CN1127483C

CN1127483C - （3r，5r）－3，5－二羟基－7－n－邻苯二甲酰亚胺基－庚酸叔丁酯、合成及用途

Info

Publication number: CN1127483C
Application number: CN 00127840
Authority: CN
Inventors: 姜标; 刘勇; 沈平华; 周琳; 高雅蓓; 黄悦
Original assignee: Research Center Of Organic Synthetic Engineering Chinese Academy Of Sciences; Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Research Center Of Organic Synthetic Engineering Chinese Academy Of Sciences; Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2000-12-08
Filing date: 2000-12-08
Publication date: 2003-11-12
Anticipated expiration: 2020-12-08
Also published as: CN1305994A

Abstract

本发明涉及一种新的化合物(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯，该化合物是以(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸为原料，经异噁唑环的氢化开环、羰基的手性还原得到，可用于合成(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，进而制备降血脂药物Atorvastatin。本发明方法条件温和、简便，适于工业化生产。

Description

(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯、合成及用途

本发明涉及(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯、其合成方法及用途。

本发明的化合物可用于制备(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，而后者是制备重要降血脂药物Atorvastatin的关键前体。Atorvastatin是一种非常有效的羟甲戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，它可以竞争性抑制体内胆固醇的生物合成，从而可以降低体内血脂浓度并全面调节血脂水平，是新近上市并正日益成为国际医药市场上主流的降脂药物。文献Tetrahedron Lett.，1992，33(17)，2283～2284和专利US 5003080、US 5155251等公开了Atorvastatin的合成方法，即以(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯作为合成前体，其与1，4-二羰基化合物α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺进行成环反应，然后脱羟基保护、水解酯基得到Atorvastatin。

文献Tetrahedron Lett.，1992，33(17)，2279～2282和专利US 5599954公开了(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的数种合成方法。这些方法全部或部分涉及到了如下两种反应：其一，NaCN对卤代物的氰基取代反应；其二，以二异丙基胺基锂(LDA)做碱的增长碳链反应。显然，第一种反应的操作危险性极大；而第二种反应需要严格的无水无氧条件，而且需要-40～-70℃的极低的温度，不利于工业生产，尤其在我国，生产设备相对落后，工业上很难满足如此苛刻的条件。因此，对于这一化合物的合成，寻找更为安全和更为方便的途径有着重要的意义。

本发明的目的之一是提供(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯。

本发明的目的之二是提供(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯的合成方法。

本发明的目的之三是提供(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯的用途即可用于合成(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，进而用于制备降血脂药物Atorvastatin。

本发明的化合物是(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯，其分子式是

本发明的方法是以(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸为原料，经异噁唑环的氢化开环、羰基的手性还原，得到所需目标产物。其化学反应式如下：

其中，1：酯化反应，2：异噁唑环的氢化开环，3：羰基的手性还原反应。

本发明提供的合成方法可具体描述如下：1.酯化反应：在溶剂中，分子式为

的(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸、酯化试剂和催化剂的摩尔比依次为1∶0.8-5∶0-1，反应温度为-78～80℃，反应2～24小时。所述的酯化试剂是异丁烯或异丁醇，所述的催化剂是无机酸、有机磺酸或其盐、离子交换树脂、活性氧化铝或固体酸等，如硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、苯乙烯型酸性离子交换树脂等，推荐使用硫酸、磷酸、对甲苯磺酸。若提高反应温度，也可不加催化剂，而增加催化剂的用量并不影响反应进行，但会增加后处理的难度。反应后经或不经后处理提纯。2.异噁唑环的氢化开环：在溶剂中，分子式为

的(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸叔丁酯、氢气、硼酸和催化剂的摩尔比依次为1∶1-40∶0.5-8∶0.001-1，所述的催化剂是Raney镍、Rh、Al、Hg、Mo(CO)₆或TiCl₃等，反应温度为0～100℃，推荐为20-70℃，反应0.5～48小时，推荐为8-20h，反应后经或不经后处理提纯。该反应加入催化剂将有利于反应，通常(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸叔丁酯和催化剂的摩尔比为0.001-0.10，但加入更多的催化剂，并不影响反应的进行。3.羰基的手性还原反应：在溶剂中，分子式为

的(5R)-5-羟基-3-酰基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯、手性控制剂和还原剂的摩尔比依次为1∶0.8-5∶1-5，推荐为1∶0.8-2.5∶1-2.5，反应温度为-100℃至80℃，推荐为-100℃至室温，反应1～24小时，反应后经不经后处理提纯。得到的产物是分子式为

的(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯。所述的手性控制剂是有机硼化物，如R¹R²R³B，其中R¹、R²、R³＝C_1-5烷基或C_1-5的烷氧基，R¹、R²、R³是相同或不同的基团，例如Et₂OMeB、Me₃B、Bu₃B等，所述的还原试剂是NaBH₄、KBH₄等。

上述步骤1、2或3中所述溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、CH₂Cl₂、CHCl₃、四氢呋喃(THF)、N，N二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯、苯、乙醚、石油醚、环己烷、正己烷、正庚烷、二氧六环等中的任一种或其混合溶剂。

推荐上述步骤1、2或3的产物经浓缩、脱溶剂、中和、结晶、过滤、稀释、萃取、洗涤、重结晶或干燥中的一步或几步处理。

本发明的化合物(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯经双羟基保护、脱氨基可得(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，后者是制备重要降血脂药物Atorvastatin的前体。设计的合成途径如下：

本发明的化合物(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯的制备开辟了合成降血脂药物Atorvastatin的前体的崭新途径，较之以前的合成途径具有条件温和，操作安全、简便的优点，适宜于工业化生产。

以下实施例有助于理解本发明，但不限制本发明的内容：

实施例1

(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸叔丁酯的制备

将16.6mmol(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸，和50ml三氯甲烷(或者苯、DMF或乙醚)加入到一100ml三口瓶中，滴加两滴浓硫酸或0.05～0.2mmol对甲苯磺酸，通入异丁烯(或30mmol异丁醇)至饱和。-40℃～室温搅拌过夜，或在80℃反应2小时，TLC显示反应完全。反应液用稀NaHCO₃溶液洗涤，再用水洗涤，干燥，脱溶剂，得到白色固体5.2g，m.p 125～126℃。收率89％。C₁₉H₂₂N₂O₅，计算值：C63.68，H6.19，N7.82；实测值：C63.44，H6.31，N7.52。¹H NMR(CDCl₃，300 MHz)，δ(ppm)：1.50(s，9H)，2.56～2.94(m，5H)，3.45(q，1H)，3.89(t，2H)，4.99(m，1H)，7.89(m，2H)，7.99(m，2H)。

MS(EI)，m/e(％)：358(M⁺，11)。

实施例2

(5R)-5-羟基-3-酰基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯的制备

将14mmol(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸叔丁酯溶于50ml甲醇(或水、DMF、二氧六环)，加入2ml硼酸。加入0.5g Raney镍(或者0.001-1mmolRh、Al、Hg、Mo(CO)₆或TiCl₃)，连上氢气袋，加热至40～50℃搅拌过夜，或50～100℃反应1～5小时，经TLC检测反应完全。冷却，过滤，滤液中加入10ml浓盐酸，室温搅拌2小时。加入50ml饱和NaHCO₃水溶液，脱甲醇，加入50ml乙酸乙酯，分层。水层用50ml乙酸乙酯萃取一次，合并油层，干燥，得到浅黄色固体4.5g，m.p 138～140℃。收率90％。

C₁₉H₂₃NO₆，计算值：C63.15，H6.41，N3.88；实测值：C63.53，H6.36，N3.90。

¹H NMR(CDCl₃，300 MHz)，δ(ppm)：1.49(s，9H)，2.52～2.90(m，6H)，4.01(m，1H)，4.14(t，2H)，5.75(br，1H)，7.88(m，2H)，8.02(m，2H)。

MS(EI)，m/e(％)：343(M⁺-18，12)。

实施例3

(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯的制备

在100ml干燥的三口瓶中充入氮气，加入12.5mmol(5R)-5-羟基-3-酰基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯和30ml干燥的THF或环己烷。室温下加入12～15mmol三乙基硼(或10～40mmolBu₃B、Et₂OMeB)的1 M己烷溶液。然后搅拌0.5小时。用干冰-丙酮冷却至-65℃，加入26.7mmol硼氢化钠(或40mmolKBH₄)，略有放热。滴加15ml甲醇，放热。滴加过程中内温不超过-60℃。约1小时滴完。然后在-65～-60℃之间搅拌6小时。其间不断有气体逸出。滴加20ml醋酸-甲醇(1∶1)溶液。放热，溶液变为无色。搅拌5分钟后，将其倾入100ml饱和氯化铵水溶液中，搅拌5分钟。冷却至-20℃，滴加15ml 30％双氧水和15ml水的混合溶液。产生气泡，放热。然后在0～10℃之间搅拌20分钟。静置，分出水相，用乙酸乙酯萃取(30ml×2)。合并油相，依次用饱和NaHCO₃溶液和食盐水洗涤。干燥，脱溶剂，得到浅黄色油固体4.0g，m.p 128～130℃。收率88％。

C₁₉H₂₅NO₆，计算值：C62.80，H6.93，N3.85；实测值：C62.66，H6.85，N3.93。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：1.49(s，9H)，1.55(m，1H)，1.75(m，1H)，2.33(m，1H)，2.53(m，1H)，2.60(dd，1H)，2.80(dd，1H)，3.50(m，3H)，3.59(t，2H)，3.94(m，1H)，7.90(m，2H)，8.01(m，2H)。

MS(EI)，m/e(％)：344(M⁺-18-1，8)。

实施例4

(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备

11mmol(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯、20ml丙酮、10-40mmol 2，2-二甲氧基丙烷和0.01-0.5g TsOH或TsOH·H₂O反应10～50小时。加入20ml饱和NaHCO₃溶液并萃取，然后用水洗涤(20ml×2)。脱溶剂，残液柱层析纯化，得到浅黄色固体(4R-cis)-6-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯3.1g，m.p 161～163℃。收率71％。

C₂₂H₂₉NO₆，计算值：C65.49，H7.24，N3.47；实测值：C65.36，H7.39，N3.58。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：1.31(m，1H)，1.36(s，3H)，1.40(s，3H)，1.49(s，9H)，1.56(m，1H)，2.29(m，1H)，2.49(m，1H)，2.56(dd，1H)，2.76(dd，1H)，3.55(m，3H)，3.82(m，1H)，7.90(m，2H)，8.01(m，2H)。

MS(EI)，m/e(％)：404(M⁺+1，10)。

然后将7.4mmol(4R-cis)-6-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯、30ml乙醇和8-15mmol 80％的水合肼，0～60℃下搅拌48小时，析出白色固体。经过滤，脱溶剂等后处理，得到浅黄色油状物(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯1.7g。收率85％。

C₁₄H₂₇NO₄，计算值：C61.51，H9.96，N5.12；实测值：C61.37，H10.01，N5.52。

[α]_D ²⁰＝+15.0°(c＝1，CHCl₃)

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：1.18～1.20(m，1H)，1.31(br，2H)，1.36(s，3H)，1.44(s，9H)，1.45(s，3H)，1.52～1.68(m，3H)，2.15(dd，1H)，2.29(dd，1H)，2.66(t，2H)，3.82(m，1H)，4.12(m，1H)。

MS(EI)，m/e(％)：274(M⁺+1，9)。

Claims

1.一种化合物(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯，其分子式是

2.如权利要求1所述的化合物(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯的合成方法，其特征是包括如下步骤：1)酯化反应：在溶剂中和-78～80℃时，分子式为的(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸、酯化试剂和催化剂的摩尔比依次为1∶0.8-5∶0-1，反应2～24小时。所述的酯化试剂是异丁烯或异丁醇，所述的催化剂是无机酸、有机磺酸或其盐、离子交换树脂、活性氧化铝或固体酸；2)异噁唑环的氢化开环：在溶剂中和0～100℃时，分子式为的(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸叔丁酯、氢气、硼酸和催化剂的摩尔比依次为1∶1-40∶0.5-8∶0.001-1，反应0.5～48小时，所述的催化剂是Raney镍、Rh、Al、Hg、Mo(CO)₆或TiCl₃；3)羰基的手性还原反应：在溶剂中和-100℃至80℃时，分子式为

的(5R)-5-羟基-3-酰基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯、手性控制剂和还原剂的摩尔比依次为1∶0.8-5∶1-5，反应1～24小时，得到的产物是分子式为

的(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯，所述的手性控制剂是R¹R²R³B的有机硼化物，其中R¹、R²和R³相同或不同，

并且为C_1-5烷基或C_1-5烷氧基，所述的还原剂是NaBH₄或KBH₄。

3.如权利要求2所述的化合物(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯的合成方法，其特征是所述的溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、CH₂Cl₂、CHCl₃、四氢呋喃(THF)、N，N二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯、苯、乙醚、石油醚、环己烷、正己烷、正庚烷、二氧六环中的任一种或其混合溶剂。

4.一种如权利要求2所述的化合物(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸的合成方法，其特征是步骤1)、2)或3)的产物经浓缩、脱溶剂、中和、结晶、过滤、稀释、萃取、洗涤、重结晶或干燥中的一步或几步处理。

5.如权利要求1所述的化合物(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯的用途，其特征是用于制备(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。

6.如权利要求1所述的化合物(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯的用途，其特征是用于制备降血脂药物Atorvastatin。