniové soli karboxylové kyseliny nebo jako takové/ jsou alkalické soli nebo soli alkalických zemin, jako sodné, draselné, lithné, hořečnaté a vápenaté soli.

Vhodné kvartérní amoniové soli kyselin jiných než karboxylové kyseliny /pro použití buá jako prekurzory kvarterních amoniových solí karboxylových kyselin nebo jako takové/ zahrnují například tetraalkylamoniové soli, jako tetra-n-butylamoniumbromid a cetyltrimethylamoniumbromid a kvartérní pyridiniové soli, jako cetylpyridiniumbromid.

Vhodné halogenidy zahrnují fluoridy, chloridy, bromidy a jodidy, s výhodou aktivované fluoridy nebo aktivované chloridy, nebo bromidy nebo jodidy.

Esterifikace podle tohoto znaku vynálezu se může provádět v přítomnosti rozpouštědla nebo nepřítomnosti rozpouštědla. Mezi vhodná rozpouštědla se zahrnují nižší alifatické alkoholy, nižší alifatické ketony, nižší alifatické amidy kyseliny mravenčí a dimethylsulfoxid. Nepoužije-li se alternativně rozpouštědla, může se použít přebytku halogenidu tvořícího ester, zvláště je-li kapalný za reakční teploty.

Při dřívějším popsaném znaku tohoto vynálezu, týkajícím se použití alfa-bromdiethylkarbonátu pro výrobu ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 6-aminopenicilanové, penicilinů a cefalosporinů, se podle volby používá katalyzátoru.

Při reakci se může použít přibližně ekvimplárního množství kvartérní amoniové soli karboxylové kyseliny a halogenidu tvořícího ester. Výhodně se používá 5 až 100 % přebytku halogenidu tvořícího ester na každý použitý ekvivalent soli karboxylové kyseliny a s výhodou přebytku 20 až 60 % halogenidu tvořícího ester.

Zlepšení esterifikace podle vynálezu je zvláště vhodné pro výrobu esterů kyseliny

6-aminopenicilanové, penicilinu nebo cefalosporinu a podle výhodného provedení vynálezu karboxylová kyselina může mít vzorec XI nebo vzorce XII kde

R¹ znamená atom vo^díku nebo acylovou skupinu, zvlňte su^bstⁱtuovanou acetylovou skupinu^, jako fenylacetylovou, alfa-arninofenylacetylovou, alfa-amino-p-hydroxyfenylacetylovou, fenoxyacetylovou, alfa-karboxyfenylacetylovou nebo alfa-karboxy-3-thienylacetylovou skupinu, nebo pokud karboxylová kyselina má vzorec XII, znamená skupinu vzorce XIII

J-^0CH3 /XIII/

N--Г~С

R3-NH—\₀_ v němž

R znamená atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu, jako benzyloxykarboxylovou, trimethylsilylovou nebo terc.-butyloxykarboxvlovou skupinu a

R znamená· atom vodíku, alkylovou skupinu,, například methylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, například hydroxvmethylenovou skupinu, alkoxy- nebo aryloxymethylenovou skupinu·nebo acetoxymethylsnovou skupinu, nebo acetoxyskupinu nebo substituovanou acetoxyskupinu, například alkvládetoxyskupinu, arylacetoxyskupinu, arylaiky1acetoxyskupinu nebo skupinu vzorce QgH^-uHOH-CO-.

Při způsobu výroby esterů penicilinů a cefalosporinů podle vynálezu je halogenidem tvořícím ester alfa-halogendialkylkarbonát vzorce

CH3“CH/X/-O-CO-O-CH2“CH3 , kde

X znamená atom chloru, bromu nebo jodu, s výhodou atom bromu..

Při výhodném provedení vynálezu se pro výrobu esterů penicilinů a cefalosporinů jako kvarterní amoniové soli používá tetra-n-butylamoniumbromidu..

. Autent^ičnost vý^še uvedené·nov^é slou^čenⁱny^, et^hyl-[a^lfa-bromethylkarbonátu]^, je ^po^tvrzena touto · nezávislou syntézou:

24Ó966

Směs 35 g /0,3 mol/ diethylkarbonátu v 50 ml chloridu uhličitého a 0,1 g alfa-azoisonuxzyronitrilu se zahřívá při mírném refluxu a po malých dílech se během 8 hodin přidá -28,δ g /0,i mol/ dibromdiethylhydantionu společně s dalšími 6 podíly 0,05 g alfa-azoisobutyronitrilu, přičemž se dává pozor, aby se volný brom neakumuloval v reakční směsi.

Na konci reakce se směs podrobí frakční destilaci za sníženého tlaku. Dostane se 32,3 g /82% výtěžek/ čistého ethyl/alfa-bromethylkarbonátu/.

Příklad 7

Způsob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru benzylpenicilinu

Směs 7,4 g /20 mmol/ draselné soli penicilinu G, 4,6 g /30 mmol/ ethy1/alfa-chlorethylkarbonát/, 0,8 g /2,5 mmol/ tetra-n-butylamoniumbromidu a 80 ml acetonu se míchá a zahřívá za mírného refluxu 4 hodiny.

Přebytek acetonu se oddestiluje za částečně sníženého tlaku a odparek se trituruje ledově chladnou směsí vody a methylisobutylketonu. Odpařením suchého methylisobutylketonu za sníženého tlaku se dostane 3,8 g polo-krystalického oleje, který triturací usazenin z ethanolem poskytne 0,9 g bílých krystalů alfa-/ethoxykarbonyloxy/ethylesteru penicilinu G, který má podle vysokotlaké kapalinové chromatografie čistotu 98 až 99 %.

Analýza:

nalezeno: 43,0 % C, 7,4 % H, 7,7 % N, vypočteno: 43,4 %C, 7,4%H, 8,0%N.

Příklad 8

Způsob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru benzylpenicilinu

Pokus z předcházejícího příkladu 7 se opakuje za použití 5,9 g /30 mmol/ ethyl/alfa-bromethylkarbonátu/ namísto ethyl/alfa-chlorethylkarbonátu/, přičemž po odpaření methylisobutylketonu se získá 6,0 g polokrystalického oleje. Triturací tohoto oleje horkým ethanolem a potom ochlazením se dostane 2,5 g /35% výtěžek/ bílých krystalů alfa-/ethoxykarbonyloxy/ethylesteru penicilinu G.

Příklad 9

Způsob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru benzylpenicilinu

25,08 g /66,7 mmol/ benzylpenicilinátu draselného, 0,50 g /6,0 mmol/ hydrogenuhličitanu sodného a 2,15 g /6,67 mmol/ tetrabutylamoniumbromidu se pozorně -míchá v 41 ml methylenchloridu a zahřívá na teplotu 40 °C.

Při této teplotě se přidá 17,16 g /86,7 mmol/ alfa-bromdiethylkarbonátu a suspenze se míchá 4,0 hodiny. Poté se přidá 30 ml vody a dále minerální kyselina do dosažení pH přibližně 5.

Směs se míchá zhruba 4 hodiny a během této doby se přidává 4% roztok hydroxidu sodného pro udržení pH mezi 2,5 a 3,0. Ke směsi se potom přidá 50 ml methylenchloridu a nechá se několik minut oddělovat.

Organická fáze'se promyje 65 ml vody a potom odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný olejovitý produkt še rozpustí ve 100 ml methylenchloridu a opět odpaří. Zbývající olej se rozpustí v methylenchloridu na celkový objem 100 ml.

Vysokotlaká kapalinová chromatograf ie methylenchloridového roztoku ukazuje na výtěžek ethoxykarbonyloxyethylešteru benzylpenicilinu 96 až 97 %.

Příklad 10

Způsob Výroby ethoxykarbonyloxyethylešteru benzylpenicilinu

5,02 g /13,3 mmol/ benzylpenicilinátu draselného a 2,99 g /38,3 mmol/ hydrogenuhličitanu draselného v 13,5 ml dimethylsulfoxidu se pozorně míchá na ledové lázni. Během 30 až 40 minut se pomocí nástřikového čerpadla přidá 3,70 g /18,6 mmol/ alfa-bromdiethylkarbonátu.

V míchání se pokračuje při udržování reakční směsi na ledové lázni. Vysokotlaká kapalinová chromatografická analýza ukazuje, že výtěžek asi 70 % ethoxykarbonyloxyethylešteru benzylpenicilinu se dosáhne za 5 až 10 minut.

Příklad 11

Způsob výroby ethoxykarbonyloxyethylešteru benzylpenicilinu

47,03 g /125 mmol/ benzylpenicilinátu draselného, 0,94 g /11 mmol/ hydrogenuhličitanu sodného a 2,01 g /6,25 mmol/ tetrabutylamoniumbromidu se pozorně míchá v 77 ml acetonu a zahřívá na teplotu 40 °c.

Za této teploty se přidá 26,06 g /131 mmol/ alfa-bromdiethylkarbonátu a suspenze se míchá 4,5 hodiny. Poté se přidá 56 ml vody a nato minerální kyselina к úpravě pH přibližně na 5.

Směs se míchá asi 3 hodiny a během této doby se přidává 4% roztok hydroxidu sodného pro udržení pH mezi 4,5 a 4,8. Ke směsi se přidá 100 ml butylacetátu a směs se nechá dělit několik minut.

Organická fáze se promyje 80 ml vody a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbývající olejovítý produkt se rozpustí v methylenchloridu a doplní s ním na celkový objem 250 ml.

Vysokotlaká chromatografická analýza methylenchloridového roztoku ukazuje na výtěžek ethoxykarbonyloxyethylešteru benzylpenicilinu 98 až 99 %.

Claims (9)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou skupinu, ^r3 znamen^á a^lkyiovou s^ku^pinu nebo aralkylovou skupinu, aminoskupinu a atomy u^^^ s 1 a^{ž 4} alkoxyskupinu s 1 až 4 ^po^přípa^dě substⁱtuovanou ar^ylovou atomy uhlíku, aryloxyskupinu nebo znamená alkalický kov, kov alkalické zeminy nebo zbytek organické báze, přičemž o, reakce se я výhodou provádí v aprotickém polárním rozpouštědle za teploty mezi O a 60 ^o^ po dobu 2 a^ž 8 hodiⁿ v ^přítomnostⁱ or^ganⁱc^{ké bá}ze neto u^hl^ičitanu al^kalick^ého ^kovu, b/ výsledný meziprodukt sé nechá reagovat s alfa-bromdiethylkarbonátem vzorce III

Br-CH-O-COOC₂H₅

I

CH3 /111/ s výho^dou za te^plot^y mezⁱ 15 a 80 ^po zátoru, za vzniku odpovídajícího esteru dobu 1 až 24 hodin a po^případ^ě v ^přítomnosti ^kata^lyobecného vzorce IV

CH-COO-CH-O-COOC₂H₅ ^kde

12 3

R · , R* a R^J mají význam uvedený výše, a /IV/ c/ získaná sloučenina se hydrolýzuje za mírných podmínek v kyselém prostředí na sloučeninu obecného vzorce I.

1 až ⁴ a^tom^y uhlíku^{, p}o^pří^pa^dě sulDs^tuovanou ar^ylovou

R² znamená vodík, alkylovou skupinu s arylovou nebo aralkylovou

1. Způsob výroby-1-ethoxykarbonyloxyethylešteru kyseliny 6-[D-/-/-alfa-amino-alfa*fenylacetamido]pěnicilanové vzorce I

COO-CH-O-COOC-HI

CH-j /I/ vyznačující se tím, že se a/ nechá reagovat ampicilih, s výhodou ve formě alkalické soli, s reaktivním derivátem kyseliny acetooctové za vzniku odpovídajícího enaminu obecného vzorce II

CO _X ^s^ ^^CH3 ----CH^{X J}

---N-----CH-COOX /11/ kde r1 znanem^á al.k^ylOvou s^ku^pinu nebo aralkylovou skupinu,

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako alkylacetoacetátu použije methylacetoacetátu nebo ethylacetoacetátu v množství o 10 až 50 % větším, než je stechiometrický poměr.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije polárního aprotického rozpouštědla zvoleného ze souboru zahrnujícího N,N-dimethylacetamid, N,N-dimethylformamid, dimethoxyethan, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran a dioxan.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, vá^dí za te^plot^y mezi 20 a 30 °C.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím,

6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, ze souboru zahrnujícího kvarterní amoniové soli, kovů, a cyklické ethery,

7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, amoniumbromidu.

že se reakce vedoucí ke vzniku enaminu prože se používá reakční teploty mezi 45 a 55 °c.

že se použije katalyzátoru zvoleného bromidy alkalických kovů, jodidy alkalických že se jako katalyzátoru použije tetrabutyl-

8. - Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se po izolaci esteru obecného vzorce IV provede hydrolýza zředěnou kyselinou chlorovodíkovou.

9. Způsob podle bodů 1, 6 a 7, vyznačující se tím, že se použije katalyzátoru v množství od 0,005 do 0,10 molárních dílů, s výhodou od 0,01 do 0,10 molárních dílů na 1 molární díl sloučeniny obecného vzorce III a V.