ES2962136T3 - Compuestos de pirimidina fusionados como moduladores de KCC2 - Google Patents

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Abstract

La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I): (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R1, R2, R7 y el anillo A tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la descripción; proceso para su elaboración; composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por KCC2. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de pirimidina fusionados como moduladores de KCC2
Campo
La especificación se refiere generalmente a compuestos de aminopirimidina fusionados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables modulan selectivamente a KCC2 y, por lo tanto, la especificación también se refiere a dichos compuestos y sales de los mismos para utilizar para tratar o prevenir enfermedades mediadas por KCC2, incluidos trastornos neurológicos. La especificación se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y sales; métodos de fabricación de dichos compuestos y sales; y a métodos para tratar enfermedades mediadas por KCC2, incluidos trastornos neurológicos, utilizando dichos compuestos y sales.
Antecedentes
KCC2 es un transportador de membrana electro-neutro, codificado por el gen SLC12A5, que desempeña un papel clave en la neurotransmisión inhibidora. KCC2 acopla el flujo de salida de los iones K+ y CL- a través de la membrana de las neuronas, lo que resulta en el mantenimiento de una baja concentración intracelular de cloruro. Los niveles intracelulares bajos de cloruro son esenciales para la señalización mediada por el receptor GABA<a>, que depende de la entrada abierta por ligando de iones de Cl- para hiperpolarizar a la membrana neuronal, lo que resulta en la inhibición de la activación del potencial de acción.
La señalización GABA<a>es el principal mecanismo inhibidor de neurotransmisores en el cerebro adulto y, en consecuencia, KCC2 tiene un papel clave en el neurodesarrollo normal y en diversos trastornos neurológicos. Una disminución en la actividad de KCC2 se ha implicado en la patogénesis de trastornos neurológicos incluyendo la epilepsia. (Galanopoulouet al,Epilepsia 2007;48:14-18; Huberfieldet al,The Journal of Neuroscience (2007) 27, 9866 9873), dolor neuropático (Priceet al,Curr Top Med Chem 2005;5:547-555), síndrome de Rett (Tanget al,2019, Translational Medicine, 11(503)), autismo (Tyzioet al,Science 343, 675-679, Memeret al,Frontiers in cellular neuroscience 9, 2015), trastornos mentales, lesión de la médula espinal (Boulenguezet al,Nature Medicine 2010, 16, 302-307) y condiciones en las cuales hay hiperexcitabilidad neuronal como ELA (Fuchset al,Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, Vol. 69, 10, Oct 2010, 1057-1070).
Aumentar el nivel de expresión o la actividad de KCC2 es una aproximación terapéutica para tratar enfermedades relacionadas con la hiperexcitabilidad neuronal. KCC2 se expresa preferentemente en las neuronas, lo que lo convierte en un fármaco diana ideal para los trastornos neurológicos.
La desactivación genética de KCC2 en ratones conduce a una hiperexcitabilidad de la red y a una actividad convulsiva espontánea (Hubneret al,Neuron 2001:30:515-524; Wooet al,Hippocampus 2002; 12:258-268).
Se han encontrado mutaciones en el gen KCC2 en pacientes humanos con epilepsia (Duyet al,Front Cell Neurosci.
2019; 13: 515), reforzando el vínculo entre la disfunción de KCC2 y epilepsia y apoyando la aproximación de la activación de KCC2 como un medio para aumentar la extrusión de Cl-, restaurar la inhibición de GABA y tratar trastornos como la epilepsia refractaria y el estado epiléptico.
El estado epiléptico puede ser causado por agentes nerviosos (de Araujo Furtadoet al,2012, NeuroToxicology, 33(6), 1476-1490) y la activación de KCC2 es una posible opción terapéutica.
Recientemente se ha demostrado que potenciar la actividad de KCC2 mediante la modificación genética de sus sitios reguladores es suficiente para limitar el cominezo y la severidad de las convulsiones en ratones. Mooreetal, Proc Natl Acad Sci USA. 2018 Oct 2; 115(40): 10166-10171).
La actividad de KCC2 está modulada por la fosforilación en varios sitios de regulación (Cordshagenet al,Journal of Biological Chemistry 2018, 293, 16984-16993) incluida la fosforilación en T1007 por St K39 y OSR1. La expresión de KCC2 en la superficie celular está regulada por la fosforilación en S940.
Se ha reportado la modulación directa de KCC2 por la interacción con moléculas pequeñas. Delpireet al(Proc Natl Acad Sci USA. 2009 Mar 31; 106(13): 5383-5388) describen un ensayo para identificar a las moléculas pequeñas inhibidoras de KCC2 y Zhanget al(Journal of Biomolecular Screening 15(2): 2010) describen un ensayo utilizado para identificar moduladores positivos de KCC2.
Existe la necesidad de nuevos compuestos que activen a KCC2 y que, por tanto, sean útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos.
Sumario
En resumen, esta especificación describe, en parte, un compuesto de la Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 se selecciona de C2-6alquilo; C2-6alquenilo; C2-6alquinilo; C2-6alcoxi; C2-6alqueniloxi; C2-6alquiniloxi; C3-7cidoalquilo; -O-C3-7cidoalquilo; C6-10arilo; -O-(CH2)m-C6-10arilo; heteroarilo de 6 miembros; y tiofenilo; en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF3 y en el que arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -halo, -C i-3alquilo, -C i-8alcoxi y -C2-8alquiniloxi en el que -C i-3alquilo, -C i-8alcoxi y -C2-8alquiniloxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF3, -NHC(O)OC1-6alquilo o dos sustituyentes junto con el carbono al cual están unidos forman diazirinilo;
R2 se selecciona de -H; -halo; y C1-3alquilo opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF3;
A se selecciona de
o un N-óxido del mismo;
R3 se selecciona de -H; -C^alquilo; -C<2-6>alquenilo; -C<2-6>alquinilo; C<3-7>cicloalquilo; y un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 grupos seleccionados de -F, -CF<3>, -C<1-3>alquilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>, -C(O)NR8R9 y -NR8R9;
R4a y R4b se seleccionan independientemente cada uno de -H y -C1-3 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y CF3;
R4c y R4d se seleccionan independientemente cada uno de -H y -C1-3 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y CF3, o R4c y R4d junto con el carbono al cual están unidos representan carbonilo; R5a, R5b, R5c y R5d se seleccionan independientemente cada uno de -H y -C1-3 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y CF3;
R6 se selecciona de -H; -halo; -NH2; -CN; -C1-3alquilo opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y CF3; -C1-3alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF3; -C(O)O-C1-<3>alquilo; -C(O)NR8R9; -C(O)OH; y -NHC(O)-C<1-3>alquilo;
R7 se selecciona de NR10R11; un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros; y un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros; en el que el heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de -CN; -C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF3 y OH; -Ci_3alcoxi opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y CF3; -C(O)OH; -C1-3alquileno-NHC(O)Ci-6alquilo; -C1-3alquileno-NHC(O)OC1-6alquilo; C3-5cicloalquilo; o el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes en el mismo anillo de carbono que junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros; y en el que cuando R7 es morfolinilo y R1 es un fenilo no sustituido, R2 no es -H;
R8 y R9 se seleccionan independientemente cada uno de -H y -C<1-6>alquilo;
R10 es -C1-6alquilo;
R11 se selecciona de -C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -F y -C1-3alcoxi; y -(CH2)nR12;
R12 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, un cicloalquilo de 3 a 5 miembros o un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; m es 0 o 1; y
n es 1,2 o 3.
Esta especificación también describe, en parte, una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta especificación también describe, en parte, un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
Esta especificación también describe, en parte, un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en el tratamiento de un trastorno neurológico.
Esta especificación también describe, en parte, un método para tratar un trastorno neurológico en un animal de sangre caliente en necesidad de dicho tratamiento, el cual comprende administrar al animal de sangre caliente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otros aspectos de la divulgación van a ser evidentes para un experto en la técnica al leer esta especificación. La descripción puede abarcar temas en cuestión que se extienden más allá del alcance de las reivindicaciones. Sin embargo, el alcance de la invención y de la protección se define únicamente por las reivindicaciones adjuntas y no se debe extender más allá de su alcance. En particular, el alcance de la protección no incluirá ningún método de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal, incluso si dicho tema en cuestión está divulgado o implícito en la presente.
Descripción de realizaciones ilustrativas
Muchas realizaciones se detallan a lo largo de la especificación y van a ser evidentes para un lector experto en la técnica. La especificación no debe de interpretarse como limitada a ninguna realización en particular descrita en la presente
En una realización se proporciona un compuesto de la Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 se selecciona de C2-6alquilo; C2-6alquenilo; C2-6alquinilo; C2-6alcoxi; C2-6alqueniloxi; C2-6alquiniloxi; C3-7cicloalquilo; -O-C3-7cicloalquilo; C6-10arilo; -O-(CH2)m-C6-10arilo; heteroarilo de 6 miembros; y tiofenilo; en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF3 y en el que arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -halo, -C1-3alquilo, -C1-8alcoxi y -C2-8alquiniloxi en el que -C1-3alquilo, -C1-8alcoxi y -C2-8alquiniloxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>, -NHC(O)OCi-6alquilo o dos sustituyentes junto con el carbono al cual están unidos forman diazirinilo;
R2 se selecciona de -H; -halo; y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF3;
A se selecciona de:
o un N-óxido del mismo;
R<3>se selecciona de -H; -C^alquilo; -C<2-6>alquenilo; -C<2-6>alquinilo; C<3-7>cicloalquilo; y un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 grupos seleccionados de -F, -CF<3>, -C i<-3>alquilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>, -C(O)NR<8>R<9>y -NR<8>R<9>;
R4a y R4b se seleccionan independientemente cada uno de -H y -C^alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y CF<3>;
R4c y R4d se seleccionan independientemente cada uno de hidrógeno y -C<1-3>alquilo opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y CF<3>, o R4c y R4d junto con el carbono al cual están unidos representan carbonilo;
R5a, R5b, R5c y R5d se seleccionan independientemente cada uno de -H y -C<1-3>alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y CF<3>;
R<6>se selecciona de -H; -halo; -NH<2>; -CN; -C<1-3>alquilo opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y CF<3>; -C^alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>; -C(O)O-C<1>-<3>alquilo; -C(O)NR<8>R<9>; -C(O)OH; y -NHC(O)-C<1>.aalquilo;
R<7>se selecciona de -NR<10>R<11>; un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros; y un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros; en el que el heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de -CN; -C^alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>y -OH; -C<1-3>alcoxi opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y CF<3>; -C(O)OH; -C<1-3>alquileno-NHC(O)C<1-6>alquilo; -C<1-3>alquileno-NHC(O)OC<1-6>alquilo; C<3-5>cicloalquilo; o el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes en el mismo anillo de carbono el cual junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros; y en el que cuando R<7>es morfolinilo y R<1>es un fenilo no sustituido, R<2>no es -H;
R<8>y R<9>se seleccionan independientemente cada uno de -H y -C^alquilo;
R<10>es -C^alquilo;
R11 se selecciona de -C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -F y -C<1-3>alcoxi; y -(CH2)nR12;
R12 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, un cicloalquilo de 3 a 5 miembros o un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros;
m es 0 o 1; y
n es 1,2 o 3.
En el contexto de la presente especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como de cadena ramificada. El prefijo Cp.q Cp.qalquilo y otros términos (donde p y q son números enteros) indican el intervalo de átomos de carbono que están presentes en el grupo, por ejemplo, C<1-3>alquilo incluye C<1>alquilo (metilo), C<2>alquilo (etilo) y Caalquilo (propilo como n-propilo e isopropilo).
El término "Cp-qalcoxi" comprende -OCp.qgrupos alquilo y -Cp.qgrupos alquilo donde el átomo O está dentro de la cadena de alquilo, por ejemplo, -CH<2>-O-CH<3>.
El término "Cp-qalquenilo" incluye grupos alquilo de cadena lineal y de cadena ramificada que contienen al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono.
El término "Cp-qalqueniloxi" comprende -OCp-qgrupos alquenilo y -Cp-qgrupos alquenilo donde el átomo O está dentro de la cadena alquenilo.
El término "Cp-qalquinilo" incluye grupos alquilo de cadena lineal y de cadena ramificada que contienen al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono.
El término "Cp-qalquiniloxi" comprende -OCp-qgrupos alquinilo y -Cp-qgrupos alquinilo donde los átomos O están dentro de la cadena alquinilo.
Cp-qcicloalquilo se refiere a un grupo cíclico no aromático de p-q átomos de carbono y ningún heteroátomo. Por ejemplo, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros se refiere a un anillo que contiene 3 a 7 átomos de carbono. Anillos adecuados de C<3-7>cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Arilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros que no contiene heteroátomos. Arilo incluye fenilo.
Heterocicloalquilo es un anillo no aromático monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que tiene, por ejemplo, de 3 a 7 miembros, tal como de 3 a 6 miembros, de 5 a 7 miembros tal como 5 o 6 miembros, donde al menos un miembro y hasta 4 miembros, particularmente 1, 2 o 3 miembros del anillo, son heteroátomos seleccionados de N, O y S, y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono, en combinaciones estables conocidas por los expertos en la técnica. Los átomos de nitrógeno y azufre del anillo heterocicloalquilo están opcionalmente oxidados. Los anillos heterocicloalquilo adecuados incluyen morfolinilo, tiazolidinilo, homomorfolina, tetrahidropiranilo, pirrolilo, tiomorfolinilo y tetrahidrofuranilo. En una realización, cuando R7 es heterocicloalquilo, opcionalmente dos sustituyentes en el mismo anillo de carbono junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, creando, por lo tanto, un sistema de anillos espirocíclico. Por ejemplo, en una realización, R7 es morfolinilo y dos sustituyentes en el mismo anillo de carbono forman juntos un tetrahidropirano.
Heteroarilo es un anillo aromático monocíclico poliinsaturado de 5 o 6 miembros que contiene al menos uno y hasta 3 heteroátomos, particularmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono. Los átomos de nitrógeno y azufre del anillo heteroarilo están opcionalmente oxidados. Los anillos heteroarilo adecuados incluyen piridinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, parazinilo, oxazolilo, tiofenilo y tiazolilo.
El término "halo" es flúor, cloro o bromo.
El uso del enlace discontinuo " " en los anillos A de la Fórmula (I) representa la fusión del anillo de pirimidina.
Donde se utiliza el término "opcionalmente", se pretende que la característica posterior pueda ocurrir o no. Como tal, el uso del término "opcionalmente" incluye casos donde la característica está presente y también casos donde la característica no está presente. Por ejemplo, un grupo "opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes -F" incluye un grupo con y sin un sustituyente -F.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos (por ejemplo, 1 o 2 hidrógenos, o alternativamente 1 hidrógeno) en el grupo designado se reemplaza por el(los) sustituyente(s) indicado(s) (por ejemplo, 1, 2 o 3 sustituyentes, o alternativamente 1 o 2 sustituyentes, o alternativamente 1 sustituyente), siempre que cualquier átomo(s) que lleve un sustituyente mantenga una valencia permitida. Las combinaciones de sustituyentes abarcan solamente compuestos estables e intermediarios sintéticos estables. "Estable" significa que el compuesto o intermediario relevante es lo suficientemente robusto para ser aislado y tener utilidad ya sea como intermediario sintético o como un agente con utilidad terapéutica potencial. Si un grupo no se describe como "sustituido" u "opcionalmente sustituido", se le considerará como no sustituido (es decir, que ninguno de los hidrógenos del grupo designado ha sido reemplazado).
El término "farmacéuticamente aceptable" se utiliza para especificar que un objeto (por ejemplo, una sal, forma de dosificación o excipiente) es adecuado para uso en pacientes. Se puede encontrar una lista de ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Weinheim/Ziirich:Wiley-VCH/VHCA, 2002.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la Fórmula (I) es, por ejemplo, una sal formada dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de la Fórmula (I) a dicho cuerpo humano o animal.
Una realización adicional proporciona una cualquiera de las realizaciones definidas en la presente (por ejemplo, la realización de la reivindicación 1) con la condición de que uno o más Ejemplos específicos (por ejemplo, uno, dos o tres Ejemplos específicos) seleccionados del grupo que consiste en los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91,92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113 y 114 se rechazan individualmente.
Las siguientes realizaciones de la fracción A se pueden aplicar a la descripción de los compuestos de la Fórmula (I), proporcionada en la presente:
A se selecciona de:
o un N-óxido del mismo.
En una realización, A es
En una realización, A es
En una realización, A es
En una realización, A es
En una realización, A es
En una realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (II):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1, R2, R3, R4a, R4b y R7 son como se definen para la Fórmula (I).
En una realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1, R2, R3, R4a, y R7 son como se definen para la Fórmula (I) y cuando R7 es morfolinilo, ya sea:
R1 se selecciona de C<2-6>alquilo; C<2-6>alquenilo; C<2-6>alquinilo; C<2-6>alcoxi; C<2-6>alqueniloxi; C<2-6>alquiniloxi; C<3-7>cicloalquilo; -O-C3-7cicloalquilo; C6-10arilo; -O-(CH2)m-C6-10arilo; heteroarilo de 6 miembros; y tiofenilo; en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF3; heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -halo, -C1-3alquilo, -C1-8alcoxi y -C2-8alquiniloxi, en el que -C1-3alquilo, -C1-8alcoxi y -C2-8alquiniloxi están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>, -NHC(O)OC<1-6>alquilo o dos sustituyentes junto con el carbono al cual están unidos forman diazirinilo; y arilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -halo, -C1-3alquilo, -C1-8alcoxi y -C2-8alquiniloxi, en el que -C1-3alquilo, -C1-8alcoxi y -C2-8 alquiniloxi están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF3, -NHC(O)OC1-6alquilo o dos sustituyentes junto con el carbono al cual están unidos forman diazirinilo; y R2 se selecciona de -H; -halo y C1-3alquilo opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>; o
R1 se selecciona de C<2-6>alquilo; C<2-6>alquenilo; C<2-6>alquinilo; C<2-6>alcoxi; C<2-6>alqueniloxi; C<2-6>alquiniloxi; C<3-7>cicloalquilo; -O-C<3-7>cicloalquilo; C<6-10>arilo; -O-(CH<2>)m-C<6-10>arilo; heteroarilo de 6 miembros; y tiofenilo; en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>; y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -halo, -C1-3alquilo, -C1-8alcoxi y -C2-8alquiniloxi, en el que -C1-3alquilo, -C1-8alcoxi y -C2-8alquiniloxi están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>, -NHC(O)OC<1-6>alquilo o dos sustituyentes junto con el carbono al cual están unidos forman diazirinilo; y R2 se selecciona de -halo y -C<1-3>alquilo opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -c F3.
En una realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 se selecciona de -C2-6alquilo; -C2-6alcoxi; C3-7cicloalquilo; -O-C3-7cicloalquilo; fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -halo, -C1-3alquilo, -C1-8alcoxi y -C2-8alquiniloxi en el que -C1-3alquilo, -C1-8alcoxi y -C2-8alquiniloxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -Cf3, -NHC(O)o C1-6alquilo o dos sustituyentes junto con el carbono al cual están unidos forman diazirinilo; -O-fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes -halo; -O-CH2-fenilo; y tiofenilo; en el que -C2-6alquilo y -C2-6alcoxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>;
R2 se selecciona de -H, -F y -CH3;
R3 se selecciona de -C2-4alquinilo y -C1-3alquilo opcionalmente sustituido con -NR8R9;
R4a y R4b son ambos -H;
R7 se selecciona de -NR10R11; un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros; y un heteroarilo monocíclico de 5 0 6 miembros; en el que el heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -CN; -C<1-3>alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>y -OH; -C^alcoxi; ciclopropilo; -C(O)OH; -C<1-3>alquileno-NHC(O)C<1-6>alquilo; -C<1-3>alquileno-NHC(O)OC<1-6>alquilo; o el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes en el mismo anillo de carbono el cual junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un heterocicloalquilo monocíclico de 6 miembros;
R8 y R9 se seleccionan independientemente cada uno de -C<1-6>alquilo;
R10 se selecciona de -C^alquilo;
R11 se selecciona de -C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -F y -C^alcoxi; y -(CH2)nR12;
R12 se selecciona de un heteroarilo de 5 o 6 miembros, un cicloalquilo de 3 a 5 miembros o un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros;
n es 1 o 2.
En una realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 se selecciona de -C<2-6>alquilo; -C<2-6>alcoxi; C<3-7>cicloalquilo; -O-C<3-7>cicloalquilo; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -halo, -C^alquilo, -C^alcoxi y -C<2-8>alquiniloxi en el que -C^alquilo, -C^alcoxi y -C<2-8>alquiniloxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>, -NHC(O)OC<1-6>alquilo o dos sustituyentes junto con el carbono al cual están unidos forman diazirinilo; -O-fenilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes -halo; -O-CH<2>-fenilo; y tiofenilo; en el que -C<2-6>alquilo y -C<2-6>alcoxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>; y R2 se selecciona de -H, -F y -CH<3>; o
R1 se selecciona de -C<2-6>alquilo; -C<2-6>alcoxi; C<3-7>cicloalquilo; -O-C<3-7>cicloalquilo; fenilo no sustituido; -O-fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes -halo; -O-CH<2>-fenilo; y tiofenilo; en el que -C<2-6>alquilo y -C<2-6>alcoxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>; y R2 se selecciona de -F y -CH3;
R3 se selecciona de -C<2-4>alquinilo y -C^alquilo está opcionalmente sustituido con -NR8R9;
R4a y R4b son ambos -H;
R7 se selecciona de -NR10R11; un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros; y un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros; en el que el heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -CN; -C^alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>y -OH; -C^alcoxi; ciclopropilo; -C(O)OH; -C<1-3>alquileno-NHC(O)C<1-6>alquilo; -C<1-3>alquileno-NHC(O)OC<1-6>alquilo; o el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes en el mismo anillo de carbono el cual junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un heterocicloalquilo monocíclico de 6 miembros;
R8 y R9 se seleccionan independientemente cada uno de -C^alquilo;
R10 se selecciona de -C<1-3>alquilo;
R11 se selecciona de -C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -F y -C^alcoxi; y -(CH2)nR12;
R12 se selecciona de un heteroarilo de 5 o 6 miembros, un cicloalquilo de 3 a 5 miembros o un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; y
n es 1 o 2.
En una realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (III):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1, R2, R5a, R5b, R5c, R5d y R7 son como se definen para la Fórmula (I).
En una realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 se selecciona de C<3-7>cicloalquilo y C<6-10>arilo, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con un -C<2-8>alcoxi sustituyente en el que el alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 o 2 -CF<3>sustituyentes;
R2 es -H;
R5a, R5b, R5cy R5d son cada uno -H;
R7 se selecciona de -NR10R11; un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros; y un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros; en el que el heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de -CN; -C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF3 y -OH; -C1-3alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF3; -C(O)OH; -C1-3alquileno-NHC(O)C1-6alquilo; -C1-3alquileno-NHC(O)OC1-6alquilo; y C3-5cicloalquilo; o el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes en el mismo anillo de carbono el cual junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros; y en el que cuando R7 es morfolinilo y R1 es fenilo no sustituido, R2 no es -H.
En una realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 se selecciona de C<3-7>cicloalquilo y C<6-10>arilo, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con un -C<2-8>alcoxi sustituyente en el que el alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 o 2 -CF3 sustituyentes;
R2 es -H;
R5a, R5b, R5cy R5d son cada uno -H;
R7 es un seleccionado de un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros y un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, en el que el heterocicloalquilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado de -C1-3alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -OH; y ciclopropilo.
En una realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (IV):
o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1, R2, R6 y R7 son como se definen para la Fórmula (I).
En una realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (IV), o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 se selecciona de C<3-7>cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>;
R2 se selecciona de -H; -halo; y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y
-CF3;
R<6>se selecciona de -H; -halo; -NH<2>; -CN; -C^alquilo opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y CF<3>; -C^alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>; -C(O)O-C<1>-<3>alquilo; -C(O)NR<8>R<9>; -C(O)OH; y -NHC(O)-C<1.3>alquilo;
R7 se selecciona de -NR10R11; un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros; y un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros; en el que el heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de -CN; -C^alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>y -OH; -C^alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>; -C(O)OH; -C<1>-<3>alquileno-NHC(O)C<1-6>alquilo; -C<1-3>alquileno-NHC(O)OC<1-6>alquilo; y C<3-5>cicloalquilo; o el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes en el mismo anillo de carbono que junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros;
R8 y R9 se seleccionan independientemente cada uno de -H y -C^alquilo;
R10 es -C<1-6>alquilo;
R11 se selecciona de -C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -F y -C^alcoxi; y -(CH2)nR12;
R12 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, un cicloalquilo de 3 a 5 miembros o un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros;
n es 1, 2 o 3.
En una realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (IV), o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 se selecciona de C<3-7>cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>;
R2 es -H;
R6 se selecciona de -H; -halo; -NH<2>; -CN; -C^alquilo opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y CF<3>; -C^alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>; -C(O)O-C<1>-aalquilo; -C(O)NR8R9; -C(O)OH; y -NHC(O)-C<1-3>alquilo;
R7 se selecciona un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de -C^alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>y -OH; y
C<3-5>cicloalquilo;
R8 y R9 se seleccionan independientemente cada uno de -H y -C^alquilo.
Las siguientes realizaciones de fracciones R1, R2, R3, R4a, R4b, R4c, R4d, R5, R6a, R6b, R7, R8, pueden aplicar, solas o en combinación, a la descripción de los compuestos de la Fórmula (I) proporcionada en la presente. Las siguientes realizaciones de fracciones R1, R2, R3, R4a, R4b, R7, R8, R9, R10, R11, R12 m y n se pueden aplicar, solas o en combinación, a la descripción de los compuestos de la Fórmula (II) proporcionada en la presente.
Las siguientes realizaciones de fracciones R1, R2, R5a, R5b, R5c, R5d, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m y n se pueden aplicar, solas o en combinación, a la descripción de los compuestos de la Fórmula (III) proporcionada en la presente. Las siguientes realizaciones de fracciones R1, R2, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m y n se pueden aplicar, solas o en combinación, a las descripciones de los compuestos de la Fórmula (IV) proporcionada en la presente.
R1 se selecciona de C<2-6>alquilo; C<2-6>alquenilo; C<2-6>alquinilo; C<2-6>alcoxi; C<2-6>alqueniloxi; C<2-6>alquiniloxi; C<3-7>cicloalquilo;
-O-C<3-7>cicloalquilo; C<6-10>arilo; -O-(CH<2>)m-C<6-10>arilo; heteroarilo de 6 miembros; y tiofenilo; en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>y en el que arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -halo, -C^alquilo, -C^alcoxi y -C<2-8>alquiniloxi en el que -C^alquilo, -C^alcoxi y -C<2-8>alquiniloxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>y -NHC(O)OC<1-6>alquilo o dos sustituyentes junto con el carbono al cual están unidos forman diazirinilo.
En una realización, R1 se selecciona de C<2-6>alquilo; C<2-6>alquenilo; C<2-6>alquinilo; C<2-6>alcoxi; C<2-6>alqueniloxi; C<2>-6alquiniloxi; C<3-7>CÍcloalquilo; -O-C<3-7>CÍcloalquilo; C6-ioarilo; -O-(CH<2>)m-C<6>-ioarilo; heteroarilo de 6 miembros; y tiofenilo; en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>y en el que -O-(CH<2>)m-C<6-10>arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -halo, -C^alquilo, -C^alcoxi y -C<2-8>alquiniloxi en el que -C<1>-<3>alquilo, -C^alcoxi y -C<2-8>alquiniloxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>y -NHC(O)OC<1-6>alquilo o dos sustituyentes junto con el carbono al cual están unidos forman diazirinilo; y C<6-10>arilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -halo, -C^alquilo, -C^alcoxi y -C<2-8>alquiniloxi en el que -C<1>-<3>alquilo, -C^alcoxi y -C<2-8>alquiniloxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>y -NHC(O)OC<1-6>alquilo o dos sustituyentes junto con el carbono al cual están unidos forman diazirinilo
En una realización, R1 se selecciona de C<2-6>alquilo; C<2-6>alcoxi; C<3-7>cicloalquilo; -O-C<3-7>cicloalquilo; C<6-10>arilo; -O-(CH<2>)m-C<6-10>arilo y tiofenilo; en el que alquilo, alcoxi y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>y en el que arilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -halo, -C^alquilo, -C^alcoxi y -C<2-8>alquiniloxi en el que -C^alquilo, -C^alcoxi y -C<2-8>alquiniloxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>y -NHC(O)oC<1-6>alquilo o dos sustituyentes junto con el carbono al cual están unidos forman diazirinilo.
En una realización, R1 se selecciona de C<2-6>alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>; C<2-4>alcoxi; C<4-6>cicloalquilo; -O-C<4-6>cicloalquilo; fenilo; -O-(CH<2>)m-fenilo; y tiofenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -halo, -C<1-3>alquilo, -C^alcoxi y -C<2-8>alquiniloxi en el que -C<1-3>alquilo, -C^alcoxi y -C<2-8>alquiniloxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>y -NHC(O)OC<1-6>alquilo o dos sustituyentes junto con el carbono al cual están unidos forman diazirinilo.
En una realización, R1 se selecciona de C<2-6>alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>; C<2-4>alcoxi; C<4-6>cicloalquilo; -O-C<4-6>cicloalquilo; fenilo; -O-(CH<2>)m-fenilo; y tiofenilo; en el que O-(CH<2>)mfenilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -halo, -C<1-3>alquilo, -C^alcoxi y -C<2>-8alquiniloxi en el que -C<1-3>alquilo, -C<1-8>alcoxi y -C<2-8>alquiniloxi están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>y -NHC(O)OC<1-6>alquilo o dos sustituyentes junto con el carbono al cual están unidos forman diazirinilo; y fenilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -halo, -C<1-3>alquilo, -C^alcoxi y -C<2>-8alquiniloxi en el que -C<1-3>alquilo, -C^alcoxi y -C<2-8>alquiniloxi están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>y -NHC(O)OC<1-6>alquilo o dos sustituyentes junto con el carbono al cual están unidos forman diazirinilo.
En una realización, R1 se selecciona de -CF<2>CF<3>; propilo; butilo; pentilo; propoxi; ciclobutilo; ciclohexilo; -O-ciclopentilo; tiofenilo; fenilo; -O-fenilo; -O-CH<2>-fenilo; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -CH<3>, -O-(CH<2>)sCECH, -O-(CH<2>)<7>, -O-(CH<2>)<2>C(N=N)(CH<2>)<2>C<e>CH, -O-(CH2)2NHC(O)OC(CH)3)3, -O-CH<2>CECH, -O-(CH2)5CF3 y -O-(CH2)7.
En una realización, R1 se selecciona de -CF<2>CF<3>; propilo; butilo; pentilo; propoxi; ciclobutilo; ciclohexilo; -O-ciclopentilo; tiofenilo; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -CH<3>, -O-(CH<2>)<5>CeCH, -O-(CH<2>)<7>, -O-(CH<2>)<2>C(N=N)(CH<2>)<2>C<e>CH, -O-(CH2)2NHC(O)OC(CH)3)3, -O-CH<2>CECH, -O-(CH2)5CF3y -O-(CH2)7.; -O-fenilo; -O-CH<2>-fenilo; en el que -O-fenilo y -O-CH<2>-fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -CH3, -O-(CH2)5CECH, -O-(CH2)7, -O-(CH2)2C(N=N)(CH2)2CECH, -O-(CH2)2NHC(O)OC(CH)3)3, -O-CH2CECH, -O-(CH2)5CF3 y -O-(CH2)7.
En una realización, R1 es ciclohexilo. En otra realización, R1 es fenilo sustituido con -F, -Cl, -CH<3>, -O-(CH<2>)<5>CeCH, -O-(CH2)7, -O-(CH<2>)<2>C(N=N)(CH<2>)<2>CeCH, -O-(CH2)2NHC(O)OC(CH)3)3, -O-CH<2>CECH, -O-(CH2)5CF3 y -O-(CH2)7. En otra realización, R1 es fenilo.
R2 se selecciona de -H, -halo y -C<1-3>alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>. En una realización, R2 es -H. En otra realización, R2 es -halo. En una realización, R2 es -F. En otra realización, R2 es -C<1-3>alquilo. En una realización, R2 es metilo.
R3 se selecciona de -H; -C^alquilo; -C<2-6>alquenilo; -C<2-6>alquinilo; -C<3-7>cicloalquilo; y un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 grupos, por ejemplo 1 o 2 grupos, seleccionados de -C<1-3>alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>, -C(O)NR8R9y -NR8R9.
En una realización, R3 se selecciona de -H; -C<2-4>alquinilo; -C<1-3>alquilo opcionalmente sustituido con - C(O)NR8R9 o -NR8R9; y un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con C<1-3>alquilo.
En una realización, R3 se selecciona de -H; -C<2-4>alquinilo; -C<1-3>alquilo opcionalmente sustituido con - C(O)NR8R9 o -NR8R9; y un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con C<1-3>alquilo.
En una realización, R3 se selecciona de -H; -C<2-4>alquinilo; -C<1-3>alquilo opcionalmente sustituido con - C(O)NR8R9 o -NR8R9; y piperidinilo opcionalmente sustituido con C<1-3>alquilo.
En una realización, R3 se selecciona de metilo, etilo, i-propilo, -(CH<2>)<2>N(CH)<3>)<2>, -(CH<2>)<3>N(CH)<3>)<2>, -CH<2>C=CH, -CH<2>C(O)N(CH<3>)<2>y N-metilpiperidina. En una realización, R3 se selecciona de etilo, i-propilo, -(CH<2>)<2>N(CH)<3>)<2>, -(CH<2>)<3>N(CH)<3>)<2>, -CH<2>CECH, -CH<2>C(O)N(CH<3>)<2>y N-metilpiperidina.
En una realización, R3 se selecciona de -C<2-4>alquinilo y -C i<-3>alquilo opcionalmente sustituido con -NR8R9.
En una realización, R3 se selecciona de etilo, i-propilo, -(CH<2>)<2>N(CH)<3>)<2>, -(CH<2>)<3>N(CH)<3>)<2>y - CH<2>CECH.
En una realización, R3 es i-propilo.
R4a y R4b se seleccionan independientemente cada uno de -H y -C i<-3>alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>. En una realización, R4a es metilo y R4b es -H. En una realización, R4a y R4b ambos son -H.
R4c y R4d se seleccionan independientemente cada uno de -H y C<1-3>alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>; o R4c y R4d junto con el carbono al cual están unidos representan carbonilo. En una realización, R4c y R4d junto con el carbono al cual están unidos representan carbonilo. En otra realización, R4c y R4d se seleccionan independientemente cada uno de -H y C<1-3>alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>. En otra realización, R4c y R4d ambos son -H o junto con el carbono al cual están unidos representan carbonilo. En otra realización más, R4c y R4d ambos son -H.
R5a, R5b, R5c y R5d se seleccionan independientemente cada uno de -H y -C<1-3>alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>. En una realización, R5a, R5b, R5c y R5d se seleccionan independientemente cada uno de -H y -C<1-3>alquilo opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>. En una realización, R5a, R5b, R5c y R5d se seleccionan independientemente cada uno de -H y -C<1-3>alquilo. En una realización, R5a es metilo y R5b, R5c y R5d son cada uno -H. En una realización, R5a, R5b y R5c son cada uno -H y R5d es metilo. En una realización, R5a, R5b, R5c y R5d cada uno representa -H.
R6 se selecciona de -H; -halo; -NH<2>; -CN; -C^alquilo opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y CF<3>; -C^alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>; -C(O)O-C<1>-<3>alquilo; -C(O)NR8R9; -C(O)OH; y -NHC(O)-C<1-3>alquilo. En una realización, R6 se selecciona de -H; -Br; -NH<2>; -CN; metoxi; etilo; -C(O)OCH<3>; -C(O)NH<2>; -C(O)OH; y -NHC(O)CH<3>.
R7 se selecciona de -NR10R11; un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros; y un heteroarilo monocíclico de 5 0 6 miembros; en el que el heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 (por ejemplo, 1 o 2) grupos seleccionados de -CN; -C^alquilo opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>y -OH; -C^alcoxi opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>; -C(O)OH; -C<1-3>alquileno-NHC(O)C<1-6>alquilo; -C<1-3>alquileno-NHC(O)OC<1-6>alquilo; y C<3-5>cicloalquilo; o el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes en el mismo anillo de carbono el cual junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros.
En una realización, R7 se selecciona de NR10R11, un heterocicloalquilo monocífico de 5 a 7 miembros seleccionado de morfolinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolilo, tiomorfolinilo y 3,4-dihidro-2H-piranilo; un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros seleccionado de piridinilo, dihidropiranilo, imidazolilo, oxazolilo, imidazolilo y tiazolilo; en el que el heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 (por ejemplo, 1 o 2) grupos seleccionados de -CN; -C^alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>y -OH; -C^alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>; -C(O)OH; -C<1-3>alquileno-NHC(O)C<1>-6alquilo; -C<1-3>alquileno-NHC(O)OC<1-6>alquilo; y C<3-5>cicloalquilo; o el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes en el mismo anillo de carbono el cual junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros.
En una realización, R7 se selecciona de NR10R11, un heterocicloalquilo monocífico de 5 a 7 miembros seleccionado de morfolinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolilo, tiomorfolinilo y 3,4-dihidro-2H-piranilo; un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros seleccionado de piridinilo, dihidropiranilo, imidazolilo, oxazolilo, imidazolilo y tiazolilo; en el que el heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 (por ejemplo, 1 o 2) grupos seleccionados de -CN, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, metoxi, -CH<2>CF<3>, -CH<2>OH, -CH<2>CH<2>OH, -C(O)OH, -(CH<2>)<2>NHC(O)CH y -CH<2>NHC(O)OC(CH)<3>)<3>; o el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes en el mismo anillo de carbono que junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un heterocicloalquilo monocíclico de 6 miembros.
En una realización, R7 se selecciona de NR10R11 en el que R10 se selecciona de metilo, etilo o propilo y R11 se selecciona de etilo, propilo, CH<2>CHF<2>, CH<2>CH<2>OCH<2>CH<3>y -(CH<2>VR<12>; un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros seleccionado de morfolinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolilo, tiomorfolinilo y 3,4-dihidro-2H-piranilo; un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros seleccionado de piridinilo, dihidropiranilo, imidazolilo, oxazolilo, imidazolilo y tiazolilo; en el que el heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos seleccionados de -CN, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, metoxi, -CH<2>CF<3>, -CH<2>OH, -CH<2>CH<2>OH, -C(O)oH, -(CH<2>)<2>NHC(O)CH<3>y -CH<2>NHC(O)OC(CH)<3>)<3>; o el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes en el mismo anillo de carbono el cual junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman tetrahidropiranilo.
En una realización, R7 se selecciona de NR10R11 en el que R10 se selecciona de metilo, etilo o propilo y R11 se selecciona de etilo, propilo, CH<2>CHF<2>, CH<2>CH<2>OCH<2>CH<3>y -(CH<2>)nR12
En una realización, R7 se selecciona de NR10R11 en el que R10 se selecciona de metilo, etilo o propilo; R11 se selecciona de etilo, propilo, CH<2>CHF<2>, CH<2>CH<2>OCH<2>CH<3>y -(CH<2>)nR12; n es 1 o 2; y R12 se selecciona de isoxazolilo, oxadiazolilo, ciclopropilo, parazinilo, tetrahidrofuranilo y piridinilo.
En una realización, R7 se selecciona de un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 (por ejemplo, 1 o 2) grupos seleccionados de -CN; -C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>y -OH; -C^alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>; -C(O)OH; --C<1-3>alquileno-NHC(O)C<1-6>alquilo; -C<1-3>alquileno-NHC(O)OC<1-6>alquilo y C<3>-<5>cicloalquilo; o el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes en el mismo anillo de carbono el cual junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros.
En una realización, R7 es un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros seleccionado de morfolinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolilo, tiomorfolinilo y 3,4-dihidro-2H-piranilo, en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de -CN; -C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>y -OH; -C^alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>; -C(O)OH; -CH<2>NHC(O)CH<3>; -CH<2>NHC(O)OC(CH)a)a; y C^cicloalquilo; o el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes en el mismo anillo de carbono el cual junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un heterocicloalquilo monocíclico de 6 miembros;
En una realización, R7 es un heterociclalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, -CH<2>CH<2>OH, -CH<2>OH, -C(O)OH, -CH<2>CF<3>, y -CH<2>NHC(O)OC(CH)<3>)<3>; o el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes en el mismo anillo de carbono el cual junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman tetrahidropirano.
En una realización, R7 es morfolinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, -CH<2>CH<2>OH, -CH<2>OH, -C(O)OH, -CH<2>CF<3>, y - CH<2>NHC(O)Oc (CH)<3>)<3>; u opcionalmente sustituido con dos sustituyentes en el mismo anillo de carbono el cual junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman tetrahidropirano (es decir, R7 se convierte en un grupo espirocíclico).
En una realización, R7 es 2-metilmorfolin-4-ilo.
R8 se selecciona de -H y -C^alquilo. En una realización, R8 se selecciona de -H y -C<1-3>alquilo. En una realización, R8 es -H. En una realización, R8 es -C<1-3>alquilo. En una realización, R8 es metilo.
R9 se selecciona de -H y -C^alquilo. En una realización, R9 se selecciona de -H y -C<1-3>alquilo. En una realización, R9 es -H. En una realización, R9 es -C<1-3>alquilo. En una realización, R9 es metilo.
R10 es -C^alquilo. En una realización, R10 es -C<1-3>alquilo. En una realización, R10 es metilo. En otra realización, R10 es etilo. En otra realización, R10 es propilo.
R11 se selecciona de -C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -F y -C^alcoxi; o -(CH<2>)nR12. En una realización, R11 se selecciona de -C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -F y etoxi. En una realización, R11 se selecciona de etilo, propilo, CH<2>CHF<2>, CH<2>CH<2>OCH<2>CH<3>y -(CH<2>)nR12. En una realización, R11 se selecciona de -(CH<2>)nR12.
R12 se selecciona de un heteroarilo de 5 o 6 miembros, un cicloalquilo de 3 a 5 miembros o un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros. En una realización, R12 se selecciona de isoxazolilo, oxadiazolilo, ciclopropilo, parazinilo, tetrahidrofuranilo y piridinilo.
m es 0 o 1. En una realización, m es 0. En otra realización, m es 1.
n es 1, 2 o 3. En una realización, n es 1 o 2. En otra realización, n es 1. En otra realización, n es 2. En otra realización, n es 3.
En una realización, el compuesto de la Fórmula (I) se selecciona de:
2-(dietilamino)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(2-ciclopropilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin -7-ona;
6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-2-(1,3-tilazolidin-3-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
6- (propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-2-(tiomorfolin-4-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3, 4-d]pirimidin-7-ona; 2-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-4-[[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-4-[[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-[(2S,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7- ona;
2-(3-metilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-[[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo [ 3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-(2-cidopropilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7 -ona;
4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-(2-metilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidina-7-ona;
4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-((2R)-cidopropilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d ]pirimidin-7-ona;
4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-((2S)-cidopropilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d ]pirimidin-7-ona;
4-[(4-cidohexilfenil)amino]-6-(propan-2-il)-2-[2-(2,2,2-trifluoroetil)morfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
terc-butil{[(2R)-4-{4-[(4-cidohexilfenil)amino]-7-oxo-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-2-il}morfolin-2-il] metil }carbamato;
4-[(4-cidohexilfenil)amino]-6-(propan-2-il)-2-[2-(propan-2-il)morfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-cidohexilfenil)amino]-6-(propan-2-il)-2-(I,3-tiazolidin-3-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d ]pirimidin-7-ona;
4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-[(2-etoxietil)(metil)amino]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-(2-etilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidina-7-ona;
4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-{metil[(I,2-oxazol-3-il)metil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-{metil[2-(I,2,4-oxadiazol-3-il)etil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-(I,4-oxazepan-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-(1,9-dioxa-4-azaespiro[5.5]undecan-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-(3-metoxipirrolidin-1-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-[2-(2-hidroxietil)morfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-(dipropilamino)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-[(cidopropilmetil)(metil)amino]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidina -7-ona;
4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-[3-(hidroximetil)morfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-{metil[(pirazin-2-il)metil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-(dietilamino)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-{metil[(oxolan-2-il)metil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-[(2,2-difluoroetil)(metil)amino]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-{metil[2-(piridin-2-il)etil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
ácido (3S)-4-{4-[(4-cidohexilfenil)amino]-7-oxo-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il}morfolin-3-carboxílico;
N-[2-(4-{4-[(4-cidohexilfenil)amino]-7-oxo-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il}morfolin-2-il)etil]acetamida;
6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-2-(piridin-4-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-{4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-7-oxo-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il}piridina-2-carbonitrilo; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(2-metoxipiridin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(2-metilpiridin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3 ,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-6-(propan-2-il)-2-(piridin-4-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(1,3-oxazol-5-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-6-(propan-2-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-{[4-(4-fluorofenoxi)fenil]amo}-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-(2-ciclopropilmorfolin-4-il)-4-({4'-[(hept-6-in-1-il)oxi][1,1'-bifenil]-4-il}amonio)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
2-(2-ciclopropilmorfolin-4-il)-4-{[4'-(heptiloay)[1,1'-bifenil]-4-il]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(4'-{2-[3-(but-3-in-1-il)-3H-diaziren-3-il]etoxi}[1,1'-bifenil]-4-il)amino]-2-(2-ciclopropil-morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-4-[(4-pentilfenil)amino]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-{[4-(butan-2-il)fenil]amino}-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-{[4-(benciloxi)fenil]amino}-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-(2-ciclopropilmorfolin-4-il)-4-{[4-(pentafluoroetil)fenil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-7-ona;
2-(2-ciclopropilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-[(4-propilfenil)amino]-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-4-[(4-propilfenil)amino]-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4 -d]pirimidin-7-ona; 2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-4-{[4-(pentafluoroetil)fenil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
2-(2-ciclopropilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-({4-[(propan-2-il)oxi]fenil}amino)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(4-ciclobutilfenil)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-{[4-(ciclopentiloxi)fenil]amino}-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-4-[[4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
ferc-butilo {2-[(4'-{[2-(2-cidopropilmorfolin-4-il)-7-oxo-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]etil}carbamato;
6- etil-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3, 4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(4-cidohexilfenil)amino]-6-etil-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
terc-butilo {2-[(4'-{[2-(morfolin-4-il)-7-oxo-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]etil}carbamato;
4-[(4'-{2-[3-(but-3-in-1-il)-3H-diaziren-3-il]etoxi} [1,1'-bifenil]-4-il)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona;
2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-({4'-[(prop-2-in-1-il)oxi][1,1'-bifenil]-4-il}amino)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7- ona;
4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-6-[3-(dimetilamino)propil]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-6-[2-(dimetilamino)etil]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(4-ciclobutilfenil)amino]-6-[3-(dimetilamino)propil]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3, 4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(4-ciclobutilfenil)amino]-6-[2-(dimetilamino)etil]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4 il]-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
2-(morfolin-4-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-6-(prop-2-in-1-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(oxan-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(1H-imidazol-1-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)amino]-6-(propan-2-ilo)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(4'-{2-[3-(but-3-in-1-il)-3H-diaziren-3-il]etoxi}[1,1'-bifenil]-4-il)amino]-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona ;
2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)amino]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
2-(morfolin-4-il)-4-{[4-(pentafluoroetil)fenil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(2-fluoro[1,1'-bifenil] -4-il)amino] -2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-il)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(4-terc-butilfenil)amino]-2-(morfofin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin -7-ona;
4-[(2-metil[1,1'-bifenil]-4-il)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona;
4-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-4-il)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
N-(4-ciclohexilfenil)-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-5,7-dihidrofuro [3,4-d]pirimidin-4-amina;
N-(4-ciclobutilfenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina;
N-(4-ciclohexilfenil)-2-(2-ciclopropilmorfolin-4-il)-5,7-dihidrofuro [3,4-d]pirimidin-4-amina;
2-(2-ciclopropilmorfolin-4-il)-N-[4'-(heptiloxi)[1,1'-bifenil]-4-il]-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina;
2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-N-{4'-[(6,6,6-trifluorohexil)oxi][1,1'-bifenil]-4-il}-5,7-dihidrofuro [3,4-d]pirimidin-4-amina; N-(4-ciclohexilfenil)-2-(2-metilpiridin-4-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina;
N-(4-cidohexilfenil)-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina;
6-bromo-N-(4-cidohexilfenil)-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(4-cidohexilfenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(4-cidohexilfenil)-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-8-oxo-8lambda~5— pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(4-cidohexilfenil)-6-etil-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina;
4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo;
4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato de metilo;
ácido 4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico;
4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida;
4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(2-ciclopropilmorfolin-4-il)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida;
N-(4-ciclohexilfenil)-6-metoxi-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-{4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-6-il}acetamida;
N~<4>—(4-ciclohexilfenil)-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidina-4,6-diamina;
N-(4-ciclohexilfenil)-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;
N-(4-ciclohexilfenil)-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-4-amina;
2-{4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il}-N,N-dimetilacetamida;
N-(4-ciclohexilfenil)-2-(2-ciclopropilmorfolin-4-il)-6-(1-metilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-d]pirimidin- 4-amina;
2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(tiofen-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(tiofen-3-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Donde se utiliza el término "opcionalmente", se pretende que la característica posterior pueda ocurrir o no. Como tal, el uso del término "opcionalmente" incluye casos en los que la característica está presente y también casos en los que la característica no está presente. Por ejemplo, un grupo "opcionalmente sustituido por un grupo metoxi" incluye grupos con y sin un sustituyente metoxi.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos (por ejemplo, uno o dos hidrógenos, o alternativamente un hidrógeno) en el grupo designado se reemplaza por el(los) sustituyente(s) indicado(s) (por ejemplo, uno o dos sustituyentes, o alternativamente un sustituyente), siempre que cualquier átomo que lleve un sustituyente mantenga una valencia permitida. Las combinaciones de sustituyentes abarcan solamente compuestos estables e intermediarios sintéticos estables. "Estable" significa que el compuesto o intermediario relevante es lo suficientemente robusto para ser aislado y tener utilidad ya sea como Intermediario sintético o como agente con utilidad terapéutica potencial. Si un grupo no se describe como "sustituido" u "opcionalmente sustituido", se le debe considerar como no sustituido (es decir, que ninguno de los hidrógenos del grupo designado haya sido reemplazado).
El término "farmacéuticamente aceptable" se utiliza para especificar que un objeto (por ejemplo, una sal, forma de dosificación, diluyente o vehículo) es adecuado para su uso en pacientes. Se puede encontrar una lista de ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la Fórmula (I) es, por ejemplo, una sal de adición de ácido. Se puede formar una sal de adición de ácido de un compuesto de la Fórmula (I) poniendo el compuesto en contacto con un ácido inorgánico u orgánico adecuado en condiciones conocidas por un experto.
Los compuestos descritos en esta especificación pueden formar sales de adición de bases. Se puede formar una sal de adición de bases de un compuesto de la Fórmula (I) poniendo en contacto el compuesto con una base inorgánica u orgánica adecuada en condiciones conocidas por un experto.
En una realización se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización se proporciona un compuesto de la Fórmula (I).
En una realización se proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula (I).
Los compuestos y sales descritos en esta especificación pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. Por ejemplo, una forma solvatada puede ser una forma hidratada, tal como un hemihidrato, un monohidrato, un dihidrato, un trihidrato o una cantidad alternativa de los mismos. La invención abarca todas estas formas solvatadas y no solvatadas de compuestos de la Fórmula (I), particularmente en la medida en que dichas formas posean actividad moduladora de KCC2, como se mide, por ejemplo, utilizando las pruebas descritas en la presente.
Los átomos de los compuestos y las sales descritos en esta especificación pueden existir como sus isótopos. Todos los compuestos de la Fórmula (I) donde un átomo es reemplazado por uno o más de sus isótopos (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) donde uno o más átomos de carbono son un isótopo de carbono 11C o C13, o donde uno o más átomos de hidrógeno son un isótopo 2H o 3H, o donde uno o más átomos de nitrógeno son un isótopo 15N o donde uno o más átomos de oxígeno son un isótopo 17O u 18O están abarcados en la presente.
Los compuestos de la aplicación pueden existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas y diastereoméricas, incluidas, pero no limitadas a, formas -cis y -trans, formas -E y -Z, y -R, -S y -meso. A menos que se indique lo contrario, una referencia a un compuesto en particular incluye todas esas formas isómeras, incluidas las racémicas y otras mezclas de las mismas. Cuando sea apropiado, dichos isómeros pueden separarse de sus mezclas mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos (por ejemplo, técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización). Cuando sea apropiado, tales isómeros pueden prepararse mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. En algunas realizaciones, se obtiene un único estereoisómero aislándolo de una mezcla de isómeros (por ejemplo, un racemato) utilizando, por ejemplo, separación cromatográfica quiral. En otras realizaciones, se obtiene un único estereoisómero mediante síntesis directa a partir de, por ejemplo, un material quiral de partida. En una realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual es un isómero óptico único que se encuentra en un exceso enantiomérico (% e.e.) de > 95%, > 98% o > 99%. En una realización, el isómero óptico único está presente en un exceso enantiomérico (% e.e.) de > 99%.
En una realización, se proporciona un N-óxido de un compuesto de la Fórmula (I) como se define en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuestos de la Fórmula (I), donde R7 es -NR10R11 (es decir, R7 está unido por un átomo de N alifático), puede prepararse, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (V):
o una sal del mismo, donde R1, R2 y A son como se definen en una cualquiera de las realizaciones en la presente, con una amina. La reacción se realiza convenientemente en un solvente adecuado y a una temperatura adecuada, por ejemplo, di-isopropiletilamina en dimetilsulfóxido a una temperatura de 20-100 °C, o TsOH en butanol a 80 °C.
Cuando R7 está unido a través de un átomo de carbono, el compuesto de la Fórmula (I) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (V) con un ácido borónico o éster de la Fórmula (VI), donde R7 es como se define en una cualquiera de las realizaciones en la presente y cada R es igual o diferente y representa -H, una cadena alifática, o donde juntos los dos grupos R forman un anillo con los átomos de boro y los dos átomos de oxígeno. La reacción se realiza convenientemente con una base adecuada en presencia de un catalizador de paladio y un solvente a una temperatura adecuada. Por ejemplo, carbonato de cesio o carbonato de sodio y un catalizador de paladio tal como Pd(PPh<3>)<4>, en dioxano acuoso a una temperatura en el intervalo de 80-100 °C.
Cuando R7 está unido a través de un átomo N aromático, el compuesto de la Fórmula (I) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (V) con el anión de R7. Por ejemplo, mediante la reacción del anión de imidazol, generado mediante tratamiento con una base adecuada (por ejemplo) hidruro de sodio, en un solvente adecuado (por ejemplo, dimetilformamida), con un compuesto de la Fórmula (V).
Se puede preparar un compuesto de la Fórmula (V) a partir de un compuesto de la Fórmula (VII), o una sal del mismo, donde A es como se define en una cualquiera de las realizaciones en la presente, y un compuesto de la Fórmula (VIII), o una sal del mismo, donde R1 y R2 son como se definen en una cualquiera de las realizaciones en la presente, en presencia de una base en un solvente adecuado (por ejemplo, di-isopropiletilamina en terc-butanol o dimetilsulfóxido) y a una temperatura adecuada (por ejemplo, 20-100 °C).
También se puede preparar un compuesto de la Fórmula (I) en un recipiente a partir de la reacción entre un compuesto de la Fórmula (VII) con la adición gradual de un compuesto de la Fórmula (VIII) y una amina R7. La reacción se realiza convenientemente en presencia de una base (por ejemplo, di-isopropiletilamina) en un solvente adecuado (dimetilsulfóxido) a una temperatura adecuada (por ejemplo, una temperatura de 20-100 °C).
Un compuesto de la Fórmula (VII) se puede preparar, por ejemplo, a partir de un compuesto de la Fórmula (IX). Las condiciones adecuadas para esta transformación son calentar a una temperatura de aproximadamente 80 °C en POCh en presencia de una base de amina tal como dietilfenilamina.
Un compuesto de la Fórmula (IX) puede prepararse, por ejemplo, a partir de un compuesto de la Fórmula (X) mediante reacción con propan-2-amina y formaldehído en un solvente adecuado (por ejemplo, etanol) a una temperatura adecuada (por ejemplo, una temperatura de 0-80 °C).
Un compuesto de la Fórmula (I), cuando R5a y R5b son ambos H, también se puede preparar a partir de la reacción de un compuesto de la Fórmula (XI), o una sal del mismo, donde R1, R2 y R7 son como se definen en una cualquiera de las realizaciones en la presente, con una amina adecuada, por ejemplo, N, N-dimetilpropano-1,3-diamina. Las condiciones adecuadas para esta reacción son HCl en etanol a una temperatura de aproximadamente 190 °C en un tubo sellado.
Se apreciará que algunos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención pueden introducirse mediante reacciones de sustitución aromática estándar o generarse mediante modificaciones de grupos funcionales convencionales ya sea antes o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente, y como tal están incluidos en el aspecto del proceso de la invención. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden convertir en compuestos adicionales de la Fórmula (I) mediante modificaciones de grupos funcionales convencionales. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática, reacción de activación de C-H, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo halógeno.
También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los expertos en la técnica conocen los casos en los que la protección es necesaria o deseable y los métodos adecuados para la protección. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (para una ilustración, véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Por tanto, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente.
Los compuestos de la Fórmula (I), (II), (III) y (IV), y cualquier intermediario utilizado para prepararlos, se pueden preparar mediante métodos similares a los que se muestran en la sección de Ejemplos.
Los compuestos se pueden seleccionar además con base en propiedades biológicas o físicas adicionales que se pueden medir mediante técnicas conocidas en la técnica y que se pueden utilizar en la evaluación o selección de los compuestos para la aplicación terapéutica o profiláctica.
Como resultado de su actividad de activación de KCC2, se espera que los compuestos de la Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos sean útiles en la terapia, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas mediadas al menos en parte por KCC2, incluyendo trastornos neurológicos tales como epilepsia, dolor, trastornos del espectro autista, cognición, ansiedad y esclerosis lateral amiotrófica.
Ciertos compuestos descritos en la presente pueden ser selectivos contra otras dianas, incluyendo P2X3.
Se pretende que el término "terapia" tenga su significado normal de tratar con una enfermedad con la finalidad de aliviar total o parcialmente uno, algunos o todos sus síntomas, o corregir o compensar para la patología subyacente. El término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que existan indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben interpretarse de manera correspondiente.
Se pretende que el término "profilaxis" tenga su significado normal e incluye profilaxis primaria para prevenir el desarrollo de la enfermedad y profilaxis secundaria mediante la cual la enfermedad ya se ha desarrollado y el paciente está protegido temporal o permanentemente contra la exacerbación o el empeoramiento de la enfermedad o el desarrollo de nuevos síntomas asociados con la enfermedad.
El término "tratamiento" se utiliza como sinónimo de "terapia". De manera similar, el término "tratar" puede considerarse como "aplicar terapia", donde "terapia" es como se define en la presente.
En una realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
En una realización se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento.
En una realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en el tratamiento de una enfermedad mediada por KCC2. En una realización, la enfermedad mediada por KCC2 es un trastorno neurológico.
En una realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en el tratamiento de la epilepsia. En una realización, la epilepsia se selecciona del grupo que consiste en epilepsia refractaria al tratamiento, estado epiléptico, estado epiléptico resistente a las benzodiazepinas (por ejemplo, lorazepam o diazepam), estado epiléptico causado por agentes nerviosos o compuestos organofosforados (por ejemplo, somán), síndrome de Dravet, Síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de Doose, síndrome de Jeavons y epilepsia de ausencia mioclónica.
En una realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en el tratamiento del dolor. En una realización, dicho dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor generalizado, dolor localizado, dolor nociceptivo, dolor central, dolor neuropático central y periférico, dolor neuropático diabético, dolor neurogénico central y periférico, neuralgia central y periférica, dolor en la espalda baja, dolor postoperatorio, dolor visceral, dolor pélvico, alodinia, anestesia dolorosa, causalgia, disestesia, fibromialgia, hiperalgesia, hiperestesia, hiperpatía, dolor isquémico, dolor ciático, dolor inducido por quemaduras, dolor asociado con esclerosis múltiple, dolor asociado con artritis, dolor asociado con pancreatitis, dolor asociado con psoriasis, dolor asociado con fibromialgia, dolor asociado con SII y dolor asociado con cáncer.
En una realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en el tratamiento de trastornos del espectro autista. En una realización, el trastorno del espectro autista se selecciona de autismo, síndrome de Asperger, trastorno desintegrativo infantil y síndrome de Rett.
En una realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en el tratamiento de un trastorno cognitivo. En una realización, el trastorno cognitivo se selecciona del grupo que consiste en amnesia, demencia y delirio.
En una realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en el tratamiento de la ansiedad.
En una realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en el tratamiento de la enfermedad de la neurona motora. En una realización, la enfermedad de la neurona motora es esclerosis lateral amiotrófica.
En una realización, se proporciona el uso del compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por KCC2. En una realización, dicha enfermedad o trastorno mediado por KCC2 es epilepsia. En otra realización, dicha enfermedad o trastorno mediado por KCC2 es dolor. En otra realización, dicha enfermedad o trastorno mediado por KCC2 es un trastorno del espectro autista. En otra realización, dicha enfermedad o trastorno mediado por KCC2 es un trastorno cognitivo. En otra realización, dicha enfermedad o trastorno mediado por KCC2 es ansiedad. En otra realización, dicha enfermedad o trastorno mediado por KCC2 es esclerosis lateral amiotrófica.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de la Fórmula (I) como se describe en una cualquiera de las realizaciones en la presente que es eficaz para proporcionar "terapia" en un sujeto, o para "tratar" una enfermedad o un trastorno en un sujeto. En el caso de trastornos neurológicos, la cantidad terapéuticamente eficaz puede provocar uno cualquiera de los cambios observables o medibles en un sujeto como se describe anteriormente en la definición de "terapia", "tratamiento" y "profilaxis". Como reconocen los expertos en la técnica, las cantidades eficaces pueden variar dependiendo de la vía de administración, el uso de excipientes y el uso en conjunto con otros agentes. Por ejemplo, cuando se utiliza una terapia combinada, la cantidad del compuesto de la Fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable descrita en esta especificación y la cantidad de otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) son, cuando se combinan, conjuntamente eficaces para tratar un trastorno dirigido en el paciente animal. En este contexto, las cantidades combinadas están en una "cantidad terapéuticamente eficaz" si están, cuando se combinan, suficientes para disminuir los síntomas de una enfermedad o trastorno que responde a la activación de KCC2 como se describe anteriormente. Normalmente, dichas cantidades pueden ser determinadas por un experto en la técnica al, por ejemplo, comenzar con el intervalo de dosificación descrito en esta especificación para el compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un intervalo de dosificación aprobado o si no publicado del(los) otro(s) compuesto(s) farmacéuticamente activo(s).
Los "sujetos" incluyen, por ejemplo, seres humanos. El alcance de la protección no incluye ningún método de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal, incluso si dicho tema en cuestión está divulgado o implícito en los párrafos siguientes. En una realización se proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno neurológico seleccionado de epilepsia, dolor, trastornos del espectro autista, cognición, ansiedad y esclerosis lateral amiotrófica, en un sujeto en necesidad dicho tratamiento, el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, se proporciona un método para tratar la epilepsia en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona un método para tratar el dolor en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, se proporciona un método para tratar un trastorno del espectro autista en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, se proporciona un método para tratar un trastorno cognitivo en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, se proporciona un método para tratar ansiedad en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, se proporciona un método para tratar esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En cualquier realización donde se mencione la epilepsia en un sentido general, dicha epilepsia se puede seleccionar del grupo que consiste en epilepsia refractaria al tratamiento, estado epiléptico, estado epiléptico resistente a las benzodiazepinas (por ejemplo, lorazepam o diazepam), estado epiléptico causado por agentes nerviosos o compuestos organofosforados (por ejemplo, somán), síndrome de Dravet, Síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de Doose, síndrome de Jeavons y epilepsia de ausencia mioclónica.
En cualquier realización donde se mencione la epilepsia en un sentido general, se pueden aplicar las siguientes realizaciones:
En una realización, la epilepsia es epilepsia refractaria al tratamiento.
En una realización, la epilepsia es estado epiléptico.
En una realización, la epilepsia es un estado epiléptico resistente a las benzodiazepinas (por ejemplo, lorazepam o diazepam).
En una realización, la epilepsia es un estado epiléptico causado por agentes nerviosos o compuestos organofosforados (por ejemplo, somán).
En una realización, la epilepsia es el síndrome de Dravet.
En una realización, la epilepsia es el síndrome de Lennox-Gastaut.
En una realización, la epilepsia es el síndrome de Doose.
En una realización, la epilepsia es el síndrome de Jeavons.
En una realización, la epilepsia es epilepsia de ausencia mioclónica.
En cualquier realización donde el dolor se menciona en un sentido general, dicho dolor puede seleccionarse del grupo que consiste en dolor generalizado, dolor localizado, dolor nociceptivo, dolor central, dolor neuropático central y periférico, dolor neuropático diabético, dolor neurogénico central y periférico, neuralgia central y periférica, dolor en la espalda baja, dolor postoperatorio, dolor visceral, dolor pélvico, alodinia, anestesia dolorosa, causalgia, disestesia, fibromialgia, hiperalgesia, hiperestesia, hiperpatía, dolor isquémico, dolor ciático, dolor inducido por quemaduras, dolor asociado con esclerosis múltiple, dolor asociado con artritis, dolor asociado con pancreatitis, dolor asociado con psoriasis, dolor asociado con fibromialgia, dolor asociado con SII y dolor asociado con cáncer
En cualquier realización donde se mencione el dolor en un sentido general, se pueden aplicar las siguientes realizaciones:
En una rea ización, el dolor es i dolor generalizado.
En una rea ización, el dolor es i dolor localizado.
En una rea ización, el dolor es i dolor nociceptivo.
En una rea ización, el dolor es i dolor central.
En una rea ización, el dolor es i dolor neuropático central y periférico.
En una rea ización, el dolor es i dolor neuropático diabético.
En una rea ización, el dolor es i dolor neurogénico central y periférico.
En una rea ización, el dolor es neuralgia central y periférica.
En una rea ización, el dolor es dolor en la espalda baja.
En una rea ización, el dolor es i dolor postoperatorio.
En una rea ización, el dolor es i dolor visceral.
En una rea ización, el dolor es i dolor pélvico.
En una rea ización, el dolor es i alodinia.
En una rea ización, el dolor es i anestesia dolorosa.
En una rea ización, el dolor es i causalgia.
En una rea ización, el dolor es i disestesia.
En una rea ización, el dolor es i fibromialgia.
En una rea ización, el dolor es hiperalgesia.
En una rea ización, el dolor es hiperestesia.
En una rea ización, el dolor es hiperpatía.
En una rea ización, el dolor es i dolor isquémico.
En una rea ización, el dolor es i dolor ciático.
En una rea ización, el dolor es dolor inducido por quemaduras.
En una rea ización, el dolor es i dolor asociado con esclerosis múltiple.
En una rea ización, el dolor es i dolor asociado con artritis.
En una rea ización, el dolor es i dolor asociado con pancreatitis.
En una rea ización, el dolor es i dolor asociado con psoriasis.
En una rea ización, el dolor es i dolor asociado con fibromialgia.
En una rea ización, el dolor es i dolor asociado con SII.
En una real ización, el dolor es dolor asociado con cáncer.
En cualquier realización donde
del espectro autista se puede seleccionar del grupo que consiste en autismo, síndrome de Asperger, trastorno desintegrativo infantil y síndrome de Rett.
En cualquier realización en la que se mencionen trastornos del espectro autista en un sentido general, pueden aplicarse las siguientes realizaciones:
En una realización, el trastorno del espectro autista es autismo.
En una realización, el trastorno del espectro autista es el síndrome de Asperger.
En una realización, el trastorno del espectro autista es un trastorno desintegrativo infantil.
En una realización, el trastorno del espectro autista es el síndrome de Rett.
En cualquier realización donde se mencionen trastornos cognitivos en un sentido general, dicho trastorno cognitivo puede seleccionarse del grupo que consiste en amnesia, demencia y delirio.
En cualquier realización donde se mencione la ansiedad en un sentido general, dicha ansiedad se puede seleccionar del grupo que consiste en trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de estrés postraumático.
En cualquier realización donde se mencione la enfermedad de la neurona motora en un sentido general, dicha enfermedad de la neurona motora puede ser esclerosis lateral amiotrófica.
Los compuestos de la Fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se pueden administrar como composiciones farmacéuticas, que comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Por lo tanto, en una realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los excipientes seleccionados para su inclusión en una composición en particular van a depender de factores tales como el modo de administración y la forma de la composición proporcionada. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica y se describen, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth edition, Pharmaceutical Press, edited by Rowe, Ray C; Sheskey, Paul J; Quinn, Marian. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden funcionar como, por ejemplo, adyuvantes, diluyentes, vehículos, estabilizadores, saborizantes, colorantes, rellenos, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, agentes espesantes y agentes de recubrimiento. Como apreciarán los expertos en la técnica, ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden cumplir más de una función y pueden cumplir funciones alternativas dependiendo de la cantidad del excipiente que esté presente en la composición y qué otros excipientes estén presentes en la composición.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución o suspensión acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea o intramuscular), o como un supositorio para dosificación rectal. Las composiciones pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Por lo tanto, las composiciones destinadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o agentes conservantes.
El compuesto de la Fórmula (I) normalmente se administrará a un animal de sangre caliente en una unidad de dosis dentro del intervalo de 2.5-5000 mg/m2 del área corporal del animal, o aproximadamente 0.05-100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de unidad de dosis tal como una tableta o cápsula va a contener normalmente, por ejemplo, 0.1-250 mg del ingrediente activo. La dosis diaria va a variar necesariamente dependiendo del huésped a tratar, la vía particular de administración, cualquier terapia que se coadministre y la severidad de la enfermedad que se esté tratando.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente comprenden compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo tanto se espera que sean útiles en la terapia.
Como tal, en una realización se proporciona una composición farmacéutica para uso en la terapia, que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o afección en la que la activación de KCC2 es benéfica, comprendiendo un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento de la epilepsia, que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento de la epilepsia en la cual, la activación de KCC2 es benéfica, comprendiendo un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la epilepsia refractaria al tratamiento, estado epiléptico, estado epiléptico resistente a las benzodiazepinas (por ejemplo, lorazepam o diazepam), estado epiléptico causado por agentes nerviosos o compuestos organofosforados (por ejemplo, somán), síndrome de Dravet. síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de Doose, síndrome de Jeavons o epilepsia de ausencia mioclónica, que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento del dolor, que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento del dolor en el cual la activación de KCC2 es benéfica, comprendiendo un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento de dolor generalizado, dolor localizado, dolor nociceptivo, dolor central, dolor neuropático central y periférico, dolor neuropático diabético, dolor neurogénico central y periférico, neuralgia central y periférica, dolor en la espalda baja, dolor postoperatorio, dolor visceral, dolor pélvico, alodinia, anestesia dolorosa, causalgia, disestesia, fibromialgia, hiperalgesia, hiperestesia, hiperpatía, dolor isquémico, dolor ciático, dolor inducido por quemaduras, dolor asociado con esclerosis múltiple, dolor asociado con artritis, dolor asociado con pancreatitis, dolor asociado con psoriasis, dolor asociado con SII o dolor asociado con cáncer, que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento de trastornos del espectro autista, comprendiendo un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento de trastornos del espectro autista en el cual la activación de KCC2 es benéfica, comprendiendo un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización se proporciona una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento del autismo, síndrome de Asperger, trastorno desintegrativo infantil o síndrome de Rett, comprendiendo un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento de trastornos cognitivos, comprendiendo un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento de trastornos cognitivos en el cual la activación de KCC2 es benéfica, comprendiendo un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento de amnesia, demencia o delirio, comprendiendo un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento de la ansiedad, comprendiendo un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento de la ansiedad en la cual la activación de KCC2 es benéfica, comprendiendo un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo o trastorno de estrés postraumático.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica, comprendiendo un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en la que la activación de KCC2 es benéfica, comprendiendo un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica, comprendiendo un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos
Las diversas realizaciones de la especificación se ilustran mediante los siguientes ejemplos. La especificación no debe de interpretarse como limitada a los Ejemplos.
Detalles experimentales generales
A menos que se indique lo contrario:
(i) todas las síntesis se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 17 a 25 °C y bajo una atmósfera de un gas inerte como nitrógeno, a menos que se indique lo contrario;
(ii) las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación rotatoria o utilizando equipo Genevac o evaporador Biotage v10 al vacío y los procedimientos de elaboración se llevaron a cabo después de eliminar los sólidos residuales mediante filtración;
(iii) la cromatografía en columna ultrarrápida se realizó sobre sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) o sobre sílice de fase reversa (Fluka gel de sílice 90 C18) o sobre cartuchos Silicycle (sílice de 40-63 |jm, de 4 a 330 g de peso) o sobre cartuchos Grace resolv (4 - 120 g) o en columnas RediSep Rf 1.5 Columnas Flash o en columnas RediSep Rf Gold Flash de alto rendimiento (150 - 415 g de peso) o en columnas RediSep Rf Gold C18 de fase reversa (20 - 40 jm de sílice) ya sea de forma manual o automatizada utilizando un sistema Isco CombiFlash Companion o un sistema similar;
(iv) Condiciones A de HPLC preparativa: Columna Xselect CSH OBD de 30 * 150 mm, 5 jm ; Fase Móvil A: Agua (0.1% de ácido fórmico), Fase móvil B: acetonitrilo; Tasa de flujo: 60 mL/min; Gradiente de elución; detección a 254/220 nm.
Condiciones B de HPLC preparativa: Columna XBridge Prep OBD C18 de 30 * 150 mm, 5 jm ; Fase Móvil A: Agua (10 mM de NH<4>HCO<3>+ 0.1% de NH<3>.H<2>O), Fase Móvil B: acetonitrilo; Tasa de flujo: 60 mL/min; Gradiente de elución; detección a 254/220 nm.
Condiciones C de HPLC preparativa: Columna XBridge Prep OBD C18 de 30 * 150 mm, 5 jm ; Fase Móvil A: Agua (0.05% de NH<3>.H<2>O), Fase Móvil B: acetonitrilo; Tasa de flujo: 60 mL/min; Gradiente de elución; detección a 254/220 nm.
Condiciones D de HPLC preparativa: Columna XBridge Prep OBD C18 de 30 * 150 mm, 5 jm ; Fase Móvil A: Agua (10 mL de NH<4>HCO<3>), Fase Móvil B: acetonitrilo; Tasa de flujo: 60 ml/min; Gradiente de elución; detección a 254/220 nm.
(v) los rendimientos, cuando están presentes, no son necesariamente los máximos alcanzables;
(vi) Los espectros de RMN 1H se obtuvieron utilizando un espectrómetro Bruker de 300 MHz, 400 MHz o 500 MHz a 25 °C a menos que se indique lo contrario; los cambios químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades 8) y se hacen referencia al isotopómero mono-1H residual del solvente (CHCh: 7.24 ppm; CHDCh: 5.32 ppm; CD<3>S(=O)CD<2>h: 2.49 ppm). Las constantes de acoplamiento se dan en unidades de hertzios (Hz). Los patrones de división describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete) y sac (singlete ancho).
(vii) en general, los productos finales de la Fórmula (I) también se caracterizaron mediante espectroscopia de masas después de cromatografía líquida (LCMS o UPLC); en general, se usó sílice C18 de fase inversa con una tasa de flujo de 1 mL / minuto y la detección se realizó mediante espectrometría de masas de electropulverización y mediante absorbancia UV registrando un intervalo de longitud de onda de 220-320 nm. La UPLC analítica se realizó en sílice de fase inversa CSH C18, utilizando una columna Waters XSelect CSH C18 con dimensiones de 2.1 * 50 mm y tamaño de partícula de 1.7 micrones. Se empleó un análisis de gradiente utilizando mezclas cada vez menos polares como eluyente, por ejemplo, mezclas cada vez menos polares de agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico o 0.1% de amoníaco) como solvente A y acetonitrilo como solvente B. Un método analítico típico de UPLC de 2 minutos va a emplear un gradiente de solvente durante 1.3 minutos, a aproximadamente 1 mL por minuto, de una mezcla de 97:3 de solventes A y B respectivamente a una mezcla de 3:97 de solventes A y B. El ion molecular reportado corresponde al [M+H]+ a menos que se especifique lo contrario; para moléculas con múltiples patrones isotópicos (Br, Cl, etc.), el valor reportado es el obtenido para la masa isotópica más baja, a menos que se especifique lo contrario;
(viii) donde las reacciones se refieren al uso de una microonda, se utilizó uno de los siguientes reactores de microonda: Biotage Initiator, Personal Chemistry Ennys Optimizer, Personal Chemistry Smithcreator o CEM Explorer;
(ix) la pureza intermedia se evaluó mediante cromatografía de capa fina, espectroscopia de masas, análisis LCMS, UPLC/ EM, HPLC y/o RMN;
(x) donde los compuestos se presentan como estereoisómeros individuales, se va a entender que no se ha determinado la estereoquímica absoluta y que la referencia a cada estereoisómero individual abarca igualmente la referencia al estereoisómero alternativo y la forma racémica;
(xi) se han utilizado las siguientes abreviaturas:
Abreviaciones:
Síntesis de intermediarios
Intermediario 1: 2,4-didoro-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin- 7-ona
Intermediario 1, paso 1: 2,4-dihidroxi-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d] pirimidin-7-ona
Se añadió gota a gota propan-2-amina (136 mL, 1601.57 mmol) a ácido 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-carboxílico (50 g, 320.31 mmol) y solución de formaldehído (120 mL, 1601.57 mmol), en etanol (800 mL) a 0°C. La solución resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de la reacción se enfrió en un baño de hielo, el sólido blanco se recolectó mediante filtración y se lavó con etanol para dar al intermediario crudo (45 g) como un sólido. Al intermediario crudo anterior (45 g) se le añadió 2-metoxietanol (250 mL) y 12 N de HCl (25 mL, 822.86 mmol). La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 16 h, se enfrió en un baño de hielo y el sólido se recolectó mediante filtración y se lavó con etanol para dar 2,4-dihidroxi-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (35.0 g, 52.2 %) como un sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511.81 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 4.27 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 1.20 (d, J = 6.7Hz, 6H).
Intermediario 1, paso 2: 2,4-dicloro-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d] pirimidin-7-ona
Se añadió gota a gota N, N-dietilamlina (67.1 mL, 418.25 mmol) a 2,4-dihidroxi-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (35 g, 167.30 mmol) en POCh (300 mL) a 0 °C durante un período de 20 minutos bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó a 80 °C durante 2.5 horas y después se concentró a presión reducida, con coevaporación de tolueno para eliminar cualquier rastro de oxicloruro de fósforo. El residuo se vertió sobre hielo triturado y el pH de la mezcla se ajustó a pH 6 utilizando al 30% de NH<4>OH a 0 °C y se extrajo con EtOAc (3 x 400 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (200 mL). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó para proporcionar un aceite oscuro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, gradiente de elución de 25 a 30 % de EtoAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 2,4-dicloro-6-isopropil- 5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (23.40 g, 56.8 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 54.58 (s, 2H), 4.45 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ES+ m/z [M H]+: 246, HPLC tR = 0.92 min (99.0%).
Intermediario 2: 2,4-dicloro-6-etil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin- 7-ona
Se preparó 2,4-dicloro-6-etil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona utilizando el método descrito para el Intermediario 1. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 51.31 (t, J = 7.3, 7.3 Hz, 3H), 3.73 (q, J = 7.3, 7.3, 7.3 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H). ES+ m/z [M H]+: 232, HPLC tR = 1.10 min (99.0%).
Intermediario 3: 2-cloro-4-((4-ciclohexilfenil)amino)-6-isopropil-5,6- -dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona
Se añadió DIEA (3.55 mL, 20.32 mmol) a 2,4-dicloro-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (5.0 g, 20.32 mmol) y 4-ciclohexilanilina (3.56 g, 20.32 mmol) en tBuOH (100 mL) a rt. La solución resultante se agitó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua (100 mL) y Et2O (50 mL) y se secó al vacío para proporcionar 2-cloro-4-((4-ciclohexilfenil)amino)-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona (7.00 g, 90 %) como un sólido blanco, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 51.25 (m, 8H), 1.32 - 1.47 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 9.6 Hz, 4H), 4.37 (s, 2H), 4.36 - 4.47 (m, 1H), 7.23 - 7.31 (m, 2H), 7.56 - 7.62 (m, 2H), 9.93 (s, 1H). ES+ m/z [M H]+: 385, HPLC tR = 1.32 min (98.0%).
Intermediario 4: 2-cloro-6-isopropil-4-((4-isopropilfenil)amino)-5,6-dihidro- 7H-pirrolo[3,4-d] pirimidin-7-ona
Se preparó 2-cloro-6-isopropil-4-((4-isopropilfenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona utilizando el método descrito para el Intermediario 3. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 2.82 - 2.97 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.36 - 4.47 (m, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.56 - 7.63 (m, 2H), 9.94 (s, 1H). ES+ m/z [M H]+: 345, HPLC tR = 0.98 min (84.3%).
Intermediario 5: 4'-(hept-6-in-1-iloxi)-[1,1'-bifenil]-4-amina
Intermediario 5, paso 1: terc-butilo (4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-il)carbamato
Se añadió di-terc-butilo dicarbonato (0.860 g, 3.94 mmol) a 4'-amino-[1,1'-bifenil]-4-ol (0.73 g, 3.94 mmol), DIEA (2.065 mL, 11.82 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a rt durante 16 h. La mezcla de la reacción se concentró y se diluyó con DCM (50 mL) y posteriormente se lavó secuencialmente con agua (3 x 50 mL) y salmuera saturada (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, gradiente de elución de 0 a 20 % de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar terc-butilo (4'-hidroay-[1,1'-bifenil]-4-il)carbamato (0.462 g, 41.1 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO) 5 1.46 (s, 9H), 6.74 - 6.83 (m, 2H), 7.36 - 7.51 (m, 6H), 9.35 (s, 1H), 9.44 (s, 1H). ES+ m/z [M-tBu]+: 230, HPLC tp = 1.33 min (97.0%).
Intermediario 5, paso 2: terc-butilo (4'-(hept-6-in-1-iloxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)carbamato
Se añadió hept-6-in-1-ilo metanosulfonato (160 mg, 0.84 mmol) a terc-butilo (4'-hidroan-[1,1'-bifenil]-4-il)carbamato (200 mg, 0.70 mmol), y K2CO3(194 mg, 1.40 mmol) en DMF (2 mL). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 14 h. La mezcla de la reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM, la capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó para proporcionar un líquido amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, gradiente de elución de 0 a 30 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar terc-butilo (4'-(hept-6-in-1-iloxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)carbamato (300 mg, 113 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO) 5 1.47 (s, 9H), 1.45 - 1.55 (m, 4H), 1.68 - 1.74 (m, 3H), 2.14 - 2.22 (m, 1H), 2.75 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.91 - 7.01 (m, 2H), 7.45 - 7.56 (m, 6H), 9.37 (s, 1H). ES+ m/z [M-tBu]+: 324, HPLCtp = 1.56 min (97.0%).
Intermediario 5, paso 3: 4'-(hept-6-in-1-iloxi)-[1,1'-bifenil]-4-amina
Se añadió terc-butilo (4'-(hept-6-in-1-iloxi)-[1,1,-bifenM]-4-M)carbamato (300 mg, 0.79 mmol) en HCl en 1,4-dioxano (10 mL). La mezcla resultante se agitó a rt durante 2 h. El sólido se secó al vacío y proporcionó 4'-(hept-6-in-1-iloxi)-[1,1'-bifenil]-4-amina (290 mg, 116 %) como un sólido amarillo. ES+ m/z [M H]+: 280, HPLC tR = 1.17 min (95.4%). Intermediario<6>: 4'-(heptiloxi)-[1,1'-bifenil]-4-amina
Intermediario<6>, paso 1: 1-bromo-4-(heptiloxi)benceno
Se añadió 4-bromofenol (1.932 g, 11.17 mmol) a 1-bromoheptano (2 g, 11.17 mmol) y K<2>CO<3>(1.543 g, 11.17 mmol) en MeCN (30 mL) a rt. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, gradiente de elución de 0 a 10 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 1-bromo-4-(heptiloxi)benceno (2.80 g, 92 %) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 50.89 - 0.97 (m, 3H), 1.27 - 1.37 (m, 4H), 1.33 -1.42 (m, 2H), 1.39 - 1.51 (m, 2H), 1.74 -1.85 (m, 2H),
3.94 (t, J =<6 .6>Hz, 2H), 6.76 - 6.83 (m, 2H), 7.34 - 7.43 (m, 2H).
Intermediario<6>, paso 2: 4,-(heptiloxi)-[1,1,-bifenil]-4-amina
Se añadió PD(PPh)<3)4>(0.426 g, 0.37 mmol) a 1-bromo-4-(heptiloxi)benceno (1 g, 3.69 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 -il)anilina (0.808 g, 3.69 mmol) y K<2>CO<3>(1.529 g, 11.06 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) y agua (3 mL) a rt bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 16 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, gradiente de elución de 0 a 20% de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 4'-(heptiloxi)-[1,1'-bifenil]-4-amina (0.302 g, 28.9 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO) 50.80 - 0.88 (m, 2H), 1.24 - 1.30 (m,<8>H), 1.62 - 1.77 (m, 3H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J =<8 .8>Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J =<8 .8>Hz, 2H). ES+ m/z [M H]+: 284, HPLC tR = 1.18 min (97.2%).
Intermediario 7: 4'-(2-(3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il)etoxi)-[1,1'-bifenil]-4-amina
Intermediario 7, paso 1: terc-butilo (4'-(2-(3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il) etoxi)-[1,1'-bifenil] -4-il)carbamato
Se añadió 3-(But-3-in-1-il)-3-(2-yodoetil)-3H-diazirina (300 mg, 1.21 mmol) a terc-butilo (4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-il)carbamato (414 mg, 1.45 mmol) y K<2>CO<3>(334 mg, 2.42 mmol) en DMF (2 mL). La mezcla resultante se agitó a RT durante 14 h. La mezcla de la reacción se diluyó con agua. Las capas acuosas se combinaron y se lavaron con EtOAc (3 x 50 mL). El solvente se eliminó a presión reducida para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, gradiente de elución de 0 a 9.8 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar terc-butilo (4'-(2-(3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il)etoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)carbamato (110 mg, 22 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 1.49 (s, 9H), 1.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.03 - 2.09 (m, 2H), 2.85 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.94 - 7.02 (m, 2H), 7.49 - 7.53 (m, 4H), 7.56 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 9,40 (s, 1H). ES+ m/z [M-tBu]+: 350, HPLC tR = 1.17 min (89.1%). Intermediario 7, paso 2: 4'-(2-(3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il)etoxi) -[1,1'-bifenil]-4-amina
Se anadió terc-Butilo (4'-(2-(3-(but-3-in-1il)-3H-diazirin-3il)etoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)carbamato (110 mg, 0.27 mmol) a HCl 4 M/dioxano (2 mL). La mezcla resultante se agitó a RT durante 4 h. El solvente se eliminó a presión reducida para dar el producto crudo 4'-(2-(3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il)etoxi)-[1,1'- bifenil]-4-amina (100 mg, 121 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 51.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.01 - 2.10 (m, 2H), 2.86 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.99 - 7.06 (m, 2H), 7.33 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.59 - 7.62 (m, 2H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 2H). ES+ m/z [M H]+: 306, H<p>L<c>tR= 1.16 min (58.2%). El producto se utilizó sin purificación adicional. Intermediario 8: terc-butilo (2-((4'-amino-[1,1'-bifenil]-4-il)oxi)etil)carbamato
Se anadió PD(PPh)<3)4>(0.731 g, 0.63 mmol) a 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (2.77 g, 12.65 mmol), terc-butilo (2-(4-bromofenoxi) etil)carbamato (4 g, 12.65 mmol) y Cs2CO3 (8.24 g, 25.30 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL), agua (10 mL) a rt bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, gradiente de elución 40 a 55 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar terc-butilo (2-((4'-amino-[1,1'-bifenil]-4-il)oxi)etil)carbamato (3.57 g, 86%) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 51.40 (s, 9H), 3.31 (p, J = 5.2, 5.8 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.58 - 6.68 (m, 2H), 6.89 - 6.97 (m, 2H), 7.00 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.34 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 2H). ES+ m/z [M H]+: 329, HPLC tR = 1.08 min (95.0%).
Intermediario 9: 2-cloro-6-isopropil-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)fenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona
Se anadió 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0.890 g, 4.06 mmol) a 2,4-dicloro-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (1 g, 4.06 mmol) y DIEA (1.419 ml, 8.13 mmol) en DMSO (10 mL) a 25 °C y se agitó a RT durante 16 h . La mezcla de la reacción se inactivó con agua (50 mL), se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un residuo amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, gradiente de elución 0 a 5 % de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 2-cloro-6-isopropil-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (1.070 g, 61 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 51.24 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.37 (s, 12H), 4.25 (s, 2H), 4.63 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H). ES+ m/z [M H]+: 429, HPLC tR = 1.38 min (71%).
Intermediario 10: 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-isopropil-4- ((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona
Se añadió PD(PPh)3)4 (256 mg, 0.22 mmol) a 2-doro-6-isopropil-4- ((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (950 mg, 2.22 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (698 mg, 3.32 mmol) y Na2CO3 (470 mg, 4.43 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y agua (2 mL) a rt bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 horas. El solvente se eliminó por destilación al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, gradiente de elución 0 a 5 % de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-isopropil-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (650 mg, 61.6 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 1.29 (s, 12H), 1.38 (s, 6H), 2.77 (s, 2H), 3.78 (t, J = 5.4 Hz,1H), 3.94 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.63 - 4.77 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.557.60 (m, 2H), 7.82 - 7.89 (m, 2H). ES+ m/z [M H]+: 477, HPLC tR = 1.21 min (76.4%).
Intermediario 11: 6-isopropil-2-morfolino-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona
Se añadió 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0.890 g, 4.06 mmol) a 2,4-dicloro-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (1 g, 4.06 mmol) y DIEA (1.419 ml, 8.13 mmol) en DMSO (6 mL) a 25°C. Después de agitar a rT durante 16 horas, se añadió morfolina (0.708 g, 8.13 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se inactivó con agua (20 mL), se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL), la capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó para proporcionar un residuo amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, gradiente de elución 0 a 8 % de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 6-isopropil-2-morfolino-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (1.477 g, 76 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 51.24 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.29 (s, 12 H), 3.64 -3.70 (m, 9H), 4.29 (s, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 2H), 7.74 - 7.81 (m, 2H), 9.41 (s, 1H). ES+ m/z [M H]+: 480, HPLC tR = 1.30 min (70.9%).
Intermediario 12: 1-bromo-4-(prop-2-in-1-iloxi)benceno
Se añadió 3-bromoprop-1-ino (0.825 g, 6.94 mmol) a 4-bromofenol (1.0 g, 5.78 mmol) y K2CO3 (1.598 g, 11.56 mmol) en DMF (10 mL) a rt. La mezcla resultante se agitó a rt durante 16 horas. La mezcla de la reacción se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, gradiente de elución 0 a 6 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 1-bromo-4-(prop-2-in-1-iloxi)benceno (0.598 g, 49.0 %) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 52.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.85 -6.93 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 2H).
Intermediario 13: 3-(2-(4-bromofenoxi)etil)-3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirina
Se añadió 3-(But-3-in-1-il)-3-(yodoetil)-3H-diazirina (300 mg, 1.28 mmol) a K2CO3 (531 mg, 3.85 mmol) y 4-bromofenol (244 mg, 1.41 mmol) en MeCN (3 mL). La solución resultante se agitó a RT durante 1 hora. La mezcla de la reacción se filtró a través de celite. El solvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, gradiente de elución 0 a 10 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 3-(2-(4-bromofenoxi)etil)-3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirina (100 mg, 26.6%) como un aceite marrón. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 51.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.05 - 2.13 (m, 2H), 3.81 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.74 - 6.86 (m, 2H), 7.34 - 7.45 (m, 2H). ES+ m/z [M H]+: Sin masa, HPLC tR = 1.30 min (99.0%).
Intermediario 14: terc-butilo (2-(4-bromofenoxi)etil)carbamato
Se añadió K2CO3 (3.00 g, 21.68 mmol) a 4-bromofenol (2.5 g, 14.45 mmol) y terc-butilo (2-bromoetil)carbamato (3.89 g, 17.34 mmol) en DMF (30 mL) a rt. La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 16 horas. La mezcla de la reacción se vertió en agua (150 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (2 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un aceite incoloro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, gradiente de elución 0 a 30 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar terc-butilo (2-(4-bromofenoxi)etil)carbamato (4.37 g, 96 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 51.47 (s, 9H), 3.54 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.98 (s, 1H), 6.72 - 6.83 (m, 2H), 7.37 - 7.41 (m, 2H). ES+ m/z [M-tBu]+: 260, HPLC tR= 1.46 min (92%).
Intermediario 15: (R)-4-((4-ciclohexilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino) furo[3,4-d]pirimidin-7(5H)-ona
Se añadió DIEA (0.598 mL, 3.42 mmol) a 2,4-diclorofuro[3,4-d]pirimidin-7(5H)-ona (234 mg, 1.14 mmol) y 4-ciclohexilanilina (200 mg, 1.14 mmol) en DMSO (2 mL) a rt. La mezcla resultante se agitó a rt durante 16 h. Se añadió (R)-2-metilmorfolina (115 mg, 1.14 mmol) a la mezcla anterior. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de la reacción se filtró con agua y acetato de etilo y se evaporó para proporcionar (R)-4-((4-cicloheaxifenil)amino)-2-(2-metilmorfofino)furo[3,4-d]pirimidin-7(SH)-ona (412 mg, 88 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.31 - 1.46 (m, 5H), 1.77 - 1.82 (m, 5H), 2.60 - 2.71 (m, 1H), 2.99 ( t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.43 -3.55 (m, 3H), 3.91 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 13.2, 30.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.53 (s, 1H).ES+ m/z [M H]+: 409, HPLC tR = 1.50 min (81.4%). Intermediario 16: (R)-4-((4-ciclobutilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino) furo[3,4-d]pirimidin-7(5H)-ona
Se preparó (R)-4-((4-ciclobutilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)furo[3,4-d]pirimidin-7(5H)-ona a partir de 2,4-diclorofuro [3,4-d]pirimidin-7(5H)-ona utilizando un método análogo al descrito para el Intermediario 15. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 51.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.75 - 1.87 (m, 1H), 1.88 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 2.16 (m, 2H), 2.22 - 2.34 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 10.4, 13.1 Hz, 1H), 2.92 -3.04 (m, 1H), 3.47 -3.51 (m, 3H), 3.86 -3.94 (m, 1H), 4.36 (d, J = 13.1 Hz, 1H), (d, J = 13.1 Hz, H), 5.22 (s, 2H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.53 (s, 1H). ES+ m/z [M H]+: 381, HPLC tR= 1.58 min (90.7%).
Intermediario 17: 4-((4-isopropilfenil)amino)-2-morfolinofuro[3,4-d] pirimidin-7(5H)-ona
Se preparó 4-((4-isopropilfenil)amino)-2-morfofinofuro[3,4-d]pirimidin-7(SH)-ona utilizando un método análogo al descrito para el Intermediario 15. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.88 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.75 (m, 8H), 5.23 (s, 2H), 7.21 - 7.29 (m, 2H), 7.61 - 7.67 (m, 2H), 9.51 (s, 1H). ES+ m/z [M H]+: 355, HPLC tR = 1.46 min (97.3%).
Síntesis de los Ejemplos
Ejemplo 1: 2-(Dietilamino)-6-isopropil-4-((4-isopropilfenil)amino) -5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona
Se añadió DIEA (0.152 ml, 0.87 mmol) a dietilamina (63.6 mg, 0.87 mmol) y 2-cloro-6-isopropil-4-((4-isopropilfenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[ 3,4-d]pirimidin-7-ona (100 mg, 0.29 mmol) en DMSO (5 mL). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 4 horas. El producto crudo se purificó mediante condiciones B de HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 2-(dietilamino)-6-isopropil-4-((4-isopropilfenil)amino)-5,6-dihidro- 7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (70.0 mg, 63%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 51.14 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.22 (m, 12H), 2.79 - 2.92 (m, 1H), 3.60 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.24 (s, 2H), 4.36 - 4.48 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 9.03 (s, 1H). m/z (ES+), [M H]+: 382;
HPLC tR = 1.73 min.
Ejemplo 2: 4-((4-Ciclohexilfenil)amino)-2-(2-ciclopropilmorfolino) -6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona
Se añadió 2-ciclopropilmorfolina (49.6 mg, 0.39 mmol) a 2-cloro-4-((4-ciclohexilfenil)amino)-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (100 mg, 0.26 mmol) y DIEA (0.091 mL, 0.52 mmol) en DMSO (2 mL) a rt. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 horas. El producto crudo se purificó mediante condiciones D de HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 4-((4-ciclohexilfenil)amino)-2 -(2-ciclopropilmorfolino)-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (60.0 mg, 48.6 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 50.22 - 0.37 (m, 2H), 0.44 - 0.55 (m, 2H), 0.84 - 0.96 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 7H), 1.30 - 1.47 (m, 4H), 1.75 (dd, J = 35.9, 10.9 Hz, 5H), 2.47 (s, 1H), 2.70 - 2.86 (m, 2H), 2.98 (td, J = 12.5, 11.8, 3.4 Hz, 1H), 3.40 (td, 1H), 3.90 (dd, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.33 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.37 -4.47 (m, 1H), 4.52 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 9.19 (s, 1H). m/z (ES+), [M H]+: 476; HPLC tp = 2.37 min (99.8%).
Los enantiómeros de 4-((4-ciclohexilfenil)amino)-2-(2-ciclopropilmorfolino)- 6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona se separaron utilizando HPLC quiral preparativa: Columna: (R,R)WHELK-01, Kromasil 5/100, 2.11 cm x 25 cm (5 ^m); Fase Móvil A: Hex (8 mM de NH<3>.MeOH), Fase Móvil B: EtoH; Tasa de flujo: 20 mL/min; 40% de B sobre 20 min; detección a 254/220 nm; Isómero 1, tR1 = 13.818 min; Isómero 2, tR2 = 16.895 min. Los datos para el isómero 1 (Ejemplo 15) y el isómero 2 (Ejemplo 14) se muestran en la Tabla 1.
Los Ejemplos de la Tabla 1 se prepararon a partir de los Intermediarios 3 y 4 de manera análoga a los Ejemplos 1 y 2.
Tabla 1:
Ejemplo 40: 6-isopropil-4-((4-isopropilfenil)amino)-2-(piridin-4-il) -5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona
Se añadió PD(PPh)<3)4>(67.0 mg, 0.06 mmol) a 2-doro-6-isopropN-4-((4-isopropNfenN)amino)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (200 mg, 0.58 mmol), ácido piridin-4-ilborónico (86 mg, 0.70 mmol) y Cs<2>CO<3>(378 mg, 1.16 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL), agua (1 mL) a rt bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó a 100 °C durante 3 horas. El solvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, gradiente de elución 3 a 5 % de DCM en MeOH. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para producir el producto en forma de un sólido amarillo. El producto crudo se purificó mediante condiciones B de HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 6-isopropil-4-((4-isopropilfenil)amino)-2-(piridin-4-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (100 mg, 44.5 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 81.27 (dd, J = 15.8, 6.8 Hz, 12H), 2.85 - 2.99 (m, 1H), 4.44 - 4.53 (m, 3H), 7.34 (dd, 2H), 7.81 (dd, 2H), 8.23 (dd, 2H), 8.77 (dd, 2H), 9.70 (s, 1H). m/z (ES+), [M H]+: 388; HPLC tR = 1.358 min (98.8%).
Ejemplo 41: 4-(4-((4-ciclohexilfenil)amino)-6-isopropil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)picolinonitrilo
Se añadió PD(PPh)<3)4>(30.0 mg, 0.03 mmol) a Cs<2>CO<3>(169 mg, 0.52 mmol), 2-cloro-4-((4-ciclohexilfenil)amino)-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (100 mg, 0.26 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinonitrilo (90 mg, 0.39 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) agua (0.400 mL) a RT, bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 6 horas. El solvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, gradiente de elución 0 a 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 4-(4-((4-ciclohexilfenil)amino)-6-isopropil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)picolinonitrilo como producto crudo. El producto crudo se purificó mediante Condiciones A de HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 4-(4-((4-ciclohexilfenil)amino)- 6-isopropil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)picolinonitrilo (20.10 mg, 17%) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 81.29 (d, J = 6.7 Hz, 7H), 1.36 - 1.51 (m, 4H), 1.73 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.83 (s, 4H), 4.42 - 4.54 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.80 (s, 1H). m/z (ES+) [M H]+: 453; HPLC tR = 2.976 min (99.3%).
Los Ejemplos en la Tabla 2 se prepararon a partir de los Intermediarios 3 y 4 y los ésteres o ácidos borónicos apropiados, de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 40 y 41.
Tabla 2:
Ejemplo 51: (R)-4-((4-(4-fluorofenoxi)fenil)amino)-6-isopropil-2- (2-metilmorfolino)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona
Se añadió 4-(4-fluorofenoxi)anilina (83 mg, 0.41 mmol) a 2,4-dicloro-6-isopropil-5.6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (100 mg, 0.41 mmol) y DIEA (0.213 mL, 1.22 mmol) en DMSO (2 mL) a rt. La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 16 horas. Se añadió (R)2-metilmorfolina (41.1 mg, 0.41 mmol) a la reacción a rt. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 horas. El producto crudo se purificó mediante condiciones A de HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar (R)-4-((4-(4-fluorofenoxi)fenil)amino)-6-isopropil-2-(2-metilmorfofino)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (63.0 mg, 32.5 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 51.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 2.61 (dd, J = 13.1, 10.4 Hz, 1H), 2.88 -3.00 (m, 1H), 3.44 -3.54 (m, 2H), 3.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.31 -4.46 (m, 3H), 6.99 -7.11 (m, 4H), 7.18 -7.29 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 2H), 9.30 (s, 1H). m/z (ES+), [M H]+: 478; HPLC tR = 1.946 min (98%).
Los Ejemplos en la Tabla 3 se prepararon a partir del Intermediario 1 o 2 y las aminas apropiadas, las cuales están disponibles comercialmente o se describen en la sección los Intermediarios, de acuerdo con los procedimientos análogos a los descritos anteriormente.
Tabla 3:
Ejemplo 69: terc-Butilo (2-((4'-((6-isopropil-2-morfolino-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)) amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)oxi)etil)carbamato
Se añadió Pd(dppf)Cl2 (15.26 mg, 0.02 mmol) a Cs2CO3 (136 mg, 0.42 mmol), terc-butilo (2-(4-bromofenoxi)etil)carbamato (99 mg, 0.31 mmol) y a 6-isopropil-2-morfolino-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-N)fenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (100 mg, 0.21 mmol) en dioxano (5 mL) y agua (1.000 mL) a 25°C bajo aire. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 2 horas. El solvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, gradiente de elución 0 a 8 % de MeOH en d Cm para dar un aceite amarillo. El producto oleoso se purificó mediante condiciones C de HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar terc-butilo (2-((4'-((6-isopropil-2-morfolino-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)oxi)etil)carbamato (56.5 mg, 46.0 %) como un sólido gris . RMN 1H (400 MHz, Dm SO) 5 1.,25 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.40 (s, 9H), 3.13 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 8H), 4.00 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.29 - 4.43 (m, 1H), 6.96 - 7.09 (m, 3H), 7.62 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 7.77 - 7.85 (m, 2H), 9.34 (s, 1H). m/z (ES+), [M H]+: 589; HPLC tR =1.79 min (99.4%).
Los Ejemplos de la Tabla 4 se prepararon a partir del Intermediario 11 y el bromuro apropiado, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 69.
Tabla 4:
Ejemplo 72: (R)-4-((4-ciclohexilfenil)amino)-6-(3-(dimetilamino)propil)- 2-(2-metilmorfolino)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d] pirimidin-7-ona
Se añadió HCl (0.191 mL, 2.20 mmol) a N1,N1-dimetilpropano-1,3-diamina (75 mg, 0.73 mmol) y a (R)-4-((4-cidohexilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)furo [3,4-d] pirimidin-7(5H)-ona (100 mg, 0.24 mmol) en 2-(2-metoxietoxi) etanol (2 mL). La mezcla resultante se agitó a 190 °C durante 4 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con agua (100 mL), se extrajo con DCM (3 x 200 mL) y se lavó secuencialmente con agua (100 mL) y salmuera saturada (100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para producir el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante condiciones A de HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar (R)-4-((4-ciclohexilfenil)amino)- 6-(3-(dimetilamino)propil)-2- (2-metilmorfolino)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (21.0 mg, 14%) como un sólido amarillo. R<m>N 1H (400 MHz, DMSO) 51.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.32 -1.47 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.7 Hz , 1H), 1.79 (d, J = 9.9 Hz, 4H), 1.92 -2.02 (m, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.53 - 2.68 (m, 1H), 2.78 (d, 6H), 2.95 ( td, J = 12.6, 12.1,3.4 Hz, 1H), 3.01 - 3.11 (m, 2H), 3.42 - 3.55 (m, 2H), 3.61 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 3.90 (dd, 1H) , 4.33 (s, 3H), 4.43 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 9.28 (s, 1H), 9.43 (s, 1H). m/z (ES+), [M H]+: 493; HPLC tR = 1.614 min (95%).
Los Ejemplos de la Tabla 5 se prepararon mediante procedimientos análogos a los utilizados para el Ejemplo 72, utilizando los Intermediarios 15, 16 o 17.
Tabla 5:
Ejemplo 78: 4-((4-cidohexilfenN)amino)-6-isopropN-2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona
Se añadió paladio sobre carbono (73.8 mg, 0.07 mmol) a 4-((4-ciclohexilfenil) amino)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (300 mg, 0.69 mmol) en MeOH (10 mL) a RT bajo hidrógeno. La mezcla resultante se agitó a rT durante 6 horas. La mezcla de la reacción se filtró a través de celite. El producto crudo se purificó mediante condiciones C de HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 4-((4-ciclohexilfenil)amino)-6-isopropil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (68.0 mg, 22%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, Dm So ) 51.25 (d,J= 6.7 Hz, 7H), 1.32 - 1.48 (m, 4H), 1.71 (d,J= 12.6 Hz, 1H), 1.75 -1.91 (m, 8H), 2.46 (d,J= 10.7 Hz, 1H), 2.92 -3.04 (m, 1H), 3.40 - 3.51 (m, 2H), 3.90 -3 .99 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.44 (p,J= 6.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.71 - 7.79 (m, 2H), 9.42 (s, 1H). ES+ m/z [M H]+:435, HPLC tR = 1.855 min (99.8%).
Ejemplo 79: 4-((4-ciclohexilfenil)amino)-2-(1H-imidazol-1-il)-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona
Se añadió NaH (31.2 mg, 0.78 mmol) a 1H-imidazol (53 mg, 0.78 mmol) y 2-cloro-4-((4-ciclohexilfenil)amino)-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (100 mg, 0.26 mmol) en DMF (2 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a R T durante 14 horas. El producto crudo se purificó mediante columna de HPLC preparativa: Columna XBridge Shield RP18 OBD, 19 * 250 mm, 10 um; Fase Móvil A: Agua (10 mM de NH4HCO3 0.1% de NH3.H2O), Fase Móvil B: acetonitrilo; Tasa de flujo: 25 mL/min; Elución en gradiente con detección a 254/220 nm. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 4-((4-ciclohexilfenil)amino)-2-(1H-imidazol-1-il)-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3, 4-d]pirimidin-7-ona (10.0 mg, 9 %) como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 1.28 (d, J=6.8 Hz, 7H), 1.31 - 1.51 (m, 4H), 1.72 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.83 (d, J= 9.0 Hz, 4H), 2.51 (s, 1H), 4.41 -4.52 (m, 3H), 7.13 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 7.86 (t, J=1.4, 1.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J=1.1 Hz, 1H), 9.91 (s, 1H). ES+ m/z [M H]+: 417, HPLC tR = 1.655 min (99.3%).
Ejemplo 80: 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-isopropil-4-((2'-metil-[1,1'-bifenil]- 4-il)amino)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona
Se añadió Pd(dppf)Cl<2>(30.7 mg, 0.04 mmol) a 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -6-isopropil-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (200 mg, 0.42 mmol), 1-bromo-2-metilbenceno (108 mg, 0.63 mmol) y Cs<2>CO3 (274 mg, 0.84 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) y agua (1 mL) a RT bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 2 horas. El solvente se eliminó por destilación al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, gradiente de elución 0 a 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante condiciones A de HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-isopropil-4-((2'-metil-[1,1,-bifenil]-4-il)amino)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (25.0 mg, 13%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>) 51.28 (d, J=6.7 Hz,<6>H), 2.29 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 3.83 (t, J=5.4, 5.4 Hz, 2H), 4.32 (q, J=2.8, 2.8, 2.8 Hz, 2H), 4.38 - 4.58 (m, 3H), 7.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.34 (m, 4H), 7.34 - 7.42 (m, 2H), 7.90 - 7.97 (m, 2H), 9.59 (s,1H). ES+ m/z [M H]+: 441, HPLC tp = 1.796 min (98.6%).
Ejemplo 81: 4-((4'-(2-(3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il)etoxi)-[1,1'-bifenil] -4-il)amino)-2-(3,6-dihidro-2H- piran-4-il)-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona
Ejemplo 81, Paso 1: 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-((4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona
Se añadió Pd(dppf)Ck (100 mg, 0.14 mmol) a 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-isopropil-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (650 mg, 1.36 mmol), 4-bromofenol (283 mg, 1.64 mmol) y Cs<2>CO<3>(889 mg, 2.73 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) y agua (1 mL) a RT bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 2.5 horas bajo nitrógeno. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, gradiente de elución 0 a 5 % de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-((4'-hidroan-[1,1'-bifenil]-4-il)amino) -6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (210 mg, 35 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 51.28 (d, J = 6.7 Hz,<6>H), 2.62 (s, 2H), 3.84 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.33 (d , J = 2.8 Hz, 2H), 4.44 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.87 - 7.93 (m, 2H), 9.50 (s, 1H), 9.54 (s, 1H). ES+ m/z [M H]+: 443; HPLC tp = 1.175 min (95.4%).
Ejemplo 81, Paso 2: 4-((4'-(2-(3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il)etoxi) -[1,1'-bifenil]-4-il)amino)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona
Se añadió 3-(But-3-in-1 il)-3-(2-yodoetil)-3H-diazmna (188 mg, 0.76 mmol) a K<2>CO<3>(105 mg, 0.76 mmol) y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-((4'-hidroay-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (168 mg, 0.38 mmol) en DMF (2 mL) a RT bajo aire. La mezcla resultante se agitó a R<t>durante la noche. El solvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, gradiente de elución 0 a 30 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante columna de HPLC preparativa: Columna XBridge Shield Rp 18 OBD 19 * 250 mm, 10 um; Fase Móvil A: Agua (10 mM de formiato de amonio), Fase móvil B: acetonitrilo; Tasa de flujo: 25 mL/min; Elución en gradiente con detección a 254/220 nm. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 4-((4'-(2-(3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il)etoxi)-[1,1'-bifenil] -4-il)amino)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona (6.2 mg, 2.9%) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 51.38 (d, J = 6.7 Hz,<6>H), 1.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.05 - 2.15 (m , 2H), 2.30 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.73 (s, 2H), 3.86 - 3.96 (m, 4H), 4.34 - 4.47 (m, 4H), 4.53 - 4.66 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.57 (dd, J =<8>.<6>, 7.0 Hz, 4H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H). ES+ m/z [M H]+: 563, HPLC tR = 3.053 min (95.9%).
Ejemplo 82: 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-M)-4-((2-fluoro-[1,1,-bifenil]-4-il) amino)-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d] pirimidin-7-ona
Ejemplo 82, Paso 1: 2-doro-4-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)-6- isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin- 7 ona
Se añadió DIEA (0.426 ml, 2.44 mmol) a 2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-amina (228 mg, 1.22 mmol) y 2,4-dicloro-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (300 mg, 1.22 mmol) en D<m>S<o>(2 mL). La mezcla resultante se agitó a RT durante 16 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución 90 a 100 % de MeOH en agua (0.1 % de ácido fórmico). Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 2-cloro-4-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[ 3,4-d]pirimidin-7-ona (150 mg, 31.0 %) como un sólido blanco. m/z (ES+), [M H]+ = 397; HPLC tR = 1.402 min.
Ejemplo 82, Paso 2: 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)-6-isopropil-5,6- dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona
Se añadió PD(PPh)<3)4>(43.7 mg, 0.04 mmol) a 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan (95 mg, 0.45 mmol) 2-cloro-4-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)-6-isopropil-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (150 mg, 0.38 mmol) y Cs<2>CO<3>(246 mg, 0.76 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) y agua (1 mL) a RT en atmósfera de bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, gradiente de elución 0 a 5 % de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar un sólido amarillo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa: Columna XSelect<c>S<h>Prep C18 OBD, 5 ^m, 50 mm de diámetro, 150 mm de longitud, utilizando mezclas decrecientes en polaridad de agua (que contiene 0.1 % de ácido fórmico) y acetonitrilo como eluyentes. Las fracciones que contienen el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-((2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il) amino)-6-isopropil-5, 6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (20.0 mg, 12%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 51.28 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 2.64 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 3.0 Hz, 2H ), 4.47 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.34 - 7.43 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.53 - 7.62 (m, 3H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 14.0, 2.1 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H). ES+ m/z [M H]+: 445, HPLC tR = 2.977 min (98.6%). Los Ejemplos de la Tabla 6 se prepararon mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente.
Tabla 6:
Ejemplo 90: (R)-N-(4-c¡clohex¡lfen¡l)-2-(2-met¡lmorfol¡no)-5,7-d¡h¡drofuro[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-am¡na
Se añad¡ó 4-c¡clohex¡lan¡l¡na (0.918 g, 5.24 mmol) a 2,4-d¡cloro-5, 7-d¡h¡drofuro[3,4-d]p¡r¡m¡d¡na (1 g, 5.24 mmol) y a DIEA (2.74 ml, 15.71 mmol) en DMSO (15 mL) a RT. La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 7 horas. Se añad¡ó (R)-2-met¡lmorfol¡na (0.635 g, 6.28 mmol) a la mezcla anterior y se ag¡tó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de la reacc¡ón se purificó med¡ante cromatografía ultrarráp¡da C18 con grad¡ente de eluc¡ón 10 a 85 % de MeCN en agua (0.1 % de fA). Las fracc¡ones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporc¡onar (R)-N-(4-c¡clohex¡lfen¡l)-2-(2-met¡lmorfol¡no)-5,7-d¡h¡drofuro[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (0.932 g, 45.1 %) como un sól¡do blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 51.13 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.18 - 1.25 (m, 1H), 1.27 - 1.44 (m, 4H), 1.,70 (d, J = 12.7 Hz, 1H) , 1.78 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 2.42 - 2.46 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 13.0, 10.3 Hz, 1H), 2.90 (td, J = 12.4, 3.5 Hz, 1H), 3.37 - 3.56 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 11.3, 3.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.68 (t , J = 2.3 Hz, 2H), 4.87 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 7.12 - 7.19 (m, 2H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 8.76 (s, 1H). ES+ m/z [M H]+: 395, HPLC tR = 1.78 m¡n (99.6%).
Ejemplo 91: N-(4-c¡clobut¡lfen¡l)-2-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-5,7- d¡h¡drofuro[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na
Se añad¡ó DIEA (0.069 ml, 0.39 mmol) a 2,4-d¡cloro-5,7-d¡h¡drofuro[3,4-d] p¡r¡m¡d¡na (50 mg, 0.26 mmol) y a 4-c¡clobut¡lan¡l¡na (38.5 mg, 0.26 mmol) en DMSO (2 mL) a rt. La mezcla resultante se agitó a rt durante 16 horas. La mezcla de la reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua (50 mL), se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL), la capa orgán¡ca se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó para proporc¡onar el ¡ntermed¡ar¡o crudo. Se añad¡ó pD(PPh)<3)4>(30.2 mg, 0.03 mmol) a Cs<2>COs (171 mg, 0.52 mmol), (3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-¡l) ác¡do borón¡co (50.2 mg, 0.39 mmol) y el producto ¡ntermed¡ar¡o crudo en 1,4-d¡oxano (2.0 mL) y agua (0.4 mL) a 25°C bajo n¡trógeno. La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 3 horas. La mezcla de la reacc¡ón se d¡luyó con agua (100 mL), se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL), la capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporc¡onar el producto crudo. El producto crudo se purificó med¡ante cond¡c¡ones A de HPLC preparat¡va. Las fracc¡ones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporc¡onar N-(4-c¡clobut¡lfen¡l)-2-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-5,7-d¡h¡drofuro [3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (40.0 mg, 43.7 %) como un sólido amarillo pál¡do.<r>MN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 51.75 - 1.87 (m, 1H), 1.88 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 2.16 (m, 2H), 2.28 (qt, J = 7.8, 2.4 Hz, 2H ), 2.55 (s, 2H), 3.49 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 4.85 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 5.01 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 7.06 - 7.12 (m, 1H), 7.17 -7.25 (m, 2H), 7.65 - 7.73 (m, 2H), 9.03 (s, 1H). ES+ m/z [M H]+: 350, HPLC tR = 1.72 m¡n (98.4%).
Los compuestos de la Tabla 7 se preparan utilizando los intermediarios apropiados de una manera análoga al Ejemplo 91 y a los ejemplos anteriores.
Tabla 7:
Ejemplo 99: (R)-4-((4-c¡cloheg¡lfen¡l)am¡no)-2-(2-met¡lmorfol¡no)p¡r¡do [2,3-d]pirimidina 8-óxido
Se añad¡ó m-CPBA (222 mg, 1.29 mmol) a (R)-N-(4-c¡clohex¡lfen¡l)-2-(2-met¡l morfol¡no)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (130 mg, 0.32 mmol) en CHCh (3 mL) a RT bajo n¡trógeno. La mezcla resultante se ag¡tó a 60 °C durante 5 horas. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en sílice, grad¡ente de eluc¡ón 0 a 6 % de MeOH en DCM. Las fracc¡ones puras se evaporaron para proporc¡onar un líquido amarillo. El producto crudo se purificó med¡ante cond¡c¡ones B de HPLC preparat¡va. Las fracc¡ones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporc¡onar (R)-4-((4-c¡clohex¡lfen¡l)am¡no)-2- (2-met¡lmorfol¡no)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na 8-ox¡do (11.0 mg, 8%) como un sól¡do amarillo. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 1.15 - 1.39 (m, 5H), 1.44 - 1.57 (m, 4H), 1.80 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 8.3 Hz, 4H) , 2.56 (s, 1H), 2.76 (dd, J = 13.4, 10.3 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.97 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.88 - 5.10 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.33 - 8.39 (m, 1H), 8.59 (dd, J = 6.4, 1.3 Hz, 1H). ES+ m/z [M H]+: 420, HPLC tR = 1.73 m¡n (99.4%).
Ejemplo 100: (R)-N-(4-c¡clohex¡lfen¡l)-6-et¡l-2-(2-met¡lmorfol¡no) p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na
Se añad¡ó d¡et¡lz¡nc (0.118 mL, 0.41 mmol) a (R)-6-bromo-N- (4-c¡clohex¡lfen¡l)-2-(2-met¡lmorfol¡no)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (200 mg, 0.41 mmol), Pd(dppf)Cl2 (303 mg, 0.41 mmol) en d¡oxano (2 mL) y a RT bajo n¡trógeno. La soluc¡ón resultante se agitó a 70 °C durante 5 horas. La mezcla de la reacc¡ón se añad¡ó a una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con MeOH al 0-10 % en DCM para dar el producto crudo como un sólido amarillo. El crudo se purificó med¡ante cond¡c¡ones B de HPLC preparat¡va. Las fracc¡ones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporc¡onar (R)-N-(4-c¡clohex¡lfen¡l)-6-et¡l-2-(2-met¡lmorfol¡no)p¡r¡do[2,3-d] p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (50.0 mg, 28%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 51.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.21 - 1.29 (m, 2H), 1.26 - 1.49 (m, 6H), 1.71 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 2.43 -2.50 (m, 1H), 2.60 -2.76 (m, 3H), 2.92 -3.04 (m, 1H), 3.43 -3.56 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 2H), 7.66 - 7.73 (m, 2H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H). ES+ m/z [M H]+: 432, HPLC tR = 1.70 min (99.9%).
Ejemplo 101: (R)-4-((4-ciclohexilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)pirido [2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
Se añadió cianuro de cobre (111 mg, 1.24 mmol) a (R)-6-bromo-N-(4-ciclohexil-fenil)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina (200 mg, 0.41 mmol) en DMF (2 mL) a RT bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 150 °C durante 6 horas. La mezcla de la reacción se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con MeOH al 0-10 % en DCM para dar el producto crudo como un sólido amarillo. El producto crudo se purificó mediante condiciones A de HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar (R)-4-((4-ciclohexilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo (80 mg, 45.0 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 1.07 - 1.30 (m, 4H), 1.30 - 1.61 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 9.3 Hz, 4H) , 2.34 -2.52 (m, 1H), 2.73 -2.87 (m, 1H), 3.05 -3.17 (m, 1H), 3.37 - 3.66 (m, 2H), 3.90 -3.98 (m, 1H), 4.32 - 4.77 ( m, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H). ES+m/z [M H]+: 429, HPLC tR = 3.35 min (98.3%).
Ejemplo 102: (R)-4-((4-ciclohexilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino) pirido[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de metilo
Se añadió acetato de paladio (0.023 g, 0.10 mmol) a DIEA (1.086 ml, 6.22 mmol), (R)-6-bromo-N-(4-ciclohexilfenil)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3- d]pirimidin-4-amina (1.0 g, 2.07 mmol) en MeOH (5,0 mL) y tolueno (5.00 mL) a RT bajo monóxido de carbono (60 atm). La solución resultante se agitó a 100 °C durante 36 horas. La mezcla de la reacción se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, gradiente de elución 0 a 5 % de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para producir un sólido amarillo.
El producto crudo se purificó mediante condiciones B de HPLC preparativa. Las fracciones que contienen el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar (R)-4-((4-ciclohexilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato de metilo (25.0 mg, 42%) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 51.08 - 1.30 (m, 4H), 1.31 - 1.50 (m, 4H), 1.65 - 1.88 (m, 5H), 2,.49-2.51 (m, 1H), 2.70 - 2.77 (m , 1H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.44 - 3.56 (m, 2H), 3.92 (s, 4H), 4.38 - 4.79 (m, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 7.65 - 7.74 (m, 2H), 9.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H). ES+ m/z [M H]+: 462, HPLC tR = 1.74 min (99.8%).
Ejemplo 103: ácido (R)-4-((4-ciclohexilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)pirido [2,3-d]pirimidin-6-carboxílico
Se añadió (R)-4-((4-ciclohexilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)pindo[2,3-d] pirimidina-6-carboxilato de metilo (150 mg, 0.32 mmol) a HCl 1 N (2 mL) a RT bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó a 60 °C durante 16 horas. El producto crudo se purificó mediante condiciones B de HPLC preparativa. Las fracciones que contienen el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar ácido (R)-4-((4-ciclohexilfenil) amino)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (20.00 mg, 34.4 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.22 - 1.27 (m, 1H), 1.34 - 1.49 (m, 4H), 1.64 -1.89 (m, 5H), 2.49 - 2.51 (m, 1H), 2.69 - 2.74 (m, 1H), 3.02 - 3.10 (m, 1H), 3.44 - 3.54 (m, 2H), 3.92 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.66 ( m, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 - 7.74 (m, 2H), 9.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H), 13.16 (s, 1H). ES+ m/z [M H]+: 448, HPLC tR = 1.74 min (98.1%).
Ejemplo 104: (R)-4-((4-c¡cloheg¡lfen¡l)am¡no)-2-(2-met¡lmorfol¡no)p¡r¡do [2,3-d]pirimidin-6-carboxamida
Se añadió (R)-4-((4-c¡clohex¡lfen¡l)am¡no)-2-(2-met¡lmorfol¡no)p¡r¡do[2,3-d] pirimidina-6-carboxilato de metilo (150 mg, 0.32 mmol) a NH3 en MeOH (4 mL) a RT bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó a 60 °C durante 16 horas. El crudo de la reacción se purificó mediante condiciones B de HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar (R)-4-((4-c¡clohex¡lfen¡l)am¡no)-2-(2-metilmorfol¡no)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-6-carboxam¡da (20.0 mg, 35 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 51.10 -1.27 (m, 4H), 1.31 -1.49 (m, 4H), 1.76 (dd, J = 10.9, 37.6 Hz, 5H), 2.33-2.50 (m, 1H), 2.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 3.42 - 3.59 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 9.19 (dd, J = 2.3, 23.8 Hz, 2H), 9.98 (s, 1H). ES+ m/z [M H]+: 447, HPLC tR = 1.42 min (99.5%).
Ejemplo 105: 4-((4-c¡clohex¡lfen¡l)am¡no)-2-(2-c¡cloprop¡lmorfol¡no) pir¡do[2,3-d]p¡r¡m¡din-6-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó utilizando el método descrito anteriormente para (R)-4-((4-ciclohex¡lfen¡l)am¡no)-2-(2-met¡lmorfolino)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-6-carboxam¡da. RMN 1H (300 MHz, DMSO) 50.28 (d, J = 20.5 Hz, 2H), 0.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 0.89 (s, 1H), 1.30 (d, J = 47.9 Hz, 5H ), 1.70 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 2.43-2.49 (m, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.85-2.93 (m, 1H) , 3.02-3.09 (m, 1H), 3.31-3.45 (m, 1H), 3.91 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.97 (s, 1H). ES+ m/z [M H]+: 473, HPLC tR = 1.66 min (99.4%).
Ejemplo 106: (R)-N-(4-c¡clohex¡lfen¡l)-6-metox¡-2-(2-met¡lmorfol¡no) pir¡do[2,3-d]p¡r¡m¡din-4-am¡na
Se añadió quinolin-6-ol (60.2 mg, 0.41 mmol) a (R)-6-bromo- N-(4-c¡clohex¡lfen¡l)-2-(2-met¡lmorfol¡no)pir¡do[2,3-d]pirim¡d¡n-4-am¡na (200 mg, 0.41 mmol), yoduro de cobre (I) (3.95 mg , 0.02 mmol) y fosfato tripotásico (176 mg, 0.83 mmol) en MeOH (6 mL) a RT bajo argón. La mezcla resultante se agitó a 110 °C durante 24 horas. La mezcla de la reacción se evaporó hasta la sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución 50 a 100% de MeOH en agua (0.1% de NH4HCO3). Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar un líquido amarillo. El líquido amarillo obtenido se purificó mediante condiciones B de HPLC preparativa. Las fracciones que contienen el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar (R)-N-(4-ciclohex¡lfen¡l)-6-metox¡-2- (2-metilmorfol¡no)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (10.0 mg, 5.5%) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.31 - 1.50 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.5 Hz , 1H), 1.81 (d, J = 8,.6 Hz, 4H), 2.32-2.49 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 13.1, 10.4 Hz, 1H), 2.90 - 3.01 (m, 1H), 3.43 - 3.54 (m, 2H), 3.91 (s, 4H), 4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 8.24 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H). ES+ m/z [M H]+: 434, HPLC tR= 1.89 min (99.6%).
Ejemplo 107: (R)-N-(4-((4-c¡cloheg¡lfen¡l)amino)-2-(2-met¡lmorfol¡no) pir¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-6-¡l)acetamida
Se añadió catalizador Brettphos de 3ra generación Pd (96 mg, 0.10 mmol) a Cs2CO3 (675 mg, 2.07 mmol), acetamida (184 mg, 3.11 mmol) y (R)-6-bromo-N-(4-ciclohexil fenil)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d]pirimidina-4-amina (500 mg, 1.04 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) a RT bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 5 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, gradiente de elución 0 a 10 % de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar (R)-N-(4-((4-ciclohexilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetamida (275 mg) como un sólido amarillo. El producto crudo obtenido (125 mg) se purificó mediante columna de HPLC preparativa: Columna XBridge Prep OBD C18 19 x 250 mm, 5 um; Fase Móvil A: Agua (10 mM de NH4HCO30.1% de NH3.H2O), Fase Móvil B: acetonitrilo; Tasa de flujo: 25 mL/min; Elución en gradiente, detección a 254/220 nm. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar (R)-N-(4-((4-ciclohexilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetamida (25 mg, 5%) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 51.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.20 - 1.49 (m, 5H), 1.76 (dd, J = 38.0, 10.7 Hz, 5H), 2.10 (s, 3H) , 2.49-2.51 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 13.3, 10.4 Hz, 1H), 2.91 - 3.02 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 12.0, 9.3 Hz, 2H), 3.85 - 3.93 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 33.9, 13.2 Hz, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.63 - 7.71 (m, 2H), 8.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.14 (s, 1H). ES+ m/z [M H]+: 461, HPLC tR = 1.59 min (97.7%).
Ejemplo 108: (R)-N4-(4-ciclohexilfenil)-2-(2-metilmorfolino)pirido [2,3-d]pirimidina-4,6-diamina
Se añadió (R)-N-(4-((4-ciclohexilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetamida (100 mg, 0.22 mmol) a HCl 1N de solución acuosa (1 mL) a RT. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 horas. El producto crudo se purificó mediante condiciones B de HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar (R)-N4-(4-ciclohexilfenil)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d]pirimidina-4,6-diamina (35.0 mg, 38.5 %) como un sólido amarillo.<r>M<n>1H (400 MHz, DMSO) 51.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.30 - 1.49 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 9.6 Hz, 4H), 2.46-2.51 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 13.0, 10.3 Hz, 1H), 2.85 - 2.97 (m, 1H), 3.43 - 3.56 (m, 2H) ), 3.89 (dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 - 7.74 (m, 3H), 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H). ES+ m/z [M H]+: 419, HPLC tR = 2.30 min (99.8%).
Ejemplo 109: N-(4-ciclohexilfenil)-6-isopropil-2-morfolino-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Se añadió gota a gota complejo de Borano-THF (3 mL, 3.00 mmol) a 4-((4-ciclohexilfenil)amino)-6-isopropil-2-morfolino-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona (120 mg, 0.28 mmol) en THF (3 mL) a rt bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a rt durante 18 horas. La mezcla de la reacción se inactivó con MeOH (5 mL) y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante condiciones A de HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar N-(4-ciclohexilfenil)-6-isopropil-2-morfolino-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-amina formiato (37.0 mg, 29.8 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 51.10 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.19 - 1.30 (m, 1H), 1.31 - 1.44 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 1.78 (d, J = 10.0 Hz, 4H), 2.41 - 2.46 (m, 1H), 2.72 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.69 (m, 10H), 3.75 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.11 - 7.17 (m, 2H), 7.55 - 7.63 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.56 (s, 1H). ES+ m/z [M H]+: 422, HPLC tR = 2.30 min (98.2%).
Ejemplo 110: (R)-N-(4-ciclohegilfenil)-6-isopropil-2-(2-metilmorfolino)- 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Se preparó (R)-N-(4-c¡clohex¡lfen¡l)-6-¡soprop¡l-2-(2-met¡lmorfol¡no)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na formiato ut¡l¡zando el método descr¡to para N-(4-c¡clohex¡lfen¡l)-6-¡soprop¡l-2-morfol¡no-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 81.12 (dd, J = 6.2, 16.1 Hz, 9H), 1.19 - 1.29 (m, 1H), 1.35 - 1.40 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 9.8 Hz, 4H), 2.65 - 2.76 (m, 1H), 2.87 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.41 - 3.56 (m, 3H), 3.70 (d, J = 35.7 Hz, 5H), 3.87 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 12.9, 32.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.56 (s, 1H). ES+ m/z [M H]+: 436, HPLC tR = 1.47 m¡n (99.0%).
Ejemplo 111: 2-{4-[(4-ddoheg¡lfen¡l)am¡no]-2-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-N,N-d¡met¡lacetam¡da
Ejemplo 111 paso 1: terc-but¡lo 2-cloro-4-((4-c¡clohex¡lfen¡l)am¡no)-5,7- d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡na-6-carbox¡lato
Se añad¡ó 4-c¡clohex¡lan¡l¡na (3.02 g, 17.23 mmol) a DIEA (3.61 ml, 20.68 mmol) y terc-but¡lo 2,4-d¡cloro-5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡na- 6-carbox¡lato (5 g, 17.23 mmol) en DMSO (25 mL). La mezcla resultante se ag¡tó a 65 °C durante 16 horas. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarrápida en síl¡ce, grad¡ente de eluc¡ón de 0 a 20 % de MeOH en DCM. Las fracc¡ones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporc¡onar terc-but¡lo 2-cloro-4-((4-c¡clohex¡lfen¡l)am¡no)-5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡na-6-carbox¡lato (7.78 g, 105 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 81.20 - 1.26 (m, 1H), 1.26 - 1.41 (m, 4H), 1.47 (d, J = 4.7 Hz, 9H), 1.71 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 1.80 (d, J = 9.8 Hz, 4H), 2.50 - 2.51 (m, 1H), 4.39 - 4.49 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 9.49 (d, J = 12.3 Hz, 1H). ES+ m/z [M H]+: 429, HPLC tR = 1.71 m¡n (96.7%).
Ejemplo 111, paso 2: terc-but¡lo 4-((4-ddohex¡lfen¡l)am¡no)-2- (3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[3, 4-d]p¡r¡m¡d¡na-6-carbox¡lato
Se añad¡ó PD(PPh)3)<4>(1.347 g, 1.17 mmol) a Cs<2>CO3 (7.60 g, 23.31 mmol), 2-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (2.69 g, 12.82 mmol) y terc-butílo 2-cloro-4-((4-c¡clohex¡lfen¡l)am¡no)-5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo [3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-6-carbox¡lato (5 g, 11.66 mmol) en agua (10 mL) y 1,4-d¡oxano (50 mL). La mezcla resultante se ag¡tó a 80 °C durante 14 horas. La mezcla de la reacc¡ón se concentró y se d¡luyó con EtOAc (100 mL) y se lavó secuenc¡almente con agua (2 x 100 mL) y salmuera saturada (75 mL). La capa orgán¡ca se secó sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar el producto crudo. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en síl¡ce, grad¡ente de eluc¡ón 0 a 20 % de MeOH en DCM. Las fracc¡ones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporc¡onar terc-but¡lo 4-((4-c¡clohex¡lfen¡l)am¡no)-2-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-5,7-d¡h¡dro-6Hpirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato (6.62 g, 119 %) como un sólido blanco. ES+ m/z [M H]+: 477, HPLC tR = 1.42 min (92.7%).
Ejemplo 111, Paso 3: N-(4-ciclohexilfenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Se añadió terc-Butilo 4-((4-ciclohexilfenil)amino)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato (6.622 g, 13.89 mmol) a HCl en 1 ,4-dioxano (4 M, 20 mL). La mezcla resultante se agitó a RT durante 4 horas.
La mezcla se filtró para proporcionar clorhidrato de N-(4-ciclohexilfenil)-2-(3,6-dihidro-2H- piran-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (3.69 g, 64 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, Dm So ) 51.14 - 1.29 (m, 1H), 1.32 - 1.43 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 9.3 Hz, 4H) , 2.38 - 2.49 (m, 1H), 2.49 - 2.56 (m, 3H), 3.36 (s, 1H), 3.78 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 - 7.73 (m, 2H), 8.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H). ES+ m/z [M H]+: 377, HPLC tR = 1.18 min (95.1%). Ejemplo 111, Paso 4: 2-(4-((4-ciclohexilfenil)amino)-2-(3,6-dihidro-2H-piran -4-il)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-N,N-dimetilacetamida
Se añadió 2-bromo-N,N-dimetilacetamida (88 mg, 0.53 mmol) a N-(4-ciclohexilfenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (200 mg, 0.53 mmol) y DiEa (0.278ml, 1.59 mmol) en DMF (2 mL) a RT. La mezcla resultante se agitó a RT durante 16 horas. La mezcla de la reacción se purificó mediante H<p>L<c>preparativa: Columna XBridge Shield RP18 OBD Columna 19 * 250 mm, 10 um; Fase Móvil A: Agua (0.1% de ácido fórmico), Fase Móvil B: acetonitrilo; Tasa de flujo: 25 mL/min; Elución en gradiente con detección a 254/220 nm. Las fracciones que contienen el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 2-(4-((4-ciclohexilfenil)amino)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-N,N-dimetilacetamida formiato (13.0 mg, 5%) como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 51.19 - 1.27 (m, 1H), 1.32 - 1.47 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 9.8 Hz, 4H) , 2.49 - 2.50 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.80 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.00 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.13 - 7.20 (m, 2H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.78 (s, 1H). ES+ m/z [M H]+: 462, HPLC tR = 2.34 min (96.0%).
Ejemplo 112: N-(4-ciclohegilfenil)-2-(2-ciclopropilmorfolino)-6-(1-metil piperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Ejemplo 112, Paso 1: terc-butilo 4-((4-ciclohexilfenil)amino)-2-(2-ciclopropil morfolino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato
Se añadió 2-ciclopropilmorfolina (178 mg, 1.40 mmol) a terc-butilo 2-cloro-4-((4-ciclohexilfenil)amino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato (600 mg, 1.40 mmol) y DIEA (0.489 mL, 2.80 mmol) en DMSO (3 mL) a rt. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución 80 a 100% de MeOH en agua (0.1% de NH<4>HCO<3>). Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar terc-butilo 4-((4-ciclohexilfenil)amino)-2-(2-ciclopropilmorfolino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6- carboxilato (625 mg, 86 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 80.29 (dd, J = 4.6, 9.6 Hz, 1H), 0.35 - 0.44 (m, 1H), 0.49 - 0.63 (m, 2H), 0.84 - 0.96 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.37 - 1.50 (m, 4H), 1,54 (s, 9H), 1,77 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,87 (d, J = 8,7 Hz, 4H ), 2,49 (s, 1H), 2,73 (ddd, J = 2,3, 8,1, 10,4 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.4, 12.9 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 3.5, 11.7, 13.3 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 2.8, 11,6 Hz, 1H), 3.90 - 3.98 (m, 1H), 4.30 - 4.39 (m, 3H), 4.41 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, 2H), 7.49 - 7.56 (m, 2H). ES+ m/z [M H]+: 520, HPLC tR = 1.79 min (97.8%).
Ejemplo 112, Paso 2: N-(4-ciclohexilfenil)-2-(2-ciclopropilmorfolino)-6,7- dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Se añadió terc-butilo 4-((4-ciclohexilfenil)amino)-2-(2-ciclopropilmorfolino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato (615 mg, 1.18 mmol) en HCl en 1,4-dioxano (8 mL) a rt. La mezcla resultante se agitó a rt durante 1 hora. La mezcla de la reacción se filtró a través de EA para proporcionar clorhidrato de N-(4-ciclohexilfenil)-2-(2-ciclopropilmorfolino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (510 mg, 103 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 80.24 - 0.28 (m, 1H), 0.28 - 0.37 (m, 1H), 0.43 - 0.53 (m, 2H), 0.82 - 0.95 (m, 1H), 1.22 - 1.27 (m , 1H), 1.30 - 1.47 (m, 4H), 1.67 - 1.75 (m, 1H), 1.79 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 2.76 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 10.4, 13.1 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.42 (td, J = 2.7, 11.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.91 (dd, J = 3.1 , 11.4 Hz, 1H), 4.23 -4.52 (m, 6H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 7.54 - 7.61 (m, 2H), 9.72 (s, 1H), 10.14 (s, 2H). ES+ m/z [M H]+: 420, HPLC tR = 1.14 min (99.8%).
Ejemplo 112, Paso 3: N-(4-ciclohexilfenil)-2-(2-ciclopropilmorfolino)-6- (1-metilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Se añadió AcOH (0.126 ml, 2.19 mmol) a clorhidrato de N-(4-ciclohexilfenil)-2- (2-ciclopropilmorfolino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0.22 mmol), 1-metilpiperidin-4-ona (74.4 mg, 0.66 mmol) y DIEA (0.115 ml, 0.66 mmol) en DCM (3 mL) a rt. La mezcla resultante se agitó a rt durante 30 min. A la mezcla anterior se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (139 mg, 0.66 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 16 horas. El solvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se disolvió en MeOH (5 mL). El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución 90 a 100% de MeOH en agua (0.1% de NH<4>HCO<3>). Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar el producto como un sólido blanco. El producto obtenido se purificó mediante HPLC preparativa: Columna Kinetex EVO C18 30 * 150, 5 um; Fase Móvil A: Agua (10 mM de NH<4>HCO<3>), Fase Móvil B: acetonitrilo; Tasa de flujo: 60 mL/min; Elución en gradiente con detección a 254/220 nm. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar N-(4-ciclohexilfenil)-2-(2-ciclopropilmorfolino)-6-(1-metilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-4-amina (32.5 mg, 28.7 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 80.19 - 0.37 (m, 2H), 0.45 - 0.52 (m, 2H), 0.87 (s, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.27 - 1.53 (m, 6H), 1.63 - 1.86 (m, 7H), 1.95 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.69 -2.76 (m, 4H), 2.84 - 2.94 (m, 1H), 3.33 - 3.43 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.87 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H). ES+ m/z [M H]+: 517, HPLC tR = 1.05 min (97.4%).
Ensayo biológico
Se utilizó un ensayo basado en FLIPR de transporte de talio para medir la capacidad de los compuestos para activar a KCC2. La actividad de KCC2 se evalúa midiendo la afluencia de Tl+ dependiente de KCC2 en una célula que está expresando KCC2. El protocolo del ensayo se basó en los descritos por Delpireet al(Proc Natl Acad Sci USA. 2009 Mar 31; 106(13): 5383-5388) y Zhanget al(Journal of Biomolecular Screening 15(2): 2010).
Preparación de células HEK que expresan KCC2
KCC2 fue sintetizado y optimizado con codones por GeneArt basándose en la secuencia de Uniprot Q9H2X9. La secuencia final se subclonó en pcDNA3.1.
Las células HEK293 se cultivaron en pilas de células de 10 capas a 37 °C, 5% de CO<2>, en MAMD, suero fetal de ternera al 10% y 2 mM de glutamina. Las células se desprendieron retirando el medio y lavando la pila de células con 100 ml de PBS. Se eliminó el PBS y se agregaron 100 ml de 1x TrypLE y la pila de células se regresó a 37 °C durante 5 minutos. Posteriormente se contaron las células desprendidas en un contador Vi Cell y se centrifugaron durante 10 minutos a 1250 rpm en una centrífuga Sorval Legend. Las células se diluyeron en tampón de electroporación Maxcyte a 4x la concentración final y se centrifugaron como anteriormente. El sedimento celular se resuspendió a 1x108/células por ml y se electroporaron en una bolsa Maxcyte Cl 2.2 en una máquina Maxcyte STX a través el programa HEK293 con 200 ug/ml de ADN de plásmido. Luego se permitió que las células se recuperaran durante 30 minutos antes de agregarlas a 500 ml de PBS y posteriormente se contaron nuevamente en el contador Vi Cell. Después las células se congelaron en una congelación de tasa fija en medio completo al 90 %, DMSO al 10 %.
Procedimiento del ensayo de talio para KCC2
Todos los reactivos se dispensaron utilizando un Mulitdrop Combi a menos que se indique lo contrario. Todas las composiciones de tampón propiedad de FluXOR Invitrogen se mencionan en las tablas a continuación.
Las células HEK293 KCC2 se recolectaron a una densidad de 3.33 * 105 células/Ml en medio completo (MAMD, Sigma, D6546, 10 % de suero fetal de ternera y 1 % de Glutamax) y 30 pl por pocillo sembradas en placas de 384 pocillos revestidas con PDL de color negro transparente (Corning, 354663). Se dejó a las células a R<t>durante 20 minutos para que se asienten antes de incubarlas durante 48 h a 37 °C, 5% de CO<2>. Después de la incubación, se realizaron tres pasos de lavado en HBSS (Sigma, H6648) utilizando un lavador de células Biotek con la aspiración final dejando 20 pl de volumen residual de HBSS en cada pocillo. Posteriormente se añaden otros 20 pl tinte de carga de talio por pocillo de (1 h, RT, protección de la luz). Se agregaron 5 pl de compuestos de prueba (concentración máxima de 100 pM, diluciones 1:2, curva de 12 puntos) utilizando el FLIPR TETRA y se incubaron a RT durante 90 minutos en la oscuridad. Después de la incubación del compuesto, la respuesta del flujo de talio se lee en FLIPR TETRA (por ejemplo, 515-575 nm) el cual se inicia mediante FLIRR TETRA dispensando 5 pL de tampón de estímulo en cada pocillo. Los registros se miden cada 1 segundo durante 120 segundos. El flujo de talio a 120 s fue utilizado para determinar la EC<50>.
Reactivos para el ensayo de KCC2:
Tampón de ensayo
Para 100 ml
El pH ajustado a 7.4 utilizando NaOH
Tampón de Carga
Para 10 ml
El tampón de carga debe prepararse fresco en el día del ensayo.
Tampón del compuesto: Tampón de ensayo con 1 jL de bumetanida por 10 ml. Tampón del estímulo
Para 10 ml
Actividad de los ejemplos en el ensayo de talio de KCC2.
Todos los compuestos mostraron Emax >140% de la señal de DMSO.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    R<1>se selecciona de C<2>-<6>alquilo; C<2>-<6>alquenilo; C<2>-<6>alquinilo; C<2>-<6>alcoxi; C<2>-<6>alqueniloxi; C<2>-<6>alquiniloxi; C<3>-<7>cidoalquilo; -O-C<3>-<7>cidoalquilo; C<6>-<10>arilo; -O-(CH<2>)m-C<6>-<10>arilo; heteroarilo de<6>miembros; y tiofenilo; en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con<1>,<2>o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>y en el que arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con<1>o<2>sustituyentes seleccionados de -halo, -C<1>-<3>alquilo, -C i-8alcoxi y -C2-8alquiniloxi en el que -C i-<3>alquilo, -C i-8alcoxi y -C2-8alquiniloxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF3, -NHC(O)OC1-6alquilo o dos sustituyentes junto con el carbono al cual están unidos forman diazirinilo; R<2>se selecciona de -H; -halo; y C1-3alquilo opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF3; A se selecciona de:
    o un N-óxido del mismo; R3 se selecciona de -H; -C1-6alquilo; -C2-6alquenilo; -C2-6alquinilo; -C3-7cicloalquilo; y un heterocicloalquilo de 5 o<6>miembros; en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por 1,2 o 3 grupos seleccionados de -F, -CF3, -C1-3alquilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -F, -CF3, -C(O)NR8R9 y -NR8R9; R4a y R4b se seleccionan independientemente cada uno de -H y -C1-3 alquilo opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y CF3; R4c y R4d se seleccionan independientemente cada uno de -H y -C1-3 alquilo opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y CF3; o R4c y R4d junto con el carbono al cual están unidos representan carbonilo; R5a, R5b, R5c y R5d se seleccionan independientemente cada uno de -H y -C1-3 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y CF3; R6 se selecciona de -H; -halo; -NH2; -CN; -C1-3alquilo opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y CF3; -C1-3alcoxi opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>; -C(O)O-C<1-3>alquilo; -C(O)NR8R9; -C(O)OH; y -NHC(O)-C<1-3>alquilo; R7 se selecciona de NR10R11; un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros; y un heteroarilo monocíclico de 5 o<6>miembros; en el que el heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 grupos seleccionados de -CN; -C^alquilo opcionalmente sustituido con<1 , 2>o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>y -OH; -C<1-3>alcoxi opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y CF<3>; -C(O)OH; -C<1>-<3>alquileno-NHC(O)C<1-6>alquilo; -C<1-3>alquileno-NHC(O)OC<1-6>alquilo; y C<3-5>cicloalquilo; o el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes en el mismo anillo de carbono el cual junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros; y en el que cuando R7 es morfolinilo y R1 es un fenilo no sustituido, R2 no es -H; R8 y R9 se seleccionan independientemente cada uno de -H y -C^alquilo; R10 es -C1-6alquilo; R11 se selecciona de -C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -F y -C1-3alcoxi; y -(CH<2>)nR12; R12 es un heteroarilo de 5 o<6>miembros, un cicloalquilo de 3 a 5 miembros o un heterocicloalquilo de 3 a<6>miembros; m es<0>o<1>; y n es 1,2 o 3.
  2. 2. El compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1, en el que A es
    y R3, R4a, R4b, R4c y R4d son como se definen en la reivindicación 1.
  3. 3. El compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1, en el que A es
    y R5a, R5b, R5c y R5d son como se definen en la reivindicación 1.
  4. 4. El compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1, en el que A es
    o un N-óxido del mismo y R<6>es como se define en la reivindicación 1.
  5. 5. El compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que R<1>se selecciona de C<2>-<6>alquilo; C<2>-<6>alcoxi; C<3>-<7>cicloalquilo; -O-C<3>-<7>cicloalquilo; C6-i<0>arilo; -O-(CH<2>)m-C<6>-<10>arilo; y tiofenilo, en el que el alquilo, alcoxi y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>y en el que arilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -halo, -C<1>-<3>alquilo, -C1-8alcoxi y -C2-8alquiniloxi en el que -C<1>-<3>alquilo, -C1-8alcoxi y -C2-8alquiniloxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>y -NHC(O)O-C1-6alquilo o dos sustituyentes junto con el carbono al cual están unidos forman diazirinilo. <6>.
  6. El compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R<1>se selecciona de -CH<2>CF3; -CF<2>CF3; propilo; butilo; pentilo; propoxi; ciclobutilo; ciclohexilo; -O-ciclopentilo; fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -CH3, -O-(CH<2>)<5>C=CH, -O-(CH2)7, -O-(CH<2>)<2>C(N=N)(CH<2>)<2>C=CH, -O-(CH<2>)<2>NHC(O)OC(CH)<3>)<3>, -O-CH<2>C=CH, -O-(CH<2>)<5>CF<3>y -O-(CH<2>)<7>; -O-fenilo opcionalmente sustituido con -F; -O-CH2-fenilo y tiofenilo; y/o R<2>es -H, -F o metilo.
  7. 7. El compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 y 5 a<6>, en el que R<3>es etilo, i-propilo, propinilo, -CH<2>C=CH, -(CH<2>)<2>N(CH)<3>)<2>, -(CH<2>)<3>N(CH)<3>)<2>, -CH<2>C(O)N(CH<3)2>o N-metilpiperidina; y/o R4a y R4b son ambos -H; y/o R4d y R4c junto con el carbono al cual están unidos representan carbonilo. <8>.
  8. El compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1,3 y 5 a<6>, en el que R5a, R5b, R5cy R5d son cada uno -H; o R6 se selecciona de -H, -Br, -NH<2>, -CN, metoxi, etilo, -C(O)OCHs, -C(O)NH<2>, -C(O)OH y -NHC(O)CHs.
  9. 9. El compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R7 es un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros seleccionado de morfolinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolilo, tiomorfolinilo y 3,4-dihidro-2H-piranilo; un heteroarilo monocíclico de 5 o<6>miembros seleccionado de piridinilo, dihidropiranilo, imidazolilo, oxazolilo, imidazolilo y tiazolilo; en el que el heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de: -CN; -C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F, -CF<3>y -OH; -C^alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -F y -CF<3>; -C(O)OH; -C<1-3>alquileno-NHC(O)C<1>-6alquilo; -C<1-3>alquileno-NHC(O)OC<1-6>alquilo; y C<3-5>cicloalquilo; o el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes en el mismo anillo de carbono el cual junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros; y preferiblemente seleccionado de: -CN, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, metoxi, -CH<2>CF<3>, -CH<2>OH, -CH<2>CH<2>OH, -C(O)OH, - (CH<2>)<2>NHC(O)CH<3>y -CH<2>NHC(O)OC(CH<3>)<3>; o el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes en el mismo anillo de carbono el cual junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un tetrahidropiranilo.
  10. 10. El compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a<8>, en el que R7 es NR10R11, y en el que preferiblemente R8y R9 son ambos -H o ambos son metilo; y/o en el que R10 se selecciona de metilo, etilo y propilo; y/o en el que R11 se selecciona de etilo, -CH<2>CHF<2>, propilo, -(CH<2>)<2>O(CH<2>)<2>y -(CH<2>)nR12; y/o en el que R12 se selecciona de isoxazolilo, oxadiazolilo, ciclopropilo, parazinilo, tetrahidrofuranilo y piridinilo.
  11. 11. El compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es un compuesto de la Fórmula II :
    en el que R1, R2, R3, R4a, R4b y R<7>como se define para la Fórmula (I) en la reivindicación 1; o
    en el que R1, R2, R5a, R5b, R5c, R5d y R<7>son como se definen en la reivindicación 1; o en el que el compuesto es un compuesto de la Fórmula (IV), o un N-óxido del mismo:
    en el que R1, R2, R<6>y R<7>son como se definen para la Fórmula (I) en la reivindicación 1.
  12. 12. El compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en la reivindicación<1>, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 2-(dietilamino)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(2-ciclopropilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 6- (propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-2-(1,3-tilazolidin-3-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7- ona; 6- (propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-2-(tiomorfolin-4-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3, 4-d]pirimidin-7-ona; 2-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-[(2S,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7- ona; 2-(3-metilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-(2-ciclopropilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7 -ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(2-metilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-((2R)-ciclopropilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d ]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-((2S)-ciclopropilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d ]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-6-(propan-2-il)-2-[2-(2,2,2-trifluoroetil)morfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; terc-butil{[(2R)-4-{4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-7-oxo-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il}morfolin-<2>-il] metil }carbamato; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-6-(propan-2-il)-2-[2-(propan-2-il)morfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-6-(propan-2-il)-2-(I,3-tiazolidin-3-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d ]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-[(2-etoxietil)(metil)amino]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(2-etilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidina-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-{metil[(1,2-oxazol-3-il)metil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-{metil[2-(1,2,4-oxadiazol-3-il)etil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(1,4-oxazepan-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(1,9-dioxa-4-azaespiro[5.5]undecan-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(3-metoxipirrolidin-1-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-[2-(2-hidroxietil)morfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(dipropilamino)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidina -7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-[3-(hidroximetil)morfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-{metil[(pirazin-2-il)metil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(dietilamino)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-{metil[(oxolan-2-il)metil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-[(2,2-difluoroetil)(metil)amino]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-{metil[2-(piridin-2-il)etil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; ácido (3S)-4-{4-[(4-cidohexilfenil)amino]-7-oxo-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il}morfolin-3-carboxílico; N-[2-(4-{4-[(4-cidohexilfenil)amino]-7-oxo-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il}morfolin-2-il)etil]acetamida; 6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-2-(piridin-4-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-{4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-7-oxo-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il}piridina-2-carbonitrilo; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(2-metoxipiridin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(2-metilpiridin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3 ,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-6-(propan-2-il)-2-(piridin-4-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(1,3-oxazol-5-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-6-(propan-2-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-{[4-(4-fluorofenoxi)feml]amo}-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-(2-ciclopropilmorfolin-4-il)-4-({4'-[(hept-6-in-1-il)oxi][1,1'-bifenil]-4-il}amonio)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-(2-ciclopropilmorfolin-4-il)-4-{[4'-(heptiloxi)[1,1'-bifenil]-4-il]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4'-{2-[3-(but-3-in-1-il)-3H-diaziren-3-il]etoxi}[1,1'-bifenil]-4-il)amino]-2-(2-ciclopropil-morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-4-[(4-pentilfenil)amino]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-{[4-(butan-2-il)fenil]amino}-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-{[4-(benciloxi)fenil]amino}-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-(2-ciclopropilmorfolin-4-il)-4-{[4-(pentafluoroetil)fenil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-7-ona; 2-(2-ciclopropilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-[(4-propilfenil)amino]-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-4-[(4-propilfenil)amino]-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-4-{[4-(pentafluoroetil)fenil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-(2-ciclopropilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-({4-[(propan-2-il)oxi]fenil}amino)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ciclobutilfenil)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-{[4-(ciclopentiloxi)fenil]amino}-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-4-{[4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; ferc-buf//{2-[(4'-{[2-(2-ddopropilmorfolin-4-il)-7-oxo-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il]ammo}[1,1'-bifeml]-4-il)oxi]etil}carbamato; 6- etil-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-4-{[4-(propan-2-il)feml]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3, 4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-cidohexilfenil)amino]-6-etil-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; terc-butilo {2-[(4'-{[2-(morfolin-4-il)-7-oxo-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]etil}carbamato; 4-[(4'-{2-[3-(but-3-in-1-il)-3H-diaziren-3-il]etoxi } [1,1'-bifenil]-4-il)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-({4'-[(prop-2-in-1-il)oxi][1,1'-bifenil]-4-il}amino)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7- ona; 4-[(4-cidohexilfenil)amino]-6-[3-(dimetilamino)propil]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-cidohexilfenil)amino]-6-[2-(dimetilamino)etil]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-cidobutilfenil)amino]-6-[3-(dimetilamino)propil]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3, 4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-cidobutilfenil)amino]-6-[2-(dimetilamino)etil]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-(morfolin-4-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-6-(prop-2-in-1-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-ddohexilfeml)amino]-2-(oxan-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-(1H-imidazol-1-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)amino]-6-(propan-2-ilo)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-{2-[3-(but-3-in-1-il)-3H-diaziren-3-il]etoxi}[1,1-bifenil]-4-il)amino]-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona ; 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-[(2-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)amino]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-(morfolin-4-il)-4-{[4-(pentafluoroetil)fenil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(2-fluoro[1,1'-bifenil] -4-il)amino] -2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(3',4'-didoro[1,1'-bifenil]-4-il)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-terc-butilfenil)amino]-2-(morfofin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin -7-ona; 4-[(2-metil[1,1'-bifenil]-4-il)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-ona; 4-[(4-cloro[1,1-bifenii]-4-ii)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-ii)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; N-(4-cidohexilfenil)-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-5,7-dihidrofuro [3,4-d]pirimidin-4-amina; N-(4-cidobutilfenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina; N-(4-ciclohexilfenii)-2-(2-ciclopropilmorfolin-4-il)-5,7-dihidrofuro [3,4-d]pirimidin-4-amina; 2-(2-cidopropilmorfolin-4-il)-N-[4'-(heptiloxi)[1,1'-bifenil]-4-il]-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina; 2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-N-(4-[(6,6,6-trifluorohexil)oxi][1,1-bifenil]-4-il}-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina; N-(4-cidohexilfenil)-2-(2-metilpiridin-4-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina; N-(4-cidohexilfenil)-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina; 6-bromo-N-(4-cidohexilfenil)-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(4-cidohexilfenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(4-cidohexilfenil)-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-8-oxo-8lambda~5— pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(4-cidohexilfenil)-6-etil-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina; 4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo; metilo 4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato; ácido 4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico; 4-[(4-cidohexilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(2-ciclopropilmorfolin-4-il)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; N-(4-ciclohexilfenil)-6-metoxi-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-{4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-6-il}acetamida; N~<4>—(4-ciclohexilfenil)-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidina-4,6-diamina; N-(4-ciclohexilfenil)-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; N-(4-ddohexilfenil)-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-4-amina; 2-{4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il}-N,N-dimetilacetamida; N-(4-ciclohexilfenil)-2-(2-ciclopropilmorfolin-4-il)-6-(1-metilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-d]pirimidin- 4-amina; 2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(tiofen-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona; 2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(tiofen-3-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona;
  13. 13. El compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el compuesto es 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il] -6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona.
  14. 14. El compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el compuesto es (R)-N-(4-ciclohexilfenil)-2-(2-metilmorfolino)-5,7- dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina.
  15. 15. El compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el compuesto es (R)-4-((4-ciclohexilfenil)amino)-6-(3-(dimetilamino)propil)-2-(2-metilmorfolino)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona.
  16. 16. El compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el compuesto es 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4- il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-ona.
  17. 17. El compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el compuesto es (R)-4-((4-ciclohexilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)pirido [2,3-d]pirimidina-<6>-carbonitrilo.
  18. 18. El compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el compuesto es 4-((4-ciclohexilfenil)amino)-2-(2-ciclopropilmorfolino) pirido[2,3-d] pirimidina-<6>-carboxamida.
  19. 19. Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones<1>a 18, para utilizar en el tratamiento de un trastorno neurológico, preferiblemente un trastorno neurológico seleccionado de epilepsia, dolor, trastornos del espectro autista, cognición, ansiedad y esclerosis lateral amiotrófica.
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