CN111039965A - 一种法硼巴坦的简便制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种法硼巴坦的简便制备方法。利用S‑3‑羟基‑6‑氧代己酸酯为起始原料，经羟基保护、亚胺化、和硼烷或硼酸酯类化合物不对称加成、脱氨基保护基、酰胺化、环化水解制备得到法硼巴坦(I)。本发明原料价廉易得，成本低；工艺过程操作安全简便，不需要苛刻的反应条件，反应过程绿色环保，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种法硼巴坦的简便制备方法，属于医药生物化工领域。
背景技术
法硼巴坦(I，Vaborbactam)是一种基于环状硼酸药效基团的新型的非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂，是一种A类和C类β-内酰胺酶广谱抑制剂。本品的开发者为TheMedicines Company和美国卫生和公共服务部，原研公司为Rempex Pharmaceuticals。
2017年8月，FDA批准法硼巴坦和美罗培南组成的复方制剂Vabomere用于治疗成人复杂尿路感染(cUTI)，包括由敏感肠杆菌引起的肾盂肾炎。
法硼巴坦(I)的CAS号为1360457-46-0，化学名称为(3R,6S)-{2-羟基-3-[2-(2-噻吩)乙酰胺基]-[1,2]氧硼杂六环-6-基}乙酸，其结构式如下：
文献Journal of Medicinal Chemistry,2015,58,3682-3692以及专利文献CN103180328A均使用R-3-羟基-4-戊烯酸叔丁酯作为起始原料制备法硼巴坦(I)。R-3-羟基-4-戊烯酸叔丁酯先和二甲基叔丁基氯硅烷在咪唑作用下得到羟基保护的戊烯酸叔丁酯，再在金属铱催化下与频那醇硼烷发生反应得到末端加成硼的中间体4；该中间体4与(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇反应得到中间体5，再于-95℃的低温、正丁基锂的作用下，与二氯甲烷反应得到增加手性碳链的中间体6；中间体6在-78℃的低温下，滴加双三甲基硅基胺基锂，然后室温反应16h，再于0℃下，在羧基活化剂EDCI和HOBt作用下与2-噻吩乙酸缩合得到中间体7；中间体7在3N盐酸作用下环化、水解得到目标产物I。详见反应路线1。
反应路线1
但上述反应路线1所用原料不易获得，价格昂贵；反应条件苛刻，其中有两步反应温度极低，且需使用锂试剂，安全操作性差，不利于工业化生产。
专利文献US20170057979报道了与上述反应路线1相似的合成方法，不同之处在于该方法中将频哪醇硼酸酯先水解掉，并利用胺基乙醇形成螺环化合物后再与(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇反应，后续反应一致，最后利用1N的稀硫酸和硼酸来进行环化水解得到目标产物I。详见反应路线2。
反应路线2
但上述反应路线2仍然存在原料昂贵、不易获得；反应条件苛刻，其中有两步反应温度极低，且需使用锂试剂，安全操作性差，不利于工业化生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种法硼巴坦，即(3R,6S)-{2-羟基-3-[2-(2-噻吩)乙酰胺基]-[1,2]氧硼杂六环-6-基}乙酸的简便制备方法。本发明原料价廉易得，成本低；工艺过程操作安全简便，不需要苛刻的反应条件，反应过程绿色环保，适于工业化生产。
术语说明：
式II化合物：S-3-羟基-6-氧代己酸酯；
式III化合物：S-3-保护基氧基-6-氧代己酸酯；结构式中，PG为保护基；
式IV化合物：S-3-保护基氧基-6-(N-取代基亚胺基)己酸酯；
式V化合物：(3S,6R)-3-保护基氧基-6-(N-取代基胺基)-6-硼酸酯基己酸酯；
式VI化合物：(3S,6R)-3-保护基氧基-6-氨基-6-硼酸酯基己酸酯；
式VII化合物：(3S,6R)-3-保护基氧基-6-硼酸酯基-6-[2-(2-噻吩)乙酰胺基]己酸酯。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种法硼巴坦的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式II化合物和羟基保护基试剂反应，得到式III化合物；
其中，式II、III化合物结构式中，R为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；式III化合物结构式中，保护基PG为三甲基硅基(TMS)、二甲基叔丁基硅基(TBDMS)、苄基(Bn)、甲磺酰基(Ms)、对甲基苯磺酰基(Ts)、三氟乙酰基(TFA)或乙酰基(Ac)；
(2)通过使式III化合物和胺类化合物经亚胺化反应，得到式IV化合物；
其中，式IV化合物结构式中，R3为羟基、苯甲酰基、苯乙酰基、2-噻吩乙酰基或烷基亚磺酰基，R、PG的含义与式III化合物结构式中R、PG的含义相同；
(3)通过使式IV化合物和硼烷或硼酸酯类化合物反应，得到式V化合物；
其中，式V化合物结构式中，n为0、1、2或3；n为0时，R1、R2为烷基或芳基，优选的，R1、R2为苯基、甲基苯基、氯代苯基或碳数1至4的烷基；n为1、2或3时，R1、R2为碳数1至4的烷基，优选的，R1、R2为乙撑基(-CH2CH2-)或取代乙撑基；R1和R2相同或不同；R、PG、R3的含义与式IV化合物结构式中R、PG、R3的含义相同；
(4)通过使式V化合物经脱保护反应脱除氨基保护基，得到式VI化合物；
其中，式VI化合物结构式中，R1、R2、n、R、PG的含义与式V化合物结构式中R1、R2、n、R、PG的含义相同；
(5)通过使式VI化合物与酰胺化试剂发生酰胺化反应，得到式VII化合物；
其中，式VII化合物结构式中，R1、R2、n、R、PG的含义与式V化合物结构式中R1、R2、n、R、PG的含义相同；
(6)通过使式VII化合物经环化、水解制得法硼巴坦I。
根据本发明，步骤(1)中，式II化合物可市购或按现有技术制备得到。
根据本发明优选的，步骤(1)中，式II化合物和羟基保护基试剂的反应是于溶剂A中，碱的存在下进行的。
优选的，所述溶剂A为非醇类溶剂，进一步优选为乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基异丁基酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、2,4-环氧六环、甲氧基环戊烷、甲基叔丁基醚、卤代烃类溶剂或苯类溶剂中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A与式II化合物的质量比为(4-20):1；优选的，所述溶剂A与式II化合物的质量比为(5-10):1。
优选的，所述碱为有机碱或无机碱，有机碱进一步优选为三甲胺、三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺或咪唑，无机碱进一步优选为碳酸钾、碳酸钠或碳酸钙中的一种或两种以上的组合；所述碱与式II化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；进一步优选的，所述碱与式II化合物的摩尔比为(1.1-1.5):1。
优选的，所述羟基保护基试剂为三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、二甲基叔丁基氯硅烷、二甲基叔丁基碘硅烷、甲磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、苄氯、苄溴、三氟乙酸或乙酸酐；所述羟基保护基试剂与式II化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；进一步优选的，所述羟基保护基试剂与式II化合物的摩尔比为(1.1-1.5):1。
优选的，所述式II化合物和羟基保护基试剂的反应温度为0-60℃，进一步优选为20-40℃；式II化合物和羟基保护基试剂的反应时间为1-7小时，进一步优选为2-5小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，式III化合物和胺类化合物的亚胺化反应是于溶剂B中，催化剂C的作用下进行的。
优选的，所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、2,4-环氧六环、甲氧基环戊烷、甲基叔丁基醚、卤代烃类溶剂或苯类溶剂中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B与式III化合物的质量比为(1-20):1；进一步优选的，所述溶剂B与式III化合物的质量比为(2-10):1。
优选的，所述催化剂C为醋酸、甲基磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、对甲基苯磺酸吡啶、硫酸铜、醋酸铜、氯化铜、氯化亚铜或氯化铁中的一种或两种以上的组合；所述催化剂C与式III化合物的摩尔比为1-3:1。
优选的，所述胺类化合物为羟胺、苯甲酰胺、苯乙酰胺、噻吩乙酰胺或烷基亚磺酰胺；所述胺类化合物与式III化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1。
优选的，所述亚胺化反应温度为-10-100℃，进一步优选为0-70℃，特别优选为30-50℃。
根据本发明优选的，步骤(3)中，式IV化合物和硼烷或硼酸酯类化合物的反应是于溶剂D中，催化剂E和配体存在下进行的。
优选的，所述溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,3-环氧六环、甲氧基环戊烷、甲基叔丁基醚、水、卤代烃类溶剂或苯类溶剂中的一种或两种以上的组合；所述溶剂D与式IV化合物的质量比为(2-20):1；进一步优选的，所述溶剂D与式IV化合物的质量比为(2-10):1。
优选的，所述催化剂E为硫酸铜、氯化铜、氯化亚铜、氯化钯、醋酸钯、三(三苯基膦)氯化铑、格拉布催化剂、铱/氧化铝或(1,5-环辛二烯)(嘧啶)(三环己基膦)铱(I)六氟磷酸盐；所述催化剂E的摩尔数是式IV化合物摩尔数的1.0-10.0％；进一步优选的，所述催化剂E的摩尔数是式IV化合物摩尔数的1.0-5.0％。
优选的，所述配体为氮配体或磷配体中的一种或两种的组合，进一步优选的，所述配体为氮配体和磷配体的组合；进一步优选的，所述氮配体为取代咪唑或苄胺，所述磷配体为三苯基膦或三苯基氧膦；所述配体的摩尔数是式IV化合物摩尔数的1.0-10.0％；进一步优选的，所述配体的摩尔数是式IV化合物摩尔数的1.0-7.0％。
优选的，所述硼烷为二烷氧基硼烷或频哪醇硼烷；所述硼酸酯类化合物为硼酸三烷基酯或联硼酸酯；所述硼烷或硼酸酯类化合物与式IV化合物的摩尔比为1.0-2.0:1。
优选的，式IV化合物和硼烷或硼酸酯类化合物反应的温度为20-120℃，进一步优选为20-40℃。
根据本发明优选的，步骤(4)中，式V化合物的脱保护反应是于溶剂F中，脱保护反应试剂的存在下进行的。
优选的，所述溶剂F为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、2,4-环氧六环、甲氧基环戊烷、甲基叔丁基醚、水、卤代烃类溶剂或苯类溶剂中的一种或两种以上的组合；所述溶剂F与式V化合物的质量比为1-20:1。
优选的，所述脱保护反应试剂为酸或碱；所述酸为氯化氢、硫酸或磷酸，所述酸中氢离子浓度为3-8mol/L；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠或碳酸钾；所述脱保护反应试剂与式V化合物的摩尔比为3-7:1。
优选的，所述脱保护反应温度为-10-100℃；进一步优选的，所述脱保护反应温度为-5-30℃。
根据本发明优选的，步骤(5)中，式VI化合物与酰胺化试剂的酰胺化反应是于溶剂G中、碱H的作用下进行的。
优选的，所述溶剂G为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、2,4-环氧六环、1,4-二氧六环、甲氧基环戊烷、甲基叔丁基醚、卤代烃类溶剂或苯类溶剂中的一种或两种以上的组合；所述溶剂G与式VI化合物的质量比为4-20:1；进一步优选的，所述溶剂G与式VI化合物的质量比为4-10:1。
优选的，所述酰胺化试剂为2-噻吩乙酰氯或2-噻吩乙酸；所述酰胺化试剂与式VI化合物的摩尔比为1-2.0:1。
进一步优选的，当酰胺化试剂为2-噻吩乙酸时，需使用脱水缩合剂；所述脱水缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或1-羟基苯并三唑(HOBt)中的一种或两种以上的组合；所述脱水缩合剂与式VI化合物的摩尔比为1.0-3.0:1。
优选的，所述碱H为有机碱或无机碱；所述有机碱为三甲胺、三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、咪唑、吗啉或N-甲基吗啉；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸钙中的一种或两种以上的组合；所述碱H与式VI化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1。
优选的，所述酰胺化反应的温度为0-120℃；进一步优选的，所述酰胺化反应的温度为15-80℃。
根据本发明优选的，步骤(6)中，式VII化合物的环化、水解反应是于溶剂J中，酸的存在下进行的。
优选的，所述溶剂J为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲氧基环戊烷、甲基叔丁基醚、卤代烃类溶剂或苯类溶剂中的一种或两种以上的组合；所述溶剂J与式VII化合物的质量比为4-20:1；优选的，所述溶剂G与式VI化合物的质量比为2-10:1。
优选的，所述酸为盐酸、硫酸、硼酸或三氟乙酸中的一种或两种以上的组合；所述酸与式VII化合物的摩尔比为5-7:1。
优选的，所述环化、水解反应温度为10-100℃；进一步优选的，所述环化、水解反应温度为70-95℃。所述环化、水解反应时间为1-10小时。
本发明反应过程描述为以下反应路线3：
反应路线3
其中，R为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；PG为三甲基硅基(TMS)、二甲基叔丁基硅基(TBDMS)、苄基(Bn)、甲磺酰基(Ms)、对甲基苯磺酰基(Ts)、三氟乙酰基(TFA)或乙酰基(Ac)；n为0、1、2或3；n为0时，R1、R2为烷基或芳基；n为1、2或3时，R1、R2为碳数1至4的烷基；R1和R2相同或不同；R3为羟基、苯甲酰基、苯乙酰基、2-噻吩乙酰基或烷基亚磺酰基。
本发明的技术特点及有益效果：
本发明原料价廉易得，不使用R-3-羟基-4-戊烯酸叔丁酯等原料，成本低；本发明所涉及反应类型经典，反应条件易于控制且易于实现，规避了苛刻的低温反应条件，降低了能耗；并且本发明避免了锂试剂的使用，操作安全简便，反应过程绿色环保，有利于实现法硼巴坦的绿色工业化生产。
本发明各步反应类型经典，各步反应在本发明非苛刻条件下均能够实现高收率，每步反应产物纯度和收率较高，利于后续工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例中所用原料和试剂均为市售产品，其中S-3-羟基-6-氧代己酸酯(II)的光学纯度为99.6％。
实施例中的％均为质量百分比，有特别说明的除外；所述收率均为摩尔收率。
利用气相或液相色谱仪监控反应过程和产品纯度，利用配有手性柱(ES-OVS，150mm×4.6mm，安捷伦)的液相色谱仪检测光学纯度(面积比％)，并计算收率和ee值。
实施例1：S-3-三甲基硅基氧基-6-氧代己酸叔丁酯(III1)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计的250毫升四口烧瓶中加入120克二氯甲烷，20.2克(0.1摩尔)S-3-羟基-6-氧代己酸叔丁酯(II1)和12.1克(0.12摩尔)三乙胺，于內温15-20℃之间，滴加13.1克(0.12摩尔)三甲基氯硅烷和20克二氯甲烷的溶液，30分钟滴毕。此后20-25℃之间搅拌反应3小时。将反应液加至50克水中，分层，水层以二氯甲烷萃取两次，每次30克。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤两次，每次20克，所得有机相回收溶剂后，得到26.0克S-3-三甲基硅基氧基-6-氧代己酸叔丁酯(III1)，液相纯度99.9％,收率为94.9％。
实施例2：S-3-二甲基叔丁基硅基氧基-6-氧代己酸叔丁酯(III2)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计的250毫升四口烧瓶中加入120克二氯甲烷，20.2克(0.1摩尔)S-3-羟基-6-氧代己酸叔丁酯(II1)和8.2克(0.12摩尔)咪唑，于内温15-20℃之间，滴加16.6克(0.11摩尔)二甲基叔丁基氯硅烷和30克二氯甲烷的溶液，30分钟滴毕。此后20-25℃之间搅拌反应4小时。将所得反应液体加至50克水中，分层，水层以二氯甲烷萃取两次，每次30克。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤两次，每次20克，所得有机相回收溶剂后，得到30.4克S-3-二甲基叔丁基硅基氧基-6-氧代己酸叔丁酯(III2)，液相纯度99.9％,收率为96.0％。
实施例3：S-3-三甲基硅基氧基-6-(N-(R-1-叔丁基亚磺酰)亚胺基)己酸叔丁酯(IV1)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流装置的250毫升四口烧瓶中加入120克二氯甲烷，27.4克(0.1摩尔)按实施例1方法所得S-3-三甲基硅基氧基-6-氧代己酸叔丁酯(III1)，2.5克(0.01摩尔)对甲基苯磺酸吡啶，31.9克(0.2摩尔)硫酸铜，13.3克(0.11摩尔)R-叔丁基亚磺酰胺，升温至40-45℃回流，40-45℃搅拌反应至HPLC检测反应完全。过滤，除去不溶物。减压蒸馏回收二氯甲烷，残余物经柱层析分离提纯(PE/EA＝10:1)，或通过精馏，得到S-3-三甲基硅基氧基-6-(N-(R-1-叔丁基亚磺酰)亚胺基)己酸叔丁酯(IV1)36.0克，液相纯度99.9％,收率为95.3％。
实施例4：S-3-二甲基叔丁基硅基氧基-6-(N-(R-1-叔丁基亚磺酰)亚胺基)己酸叔丁酯(IV2)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流装置的250毫升四口烧瓶中加入120克二氯甲烷，31.7克(0.1摩尔)按实施例2方法制得S-3-二甲基叔丁基硅基氧基-6-氧代己酸叔丁酯(III2)，2.5克(0.01摩尔)对甲基苯磺酸吡啶，31.9克(0.2摩尔)硫酸铜，13.3克(0.11摩尔)R-叔丁基亚磺酰胺，升温至40-45℃回流，40-45℃搅拌反应至HPLC检测反应完全。过滤，除去不溶物。减压蒸馏回收二氯甲烷，残余物经柱层析分离提纯(PE/EA＝10:1)，或通过精馏，得到S-3-二甲基叔丁基硅基氧基-6-(N-(R-1-叔丁基亚磺酰)亚胺基)己酸叔丁酯(IV2)40.7克，液相纯度99.9％,收率为97.0％。
实施例5：(3S,6R)-3-三甲基硅基氧基-6-(N-(R-1-叔丁基亚磺酰)胺基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸叔丁酯(V1)的制备
向装有搅拌、温度计的250毫升四口烧瓶中加入100克甲苯和20克水，0.2克(1.2毫摩尔)硫酸铜，0.37克(1.2毫摩尔)三苯基氧膦，0.54克(5毫摩尔)苄胺，搅拌。加入37.7克(0.1摩尔)按实施例3方法制备的S-3-三甲基硅基氧基-6-(N-(R-1-叔丁基亚磺酰)亚胺基)己酸叔丁酯(IV1)，30.5克(0.12摩尔)联硼酸频哪醇酯，室温搅拌反应至HPLC检测反应完全。向体系中加入50克乙酸乙酯，过滤后通过减压蒸馏浓缩，残余物经柱层析分离提纯(EA/DCM＝10:90)，或通过精馏，得到39.2克(3S,6R)-3-三甲基硅基氧基-6-(N-(R-1-叔丁基亚磺酰)胺基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸叔丁酯(V1)，液相纯度98.6％,收率为77.6％。
实施例6：(3S,6R)-3-二甲基叔丁基硅基氧基-6-(N-(R-1-叔丁基亚磺酰)胺基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸叔丁酯(V2)的制备
向装有搅拌、温度计的250毫升反应瓶中加入100克甲苯和20克水，0.2克(1.2毫摩尔)硫酸铜，0.37克(1.2毫摩尔)三苯基氧膦，0.54克(5毫摩尔)苄胺，搅拌。加入42.0克(0.1摩尔)按实施例4方法制备的S-3-二甲基叔丁基硅基氧基-6-(N-(R-1-叔丁基亚磺酰)亚胺基)己酸叔丁酯(IV2)，30.5克(0.12摩尔)联硼酸频哪醇酯，室温搅拌反应至HPLC检测反应完全。向体系中加入50克乙酸乙酯，过滤后通过减压蒸馏浓缩，残余物经柱层析分离提纯(EA/DCM＝10:90)，或通过精馏，得到44.7克(3S,6R)-3-二甲基叔丁基硅基氧基-6-(N-(R-1-叔丁基亚磺酰)胺基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸叔丁酯(V2)，液相纯度98.4％,收率为81.6％。
实施例7：(3S,6R)-3-二甲基叔丁基硅基氧基-6-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸叔丁酯盐酸盐(VI)的制备
向装有搅拌、温度计的250毫升反应瓶中加入100克20％的氯化氢甲醇溶液，降温至0℃。加入54.8克(0.1摩尔)按实施例6方法制备的(3S,6R)-3-二甲基叔丁基硅基氧基-6-(N-(R-1-叔丁基亚磺酰)胺基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸叔丁酯(V2)，0℃搅拌反应至HPLC检测反应完全。减压蒸馏浓缩后即得47.3克(3S,6R)-3-二甲基叔丁基硅基氧基-6-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸叔丁酯盐酸盐，液相纯度99.2％,收率为98.6％。
实施例8：(3S,6R)-3-二甲基叔丁基硅基氧基-6-[2-(2-噻吩)乙酰胺基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸叔丁酯(VII)的制备
向装有搅拌、温度计的250毫升反应瓶中加入100克四氢呋喃，24.0克(0.05摩尔)按实施例7方法制备的(3S,6R)-3-二甲基叔丁基硅基氧基-6-胺基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸叔丁酯盐酸盐(VI)，9.6克(0.06摩尔)2-噻吩乙酰氯，11.1克(0.11摩尔)三乙胺，室温搅拌反应至HPLC检测反应完全。加入80克水，搅拌半小时。加入100克乙酸乙酯，转移至分液漏斗中，静置分液。以水洗涤有机相两次，每次30克，合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤除硫酸钠后，滤液通过减压蒸馏蒸除溶剂，得到淡黄色的粗品。利用甲基叔丁基醚和正己烷重结晶得到21.7克(3S,6R)-3-二甲基叔丁基硅基氧基-6-[2-(2-噻吩)乙酰胺基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸叔丁酯(VII)，为白色固体，液相纯度99.3％,收率为76.4％。
实施例9：(3S,6R)-3-二甲基叔丁基硅基氧基-6-[2-(2-噻吩)乙酰胺基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸叔丁酯(VII)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计的250毫升反应瓶中加入100克二氯甲烷，8.5克(0.06摩尔)噻吩乙酸，14.8克(0.075摩尔)EDC-HCl(EDCI)，8.1克(0.06摩尔)1-羟基苯并三唑(HOBt)，降温至0℃，搅拌。将24.0克(0.05摩尔)按实施例7方法制备的(3S,6R)-3-二甲基叔丁基硅基氧基-6-胺基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸叔丁酯盐酸盐(VI)溶于60克二氯甲烷中，并加入体系中，加入11.1克(0.11摩尔)N-甲基吗啉。加完后，升温至室温，搅拌反应至HPLC检测反应完全。加入80克水，转至分液漏斗中，静置分液，再以30克水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相。减压蒸馏浓缩，所得残渣以甲基叔丁基醚和正己烷重结晶得到23.3克(3S,6R)-3-二甲基叔丁基硅基氧基-6-[2-(2-噻吩)乙酰胺基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸叔丁酯(VII)，为白色固体，液相纯度99.4％,收率为82.1％。
实施例10：法硼巴坦(I)的制备
向装有搅拌、温度计的250毫升反应瓶中加入80克1,4-二氧六环，28.4克(0.05摩尔)按实施例9方法所得的(3S,6R)-3-二甲基叔丁基硅基氧基-6-[2-(2-噻吩)乙酰胺基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸叔丁酯(VII)，搅拌。加入100mL3mol/L的稀盐酸，将混合物加热至90-95℃，回流搅拌2小时。冷却至室温，加入100克水，150克甲基叔丁基醚，转移至分液漏斗中，静置分液。减压蒸馏浓缩水相。向所得残余物加入乙腈，通过共沸减压蒸馏三次，每次用80克乙腈。所得残余物溶于20％1,4-二氧六环/水溶液中，冻干得到14.3克白色粉末。向所得白色粉末中加入200克乙酸乙酯，60克水，室温搅拌1小时后静置，有白色沉淀生成。抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼两次，每次15克。真空干燥，得到10.5g产品I，为白色固体，液相纯度99.6％,收率为71.0％。
所得产物核磁数据如下：
1H NMR(CD3OD)ppm：δ7.35(dd,1H),7.05(dd,1H),7.0(dd,1H),4.15-4.05(m,1H),3.98(s,2H),2.61(br d,1H),2.37(dd,1H),2.24(dd,1H),1.74(br d,1H),1.66-1.52(m,2H),1.03(br q,1H)。
对比例1：(3S,6R)-3-二甲基叔丁基硅基氧基-6-(N-(R-1-叔丁基亚磺酰)胺基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸叔丁酯(V2)的制备
向装有搅拌、温度计的250毫升反应瓶中加入10克甲苯和2克水，0.02克(0.12毫摩尔)硫酸铜，0.037克(0.12毫摩尔)三苯基氧膦，搅拌。加入4.2克(10毫摩尔)按实施例4方法制备的S-3-二甲基叔丁基硅基氧基-6-(N-(R-1-叔丁基亚磺酰)亚胺基)己酸叔丁酯(IV2)，3.1克(12毫摩尔)联硼酸频哪醇酯，室温搅拌反应。以HPLC跟踪检测反应2天，仅有不到5％的原料IV2转化。升温至100℃反应，继续以HPLC跟踪检测反应2天，只有不到10％的原料IV2转化。
对比例1说明，在亚胺加成的反应中，苄胺的存在是非常重要的，缺少苄胺会明显影响反应时间和温度，最终几乎得到不到目标产物。
对比例2：(3S,6R)-3-二甲基叔丁基硅基氧基-6-(N-(R-1-叔丁基亚磺酰)胺基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸叔丁酯(V2)的制备
向装有搅拌、温度计的250毫升反应瓶中加入10克甲苯和2克水，0.037克(0.12毫摩尔)三苯基氧膦，0.054克(0.5毫摩尔)苄胺，搅拌。加入4.2克(10毫摩尔)按实施例4方法制备的S-3-二甲基叔丁基硅基氧基-6-(N-(R-1-叔丁基亚磺酰)亚胺基)己酸叔丁酯(IV2)，3.1克(12毫摩尔)联硼酸频哪醇酯，室温搅拌反应。以HPLC检测跟踪检测反应2天，没有检测到目标产物的生成，原料IV2没有变化。
对比例2说明，在亚胺加成的反应中，催化剂是必不可少的，没有催化剂存在的情况下，反应不发生。
Claims (8)
1.一种法硼巴坦的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式II化合物和羟基保护基试剂反应，得到式III化合物；
其中，式II、III化合物结构式中，R为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；式III化合物结构式中，保护基PG为三甲基硅基(TMS)、二甲基叔丁基硅基(TBDMS)、苄基(Bn)、甲磺酰基(Ms)、对甲基苯磺酰基(Ts)、三氟乙酰基(TFA)或乙酰基(Ac)；
(2)通过使式III化合物和胺类化合物经亚胺化反应，得到式IV化合物；
其中，式IV化合物结构式中，R3为羟基、苯甲酰基、苯乙酰基、2-噻吩乙酰基或烷基亚磺酰基，R、PG的含义与式III化合物结构式中R、PG的含义相同；
(3)通过使式IV化合物和硼烷或硼酸酯类化合物反应，得到式V化合物；
其中，式V化合物结构式中，n为0、1、2或3；n为0时，R1、R2为烷基或芳基；n为1、2或3时，R1、R2为碳数1至4的烷基；R1和R2相同或不同；R、PG、R3的含义与式IV化合物结构式中R、PG、R3的含义相同；
(4)通过使式V化合物经脱保护反应脱除氨基保护基，得到式VI化合物；
其中，式VI化合物结构式中，R1、R2、n、R、PG的含义与式V化合物结构式中R1、R2、n、R、PG的含义相同；
(5)通过使式VI化合物与酰胺化试剂发生酰胺化反应，得到式VII化合物；
其中，式VII化合物结构式中，R1、R2、n、R、PG的含义与式V化合物结构式中R1、R2、n、R、PG的含义相同；
(6)通过使式VII化合物经环化、水解制得法硼巴坦I。
2.根据权利要求1所述的法硼巴坦的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、步骤(1)中，式II化合物和羟基保护基试剂的反应是于溶剂A中，碱的存在下进行的；
b、步骤(2)中，式III化合物和胺类化合物的亚胺化反应是于溶剂B中，催化剂C的作用下进行的；
c、步骤(3)中，式IV化合物和硼烷或硼酸酯类化合物的反应是于溶剂D中，催化剂E和配体存在下进行的；
d、步骤(4)中，式V化合物的脱保护反应是于溶剂F中，脱保护反应试剂的存在下进行的；
e、步骤(5)中，式VI化合物与酰胺化试剂的酰胺化反应是于溶剂G中、碱H的作用下进行的；
f、步骤(6)中，式VII化合物的环化、水解反应是于溶剂J中，酸的存在下进行的。
3.根据权利要求2所述的法硼巴坦的制备方法，其特征在于，所述a中步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述溶剂A为非醇类溶剂，进一步优选为乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基异丁基酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、2,4-环氧六环、甲氧基环戊烷、甲基叔丁基醚、卤代烃类溶剂或苯类溶剂中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A与式II化合物的质量比为(4-20):1；
ii、所述碱为有机碱或无机碱，有机碱优选为三甲胺、三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺或咪唑，无机碱优选为碳酸钾、碳酸钠或碳酸钙中的一种或两种以上的组合；所述碱与式II化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；
iii、所述羟基保护基试剂为三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、二甲基叔丁基氯硅烷、二甲基叔丁基碘硅烷、甲磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、苄氯、苄溴、三氟乙酸或乙酸酐；所述羟基保护基试剂与式II化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；
iv、所述式II化合物和羟基保护基试剂的反应温度为0-60℃，优选为20-40℃。
4.根据权利要求2所述的法硼巴坦的制备方法，其特征在于，所述b中步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、2,4-环氧六环、甲氧基环戊烷、甲基叔丁基醚、卤代烃类溶剂或苯类溶剂中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B与式III化合物的质量比为(1-20):1；
ii、所述催化剂C为醋酸、甲基磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、对甲基苯磺酸吡啶、硫酸铜、醋酸铜、氯化铜、氯化亚铜或氯化铁中的一种或两种以上的组合；所述催化剂C与式III化合物的摩尔比为1-3:1；
iii、所述胺类化合物为羟胺、苯甲酰胺、苯乙酰胺、噻吩乙酰胺或烷基亚磺酰胺；所述胺类化合物与式III化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；
iv、所述亚胺化反应温度为-10-100℃，进一步优选为0-70℃，特别优选为30-50℃。
5.根据权利要求2所述的法硼巴坦的制备方法，其特征在于，所述c中步骤(3)中，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,3-环氧六环、甲氧基环戊烷、甲基叔丁基醚、水、卤代烃类溶剂或苯类溶剂中的一种或两种以上的组合；所述溶剂D与式IV化合物的质量比为(2-20):1；
ii、所述催化剂E为硫酸铜、氯化铜、氯化亚铜、氯化钯、醋酸钯、三(三苯基膦)氯化铑、格拉布催化剂、铱/氧化铝或(1,5-环辛二烯)(嘧啶)(三环己基膦)铱(I)六氟磷酸盐；所述催化剂E的摩尔数是式IV化合物摩尔数的1.0-10.0％；
iii、所述配体为氮配体或磷配体中的一种或两种的组合，优选的，所述配体为氮配体和磷配体的组合；优选的，所述氮配体为取代咪唑或苄胺，所述磷配体为三苯基膦或三苯基氧膦；所述配体的摩尔数是式IV化合物摩尔数的1.0-10.0％；
iv、所述硼烷为二烷氧基硼烷或频哪醇硼烷；所述硼酸酯类化合物为硼酸三烷基酯或联硼酸酯；所述硼烷或硼酸酯类化合物与式IV化合物的摩尔比为1.0-2.0:1；
v、式IV化合物和硼烷或硼酸酯类化合物反应的温度为20-120℃，进一步优选为20-40℃。
6.根据权利要求2所述的法硼巴坦的制备方法，其特征在于，所述d中步骤(4)中，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述溶剂F为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、2,4-环氧六环、甲氧基环戊烷、甲基叔丁基醚、水、卤代烃类溶剂或苯类溶剂中的一种或两种以上的组合；所述溶剂F与式V化合物的质量比为1-20:1；
ii、所述脱保护反应试剂为酸或碱；所述酸为氯化氢、硫酸或磷酸，所述酸中氢离子浓度为3-8mol/L；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠或碳酸钾；所述脱保护反应试剂与式V化合物的摩尔比为3-7:1；
iii、所述脱保护反应温度为-10-100℃；优选的，所述脱保护反应温度为-5-30℃。
7.根据权利要求2所述的法硼巴坦的制备方法，其特征在于，所述e中步骤(5)中，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述溶剂G为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、2,4-环氧六环、1,4-二氧六环、甲氧基环戊烷、甲基叔丁基醚、卤代烃类溶剂或苯类溶剂中的一种或两种以上的组合；所述溶剂G与式VI化合物的质量比为4-20:1；
ii、所述酰胺化试剂为2-噻吩乙酰氯或2-噻吩乙酸；所述酰胺化试剂与式VI化合物的摩尔比为1-2.0:1；
优选的，当酰胺化试剂为2-噻吩乙酸时，需使用脱水缩合剂；所述脱水缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或1-羟基苯并三唑(HOBt)中的一种或两种以上的组合；所述脱水缩合剂与式VI化合物的摩尔比为1.0-3.0:1；
iii、所述碱H为有机碱或无机碱；所述有机碱为三甲胺、三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、咪唑、吗啉或N-甲基吗啉；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸钙中的一种或两种以上的组合；所述碱H与式VI化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1；
iv、所述酰胺化反应的温度为0-120℃；优选的，所述酰胺化反应的温度为15-80℃。
8.根据权利要求2所述的法硼巴坦的制备方法，其特征在于，所述f中步骤(6)中，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述溶剂J为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲氧基环戊烷、甲基叔丁基醚、卤代烃类溶剂或苯类溶剂中的一种或两种以上的组合；所述溶剂J与式VII化合物的质量比为4-20:1；
ii、所述酸为盐酸、硫酸、硼酸或三氟乙酸中的一种或两种以上的组合；所述酸与式VII化合物的摩尔比为5-7:1；
iii、所述环化、水解反应温度为10-100℃；优选的，所述环化、水解反应温度为70-95℃。
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| WO2018144607A1 (en) * | 2017-02-01 | 2018-08-09 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Apparatus and continuous flow process for production of boronic acid derivative |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103180328A (zh) * | 2010-08-10 | 2013-06-26 | 莱姆派克斯制药公司 | 环硼酸酯衍生物及其治疗用途 |
| WO2013122888A2 (en) * | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating bacterial infections |
| WO2015171430A1 (en) * | 2014-05-05 | 2015-11-12 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of boronate salts and uses thereof |
| WO2018144607A1 (en) * | 2017-02-01 | 2018-08-09 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Apparatus and continuous flow process for production of boronic acid derivative |
| WO2018157820A1 (zh) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 氮杂环丁烷衍生物 |
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