CN1257508A - 3-烯基头孢烯化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
3-烯基头孢烯化合物的制备方法,其特征在于使碘化试剂、碱金属氢氧化物或碳酸盐、芳基膦以及通式(2)所表示的醛同时与通式(1)所表示的3-氯甲基头孢烯化合物反应,一步制得通式(3)所表示的3-烯基头孢烯化合物(式中R1、R2、R3、R4如说明书所述。)
Description
技术领域
本发明涉及在反应系统中产生不稳定中间体,与此同时使之进行反应一步制备稳定的3-烯基头孢烯化合物的技术。得到的3-烯基头孢烯化合物作为例如最新抗生剂要项第9版,酒井克治著,P.83中记载的抗菌谱广的有效抗菌剂——头孢呋辛的中间体是有用的(特公昭63-20435号)。
背景技术
作为3-烯基头孢烯化合物的制备方法,例如以3-乙烯基头孢烯化合物为例,一般的方法是如特公昭63-20435号、特开昭61-263990号等所述,以3-氯甲基头孢烯衍生物或3-羟甲基头孢烯衍生物为原料,通过甲醛进行维悌希(ビツテイヒ)反应。在这些方法中,一般得到广泛利用的是:在1容器中进行反应产生鏻盐,一旦将鏻盐分离后再进行内鎓化、与甲醛进行反应。这一系列维悌希反应中,作为中间体的碘体、鏻盐、鎓类各化合物多是不稳定的,因此得不到令人满意的收率。实际上,在上述特公昭63-20435号或特开昭61-263990号的反应中,由于对鏻盐进行分离,因而存在操作复杂而且总收率低的问题(特公昭63-20435号的反应总收率为65%,特开昭61-263990号的反应总收率为52%。另外,由于反应收率低,在实际的制备中存在上述化合物分解产生副产物等多种问题。因此,期望能有一种工业上的反应步骤尽可能少而且不稳定中间体滞留时间短的优良反应。特开昭61-263990号的方法
另外,3-乙烯基头孢烯化合物如Tetrahedronletters(テトラヘドロンレタ-ズ),1992,33,7029或J.Org.Chem.,1994,59,4956所述,对于丙二烯基(アレニル)β-内酰胺基类化合物可以通过氯化铜/乙烯基三丁基锡或乙烯基赤铜进行反应,这时在任何一种场合下都需要使用大量铜盐,从环境问题的角度考虑在工业实用性上存在相当大的问题。另外,在这些反应中所使用的丙二烯基β-内酰胺基类化合物是不稳定的化合物,在大规模反应中存在处理方面的问题。
另外,已有报告指出了通过使用3-三氟甲烷磺酰氧头孢烯化合物或3-氟磺酰氧头孢烯化合物以及有机锡化合物/钯催化剂的偶合反应或与乙烯基赤铜的反应制备3-乙烯基头孢烯化合物的方法。(Tetrahedron letters,1988,29,Tetra hedron letters,1990,31,3389,6043,Tetra hedron letters,1991,32,4073,Journal of Organicchemistry,1990,55,5833)。
但是在这些制备方法中,在合成原料时不得不使用工业上难于处理的三氟甲烷磺酸酐或氟代磺酸酐来制备3-三氟甲烷磺酰氧头孢烯化合物或氟甲烷磺酰氧头孢烯化合物,很难实现工业实用化。另外,在这些反应中必须使用昂贵的钯催化剂或等当量以上的铜试剂,在实用化方面存在种种问题。
虽然上述现有技术不仅适用于3-乙烯基头孢烯化合物的制备,而且适用于3-烯基头孢烯化合物的制备,但其本质的问题至今尚未解决。
本发明的课题在于提供一种以3-氯甲基头孢烯化合物为原料,使之同时与碘试剂、碱金属氢氧化物或碳酸盐、芳基膦及醛作用,缩短不稳定中间体在体系中的滞留时间,可以直接通过一步简便操作制备3-烯基头孢烯化合物,而且收率高的新型技术。
发明描述
本发明涉及3-烯基头孢烯化合物的制备方法,其特征在于对通式(1)所表示的3-氯甲基头孢烯化合物使之与碘试剂、碱金属氢氧化物或碳酸盐、芳基膦及通式(2)所表示的醛同时发生反应,一步制得通式(3)所表示的3-烯基头孢烯化合物。(式中R1表示氢原子、卤素原子、氨基、被保护的氨基或Ar-CH=N-基、Ar表示可以带取代基的芳基。R2表示氢原子、卤素原子、低级烷氧基、低级酰基、低级烷基、以羟基或被保护的羟基作为取代基的低级烷基、羟基、或被保护的羟基。R3表示氢原子或羧酸保护基。)
以前使用维悌希反应的3-烯基头孢烯化合物的制备方法中,由于得不到令人满意的收率而且反应中还生成副产物,需要费时间进行精制。本发明人查清这些原因是由于分离不稳定中间体或使之在体系中长时间滞留而引起的,从而设计出这种中间体的滞留时间尽可能短的反应体系,以高收率、高纯度成功地得到3-烯基头孢烯化合物。另外,由于本反应条件下不稳定中间体迅速与体系中的反应试剂进行反应生成3-烯基头孢烯化合物,在反应系中可以确认其存在的头孢烯化合物是稳定的3-氯甲基头孢烯化合物和3-烯基头孢烯化合物。
本发明通式(3)的R4上连接的波状线是指立体异构体,表示R4相对于3-烯基的双键可以是单纯的顺式、单纯的反式或顺式/反式的混合物。
本说明书中所示的各基具体如下所述。
卤素原子是指氟、氯、溴、碘等。
低级烷基是指例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链状C1~C4烷基。另外,芳基是指例如苯基、茴香基、萘基等。
R1所表示的被保护的氨基例如甲酰胺基、苯氧基乙酰胺基、对甲基苯氧基乙酰胺基、对甲氧基苯氧基乙酰胺基、对氯苯氧基乙酰胺基、对溴苯氧基乙酰胺基、苯基乙酰胺基、对甲基苯基乙酰胺基、对甲氧基苯基乙酰胺基、对氯苯基乙酰胺基、对溴苯基乙酰胺基、苯基一氯乙酰胺基、苯基二氯乙酰胺基、苯基羟基乙酰胺基、苯基乙酰氧基乙酰胺基、α-氧代苯基乙酰胺基、噻吩基乙酰胺基、苯甲酰胺基、对甲基苯甲酰胺基、对叔丁基苯甲酰胺基、对甲氧基苯甲酰胺基、对氯代苯甲酰胺基、对溴代苯甲酰胺基、或Theodora W.Greene著的“Protective Groups in Organic Synthesis,1981 by John Wiley&Sons.Inc.”(以下简称为“文献”)的第7章(p218~287)记载的基团、或苯基甘氨酰胺基及氨基被保护的苯基甘氨酰胺基、对羟基苯基甘氨酰胺基及氨基、羟基或两者均被保护的对羟基苯基甘氨酰胺基。苯基甘氨酰胺基和对羟基苯基甘氨酰胺基中氨基的保护基例如上述文献第7章(p218~287)记载的基团。另外,对羟基苯基甘氨酰胺基中羟基的保护基例如上述文献第2章(p10~72)记载的基团。
另外,Ar-CH=N-基中的芳基例如苯基、对羟基苯基、对硝基苯基、间羟基苯基等可以具有取代基的苯基。
可以取代Ar所示芳基的取代基的种类例如有卤素原子、羟基、硝基、氰基、芳基、低级烷基、氨基、单低级烷氨基、二低级烷氨基、巯基、基团R7S-(R7为低级烷基或芳基)所表示的烷硫基或芳硫基、甲酰氧基、基团R6COO-(R6为氢原子、低级烷基或芳基)所表示的酰氧基、甲酰基、基团R6CO-(R6与上述相同)所表示的酰基、基团R6O-(R6与上述相同)所表示的烷氧基或芳氧基、羧基、基团R6OCO-(R6与上述相同)所表示的烷氧基羰基或芳氧基羰基等。Ar所示芳基可以用选自上述取代基的相同或不同种类取代基在相同或不同碳原子上取代1个以上。
R2表示的低级烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等直链或支链状C1~C4烷氧基。
R2表示的低级酰基例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等直链或支链状C1~C4酰基。
R2表示的以羟基或被保护羟基作为取代基的低级烷基的被保护羟基、以及R2所示被保护羟基的保护基例如上述文献第2章(p10~72)记载的基团。R2所示上述取代低级烷基可以用选自羟基或上述被保护羟基的相同或不同种类取代基在相同或不同碳原子上取代1个以上。
R3所示羧酸保护基例如苯甲基、对甲氧基苯甲基、对硝基苯甲基、二苯基甲基、三氯乙基、叔丁基或上述文献第5章(p152~192)记载的基团。
R4所示可以带有取代基的低级烷基除可以使用甲基、乙基、丙基等直链低级烷基、异丙基、异丁基等支链状低级烷基、氯代甲基、溴代甲基等卤代低级烷基外,还可以使用具有上述可以取代Ar所示芳基的取代基的低级烷基。
在本发明中,用作原料的通式(1)所表示的3-氯甲基头孢烯化合物可以按照文献记载的方法〔Toyii等,Tetrahedron Lett.,23,2187~2188(1982)〕制备。
在本发明中,在碘化试剂以及碱金属氢氧化物或碳酸盐存在下,使按照上述方法合成的通式(I)表示的3-氯甲基头孢烯化合物连续与三苯基膦和甲醛进行反应,可以得到通式(2)所表示的3-乙烯基头孢烯化合物。
碘化试剂例如碘化锂、碘化钠、碘化钾等碘化碱金属盐,碘化钙等碘化碱土金属盐,碘化铵、碘化四乙铵等碘化季铵盐。这些碘化试剂可以单独使用,也可以使用2种以上的混合物。这些碘化试剂的用量相对于通式(1)所表示的化合物通常是使用1~3倍摩尔,优选使用1~2倍摩尔量。这些碘化试剂也可以使用其水溶液。
碱金属氢氧化物或碳酸盐例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾。这些碱金属氢氧化物或碳酸盐可以单独使用,也可以使用2种以上的混合物。这些碱金属氢氧化物或碳酸盐的用量相对于通式(1)的化合物通常是使用1~10倍摩尔,优选使用1~3倍摩尔。这些碱金属氢氧化物或碳酸盐也可以使用其水溶液。
本发明中所使用的芳基膦例如三苯基膦、三-对甲氧基苯基膦等可以带有取代基的三苯基膦。作为能取代苯基的基团,可以使用能取代上述Ar所示芳基的取代基。所使用的三芳基膦的用量相对于通式(1)的化合物通常是使用1~5倍摩尔,优选使用1~3倍摩尔量。
本发明所使用的通式(2)的醛例如甲醛、乙醛、氯乙醛、异丁醛等可以带有取代基的直链或支链状低级烷基醛,苯甲醛、甲苯基醛、对甲氧基苯甲醛等有时带有取代基的芳基醛等。作为能取代低级烷基和芳基的基团,能取代上述Ar所示芳基的取代基均可以使用。所使用的通式(2)的醛的用量相对于通式(1)的化合物通常是使用1~30倍摩尔,优选使用1~15倍摩尔量。另外,通式(2)的醛没有必要使用气态的或无水物,也可以使用其水溶液。
作为溶剂可以单独使用例如丙酮等酮类、四氢呋喃(THF)、二噁烷等醚类、二氯甲烷、氯仿等卤代烃类、乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、戊腈等腈类、二甲基亚砜等也可以2种以上混合使用;另外也可以使用混合溶剂,即以上述溶剂为主同时使用其它常用溶剂,例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等低级羧酸的低级烷基酯类,二乙基醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、甲基溶纤剂、二甲氧基乙烷等醚类,四氢呋喃、二噁烷等环状醚类,苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯等取代或未取代的芳香烃类,戊烷、己烷、庚烷、辛烷等烃类,环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等环烷烃类,二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二溴乙烷、二氯丙烷、四氯化碳等卤代烃类。作为特别优选的溶剂,可以使用以二甲基甲酰胺基、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜为主溶剂的混合溶剂。这些溶剂没有必要是无水的,也可以使用含水溶剂。
这些溶剂的用量相对于1kg通式(1)的化合物为0.5~200升,优选1~50升。
反应可以在-10~80℃进行,优选在0~50℃的范围内进行。
在反应结束后可以采用通常的提取操作或晶析操作,得到几乎是纯品的通式(2)的化合物,当然也可以采用其它方法进行精制。
作为优选的溶剂,可以使用以二甲基甲酰胺基、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜为主溶剂的混合溶剂。这些溶剂没有必要是无水的,也可以使用含水溶剂。
这些溶剂的用量相对于1kg通式(1)的化合物为0.5~200升,优选1~50升。
反应可以在-10~80℃进行,优选在0~50℃的范围内进行。
在反应结束后可以采用通常的提取操作或晶析操作,得到几乎是纯品的通式(2)的化合物,当然也可以采用其它方法进行精制。
发明的最佳实施方式
以下结合实施例说明本发明。实施例1
称取通式(1)的化合物(R1=苯基乙酰胺基,R2=H,R3=对甲氧基苯甲基,1a)100mg、碘化钾42mg、三苯基膦82mg,加入二氯甲烷2ml和丙酮1ml。在其中加入10%碳酸钠水溶液0.46ml和36%甲醛水溶液0.17ml,在温度22℃至25℃之间搅拌18小时。用二氯甲烷稀释该反应液,用水洗涤3次。在减压条件下浓缩得到的二氯甲烷溶液后,采用硅胶柱色谱法进行精制,得到目的产物3-乙烯基头孢烯化合物(R1=苯基乙酰胺基,R2=H,R3=对甲氧基苯甲基,R4=H,2a)86mg(收率90%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.44(d,J=18Hz,1H),3.60(d,J=16Hz,1H),3.61(d,J=18Hz,1H),3.67(d,J=16Hz,1H),3.79(s,3H),4.92(d,J=4.4Hz,1H),5.16(d,J=14Hz,1H),5.21(d,J=14Hz,1H),5.31(d,J=11Hz,1H),5.43(d,J=17Hz,1H),5.81(dd,J=4.4,9Hz,1H),6.26(d,J=9Hz,1H),7.08(dd,J=44,17Hz,1H),6.85-7.40(m,9H).实施例2
将实施例1中的碱换成10%碳酸钾水溶液0.52ml进行反应,结果得到目的产物3-乙烯基头孢烯化合物2a 84mg(88%)。实施例3
将实施例1中的碘化钾换成碘化钠38mg进行反应,结果得到目的产物3-乙烯基头孢烯化合物2a 86mg(90%)。实施例4~8
除将溶剂换成下述之外,与实施例1同样进行反应得到的结果如表1所示。【表1】
实施例9
实施例 | 溶剂1(ml) | 溶剂2(ml) | 收率(%) |
4 | 二氯甲烷(2) | THF(1) | 88 |
5 | 二氯甲烷(2) | 二噁烷(1) | 85 |
6 | 乙酸乙酯(2) | 丙酮(1) | 89 |
7 | 二氯甲烷(1) | 丙酮(1) | 82 |
8 | 二氯甲烷(1) | THF(1) | 80 |
称取通式(1)的化合物(R1=苯基乙酰胺基,R2=H,R3=二苯甲基,1b)100mg、碘化钾38mg、三苯基膦75mg,加入二氯甲烷2ml和丙酮1ml。在其中加入10%碳酸钠水溶液0.42ml和36%甲醛水溶液0.16ml,在温度22℃至25℃之间搅拌19小时。用二氯甲烷稀释该反应液,用水洗涤3次。在减压条件下浓缩得到的二氯甲烷溶液后,采用硅胶柱色谱法进行精制,得到目的产物3-乙烯基头孢烯化合物(R1=苯基乙酰胺基,R2=H,R3=二苯甲基,R4=H,2b)90mg(收率94%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.49(d,J=14Hz,1H),3.57(d,J=14Hz,1H),3.58(d,J=18Hz,1H),3.91(d,J=18Hz,1H),5.18(d,J=5.1Hz,1H),5.28(d,J=11Hz,1H),5.63(d,J=17Hz,1H),5.75(dd,J=5.1,8.1Hz,1H),6.70(dd,J=11,17Hz,1H),6.939(s,1H),9.17(d,J=8.1Hz,1H),7.19-7.46(m,15H).实施例10
称取通式(1)的化合物(R1=p-CH3OC6H4CH=N-,R2=H,R3=对甲氧基苯甲基,1c)100mg、碘化钾41mg、三苯基膦113mg,加入二氯甲烷2ml和丙酮1ml。在其中加入10%碳酸钠水溶液0.46ml和36%甲醛水溶液0.17ml,在温度22℃至25℃之间搅拌20小时。用二氯甲烷稀释该反应液,用水洗涤3次。在减压条件下浓缩得到的二氯甲烷溶液后,用甲醇使之析出晶体,得到目的产物3-乙烯基头孢烯化合物(R1=p-CH3OC6H4CH=N-,R2=H,R3=对甲氧基苯甲基,R4=H,2c)82mg(收率86%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.48(d,J=17Hz,1H),3.67(d,J=17Hz,1H),3.80(s,3H),3.84(s,3H),5.14(d,J=5.0Hz,1H),5.20(d,J=11Hz,1H),5.27(d,J=11Hz,1H),5.29(d,J=12Hz,1H),5.36(dd,J=1.8,5.0Hz,1H),5.45(d,J=17Hz,1H),6.88(d,J=9Hz,2H),6.93(d,J=9Hz,2H),7.05(dd,J=11.17Hz,1H),7.36(J=9Hz,2H),7.71(J=9Hz,1H),8.54(d,J=1.8Hz,1H).实施例11
称取通式(1)的化合物(R1=苯基乙酰胺基,R2=H,R3=对甲氧基苯甲基,1d)100mg、碘化钾41mg、三苯基膦113mg,加入二氯甲烷2ml和丙酮1ml。在其中加入10%碳酸钠水溶液0.46ml和40%氯乙醛水溶液0.20ml。在温度22℃至25℃之间搅拌22小时。用二氯甲烷稀释该反应液,用水洗涤3次。在减压条件下浓缩得到的二氯甲烷溶液后,采用硅胶柱色谱法进行精制,得到目的产物3-氯丙烯基头孢烯化合物(R1=苯基乙酰胺基,R2=H,R3=对甲氧基苯甲基,R4=氯甲基,2d)90mg(收率85%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)d3.55(s,2H),3.76(s,3H),3.93(dd,J=8,12Hz,1H),4.16(dd,J=8,12Hz,1H),5.14(ABq,J=12Hz,2H),5.21(d,J=5.0Hz,1H),5.70(dt,J=8,11Hz,1H),5.74(dd,J=5.0,8.0Hz,1H),6.30(d,J=11Hz.1H),6.90-7.40(m,9H),9.14(d,J=8.0,Hz,1H)实施例12
称取通式(1)的化合物(R1=甲酰胺基,R2=H,R3=对甲氧基苯甲基,1e)100mg、碘化钾33mg、三苯基膦92mg,加入二氯甲烷2ml和丙酮1ml。在其中加入10%碳酸钠水溶液0.37ml和40%氯乙醛水溶液0.16ml,在温度22℃至25℃之间搅拌18小时。用二氯甲烷稀释该反应液,用水洗涤3次。在减压条件下浓缩得到的二氯甲烷溶液后,采用硅胶柱色谱法进行精制,得到目的产物3-氯丙烯基头孢烯化合物(R1=甲酰胺基,R2=H,R3=对甲氧基苯甲基,R4=氯甲基,2e)93mg(收率87%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.29(d,J=18Hz,1H),3.54(d,J=18Hz,1H),3.71(dd,J=8,12Hz,1H),3.78(s,3H),3.96(d,J=8,12Hz,1H),5.00(d,J=5.0Hz,1H),5.13(s,2H),5.71(dt,J=12,8Hz,1H),5.86(dd,J=5.0,8.0Hz,1H),6.23(d,J=12Hz,1H),6.44(d,J=8.0Hz,1H),6.83(d,J=9Hz,2H),7.27(d,J=9Hz,2H),8.22(s,1H).参考例1
实施例1和实施例9得到的3-乙烯基头孢烯化合物2a和2b可以按照以下步骤衍生为头孢克肟。
在溶剂中使化合物2a和2b与五氯化磷/吡啶试剂和二氯甲烷反应后,将反应液冷却到-35℃,用甲醇处理生成7-氨基-3-乙烯基头孢烯盐酸盐。在该物质中加入苯酚,在45℃反应1小时,得到7-氨基-3-乙烯基头孢烯-4-羧酸。该物质按照特公昭63-20435号记载的方法可以衍生为头孢克肟。参考例2
实施例10得到的3-乙烯基头孢烯化合物2c可以按照下述步骤衍生为头孢克肟。
使化合物2c与间甲苯酚和浓盐酸作用进行1步反应,可以得到7-氨基-3-乙烯基头孢烯-4-羧酸。该物质与参考例1相同按照特开63-20435号记载的方法可以衍生为头孢克肟。
工业实用性
本发明可以提供一种抗菌谱广的有效的抗菌剂中间体3-烯基头孢烯化合物的制备方法。
采用本发明的方法,由于反应试剂同时存在于体系中,不稳定中间体的滞留时间短,目的产物3-烯基头孢烯化合物的收率高,而且伴随中间体分解反应产生的副产物少。另外,还具有由于反应试剂同时存在于体系中使反应操作变得非常简便的特征。另外,由于不需要昂贵的钯化合物或铜催化剂,而且也没有必要使用不稳定的丙二烯化合物或工业上难以制备的3-三氟甲烷磺酰氧头孢烯化合物和氟甲烷磺酰氧头孢烯化合物,是工业上非常优良的制备方法。
Claims (4)
2.如权利要求1所述的制备方法,碘化试剂为碘化钠、碘化钾。
3.如权利要求1所述的制备方法,芳基膦为三苯基膦。
4.如权利要求1所述的制备方法,通式(2)所表示的醛为甲醛、乙醛、氯乙醛。
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