CN116120357A - 一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，包括以下步骤：步骤一：(2R,3R)‑环氧丁酸的制备；步骤二：N‑4‑甲氧苯基‑N‑乙酰甲基胺的制备；步骤三：(2R,3R)‑N‑乙酰甲基‑N‑4‑甲氧苯基‑2,3‑环氧丁酰胺的制备；步骤四；(3R,4S)‑3‑[(R)‑1‑羟乙基]‑4‑乙酰基‑N‑对甲氧苯基氮杂环丁‑2‑酮的制备；步骤五：(3R,4S)‑3‑[[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧基]乙基]‑4‑乙酰基‑N‑对甲氧苯基氮杂环丁‑2‑酮的制备。本发明公开的碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法具有选用廉价的起始物料，适合工业化生产的反应条件，可立体选择性合成目标化合物，收率也较好的效果。
Description
技术领域
本发明涉及青霉素技术领域，尤其涉及一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法。
背景技术
自1929年Fleming发现青霉素至今已经将近一个世纪了。90多年来，抗生素为人类健康事业做出了卓越的贡献。随着抗生素的广泛应用、耐药菌株的增多，使控制病菌感染成为临床工作者面临的棘手问题。新型β-内酰胺类抗生素以其强效、广谱、安全性高和耐药性低等优点，在抗感染药物中占据了越来越重要的地位。
目前，β-内酰胺类抗生素可分为青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素和非典型β-内酰胺类抗生素。青霉素和头孢菌素类抗生素的结构中都含有β-内酰胺环。它们通过抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶，从而抑制细菌的细胞壁的合成。而人体细胞没有细胞壁，药物对人体细胞不起作用，具有很高的选择性。非典型的β-内酰胺类抗生素在化学结构上也含有β-内酰胺环，如碳青霉烯类的亚胺培南和青霉烯类的呋罗培南等。这些新型的全合成广谱β-内酰胺类抗生素，对革兰氏阳性菌、阴性菌、需氧菌及厌氧菌都有很强的抗菌活性。在临床上也到了越来越广泛的应用。因此，碳青霉烯和青霉烯化合物的合成研究具有重要的意义。(3R,4R)-4-乙酰氧基-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]氮杂环丁-2-酮作为一个结构单元，是合成碳青霉烯和青霉烯β-内酰胺类抗生素的关键中间体，对其工艺的研究价值也从中突显出来。其合成方法的研究自1990年以来有了较大的进展，在工艺上由半合成走向了全合成，发展到当前最具有挑战性的手性诱导不对称合成。
关于目标化合物合成的相关文献报道较多，通过对以报道文献路线的分析和总结，根据β-内酰胺环不同的形成方法，将目标化合物的合成路线大致分为三类：(1)以发酵物6-APA为起始原料，将双环变成单、(2)通过[2+2]环加成反应和(3)通过分子内的环合反应；合成路线(1)存在锌-银还原脱溴的过程，相对比较困难，及得到非对映异构体的混合物，需要通过手性拆分得到单一光学纯度的目标化合物，合成路线(2)较(1)有较好的区域选择性，但仍然得到非对映异构体的混合物，且起始物料为稳定性不佳的亚胺，反应中有对人或环境不友好的试剂，不适用于工业生产，合成路线(3)中用到的试剂价格很贵，操作繁琐，且存在污染环境的试剂。
发明内容
本发明公开一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，旨在解决背景技术中提出来的技术问题。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤一：(2R,3R)-环氧丁酸的制备；
步骤二：N-4-甲氧苯基-N-乙酰甲基胺的制备；
步骤三：(2R,3R)-N-乙酰甲基-N-4-甲氧苯基-2,3-环氧丁酰胺的制备；
步骤四；(3R,4S)-3-[(R)-1-羟乙基]-4-乙酰基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮的制备；
步骤五：(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮的制备；
步骤六：(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰氧基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮的制备；
步骤七：(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮的制备。
在一个优选的方案中，步骤一中，取L-苏氨酸加入7.5N盐酸使之溶解，将其冷却至0度以下，取亚硝酸钠溶于水中配成40％的溶液，搅拌下在5个小时内将其缓慢的滴入，保持反应温度在0-2度左右，滴毕，将反应液在室温下强烈搅拌30分钟后，冷却至0度以下，缓慢滴加40％氢氧化钠溶液，滴毕，将反应液室温搅拌过夜，重新冷却至0度，缓慢滴加6N盐酸，至pH为2左右，将反应液放置室温，用乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得到粗品，无需处理直接用于下一步反应。
在一个优选的方案中，步骤二中，取对甲氧基苯胺溶于氯仿中，加入三乙胺和氯丙酮，混合物在45度下反应50分钟，冷却至室温，加入水，分出有机层，水层用氯仿再萃取2次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得到粗品，无需处理直接用于下一步反应。
在一个优选的方案中，步骤三中，取(2R,3R)-环氧丁酸溶于无水四氢呋喃中，冷却至-17度，加入三乙胺，搅拌下缓慢滴加氯甲酸乙酯，滴毕，剧烈搅拌30分钟，加入N-4-甲氧苯基-N-乙酰甲基胺，将反应液缓慢升至室温，继续搅拌过夜，过滤，将溶剂蒸干，加入5mL氯仿溶解，置于冰水中，加入2N盐酸洗，饱和碳酸钠水溶液，饱和氯化钠洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得到粗品。
在一个优选的方案中，步骤四中，取(2R,3R)-N-乙酰甲基-N-4-甲氧苯基-2,3-环氧丁酰胺，溶于无水丙酮中，分次加入无水碳酸钾，混合物加热回流过夜，过滤，蒸去溶剂得到粗品，步骤五中，取(3R,4S)-3-[(R)-1-羟乙基]-4-乙酰基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮溶于无水DMF中，加入咪唑，叔丁基二甲基氯硅烷，混合物室温搅拌27h，加入乙酸乙酯稀释，分别用稀盐酸、5％碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得到粗品。
在一个优选的方案中，步骤六中，取(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮溶于氯仿中，分次加入间氯过氧苯甲酸，混合物室温搅拌，分别用10％亚硫酸钠、10％碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂蒸干得到粗品，步骤七中，取(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮溶于乙腈中，取硝酸铈铵溶于水中，在-15度下滴加硝酸铈铵水溶液，滴毕，继续反应30分钟，后放置室温，加入乙酸乙酯，分别用水、10％亚硫酸钠、10％碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去溶剂得到粗品，粗品用环己烷重结晶，得到白色晶体。
由上可知，一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，具体包括以下步骤：步骤一：(2R,3R)-环氧丁酸的制备；步骤二：N-4-甲氧苯基-N-乙酰甲基胺的制备；步骤三：(2R,3R)-N-乙酰甲基-N-4-甲氧苯基-2,3-环氧丁酰胺的制备；步骤四；(3R,4S)-3-[(R)-1-羟乙基]-4-乙酰基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮的制备；步骤五：
(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮的制备；步骤六：(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰氧基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮的制备；步骤七：(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮的制备。本发明提供的碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法具有选用廉价的起始物料，适合工业化生产的反应条件，可立体选择性合成目标化合物，收率也较好的技术效果。
附图说明
图1为本发明提出的一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法的整体合成流程图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
参照图1，一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤一：(2R,3R)-环氧丁酸的制备；
步骤二：N-4-甲氧苯基-N-乙酰甲基胺的制备；
步骤三：(2R,3R)-N-乙酰甲基-N-4-甲氧苯基-2,3-环氧丁酰胺的制备；
步骤四；(3R,4S)-3-[(R)-1-羟乙基]-4-乙酰基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮的制备；
步骤五：(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮的制备；
步骤六：(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰氧基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮的制备；
步骤七：(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮的制备。
在一个优选的实施方式中，所述步骤一中，取L-苏氨酸4.06g，加入7.5N盐酸22.2mL使之溶解，将其冷却至0度以下。取亚硝酸钠4g，溶于10mL水中配成40％的溶液，搅拌下在5个小时内将其缓慢的滴入，保持反应温度在0-2度左右。滴毕，将反应液在室温下强烈搅拌30分钟后，冷却至0度以下。缓慢滴加40％氢氧化钠溶液20.4mL，滴毕，将反应液室温搅拌过夜。重新冷却至0度，缓慢滴加6N盐酸，至pH为2左右。将反应液放置室温，用60mL乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去溶剂得到粗品2.59g，无需处理直接用于下一步反应。
在一个优选的实施方式中，所述步骤二中，取对甲氧基苯胺2g，溶于4mL氯仿中，加入2.96mL三乙胺和1.68mL氯丙酮。混合物在45度下反应50分钟，冷却至室温，加入水20mL。分出有机层，水层用氯仿再萃取2次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去溶剂得到粗品2.65g，无需处理直接用于下一步反应。
在一个优选的实施方式中，所述步骤三中，取(2R,3R)-环氧丁酸1g，溶于10mL无水四氢呋喃中，冷却至-17度，加入三乙胺1.74mL。搅拌下缓慢滴加氯甲酸乙酯1.2mL，滴毕，剧烈搅拌30分钟。加入N-4-甲氧苯基-N-乙酰甲基胺1.58g，将反应液缓慢升至室温，继续搅拌过夜。过滤，将溶剂蒸干，加入5mL氯仿溶解，置于冰水中，加入2N盐酸洗，饱和碳酸钠水溶液，饱和氯化钠洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去溶剂得到粗品1.90g。
在一个优选的实施方式中，所述步骤四中，取(2R,3R)-N-乙酰甲基-N-4-甲氧苯基-2,3-环氧丁酰胺10g，溶于40mL无水丙酮中，分次加入10.5g无水碳酸钾，混合物加热回流过夜。过滤，蒸去溶剂得到粗品7.25g。
在一个优选的实施方式中，所述步骤五中，取(3R,4S)-3-[(R)-1-羟乙基]-4-乙酰基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮10.9g溶于无水10mLDMF中，加入咪唑7.1g，叔丁基二甲基氯硅烷7.5g。混合物室温搅拌27h，加入80mL乙酸乙酯稀释。分别用稀盐酸，5％碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去溶剂得到粗品13.1g。
在一个优选的实施方式中，所述步骤六中，取(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮9.0g溶于100mL氯仿中，分次加入11.5g间氯过氧苯甲酸，混合物室温搅拌24h。分别用10％亚硫酸钠、10％碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，溶剂蒸干得到粗品8.35g。
在一个优选的实施方式中，所述步骤七中，取(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮1.0g溶于20mL乙腈中，取硝酸铈铵6.75g溶于29mL水中。在-15度下滴加硝酸铈铵水溶液，滴毕，继续反应30分钟，后放置室温。加入60mL乙酸乙酯，分别用水、10％亚硫酸钠、10％碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去溶剂得到粗品。粗品用环己烷重结晶，得到白色晶体0.59g，收率84.2％，熔点101-103度。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤一：(2R,3R)-环氧丁酸的制备；
步骤二：N-4-甲氧苯基-N-乙酰甲基胺的制备；
步骤三：(2R,3R)-N-乙酰甲基-N-4-甲氧苯基-2,3-环氧丁酰胺的制备；
步骤四；(3R,4S)-3-[(R)-1-羟乙基]-4-乙酰基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮的制备；
步骤五：(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮的制备；
步骤六：(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰氧基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮的制备；
步骤七：(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮的制备。
2.根据权利要求1所述的一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤一中，取L-苏氨酸加入7.5N盐酸使之溶解，将其冷却至0度以下，取亚硝酸钠溶于水中配成40％的溶液，搅拌下在5个小时内将其缓慢的滴入，保持反应温度在0-2度左右，滴毕，将反应液在室温下强烈搅拌30分钟后，冷却至0度以下，缓慢滴加40％氢氧化钠溶液，滴毕，将反应液室温搅拌过夜，重新冷却至0度，缓慢滴加6N盐酸，至pH为2左右，将反应液放置室温，用乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得到粗品，无需处理直接用于下一步反应。
3.根据权利要求1所述的一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤二中，取对甲氧基苯胺溶于氯仿中，加入三乙胺和氯丙酮，混合物在45度下反应50分钟，冷却至室温，加入水，分出有机层，水层用氯仿再萃取2次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得到粗品，无需处理直接用于下一步反应。
4.根据权利要求1所述的一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤三中，取(2R,3R)-环氧丁酸溶于无水四氢呋喃中，冷却至-17度，加入三乙胺，搅拌下缓慢滴加氯甲酸乙酯，滴毕，剧烈搅拌30分钟，加入N-4-甲氧苯基-N-乙酰甲基胺，将反应液缓慢升至室温，继续搅拌过夜，过滤，将溶剂蒸干，加入5mL氯仿溶解，置于冰水中，加入2N盐酸洗，饱和碳酸钠水溶液，饱和氯化钠洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得到粗品。
5.根据权利要求1所述的一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤四中，取(2R,3R)-N-乙酰甲基-N-4-甲氧苯基-2,3-环氧丁酰胺，溶于无水丙酮中，分次加入无水碳酸钾，混合物加热回流过夜，过滤，蒸去溶剂得到粗品。
6.根据权利要求1所述的一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤五中，取(3R,4S)-3-[(R)-1-羟乙基]-4-乙酰基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮溶于无水DMF中，加入咪唑，叔丁基二甲基氯硅烷，混合物室温搅拌27h，加入乙酸乙酯稀释，分别用稀盐酸、5％碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得到粗品。
7.根据权利要求1所述的一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤六中，取(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮溶于氯仿中，分次加入间氯过氧苯甲酸，混合物室温搅拌，分别用10％亚硫酸钠、10％碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂蒸干得到粗品。
8.根据权利要求7所述的一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤七中，取(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮溶于乙腈中，取硝酸铈铵溶于水中，在-15度下滴加硝酸铈铵水溶液，滴毕，继续反应30分钟，后放置室温，加入乙酸乙酯，分别用水、10％亚硫酸钠、10％碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去溶剂得到粗品，粗品用环己烷重结晶，得到白色晶体。
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