KR100874589B1 - 페넴 중간체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

하기 반응식 1에서, 화학식 2의 다이아조 화합물로부터 화학식 1의 비사이클릭 케토에스테르(bicyclic keto ester)화합물의 제조시 화학식 3의 로듐 촉매와 구리 촉매를 동시에 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 제조 방법이 개시된다.
[반응식 1]
Figure 112008034503715-pat00001
[화학식 2] [화학식 1]
상기 화학식 1, 화학식 2 그리고 반응식 1에서, R은 카르복실산의 보호기로서, C1-4 알케닐, 또는 파라 니트로기, 파라 C1-4 알콕시기 또는 파라 C1-6 알킬기가 치환된 벤질기이고; R1는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴기이며; R2는 수소, 아실기, 또는 알코올의 보호기로 알킬기와 아릴기로 삼치환된 실릴기이다. 또한 화학식 1과 화학식 2는 비대칭 탄소 원자들의 존재로 인해서 각종 광학 이성질체의 형태로 존재할 수 있는 개선된 페넴 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
페넴, 중간체, 로듐 촉매, 구리 촉매 및 케토에스테르 화합물.

Description

페넴 중간체의 제조방법{PREPARATION METHOD OF PENEM INTERMEDIATES}
본 발명은 페넴 중간체의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세히는 하기 반응식 1에서, 화학식 2의 다이아조화합물로부터 화학식 1의 비사이클릭 케토에스테르(bicyclic keto ester)화합물의 제조시 화학식 3의 로듐 촉매와 구리 촉매를 동시에 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 제조 방법에 관한 것이다.
[반응식 1]
Figure 112007029494290-pat00002
[화학식 2] [화학식 1]
상기 화학식 1, 화학식 2 그리고 반응식 1에서, R은 카르복실산의 보호기로서, C1 -4 알케닐, 또는 파라 니트로기, 파라 C1 -4 알콕시기 또는 파라 C1 -6 알킬기가 치환된 벤질기이고; R1는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴기이며; R2는 수소, 아실기, 또는 알코올의 보호기로 알킬기와 아릴기로 삼치환된 실릴기이다. 또한 화학식 1과 화학식 2는 비대칭 탄소원자들의 존재로 인해서 각종 광학 이성질체의 형태로 존재할 수 있는 개선된 페넴 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로, 지금까지 알려진 종래 기술에서는 상기 화학식 2의 다이아조(diazo) 화합물로부터 상기 화학식 1의 비사이클릭 케토에스테르(bicyclic keto ester)화합물을 합성하는데 0.1 ~ 1 mol% (다이아조 화합물:로듐 촉매 = 1000:1 ~ 100:1) 이상의 화학식 3의 로듐 촉매가 필요하다고 보고되고 있다.
따라서 촉매의 사용 비용이 화학식 1의 화합물의 생산원가에 매우 커다란 비중을 차지하는 문제점을 갖고 있다. (D. G. Melillo, I. Shinkai, Tetrahedron lett, 1980, 21, 2783; C. P. Mak, C. Mayerl, Tetrahedron Lett, 1983, 24, 347; C. Wenteup, H. W. winter, J. Am. Chem. Soc, 1980, 102, 6161; R. W. Ratcliffe, T. N. Salzmann, Tetrahedron Lett. 1980, 21, 31).
본 발명의 목적은 반응식 1에서 화학식 1의 비사이클릭 케토에스테르(bicyclic keto ester)화합물을 제조하는 데 있어, 로듐 및 구리 촉매를 보조 촉매로서 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 반응식 1에서, 화학식 2의 다이아조(diazo) 화합물로부터 카바페 넴계 항생제의 핵심 중간체인 화학식 1의 비사이클릭 케토에스테르(bicyclic keto ester) 화합물을 제조함에 있어, 화학식 3의 로듐 촉매에 추가하여 구리 촉매를 보조 촉매로 사용하는 방법을 제공한다.
이와 같이 발명에 따른 방법은 반응식 1에서 하기 화학식 2로부터 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 데 있어 구리 촉매를 보조 촉매로 사용함에 의해 화학식 3의 로듐 촉매의 양을 최소화하고, 촉매 활성을 향상시키는 방법을 제공한다.
Figure 112007029494290-pat00003
Figure 112007029494290-pat00004
Figure 112008034503715-pat00005
[화학식 2] [화학식 1]
삭제
상기 화학식 1, 화학식 2 그리고 반응식 1에서, R은 카르복실산의 보호기로 서, C1 -4 알케닐, 또는 파라 니트로기, 파라 C1 -4 알콕시기 또는 파라 C1 -6 알킬기가 치환된 벤질기이고; R1는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴기이며; R2는 수소, 또는 알코올의 보호기로 알킬기와 아릴기로 삼치환된 실릴기, 아실기이다. 또한 화학식 1과 화학식 2는 비대칭 탄소 원자들의 존재로 인해서 각종 광학 이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
Figure 112007029494290-pat00006
상기 식에서, X는 산소원자 또는 알킬기가 치환된 질소원자이며, R1, R2, R3는 수소원자, C1 ~ C30의 알킬기, 또는 불소 치환된 알킬기이다.
본 발명에서 구리 촉매는 구리 0가인 구리 분말(Copper powder), 구리 1가[Cu(I)], 그리고 구리 2가[Cu(II)] 중 어느 하나의 화합물이다.
본 발명에서는 상기 반응식 1에서 화학식 1의 비사이클릭 케토에스테르(bicyclic keto ester)화합물 제조시, 화학식 3의 로듐 촉매의 사용량을 줄이기 위하여 연구한 결과, 보조 촉매로써 상기 구리 촉매를 같이 사용함으로써 고가의 로듐 촉매 사용량을 현저히 줄일 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
미국특허 제 4,287,123호에서는 상기 화학식 2의 화합물 중에 R이 파라-니트로벤질기이고, R1이 수소인 화합물을 톨루엔 유기용매 하에서 2.55mol%(화학식 2의 화합물/로듐 촉매 = 39:1)의 다이로듐(II) 테트라아세테이트[Rh2(CH3COO)4]를 사용하여 80~85℃에서 2시간 30분 동안 교반하여, R이 파라-니트로벤질기이고, R1이 수소인 화학식 1의 화합물을 제조하였다.
이에 본 발명에서는 반응식 1의 반응에 있어서 로듐촉매의 사용량을 최소화하기 위한 방법을 연구하기 위해 하기 반응식 1-1과 1-2를 통해 각각 화학식 2a와 화학식 2b의 화합물로부터 화학식 1a과 화학식 1b의 화합물을 제조하는 반응을 선택하여 연구하였다. 본 발명은 아래의 대표적 반응식 1-1과 반응식 1-2를 통해 화학식 1a과 화학식 1b의 화합물로 제조하는 방법뿐만 아니라, 일반적인 반응식 1에서의 화학식 2의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에도 적용될 수 있다.
[반응식 1-1]
Figure 112007029494290-pat00007
[화학식 2a] [화학식 1a]
상기 화학식 1a, 화학식 2a 및 반응식 1-1에서, R은 카르복실산의 보호기로서, C1-4 알케닐, 또는 파라 니트로기, 파라 C1-4 알콕시기 또는 파라 C1-6 알킬기가 치환된 벤질기이다.
[반응식 1-2]
Figure 112008034503715-pat00008
[화학식 2b] [화학식 1b]
상기 화학식 1b, 화학식 2b 및 반응식 1-2에서, R은 카르복실산의 보호기로서, C1-4 알케닐, 또는 파라 니트로기, 파라 C1-4 알콕시기 또는 파라 C1-6 알킬기가 치환된 벤질기이다.
Figure 112007029494290-pat00009
상기 식에서, R1, R2, R3는 수소원자, C1 ~ C30의 알킬기, 또는 불소가 치환된 알킬기이다.
본 발명에서는, 화학식 3의 로듐 촉매 사용량을 최소화하기 위한 방법으로서, 반응식 1-1의 반응을 수행했다. 즉 R이 파라니트로벤질인 화학식 2a의 화합물을 에틸 아세테이트, n-프로필아세테이트, i-프로필아세테이트 또는 n-부틸아세테이트 반응용매 내에서 촉매로서 각각 ⅰ) 0.01 mol%(화학식 2a/로듐 촉매 = 10000:1)의 다이로듐(II) 테트라아세테이트[Rh2(CH3COO)4] ⅱ) 0.5 mol%의 구리 0가인 구리 파우더(Cu-powder); 및 ⅲ) 0.01 mol%(화학식 2a/로듐 촉매. 10000:1)의 다이로듐(II) 테트라아세테이트[Rh2(CH3COO)4]와 0.5 mol%의 구리 0가인 구리분말(입자크기: 1-5 마이크로미터)을 반응식 1-1의 반응을 가열환류 하에 교반하며 진행시키고, 그 결과를 하기 표 1에 정리하였다.
하기 표 1의 결과에 제시된 바와 같이, 로듐 촉매와 구리 촉매를 같이 사용한 경우에는 반응이 완결되었으나, 구리 촉매만 사용한 경우에는 반응이 거의 진행되지 않았고, 로듐 촉매만을 사용한 경우에는 반응이 약 20% 정도만 진행된 것을 확인하였다. 이러한 결과는, 로듐촉매와 구리촉매를 동시에 사용하는 경우, 관측되는 촉매활성이 현저히 증가함을 입증한다. 즉, 위의 결과로 미루어 볼 때, 반응식 1을 통해 화학식 1의 화합물을 제조함에 있어서 바람직한 방법은 화학식 3의 로듐 촉매와 구리 촉매를 동시에 사용하는 것이다.
또한 본 발명자들은 표 1의 결과에서 확인되는 바와 같이 반응속도와 생성물의 순도에 용매의 영향도 크게 작용함을 발견하였다. 화학식 2a와 로듐 촉매를 10,000:1로 사용하고 구리 분말을 0.5 mol% 사용하여 반응식 1-1의 반응을 진행시켰을 때 에틸아세테이트 용매 내에서는 반응완결시간이 3시간인데 비해, n-프로필 아세테이트는 40분이었고, 같은 양의 로듐 촉매를 사용한 이소프로필 아세테이트는 2시간이 걸렸으며, n-부틸아세테이트 내에서는 40 분만에 반응은 종결되었으나 부반응이 많이 진행됨을 발견하였다.
따라서 반응식 1-1을 위한 용매로는 50 ~130℃의 끓는점을 갖는 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란 등 일반적인 유기용매가 모두 가능하나, 바람직한 용매로는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 그리고 n-부틸아세테이트 등이 있고, 더욱 바람직한 용매는 에틸 아세테이트와 n-프로필 아세테이트이다.
또한 본 발명자들은 촉매 활성의 상승 효과가 구리 0가가 아닌 다른 구리화합물, 즉 구리 1가 또는 구리 2가의 화합물을 사용할 경우에도 일반적으로 관측되는 현상인지를 확인하였다. 화학식 1a의 화합물을 제조함에 있어서, 프로필 아세테이트를 반응용매로 사용하고 0.5 mol%의 구리 1가의 CuCl, CuBr, Cu2O, Cu(CF3SO3), 또는 구리 2가의 Cu(acac)2, CuO, CuSO4, CuBr2, Cu(CF3SO3)2 등과 0.01 mol%(화학식 2a/로듐 촉매 = 10000:1)의 다이로듐(II) 테트라아세테이트 [Rh2(CH3COO)4]를 동시에 사용하여 반응식 1-1의 반응을 수행한 결과, 하기 표 2의 결과에서 보듯이 반응이 모두 완결되었다.
따라서 구리보조촉매로 0가, 1가, 및 2가의 구리 화합물과 모두 관계없이 보조촉매로 작용할 수 있음이 확인되었다. 하지만 구리 1가, 구리 2가 화합물은 반응 후 반응 용액에 용해되어 있어, 반응 후 분리 및 정제과정에서 제거하기가 매우 까다로워 공업적으로 어려움이 예상된다. 구리 0가의 구리분말을 사용한 경우에는 반응종결 후 구리를 여과하고 여액을 농축한 후에 헥산, 벤젠, 톨루엔 등을 가하여 생성물을 용이하게 침전시켜 순수하게 분리할 수 있는 반면, 구리 1가 또는 구리 2가의 화합물을 사용하여 같은 방법으로 생성물을 분리한 경우에는 구리화합물이 생성물에 심하게 오염되었다. 즉 구리 0가인 구리 분말입자는 상대적으로 값이 싸며, 반응 후 필터 과정을 통해 손쉽게 제거가 가능하고 다시 활용할 수도 있다는 장점이 있다. 따라서 본 발명에서 화학식 1의 화합물을 제조함에 있어서 화학식 3의 로듐 촉매와 같이 사용하는 구리 촉매는 어는 것이든 상관없지만, 보다 바람직하게는 구리 촉매로 구리 0가인 구리 분말을 사용하는 것이다.
또한 본 발명에서는 구리보조촉매 사용시 촉매활성의 상승효과가 화학식 3의 다른 로듐촉매를 사용할 경우에도 일반적으로 관측되는 현상인지를 확인하기 위해, 화학식 1a의 제조에 있어서, 프로필 아세테이트를 반응용매로 사용하고 0.01 mol%의 다이로듐(II)퍼플루오로테트라데카노에이트{dirhodium(II) perfluorotetradecanoate Rh2[CO2(CF2)12CF3]4} 또는 다이로듐(II)옥타노에이트{dirhodium(II)octanoate Rh2[CO2(CH2)6CH3)]4}를 0.5 mol%의 구리분말과 동시에 사용하여 반응식 1-1의 반응을 수행했다. 그 결과, 하기 표 3에 제시된 바와 같이 두 경우 모두 반응이 완결됨을 확인하였다.
따라서 구리보조촉매를 사용할 경우 화학식 3의 로듐촉매는 그 구조에 크게 상관없이 반응속도가 크게 향상됨이 확인되었다. 따라서 본 발명에서 화학식 1의 화합물을 제조함에 있어서 화학식 3의 로듐 촉매는 어느 것이든 상관없지만, 보다 바람직하게는 가장 값싼 다이로듐(II) 테트라아세테이트 [Rh2(CH3COO)4]를 사용하는 것이다.
또한 본 발명에서는 공업적 적용이 보다 용이한 구리 분말(Cu powder)을 0.5 mol%(화학식 2a/구리 촉매. 200:1)을 사용하고, 로듐(II)아세테이트의 촉매 사용량을 줄여 가면서, 프로필 아세테이트 반응용매 내에서 반응식 1-1의 반응을 진행시켰다. 그 결과, 표 4에 제시된 바와 같이 구리 보조촉매를 사용함으로써 로듐의 사용량을 공지 기술의 0.1 ~ 1 mol%에서 0.002 mol%까지 줄일 수 있었다. 로듐 촉매로서 0.0022 mol%의 로듐(II)아세테이트를 사용하여 반응식 1-1의 반응을 수행한 결과 반응 완결시간이 4시간 30분이었다. 이와 같이, 반응식 1에서 구리 촉매를 동시에 사용함으로써 화학식 3의 로듐 촉매 사용량을 현격히 줄일 수 있었다.
또한 본 발명에서는 상기 촉매활성의 상승효과가, 화학식 2의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조함에 있어, 화학식 1의 구조에 관계없이 일반적으로 관측되는 현상인지를 확인하기 위해, 반응식 1-2의 반응을 추가로 수행하였다. 프로필 아세테이트를 반응용매로 사용하고, 0.5 mol%의 구리 0가의 구리분말과 0.01 mol%의 다이로듐(II) 테트라아세테이트 [Rh2(CH3COO)4]를 동시에 사용하여, 반응식 1-2에서 R이 파라-나이트로벤질기의 구조를 가지는 화합물의 반응을 진행시킨 결과, 반응이 1시간 만에 종결되었고, 반응식 1-2에서 R이 알릴기의 구조를 가지는 화합물의 반응은 50분 만에 반응이 종결됨을 확인하였다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 발명의 범위가 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1.1]
화학식 2a의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노익산 파라-니트로벤질 에스테르 {(3RS, 4RS)-a-diazo-3-[1(RS)-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid p-nitrobenzyl ester} 4.26g(11.32mmol)과 다이로듐(II) 테트라아세테이트 [Rh2(CH3COO)4] 0.5mg(0.00113mmol)를 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 42.7ml에 넣고, 반응온도를 80℃로 유지하면서 교반하였다. 3시간 반응시킨 후 반응액을 농축한 다음, 양성자핵자기공명분광분석법을 통해 전환율을 계산하고, 그 결과를 하기 표 1에 나타냈다.
[실시예 1.2]
화학식 2a의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노익산 파라-니트로벤질 에스테르{(3RS, 4RS)-a-diazo-3-[1(RS)-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid p-nitrobenzyl ester} 4.74g(12.6mmol)와 구리 분말(Cu powder)촉매 4mg(0.063mmol)를 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 47.6ml에 넣고 반응온도를 80℃로 유지하면서 교반하였다. 3시간 반응시킨 후 반응액을 농축한 다음, 양성자핵자기공명분광분석법을 통해 전환율을 계산하고 그 결과는 하기 표 1에 나타냈다.
[실시예 1.3]
화학식 2a의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노산 파라-니트로벤질 에스테르{(3RS, 4RS)-a-diazo-3-[1(RS)-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid p-nitrobenzyl ester} 6.81g(18.1mmol)와 다이로듐(II) 테트라아세테이트 [Rh2(CH3COO)4] 0.8mg(0.00181mmol) 촉매, 및 구리 분말(Cu powder)촉매 5.8mg(0.0913mmol)를 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 68.32 ml에 넣고, 반응온도를 80℃로 유지하면서 교반했다. 실시예 1.3의 경우 3시간 동안 반응시키고, 반응액을 13ml까지 농축하였다. 농축한 반응액에 각각 26ml의 헥산 및 톨루엔을 넣고 0에서 2시간 교반하여 여과하였다. 반응 생성물로서 (5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파라-니트로벤질에스테르{(5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo
[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester}을 5.35 g (85%)를 수득했다. 그 결과는 하기 표 1에 나타냈다.
[실시예 1.4]
화학식 2a의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노산 파라-니트로벤질 에스테르{(3RS, 4RS)-a-diazo-3-[1(RS)-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid p-nitrobenzyl ester} 6.81g(18.1mmol)와 다이로듐(II) 테트라아세테이트 [Rh2(CH3COO)4] 0.8mg(0.00181mmol)의 촉매 및 구리 분말(Cu powder)촉매 5.8mg(0.0913mmol)를 n- 프로필아세테이트 68.32 ml에 넣고 반응온도를 100℃로 유지하면서 교반하였다. 40분간 동안 반응시키고, 반응액을 13ml까지 농축한 후, 농축한 반응액에 각각 26ml의 헥산과 톨루엔을 넣고 0에서 2시간 교반하여 여과했다. 반응 생성물인 (5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파라-니트로벤질에스테르{(5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo
[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester}을 5.67g (90%)를 수득했다. 그 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
[실시예 1.5] .
화학식 2a의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노산 파라-니트로벤질 에스테르{(3RS, 4RS)-a-diazo-3-[1(RS)-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid p-nitrobenzyl ester} 6.81g(18.1mmol)와 다이로듐(II) 테트라아세테이트 [Rh2(CH3COO)4] 0.8mg(0.00181mmol)의 촉매 그리고 구리 분말(Cu powder)촉매 5.8mg(0.0913mmol)를 이소프로필 아세테이트(Isopropyl acetate) 68.32 ml에 넣고 반응온도를 90℃로 유지하면서 교반하였다. 반응은 2시간 동안 반응시키고, 반응액을 13ml까지 농축한 후, 농축한 반응액에 각각 26ml의 헥산 및 톨루엔을 넣고 0에서 2시간 교반하여 여과했다. 반응 생성물로서 (5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파라-니트로벤질에스테르{(5RS, 6RS)-6- [(RS)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo
[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester} 5.04g (80%)를 수득했다. 그 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
[실시예 1.6]
화학식 2a의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노산 파라-니트로벤질 에스테르{(3RS, 4RS)-a-diazo-3-[1(RS)-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid p-nitrobenzyl ester} 6.81g(18.1mmol)와 다이로듐(II) 테트라아세테이트 [Rh2(CH3COO)4] 0.8mg(0.00181mmol)의 촉매 그리고 구리 분말(Cu powder)촉매 5.8mg(0.0913mmol)를 n-부틸아세테이트(n-butyl acetate) 68.32 ml에 넣고 반응온도를 120℃로 유지하면서 교반했다. 40분간 반응시키고, 반응액을 13ml까지 농축한 후, 농축한 반응액에 각각 26ml의 헥산과 톨루엔을 넣고 0에서 2시간 교반하여 여과했다. 이후 생성물인 (5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파라-니트로벤질에스테르{(5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo
[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester} 4.48g (71%)를 수득했다. 그 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112007029494290-pat00010
(화학식 2a) (화학식 1a)
상기 식에서, R은 파라-니트로벤질기이다.
반응식 1-1의 N-H 인서션(insertion) 반응에서 로듐과 구리촉매에 따른 반응성 비교.
실시예 화학식 2a의 사용량 용매 사용한 촉매 촉매 사용량 반응시간 수율
1.1[1] 4.26g 에틸아세테이트 Rh2(OAc)4 0.01mol% 3 시간 20%
1.2 4.74g 에틸아세테이트 Cu powder 0.5mol% 3 시간 0%
1.3 6.81g 에틸아세테이트 Rh2(OAc)4와 Cu 분말 Rh2(OAc)4 0.01mol%와 Cu 분말 0.5mol% 3시간 85
1.4 6.81g n-프로필아세테이트 Rh2(OAc)4와 Cu 분말 Rh2(OAc)4 0.01mol% 와 Cu 분말 0.5mol% 40 분 90
1.5 6.81g i-프로필아세테이트 Rh2(OAc)4와 Cu 분말 Rh2(OAc)4 0.01mol%와 Cu 분말 0.5mol% 2시간 80
1.6 6.81g n-부틸아세테이트 Rh2(OAc)4와 Cu 분말 Rh2(OAc)4 0.01mol% 와 Cu 분말 0.5mol% 40분 71
상기 표에서, [1] 양성자 핵자기공명 분광분석을 이용해 전환율을 결정하였다.
[실시예 2.1]
화학식 2a의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노산 파라-니트로벤질 에스테르{(3RS, 4RS)-a-diazo-3-[1(RS)-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid p-nitrobenzyl ester} 5.5g(14.6mmol), 다이로듐(II) 테트라아세테이트 [Rh2(CH3COO)4] 0.7mg(0.00158mmol)의 촉매, 및 염화구리(I)[CuCl(I)]촉매 7.2mg(0.073mmol)를 n-프로필 아세테이트(n-propyl acetate) 65ml에 넣고 반응온도를 110℃로 유지하면서 교반했다. 40분간 반응시킨 후, 그 결과를 표 2에 나타내었다. 크로마토그래피에 의한 분리법으로 반응 생성물로서 (5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파라-니트로벤질에스테르{(5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo
[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester} 3.66g (72%)를 수득했다.
[실시예 2.2]
화학식 2a의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노산 파라-니트로벤질 에스테르{(3RS, 4RS)-a-diazo-3-[1(RS)-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid p-nitrobenzyl ester} 5.5g(14.6mmol), 다이로듐(II) 테트라아세테이트 [Rh2(CH3COO)4] 0.7mg(0.00158mmol)의 촉매, 및 브롬구리(I)[CuBr(I)] 촉매 10.5mg(0.073mmol)를 n-프로필 아세테이트(n-propyl acetate) 65ml에 넣고 반응온도를 110℃로 유지하면서 교반했다. 40분간 반응시킨 후, 그 결과를 표 2에 나타냈다. 크로마토그래피에 의한 분리법으로 반응 생성물로서 (5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파라-니트로벤질에스테르{(5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo
[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester} 3.92g (77%)를 수득했다.
[실시예 2.3]
화학식 2a의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노산 파라-니트로벤질 에스테르{(3RS, 4RS)-a-diazo-3-[1(RS)-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid p-nitrobenzyl ester} 5.5g(14.6mmol), 다이로듐(II) 테트라아세테이트 [Rh2(CH3COO)4] 0.7mg(0.00158mmol)의 촉매, 및 산화구리(I)[Cu2O(I)] 촉매 7mg(0.073mmol)를 n-프로필 아세테이트(n-propyl acetate) 65ml에 넣고 반응온도를 110℃로 유지하면서 교반했다. 1시간 반응시킨 후, 그 결과를 표 2에 나타내었다. 크로마토그래피에 의한 분리법으로 반응 생성물로서 (5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파라-니트로벤질에스테르{(5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo
[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester} 3.56g (70%)를 수득했다.
[실시예 2.4]
화학식 2a의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노산 파라-니트로벤질 에스테르{(3RS, 4RS)-a-diazo-3-[1(RS)-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid p-nitrobenzyl ester} 5.5g(14.6mmol), 다이로듐(II) 테트라아세테이트 [Rh2(CH3COO)4] 0.7mg(0.00158mmol)의 촉매, 및 트리플루오로메테인설포네이트 구리(I){copper(I)trifluoromethanesulfonate Cu(CF3SO3)} 촉매 15.5mg(0.073mmol)를 n-프로필 아세테이트(n-propyl acetate) 65ml에 넣고 반응온도를 110℃로 유지하면서 교반했다. 40분간 반응시킨 후, 그 결과를 표 2에 나타내었다. 크로마토그래피에 의한 분리법으로 반응 생성물로서 (5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파라-니트로벤질에스테르{(5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo
[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester} 4.07g (80%)를 수득했다.
[실시예 2.5]
화학식 2a의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노산 파라-니트로벤질 에스테르{(3RS, 4RS)-a-diazo-3-[1(RS)-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid p-nitrobenzyl ester} 5.5g(14.6mmol), 다이로듐(II) 테트라아세테이트 [Rh2(CH3COO)4] 0.7mg(0.00158mmol)의 촉매, 및 비스(아세틸아세토네이토)구리2가{bis(acetylacetonato)Cu(II)[Cu(acac)2]} 촉매 19.3mg(0.073mmol)를 n-프로필 아세테이트(n-propyl acetate) 65ml에 넣고 반응온도를 110℃로 유지하면서 교반했다. 30분간 반응시킨 후 그 결과를 표 2에 나타내었다. 크로마토그래피에 의한 분리법으로 반응 생성물로서 (5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파라-니트로벤질에스테르{(5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo
[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester} 4.17g (82%)를 수득했다.
[실시예 2.6]
화학식 2a의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노산 파라-니트로벤질 에스테르{(3RS, 4RS)-a-diazo-3-[1(RS)-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid p-nitrobenzyl ester} 5.5g(14.6mmol), 다이로듐(II) 테트라아세테이트 [Rh2(CH3COO)4] 0.7mg(0.00158mmol)의 촉매, 및 산화구리(II)[CuO(II)] 촉매 5.8mg(0.073mmol)를 n-프로필 아세테이트(n-propyl acetate) 65ml에 넣고 반응온도를 110℃로 유지하면서 교반했다. 30분간 반응시킨 후, 그 결과를 표 2에 나타내었다. 크로마토그래피에 의한 분리법으로 생성물인 (5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파라-니트로벤질에스테르{(5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo
[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester} 4.32g (85%)를 수득했다.
[실시예 2.7]
화학식 2a의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노산 파라-니트로벤질 에스테르{(3RS, 4RS)-a-diazo-3-[1(RS)-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid p-nitrobenzyl ester} 5.5g(14.6mmol), 다이로듐(II) 테트라아세테이트 [Rh2(CH3COO)4]의 촉매, 및 브롬구리(II)[CuBr2(II)]촉매16.3mg(0.073mmol)를 n-프로필 아세테이트(n-propyl acetate) 65ml에 넣고 반응온도를 110℃로 유지하면서 교반했다. 30분간 반응시킨 후, 그 결과를 표 2에 나타내었다. 크로마토그래피에 의한 분리법으로 반응 생성물로서 (5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파라-니트로벤질에스테르{(5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo
[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester} 4.07g (80%)를 수득했다.
[실시예 2.8]
화학식 2a의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노산 파라-니트로벤질 에스테르{(3RS, 4RS)-a-diazo-3-[1(RS)-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid p-nitrobenzyl ester} 5.5g(14.6mmol), 다이로듐(II) 테트라아세테이트 [Rh2(CH3COO)4] 0.7mg(0.00158mmol)의 촉매, 및 트리플로메테인설포네이트 구리(II){copper(II)trifluoromethanesulfonate}[Cu(CF3SO3)2]촉매26.4mg(0.073mmol)를 n-프로필 아세테이트(n-propyl acetate) 65ml에 넣고 반응온도를 110℃로 유지하면서 교반했다. 40분간 반응시킨 후, 그 결과를 표 2에 나타내었다. 크로마토그래피에 의한 분리법으로 생성물인 (5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파라-니트로벤질에스테르{(5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo
[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester} 3.97g (78%)를 수득했다
[실시예 2.9]
화학식 2a의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노산 파라-니트로벤질 에스테르{(3RS, 4RS)-a-diazo-3-[1(RS)-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid p-nitrobenzyl ester} 5.5g(14.6mmol), 다이로듐(II) 테트라아세테이트 [Rh2(CH3COO)4]0.7mg(0.00158mmol)의 촉매, 및 황산구리(II)[CuSO4(II)]촉매11.7mg(0.073mmol)를 n-프로필 아세테이트(n-propyl acetate) 65ml에 넣고 반응온도를 110℃로 유지하면서 교반했다. 2시간 반응시킨 후, 그 결과를 표 2에 나타내었다. 크로마토그래피에 의한 분리법으로 반응 생성물로서 (5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파라-니트로벤질에스테르{(5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo
[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester} 4.07g (80%)를 수득했다
[실시예 2.10]
화학식 2a의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노산 파라-니트로벤질 에스테르{(3RS, 4RS)-a-diazo-3-[1(RS)-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid p-nitrobenzyl ester} 5.5g(14.6mmol), 다이로듐(II) 테트라아세테이트 [Rh2(CH3COO)4]0.7mg(0.00158mmol)의 촉매, 및 염화구리(II)[CuCl2(II)]촉매9.8mg(0.073mmol)를 n-프로필 아세테이트(n-propyl acetate) 65ml에 넣고 반응온도를 110℃로 유지하면서 교반했다. 40분간 반응시킨 후, 그 결과를 표 2에 나타내었다. 크로마토그래피에 의한 분리법으로 반응 생성물로서 (5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파라-니트로벤질에스테르{(5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo
[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester} 4.17g (82%)를 수득했다.
Figure 112007029494290-pat00011
[화학식2a] [화학식1a]
상기 식에서, R은 파라-니트로벤질기이다.
0.5 mol%의 구리 촉매와 0.01 mol%의 Rh2(OAc)4 촉매를 같이 사용한 반응식1-1의 반응
실시예 구리 촉매 (0.5 mol%) 반응시간 수율
2.1 CuCl 40분 72%
2.2 CuBr 40분 77%
2.3 Cu2O 1시간 70%
2.4 Cu(CF3SO3) 40분 80%
2.5 Cu(acac)2 30분 82%
2.6 CuO 30분 85%
2.7 CuBr2 30분 80%
2.8 Cu(CF3SO3)2 40분 78%
2.9 CuSO4 2시간 80%
2.10 CuCl2 40분 82%
[실시예 3-1]
화학식 2a의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노산 파라-니트로벤질 에스테르{(3RS, 4RS)-a-diazo-3-[1(RS)-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid p-nitrobenzyl ester} 2.42g(6.43mmol), 다이로듐(II)퍼플루오로테트라데카노에이트{dirhodium(II) perfluorotetradecanoate Rh2[CO2(CF2)12CF3]4} 1.9mg(0.00064mmol)의 촉매, 및 구리 분말(Cu powder)촉매 2.1mg(0.032mmol)를 n-프로필 아세테이트(n-propyl acetate) 68.32 ml에 넣고 반응온도를 110℃로 유지하면서 교반했다. 8시간 반응시킨 후, 반응액을 5ml까지 농축한 후, 농축한 반응액에 헥산과 톨루엔을 10ml씩을 각각 넣고 0℃에서 2시간 교반하여 여과했다. 반응 생성물로서 (5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파라-니트로벤질에스테르{(5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo
[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester} 1.904g (89%)를 수득했다. 그 결과를 표3에 나타내었다.
[실시예 3-2]
화학식 2a의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노산 파라-니트로벤질 에스테르{(3RS, 4RS)-a-diazo-3-[1(RS)-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid p-nitrobenzyl ester} 6.81g(18.1mmol), 다이로듐(II)옥타노에이트{dirhodium(II)octanoate Rh2[CO2(CH2)6CH3)]4} 1.4mg(0.00181mmol)의 촉매, 및 구리 분말(Cu powder)촉매 5.8mg(0.0913mmol)를 n-프로필 아세테이트(n-propyl acetate) 68.32 ml에 넣고 반응온도를 110℃로 유지하면서 교반했다. 반응액을 13ml까지 농축한 후, 농축한 반응액에 각각 26ml의 헥산과 톨루엔을 넣고 0에서 2시간 교반하여 여과했다. 반응 생성물로서 (5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파라-니트로벤질에스테르{(5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo
[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester} 5.67g (90%)를 수득했다. 그 결과를 표3에 나타내었다.
Figure 112007029494290-pat00012
[화학식 2a] [화학식 1a]
상기 식에서, R은 파라-나트로벤질기이다.
0.5 mol%의 구리분말촉매와 0.01 mol%의 로듐 촉매를 같이 사용한 반응식 1-1의 반응
실시예 화학식 2a의 사용량 로듐 촉매 반응시간 수율
3.1 6.81g Rh2[CO2(CF2)12CF3]4 8시간 89%
3.2 6.81g Rh2[CO2(CH2)6CH3)]4 1시간 90%
[실시예 4.1]
화학식 2a의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노산 파라-니트로벤질 에스테르{(3RS, 4RS)-a-diazo-3-[1(RS)-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid p-nitrobenzyl ester} 18.9g(50.21mmol), 다이로듐(II) 테트라아세테이트 [Rh2(CH3COO)4] 0.8mg(0.00181mmol)의 촉매, 및 구리 분말(Cu powder)촉매 16mg(0.251mmol)를 n-프로필 아세테이트(n-propyl acetate) 227ml에 넣고 반응온도를 110℃로 유지하면서 교반했다. 4시간 반응시키고, 반응액을 38ml까지 농축한 후, 농축한 반응액에 각각 76ml의 헥산과 톨루엔을 넣고 0에서 2시간 교반하여 여과했다. 반응 생성물로서 (5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파라-니트로벤질에스테르{(5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo
[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester} 14.85g (85%)를 수득했다. 그 결과를 표4에 나타내었다.
[실시예 4.2]
화학식 2a의 (3RS, 4RS)-알파-다이아조-3-[1(RS)-히드록시에틸]-베타,2-디옥소-4-아제티딘부타노산 파라-니트로벤질 에스테르{(3RS, 4RS)-a-diazo-3-[1(RS)-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid p-nitrobenzyl ester} 15.8g(41.8mmol), 다이로듐(II) 테트라아세테이트 [Rh2(CH3COO)4] 0.4mg(0.0009mmol)의 촉매, 및 구리 분말(Cu powder)촉매 13.3mg(0.209mmol)를 n-프로필 아세테이트(n-propyl acetate) 189ml에 넣고 반응온도를 110℃로 유지하면서 교반했다. 반응액을 31ml까지 농축한 후, 농축한 반응액에 각각 62ml의 헥산과 톨루엔을 넣고 0에서 2시간 교반하여 여과했다. 반응 생성물로서 {(5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-히드록시에틸]-3,7-디옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵테인-2-카르복실산 파라-니트로벤질에스테르{(5RS, 6RS)-6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo
[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester} 12.81g (88%)를 수득했다. 그 결과를 표4에 나타내었다.
Figure 112007029494290-pat00013
[화학식 2a] [화학식 1a]
상기 식에서, R은 파라-니트로벤질기이다.
0.5 mol%의 구리분말촉매와 로듐 촉매를 같이 사용한 반응식 1-1의 반응
실시예 화학식 2a의 사용량 로듐 촉매의 사용량 구리 촉매 사용량 반응시간 수율
4.1 18.9g 0.0036mol% Cu powder를 16mg 4시간 85%
4.2 15.7g 0.0022mol% Cu powder를 13.3mg 4시간 30분 88%
[실시예 5.1]
화학식 2b의 (3RS, 4RS)-3-[(R)-히드록시에틸]-4-[(R)-1-메틸-3-다이아조-3-알릴옥시카르보닐-1-옥소프로필-2-아제티딘온
{(3S,4R)-3-[(R)-1-hydroxyethyl]-4-[(R)-1-methyl-3-diazo-3-allyloxycarbonyl-2-oxopropyl-2-azetidinone } 6.67g(22.6mmol), 다이로듐(II) 테트라아세테이트 [Rh2(CH3COO)4] 1mg(0.00226mmol)의 촉매, 및 구리 분말(Cu powder)촉매 7.2mg(0.113mmol)를 n-프로필 아세테이트(n-propyl acetate) 102.3ml에 넣고 반응온도를 110℃로 유지하면서 교반했다. 1시간 동안 반응시킨 후, 크로마토그래피의 분리법을 사용하여 수율을 구하였다. 그 결과를 표 5에 나타냈으며, 알릴(1R,3R,5R,6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-옥소카바페넴-3-카르복실에이트{Allyl(1R,3R,5R,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-2-oxocarbapenem-3-carboxylate} 5.32g (88%)를 얻었다.
[실시예 5.2]
화학식 2b의 (3RS, 4RS)-3-[(R)-히드록시에틸]-4-[(R)-1-메틸-3-다이아조-3-알릴옥시카르보닐-1-옥소프로필-2-아제티딘온{(3S,4R)-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-[(1R)-1-methyl-3-diazo-3-p-nitrobenzylcarbonyl-2-oxopropyl]2-azetidinone} 8.82g(22.6mmol), 다이로듐(II) 테트라아세테이트 [Rh2(CH3COO)4] 1mg(0.00226mmol)의 촉매, 및 구리 분말(Cu powder) 촉매 7.2mg(0.113mmol)를 n-프로필 아세테이트(n-propyl acetate) 102.3ml에 넣고 반응온도를 110℃로 유지하면서 교반했다. 50분동안 반응시킨 후, 크로마토그래피의 분리법을 사용하여 수율을 구하였다. 그 결과를 표 5에 나타내었으며, (4S,5R,6S)-6-[(1R)-히드록시에틸]-4-메틸-3,7-다이옥소-1-아자비사이클로[3.2.0.]헵테인-2-카르복실에이트
{(4S,5R,6S)-6-[(1R)-hydroxyethyl]-4-methyl-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0.]heptane-2-carboxylate} 7.45g (91%)를 수득했다.
Figure 112007029494290-pat00014
[화학식 2b] [화학식 1b]
상기 식에서, R은 파라-니트로벤질기 또는 C1 -3 알케닐기이다.
0.5 mol%의 구리분말촉매와 0.01 mol%의 로듐 촉매를 같이 사용한 반응식1-2의 반응
실시예 화학식 2b의 사용량 반응시간 수율
5.1[1] 6.67g 1시간 88%
5.2[2] 8.82g 50분 91%
상기 표에서, [1] R이 C1 -3 알릴기, [2] R이 파라-니트로벤질기이다.
이상에서는, 본 발명을 상기한 실시 예를 들어 구체적으로 설명하였지만, 본 발명은 이에 제한되는 것이 아니고, 해당기술 분야의 숙련된 당업자는 통상의 지식의 범위 내에서 그 변형이나 개량이 가능하다.
이상에서 상세히 설명한 바와 같이 본 발명은 페넴 중간체를 제조함에 있어,구리 촉매를 보조촉매로 사용함으로써 로듐 촉매의 사용량을 현저히 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 로듐 촉매의 효율성을 높여 목적 생성물을 매우 경제적으로 제조할 수 있는 효과가 있다.
또한, 본 발명은 의약분야에서 중요한 화학식 1의 페넴계 항생제 중간체를 제조함에 있어 생성물 내에 로듐 잔유물을 최소화할 수 있다는 장점이 있다.

Claims (18)

  1. 하기 반응식 1에서, 화학식 2의 다이아조화합물로부터 화학식 1의 비사이클릭 케토에스테르(bicyclic keto ester)화합물의 제조시 화학식 3의 로듐 촉매와 구리 촉매를 동시에 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure 112008034503715-pat00015
    [화학식 2]
    Figure 112008034503715-pat00016
    [반응식 1]
    Figure 112008034503715-pat00017
    [화학식 2] [화학식 1]
    상기 화학식 1, 화학식 2 그리고 반응식 1에서, R은 카르복실산의 보호기로서, C1-4 알케닐, 또는 파라 니트로기, 파라 C1-4 알콕시기 또는 파라 C1-6 알킬기가 치환된 벤질기이고; R1는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴기이며; R2는 수소, 아실기, 또는 알코올의 보호기로 알킬기와 아릴기로 삼치환된 실릴기이다. 또한 화학식 1과 화학식 2는 비대칭 탄소 원자들의 존재로 인해서 각종 광학 이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
    [화학식 3]
    Figure 112008034503715-pat00018
    상기 식에서 X는 산소원자 또는 알킬기가 치환된 질소 원자이며, R1, R2, R3는 수소원자, C1-C30의 알킬기, 또는 불소가 치환된 알킬기임.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 로듐 촉매는 상기 화학식 3의 로듐 2가의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 구리 촉매는 구리 0가인 구리 분말(Copper powder), 구리 1가[Cu(I)], 그리고 구리 2가[Cu(II)] 중 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 구리 촉매는 구리 0가인 구리 분말(Cu powder)을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 로듐 촉매로 하기 화학식 3a의 다이로듐 2가 카르복실에이트[dirhodium(II) carboxylate]를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
    [화학식 3a]
    Figure 112008034503715-pat00019
    상기 식에서 R1, R2, R3는 수소원자, C1-C30의 알킬기, 또는 불소가 치환된 알킬기임.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 로듐 촉매는 다이로듐(II)테트라아세테이트[Rh2(CH3COO)4]를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1과 화학식 2의 R1이 수소인 하기 반응식 1-1에서 상기 화학식 3의 로듐 촉매와 상기 구리 촉매를 같이 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 1a의 제조 방법.
    [반응식 1-1]
    Figure 712008005139949-pat00020
    [화학식 2a] [화학식 1a]
    상기 화학식 1a, 화학식 2a 그리고 반응식 1-1에서, R은 카르복실산의 보호기로서, C1-4 알케닐, 또는 파라 니트로기, 파라 C1-4 알콕시기 또는 파라 C1-6 알킬기가 치환된 벤질기임.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 로듐 촉매는 화학식 3a의 다이로듐 2가 카르복실에이트[dirhodium(Ⅱ)carboxylate]화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
    [화학식 3a]
    Figure 112008034503715-pat00022
    상기 식에서 R1, R2, R3는 수소원자, C1-C30의 알킬기, 또는 불소가 치환된 알킬기임.
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 로듐 촉매는 다이로듐(II)테트라아세테이트[Rh2(CH3COO)4]를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 청구항 7에 있어서, 상기 구리 촉매는 구리 0가인 구리 분말(Copper powder), 구리 1가[Cu(I)], 그리고 구리 2가[Cu(II)] 중 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 청구항 7에 있어서, 상기 구리 촉매는 구리 0가인 구리 분말(Cu powder)을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 청구항 7에 있어서, 에틸 아세테이트 또는 n-프로필아세테이트를 반응용매로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1과 화학식 2의 R1이 메틸기인 하기 반응식1-2에서 화학식 3의 로듐 촉매와 구리 촉매를 같이 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 1b의 제조 방법.
    [반응식 1-2]
    Figure 112008034503715-pat00021
    [화학식 2b] [화학식 1b]
    상기 화학식 1b, 화학식 2b 그리고 반응식 1-2에서, R은 카르복실산의 보호기로서, C1-4 알케닐, 또는 파라 니트로기, 파라 C1-4 알콕시기 또는 파라 C1-6 알킬기가 치환된 벤질기임.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 로듐 촉매는 상기 화학식 3a의 다이로듐2가카르복실에이트[dirhodium(Ⅱ)carboxylate]화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
    [화학식 3a]
    Figure 112008034503715-pat00023
    상기 식에서 R1, R2, R3는 수소원자, C1-C30의 알킬기, 또는 불소가 치환된 알킬기임.
  15. 청구항 13에 있어서, 상기 로듐 촉매는 다이로듐(II)테트라아세테이트[Rh2(CH3COO)4]를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법
  16. 청구항 13에 있어서, 상기 구리 촉매는 구리 0가인 구리 분말(Copper powder), 구리 1가[Cu(I)], 그리고 구리 2가[Cu(II)] 중 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 청구항 13에 있어서, 상기 구리 촉매는 구리 0가인 구리 분말(Cu powder)을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 청구항 13에 있어서, 에틸 아세테이트 또는 n-프로필아세테이트를 반응용매로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
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