CN116262753A - 一种新颖的pim激酶抑制剂 - Google Patents

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殷建明
郑鹛
陈南雨
温俏冬
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吕裕斌
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Abstract

本发明公开了一种通式II所示的PIM激酶抑制剂，其药物组合物、制备方法及其在制备、预防和/或治疗与PIM信号通路相关适应症的药物的用途。本发明的化合物是理想的高活性PIM激酶抑制剂，可用于治疗和/或预防的疾病，包括自身免疫疾病和肿瘤，例如炎症性肠炎、急性髓系白血病、骨髓纤维化、慢性淋巴细胞性白血病等血液瘤以及胃癌、前列腺癌等实体瘤。

Description

一种新颖的PIM激酶抑制剂
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种PIM激酶抑制剂，其药物组合物、制备方法及其在制备、预防和/或治疗与PIM信号通路相关适应症的药物的用途。
背景技术
莫洛尼小鼠白血病病毒前病毒插入位点(proviral integration site ofmurine leukemia virus,PIM)激酶是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，由三种亚型PIM1、PIM2、PIM3组成。PIM1和PIM2在血液瘤和实体瘤中高表达，PIM3在肝细胞癌、胰腺癌和结肠癌中高表达。
PIM激酶是JAK/STAT通路的下游分子，JAK通路在自身免疫性疾病中发挥重要作用，文献研究表明PIM-1抑制剂在小鼠炎症性肠炎模型中有效。提示PIM激酶抑制剂在自身免疫性疾病中的应用。
此外，PIM激酶可通过磷酸化一系列下游信号分子如p53、BAD、MYC等调控细胞增殖、生长、侵袭性，在肿瘤的发生发展中起到重要作用。临床前研究发现PIM抑制剂对急性髓系白血病、骨髓纤维化、慢性淋巴细胞性白血病等血液瘤以及胃癌、前列腺癌等实体瘤中均有疗效，提示PIM抑制剂在肿瘤治疗中的作用。
PIM抑制剂也可合用，研究发现PIM抑制剂合用JAK抑制剂鲁索替尼在小鼠骨髓增生异常综合征中有效。专利WO2016161248报道PIM抑制剂合用BTK抑制剂依鲁替尼治疗B细胞淋巴瘤的用法。
目前急需提供一种效果更好的PIM抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新颖的PIM激酶抑制剂，其药物组合物、制备方法及其在制备、预防和/或治疗与PIM信号通路相关适应症的药物的用途。
为了解决现有技术的缺陷，本发明一方面提供了一种具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure BDA0003989454650000011
其中，
环A为苯基或5-12元杂环基，所述5-12元杂环基任选地含有1-3个选自N、O、S的杂原子，且任选1-2个C原子被羰基取代；
环C为9-10元并环杂芳基，任选地含有1-3个选自N、O、S的杂原子；
R1为-L-Ra；R2选自氢、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基；或
R1、R2与所连的N原子形成5-12元杂环烷基，除相连N原子外，还任选地含有1-4个选自N、O、S的杂原子；
R3、R4、R5独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-SO2-Rb、-CO-Rb、-NRbRc、-C1-6亚烷基-OH、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基；且当R3为芳基或杂芳基时任选地被氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基取代；
L为化学键或-C1-3亚烷基；
Ra选自C1-6烷基、5-12元环烷基、5-12元环烯基、5-12元含有0-3个选自N、O、S杂原子的杂环烷基、6-12元芳基、5-12元含有0-3个选自N、O、S杂原子的杂芳基；所述Ra还任选被1-3个Raa取代；
所述Raa选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C1-3烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、三氟甲基、三氟甲基氧基、-C1-6亚烷基-OH；
Rb、Rc独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、-C1-3烷基、C1-3烷氧基、-(C1-6亚烷基)-OH。
作为优选，所述环C选自：
Figure BDA0003989454650000021
X为N或CH。
在一些具体的实施方式中，化合物具有通式(I)所示结构：
Figure BDA0003989454650000022
其中，
X为N或CH；
环A为5-12元杂环基，任选地含有1-3个选自N、O、S的杂原子，且任选0-2个C原子被羰基取代；或环A为
Figure BDA0003989454650000023
B为并联的5-6元杂环基，任选地含有1-3个选自N、O、S的杂原子，且任选0-2个C原子被羰基取代；
所述环A还任选地被0-3个R3取代；
R1为-L-Ra；R2选自氢、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基；或
R1、R2与所连的N原子形成5-12元杂环烷基，除相连N原子外，还任选地含有1-4个选自N、O、S的杂原子；
R3、R4独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、-SO2-Me、-CO-Rb、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基、C1-6烷氧基、-NRbRc、-C1-6亚烷基-OH；且当R3为芳基或杂芳基时任选地被氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基取代；
L为化学键或-C1-3亚烷基；
Ra选自C1-6烷基、5-12元环烷基、5-12元环烯基、5-12元含有0-3个选自N、O、S杂原子的杂环烷基、5-12元芳基、5-12元含有0-3个选自N、O、S杂原子的杂芳基；所述Ra还被0-3个Raa取代；
所述Raa选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、三氟甲基、三氟甲基氧基，-C1-6亚烷基-OH；
Rb、Rc独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基、-C1-6亚烷基-OH。
在一些具体的实施方式中，化合物具有通式(I-1)所示结构：
Figure BDA0003989454650000031
其中，
X为N或CH；
环A为苯基或5元杂芳基，所述5元杂芳基含有1-2个选自N、O、S的杂原子；或
环A为
Figure BDA0003989454650000032
B为并联的5-6元杂环基，含有1-3个选自N、O、S的杂原子；
R1为-L-Ra；
R2选自H；
R3选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基；
L为化学键；
Ra选自5-12元环烷基或5-12元含有1-3个选自N、O、S杂原子的杂环烷基；
所述Ra还被0-3个Raa取代；
所述Raa任选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6亚烷基)-OH。
作为优选，X为N。
进一步优选，R3选自H、羟基、氰基、羧基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基，更优选氢、氰基、羧基、甲基、三氟甲基。
再进一步优选，Ra选自：
Figure BDA0003989454650000033
所述Raa任选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-3烷基、-(C1-6亚烷基)-OH，更优选H、羟基、氨基、-(C1-3亚烷基)-OH。
在一些具体的实施方式中，环A选自苯基或5元杂芳基，更优选
Figure BDA0003989454650000041
Figure BDA0003989454650000042
在另一些具体的实施方式中，环A选自
Figure BDA0003989454650000043
B为并联的5-6元杂环基，含有1-3个选自N、O、S的杂原子；
环A更优选自
Figure BDA0003989454650000044
Figure BDA0003989454650000045
在一些具体的实施方式中，化合物具有通式(III)所示结构：
Figure BDA0003989454650000046
所述环A为
Figure BDA0003989454650000047
所述环B为并联的5元杂芳基，含有1-3个选自N、O、S的杂原子；
R3选自H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、3-6元环烷基、氰基、羧基；
Ra选自6-8元环烷基、6-9元杂环烷基；Raa选自H、羟基、氨基、-C1-3亚烷基-OH。
在一些具体的实施方式中，化合物具有通式(III)所示结构：
Figure BDA0003989454650000051
所述环A为
Figure BDA0003989454650000052
所述环B为并联的5元杂芳基，含有1-3个选自N、O、S的杂原子；
R3选自H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氰基、羧基；
Ra选自6-8元环烷基、6-9元杂环烷基；Raa选自H、羟基、氨基、-C1-3亚烷基-OH。
作为优选，所述环A选自
Figure BDA0003989454650000053
Figure BDA0003989454650000054
进一步优选，所述R3选自H、甲基、三氟甲基、羧基、氰基；更优选H、甲基、羧基。
作为优选，所述Ra选自
Figure BDA0003989454650000055
Figure BDA0003989454650000056
更优选/>
Figure BDA0003989454650000057
进一步优选，所述Raa选自H、氨基、羟基、-CH2-OH、-C(CH3)2-OH。
作为优选，所述环A选自
Figure BDA0003989454650000058
Figure BDA0003989454650000061
所述R3选自H、甲基、羧基；
所述Ra选自
Figure BDA0003989454650000062
所述Raa选自H、氨基、羟基、-CH2-OH、-C(CH3)2-OH。
在一些具体的实施方式中，化合物具有通式(III)所示结构：
Figure BDA0003989454650000063
所述环A为5元杂芳基，含有1-2个选自N、O、S的杂原子；
R3选自H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、3-6元环烷基、氰基、羧基；
Ra选自6-8元环烷基、6-7元杂环烷基；
Raa选自H、羟基、-C1-3亚烷基-OH。
在一些具体的实施方式中，化合物具有通式(III)所示结构：
Figure BDA0003989454650000064
所述环A为5元杂芳基，含有1-2个选自N、O、S的杂原子；
R3选自H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氰基、羧基；
Ra选自6-8元环烷基、6-7元杂环烷基；
Raa选自H、羟基、-C1-3亚烷基-OH。
作为优选，所述环A为
Figure BDA0003989454650000065
在一些具体的实施方式中，化合物具有通式(III-1)所示结构：
所述R3为三氟甲基或氰基；
Figure BDA0003989454650000071
所述Ra为
Figure BDA0003989454650000072
在一些更具体的实施方式中，所述R3为氰基。
在一些更具体的实施方式中，所述R3为三氟甲基；
所述Ra为
Figure BDA0003989454650000073
作为优选，Raa选自H、羟基、-CH2-OH、-C(CH3)2-OH。
在一些具体的实施方式中，化合物具有通式(III-2)所示结构：
Figure BDA0003989454650000074
所述R3为三氟甲基或氰基；
所述Ra为
Figure BDA0003989454650000075
作为优选，Raa选自H、羟基、-CH2-OH、-C(CH3)2-OH。
本发明还提供了一种具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure BDA0003989454650000076
其中，
环A为苯基或5-12元杂环基，所述5-12元杂环基任选地含有1-3个选自N、O、S、Se的杂原子，且任选1-2个C原子被羰基取代；
环C为9-10元并环杂芳基，任选地含有1-3个选自N、O、S的杂原子；
R1为-L-Ra；R2选自氢、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基；或
R1、R2与所连的N原子形成5-12元杂环烷基，除相连N原子外，还任选地含有1-4个选自N、O、S的杂原子；
R3、R4、R5独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-SO2-Rb、-CO-Rb、-NRbRc、-C1-6亚烷基-OH、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基；且当R3为芳基或杂芳基时任选地被氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基取代；
L为化学键或-C1-3亚烷基；
Ra选自C1-6烷基、5-12元环烷基、5-12元环烯基、5-12元含有0-3个选自N、O、S杂原子的杂环烷基、6-12元芳基、5-12元含有0-3个选自N、O、S杂原子的杂芳基；所述Ra还任选被1-3个Raa取代；
所述Raa选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C1-3烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、三氟甲基、三氟甲基氧基，-C1-6亚烷基-OH；
Rb、Rc独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、-C1-3烷基、C1-3烷氧基、-(C1-6亚烷基)-OH。
作为优选，所述的化合物具有通式(VIII)所示结构：
Figure BDA0003989454650000081
其中：
R3为三氟甲基、氰基或羧基；
Ra为
Figure BDA0003989454650000082
Raa选自H、羟基、-CH2-OH、-C(CH3)2-OH。
在一些具体实施方式中，化合物具有通式(I-2)所示结构：
Figure BDA0003989454650000083
环A选自
Figure BDA0003989454650000091
所述环A还任选地被0-3个R3取代；
R1为-L-Ra；
R2选自氢；
R3选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、-COOH、-CO-NH2、C1-3烷基、-(C1-6亚烷基)-OH；
L为化学键或-C1-3亚烷基；
Ra选自选自C1-3烷基、5-7元环烷基、
Figure BDA0003989454650000092
Figure BDA0003989454650000093
所述Ra还被0-3个任选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-3烷基、三氟甲基、三氟甲基氧基，-(C1-6亚烷基)-OH的基团取代。
在一些其他具体实施方式中，所述的化合物具有通式(I-3)所示结构：
Figure BDA0003989454650000094
环A选自以下结构：
Figure BDA0003989454650000095
X、Y独立地选自C、N、O、S；
R3独立地选自氢、氟、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲基氧基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基；
所述环A任选地被0-3个卤素、羟基、氨基、氰基、-C1-3烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、三氟甲基、三氟甲基氧基，-(C1-C6亚烷基)-OH取代。
在一些其他具体实施方式中，所述的化合物具有通式(I-4)所示结构：
Figure BDA0003989454650000101
其余基团如权利要求1所定义。
在一些其他具体实施方式中，所述的化合物具有通式(IV)所示结构：
Figure BDA0003989454650000102
其余基团如权利要求1所定义。
在一些其他具体实施方式中，所述的化合物具有通式(V)所示结构：
Figure BDA0003989454650000103
其余基团如权利要求1所定义。
在一些其他具体实施方式中，所述的化合物具有通式(VI)所示结构：
Figure BDA0003989454650000104
其余基团如权利要求1所定义。
在一些其他具体实施方式中，所述的化合物具有通式(VII)所示结构：
Figure BDA0003989454650000105
其余基团如权利要求1所定义。
上述通式(I-1)、(I-2)、(I-4)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)中存在一些采用相同代号表示的基团或基团集合，通常情况下这些基团或者基团集合具有以下定义。例如：
环A为苯基或5-12元杂环基。所述杂环基包括杂环烷基或杂芳基，且所述的杂环基可以是单环或并环形式。
当环A为单环时，更优选5元杂芳基，其非限定性示例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、噻唑、三氮唑等。环A通过共价键与主环相连，且任选地被1-3个R3取代。若无特殊说明，R3可以取代在环A任一环节原子上，包括C、N。
当环A为并环时，其优选地用
Figure BDA0003989454650000115
表示，环B与左侧苯环并联。环B优选为5-6元的杂环基，包括杂环烷基、杂环烯基或杂芳基。当环B为杂芳基时，环B与左侧的苯环组成共轭体系。此时，环A通过所示的未成键共价键与主环相连，且任选地被1-3个R3取代。若无特殊说明，R3可以取代在环A任一环节原子上，包括左侧的苯环与环B，可取代的环节原子包括C、N。
当环B为杂环烷基时，优选地含有1个任选自N、O、S的杂原子，且任选1-2个C被羰基取代。此时，环A的非限定性示例包括但不限于以下结构：
Figure BDA0003989454650000111
Figure BDA0003989454650000112
当环B为杂芳基时，优选地含有1-3个任选自N、O、S的杂原子。此时，环A的非限定性示例包括但不限于以下结构：
Figure BDA0003989454650000113
Figure BDA0003989454650000114
/>
通常情况下，取代在环A上的基团R3的非限定性示例包括但不限于卤素、氰基、氨基、羧基、酰胺基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、-C1-6亚烷基-OH、3-6元环烷基；R3优选F、氰基、氨基、羧基、-CONH2、甲基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、-CH2C(CH3)2OH。
在一些具体方案中，R1为-L-Ra，R2为H。此时，L优选为化学键或亚甲基；Ra优选为C1-3烷基、5-12元环烷基或5-12元含有1-3个选自N、O、S杂原子的杂环烷基。且Ra任选地被1-2个Raa取代。通常情况下，Raa可以取代在任一环节上，可取代的环节原子包括C、N。
当Ra为C1-3烷基时，其非限定性示例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基。
当Ra为5-12元环烷基时，其优选为5-7元环烷基、7-9元桥环烷基、7-9元螺环烷基。其中，7-9元螺环烷基更优选具有
Figure BDA0003989454650000121
结构，虚线表示与螺原子连接的4-6元环烷基(包括螺原子)。此时，Ra的非限定性示例包括但不限于环戊基、环己基、环庚基、/>
Figure BDA0003989454650000122
Figure BDA0003989454650000123
当Ra为环己烷且Raa的取代位点为环己基与主环连接位点对位时，可能会由于Raa取向不同出现顺式与反式两种异构体。需要说明的是，无论是顺式异构还是反式异构均具有类似的PIM抑制活性。
当Ra为5-12元含有1-3个选自N、O、S杂原子的杂环烷基时，其优选为5-7元杂环烷基、7-9元杂桥环烷基、7-9元杂螺环烷基。其中，7-9元杂螺环烷基更优选具有
Figure BDA0003989454650000124
结构，Z独立地选自N、O、S，p、q取自1-3的整数。此时，Ra的非限定性示例包括但不限于
Figure BDA0003989454650000125
在一些具体的实施方式中Ra与主环的连接位点并不确定，此时Ra的非限定性示例包括但不限于
Figure BDA0003989454650000126
在一些具体的实施方式中，Raa的非限定性示例包括但不限于卤素、羟基、氨基、氰基、-C1-3烷基、三氟甲基、三氟甲基氧基，-(C1-6亚烷基)-OH的基团取代；更优选羟基、氨基、-CH2OH、-C(CH3)2OH。
在一些具体的实施方式中，R1、R2与所连接的N原子形成5-12元杂环烷基，除相连N原子外，还任选地含有1-4个选自N、O、S的杂原子，包括单环、螺环或桥环形式。此时，该杂环烷基任选地被1-2个Raa取代。通常情况下，Raa可以取代在任一环节上，可取代的环节原子包括C、N。所述的5-12元杂环烷基优选5-7元单环杂环烷基、7-9元杂螺环烷基、7-9元杂桥环烷基。所述R1、R2与所连接的N原子所组成基团的非限定性示例包括但不限于
Figure BDA0003989454650000131
此时，Raa的非限定性示例包括但不限于卤素、羟基、氨基、氰基、-C1-3烷基、三氟甲基、三氟甲基氧基，-(C1-6亚烷基)-OH的基团取代；更优选羟基、氨基、-CH2OH、-C(CH3)2OH。
所述的化合物包括：
Figure BDA0003989454650000132
/>
Figure BDA0003989454650000141
/>
Figure BDA0003989454650000151
/>
Figure BDA0003989454650000161
/>
Figure BDA0003989454650000171
/>
Figure BDA0003989454650000181
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有上述化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐及其药物可接受的载体。
另一方面，本发明还提供了一种上述化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐或药物组合物在制备治疗和/或预防PIM相关的疾病的药物中的用途。
作为优选，所述PIM相关的疾病包括自身免疫疾病、肿瘤。
作为优选所述PIM相关的疾病包括炎症性肠炎、血液瘤和实体瘤。
在某些情况下，所述药物单独使用或与其他治疗剂联合使用，用于治疗上述相关疾病。
本发明提供的化合物药效强、药代性质好、毒副作用低，是理想的PIM抑制剂。本发明所提供的化合物具有更好的PIM抑制活性。本发明部分化合物可作为泛PIM抑制剂，可同时较好地抑制PIM1、PIM2、PIM3；本发明另一部分化合物可作为选择性PIM1抑制剂，对PIM1具有较好的选择性抑制活性；本发明还有部分化合物的PIM2及PIM3抑制活性强于或略强于PIM1抑制活性。本发明的化合物是理想的高活性PIM抑制剂，可用于治疗和/或预防的临床疾病包括急性髓系白血病、骨髓纤维化、慢性淋巴细胞性白血病等血液瘤以及胃癌、前列腺癌等实体瘤等。
本申请化合物相较于阳性化合物TP-3654普遍具有更好的PIM1抑制活性，且部分化合物相较于TP-3654具有更好地选择性，可以选择性地抑制PIM1，这些化合物可以作为高选择性的PIM1抑制剂。在实验中发现，普遍地，当化合物的环A被羧基取代后其PIM1抑制活性几乎不会降低，同时其PIM2与PIM3抑制活性显著增加，这些化合物可作为泛PIM抑制剂。
定义
本文所使用的数值区间包括端点值以及端点值之间的任意数值。举例而言，“0-3”可包括0、1、2或3，“1-3”可包括1、2或3。
本文所使用的“C1-n”包括C1-2、C1-3、……C1-n。举例而言，“C1-6”基团是指该部分中具有1-6个碳原子，即基团包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。因此，举例而言，“C1-4烷基”是指含有1-4个碳原子的烷基，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本文中的数字范围，例如“1-6”是指给定范围中的各个整数。
本文所使用的“n-m元”是指环基中环节原子的个数。举例而言，“3-8元”基团是指该部分中具有3-8个环节原子，即基团包含3个环节原子、4个环节原子、5个环节原子、6个环节原子、7个环节原子或8个环节原子。因此，举例而言，“3-8元环烷基”是指含有3-8个碳原子的饱和环状烃基，即所述烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
本文单独或组合使用的术语“烃基”是指仅由碳元素和氢元素构成的原子团，其包括饱和、不饱和或具有芳香性的碳氢基团，例如烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基。未具体说明的情况下，“烃基”可以是直链、支链或环状的。
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的饱和脂肪族烃类。本文的“烷基”优选可具有1-6个碳原子，例如具有1-5个碳原子，或具有1-4个碳原子，或具有1-3个碳原子。烷基的非限定性示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-l-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-l-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基等。本文定义的基团中，如“烷基”出现数字范围时，例如，“C1-C6烷基”是指可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烷基，本文的烷基也包含未指定数字范围的情况。烷基可以是任选取代的或未取代的。
本文组合使用的“烷基”是指与其他基团连接的烷基，例如，烷氧基中的烷基，其定义与单独使用时相同。
本文单独或组合使用的术语“亚烷基”是指从直链或支链的饱和脂肪族烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的脂肪族二价烃基基团。本文的“亚烷基”优选可具有1-6个碳原子，例如具有1-5个碳原子，或具有1-4个碳原子，或具有1-3个碳原子。亚烷基的非限定性示例包括-CH2-(即亚甲基)、-CH2-CH2-(即亚乙基)、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2-、-CH2-C(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等。亚烷基可以是任选取代的或未取代的。
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的具有一个或多个碳-碳双键的不饱和脂肪族烃类。本文的“烯基”优选可具有1-6个碳原子，例如具有1-5个碳原子，或具有1-4个碳原子，或具有1-3个碳原子。烷基的非限定性示例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和1,4-己二烯基基团/部分。除非另外说明，否则术语“烯基”不包括“环烯基”。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基”或“-O-烷基”表示为“烷基-O-”。烷氧基的非限定性示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指饱和单环、双环、稠环、桥环、螺环等碳环。本文优选为C3-C12环烷基，更优选为C3-C10环烷基，最优选为C3-C8环烷基。单环环烷基的非限定性示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等环烷基，其可以是任选取代的或未取代的。
本文单独或组合使用的术语“环基”或“环”是指是指任何具有环状结构的有机化合物，其中所述环基可为饱和或不饱和的(包括芳基)且可在其碳骨架中包括一个或多个杂原子例如N、O或S。环基的实例包括如下文所讨论的环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基。当环基为双环或多环时，其中任一环任选自环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基；当其中一个或多个环为芳基时，剩余的环可以是芳基，也可以是不具有芳香性的环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基。环基中环的个数可为单环、双环或多环。通常，双环或多环环基根据不同的连接方式可以分为螺环、桥环(包括并环或稠环)。若无特殊说明，环基为3-15元环基，意指其含有3至12个环节原子，优选为3-12元环基，更优选为3-10元环基。
“环基”的定义中，“螺环”是指两个或两个以上环状结构且单环之间彼此共用一个原子(称螺原子)的环基。本文优选为7-15元，更优选为8-9元。根据环与环之间共用螺原子的数目螺环分为单螺、双螺或多螺环基，本文优选为单螺和双螺环基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元螺环基。其非限定性示例包括但不限于螺环[3.5]壬烷、双环[3.2.1]辛烷。
“环基”的定义中，“桥环”是指含有两个或两个以上环状结构且共用两个以或两个以上上原子的多环环基。其中“并环”或“稠环”为特殊的桥环，指含有两个或两个以上环状结构且彼此共用一对原子的多环环基。本文优选为7-15元，更优选为8-9元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环基，优选为双环或三环，本文优选为双环或三环，更优选为5元/5元、5元/6元或6元/6元双环桥环基。其非限定性示例包括但不限于双环[2.2.2]辛烷、螺环[3.4]辛烷。
若无特殊说明，螺环与桥环也可应用于下文所讨论的环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基中，包括螺环烷基、螺环烯基、螺杂环烷基、螺杂环烯基、桥环烷基、桥环烯基、桥杂环烷基、桥杂环烯基。稠环包括稠环烷基、稠环烯基、稠杂环烷基、稠杂环烯基、稠环芳基、稠环杂芳基。上述术语定义与螺环、桥环、并环或稠环类似。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指饱和单环、双环或多环的碳环，其可以是螺环或桥环。本文优选为3-12元环烷基，更优选为3-10元环烷基，最优选为3-8元环烷基。单环环烷基的非限定性示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等环烷基，其可以是任选取代的或未取代的。
“环烷基”的定义中，“螺环”是指两个或两个以上环状结构且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的全碳多环基团。本文优选为6至12元，更优选为8至9元。根据环与环之间共用螺原子的数目螺环分为单螺、双螺或多螺环烷基，本文优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元螺环烷基。
“环烷基”的定义中，“稠环”是指含有两个或两个以上环状结构且彼此公用一对碳原子的全碳多环基团。本文优选为6至12元，更优选为8至9元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，本文优选为双环或三环，更优选为5元/5元、5元/6元或6元/6元双环烷基。
“环烷基”的定义中，“桥环”是指含有两个或两个以上环状结构且彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团。本文优选为6至12元，更优选为8至9元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环或三环。
本文单独或组合使用的术语“环烯基”是指具有1个或多个碳-碳双键的不具有芳香性的单环、双环或多环的碳环，其可以是螺环或桥环。本文优选为3-12元环烯基，更优选为3-10元环烯基，最优选为3-8元环烯基。环烯基的非限定性示例包括但不限于环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基和环己-1,3-二烯-1-基，其可以是任选取代的或未取代的。
本文单独或组合使用的术语“芳基”是指芳族烃基环。术语“芳基”包括单环状芳族烃和多环状稠环芳族烃，其中所有稠环系统(不包括是任选的取代基的一部分或由任选的取代基形成的任何环系统)为芳族的。芳基基团/部分的实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基。除非另外说明，否则术语“芳基”不包括“杂芳基”。
本文单独或组合使用的术语“杂环基”包括脂杂环基和芳杂环基，其中一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个)环节原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环。杂环基的实例包括如下所讨论的杂环烷基、杂环烯基和杂芳基。本文优选3-10元单环、双环或三环的杂环基，其可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫中的环节原子。“杂环基”的非限定性示例包括氮杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、哌啶基、2-氧代-哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、哌嗪-2-酮、二氧杂环己烷基、吗啉基和硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基等。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环基”的定义中，“螺环”是指两个或两个以上环状结构且单环之间彼此共用一个原子的多环环基团，环内含有若干个不饱和键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环节原子选自氮、氧或S(O)n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环节原子为碳。本文优选为6-12元，更优选为8-9元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。其非限定性示例包括但不限于7-氮杂螺环[3.5]壬烷、2,7-二氮螺环[3.5]壬烷、2-氮杂螺环[3.4]辛烷。
“杂环基”的定义中，“桥环”是指含有两个或两个以上环状结构且彼此共用两个或两个以上原子的多环环基团，一个或多个环可以含有若干个不饱和键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环节原子选自氮、氧或S(O)n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环节原子为碳。本文优选为6-12元，更优选为8-9元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环或三环。
“杂环基”的定义中，“稠环”是指含有两个或两个以上环状结构且彼此共用一对原子的多环环基团，一个或多个环可以含有若干个不饱和键，同时至少一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环节原子选自氮、氧或S(O)n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环节原子为碳。本文优选为6-12元，更优选为8-9元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。
本文单独或组合使用的术语“杂环烷基”是指饱和单环、双环或多环的，其中一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个)环节原子是杂原子的饱和杂环基，其可以是螺环或桥环。本文优选为3-12元环烷基，更优选为3-10元环烷基，最优选为3-8元环烷基。单环杂环烷基的非限定性示例包括但不限于环氧丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、噁唑烷、噻唑烷、咪唑烷、四氢吡喃、哌啶、二氧六环、氮杂环庚烷。
本文单独或组合使用的术语“环烯基”是指具有1个或多个不饱和双键的不具有芳香性的单环、双环或多环的，其中一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个)环节原子是杂原子的饱和杂环基，其可以是螺环或桥环。本文优选为3-12元杂环烯基，更优选为3-10元杂环烯基，最优选为3-8元杂环烯基。杂环烯基的非限定性示例包括但不限于氮杂环丙烯、氧杂环丙烯、硫杂环丙烯、氧杂环丁烯、吡喃。
本文单独或组合使用的术语“杂芳基”是指5-12元(优选5-10元、更优选5-6元)单环、双环或三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，同时，所述杂芳基还有一个或多个附着点与分子其余部分相连。双环或三环体系的“杂芳基”中，若含有饱和或非饱和杂环烷基或。“杂芳基”的非限定性示例包括呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基等；也包括以下的双环，但不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、氧代吲哚基、二氢吲哚基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑、1,8-萘啶、苯并[d]异恶唑、苯并[d]噻唑、吡咯[3,2-b]吡啶、呋喃[3,2-b]吡啶、吡咯并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-b]哒嗪、吡唑并[1,5-a]嘧啶、噻唑并[4,5-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、吡咯并[1,2-b]哒嗪、2,3-二氢苯并呋喃、苯并[c][1,2,5]恶二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、苯并[d]恶唑-2(3H)-酮等。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
本文单独或组合使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本文单独或组合使用的术语“羟基”是指-OH。
本文单独或组合使用的术语“氰基”是指-CN。
本文单独或组合使用的术语“甲磺酰基”是指-S(O)2-CH3。
本文所使用的术语“(被)取代的”或“被……取代”是指在一个特定的原子上一个或更多的氢被指定的基团(如卤素、烷基等)所替代，如果指定的原子的正常化合价在现有的情况下没有超出，那么取代后结果是一个稳定的化合物。
本文所使用的术语“药学上可接受的盐”在所属领域是为本领域技术人员所熟知的。
本文所使用的术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
本文所使用的术语“药物组合物”是指任选地混合有至少一种药学上可接受的化学成分的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
本文所使用的术语“载体”是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。
本文所使用的术语“立体异构体”包括但不限于对映异构体、顺反异构体等。
本文所使用的术语“对映异构体”是指具有相同分子式的化合物中，由于原子或原子团(基团)在空间配制不同而引起的同分异构现象，互为对映异构体的两个化合物互为镜像且不能重合。本文所使用的术语“顺反异构体”通常是指化合物分子中由于具有自由旋转的限制因素，使各个基团在空间的排列方式不同而出现的非对映异构的立体异构现象。含有此类异构的有机分子如烯烃、偶氮化合物、脂环烃等被视作顺反异构。在本申请中，顺反异构主要以脂环烃形式体现。例如在环己烷中，环己烷被两个取代基取代时会出现顺反异构，两个取代基取代在环的同一侧时为“顺式”异构体，不同侧的为“反式”异构体。
本发明化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、位阻异构体和几何(构象)异构体及它们的混合物，如外消旋体混合物，均在本发明的范围内。
除非另外指出，本发明描述的结构还包括此结构的所有异构体(如，非对映异构体、对映异构体、顺反异构体、位阻异构体、几何(构象)异构体形式)，例如，各不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体、脂肪族环烃类顺反异构、联苯类结构的位阻异构体(参见《基础有机化学》(第二版)上册，邢其毅等，p104-105)；PAC,1996,68,2193.(Basicterminology of stereochemistry(IUPAC Recommendations 1996,on page 2201))、(Z)和(E)构象异构体。因此本发明化合物的单个立体异构体以及对映体混合物、非对映异构体混合物、位阻异构体和几何(构象)异构体混合物均在本发明范围内。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。
通用合成路线：
以通式(I-1)所示结构的通式化合物为例：
Figure BDA0003989454650000241
其中，
X为N或CH；
环A为苯基或5元杂芳基，所述5元杂芳基含有1-2个选自N、O、S的杂原子；或
环A为
Figure BDA0003989454650000242
B为并联的5-6元杂环基，含有1-3个选自N、O、S的杂原子；
R1为-L-Ra；
R2选自H；
R3选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基；
L为化学键；
Ra选自5-12元环烷基或5-12元含有1-3个选自N、O、S杂原子的杂环烷基；
所述Ra还被0-3个Raa取代；
所述Raa任选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-OH。
所述化合物(I-1)理论上可以通过以下路线合成(以下各基团与上述定义一致)。其他通式化合物，例如通式VIII化合物，也可通过以下路线合成。。
Figure BDA0003989454650000243
第一步：化合物SM2的合成
方法1：
Figure BDA0003989454650000244
在20℃氮气保护下，向SM1A(1.0eq)的甲苯(10～20vol)溶液中依次加入A-X(芳基卤代物,1.0～1.2eq)，碳酸钾(2.0eq)和三苯基膦或者三环己基膦(0.2eq)，然后将体系用氮气置换3次。置换完氮气之后，在氮气保护下向反应体系中加入醋酸钯(0.1eq)。加料完毕，将反应液升温至120℃并在120℃下搅拌10～16小时。TLC或LCMS显示反应完全。将反应液降至室温之后过滤。将滤液用水(20～30vol)稀释后用乙酸乙酯进行萃取。将合并后的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液浓缩干得到粗品。将所得粗品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1～0/1)进行纯化得到化合物SM2。
方法2：
Figure BDA0003989454650000251
在20℃氮气保护下，向SM1B(1eq)的甲苯或二氧六环和水(10/1～5/1,10～20vol)的混合溶液中依次加入A-B(OH)2(或硼酸酯,1.2～1.5eq)，碳酸钾或碳酸钠(2～3eq)，然后将体系用氮气置换3次。置换完氮气之后，在氮气保护下向反应体系中加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯或四三苯基膦钯(0.03～0.1eq)。加料完毕后，将反应液升温至80～110℃并在80～110℃下搅拌12～16小时。TLC显示原料消耗完全。将反应液降至室温之后过滤，将滤液倒入水中，然后用乙酸乙酯进行萃取。将合并后的有机相用用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液浓缩完全得到粗品。将所得粗品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1～0/1)进行纯化得到化合物SM2。
第二步：化合物(I-1)的合成
方法3：
Figure BDA0003989454650000252
在20℃下，向化合物SM2(1eq)的二甲基亚砜(5～20vol)溶液中依次加入R1-NH2(1.0～1.4eq)和碱，加料完毕，将体系升温至100～140℃并在100～140℃下搅拌10～16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝0/1)显示反应完全，LCMS显示有产品生成。将反应液冷却至室温后倒入水中，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用饱和食盐水洗涤，用无硫酸钠干燥后过滤，然后将滤液浓缩干得到粗品。将所得粗品通过Prep-HPLC或者Prep-TLC或柱层析进行纯化得到化合物(I-1)。其中碱主要包括：1.氟化铯(2.0eq)和N,N-二异丙基乙胺(2.0～5.0eq)；2.氟化铯(2.0eq)或者氟化钾(2.0～5.0eq)；3.氟化钾(2.0～5.0eq)和N,N-二异丙基乙胺(2.0～5.0eq)；4.不加任何碱，直接高温取代。
方法4：
Figure BDA0003989454650000253
在20℃氮气保护下，向化合物SM2(1eq)的甲苯或二氧六环(5-15vol)溶液中依次加入R1-NH2(1.2～1.8eq)，叔丁醇钠(1.2～1.5eq)和(±)-2,2-双(二苯膦基)-1,1-联萘(0.1～0.15eq)，然后将体系用氮气置换3次。在氮气保护下向反应体系中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.05～0.1eq)。加料完毕，将体系升温至80～110℃并在80～110℃下搅拌10～20小时。LCMS显示反应完全且有产品生成。将反应液降至室温之后过滤，将滤液倒入水中，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用饱和食盐水洗涤，用无硫酸钠干燥后过滤，然后将滤液浓缩干得到粗品。将所得粗品通过Prep-HPLC或Prep-TLC或柱层析进行纯化得到化合物(I-1)。
实施例1
化合物1：2-((1r,4r)-4-((3-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)
Figure BDA0003989454650000261
/>
(1)叔丁基((1r,4r)-4-(2-羟基丙烷-2-基)环己基)氨基甲酸酯
将(1r,4r)-甲基4-((叔丁氧羰基)氨基)环己烷羧酸盐(300mg,1.9mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，反应体系在0℃下搅拌，向反应体系中缓慢加入甲基溴化镁(6.4mL,19.1mmol)，反应体系在室温下搅拌反应2小时，加入少量水淬灭，混合液使用乙酸乙酯分液萃取，有机相依次使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经反相柱纯化得到叔丁基((1r,4r)-4-(2-羟基丙烷-2-基)环己基)氨基甲酸酯(230mg,白色固体)，收率：76％。
(2)2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇
将叔丁基((1r,4r)-4-(2-羟基丙烷-2-基)环己基)氨基甲酸酯(200mg,0.77mmol)，TFA(1mL)，加入二氯甲烷(4mL)溶液中。室温搅拌反应2小时。将反应液旋干得到2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇(180mg)。MS(ESI):m/z 158.1[M+H]+。
(3)6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吲唑
将6-溴-1H-吲唑(300mg,1.5mmol)，联硼酸频那醇酯(389mg,1.5mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(125mg,0.1mmol)的二氧六环(3mL)的溶液中加入乙酸钾(449mg,4.5mmol)。在氮气保护下升温至90℃搅拌反应过夜。得到6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吲唑，不处理直接投下一步。
(4)6-氯-3-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
将3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(171mg,0.7mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(62mg,0.07mmol)，碳酸钾(305mg,2.2mmol)，水(0.3mL)加入上一步的反应液中。在氮气保护下升温至90℃搅拌反应过夜。反应液旋干，向反应体系中加入水，混合液使用乙酸乙酯分液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶相柱纯化得到6-氯-3-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg,黄色固体)，收率：49％。
(5)2-((1r,4r)-4-((3-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
将6-氯-3-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(80mg,0.2mmol)，2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇(94mg,0.5mmol)，叔丁醇钠(86mg,0.8mmol)，BINAP(37mg,0.05mmol)，Pd2(dba)3(27mg,0.02mmol)，甲苯(3mL)加入反应瓶中。在氮气保护下升温至90℃搅拌反应过夜。反应液旋干，向反应体系中加入水，混合液使用乙酸乙酯分液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经Prep-HPLC纯化得到2-((1r,4r)-4-((3-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇(5.3mg,白色固体)，收率：4％。MS(ESI):m/z 391.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),8.35(s,1H),8.29(s,1H),8.10(s,1H)，7.92-7.74(m,4H),6.93(d,J＝5.4Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),3.74(s,1H),2.24(s,2H),1.87(s,2H),1.22-1.09(m,11H)。
实施例2
化合物2：2-[4-[[3-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氨基]环己基]丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000271
(1)6-氯-3-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
在室温下，将6-氯-3-碘-咪唑并[1,2-b]哒嗪(200mg,715.65umol)，(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)硼酸(140.81mg,858.78umol)和碳酸钾(197.82mg,1.43mmol)依次加入到1,4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合液中，然后将体系用氮气置换3次。置换完氮气之后，在氮气保护下向反应体系中加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(52.37mg,71.57umol)。加料完毕，将反应液升温至100℃搅拌12小时。将反应液降至室温之后过滤，将滤液倒入水中，然后用乙酸乙酯进行萃取。将合并后的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液浓缩干得到粗品。粗品通过柱层析法纯化，纯化后得到6-氯-3-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg,黄色油状物)，收率：51.4％。
(2)2-[4-[[3-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氨基]环己基]丙-2-醇
参照实施例1步骤(5)的方法，以6-氯-3-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(60mg,220.83umol)为原料，得到2-[4-[[3-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氨基]环己基]丙-2-醇(8.4mg,黄色固体)，收率：9.7％。MS(ESI):m/z 393.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,1H),7.76-7.65(m,3H),7.28(d,J＝7.82Hz,1H),6.91(d,J＝6.72Hz,1H),6.65(d,J＝9.66Hz,1H),4.56(t,J＝8.68Hz,2H),4.04(s,1H),3.60-3.47(m,1H),3.22(t,J＝8.56Hz,2H),2.21(brs,2H),1.89(d,J＝5.14Hz,2H),1.32-1.15(m,5H),1.09(s,6H)。
实施例3
化合物3：5-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1,3-二甲基-1H苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure BDA0003989454650000272
(1)1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
参考实施例1步骤(3)的方法，以将5-溴-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(200mg,0.83mmol)为原料，得到1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(240mg)。MS(ESI):m/z 289.1[M+H]+。
(2)6-溴-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪
将6-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪(300mg,1.5mmol)，NIS(682mg,3.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应体系在60℃过夜。向反应体系中加入亚硫酸钠水溶液，混合液使用乙酸乙酯分液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶相柱纯化得到6-溴-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪(440mg,黄色固体)，收率：90％。MS(ESI):m/z 325.9[M+H]+。
(3)5-(6-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
参照实施例2步骤(1)的方法，以1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(120mg,0.42mmol)为原料，得到5-(6-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(70mg,黄色固体)，收率：47％。MS(ESI):m/z 360.0[M+H]+。
(4)5-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1,3-二甲基-1H苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
将5-(6-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(30mg,0.08mmol)，2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇(30mg,0.08mmol)，三乙胺(16mg,0.08mmol)，氟化钾(24mg,0.4mmol)溶于DMSO(5mL)中。升温至100℃搅拌反应过夜。向反应体系中加入水，混合液使用乙酸乙酯分液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经Prep-HPLC纯化得到5-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(3mg,白色固体)，收率：8％。MS(ESI):m/z435.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝1.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.80(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.70(d,J＝10.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝7.2Hz,1H),6.64(d,J＝9.6Hz,1H),4.08(s,1H),3.63-3.60(m,1H),3.40(s,3H),3.37(s,3H),2.19(d,J＝11.2Hz,2H),1.87(d,J＝10.4Hz,2H),1.24-1.16(m,5H),1.06(s,6H)。
实施例4
化合物5：2-((1r,4r)-4-((3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000281
(1)6-氯-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
参照实施例2步骤(1)的方法，以2,3-二氢苯并呋喃-5-硼酸(352.03mg,2.15mmol)为原料，得到6-氯-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.2g,黄色固体)，收率：41.1％。
(2)2-((1r,4r)-4-((3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
参照实施例1步骤(5)的方法，以6-氯-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.2g,736.10umol)为原料，得到2-((1r,4r)-4-((3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇(9.1mg,黄色固体)，收率：3.2％。MS(ESI):m/z 393.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.89-7.84(m,1H),7.75(s,1H),7.69(d,J＝9.66Hz,1H),6.91(d,J＝6.44Hz,1H),6.84(d,J＝8.46Hz,1H),6.62(d,J＝9.66Hz,1H),4.59(t,J＝8.64Hz,2H),4.08(s,1H),3.51(d,J＝2.98Hz,1H),3.24(s,2H),2.23(d,J＝8.82Hz,2H),1.97-1.87(m,2H),1.24(brs,1H),1.21-1.14(m,4H),1.08(s,6H)。
实施例5
化合物6：2-[4-[[3-(苯并呋喃-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氨基]环己基]丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000291
(1)3-(苯并呋喃-6-基)-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪
在6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(500mg,3.26mmol)的甲苯(5mL)溶液中依次加入6-溴-苯并呋喃(769.80mg,3.91mmol)和三苯基膦(170.79mg,651.17umol)，碳酸钾(899.96mg,6.51mmol)，然后将体系用氮气置换3次。置换完氮气之后，在氮气保护下向反应体系中加入醋酸钯(73.10mg,325.59umol)，加料完毕，将反应液升温至120℃搅拌12小时。将反应液降至室温之后倒入水中，然后用乙酸乙酯进行萃取。将合并后的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液浓缩干得到粗品。将所得粗品通过柱层析法进行纯化，得到3-(苯并呋喃-6-基)-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.55g,黄色固体)，收率：62.6％。
(2)2-[4-[[3-(苯并呋喃-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氨基]环己基]丙-2-醇
参照实施例1步骤(5)的方法，以3-(苯并呋喃-6-基)-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.35g,1.30mmol)为原料，得到2-[4-[[3-(苯并呋喃-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氨基]环己基]丙-2-醇(0.056g,白色固体)，收率：11.1％。MS(ESI):m/z 391.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.04-7.97(m,3H),7.73(dd,J＝9.0,16.8Hz,2H),7.03-6.97(m,2H),6.69(d,J＝9.8Hz,1H),4.09(s,1H),3.59(brs,1H),2.27(brs,2H),1.91(brs,2H),1.30-1.19(m,5H),1.10(s,6H)。
实施例6
化合物7：2-((1r,4r)-4-((3-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000292
(1)6-氯-3-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
参照实施例2步骤(1)的方法，以吲哚-6-硼酸(521.94mg,2.15mmol)为原料，得到6-氯-3-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.16g,黄色固体)，收率：33.3％。
(2)2-((1r,4r)-4-((3-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
参照实施例1步骤(5)的方法，以6-氯-3-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(50mg,186.08umol)为原料，得到黄色固体产品2-((1r,4r)-4-((3-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇(9.4mg,黄色固体)，收率：12.9％。MS(ESI):m/z390.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),7.75(dd,J＝8.31,1.47Hz,1H),7.69(s,1H),7.65-7.58(m,2H),7.31(d,J＝3.18Hz,1H),6.66(d,J＝9.66Hz,1H),6.50(dd,J＝3.12,0.79Hz,1H),4.60(s,1H),3.79-3.69(m,1H),2.36(d,J＝9.05Hz,2H),2.02-1.93(m,2H),1.38-1.26(m,5H),1.21(s,6H)。
实施例7
化合物8：6-[6-[[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)环己基]氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯并呋喃-2-羧酸
Figure BDA0003989454650000301
(1)6-溴苯并呋喃-2-羧酸甲酯
在0℃，氮气保护下下，向4-溴-2-氟-苯甲醛(5.0g,24.63mmol)和2-羟基乙酸甲酯(4.44g,49.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中分批加入氢化钠(2.96g,73.89mmol)。将反应液在0℃下搅拌1小时。将反应液缓慢导入饱和氯化铵溶液中，然后用乙酸乙酯进行萃取。将合并后的有机相用饱和食盐水洗涤(40mL)。将有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩干得到粗品。将所得粗品通过柱层析进行纯化，得到6-溴苯并呋喃-2-羧酸甲酯(1.4g,白色固体)，收率：22.3％。
(2)6-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯
在20℃下，向6-溴苯并呋喃-2-羧酸甲酯(0.4g,1.57mmol)的甲苯(4mL)溶液中依次加入6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(199.89mg,1.30mmol)，碳酸钾(433.49mg,3.14mmol)和三环己基膦(87.96mg,313.65umol)。氮气保护下，加入醋酸钯(35.12mg,156.82umol)，连续置换三次氮气。加料完毕，将体系升温至100℃搅拌12小时。将反应液冷却至室温后倒入水中，然后用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，然后将滤液浓缩得到粗品。将所得粗品通过柱层析法进行纯化，得到6-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯(0.1g,黄色固体)，收率：19.5％。
(3)6-[6-[[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)环己基]氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯并呋喃-2-羧酸
在20℃下，将N,N-二异丙基乙胺(15.77mg,122.05umol)和氟化铯(92.70mg,610.27umol)加入到6-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯(0.02g,61.03umol)和2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇(17.27mg,109.85umol)的二甲基亚砜(0.2mL)溶液中。加料完毕，在140℃下搅拌12小时。将反应液冷却至室温后倒入水中，然后用乙酸乙酯进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，然后将滤液浓缩得到粗品。所得粗品通过Prep-HPLC纯化得到6-[6-[[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)环己基]氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯并呋喃-2-羧酸(4.4mg,白色固体)，收率：16.6％。MS(ESI):m/z 435.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.14(d,J＝9.18Hz,1H),8.09(s,1H),7.82(d,J＝9.78Hz,2H),7.53(brs,1H),7.11(d,J＝6.79Hz,1H),6.77(d,J＝9.66Hz,1H),3.67-3.61(m,2H),2.34(brs,3H),1.98(d,J＝2.03Hz,2H),1.35-1.29(m,5H),1.17(s,6H)。
实施例8
化合物9：5-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸
Figure BDA0003989454650000311
(1)5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯
参照实施例7步骤(2)的方法，以5-溴苯并呋喃-2-羧酸甲酯(150mg,588.09umol)为原料，得到5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯(50mg,黄色油状物)，收率：25.9％。
(2)5-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯
在25℃下，向5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯(50mg,152.57umol)的二甲基亚砜(0.5mL)溶液中加入2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇(43.19mg,274.62umol)，N,N-二异丙基乙胺(39.44mg,305.14umol)和氟化钾(88.64mg,1.53mmol)。加料完毕，将反应液升温到140℃下搅拌12小时。将反应液降至室温后，倒入水中，然后用乙酸乙酯进行萃取。将合并后的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液浓缩干得到粗品。得到粗品5-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯(35mg,黄色油状物)。
(3)5-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸
在室温25℃下，将5-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯(35mg,78.04umol)加入到甲醇(0.35mL)和水(0.35mL)中，再将氢氧化锂(3.74mg,156.07umol)加到反应液中。加料完毕，将体系在25℃下搅拌12小时。用HCl(1N)将反应液调节至pH＝5之后浓缩得到粗品。将所得粗品通过Prep-HPLC纯化得到5-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸(8mg,白色固体)，收率：23.6％。MS(ESI):m/z 435.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.07(d,J＝8.13Hz,1H),7.88(s,1H),7.74(d,J＝9.63Hz,1H),7.63(d,J＝8.63Hz,1H),7.18-7.05(m,2H),6.95(d,J＝6.63Hz,1H),6.67(d,J＝9.63Hz,1H),4.11(brs,1H),3.56(dd,J＝5.44,3.56Hz,1H),2.25(brs,2H),1.93(d,J＝5.13Hz,2H),1.27-1.15(m,5H),1.10(s,6H)。
实施例9
化合物10：2-[4-[[3-(苯并呋喃-5-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基]氨基]环己基]丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000321
(1)3-(苯并呋喃-5-基)-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪
参照实施例2步骤(1)的方法，以5-苯并呋喃硼酸(139.08mg,858.78umol)为原料，得到粗品3-(苯并呋喃-5-基)-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.1g,绿色固体)。
(2)2-[4-[[3-(苯并呋喃-5-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基]氨基]环己基]丙-2-醇
参照实施例8步骤(2)的方法，以3-(苯并呋喃-5-基)-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.1g,370.80umol)为原料，得到2-[4-[[3-(苯并呋喃-5-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基]氨基]环己基]丙-2-醇(9.9mg,黄色固体)，收率：6.8％。MS(ESI):m/z 391.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝1.50Hz,1H),8.06(d,J＝2.13Hz,1H),8.03(dd,J＝8.76,1.75Hz,1H),7.89(s,1H),7.74(d,J＝9.63Hz,1H),7.68(d,J＝8.63Hz,1H),6.97(d,J＝6.63Hz,1H),6.91(d,J＝1.50Hz,1H),6.67(d,J＝9.76Hz,1H),4.11(s,1H),3.61-3.51(m,1H),2.25(brs,2H),1.92(d,J＝4.63Hz,2H),1.27-1.17(m,5H),1.10(s,6H)。
实施例10
化合物4：6-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙烷-2-基)环己基)氨基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure BDA0003989454650000322
(1)2-((1r,4r)-4-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
将3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(80mg,0.34mmol)，2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇(67mg,0.34mmol)，三乙胺(68mg,0.68mmol)，氟化铯(155mg,1.0mmol)溶于二甲亚砜(5mL)中。升温至110℃搅拌反应过夜。向反应体系中加入水(10mL)，混合液用乙酸乙酯(10mL x2)分液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱纯化得到2-((1r,4r)-4-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇(40mg,无色油状物)，收率：33％。MS(ESI):m/z353.1[M+H]+。
(2)6-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙烷-2-基)环己基)氨基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
将2-((1r,4r)-4-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇(25.7mg,0.07mmol)，1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(20mg,0.07mmol)，PdCl2(dppf)(6mg,0.007mmol)，碳酸钾(20mg,0.14mmol)加入到混合溶液二氧六环/水(5mL/1mL)的反应瓶中。在氮气保护下升温至90℃搅拌反应过夜。反应液旋干，向反应体系中加入水(10mL)，混合液使用乙酸乙酯(40mL x 2)分液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经Prep-HPLC纯化得到6-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙烷-2-基)环己基)氨基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(2mg,白色固体)，收率：7％。MS(ESI):m/z 421.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝0.8Hz,1H),7.79(d,J＝1.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.59(d,J＝10.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(d,J＝10.0Hz,1H),3.76-3.69(m,1H),3.48(s,3H),2.32-2.29(m,2H),1.98-1.95(m,2H),1.29-1.24(m,5H),1.17(s,6H)。
实施例11
化合物13：5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸
Figure BDA0003989454650000331
(1)5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯
在25mL的单口瓶中加入5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(68mg,0.2mmol,实施例26第2步)和氟化铯(91mg,0.6mmol)，加入二甲亚砜(2mL)溶解后加入(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(77mg,0.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(206mg,1.6mmol)，氮气保护下于120℃反应4小时。反应液用反相柱(100％甲醇)纯化得到5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(20mg,浅黄色固体)，收率：23％。MS(ESI):m/z 434.1[M+H]+。
(2)5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸
在5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(20mg,0.046mmol)的甲醇(4mL)溶液中加入水(2mL)和一水合氢氧化锂(8.4mg,0.2mmol)，室温反应过夜。将反应液减压浓缩，粗品经Prep-HPLC制备纯化得到5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸(3.7mg)，收率：20％。MS(ESI):m/z 406.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝1.2Hz,1H),8.06(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.20(s,1H),7.16(t,J＝5.6Hz,1H),6.69(d,J＝9.6Hz,1H),3.32-3.26(m,4H),2.67-2.66(m,2H),2.57(s,3H),1.93-1.90(m,3H),1.60-1.56(m,2H)。
实施例12
化合物15：5-(6-((2-羟乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸
Figure BDA0003989454650000341
(1)2-((3-溴代咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)乙醇
将3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(200mg,0.86mmol)溶于2-氨基乙醇(100mg,2.00mmol)中，反应体系在170℃条件下搅拌反应过夜。反应液经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到2-((3-溴代咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)乙醇(100mg,淡黄色油状物)，收率：45.2％。MS(ESI):m/z 256.9[M+H]+。
(2)5-(6-((2-羟乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸
将2-((3-溴代咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)乙醇(100mg,0.37mmol)，5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(175mg,0.55mmol)，PdCl2(dppf)(27mg,0.04mmol)，碳酸钾(100mg,0.74mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(2mL)中，反应体系在氮气条件下90℃搅拌反应过夜。反应液直接过滤旋干，经反相柱纯化得到粗品后再经Prep-HPLC制备纯化得到5-(6-((2-羟乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸(22.8mg,白色固体)，收率：18.7％。MS(ESI):m/z 339.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.19(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.94(d,J＝10.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.56(s,1H),7.08(d,J＝10.0Hz,1H),3.70-3.67(m,2H),3.43-3.38(m,3H)。
实施例13
化合物16：5-(6-((3-羟丙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸
Figure BDA0003989454650000342
(1)3-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)丙-1-醇
参照实施例12步骤(1)的方法，以3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(200mg,0.86mmol)和3-氨基丙烷-1-醇(100mg,1.80mmol)为原料，得到3-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)丙-1-醇(100mg,黄色透明固体)，收率：42.9％。MS(ESI):m/z 271.0[M+H]+。
(2)5-(6-((3-羟丙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸
参照实施例12步骤(2)的方法，以3-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)丙-1-醇(100mg,0.37mmol)为原料，得到5-(6-((3-羟丙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸(9.3mg,白色固体)，收率：5.8％。MS(ESI):m/z 353.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.70(s,1H),8.18(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.76-7.72(m,2H),7.53(s,1H),7.07(s,1H),6.70(d,J＝9.2Hz,1H),3.57(t,J＝6.4Hz,2H),3.41-3.36(m,3H),1.85-1.82(m,2H)。
实施例14
化合物17：5-(6-(氮杂环庚烷-4-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸
Figure BDA0003989454650000351
(1)4-((3-(2-(乙氧基羰基)苯并呋喃-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
参照实施例11步骤(1)的方法，以5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(68mg,0.2mmol)和4-氨基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(128mg,0.6mmol)为原料，得到4-((3-(2-(乙氧基羰基)苯并呋喃-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(40mg,浅黄色固体)，收率：38.5％。MS(ESI):m/z 520.0[M+H]+。
(2)5-(6-(氮杂环庚烷-4-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯
在4-((3-(2-(乙氧基羰基)苯并呋喃-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(40mg,0.077mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入4M盐酸/二氧六环溶液(1mL)，室温反应2小时。减压除去溶剂，所得粗品直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z420.0[M+H]+。
(3)5-(6-(氮杂环庚烷-4-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸
在5-(6-(氮杂环庚烷-4-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(32mg,0.077mmol)的甲醇(4mL)溶液中加入水(2mL)和一水合氢氧化锂(8.4mg,0.2mmol)。室温反应过夜。将反应液减压浓缩，粗品经Prep-HPLC制备纯化得到5-(6-(氮杂环庚烷-4-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸(17mg)，收率：56％。MS(ESI):m/z 392.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(brs,1H),8.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.96(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.77(d,J＝9.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.12(d,J＝6.4Hz,1H),6.70(d,J＝10.0Hz,1H),4.00-3.94(m,1H),3.37-3.35(m,2H),3.28-3.21(m,2H),3.14-3.08(m,1H),2.44-2.40(m,1H),2.23-2.20(m,1H),1.96-1.88(m,3H),1.72-1.65(m,1H)。
实施例15
化合物18：5-(6-((7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸
Figure BDA0003989454650000361
(1)5-(6-((7-(叔丁氧羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸
在10mL的单口瓶中加入5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(34mg,0.1mmol)和氟化铯(45.6mg,0.3mmol)，加入二甲亚砜(2mL)溶解后加入N,N-二异丙基乙胺(103mg,0.8mmol)和2-氨基-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(72mg,0.3mmol)，氮气保护下于120℃反应4小时。反应液经反相柱(60％乙腈水溶液)纯化得到5-(6-((7-(叔丁氧羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸(20mg,浅黄色固体)，收率：38.7％。MS(ESI):m/z 518.2[M+H]+。
(2)5-(6-((7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸
在25mL的单口瓶中加入5-(6-((7-(叔丁氧羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸(20mg,0.038mmol)，二氯甲烷(5mL)和4M盐酸/二氧六环溶液(1mL)，室温反应2小时。减压除去溶剂，粗品用水溶解后经Prep-HPLC纯化得到5-(6-((7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸(9.4mg,白色固体)。收率：58.3％。MS(ESI):m/z 418.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),7.94(d,J＝6.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.75(d,J＝9.6Hz,1H),7.59(d,J＝9.6Hz,1H),7.33(d,J＝6.0Hz,1H),6.96(s,1H),6.65(d,J＝9.6Hz,1H),4.33-4.21(m,1H),3.44-3.42(m,1H),3.02-3.00(m,2H),2.90-2.88(m,2H),1.83-1.80(m,2H),1.78-1.72(m,2H),1.66-1.64(m,2H),1.05(t,J＝6.8Hz,2H)。
实施例16
化合物19：5-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酰胺
Figure BDA0003989454650000362
(1)5-(6-((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯
在25mL的单口瓶中加入5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(205mg,0.6mmol)和氟化铯(274mg,1.8mmol)，加入二甲基亚砜(5mL)溶解后加入2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇(188mg,1.2mmol)，氮气保护下于120℃反应4小时。反应完成后，反应液经反相柱(100％甲醇)纯化得到5-(6-((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(140mg,浅黄色固体)，收率：50％。MS(ESI):m/z 463.0[M+H]+。
(2)5-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酰胺
在7M氨甲醇溶液(10mL)中加入5-(6-((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(70mg,0.15mmol)，所得悬浊液于室温反应16小时，溶液变澄清。减压除去溶剂，粗品用甲醇溶解后经Prep-HPLC纯化得到5-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酰胺(13.9mg)，收率：21％。MS(ESI):m/z 434.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝0.8Hz,1H),8.26(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.91(s,1H),7.76-7.70(m,3H),7.49(s,1H),6.98(d,J＝6.8Hz,1H),6.68(d,J＝9.6Hz,1H),4.10(s,1H),3.56-3.55(m,1H),2.25-2.23(m,2H),1.93-1.91(m,2H),1.28-1.17(m,5H),1.09(s,6H)。
实施例17
化合物21：2-((1r,4r)-4-((3-(苯并[b]噻吩-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000371
(1)2-(苯并[b]噻吩-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
将5-溴苯并噻吩(500mg,2.35mmol)和联硼酸频那醇酯(655mg,2.58mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入PdCl2(dppf)(171mg,0.24mmol)和醋酸钾(460mg,4.70mmol)，反应体系在氮气条件下90℃搅拌过夜。反应液不处理直接用于下一步(612mg,粗品)。MS(ESI):m/z261.0[M+H]+。
(2)3-(苯并[b]噻吩-5-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪
向上一步反应液中直接加入PdCl2(dppf)(171mg,0.24mmol)，碳酸钾(650mg,4.70mmol)，水(2mL)和3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(403mg,1.74mmol)，反应体系在90℃条件下搅拌过夜。反应液直接过滤旋干，再经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到3-(苯并[b]噻吩-5-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(400mg,绿色固体)，收率：64.8％。MS(ESI):m/z 285.9[M+H]+。
(3)2-((1r,4r)-4-((3-(苯并[b]噻吩-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
参照实施例16步骤(1)的方法，以3-(苯并[b]噻吩-5-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg,0.35mmol)为原料，得到2-((1r,4r)-4-((3-(苯并[b]噻吩-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇(34mg,白色固体)，收率：23.9％。MS(ESI):m/z 407.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.06(s,2H),7.96(s,1H),7.83(d,J＝5.2Hz,1H),7.75(d,J＝9.6Hz,1H),7.41(d,J＝5.6Hz,1H),7.00(d,J＝6.8Hz,1H),6.68(d,J＝9.6Hz,1H),4.11(s,1H),3.57-3.55(m,1H),2.28-2.26(m,2H),1.93-1.92(m,2H),1.24-1.19(m,5H),1.10(s,6H)。
实施例18
化合物22：2-((1r,4r)-4-((3-(苯并[b]噻吩-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000381
(1)2-(苯并[b]噻吩-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
参照实施例17步骤(1)的方法，以6-溴苯并噻吩(300mg,1.41mmol)为原料，得到粗品反应液不处理直接用于下一步。
(2)3-(苯并[b]噻吩-6-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪
参照实施例17步骤(2)的方法，以2-(苯并[b]噻吩-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(粗品反应液)和3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(403mg,1.74mmol)为原料，得到3-(苯并[b]噻吩-6-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(180mg,绿色固体)，收率：44.7％。MS(ESI):m/z285.9[M+H]+。
(3)2-((1r,4r)-4-((3-(苯并[b]噻吩-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
参照实施例17步骤(3)的方法，以3-(苯并[b]噻吩-6-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(50mg,0.175mmol)为原料，得到2-((1r,4r)-4-((3-(苯并[b]噻吩-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇(4.6mg,白色固体)，收率：6.5％。MS(ESI):m/z 407.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.05-8.01(m,2H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.80-7.74(m,2H),7.48(d,J＝5.4Hz,1H),7.02(d,J＝5.4Hz,1H),6.69(d,J＝10.0Hz,1H),4.08(s,1H),3.56-3.54(m,1H),2.32-2.27(m,2H),1.95-1.93(m,2H),1.29-1.21(m,5H),1.11(s,6H).
实施例19
化合物23：2-((1r,4r)-4-((3-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000382
(1)2-((1r,4r)-4-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
将3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(222mg,0.96mmol)，2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇(150mg,0.96mmol)，氟化铯(304mg,2.0mmol)溶于二甲亚砜(5mL)中，升温至110℃搅拌反应过夜。反应体系直接过滤，滤液经反相柱纯化得到2-((1r,4r)-4-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇(200mg,白色固体)，收率：59％。MS(ESI):m/z353.0[M+H]+。
(2)5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[c][1,2,5]恶二唑
将5-溴苯并[c][1,2,5]恶二唑(64mg,0.32mmol)和联硼酸频那醇酯(82mg,0.32mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入PdCl2(dppf)(25mg,0.03mmol)和醋酸钾(63mg,0.64mmol)，反应体系在90℃条件下搅拌过夜。反应液直接浓缩，得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[c][1,2,5]恶二唑(79.4mg,粗品)。
(3)2-((1r,4r)-4-((3-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[c][1,2,5]恶二唑(70mg,0.28mmol)，2-((1r,4r)-4-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇(100mg,0.28mmol)，PdCl2(dppf)(25mg,0.03mmol)，碳酸钾(77mg,0.56mmol)溶于二氧六环/水(10mL/2mL)加入反应瓶中。在氮气保护下升温至90℃搅拌反应过夜。反应液旋干，甲醇溶解，过滤，减压浓缩，再经Prep-HPLC纯化得到2-((1r,4r)-4-((3-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇(19.5mg,黄色固体)，收率：17％。MS(ESI):m/z 393.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.30(s,1H),8.25-8.23(m,1H),8.09-8.07(m,1H),7.84(d,J＝10.0Hz,1H),7.24(d,J＝6.8Hz,1H),6.81(d,J＝9.6Hz,1H),4.10(s,1H),3.62-3.59(m,1H),2.29-2.27(m,2H),1.94-1.92(m,2H),1.29-1.23(m,5H),1.12(s,6H)。
实施例20
化合物24：5-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-甲基苯并[d]恶唑-2(3H)-酮
Figure BDA0003989454650000391
(1)5-溴-3-甲基苯并[d]恶唑-2(3H)-酮
向5-溴苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(1.065g,5mmol)的二甲亚砜(10mL)溶液中加入碳酸钾(1.38g,10mmol)，室温搅拌10分钟后滴加碘甲烷(781mg,5.25mmol)，室温反应3小时。反应完成后，将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(2x50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到5-溴-3-甲基苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(647mg,棕色固体)，收率：57％。MS(ESI):m/z 228.0[M+H]+。
(2)3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮
向5-溴-3-甲基苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(647mg,2.85mmol)的二氧六环(15mL)溶液中加入联硼酸频那醇酯(1.086g,4.27mmol)，Pd(dppf)Cl2(208mg,0.285mmol)和醋酸钾(838mg,8.55mmol)，氮气保护下于100℃反应16小时。反应液降至室温，直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z 276.1[M+H]+。
(3)5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-甲基苯并[d]恶唑-2(3H)-酮
向上一步的反应液中加入3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(546mg,2.37mmol)，碳酸钾(983mg,7.12mmol)，Pd(dppf)Cl2(173mg,0.237mmol)和水(2mL)，氮气保护下于80℃反应16小时。减压除去溶剂，粗品经柱层析(乙酸乙酯＝100％)纯化得到5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-甲基苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(200mg,黄色固体)，收率：28％。MS(ESI):m/z300.9[M+H]+。
(4)5-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-甲基苯并[d]恶唑-2(3H)-酮
参照实施例16步骤(1)的方法，以5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-甲基苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(90mg,0.3mmol)为原料，得到5-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-甲基苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(15.6mg,白色固体)，收率：12％。MS(ESI):m/z 422.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.95(d,J＝9.6Hz,1H),7.89(dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H),7.50-7.48(m,2H),7.03(d,J＝10.0Hz,1H),3.61-3.53(m,1H),3.41(s,3H),2.18-2.16(m,2H),1.88-1.83(m,2H),1.23-1.10(m,5H),1.06(s,6H)。
实施例21
化合物26：2-((1r,4r)-4-((3-(苯并[d]噻唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000401
(1)5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑
参照实施例17步骤(1)的方法，以5-溴苯并[d]噻唑(300mg,1.41mmol)为原料，得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑(422mg,粗品)。
(2)5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[d]噻唑
参照实施例17步骤(2)的方法，以5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑(422mg,粗品)为原料，得到5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[d]噻唑(220mg,白色固体)，收率：54.5％。MS(ESI):m/z 286.9[M+H]+。
(3)2-((1r,4r)-4-((3-(苯并[d]噻唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
参照实施例17步骤(3)的方法，以5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[d]噻唑(50mg,0.175mmol)为原料，得到2-((1r,4r)-4-((3-(苯并[d]噻唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇(9.2mg,白色固体)，收率：13.2％。MS(ESI):m/z 407.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),9.15(s,1H),8.23-8.22(m,2H),8.04(s,1H),7.76(d,J＝9.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),6.70(d,J＝9.6Hz,1H),4.04(s,1H),3.55-3.53(m,1H),2.27-2.24(m,2H),1.89-1.88(m,2H),1.27-1.20(m,5H),1.10(s,6H)。
实施例22
化合物27：2-((1r,4r)-4-((3-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000411
(1)3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]异恶唑
参照实施例17步骤(1)的方法，以5-溴-3-甲苯并[d]异恶唑(100mg,0.47mmol)为原料，得到3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]异恶唑(122mg,粗品)，收率：100％。
(2)5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-甲基苯并[d]异恶唑
参照实施例17步骤(2)的方法，以3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]异恶唑(122mg,0.47mmol)为原料，得到5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-甲基苯并[d]异恶唑(110mg,黄色固体)，收率：81％。MS(ESI):m/z 285.0[M+H]+。
(3)2-((1r,4r)-4-((3-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
参照实施例17步骤(3)的方法，以5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-甲基苯并[d]异恶唑(110mg,0.39mmol)为原料，得到2-((1r,4r)-4-((3-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇(14mg,黄色固体)，收率：9％。MS(ESI):m/z 406.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝0.8Hz,1H),8.30(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.80-7.74(m,2H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.70(d,J＝9.6Hz,1H),4.08(s,1H),3.64-3.63(m,1H),2.63(s,3H),2.22(d,J＝9.2Hz,2H),1.88(d,J＝9.2Hz,2H),1.23-1.10(m,5H),1.07(s,6H)。
实施例23
化合物29：6-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-腈
Figure BDA0003989454650000412
(1)6-溴苯并呋喃-2-羧酸甲酯
在0℃下，向4-溴-2-氟苯甲醛(5.0g,24.63mmol)和2-羟基乙酸甲酯(4.44g,49.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中分批加入氢化钠(2.96g,73.89mmol,60％纯度)。将反应液在0℃下搅拌1小时。将反应液缓慢倒入饱和氯化铵溶液中(100mL)，然后用乙酸乙酯进行萃取(30mL x 3)。将合并后的有机相用饱和食盐水洗涤(40mL)，将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液浓缩得到粗品。粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0～10/1)得到6-溴苯并呋喃-2-羧酸甲酯(1.4g,白色固体)，收率：22.3％。
(2)6-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯
将6-溴苯并呋喃-2-羧酸甲酯(2.00g,7.84mmol)，6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(999.45mg,6.51mmol)，碳酸钾(2.17g,15.68mmol)和三环己基膦(439.78mg,1.57mmol)依次加入到甲苯(20mL)中。氮气保护下，向体系中加入醋酸钯(176.04mg,784.12umol)，然后置换三次氮气。加料完毕，反应混合物在120℃下搅拌12小时。将反应液冷却至室温后，向反应体系中加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩得到6-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯(2.50g,黄色固体),粗品直接用于下一步反应。
(3)6-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
在20℃下，将6-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(1.00g,61.03umol)溶于7M氨甲醇溶液(20mL)中。加料完毕，反应混合物在70℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩得到6-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1.00g,黄色固体)，粗品直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z 313.0[M+H]+。
(4)6-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-甲腈
在20℃下，向6-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(600mg,1.92mmol)的二氯甲烷(6mL)和吡啶(6mL)的混合液中加入三氟乙酸酐(1.01g,4.80mmol,667.20uL)。加料完毕，将反应混合物在20℃环境下搅拌0.5小时。向反应体系中加水(3mL)进行淬灭，用乙酸乙酯(3mL x 3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩得到粗产物。粗产物经Prep-HPLC纯化得到6-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-甲腈(0.08g,淡黄色固体)，收率：14.2％。MS(ESI):m/z 295.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.12(s,1H),7.99(d,J＝9.17Hz,1H),7.89(dd,J＝8.38,1.41Hz,1H),7.73(d,J＝8.19Hz,1H),7.44(d,J＝0.86Hz,1H),7.12(d,J＝9.41Hz,1H)。
(5)6-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-腈
将6-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-甲腈(10.0mg,33.93umol)，氟化钾(8.48mg,145.91umol)和2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇(9.60mg,61.08umol)依次加入二甲基亚砜(0.1mL)中。加料完毕，将反应混合物在140℃下搅拌12小时。将反应液冷却至室温后用1mL甲醇稀释并过滤，滤液直接用Prep-HPLC纯化得到6-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-腈(4.30mg,淡黄色固体)，收率：30.5％。MS(ESI):m/z 416.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.18-8.09(m,3H),7.88(d,J＝8.44Hz,1H),7.80(d,J＝9.66Hz,1H),7.15(d,J＝6.48Hz,1H),6.74(d,J＝9.78Hz,1H),4.11(s,1H),3.67-3.53(m,1H),2.30-2.19(m,2H),2.01-1.87(m,2H),1.35-1.23(m,5H),1.13(s,6H)。
实施例24
化合物31：6-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[b]噻吩-2-腈
Figure BDA0003989454650000431
(1)6-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
将6-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(500mg,1.84mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入7M氨甲醇溶液(15mL)，反应体系在室温条件下搅拌过夜。反应液经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至3:1)纯化得到6-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(370mg,白色固体)，收率：74.0％。MS(ESI):m/z 257.8[M+H]+。
(2)6-溴苯并[b]噻吩-2-腈
将6-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(300mg,1.17mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入吡啶(1mL)，三氟醋酸酐(1mL)，反应体系在室温条件下搅拌过夜。反应液经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得到6-溴苯并[b]噻吩-2-腈(200mg,白色固体)，收率：71.7％。
(3)6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-腈
参照实施例17步骤(1)的方法，以6-溴苯并[b]噻吩-2-腈(200mg,0.84mmol)为原料，得到6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-腈(240mg,粗品)，直接用于下一步。MS(ESI):m/z 286.0[M+H]+。
(4)6-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲腈
参照实施例17步骤(2)的方法，以6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-腈(240mg,粗品)为原料，得到6-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲腈(190mg,褐色固体)，收率：73.1％。MS(ESI):m/z 310.9[M+H]+。
(5)6-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[b]噻吩-2-腈
参照实施例17步骤(3)的方法，以6-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲腈(50mg,0.16mmol)为原料，得到6-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[b]噻吩-2-腈(1.1mg,白色固体)。MS(ESI):m/z 432.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.41(s,1H),8.24(d,J＝5.6Hz,1H),8.17-8.10(m,2H),7.79(d,J＝9.6Hz,1H),7.18(d,J＝5.6Hz,1H),6.74(d,J＝9.6Hz,1H),4.13(s,1H),3.58-3.56(m,1H),2.28-2.26(m,2H),1.93-1.92(m,2H),1.26-1.23(m,5H),1.12(s,6H)。
实施例25
化合物33：5-(6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸
Figure BDA0003989454650000441
(1)3-((3-(2-(乙氧基羰基)苯并呋喃-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
参照实施例14步骤(1)的方法，以5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(205mg,0.6mmol)和3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(960mg,4.8mmol)为原料，得到3-((3-(2-(乙氧基羰基)苯并呋喃-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg,浅黄色固体)，收率：33％。MS(ESI):m/z 506.1[M+H]+。
(2)5-(6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯
参照实施例14步骤(2)的方法，以3-((3-(2-(乙氧基羰基)苯并呋喃-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.2mmol)为原料，得到粗品直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z 406.2[M+H]+。
(3)5-(6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸
参照实施例14步骤(3)的方法，以5-(6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(80mg,0.2mmol)为原料，得到5-(6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸(48.9mg)，收率：65％。MS(ESI):m/z 378.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(dd,J＝6.0,1.6Hz,1H),8.12-8.07(m,1H),7.95(s,1H),7.93-7.87(m,1H),7.81(d,J＝10.0Hz,1H),7.53(d,J＝5.6Hz,1H),7.18(dd,J＝6.4,1.6Hz,1H),6.71(d,J＝9.6Hz,1H),4.27-4.23(m,1H),3.76-3.72(m,1H),3.43(d,J＝11.6Hz,2H),2.93-2.85(m,2H),2.27-2.25(m,1H),2.04-1.89(m,2H),1.50-1.47(m,1H)。
实施例26
化合物34：5-(6-((3-氨基环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸
Figure BDA0003989454650000442
(1)5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯
向5-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯(8.07g,30mmol)的二氧六环(100mL)溶液中加入联硼酸频那醇酯(11.43g,45mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(2.193g,3mmol)和乙酸钾(8.82g,90mmol)。反应液在氮气保护下80℃反应16小时。减压除去溶剂，粗品用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)纯化得5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(11.4g,淡黄色固体)，收率：100％。MS(ESI):m/z 317.1[M+H]+。
(2)5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯
向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(6.34g,20mmol)的二氧六环(100mL)溶液中加入3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(4.62g,20mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(1.46g,2mmol)，碳酸钾(8.28g,60mmol)和水(20mL)。反应液在氮气保护下80℃反应16小时。粗品用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(3g,黄色固体)，收率：43％。MS(ESI):m/z342.0[M+H]+。
(3)5-(6-((3-氨基环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯
参照实施例11步骤(1)的方法，以5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(170mg,0.5mmol)和环己烷-1,3-二胺(456mg,4mmol)为原料，得到5-(6-((3-氨基环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(70mg,淡墨绿色油状物)，收率：33％。MS(ESI):m/z 420.2[M+H]+。
(4)5-(6-((3-氨基环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸
参照实施例11步骤(2)的方法，以5-(6-((3-氨基环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(70mg,0.167mmol)为原料，得到5-(6-((3-氨基环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸(36mg,白色固体)，收率：55％。MS(ESI):m/z 392.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.49(brs,2H),7.91-7.86(m,2H),7.77(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.18-6.97(m,2H),6.72(d,J＝9.6Hz,1H),4.22-3.74(m,1H),2.45-2.42(m,1H),2.25-2.13(m,1H),1.94-1.58(m,5H),1.46-1.09(m,2H)。
实施例27
化合物35：6-(6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸
Figure BDA0003989454650000451
(1)3-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
参照实施例19步骤(1)的方法，以3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(500.0mg,2.16mmol)和3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(431.0mg,2.16mmol)为原料，得到3-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(560mg,黄色固体)，收率：66％。MS(ESI):m/z395.9[M+H]+。
(2)6-溴苯并[d]噻唑-2-羧酸乙酯
将6-溴苯并[d]噻唑(1.0g,4.6mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，冷却至-78℃，滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(4.6mL,4.6mmol,1M)，搅拌半小时。再滴加氰基甲酸乙酯(460.0mg,4.6mmol)，继续在-78℃搅拌半小时。向反应体系中加入水(20mL)，混合液用乙酸乙酯(20mL x 2)分液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗产物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)纯化得到6-溴苯并[d]噻唑-2-羧酸乙酯(200.0mg,黄色油状物)，收率：15％。MS(ESI):m/z 285.8[M+H]+。
(3)6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸乙酯
将6-溴苯并[d]噻唑-2-羧酸乙酯(200.0mg,0.7mmol)和联硼酸频那醇酯(178mg,0.7mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入PdCl2(dppf)(57mg,0.07mmol)和醋酸钾(137mg,1.4mmol)，反应体系在90℃条件下搅拌过夜。浓缩反应液得到6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸乙酯(116.8mg,粗品)，收率：100％。MS(ESI):m/z 334.0[M+H]+。
(4)6-(6-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸
将6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸乙酯(116.8mg,0.7mmol)，3-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(333.0mg,0.8mmol)，PdCl2(dppf)(51.0mg,0.07mmol)，碳酸钾(193.0mg,1.4mmol)溶于二氧六环/水(10mL/2mL)中。在氮气保护下升温至90℃搅拌反应过夜。反应液硅藻土过滤旋干，粗产物用反相柱纯化得到6-(6-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(10.0mg,黄色固体)，收率：3％。MS(ESI):m/z 494.9[M+H]+。
(5)6-(6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸
将6-(6-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(10.0mg,0.02mmol)溶于盐酸/二氧六环(6M,5mL)中，室温搅拌反应1小时。浓缩，残留物经Prep-HPLC纯化得到6-(6-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(3.1mg,白色固体)，收率：39％。MS(ESI):m/z 395.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝4.4Hz,1H),8.15(t,J＝9.2Hz,2H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(d,J＝9.6Hz,1H),7.21(d,J＝6.0Hz,1H),6.75(d,J＝9.6Hz,1H),4.18-4.12(m,1H),3.56(d,J＝9.2Hz,1H),3.39-3.31(m,1H),3.04-2.93(m,2H),2.28-2.25(m,1H),1.99-1.91(m,2H),1.59-1.54(m,1H)。
实施例28
化合物36：6-(6-((3-氨基环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸
Figure BDA0003989454650000461
(1)N1-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)环己烷-1,3-二胺
参照实施例19步骤(1)的方法，以3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(500.0mg,2.16mmol)和环己烷-1,3-二胺(737mg,6.3mmol)为原料，得到N1-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)环己烷-1,3-二胺(440mg,黄色油状)，收率：66％。MS(ESI):m/z 309.9[M+H]+。
(2)6-(6-((3-氨基环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸
将6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸乙酯(315mg,0.95mmol,实施例27第3步)，N1-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)环己烷-1,3-二胺(292mg,0.95mmol)，PdCl2(dppf)(73mg,0.09mmol)，碳酸钾(262mg,1.9mmol)溶于二氧六环/水(10mL/2mL)中。在氮气保护下升温至90℃搅拌过夜。反应液旋干，甲醇溶解，过滤，减压浓缩，经Prep-HPLC纯化得到6-(6-((3-氨基环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(15.7mg,白色固体)，收率：4％。MS(ESI):m/z 409.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08-8.98(m,1H),8.14-8.17(m,1H),8.03-7.94(m,4H),7.80(d,J＝9.6Hz,1H),7.21-7.04(m,1H),6.82-6.68(m,1H),4.18-3.75(m,1H),3.26-3.20(m,1H),2.26-1.11(m,8H)。
实施例29
化合物37：5-(6-((4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸
Figure BDA0003989454650000471
在25mL的单口瓶中加入5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(170mg,0.5mmol,实施例26第2步)和氟化铯(228mg,1.5mmol)，加入二甲亚砜(5mL)溶解后，加入环己烷-1,4-二胺(456mg,4mmol)，氮气保护下于120℃反应4小时。反应完成后，使用反相柱纯化，粗品再经Prep-HPLC纯化得到5-(6-((4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-羧酸(14.5mg,白色固体)，收率：7.4％。MS(ESI):m/z 392.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62-8.56(m,1H),8.08(brs,2H),7.96-7.92(m,1H),7.87(s,1H),7.78-7.73(m,1H),7.64-7.57(m,1H),7.02-7.95(m,2H),6.72(m,1H),3.82-3.59(m,1H),3.11-3.06(m,1H),2.31-2.27(m,1H),2.09-2.02(m,1H),2.00-1.95(m,1H),1.85-1.76(m,3H),1.61-1.52(m,1H),1.38-1.28(m,1H)。
实施例30
化合物41：2-((1r,4r)-4-((3-(2-(三氟甲基)苯并呋喃-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000472
(1)[5-溴-2-[(Z)-2-氯-3,3,3-三氟-丙-1-烯基]苯基]乙酸酯
在20℃的氮气氛围下，将锌粉(1.63g,24.87mmol)和醋酸酐(1.52g,14.92mmol,1.40mL)依次加入到4-溴-2-羟基苯甲醛(1g,4.97mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，然后将1,1,1-三氯-2,2,2-三氟乙烷(2.80g,14.94mmol)缓慢滴加到该反应体系中。滴加完全，将反应液在20℃下剧烈搅拌1小时。将反应液加入饱和氯化铵溶液(20mL)，再用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1)纯化得到[5-溴-2-[(Z)-2-氯-3,3,3-三氟-丙-1-烯基]苯基]乙酸酯(1g,黄色油状物)，收率：58.5％。
(2)6-溴-2-(三氟甲基)苯并呋喃
在25℃下，向[5-溴-2-[(Z)-2-氯-3,3,3-三氟-丙-1-烯基]苯基]乙酸酯(980mg,2.85mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入叔丁醇钾(960.35mg,8.56mmol)。然后将反应液在25℃下搅拌1小时。将反应液倒入10mL的水中，然后用乙酸乙酯(5.0mL x 3)的进行萃取。将有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，然后将滤液浓缩干得到粗品。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1～0/1)纯化得到6-溴-2-(三氟甲基)苯并呋喃(0.25g,无色油状物)，收率：33.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.48-7.45(m,1H),7.41-7.37(m,1H),7.07(s,1H)。
(3)6-氯-3-[2-(三氟甲基)苯并呋喃-6-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
在25℃下，向6-溴-2-(三氟甲基)苯并呋喃(50.00mg,188.66umol)的甲苯(1mL)溶液中依次加入6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(31.87mg,207.53umol)，三苯基膦(9.90mg,37.73umol)和碳酸钾(52.15mg,377.32umol)，然后在氮气氛围下向体系中加入醋酸钯(4.24mg,18.87umol)。将反应液在120℃下搅拌12小时。将反应液降至室温之后倒入5mL水中，然后用乙酸乙酯(3mL x 2)萃取。将合并后的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液浓缩得到粗品6-氯-3-[2-(三氟甲基)苯并呋喃-6-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(50mg,黄色固体)。
(4)2-((1r,4r)-4-((3-(2-(三氟甲基)苯并呋喃-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
在25℃下向6-氯-3-[2-(三氟甲基)苯并呋喃-6-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(50mg,148.07umol)的二甲基亚砜(1mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(38.27mg,296.14umol,51.58uL)，2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇(27.94mg,177.68umol)和氟化铯(44.98mg,296.14umol)，随后反应在100℃搅拌12小时。将反应液减压浓缩除去溶剂得到粗品。粗品通经Prep-HPLC纯化得到白色固体产品2-((1r,4r)-4-((3-(2-(三氟甲基)苯并呋喃-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇(0.01g,白色固体)，收率：14.7％。MS(ESI):m/z 459.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.09-8.02(m,2H),7.87-7.69(m,3H),7.09(d,J＝6.6Hz,1H),6.68(d,J＝9.6Hz,1H),4.05(s,1H),3.55(brs,1H),2.25(brs,2H),1.89(brs,2H),1.29-1.17(m,5H),1.05(s,6H)。
实施例31
化合物42：6-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
Figure BDA0003989454650000491
由实施例24第5步分离得到副产物6-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(1.7mg,白色固体)。MS(ESI):m/z450.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.23(s,1H),8.07-8.00(m,3H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝3.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.06(d,J＝6.8Hz,1H),6.71(d,J＝9.6Hz,1H),4.11(s,1H),3.59-3.57(m,1H),2.34-2.19(m,2H),1.93-1.92(m,2H),1.29-1.28(m,5H),1.11(s,6H)。
实施例32
化合物43：1-(3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氮杂环庚烷-4-醇
Figure BDA0003989454650000492
(1)4-氮杂卓醇盐酸盐
在20℃下，向4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.075g,348.37umol)中加入4M盐酸/二氧六环(0.75mL)，反应液在20℃下搅拌1小时。将反应液减压浓缩得到粗品4-氮杂卓醇盐酸盐(0.05g,白色固体)，收率：94.6％。
(2)1-(3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氮杂环庚烷-4-醇
在25℃下，将4-氮杂卓醇盐酸盐(0.05g,329.74umol)，6-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(98.15mg,329.74umol)，氟化铯(125.22mg,824.35umol)和N,N-二异丙基乙胺(106.54mg,824.35umol)依次加入到二甲基亚砜(0.5mL)中，随后将反应液升温至100℃搅拌12小时。将反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品经Prep-HPLC纯化得到1-[3-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氮杂-4-醇(43mg,白色固体)，收率：34.6％。MS(ESI):m/z377.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.35(d,J＝7.5Hz,1H),8.16(s,1H),7.91(d,J＝10.0Hz,1H),7.75-7.64(m,2H),7.13(d,J＝10.0Hz,1H),4.57(d,J＝4.0Hz,1H),3.76-3.56(m,5H),2.06-1.88(m,2H),1.79-1.52(m,4H)。
实施例33
化合物44：2-((1r,4r)-4-((8-甲氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000501
(1)8-溴-6-氯-3-碘-咪唑并[1,2-b]哒嗪
在25℃下，将8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(1g,4.30mmol)和N-碘丁二酰亚胺(1.11g,4.95mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加料完毕将反应液升温至80℃搅拌1.5小时。将反应液倒入30mL冰水混合物中，有红色固体析出，过滤，将滤饼烘干得到粗品。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1～1/1)纯化，得到8-溴-6-氯-3-碘-咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.1g,淡黄色固体)，收率：71.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.45(s,1H)。
(2)6-氯-3-碘-8-甲氧基-咪唑并[1,2-b]哒嗪
在0℃下，将甲醇钠(301.50mg,5.58mmol)加入到8-溴-6-氯-3-碘-咪唑并[1,2-b]哒嗪(1g,2.79mmol)的甲醇(10mL)溶液中，反应液在0℃下反应12小时。将反应液减压浓缩除去溶剂得到粗品。然后向粗品中加入50mL的饱和氯化铵溶液和30mL的二氯甲烷进行分液萃取，有机相减压浓缩得到粗品6-氯-3-碘-8-甲氧基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.8g,白色固体)，收率：92.6％，不用纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),6.41(s,1H),4.05(s,3H)。
(3)6-氯-8-甲氧基-3-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
在20℃下，向6-氯-3-碘-8-甲氧基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.8g,2.58mmol)的二氧六环(1mL)和水(0.2mL)的混合溶液中依次加入3-三氟甲基苯硼酸(736.41mg,3.88mmol)，碳酸钠(547.94mg,5.17mmol)，然后将体系用氮气置换3次。在氮气保护下向反应体系中加入四(三苯基膦)钯(89.61mg,77.55umol)。加料完毕后，将反应液升温至100℃搅拌12小时。反应液降至室温后倒入5mL水中，用乙酸乙酯(2.5mL x 2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液浓缩得到粗品。粗品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1～0/1)纯化得到6-氯-8-甲氧基-3-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.4g,黄色固体)，收率：47.2％。
(4)2-((1r,4r)-4-((8-甲氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
在25℃下向6-氯-8-甲氧基-3-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.3g,915.50umol)的二甲基亚砜(3mL)溶液中加入2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇(172.76mg,1.10mmol)和氟化铯(139.07mg,915.50umol)，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液冷却至室温后过滤，滤液直接通过Prep-HPLC纯化得到2-[4-[[8-甲氧基-3-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氨基]环己基]丙-2-醇(5mg,白色固体)，收率：1.2％。MS(ESI):m/z 449.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.27(d,J＝6.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.74-7.57(m,2H),6.80(d,J＝7.8Hz,1H),6.15(s,1H),4.07(s,1H),3.95(s,3H),3.78-3.49(m,1H),2.14(d,J＝9.3Hz,2H),1.86(d,J＝9.6Hz,2H),1.24-1.11(m,5H),1.06(s,6H)。
实施例34
化合物45：2-((1r,4r)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃[3,2-b]吡啶-5-基)氨基)环己基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000511
(1)6-氯-2-碘吡啶-3-基乙酸酯
在50mL的单口瓶中加入6-氯-2-碘吡啶-3-醇(2.55g,10mmol)和醋酸酐(3.06g,30mmol)，氮气保护下125℃反应4小时。将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(2x40mL)萃取，有机相合并后用饱和碳酸氢钠溶液(2x40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化得到6-氯-2-碘吡啶-3-乙酸酯(2.75g,无色油状物)，收率：92％。MS(ESI):m/z 297.9[M+H]+。
(2)6-氯-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-基乙酸酯
在6-氯-2-碘吡啶-3-乙酸酯(2.15g,7.24mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中加入三异丙基硅炔(1.98g,10.86mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(101.7mg,0.145mmol)，碘化亚铜(68.9mg,0.362mmol)和三乙胺(365.6mg,3.62mmol)，在氮气保护下室温反应3小时。将反应液减压浓缩，粗品用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)纯化得到6-氯-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-基乙酸酯(1.95g,淡黄色油状物)，收率：54％。MS(ESI):m/z352.1[M+H]+。
(3)5-氯-3-碘-2-(三异丙基甲硅烷基)呋喃[3,2-b]吡啶
在6-氯-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-基乙酸酯(1.95g,5.55mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入碘(4.22g,16.65mmol)和碳酸氢铯(3.23g,16.65mmol)，氮气保护下于40℃避光反应3小时。将反应液倒入饱和亚硫酸钠水溶液(80mL)中，加水(100mL)稀释后用乙酸乙酯(3x70mL)萃取，有机相合并后用饱和氯化钠(2x80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品用柱层析(石油醚＝100％)纯化后得到5-氯-3-碘-2-(三异丙基甲硅烷基)呋喃[3,2-b]吡啶(1.47g,淡黄色状物)，收率：60.9％。MS(ESI):m/z 436.0[M+H]+。
(4)5-氯-3-碘呋喃并[3,2-b]吡啶
在5-氯-3-碘-2-(三异丙基甲硅烷基)呋喃[3,2-b]吡啶(1.1g,2.53mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(3.04mL)，于室温反应2小时。减压除去溶剂，粗品用柱层析(石油醚＝100％)纯化得到5-氯-3-碘呋喃并[3,2-b]吡啶(410mg,淡黄色油状物)，收率：58％。MS(ESI):m/z 279.9[M+H]+。
(5)5-氯-3-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃[3,2-b]吡啶
在5-氯-3-碘呋喃并[3,2-b]吡啶(400mg,1.43mmol)的二氧六环(8mL)溶液中加入3-(三氟甲基)苯硼酸(299mg,1.57mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(52.3mg,0.0715mmol)，三水合磷酸钾(1.33g,5mmol)和水(2mL)，在氮气保护下于60℃反应过夜。减压除去溶剂，粗品用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝80:1)纯化得到5-氯-3-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃[3,2-b]吡啶(370mg,无色油状物)，收率：87.1％。MS(ESI):m/z 298.0[M+H]+。
(6)2-((1r,4r)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃[3,2-b]吡啶-5-基)氨基)环己基)丙-2-醇
在5-氯-3-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃[3,2-b]吡啶(29.7mg,0.1mmol)的甲苯(4mL)溶液中加入2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇的三氟乙酸盐(38.1mg,0.15mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(6.2mg,0.01mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(4.6mg,0.005mmol)和叔丁醇钠(28.8mg,0.3mmol)，氮气保护下于100℃反应48小时。减压除去溶剂，粗品经制备TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化后得出粗品，再经Prep-HPLC纯化得到2-((1r,4r)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃[3,2-b]吡啶-5-基)氨基)环己基)丙-2-醇(4.9mg,浅黄色固体)，收率：11.7％。MS(ESI):m/z419.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.70(s,1H),8.30-8.27(m,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.66-7.64(m,2H),6.54(d,J＝7.2Hz,1H),6.49(d,J＝8.8Hz,1H),4.04(s,1H),3.77-3.73(m,1H),2.15-2.14(m,2H),1.87-1.86(m,2H),1.23-1.22(m,1H),1.18-1.13(m,4H),1.06(s,6H)。
实施例35
化合物46：2-((1r,4r)-4-((3-(噻唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000521
(1)5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)噻唑
20℃下，在8mL反应瓶中，将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(110.0mg,716.3umol)和5-溴噻唑(106.8mg,651.2umol)溶于甲苯(2mL)中，并依次加入醋酸钯(14.62mg,65.12umol,0.1eq)，三苯基膦(27.39mg,97.68umol)和碳酸钾(179.99mg,1.30mmol)，然后将体系用氮气置换。置换完氮气之后将反应液升温至120℃搅拌12小时。将反应液降至室温之后过滤，滤液倒入5mL水中，用乙酸乙酯(2mL x 3)萃取。将合并后的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液浓缩干，得到粗品5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)噻唑(150mg,棕色固体)。粗品直接用于下一步。
(2)2-((1r,4r)-4-((3-(噻唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
在20℃下，在40mL反应瓶中，将5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)噻唑(50mg,211.26umol)和2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇(33.22mg,211.26umol)溶于二甲基亚砜(1mL)中。再加入氟化铯(80.23mg,528.14umol)和N,N-二异丙基乙胺(68.26mg,528.14umol)。加料完毕，将体系升温至140℃并在该温度下搅拌反应12小时。将反应液冷却至室温后倒入10mL的水中，用乙酸乙酯(5.0mL x 3)的萃取，合并后的有机相浓缩得到粗品。粗品经Prep-HPLC纯化得到2-((1r,4r)-4-((3-(噻唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇(1.3mg,白色固体)，收率：1.7％。MS(ESI):m/z 358.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J＝0.7Hz,1H),8.54(s,1H),7.97(s,1H),7.75(d,J＝9.6Hz,1H),7.10(d,J＝6.8Hz,1H),6.69(d,J＝9.6Hz,1H),4.07(s,1H),3.65-3.54(m,1H),2.28-2.21(m,2H),1.92-1.86(m,2H),1.27-1.15(m,5H),1.08(s,6H)。
实施例36
化合物47：2-((1r,4r)-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000531
(1)6-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
在室温下，将6-氯-3-碘-咪唑并[1,2-b]哒嗪(50mg,178.91umol)，1-甲基-4-吡唑硼酸频那醇酯(44.67mg,214.70umol)和碳酸钾(49.45mg,357.83umol)依次加入到1,4-二氧六环(0.5mL)和水(1.5mL)的混合液中，体系用氮气置换3次。在氮气保护下向反应体系中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(13.09mg,17.89umol)。加料完毕，将反应液升温至100℃搅拌12小时。反应液降至室温，过滤，滤液倒入5mL水中，然后用乙酸乙酯(3mL x 2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品通过柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到6-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(30mg,绿色固体)，收率：71.8％。MS(ESI):m/z 234.0[M+H]+。
(2)2-((1r,4r)-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
在20℃下，向6-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(20mg,85.60umol)的甲苯(0.2mL)溶剂中依次加入2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇(24.23mg,154.07umol)，叔丁醇钠(11.52mg,119.83umol)和(±)-2,2-双(二苯膦基)-1,1-联萘(7.99mg,12.84umol)，然后将体系用氮气置换3次。在氮气保护下向反应体系中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(5.49mg,5.99umol)。将体系升温至100℃搅拌20小时。将反应液降至室温后过滤，滤液倒入5mL水中，然后用乙酸乙酯(3mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，用无硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩。粗品经Prep-HPLC纯化得到2-((1r,4r)-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)-丙二醇(2.5mg,白色固体)，收率：8.1％。MS(ESI):m/z 355.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.08(s,1H),7.70-7.63(m,2H),6.91(d,J＝6.60Hz,1H),6.59(d,J＝9.66Hz,1H),4.10(s,1H),3.91(s,3H),3.65-3.53(m,1H),2.24(d,J＝2.57Hz,2H),1.90(brs,2H),1.29-1.16(m,5H),1.09(s,6H)。
实施例37
化合物48：2-((1r,4r)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)环己基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000532
(1)2-((1r,4r)-4-((3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)环己基)丙-2-醇
将3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(200mg,0.86mmol)溶于正丁醇(10mL)中，加入2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇(135mg,0.86mmol)和三乙胺(333mg,2.58mmol)，反应体系在120℃下搅拌反应过夜。反应液直接过滤旋干，经反相柱纯化得到2-((1r,4r)-4-((3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)环己基)丙-2-醇(170mg,白色固体)，收率：56％。MS(ESI):m/z 352.9[M+H]+。
(2)2-((1r,4r)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)环己基)丙-2-醇
将2-((1r,4r)-4-((3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)环己基)丙-2-醇(230mg,0.65mmol)，3-(三氟甲基)苯硼酸(148mg,0.78mmol)和碳酸钾(409mg,2.9mmol)加入到混合溶剂二氧六环/水(5mL/0.5mL)中。氮气保护下加入PdCl2(dppf)(24mg,0.033mmol)。氮气保护下升温至90℃，搅拌反应过夜。反应液旋干，粗产品经反相柱纯化，再经Prep-HPLC纯化得到2-((1r,4r)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)环己基)丙-2-醇(25mg,白色固体)，收率：9％。MS(ESI):m/z 419.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.48(d,J＝7.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),6.28(d,J＝7.6Hz,1H),4.07(s,1H),2.19-2.13(m,2H),1.92-1.84(m,2H),1.30-1.11(m,5H),1.02(s,6H)。
实施例38
化合物49：2-((1r,4r)-4-((2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)环己基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000541
(1)2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶
在室温下，向噻唑并[4,5-c]吡啶(0.3g,2.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中依次加入1,3-二氟-2-碘苯(634.45mg,2.64mmol)，碘化亚铜(20.98mg,110.15umol)和碳酸铯(2.15g,6.61mmol)，然后将体系用氮气置换3次。在氮气保护下向反应体系中加入四(三苯基膦)钯(127.29mg,110.15umol)。加料完毕，将反应液升温至120℃搅拌4小时。将反应液降至室温之后过滤，将滤液倒入10mL水中，用乙酸乙酯(5mL x 2)萃取。合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩干得到粗品。粗品通过柱层析纯化得到2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶(200mg,黄色固体)。
(2)2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶5-氧化物
在室温下，将2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶(50mg,201.41umol)加入到二氯甲烷(0.5mL)中，然后在氮气保护下向反应液中缓慢加入间氯过氧苯甲酸(48.66mg,281.97umol)。加料完毕，将反应液在20℃下搅拌3小时。向反应液中加入2mL 1M的碳酸钾水溶液淬灭，再倒入到3mL的饱和食盐水中，然后用二氯甲烷(3mL x 2)进行萃取。将合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩干得到粗品2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶5-氧化物(35mg,黄色油状物)。
(3)4-氯-2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶
在室温下，将三氯氧磷(1.75mL)缓慢加入到装有2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶5-氧化物(35mg,132.45umol)的反应瓶中。将反应液升温到100℃下加热回流2小时。将反应液缓慢加入5mL的冰水淬灭，再加入饱和的碳酸氢钠水溶液调节溶液pH至中性，然后加入乙酸乙酯(3mL x 2)进行萃取。将合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩干得到粗品4-氯-2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶(20mg,黄色油状物)。MS(ESI):m/z282.9[M+H]+。
(4)2-((1r,4r)-4-((2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)环己基)丙-2-醇
在20℃下，向4-氯-2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶(5mg,17.69umol)的甲苯(0.05mL)溶液中依次加入2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇(5.56mg,35.37umol)，叔丁醇钠(3.40mg,35.37umol)和(±)-2,2-双(二苯膦基)-1,1-联萘(1.10mg,1.77umol)，然后将体系用氮气置换3次。在氮气保护下向反应体系中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(809.81ug,0.885umol)。将体系升温至100℃搅拌20小时。将反应液降至室温之后过滤，将滤液倒入5mL水中，然后用乙酸乙酯(3mL x 2)萃取。将有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，用无硫酸钠干燥后过滤，然后将滤液浓缩干得到粗品。粗品再经Prep-HPLC纯化得到2-((1r,4r)-4-((2-(2,6-二氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)环己基)丙-2-醇(1mg,黄色固体)，收率：14.0％。MS(ESI):m/z404.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝5.62Hz,1H),7.75-7.66(m,1H),7.37(t,J＝8.56Hz,2H),7.26(d,J＝5.62Hz,1H),6.73(d,J＝8.68Hz,1H),4.11-3.95(m,2H),2.05-1.98(m,2H),1.89-1.80(m,2H),1.46-1.33(m,2H),1.21-1.09(m,3H),1.06(s,6H)。
实施例39
化合物50：2-((1r,4r)-4-((2-(噻唑-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)环己基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000551
(1)2-噻唑-2-基噻唑并[4,5-c]吡啶
参照实施例38步骤(1)的方法，以2-溴噻唑(72.27mg,440.61umol)和噻唑并[4,5-c]吡啶(50mg,367.18umol)为原料，得到2-噻唑-2-基噻唑并[4,5-c]吡啶(190mg,黄色固体)，收率：40.7％。
(2)2-(噻唑-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶5-氧化物
参照实施例38步骤(2)的方法，以2-噻唑-2-基噻唑并[4,5-c]吡啶(190mg,866.45umol)为原料，得到粗品2-(噻唑-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶5-氧化物(190mg,黄色固体)。
(3)4-氯-2-噻唑-2-基-噻唑并[4,5-c]吡啶
参照实施例38步骤(3)的方法，以2-(噻唑-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶5-氧化物(190mg,807.53umol)为原料，得到粗品4-氯-2-噻唑-2-基-噻唑并[4,5-c]吡啶(0.2g,黄色固体)。
(4)2-((1r,4r)-4-((2-(噻唑-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)环己基)丙-2-醇
参照实施例38步骤(4)的方法，以4-氯-2-噻唑-2-基-噻唑并[4,5-c]吡啶(0.2g,788.24umol)为原料，得到2-((1r,4r)-4-((2-(噻唑-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)环己基)丙-2-醇(12mg)，收率：4.1％。MS(ESI):m/z 375.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09-8.06(m,2H),7.97(d,J＝5.6Hz,1H),7.22(d,J＝5.5Hz,1H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),4.06(s,1H),4.03(dd,J＝7.6,3.5Hz,1H),2.03(d,J＝10.4Hz,2H),1.86(d,J＝12.0Hz,2H),1.50-1.37(m,2H),1.29-1.20(m,1H),1.20-1.11(m,2H),1.07(s,6H)。
实施例40
化合物51：2-((1r,4r)-4-((2-(噻吩-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)环己基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000561
(1)2-(2-噻吩基)噻唑并[4,5-c]吡啶
参照实施例38步骤(1)的方法，以2-溴噻吩(71.84mg,440.6umol)和噻唑并[4,5-c]吡啶(50mg,367.18umol)为原料，得到2-(2-噻吩基)噻唑并[4,5-c]吡啶(0.08g,黄色固体)，收率：24.9％。
(2)2-(噻吩-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶5-氧化物
参照实施例38步骤(2)的方法，以2-(2-噻吩基)噻唑并[4,5-c]吡啶(0.04g,183.2umol)为原料，得到2-(噻吩-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶5-氧化物(0.04g,黄色固体)。
(3)4-氯-2-(2-噻吩基)噻唑并[4,5-c]吡啶
参照实施例38步骤(3)的方法，以2-(噻吩-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶5-氧化物(0.04g,170.7umol)为原料，得到4-氯-2-(2-噻吩基)噻唑并[4,5-c]吡啶(0.04g,黄色固体)。
(4)2-((1r,4r)-4-((2-(噻吩-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)环己基)丙-2-醇
参照实施例38步骤(4)的方法，以4-氯-2-(2-噻吩基)噻唑并[4,5-c]吡啶(0.02g,79.13umol)为原料，得到2-((1r,4r)-4-((2-(噻吩-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)环己基)丙-2-醇(7.10mg,黄色固体)，收率：24.0％。MS(ESI):m/z 374.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝5.7Hz,1H),7.83(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.78(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.21(dd,J＝5.1,3.7Hz,1H),7.15(d,J＝5.7Hz,1H),6.50(d,J＝8.6Hz,1H),4.04(s,1H),3.97(d,J＝8.4Hz,1H),2.00(d,J＝10.1Hz,2H),1.83(d,J＝12.3Hz,2H),1.46-1.32(m,2H),1.26-1.09(m,3H),1.04(s,6H)。
实施例41
化合物52：6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003989454650000571
/>
(1)2-[3-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
向6-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.05g,167.98umol)的二甲基亚砜(0.5mL)溶液中依次加入2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(41.82mg,184.77umol)，N,N-二异丙基乙胺(54.27mg,419.94umol)和氟化钾(10.74mg,184.77umol)。然后将体系升温至140℃搅拌12小时。将反应液冷却至20℃，然后用水(3mL)进行稀释。将所得溶液用乙酸乙酯(2.0mL x 3)萃取。然后将合并后的有机相用饱和食盐水(2.0mL x 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品经Prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到2-[3-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(0.07g,淡黄色固体)，收率：85.5％。
(2)6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
向2-[3-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(0.05g,102.56umol)和水(0.25mL)的混合物中加入浓盐酸(12M,83.33uL)。然后将反应液在20℃下搅拌2小时。将反应液直接浓缩干得到粗品。将所得粗品溶解到甲醇(2mL)中，然后用氨水将所得溶液的pH调节至9～10。将所得粗品溶液用Prep-HPLC纯化得到6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.01g,白色固体)，收率：25.2％。MS(ESI):m/z 388.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(s,1H),8.33(d,J＝7.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.83(d,J＝9.6Hz,1H),7.69-7.61(m,2H),6.80(d,J＝9.6Hz,1H),3.99(s,4H),3.27-3.17(m,4H),2.19-2.08(m,4H)。
实施例42
化合物53：2-((1r,4r)-4-((2-(噻唑-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)环己基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000572
(1)2-噻唑-4-基噻唑并[4,5-c]吡啶
参照实施例38步骤(1)的方法，以4-溴噻唑(434mg,2.65mmol)和噻唑并[4,5-c]吡啶(300mg,2.20mmol)为原料，得到2-噻唑-4-基噻唑并[4,5-c]吡啶(70mg,淡黄色固体)，收率：14.5％。
(2)2-(噻唑-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶5-氧化物
参照实施例38步骤(2)的方法，以2-噻唑-4-基噻唑并[4,5-c]吡啶(27mg,123.13umol)为原料，得到粗品2-(噻唑-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶5-氧化物(28.97mg,黄色固体)。
(3)4-氯-2-噻唑-4-基-噻唑并[4,5-c]吡啶
参照实施例38步骤(3)的方法，以2-(噻唑-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶5-氧化物(50mg,212.51umol)为原料，得到粗品4-氯-2-噻唑-4-基-噻唑并[4,5-c]吡啶(38mg,黄色固体)，收率：70.5％。
(4)2-((1r,4r)-4-((2-(噻唑-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)环己基)丙-2-醇
参照实施例38步骤(4)的方法，以4-氯-2-噻唑-4-基-噻唑并[4,5-c]吡啶(38.00mg,149.76umol)为原料，得到2-((1r,4r)-4-((2-(噻唑-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)环己基)丙-2-醇(5mg,类白色固体)，收率：8.8％。MS(ESI):m/z 375.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝1.9Hz,1H),8.50(d,J＝1.9Hz,1H),7.93(d,J＝5.6Hz,1H),7.21(d,J＝5.6Hz,1H),6.60(d,J＝8.2Hz,1H),4.09-3.94(m,2H),2.06(d,J＝10.3Hz,2H),1.87(d,J＝12.5Hz,2H),1.46-1.31(m,2H),1.26-1.13(m,3H),1.07(s,6H)。
实施例43
化合物54：2-((1r,4r)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氨基)环己基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000581
(1)5-氯-3-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶
将3-溴-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶(100mg,0.406mmol)，3-(三氟甲基)苯硼酸(46mg,0.244mmol)和碳酸钾(112mg,0.814mmol)加入到二氧六环和水的混合溶剂(6mL,v/v＝3/1)中，氮气保护下加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(3mg,0.004mmol)。反应液加热至90℃搅拌16小时。浓缩反应液，残留物经反相柱(乙腈/水＝30/70)纯化得到5-氯-3-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶(64mg,白色固体)，收率:50.7％。MS(ESI):m/z314.0[M+H]+。
(2)2-((1r,4r)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氨基)环己基)丙-2-醇
将5-氯-3-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶(102mg,0.325mmol)，碳酸钾(90mg,0.65mmol)和2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇(56mg,0.358mmol)加入到甲苯(6mL)中,氮气保护下加入2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘(20mg,0.033mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(30mg,0.033mmol)。反应液在90℃搅拌反应16小时。浓缩旋干得到粗产品,粗产品送Prep-HPLC纯化得到2-((1r,4r)-4-((3-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氨基)环己基)丙-2-醇(4mg,白色固体)，收率：2.8％。MS(ESI):m/z 435.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.34-8.30(m,2H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.67-7.65(m,2H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),4.03(s,1H),3.83-3.78(m,1H),2.09-2.07(m,2H),1.84-1.82(m,2H),1.23-1.12(m,5H),1.09(s,6H)。
实施例44
化合物55：6-(((1r,4r)-4-(2-羟丙-2-基)环己基)氨基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯
Figure BDA0003989454650000591
(1)3-溴-6-(((1r,4r)-4-(2-羟丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯
将3-溴-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯(200mg,0.66mmol)和2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇(114mg,0.72mmol)溶于二甲基亚砜(8mL)中，加入氟化铯(200mg,1.32mmol)和三乙胺(200mg,1.98mmol)。反应体系在110℃条件下搅拌16小时。反应液加入水(8mL)，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，然后旋干得到的粗产品，粗产品过反相柱(乙腈/水＝30/70)纯化得到3-溴-6-(((1r,4r)-4-(2-羟丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯(142mg,白色固体)，收率：50.7％。MS(ESI):m/z 425.1[M+H]+。
(2)6-(((1r,4r)-4-(2-羟丙-2-基)环己基)氨基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯
将3-溴-6-(((1r,4r)-4-(2-羟丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯(178mg,0.44mmol)和3-(三氟甲基)苯硼酸(88mg,0.46mmol)溶于二氧六环/水(4mL,v/v＝3/1)中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(15mg,0.02mmol)和碳酸钾(115mg,0.84mmol)，将反应液升至90℃搅拌过夜。除去溶剂，直接用反相柱纯化得到粗品，粗品经Prep-HPLC纯化得到6-(((1r,4r)-4-(2-羟丙-2-基)环己基)氨基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯(76.2mg,白色固体)。收率：37.1％。MS(ESI):m/z491.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.79-7.76(m,2H),7.70-7.66(m,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),6.81(d,J＝10.0Hz,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),4.01(s,1H),2.04-2.02(m,2H),1.79-1.76(m,2H),1.20-1.05(m,6H),1.00(s,6H),0.99-0.92(m,2H)。
实施例45
化合物56：5-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[d]异恶唑-3-腈
Figure BDA0003989454650000592
(1)2-(5-溴-2-硝基-苯基)丙二酸二甲酯
在25℃下，将丙二酸二甲酯(6.61g,50.00mmol)和4-溴-2-氟-1-硝基苯(10.00g,45.46mmo)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，然后将反应液降温至0℃，并分批次加入氢化钠(2.18g,54.55mmol,60％纯度)，加料完毕后将温度升到25℃，搅拌16小时。将反应液倒入饱和氯化铵(300mL)中，然后用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将有机相合并后浓缩得到粗品。粗产物用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0～0/1)纯化得到2-(5-溴-2-硝基-苯基)丙二酸二甲酯(7.0g,黄色油状物)，收率：46.4％。MS(ESI):m/z 333.9[M+H]+。
(2)2-(5-溴-2-硝基-苯基)乙酸甲酯
在25℃下，将2-(5-溴-2-硝基-苯基)丙二酸二甲酯(7.0g,21.08mmol)溶于二甲基亚砜(14mL)和水(0.7mL)的混合溶剂中，将反应液升温至130℃搅拌16小时。将反应液倒入50mL水中，加入乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，将有机相浓缩得到粗品。粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0～0/1)纯化得到2-(5-溴-2-硝基-苯基)乙酸甲酯(4.4g,橙色固体)，收率：76.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.77Hz,1H),7.60(d,J＝8.55Hz,1H),7.51(s,1H),3.98(s,2H),3.71(s,3H)。
(3)5-溴-1,2-苯并恶唑-3-羧酸甲酯
将2-(5-溴-2-硝基-苯基)乙酸甲酯(1.00g,3.65mmol)溶于甲醇(10mL)中，依次加入亚硝酸异戊酯(555mg,4.74mmol)和甲醇钠(400mg,7.41mmol)。混合物加热温度升温至70℃搅拌12小时。反应液减压浓缩除去溶剂得到粗品。粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0～0/1)纯化得到5-溴-1,2-苯并恶唑-3-羧酸甲酯(500mg,白色固体)，收率：13.3％。MS(ESI):m/z 256.0[M+H]+。
(4)5-溴-1,2-苯并恶唑-3-甲酰胺
在20℃下向5-溴-1,2-苯并恶唑-3-羧酸甲酯(330mg,1.29mmol)中加入氨甲醇(7M,3mL)，在70℃反应12小时。反应液减压浓缩除去溶剂得到5-溴-1,2-苯并恶唑-3-甲酰胺(300mg,白色固体)，收率：96.5％。MS(ESI):m/z 282.0[M+MeCN]+。
(5)5-溴-1,2-苯并恶唑-3-甲腈
将5-溴-1,2-苯并恶唑-3-甲酰胺(300mg,1.24mmol)加入到二氯甲烷(3mL)和吡啶(3mL)的混合溶剂中，在20℃下向体系中加入三氟乙酸酐(653mg,3.11mmol)，并在20℃下搅拌0.5小时。反应液减压浓缩除去溶剂，随后加入10mL的饱和柠檬酸水溶液与10mL的乙酸乙酯进行分液萃取，有机相减压浓缩除去溶剂得到粗产品5-溴-1,2-苯并恶唑-3-甲腈(160mg,淡红色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝1.38Hz,1H),7.81-7.72(m,1H),7.65-7.56(m,1H)。
(6)5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1,2-苯并恶唑-3-甲腈
参照实施例30步骤(3)的方法，以5-溴-1,2-苯并恶唑-3-甲腈(300mg,1.35mmol)为原料，得到5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1,2-苯并恶唑-3-甲腈(130mg,黄色固体)，收率：32.6％。MS(ESI):m/z 296.0[M+H]+。
(7)5-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[d]异恶唑-3-腈
参照实施例30步骤(4)的方法，以5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1,2-苯并恶唑-3-甲腈(50mg,169.10umol)为原料，得到5-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[d]异恶唑-3-腈(1mg,白色固体)，收率：1.5％)。MS(ESI):m/z 417.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),8.45(d,J＝9.06Hz,1H),8.03-7.93(m,2H),7.67(d,J＝9.66Hz,1H),6.76(d,J＝9.78Hz,1H),3.78(brs,1H),2.34(d,J＝9.89Hz,2H),1.99(brs,2H),1.35-1.31(m,5H),1.21(s,6H)。
实施例46
化合物57：4-((3-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-醇
Figure BDA0003989454650000611
(1)3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]异恶唑
将5-溴-3-甲苯并[d]异恶唑(200mg,0.94mmol)，联硼酸频那醇酯(288mg,1.14mmol)，乙酸钾(280mg,2.8mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(20mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，反应体系在80℃下搅拌16小时。降温，过滤，减压浓缩，得到粗品3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]异恶唑(244mg)，收率：100％。MS(ESI):m/z260.0[M+H]+。
(2)5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-甲基苯并[d]异恶唑
将3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(220mg,0.94mmol)，3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]异恶唑(244mg,0.94mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(20mg)和碳酸钾(400mg,2.8mmol)加入二氧六环/水(10mL/2mL)溶液中。在氮气保护下升温至100℃搅拌反应过夜。降温，向反应体系中加入水(20mL)，混合液用乙酸乙酯(40mL x 2)分液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化得到5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-甲基苯并[d]异恶唑(160mg,黄色固体)，收率：59％。MS(ESI):m/z 284.9[M+H]+。
(3)4-((3-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-醇
将5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-甲基苯并[d]异恶唑(160mg,0.56mmol)，4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-醇盐酸盐(100mg,0.56mmol)，氟化铯(170mg，1.1mmol)和三乙胺(110mg,1.1mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)中，在氮气保护下升温至110℃搅拌反应过夜。降温，反应液经Prep-HPLC纯化得到4-((3-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-醇(34mg,黄色固体)，收率：15％。MS(ESI):m/z 390.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.84-7.80(m,2H),7.70(d,J＝10.0Hz,1H),6.71(d,J＝9.6Hz,1H),6.59(s,1H),4.34(s,1H),2.64(s,3H),2.10-2.06(m,6H),1.66-1.62(m,6H)。
实施例47
化合物58：5-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)噻吩-2-腈
Figure BDA0003989454650000621
(1)5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)噻吩-2-腈
参照实施例23步骤(2)的方法，以5-溴噻吩-2-甲腈(440mg,2.34mmol)为原料，得到粗品5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)噻吩-2-甲腈(400mg,黄色固体)。MS(ESI):m/z261.1[M+H]+。
(2)5-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)噻吩-2-腈
参照实施例35步骤(2)的方法，以5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)噻吩-2-甲腈(400mg,1.53mmol)为原料，得到5-(6-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)噻吩-2-腈(51mg,黄色固体)，收率：8.7％。MS(ESI):m/z 382.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21-8.14(m,1H),8.02-7.96(m,1H),7.84-7.79(m,2H),7.38-7.31(m,1H),6.75(d,J＝9.6Hz,1H),4.12(s,1H),3.76-3.57(m,1H),2.32-2.22(m,2H),1.98-1.90(m,2H),1.35-1.19(m,5H),1.11-1.06(m,6H)。
实施例48
化合物59：4-((3-(苯并[b]噻吩-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-醇
Figure BDA0003989454650000622
(1)2-(苯并[b]噻吩-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
参照实施例46步骤(1)的方法，以6-溴苯并[b]噻吩(500mg,0.95mmol)为原料，得到2-(苯并[b]噻吩-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(300mg,棕色固体)，收率：48.9％.MS(ESI):m/z 261.0[M+H]+。
(2)3-(苯并[b]噻吩-6-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪
参照实施例46步骤(2)的方法，以2-(苯并[b]噻吩-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(300mg,0.87mmol)为原料，得到3-(苯并[b]噻吩-6-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(140mg,黄色固体)，收率：42.4％。MS(ESI):m/z 286.0[M+H]+。
(3)4-((3-(苯并[b]噻吩-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-醇
参照实施例46步骤(3)的方法，以3-(苯并[b]噻吩-6-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(80mg,0.28mmol)为原料，得到4-((3-(苯并[b]噻吩-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-醇(15.4mg,白色固体)，收率：14.1％。MS(ESI):m/z 391.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.8(d,J＝5.6Hz,1H),7.72(d,J＝10.0Hz,1H),7.50(d,J＝5.6Hz,1H),6.70(d,J＝9.6Hz,1H),6.65(s,1H),4.39(s,1H),2.22-2.13(m,6H),1.76-1.72(m,6H)。
实施例49
化合物60：4-((3-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-醇
Figure BDA0003989454650000631
(1)苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基硼酸
参照实施例46步骤(1)的方法，以5-溴苯并[c][1,2,5]恶二唑(300mg,1.5mmol)为原料，得到粗品苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基硼酸(248mg)，收率：100％。MS(ESI):m/z165.0[M+H]+。
(2)5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[c][1,2,5]恶二唑
参照实施例46步骤(2)的方法，以苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基硼酸(248mg,1.5mmol)为原料，得到5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[c][1,2,5]恶二唑(70.0mg,黄色固体)，收率：17％。MS(ESI):m/z 271.8[M+H]+。
(3)4-((3-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-醇
参照实施例46步骤(3)的方法，以5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[c][1,2,5]恶二唑(50.0mg,0.18mmol)为原料，得到4-((3-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-醇(26.7mg,白色固体)，收率：38.7％。MS(ESI):m/z 377.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.29(s,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),8.12(d,J＝9.6Hz,1H),7.81(d,J＝10.0Hz,1H),6.88-6.82(m,2H),4.43(s,1H),2.20-2.16(m,6H),1.77-1.73(m,6H)。
实施例50
化合物61：4-((3-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-醇
Figure BDA0003989454650000632
(1)2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)噻唑
参照实施例30步骤(3)的方法，以2-溴-5-(三氟甲基)噻唑(623mg,2.71mmol)为原料，得到2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)噻唑(65mg,浅棕色固体)，收率：3.9％。MS(ESI):m/z 305.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.18(s,1H),8.04(d,J＝9.5Hz,1H),7.22(d,J＝9.5Hz,1H)。
(2)4-((3-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-醇
参照实施例46步骤(3)的方法，以2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)噻唑(30mg,98.46umol)为原料，得到4-((3-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-醇(3.6mg,棕色固体)，收率：8.9％。MS(ESI):m/z410.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),8.12(d,J＝1.1Hz,1H),7.65(d,J＝9.7Hz,1H),6.39(d,J＝9.7Hz,1H),4.26(s,1H),2.31-2.21(m,6H),1.86-1.78(m,6H)。
实施例51
化合物62：N-[3-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1,4-恶氮杂-6-胺
Figure BDA0003989454650000641
(1)6-氯-3-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
参照实施例30步骤(3)的方法，以2-溴-5-(三氟甲基)噻吩(541mg,2.34mmol)为原料，得到6-氯-3-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(450mg,黄色固体)，收率：75.8％。MS(ESI):m/z 303.9[M+H]+。
(2)6-[[3-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氨基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯
参照实施例46步骤(3)的方法，以6-氨基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(170mg,790.28umol)为原料，得到6-[[3-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氨基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(0.3g,黄色固体)。MS(ESI):m/z 484.2[M+H]+。
(3)N-[3-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1,4-恶氮杂-6-胺
在20℃下向6-[[3-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氨基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(300mg,620.47umol)中加入盐酸二氧六环(4M,3mL)，反应在20℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩除去溶剂后得到粗品，粗产品加入3mL的甲醇溶解，并用氨水调节pH至7。将粗品溶液用Prep-HPLC纯化得到N-[3-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1,4-恶氮杂-6-胺(54mg,黄色固体)，收率：22.8％。MS(ESI):m/z 384.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.74-7.68(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.48-7.43(m,1H),6.57(d,J＝9.5Hz,1H),5.69-5.61(m,1H),4.43-4.34(m,1H),4.15-4.02(m,2H),3.92-3.82(m,2H),3.38-3.22(m,2H),3.18-3.02(m,2H)。
实施例52
化合物63：2-((1r,4r)-4-((3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000651
(1)2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(三氟甲基)噻唑
参照实施例23步骤(2)的方法，以2-溴-4-(三氟甲基)噻唑(400mg,1.72mmol)为原料，得到粗品2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(三氟甲基)噻唑(100mg,橘黄色固体)。MS(ESI):m/z 305.0[M+H]+。
(2)2-((1r,4r)-4-((3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
参照实施例35步骤(2)的方法，以2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(三氟甲基)噻唑(100mg,328.21umol)为原料，得到产品2-((1r,4r)-4-((3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇(20.6mg,淡黄色固体)，收率：14.7％。MS(ESI):m/z 426.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.78-7.65(m,2H),6.46(d,J＝9.6Hz,1H),4.37(d,J＝7.0Hz,1H),3.84-3.74(m,1H),2.37(d,J＝9.8Hz,2H),1.95(d,J＝10.5Hz,2H),1.24-1.20(m,5H),1.18(s,6H)。
实施例53
化合物64：2-((1r,4r)-4-((3-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000652
(1)2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)噻唑
参照实施例35步骤(1)的方法，以2-溴-5-(三氟甲基)噻唑(100mg,651.17umol)为原料，得到2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)噻唑(13.0mg,棕色固体)，收率：6.5％。MS(ESI):m/z 305.0[M+H]+。
(2)2-((1r,4r)-4-((3-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
参照实施例35步骤(2)的方法，以2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)噻唑(30.0mg,98.46umol)为原料，得到2-((1r,4r)-4-((3-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇(2.50mg,白色固体)，收率：6.0％。MS(ESI):m/z 426.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),8.11(s,1H),7.69(d,J＝9.6Hz,1H),6.48(d,J＝9.6Hz,1H),4.43(d,J＝6.6Hz,1H),3.90-3.77(m,1H),2.42-2.31(m,2H),1.96(d,J＝10.0Hz,2H),1.29(brs,2H),1.25(d,J＝11.0Hz,3H),1.16(s,6H)。
实施例54
化合物65：2-((2S,5R)-5-((3-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000661
在20℃下，将2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)噻唑(10mg,32.82umol,实施例53第1步)和2-[(2S,5R)-5-氨基四氢吡喃-2-基]丙-2-醇盐酸盐(10mg,51.10umol,实施例56第3步)加入二甲基亚砜(1mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(14.84mg,114.83umol)和氟化铯(15mg,98.75umol)，加料完毕将反应升温至140℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，加二甲基亚砜(5mL)稀释反应液，用注射器滤膜过滤，滤液经Prep-HPLC纯化得到2-((2S,5R)-5-((3-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)丙-2-醇(3mg,黄色固体)，收率：21.38％。MS(ESI):m/z 428.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),8.13(s,1H),7.80(d,J＝9.5Hz,1H),6.56(d,J＝9.5Hz,1H),4.56-4.45(m,1H),4.37(d,J＝6.3Hz,1H),4.14-4.01(m,1H),3.19-3.08(m,2H),2.42-2.29(m,2H),1.85-1.77(m,1H),1.64-1.58(m,1H),1.16(s,6H)。
实施例55
化合物66：4-((3-(苯并[d]异恶唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-醇
Figure BDA0003989454650000662
(1)4-[(3-碘咪唑[1,2-b]吡嗪-6-基)氨基]二环[2.2.2]辛烷-1-醇
在20℃下，将原料6-氯-3-碘-咪唑[1,2-b]吡嗪(314mg,1.13mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)中，再加入4-氨基二环[2.2.2]辛烷-1-醇盐酸盐(200mg,1.13mmol)，N,N-二异丙基乙胺(436mg,3.38mmol)和氟化铯(512mg,3.38mmol)。将反应液升温到140℃并在该温度下搅拌12小时。将反应液冷却至室温，加入二甲基亚砜(4mL)稀释反应液，经注射器滤膜过滤，滤液经Prep-HPLC纯化得到产品4-[(3-碘咪唑[1,2-b]吡嗪-6-基)氨基]二环[2.2.2]辛烷-1-醇(150mg,类白色固体)，收率：34.7％。MS(ESI):m/z 385.0[M+H]+。
(2)4-((3-(苯并[d]异恶唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-醇
在20℃下，将4-[(3-碘咪唑[1,2-b]吡嗪-6-基)氨基]二环[2.2.2]辛烷-1-醇(350mg,910umol)，5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1,2-苯并恶唑(334mg,1.37mmol)，碳酸钠(193mg,1.82mmol)依次加入到水(0.7mL)与二氧六环(3.5mL)的溶液中，然后将体系用氮气置换3次。在氮气保护下向反应体系中加入四(三苯基膦)钯(105mg,91.1umol)。加料完毕，将反应液升温至120℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，浓缩后加入乙腈(5mL)将粗品稀释，经硅藻土过滤，滤液再经注射器滤膜过滤，滤液经Prep-HPLC纯化得到4-[[3-(1,2-苯并恶唑-5-基)咪唑[1,2-b]吡嗪-6-基]氨基]二环[2.2.2]辛烷-1-醇(40.0mg,类白色固体)，收率：10.9％。MS(ESI):m/z 376.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.47(d,J＝2.2Hz,1H),8.11(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.68(d,J＝9.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),6.69(d,J＝9.7Hz,1H),6.62(s,1H),4.30(s,1H),2.15-2.00(m,6H),1.77-1.62(m,6H)。
实施例56
化合物67：2-((2S,5R)-5-((3-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000671
(1)(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-2-羧酸甲酯
将(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-2-羧酸(1.87g,7.62mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在室温下加入三甲基硅基重氮甲烷(2M正己烷溶液,7.62mL)。反应体系在25℃下搅拌16小时。反应液直接旋干，除去溶剂。得到粗品(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-2-羧酸甲酯(2.1g,无色油状物)，直接用于下一步。
(2)((3R,6S)-6-(2-羟基丙-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-2-羧酸甲酯(1.00g,3.86mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，溶液温度降至0℃，在氮气保护下滴加甲基溴化镁(3M 2-甲基四氢呋喃溶液,6.43mL)。反应液在25℃下搅拌16小时。将反应液滴加入到10mL饱和氯化铵水溶液中淬灭，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。将有机相合并，旋干得到粗品。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到((3R,6S)-6-(2-羟基丙-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(800mg,白色固体)，收率：40.0％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.05-3.90(m,1H),3.43(t,J＝10.6Hz,1H),3.09-2.94(m,2H),2.06-1.96(m,1H),1.84-1.74(m,1H),1.55-1.33(m,11H),1.15(d,J＝7.0Hz,6H)。
(3)2-[(2S,5R)-5-氨基四氢吡喃-2-基]丙-2-醇
在室温下，将((3R,6S)-6-(2-羟基丙-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,1.16mmol)加入到40mL反应瓶中，向瓶中加入盐酸/二氧六环(4M,3mL)。反应体系在25℃下搅拌2小时。反应液直接旋干除去溶剂得到2-[(2S,5R)-5-氨基四氢吡喃-2-基]丙-2-醇盐酸盐(0.24g,白色固体)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.19-4.08(m,1H),3.36-3.32(m,1H),3.23-3.07(m,2H),2.28-2.17(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.65-1.45(m,2H),1.17(d,J＝5.2Hz,6H)。
(4)2-((2S,5R)-5-((3-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)丙-2-醇
在室温下，将6-氯-3-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(46.1mg,153umol,实施例51第1步)溶于二甲基亚砜(1mL)中，加入氟化铯(70mg,460umol)，N,N-二异丙基乙胺(59mg,460umol)，2-[(2S,5R)-5-氨基四氢吡喃-2-基]丙-2-醇盐酸盐(30mg,153umol)。反应混合物在120℃下搅拌16小时。反应液冷却至室温过滤，滤饼甲醇洗涤，滤液经Prep-HPLC纯化得到2-((2S,5R)-5-((3-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)丙-2-醇(12.3mg,白色固体)，收率：17.4％。MS(ESI):m/z427.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.87-7.74(m,3H),7.30-7.25(m,1H),6.73(d,J＝10.0Hz,1H),4.32-4.23(m,2H),3.95-3.84(m,1H),3.18-3.05(m,2H),2.28(brs,1H),1.89(d,J＝7.4Hz,1H),1.50-1.41(m,2H),1.14(s,3H),1.06(s,3H)。
实施例57
化合物68：2-((1r,4r)-4-((3-(喹啉-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000681
(1)7-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)喹啉
参照实施例35步骤(1)的方法，以7-溴喹啉(1.00g,4.81mmol)为原料，得到7-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)喹啉(154mg,黄色固体)，收率：11.1％。MS(ESI):m/z 280.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.40(s,1H),9.31-9.24(m,2H),8.88(s,1H),8.65(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),8.53(d,J＝8.8Hz,1H),8.45(d,J＝9.5Hz,1H),8.17(dd,J＝8.2,5.5Hz,1H),7.82(d,J＝9.5Hz,1H)。
(2)2-((1r,4r)-4-((3-(喹啉-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
参照实施例35步骤(2)的方法，以7-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)喹啉(50.0mg,178umol)为原料，得到2-((1r,4r)-4-((3-(喹啉-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇(23.0mg,淡黄色固体)，收率：29.7％。MS(ESI):m/z 402.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.06(s,1H),8.88(dd,J＝4.3,1.4Hz,1H),8.45-8.28(m,2H),8.06-7.92(m,2H),7.67(d,J＝9.7Hz,1H),7.53(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),6.76(d,J＝9.7Hz,1H),3.84(tt,J＝11.3,3.8Hz,1H),2.37(d,J＝12.0Hz,2H),1.96(d,J＝9.5Hz,2H),1.50-1.36(m,3H),1.36-1.27(m,2H),1.26-1.17(m,6H)。
实施例58
化合物69：4-((3-(苯并[b]噻吩-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-醇
Figure BDA0003989454650000682
参照实施例46步骤(3)的方法，以3-(苯并[b]噻吩-5-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(80mg,0.28mmol,实施例17第2步)和4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-醇盐酸盐(40mg,0.22mmol)为原料，得到4-((3-(苯并[b]噻吩-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-醇(1.5mg,白色固体)，收率：1.3％。MS(ESI):m/z 391.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.13(d,J＝11.6Hz,1H),8.04(d,J＝11.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.89(d,J＝7.2Hz,1H),7.74(d,J＝12.8Hz,1H),7.47(d,J＝6.8Hz,1H),6.74-6.68(m,2H),4.47(s,1H),2.20-2.12(m,6H),1.74-1.70(m,6H)。
实施例59
化合物70：((2S,5R)-5-((3-(苯并[b]噻吩-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇
Figure BDA0003989454650000691
参照实施例46步骤(3)的方法，以3-(苯并[b]噻吩-5-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(80mg,0.28mmol,实施例17第2步)和((2S,5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇盐酸盐(40mg,0.30mmol)为原料，得到((2S,5R)-5-((3-(苯并[b]噻吩-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(1.5mg,白色固体)，收率：1.4％。MS(ESI):m/z 381.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.33(s,1H),8.19-8.08(m,3H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.02(d,J＝12.8Hz,1H),4.44-4.37(m,2H),3.94-3.76(m,3H),3.10-2.72(m,3H),2.06-2.01(m,1H),1.84-1.80(m,1H),1.52-1.25(m,2H)。
实施例60
化合物71：2-((1r,4r)-4-((3-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000692
(1)2-((1r,4r)-4-((3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
在室温下，将6-氯-3-碘-咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.50g,5.37mmol)和2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇(1.01g,6.44mmol)溶解到二甲基亚砜(15mL)中，再向反应体系中加N,N-二异丙基乙胺(2.08g,16.1mmol)和氟化铯(2.45g,16.1mmol)。将反应液用氮气置换三次，在120℃下搅拌16小时。将反应液冷却至室温后加入用水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(10mLx 2)萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液浓缩得到粗产物。粗产物用柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝20/1～10/1)纯化，得到2-((1r,4r)-4-((3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇(1.05g,棕色固体)，收率：48.8％。MS(ESI):m/z 401.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.66-7.46(m,2H),6.41(d,J＝9.5Hz,1H),4.28(d,J＝6.7Hz,1H),3.79-3.64(m,1H),2.40-2.31(m,2H),2.02-1.93(m,2H),1.43-1.24(m,5H),1.23(s,6H)。
(2)3-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[3,2-b]吡啶
在室温下，将3-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.00g,5.08mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中。然后在0℃和氮气保护下，向反应液中分批加入氢化钠(609mg,15.2mmol,纯度60％)。将反应液在0℃下搅拌1小时后，向体系中加入对甲苯磺酰氯(1.26g,6.60mmol)。将反应混合物逐渐升温至25℃搅拌15小时。将反应液缓慢滴加入10mL饱和氯化铵水溶液中进行淬灭，然后用乙酸乙酯(10mL x 2)进行萃取。有机相合并后旋干，得到粗品。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1～2/1)纯化得到产品3-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[3,2-b]吡啶(1.5g,白色固体)，收率：84.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(dd,J＝4.6,1.2Hz,1H),8.47(s,1H),8.38(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.47(dd,J＝8.5,4.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,2H),2.32(s,3H)。
(3)1-(对甲苯磺酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[3,2-b]吡啶
在室温下，将3-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[3,2-b]吡啶(0.5g,1.42mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中。然后在氮气保护下，向体系中依次加入双联硼频哪醇酯(723mg,2.85mmol)，乙酸钾(279mg,2.85mmol)和Pd(dppf)Cl2(116mg,142umol)。将反应混合物用氮气置换三次，然后将反应体系在100℃下搅拌16小时。将反应液冷却至室温后过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL x 2)洗涤。将滤液合并旋干，得到1-(对甲苯磺酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[3,2-b]吡啶(1.2g,黑色固体)。并将所得粗品直接用于下一步。MS(ESI):m/z 317.0[M+H]+。
(4)2-[4-[[3-[1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氨基]环己基]丙-2-醇
在室温下，将2-((1r,4r)-4-((3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇(300mg,750umol)溶于1,4-二氧六环(6mL)和水(1mL)的混合溶剂中。然后在氮气保护下，向反应液中依次加入1-(对甲苯磺酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[3,2-b]吡啶(657mg,824.47umol)，碳酸钾(207.18mg,1.50mmol)和Pd(dppf)Cl2(61.2mg,75.0umol)。将反应液用氮气置换三次，然后在100℃下搅拌16小时。将反应液冷却至室温后过滤，滤饼用甲醇(5mL x 4)洗涤。将滤液合并旋干，得到粗品。粗品经Pre-HPLC纯化得到产品2-[4-[[3-[1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氨基]环己基]丙-2-醇(80mg,灰色固体)，收率：19.6％。MS(ESI):m/z 545.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.70(d,J＝4.4Hz,1H),8.51(s,1H),8.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,2H),7.80(d,J＝9.5Hz,1H),7.50(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,2H),7.22-7.15(m,1H),6.75(d,J＝9.8Hz,1H),4.08(s,1H),3.86-3.66(m,1H),2.38-2.33(m,2H),2.30(s,3H),1.97(d,J＝11.0Hz,2H),1.46-1.39(m,1H),1.38-1.21(m,4H),1.15-0.96(s,6H)。
(5)2-((1r,4r)-4-((3-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
在室温下，将2-[4-[[3-[1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氨基]环己基]丙-2-醇(60mg,110.16umol)溶于甲醇(2mL)中。然后向反应液中加入氢氧化钠(13.2mg,330umol)。加料完毕，将反应体系在70℃下搅拌16小时。将反应液冷却至室温，然后向反应液中缓慢滴加2M盐酸至溶液pH＝5～6。将所得溶液直接用Pre-HPLC纯化得到2-((1r,4r)-4-((3-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇(22.5mg,灰色固体)，收率：51.7％。MS(ESI):m/z 391.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(s,1H),8.47(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H),8.37(s,1H),7.88(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.61(d,J＝9.7Hz,1H),7.25(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),6.64(d,J＝9.7Hz,1H),3.82-3.65(m,1H),2.39(d,J＝8.1Hz,2H),2.09-1.92(m,2H),1.48-1.37(m,1H),1.37-1.27(m,4H),1.22(s,6H)。
实施例61
化合物72：2-((1r,4r)-4-((3-(1,8-萘啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
Figure BDA0003989454650000711
(1)2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1,8-萘啶
参照实施例35步骤(1)的方法，以2-溴-1,8-萘啶(500mg,2.39mmol)为原料，得到2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1,8-萘啶(100mg,棕色固体)，收率:14.8％。MS(ESI):m/z 281.9[M+H]+。
(2)2-((1r,4r)-4-((3-(1,8-萘啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇
参照实施例35步骤(2)的方法，以2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1,8-萘啶(44.2mg,156.90umol)为原料，得到2-((1r,4r)-4-((3-(1,8-萘啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)丙-2-醇(20.0mg,白色固体)，收率:37.6％。MS(ESI):m/z 403.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(dd,J＝4.2,2.0Hz,1H),9.01(d,J＝8.6Hz,1H),8.72(s,1H),8.28(d,J＝8.6Hz,1H),8.22(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.84(d,J＝9.5Hz,1H),7.49(dd,J＝8.1,4.2,Hz,1H),6.60(d,J＝9.9Hz,1H),4.54(d,J＝8.3Hz,1H),3.84-3.74(m,1H),2.45(d,J＝8.9Hz,2H),2.11-2.02(m,2H),1.46-1.40(m,1H),1.39-1.31(m,4H),1.29(s,6H)。
实施例62
化合物73：4-((3-(苯并[d]噻唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-醇
Figure BDA0003989454650000712
参照实施例46步骤(3)的方法，以5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯并[d]噻唑(80mg,0.28mmol,实施例21第2步)和4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-醇盐酸盐(74mg,0.42mmol)为原料，得到4-((3-(苯并[d]噻唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-醇(7.9mg,黄色固体)，收率：5％。MS(ESI):m/z 392.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),9.13(d,J＝0.8Hz,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.73(d,J＝9.6Hz,1H),6.72(d,J＝10.0Hz,1H),6.65(s,1H),4.33(s,1H),2.17-2.13(m,6H),1.74-1.70(m,6H)。
实施例63
化合物130：2-((2S,5R)-5-((3-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)丙-1,1,1,3,3,3-d6-2-醇
Figure BDA0003989454650000721
参照实施例56的方法，第2步用甲基-D3-碘化镁替代甲基溴化镁，最终制备得到化合物130。
测试例1：PIM1/2/3激酶活性测试
1.Mobility shift assay方法(化合物1-55)
1.1实验方法
利用Mobility shift assay方法进行化合物PIM1/2/3活性测试，具体方法如下：待测化合物溶解在DMSO中，配制成10mM储存液。化合物测试起始浓度为10μM，3倍稀释，10个浓度。
将PIM1、PIM2、PIM3(三种激酶均来自Carna公司)分别用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。在化合物孔和阳性对照孔分别加10μl的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μl的1×Kinase buffer。1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟。用1×Kinase buffer配制25/15倍终浓度的ATP和Kinase substrate20(来自GL公司)的混合溶液。加入15μl的25/15倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵相应的时间。加入30μl终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。用Caliper EZ Reader读取转化率。
1.2结果计算
采用分析软件GraphPad Prism 5的拟合量效曲线，得出各个化合物对酶活性的IC50值。各化合物结果如表1所示，其中A+表示<1nM，A表示1-10nM，B表示10-100nM，C表示100-1000nM，D表示1000-10000nM，E表示＞10000nM。
2.ADP-Glo方法(化合物56-73)
2.1实验方法
利用ADP-Glo方法进行化合物PIM1/2/3活性测试，具体方法如下：待测化合物溶解在DMSO中，配制成10mM储存液。在384孔板中梯度稀释成100倍终浓度的溶液。化合物测试起始浓度为10μM，4倍稀释，10个浓度。
在384孔板中加入0.05μL的化合物溶液，加入2.5μL的酶工作液(PIM1、PIM2、PIM3三种激酶均来自Carna公司)，1000rpm离心1分钟，25℃孵育15分钟。加入2.5μL的底物工作液(ATP和PIM底物(来自Genscript公司))以起始反应，1000rpm离心1分钟，25℃孵育60分钟。加入4μL的ADP-Glo试剂，1000rpm离心1分钟，25℃孵育40分钟。加入8μL的ADP-Glo检测试剂，1000rpm离心1分钟，25℃孵育40分钟。用BMG酶标仪读取发光值。
2.2结果计算
采用分析软件XLfit5.5.5拟合量效曲线，得出各个化合物对酶活性的IC50值。各化合物结果如表1所示，其中A+表示<1nM，A表示1-10nM，B表示10-100nM，C表示100-1000nM，D表示1000-10000nM，E表示＞10000nM。
TP-3654根据专利WO2013013188实施例31制备得到。
表1激酶数据
Figure BDA0003989454650000731
/>
Figure BDA0003989454650000741
测试例2：细胞抑制活性测试
通过逆转录病毒包装系统，将EPOR-JAK2-V617F基因转入到Ba/F3野生型细胞，获得稳转株细胞系Ba/F3-EPOR-JAK2-V617F，用于化合物细胞抑制活性IC50测试(参考文献：Blood.2010；115(15):3109-3117)。具体方法如下：
以96孔板接种细胞，用来自DMSO原液的待测化合物(0.2％最终DMSO浓度)处理，37℃、5％ CO2培养72小时后采用CTG(Cell-Titer Glo)方法进行细胞增殖抑制活性检测。化合物测试起始浓度为10μM，3倍稀释，9个浓度。采用Graphpad 7.0分析软件进行量效关系曲线拟合，并得到IC50值。
结果表明，大部分化合物的细胞抑制活性强于或相当于PIM抑制剂TP-3654。部分优选化合物的细胞抑制活性IC50显著优于PIM抑制剂TP-3654(显著优于指数量级差异)。部分测试化合物结果如表2所示，其中++表示0-100nM，+表示＞100nM。
表2细胞抑制活性数据测试结果
Figure BDA0003989454650000742
/>
Figure BDA0003989454650000751
测试例3：药代试验
1.实验方法
实验动物：BALB/c小鼠，雌性；体重：19-25g。
供试品配制：将目标化合物配制成0.4mg/mL(为静脉给药用)和5.0mg/mL(为口服给药用)，待用。给药途径：口服/静脉注射。给药容量及频率：5mL/kg(静脉注射)或10mL/kg(口服)，单次给药。
样品采集：按照下列时间点采集血液，给药后5min、15min、30min、1hr、2hr、4hr、8hr和24hr取血。
2、样品分析及结果
样品分析：使用LC-MS/MS方法对采集样品进行检测。使用仪器型号为AB Sciex5500。
药物动力学数据分析：按照非房室模型法对所得血药浓度数据进行拟合和计算，部分结果总结在表3中。
表3药物动力学试验结果
Figure BDA0003989454650000752
注：1、静脉给药制剂为：10％DMSO/50％ PEG400/40％(23％ HPBCD)；
2、口服制剂为：20％ GELUCIRE44/14
试验结果表明本发明化合物具有良好的药物动力学特征，测试化合物口服动物体内药物暴露量(Cmax和AUC)均高TP-3654，测试化合物生物利用度高于TP-3654。
除非特别限定，本发明所用术语均为本领域技术人员通常理解的含义。
本发明所描述的实施方式仅出于示例性目的，并非用以限制本发明的保护范围，本领域技术人员可在本发明的范围内作出各种其他替换、改变和改进，因而，本发明不限于上述实施方式，而仅由权利要求限定。

Claims (33)

1.一种具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure FDA0003989454640000011
其中，
环A为苯基或5-12元杂环基，所述5-12元杂环基任选地含有1-3个选自N、O、S的杂原子，且任选1-2个C原子被羰基取代；
环C为9-10元并环杂芳基，任选地含有1-3个选自N、O、S的杂原子；
R1为-L-Ra；R2选自氢、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基；或
R1、R2与所连的N原子形成5-12元杂环烷基，除相连N原子外，还任选地含有1-4个选自N、O、S的杂原子；
R3、R4、R5独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-SO2-Rb、-CO-Rb、-NRbRc、-C1-6亚烷基-OH、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基；且当R3为芳基或杂芳基时任选地被氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基取代；
L为化学键或-C1-3亚烷基；
Ra选自C1-6烷基、5-12元环烷基、5-12元环烯基、5-12元含有0-3个选自N、O、S杂原子的杂环烷基、6-12元芳基、5-12元含有0-3个选自N、O、S杂原子的杂芳基；所述Ra还任选被1-3个Raa取代；
所述Raa选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C1-3烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、三氟甲基、三氟甲基氧基、-C1-6亚烷基-OH；
Rb、Rc独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、-C1-3烷基、C1-3烷氧基、-(C1-6亚烷基)-OH。
2.根据权利要求1所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
所述环C选自：
Figure FDA0003989454640000012
X为N或CH。
3.根据权利要求2所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(I)所示结构：
Figure FDA0003989454640000021
其中，
X为N或CH；
环A为5-12元杂环基，任选地含有1-3个选自N、O、S的杂原子，且任选0-2个C原子被羰基取代；或环A为
Figure FDA0003989454640000022
B为并联的5-6元杂环基，任选地含有1-3个选自N、O、S的杂原子，且任选0-2个C原子被羰基取代；
所述环A还任选地被0-3个R3取代；
R1为-L-Ra；R2选自氢、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基；或
R1、R2与所连的N原子形成5-12元杂环烷基，除相连N原子外，还任选地含有1-4个选自N、O、S的杂原子；
R3、R4独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、-SO2-Me、-CO-Rb、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基、C1-6烷氧基、-NRbRc、-C1-6亚烷基-OH；且当R3为芳基或杂芳基时任选地被氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基取代；
L为化学键或-C1-3亚烷基；
Ra选自C1-6烷基、5-12元环烷基、5-12元环烯基、5-12元含有0-3个选自N、O、S杂原子的杂环烷基、5-12元芳基、5-12元含有0-3个选自N、O、S杂原子的杂芳基；所述Ra还被0-3个Raa取代；
所述Raa选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、三氟甲基、三氟甲基氧基，-C1-6亚烷基-OH；
Rb、Rc独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基、-C1-6亚烷基-OH。
4.根据权利要求2所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(I-1)所示结构：
Figure FDA0003989454640000023
其中，
X为N或CH；
环A为苯基或5元杂芳基，所述5元杂芳基含有1-2个选自N、O、S的杂原子；或
环A为
Figure FDA0003989454640000031
B为并联的5-6元杂环基，含有1-3个选自N、O、S的杂原子；
R1为-L-Ra；
R2选自H；
R3选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基；
L为化学键；
Ra选自5-12元环烷基或5-12元含有1-3个选自N、O、S杂原子的杂环烷基；
所述Ra还被0-3个Raa取代；
所述Raa任选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-OH。
5.根据权利要求4所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，X为N。
6.根据权利要求5所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，R3选自H、羟基、氰基、羧基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基，更优选氢、氰基、羧基、甲基、三氟甲基。
7.根据权利要求6所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
Ra选自：
Figure FDA0003989454640000032
所述Raa任选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-3烷基、-(C1-6亚烷基)-OH，更优选H、羟基、氨基、-C1-3亚烷基-OH。
8.根据权利要求7所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
环A选自苯基或5元杂芳基，更优选
Figure FDA0003989454640000033
9.根据权利要求7所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
环A选自
Figure FDA0003989454640000034
B为并联的5-6元杂环基，含有1-3个选自N、O、S的杂原子；环A更优选自/>
Figure FDA0003989454640000035
Figure FDA0003989454640000041
10.根据权利要求2所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(III)所示结构：
Figure FDA0003989454640000042
所述环A为
Figure FDA0003989454640000043
所述环B为并联的5元杂芳基，含有1-3个选自N、O、S的杂原子；
R3选自H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、3-6元环烷基、氰基、羧基；
Ra选自6-8元环烷基、6-9元杂环烷基；Raa选自H、羟基、氨基、-C1-3亚烷基-OH。
11.根据权利要求2所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(III)所示结构：
Figure FDA0003989454640000044
所述环A为
Figure FDA0003989454640000045
所述环B为并联的5元杂芳基，含有1-3个选自N、O、S的杂原子；
R3选自H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氰基、羧基；
Ra选自6-8元环烷基、6-9元杂环烷基；Raa选自H、羟基、氨基、-C1-3亚烷基-OH。
12.根据权利要求11所述化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
所述环A选自
Figure FDA0003989454640000046
Figure FDA0003989454640000051
13.根据权利要求12所述化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
所述R3选自H、甲基、三氟甲基、羧基、氰基；更优选H、甲基、羧基。
14.根据权利要求11所述化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
所述Ra选自
Figure FDA0003989454640000052
更优选/>
Figure FDA0003989454640000053
15.根据权利要求14所述化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
所述Raa选自H、氨基、羟基、-CH2-OH、-C(CH3)2-OH。
16.根据权利要求11所述化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
所述环A选自
Figure FDA0003989454640000054
Figure FDA0003989454640000055
所述R3选自H、甲基、羧基；
所述Ra选自
Figure FDA0003989454640000061
所述Raa选自H、氨基、羟基、-CH2-OH、-C(CH3)2-OH。
17.根据权利要求2所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(III)所示结构：
Figure FDA0003989454640000062
所述环A为5元杂芳基，含有1-2个选自N、O、S的杂原子；
R3选自H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、3-6元环烷基、氰基、羧基；
Ra选自6-8元环烷基、6-7元杂环烷基；
Raa选自H、羟基、-C1-3亚烷基-OH。
18.根据权利要求2所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(III)所示结构：
Figure FDA0003989454640000063
所述环A为5元杂芳基，含有1-2个选自N、O、S的杂原子；
R3选自H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氰基、羧基；
Ra选自6-8元环烷基、6-7元杂环烷基；
Raa选自H、羟基、-C1-3亚烷基-OH。
19.根据权利要求18所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
所述环A为
Figure FDA0003989454640000064
20.根据权利要求19所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(III-1)所示结构：
Figure FDA0003989454640000071
所述R3为三氟甲基或氰基；
所述Ra为
Figure FDA0003989454640000072
21.根据权利要求20所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
所述R3为氰基。
22.根据权利要求20所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
所述R3为三氟甲基；
所述Ra为
Figure FDA0003989454640000073
23.根据权利要求20-22任一所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
Raa选自H、羟基、-CH2-OH、-C(CH3)2-OH。
24.根据权利要求19所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(III-2)所示结构：
Figure FDA0003989454640000074
所述R3为三氟甲基或氰基；
所述Ra为
Figure FDA0003989454640000081
25.根据权利要求24所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
Raa选自H、羟基、-CH2-OH、-C(CH3)2-OH。
26.一种具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure FDA0003989454640000082
其中，
环A为苯基或5-12元杂环基，所述5-12元杂环基任选地含有1-3个选自N、O、S、Se的杂原子，且任选1-2个C原子被羰基取代；
环C为9-10元并环杂芳基，任选地含有1-3个选自N、O、S的杂原子；
R1为-L-Ra；R2选自氢、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基；或
R1、R2与所连的N原子形成5-12元杂环烷基，除相连N原子外，还任选地含有1-4个选自N、O、S的杂原子；
R3、R4、R5独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-SO2-Rb、-CO-Rb、-NRbRc、-C1-6亚烷基-OH、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基；且当R3为芳基或杂芳基时任选地被氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基取代；
L为化学键或-C1-3亚烷基；
Ra选自C1-6烷基、5-12元环烷基、5-12元环烯基、5-12元含有0-3个选自N、O、S杂原子的杂环烷基、6-12元芳基、5-12元含有0-3个选自N、O、S杂原子的杂芳基；所述Ra还任选被1-3个Raa取代；
所述Raa选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C1-3烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、三氟甲基、三氟甲基氧基，-C1-6亚烷基-OH；
Rb、Rc独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、-C1-3烷基、C1-3烷氧基、-(C1-6亚烷基)-OH。
27.根据权利要求26所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(VIII)所示结构：
Figure FDA0003989454640000091
其中：
R3为三氟甲基、氰基或羧基；
Ra为
Figure FDA0003989454640000092
Raa选自H、羟基、-CH2-OH、-C(CH3)2-OH。
28.一种如权利要求1所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，包括：
Figure FDA0003989454640000093
Figure FDA0003989454640000101
/>
Figure FDA0003989454640000111
/>
Figure FDA0003989454640000121
/>
Figure FDA0003989454640000131
/>
Figure FDA0003989454640000141
29.一种药物组合物，所述药物组合物含有权利要求1-28任意一项所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐及其药物可接受的载体。
30.根据权利要求1～28任意一项所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐或根据权利要求29所述的药物组合物制备治疗和/或预防PIM相关的疾病的药物中的用途。
31.根据权利要求30所述的用途，其特征在于：所述PIM相关的疾病包括自身免疫疾病、肿瘤。
32.根据权利要求31所述的用途，其特征在于：所述PIM相关的疾病包括炎症性肠炎、血液瘤和实体瘤。
33.根据权利要求30所述的用途，其特征在于：所述药物单独使用或与其他治疗剂联合使用。
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