KR20220152319A - Kcc2로서 융합된 아미노 피리미딘 화합물들 - Google Patents

Kcc2로서 융합된 아미노 피리미딘 화합물들 Download PDF

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KR20220152319A
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아스트라제네카 에이비이
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Abstract

융합된(Fused) 아미노 피리미딘(Pyrimidine) 화합물들
본 발명은 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00133

또는 그것의 약학적으로 허용되는 염들, 여기서 R1, R2, R7 및 고리 A는 상세한 설명에서 정의된 임의의 의미들을 가지며; 그들의 준비 과정(process); 그들을 포함하는 약학적 조성물들 및 KCC2 매개 질환들(mediated diseases) 치료에서 그들의 용도에 관한 것이다.

Description

KCC2로서 융합된 아미노 피리미딘 화합물들
본 명세서는 일반적으로 융합된 아미노 피리미딘 화합물들 및 그것의 약학적으로 허용되는 염들에 관한 것이다. 이 화합물들 및 그들의 약학적으로 허용되는 염들은 선택적으로 KCC2를 조절하고(modulate), 따라서 본 명세서는 또한 신경 장애들을 포함하는, KCC2 매개 질환(mediated disease)을 치료하거나 예방하기 위한 이러한 화합물들 및 그것의 염들의 용도에 관한 것이다. 본 명세서는 또한 이러한 화합물들 및 염들을 포함하는 약학적 조성물들; 이러한 화합물들 및 염들의 제조 방법들; 및 이러한 화합물들 및 염들을 사용하여, 신경 장애들을 포함하는, KCC2 매개 질환을 치료하는 방법들에 관한 것이다.
KCC2는 억제성 신경전달(inhibitory neurotransmission)에 핵심적인 역할을 하는, SLC12A5 유전자에 의해 암호화된(encoded), 전기-중성 막 수송체(electro-neutral membrane transporter)이다. KCC2는 뉴런들(neurons)의 막(membrane)을 가로질러 K+ 및 Cl- 이온들의 유출(efflux)을 결합하여(couples), 낮은 세포내(intracellular) 염화물(chloride) 농도를 유지한다. 염화물의 낮은 세포내 수준들(levels)은 GABAA 수용체(receptor)-매개 신호전달(mediated signalling)에 필수적이며, 그것은 Cl- 이온들의 리간드 게이티드 유입(ligand gated influx)에 의존하여(relying as) 신경 막(neuronal membrane)을 과분극시켜(hyperpolarise), 활동 포텐셜 발화(action potential firing)의 억제를 초래한다.
GABAA 신호전달(signalling)은 성인 뇌의 주요 억제성 신경전달물질 메커니즘(neurotransmitter mechanism)이며, 결과적으로 KCC2는 정상적인(normal) 신경발달(neurodevelopment)과 다양한 신경 장애들에 중요한 역할을 한다. KCC2의 감소된 활성(activity)은 뇌전증 (Galanopoulou et al, Epilepsia 2007;48:14-18; Huberfield et al, The Journal of Neuroscience (2007) 27, 9866-9873), 신경성 동통(neuropathic pain) (Price et al, Curr Top Med Chem 2005;5:547-555), 레트증후군(Rett's syndrome) (Tang et al, 2019, Translational Medicine, 11(503)), 자폐증(autism) (Tyzio et al, Science 343, 675-679, Merner et al, Frontiers in cellular neuroscience 9, 2015), 정신병들(mental disorders), 척수외상(spinal cord injury) (Boulenguez et al, Nature Medicine 2010, 16, 302-307) 및 ALS (Fuchs et al, Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, Volume 69, Issue 10, October 2010, Pages 1057-1070)와 같은 신경 과다흥분성(neuronal hyperexcitability)이 있는 상태들을 포함하는 신경 장애들의 발병(pathogenesis)과 관련이 있다(implicated in).
KCC2의 발현 수준(expression level) 또는 활성을 증가시키는 것은 신경 과다흥분성과 관련된 질병들을 치료하기 위한 치료적 접근이다. KCC2는 뉴런들에서 우선적으로 발현되어, 신경 장애들에 대한 이상적인 약물 표적(ideal drug target)이 된다.
생쥐들에서 KCC2의 유전적 녹다운(genetic knockdown)은 네트워크 과다흥분성 및 자발적인 발작 활성(spontaneous seizure activity) (Hubner et al, Neuron 2001:30:515-524; Woo et al, Hippocampus 2002; 12:258-268)으로 이어진다(leads to).
KCC2 유전자(gene)에서 돌연변이들(Mutations)은 뇌전증 환자에게서 발견되었고 (Duy et al, Front Cell Neurosci. 2019; 13: 515), KCC2 기능장애(dysfunction) 및 뇌전증 사이의 연결을 강화하고, Cl- 압출(extrusion)을 증가시키는 수단들(means)로서 KCC2 활성화(activation)의 접근을 지원하며, GABA 억제(inhibition)를 회복하고 그리고 난치성(refractory) 뇌전증 및 뇌전증 중첩증(status epilepticus)과 같은 장애들을 치료한다.
뇌전증 중첩증(Status epilepticus)은 신경 작용제(nerve agents)로 인해 발생할 수 있으며 (de Araujo Furtado et al, 2012, NeuroToxicology, 33(6), 1476-1490) 그리고 KCC2의 활성화(activation)는 잠재적인 치료적 옵션(potential therapeutic option)이다.
최근에 그것의 조절 부위들(regulatory sites)의 유전적 변형(genetic modification)에 의해 KCC2 활성을 강화하는 것(potentiating)이 쥐들에서 발작들의 발명과 중증도(onset and severity of seizures)를 제한하기에 충분하다는 것이 밝혀졌다(Moore et al, Proc Natl Acad Sci USA. 2018 Oct 2; 115(40): 10166-10171).
KCC2 활성(activity)은 STK39 및 OSR1에 의한 T1007에서의 인산화반응(phosphorylation)을 포함하는 많은 조절 부위들(regulation sites)에서의 인산화반응에 의해 조절된다(modulated)(Cordshagen et al, Journal of Biological Chemistry 2018, 293, 16984-16993). KCC2 세포 표면 발현(cell surface expression)은 S940에서의 인산화반응에 의해 조절된다(regulated).
소 분자들(small molecules)과의 상호작용에 의한 KCC2의 직접적인 조절(Direct modulation)이 보고되었다. Delpire et al (Proc Natl Acad Sci USA. 2009 Mar 31; 106(13): 5383-5388)은 KCC2의 소 분자 억제제들을 식별하기 위한 분석을 설명하고, Zhang et al (Journal of Biomolecular Screening 15(2): 2010)은 KCC2의 양성 조절자들(positive modulators)을 식별하기 위해 사용된 분석을 설명한다.
KCC2를 활성화하고 따라서 신경 장애들의 치료에 유용한 신규 화합물들에 대한 필요성이 존재한다.
간략하게, 본 명세서는 부분적으로, 화학식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 설명한다:
Figure pct00001
여기서:
R1은 C2-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C2-6알콕시; C2-6알케닐옥시; C2-6알키닐옥시; C3-7시클로알킬; -O-C3-7시클로알킬; C6-10아릴; -O-(CH2)m-C6-10아릴; 6 원자 헤테로아릴; 및 티오페닐로부터 선택되고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시 및 시클로알킬은 -F 및 -CF3 로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 -할로, -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환되며, 여기서 -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시는 -F, -CF3, -NHC(O)O-C1-6알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환되거나 또는 그들이 부착된 카본과 함께 2 치환기들이 디아지리닐을 형성한다;
R2는 -H; -할로; 및 -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬로부터 선택된다;
A는 다음으로부터 선택된다.
Figure pct00002
또는 그것의 N-산화물;
R3는 -H; -C1-6알킬; -C2-6알케닐; -C2-6알키닐; C3-7시클로알킬; 및 5 또는 6 원자 헤테로시클로알킬로부터 선택된다; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 -F, -CF3, -C(O)NR8R9 및 -NR8R9로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬, -F, -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 그룹들로 선택적으로 치환된다;
R4a 및 R4b는 -H 및 -F 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다;
R4c 및 R4d는 -H 및 -F 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나 또는 R4c 및 R4d는 그들이 부착된 카본과 함께 카르보닐을 나타낸다;
R5a, R5b, R5c 및 R5d는 -H 및 -F 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다;
R6는 -H; -할로; -NH2; -CN; -F 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬; -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알콕시; -C(O)O-C1-3알킬; -C(O)NR8R9; -C(O)OH; 및 -NHC(O)-C1-3알킬로부터 선택된다;
R7는 NR10R11; 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬; 및 5 또는 6 원자 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된다; 여기서 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 -CN; -F, -CF3 및 -OH로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-6알킬; -F 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알콕시; -C(O)OH; -C1-3알킬렌-NHC(O)C1-6알킬; -C1-3알킬렌-NHC(O)OC1-6알킬; C3-5시클로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3 그룹들로 선택적으로 치환된다; 또는 상기 헤테로시클로알킬은 그들이 부착된 카본 원자와 함께 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬을 형성하는 동일한 고리 카본 상의 2 치환기들로 선택적으로 치환된다; 및 여기서R7이 모르폴린일이고 R1이 비치환된 페닐일 때, R2는 -H가 아니다;
R8 및 R9는 -H 및 -C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다;
R10은 -C1-6알킬이다;
R11은 -F 및 -C1-3알콕시로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-6알킬; 및 -(CH2)nR12로부터 선택된다;
R12는 5 또는 6 원자 헤테로아릴, 3 내지 5 원자 시클로알킬 또는 3 내지 6 원자 헤테로시클로알킬이다;
m은 0 또는 1이고; 및
n은 1, 2 또는 3이다.
본 명세서는 또한, 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 희석제(diluent) 또는 담체(carrier)를 포함하는 약학적 조성물을, 부분적으로 설명한다.
본 명세서는 또한, 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 치료에 사용하기 위해(for use in therapy), 부분적으로 설명한다.
본 명세서는 또한, 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을, 신경 장애의 치료에 사용하기 위해(for use), 부분적으로 설명한다.
본 명세서는 또한, 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을, 신경 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 부분적으로 설명한다.
본 명세서는 또한, 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적으로 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 신경 장애를 치료하는 방법을, 부분적으로 설명한다.
본 개시의 추가적인 측면은 본 명세서를 읽음으로써 당업자에게 명백할 것이다.
많은 실시예들이 명세서 전반에 걸쳐 상세하게 설명되고 있고 당업자에게 자명할 것이다. 본 명세서는 여기에 설명된 임의의 특정 실시예(들)로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예에서 화학식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00003
여기서:
R1은 C2-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C2-6알콕시; C2-6알케닐옥시; C2-6알키닐옥시; C3-7시클로알킬; -O-C3-7시클로알킬; C6-10아릴; -O-(CH2)m-C6-10아릴; 6 원자 헤테로아릴; 및 티오페닐로부터 선택된다; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시 및 시클로알킬은 -F 및 -CF3 로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된다; 및 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 -할로, -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환되고, 여기서 -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시는 -F, -CF3 및 -NHC(O)O-C1-6알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환되거나 또는 그들이 부착된 카본과 함께 2 치환기들이 디아지리닐을 형성한다;
R2는 -H; -할로; 및 -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬로부터 선택된다;
A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00004
또는 그것의 N-산화물;
R3은 -H; -C1-6 알킬; -C2-6 알케닐; -C2-6 알키닐; -C3-7 시클로알킬; 및 5 또는 6 원자 헤테로시클로알킬로부터 선택된다; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 -F, -CF3, -C(O)NR8R9 및 -NR8R9로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬, -F, -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 그룹들로 선택적으로 치환된다;
R4a 및 R4b는 -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬 및 -H 로부터 각각 독립적으로 선택된다;
R4c 및 R4d는 -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3 알킬 및 수소(H, hydrogen)로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 R4c 및 R4d는 그들이 부착된 카본과 함께 카르보닐을 나타낸다;
R5a, R5b, R5c 및 R5d는 -H 및 -F 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다;
R6은 -H; -할로; -NH2; -CN; -F 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬; -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알콕시; -C(O)O-C1-3알킬; -C(O)NR8R9; -C(O)OH; 및 -NHC(O)-C1-3알킬로부터 선택된다;
R7은 -NR10R11; 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬; 및 5 또는 6 원자 모노사이클릭 헤테로아릴에서 선택된다; 여기서 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 -CN; -F, -CF3 및 -OH로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-6알킬; -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알콕시; -C(O)OH; -C1-3알킬렌-NHC(O)C1-6알킬; -C1-3알킬렌-NHC(O)OC1-6알킬; 및 C3-5시클로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3 그룹들로 선택적으로 치환된다; 또는 상기 헤테로시클로알킬은 그들이 부착된 카본 원자와 함께 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬을 형성하는 동일한 고리 카본 상의 2 치환기들로 선택적으로 치환된다; 및 여기서 R7이 모르폴린일이고 R1이 비치환된 페닐일 때, R2는 -H가 아니다;
R8 및 R9는 -H 및 -C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다;
R10은 -C1-6알킬이다;
R11은 -F 및 -C1-3알콕시로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-6알킬; 및 -(CH2)nR12로부터 선택된다;
R12은 5 또는 6 원자 헤테로아릴(membered heteroaryl), 3 내지 5 원자(membered) 시클로알킬 또는 3 내지 6 원자(membered) 헤테로시클로알킬이다;
m은 0 또는 1이고; 및
n은 1, 2 또는 3이다.
본 명세서의 맥락에서, 달리 지시되지 않는 한, 용어 "알킬(alkyl)"은 선형(linear) 및 분지형(branched) 사슬(chain) 알킬 그룹들(groups)을 모두 포함한다. Cp-q알킬 및 기타 용어들(여기서 p 및 q는 정수(integers))에서 접두사(prefix) Cp-q는 그룹에 존재하는 카본 원자들(carbon atoms)의 범위를 나타내며, 예를 들어 C1-3알킬은 C1알킬(메틸), C2알킬(에틸(ethyl)) 및 C3알킬 (n-프로필 및 이소프로필(isopropyl)로서 프로필(propyl))을 포함한다.
용어 "Cp-q알콕시(alkoxy)"는 -O-Cp-q알킬 그룹들 및 -Cp-q알킬 그룹들을 포함하며, 여기서 O 원자(atom)는 알킬 사슬 내에 있고, 예를 들어, -CH2-O-CH3이다.
용어 "Cp-q알케닐(alkenyl)"은 적어도 2개의 카본 원자들 및 적어도 하나의 이중(double) 탄소-탄소 결합(carbon-carbon bond)을 포함하는 선형 및 분지형 사슬 알킬 그룹들을 모두 포함한다.
용어 "Cp-q알케닐옥시(alkenyloxy)"는 -O-Cp-q알케닐 그룹들 및 -Cp-q알케닐 그룹들을 포함하고, 여기서 O 원자는 알케닐 사슬(chain) 내에 있다.
용어 "Cp-q알키닐(alkynyl)"는 적어도 2개의 카본 원자들 및 적어도 하나의 삼중(triple) 탄소-탄소 결합을 포함하는 선형 및 분지형 사슬 알킬 그룹들을 모두 포함한다.
용어 "Cp-q알키닐옥시(alkynyloxy)"는 -O-Cp-q알키닐 그룹들 및 -Cp-q알키닐 그룹들을 포함하고, 여기서 O 원자는 알키닐 사슬 내에 있다.
Cp-q시클로알킬(cycloalkyl)은 헤테로원자들(heteroatoms)이 없고 p-q 카본 원자들의 사이클릭 비-방향족 그룹(cyclic non-aromatic group)을 지칭한다. 예를 들어, 3 내지 7 원자 시클로알킬은 3 내지 7 카본 원자들을 포함하는 고리(ring)를 지칭한다. 적합한(Suitable) C3-7시클로알킬 고리들(rings)은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
아릴은 헤테로원자들을 포함하지 않는 바이사이클릭(bicyclic) 방향족 고리(aromatic ring) 또는 6 내지 10 원자 모노사이클릭이다. 아릴은 페닐(phenyl)을 포함한다.
헤테로시클로알킬(Heterocycloalkyl)은 예를 들어, 3 내지 7 구성원들(members), 예컨대 3 내지 6 구성원들, 5 내지 7 구성원들 예컨대 5 또는 6 구성원들을 갖는, 모노사이클릭 포화된 또는 부분 불포화된(monocyclic saturated or partially unsaturated), 비-방향족 고리(non-aromatic ring)이며, 여기서 적어도 하나의 구성원 및 4개 이하의 구성원들(up to 4 members), 특히 고리의 1, 2 또는 3 구성원들은 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자들이고, 그리고 당업자에게 공지된 안정한 조합들에서, 나머지 고리 원자들(remaining ring atoms)은 카본 원자들이다. 헤테로시클로알킬 고리 질소(ring nitrogen) 및 황 원자들(sulphur atoms)은 선택적으로 산화된다(oxidised). 적합한(Suitable) 헤테로시클로알킬 고리들(rings)은 모르폴린일(morpholinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 호모모르폴린(homomorpholine), 테트라하이드로피란일(tetrahydropyranyl), 피롤일(pyrrolyl), 티오모르폴린일(thiomorpholinyl) 및 테트라하이드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl)을 포함한다. 일 실시예에서, R7이 헤테로시클로알킬일 때, 동일한 고리 카본 상에서(on the same ring carbon) 선택적으로(optionally) 2 치환기들은 그들이 부착된 카본과 함께, 5 내지 7 원자 헤테로시클로알킬 고리를 형성하여, 이에 따라 스피로사이클릭(spirocyclic) 고리 시스템(ring system)을 생성한다. 예를 들어, 일 실시예에서, R7은 모르폴린일이고, 동일한 고리 카본 상의 2 치환기들이 함께 테트라하이드로피란(tetrahydropyran)을 형성한다.
헤테로아릴(Heteroaryl)은 적어도 하나 내지 3개 이하의 헤테로원자들(up to 3 heteroatoms), 특히, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2 헤테로원자들을 포함하는, 고도불포화된(polyunsaturated), 모노사이클릭 5 또는 6 원자 방향족 고리(membered aromatic ring)이고, 그리고 나머지 고리 원자들(remaining ring atoms)은 카본 원자들(carbon atoms)이다. 헤테로아릴 고리 질소 및 황 원자들은 선택적으로 산화된다. 적합한 헤테로아릴 고리들은 피리디닐(pyridinyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피라진일(pyrazinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티오페닐(thiophenyl) 및 티아졸일(thiazolyl)을 포함한다.
용어 "할로(halo)"는 플루오린(fluorine), 클로린(chlorine) 또는 브로민(bromine)이다.
화학식 (I)의 고리들 A에서 점선 결합(dashed bond) "
Figure pct00005
"의 사용은 피리미딘(pyrimidine) 고리의 융합(fusion)을 나타낸다.
용어 “선택적으로(optionally)”가 사용될 때, 후속적인 기능(subsequent feature)이 발생할 수 있고 또는 발생하지 않을 수 있다. 이와 같이, 용어 “선택적으로(optionally)”의 사용은 기능(feature)이 있는 경우들과, 또한 기능이 없는 경우들을 포함한다. 예를 들어, “2 또는 3 -F 치환기들(substituents)로 선택적으로 치환된(substituted)” 그룹(group)은 -F 치환기가 있거나 없는 그룹을 포함한다.
용어 “치환된(substituted)”은 지정된 그룹(designated group)의 하나 이상의 수소들 (예를 들어1 또는 2 수소들(hydrogens), 또는 대안적으로 1 수소)이 표시된(indicated) 치환기(들) (예를 들어 1, 2 또는 3 치환기들, 또는 대안적으로 1 또는 2 치환기들, 또는 대안적으로 1 치환기)로 대체되는 것을 의미하며, 치환기를 보유하는(bearing) 임의의 원자(들)(atom(s))은 허용된 원자가(permitted valency)를 유지한다. 치환기 조합들(Substituent combinations)은 안정한 화합물들과 안정한 합성 중간체들(synthetic intermediates)만을 포함한다(encompass). “안정한(Stable)”은 관련된(relevant) 화합물 또는 중간체가 분리되기에 충분히 견고하고(robust) 그리고 합성 중간체로서 또는 잠재적인 치료적 유용성(potential therapeutic utility)을 갖는 제제(agent)로서 유용성을 갖는 것을 의미한다. 그룹(작용기)이 “치환된(substituted)”, 또는 “선택적으로 치환된”으로 설명되지 않는 경우, 그것은 비치환된(unsubstituted) 것으로 간주된다 (즉, 지정된(designated) 그룹의 수소들 중 어느 것도 대체되지 않았음).
용어 "약학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)"은 대상(object) (예를 들어, 염(salt), 제형(dosage form) 또는 부형제(excipient))이 환자들에게 사용하기에 적합함을 지정하는데(specify) 사용된다. 약학적으로 허용되는 염들의 예시 목록은 Handbook of Pharmaceutical Salts에서 찾을 수 있다: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002.
화학식 (I)의 화합물의 적합한(suitable) 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물을 상기 인간 또는 동물 신체에 투여 후 인간 또는 동물 신체 내에서 형성된 염이다.
추가 실시예는 예시들 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113 및 114로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 특정 예시들(예를 들어1, 2 또는 3 특정 예시들)이 개별적으로(individually) 청구되지 않은(disclaimed) 조건(proviso)으로 본 발명에 정의된 실시예들 중에서 임의의 것(예를 들어 청구항 1의 실시예) 을 제공한다.
일부(moiety) A의 하기 실시예들은 본 발명에 제공된, 화학식 (I)의 화합물들의 설명에 적용될 수 있다:
A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00006
또는 그것의 N-산화물.
일 실시예에서, A는
Figure pct00007
이다.
일 실시예에서, A는
Figure pct00008
이다.
일 실시예에서, A는
Figure pct00009
이다.
일 실시예에서, A는
Figure pct00010
이다.
일 실시예에서, A는
Figure pct00011
이다.
일 실시예에서, 화학식 (II)의 화합물:
Figure pct00012
또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R1, R2, R3, R4a, R4b 및 R7은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
일 실시예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 여기서 R1, R2, R3, R4a, R4b 및 R7은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, R7이 모르폴린일(morpholinyl)인 경우에도 마찬가지이다:
R1은 C2-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C2-6알콕시; C2-6알케닐옥시; C2-6알키닐옥시; C3-7시클로알킬; -O-C3-7시클로알킬; C6-10아릴; -O-(CH2)m-C6-10아릴; 6 원자 헤테로아릴(membered heteroaryl); 및 티오페닐로부터 선택된다; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시 및 시클로알킬은 -F 및 -CF3 로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환되고; 헤테로아릴은 -할로, -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환되며(optionally substituted), 여기서 -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시는 -F, -CF3, -NHC(O)O-C1-6알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환되거나 또는 그들이 부착된 카본과 함께 2 치환기들이 디아지리닐(diazirinyl)을 형성한다; 및 아릴 -할로, -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 치환되고, 여기서 -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시는 -F, -CF3, -NHC(O)O-C1-6알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환되거나 또는 그들이 부착된 카본과 함께 2 치환기들이 디아지리닐(diazirinyl)을 형성한다; 및 R2는 -H; -할로(-halo); 및 -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬로부터 선택된다; 또는
R1은 C2-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C2-6알콕시; C2-6알케닐옥시; C2-6알키닐옥시; C3-7시클로알킬; -O-C3-7시클로알킬; C6-10아릴; -O-(CH2)m-C6-10아릴; 6 원자 헤테로아릴; 및 티오페닐로부터 선택된다; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시 및 시클로알킬은 -F 및 -CF3 로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된다; 및 헤테로아릴은 -할로, -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환되며, 여기서 -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시는 -F, -CF3, -NHC(O)O-C1-6알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환되거나 또는 그들이 부착된 카본과 함께 2 치환기들이 디아지리닐을 형성한다; 및 R2는 -할로(-halo) 및 -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬로부터 선택된다.
실시예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서:
R1은 -C2-6알킬; -C2-6알콕시; C3-7시클로알킬; -O-C3-7-시클로알킬; -할로, -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시(alkynyloxy)로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되며, 여기서 -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시는 -F, -CF3, -NHC(O)O-C1-6알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환되거나 또는 그들이 부착된 카본과 함께 2 치환기들이 디아지리닐; 1 또는 2 -할로 치환기들로 선택적으로 치환된 -O-페닐; -O-CH2-페닐; 및 티오페닐을 형성한다(form); 여기서 -C2-6알킬 및 -C2-6알콕시는 -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된다;
R2는 -H, -F 및 -CH3로부터 선택된다;
R3은 -NR8R9 로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬 및 -C2-4알키닐(alkynyl)로부터 선택된다;
R4a 및 R4b는 모두 -H이다;
R7은 -NR10R11; 5 내지 7 원자 모노사이클릭(membered monocyclic) 헤테로시클로알킬; 및 5 또는 6 원자 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된다; 여기서 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 -CN; -F, -CF3 및 -OH로부터 선택된 1, 2 또는 3치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬; -C1-3알콕시; 시클로프로필; -C(O)OH; -C1-3알킬렌-NHC(O)C1-6알킬; -C1-3알킬렌-NHC(O)OC1-6알킬로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환된다; 또는 헤테로시클로알킬은 그들이 부착된 카본 원자와 함께 6 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬을 형성하는 동일한 고리 카본 상에서(on the same ring carbon) 2 치환기들로 선택적으로 치환된다;
R8 및 R9는 -C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다;
R10은 -C1-3알킬로부터 선택된다;
R11은 -F 및 -C1-3알콕시로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬; 및 -(CH2)nR12로부터 선택된다;
R12는 5 또는 6 원자 헤테로아릴, 3 내지 5 원자 시클로알킬 또는 3 내지 6 원자 헤테로시클로알킬로부터 선택된다;
n은 1 또는 2이다.
일 실시예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다, 여기서:
R1은 -C2-6알킬; -C2-6알콕시; C3-7시클로알킬; -O-C3-7-시클로알킬; -할로, -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 치환된 페닐로부터 선택되고, 여기서 -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시는 -F, -CF3, -NHC(O)O-C1-6알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환되거나, 또는 그들이 부착된 카본과 함께 2 치환기들이 디아지리닐; 1 또는 2 -할로 치환기들로 선택적으로 치환된 -O-페닐; -O-CH2-페닐; 및 티오페닐을 형성한다; 여기서 -C2-6알킬 및 -C2-6알콕시는 -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된다; 및 R2는 -H, -F 및 -CH3로부터 선택된다; 또는
R1은 -C2-6알킬; -C2-6알콕시; C3-7시클로알킬; -O-C3-7-시클로알킬; 비치환된(unsubstituted) 페닐; 1 또는 2 -할로 치환기들로 선택적으로 치환된 -O-페닐; -O-CH2-페닐; 및 티오페닐로부터 선택된다; 여기서 -C2-6알킬 및 -C2-6알콕시는 -F 및 -CF3으로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된다; 및 R2는 -F 및 -CH3로부터 선택된다;
R3은 -NR8R9로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬 및 -C2-4알키닐로부터 선택된다;
R4a 및 R4b는 모두 -H이다;
R7은 -NR10R11; 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬; 및 5 또는 6 원자 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된다; 여기서 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 -CN; -F, -CF3 및 -OH로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬; -C1-3알콕시; 시클로프로필; -C(O)OH; -C1-3알킬렌-NHC(O)C1-6알킬; -C1-3알킬렌-NHC(O)OC1-6알킬로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환된다; 또는 헤테로시클로알킬은 그들이 부착된 카본 원자와 함께 6 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬을 형성하는, 동일한 고리 카본 상의 2 치환기들로 선택적으로 치환된다;
R8 및 R9는 -C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다;
R10은 -C1-3알킬로부터 선택된다;
R11은 -F 및 -C1-3알콕시로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬; 및 -(CH2)nR12로부터 선택된다;
R12는 5 또는 6 원자 헤테로아릴, 3 내지 5 원자 시클로알킬 또는 3 내지 6 원자 헤테로시클로알킬로부터 선택된다; 및
n은 1 또는 2이다.
일 실시예에서, 화학식 (III)의 화합물:
Figure pct00013
또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R1, R2, R5a, R5b, R5c, R5d 및 R7은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
일 실시예에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서:
R1은 C3-7시클로알킬 및 C6-10아릴로부터 선택되며, 여기서 아릴은 -C2-8알콕시 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 알콕시(alkoxy)는 1 또는 2 -CF3 치환기들로 선택적으로 치환된다;
R2는 -H이다;
R5a, R5b, R5c 및 R5d는 각각 -H이다;
R7은 -NR10R11; 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬; 및 5 또는 6 원자 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된다; 여기서 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 -CN; -F, -CF3 및 -OH로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-6알킬; -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알콕시; -C(O)OH; -C1-3알킬렌-NHC(O)C1-6알킬; -C1-3알킬렌-NHC(O)OC1-6알킬; 및 C3-5시클로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3 그룹들로 선택적으로 치환된다; 또는 헤테로시클로알킬은 그들이 부착된 카본 원자와 함께 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬을 형성하는 동일한 고리 카본 상의 2 치환기들로 선택적으로 치환된다; 및, 여기서 R7이 모르폴린일(morpholinyl)이고 R1이 비치환된 페닐(unsubstituted phenyl)일 때, R2는 -H가 아니다.
일 실시예에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서:
R1은 C3-7 시클로알킬 및 C6-10 아릴로부터 선택되며, 여기서 아릴은 -C2-8 알콕시 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 알콕시(alkoxy)는 1 또는 2 -CF3 치환기들로 선택적으로 치환된다;
R2는 -H이다;
R5a, R5b, R5c 및 R5d은 각각 -H이다;
R7은 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬 및 5 또는 6 원자 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 -F 및 -OH로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬; 및 시클로프로필로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된다.
일 실시예에서, 화학식 (IV)의 화합물:
Figure pct00014
또는 N-산화물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R1, R2, R6 및 R7 은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
일 실시예에서, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 N-산화물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서:
R1은 -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 C3-7시클로알킬로부터 선택된다;
R2은 -H; -할로; 및 -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬로부터 선택된다;
R6은 -H; -할로; -NH2; -CN; -F 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬; -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알콕시; -C(O)O-C1-3알킬; -C(O)NR8R9; -C(O)OH; 및 -NHC(O)-C1-3알킬로부터 선택된다;
R7은 -NR10R11; 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬; 및 5 또는 6 원자 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된다; 여기서 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 -CN; -F, -CF3 및 -OH로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-6알킬; -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알콕시; -C(O)OH; -C1-3알킬렌-NHC(O)C1-6알킬; -C1-3알킬렌-NHC(O)OC1-6알킬; 및 C3-5시클로알킬에서 선택된 1, 2 또는 3 그룹들로 선택적으로 치환된다; 또는 헤테로시클로알킬은 그들이 부착된 카본 원자와 함께 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬을 형성하는 동일한 고리 카본 상의 2 치환기들로 선택적으로 치환된다;
R8 및 R9는 -H 및 -C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다;
R10은 -C1-6알킬이다;
R11은 -F 및 -C1-3알콕시로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-6알킬; 및 -(CH2)nR12로부터 선택된다;
R12는 5 또는 6 원자 헤테로아릴, 3 내지 5 원자 시클로알킬 또는 3 내지 6 원자 헤테로시클로알킬이다;
n은 1, 2 또는 3이다.
일 실시예에서, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 N-산화물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서:
R1은 -F 및 -CF3에서 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 C3-7시클로알킬에서 선택된다;
R2는 -H이다;
R6은 -H; -할로; -NH2; -CN; -F 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬; -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알콕시; -C(O)O-C1-3알킬; -C(O)NR8R9; -C(O)OH; 및 -NHC(O)-C1-3알킬로부터 선택된다;
R7은 -F, -CF3 및 -OH로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-6알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3 그룹들로 선택적으로 치환된 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬; 및 C3-5시클로알킬에서 선택된다;
R8 및 R9은 -H 및 -C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부분들(moieties) R1, R2, R3, R4a, R4b, R4c, R4d, R5, R6a, R6b, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m 및 n의 하기 실시예들은 단독 또는 조합하여, 본 발명에 제공된 화학식 (I)의 화합물들의 설명에 적용될 수 있다. 일부분들(moieties) R1, R2, R3, R4a, R4b, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m 및 n의 하기 실시예들은 단독 또는 조합하여, 본 발명에 제공된 화학식 (II)의 화합물들의 설명에 적용될 수 있다. 일부분들 R1, R2, R5a, R5b, R5c, R5d, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m 및 n의 하기 실시예들은 단독 또는 조합하여, 본 발명에 제공된 화학식 (III)의 화합물들의 설명에 적용될 수 있다. 일부분들 R1, R2, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m 및 n의 하기 실시예들은 단독 또는 조합하여, 본 발명에 제공된 화학식 (IV)의 화합물들의 설명에 적용될 수 있다.
R1은 C2-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C2-6알콕시; C2-6알케닐옥시; C2-6알키닐옥시; C3-7시클로알킬; -O-C3-7시클로알킬; C6-10아릴; -O-(CH2)m-C6-10아릴; 6 원자 헤테로아릴; 및 티오페닐로부터 선택된다; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시 및 시클로알킬은 -F 및 -CF3 로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 -할로, -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환되며, 여기서 -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시는 -F, -CF3 및 -NHC(O)O-C1-6알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환되거나 또는 그들이 부착된 카본과 함께 2 치환기들이 디아지리닐을 형성한다.
일 실시예에서, R1은 C2-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C2-6알콕시; C2-6알케닐옥시; C2-6알키닐옥시; C3-7시클로알킬; -O-C3-7시클로알킬; C6-10아릴; -O-(CH2)m-C6-10아릴; 6 원자 헤테로아릴; 및 티오페닐(thiophenyl)에서 선택된다; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시 및 시클로알킬은 -F 및 -CF3 로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환되며,여기서 -O-(CH2)m-C6-10아릴 및 헤테로아릴은 -할로, -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환되며, 여기서 -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시는 -F, -CF3 및 -NHC(O)O-C1-6알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환되거나 또는 그들이 부착된 카본과 함께 2 치환기들이 디아지리닐을 형성한다; 및 C6-10아릴은 -할로, -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 치환되며, 여기서 -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시는 -F, -CF3 및 -NHC(O)O-C1-6알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환되거나 또는 그들이 부착된 카본과 함께 2 치환기들이 디아지리닐을 형성한다.
일 실시예에서, R1은 C2-6알킬; C2-6알콕시; C3-7시클로알킬; -O-C3-7시클로알킬; C6-10아릴; -O-(CH2)m-C6-10아릴 및 티오페닐로부터 선택된다; 여기서 알킬, 알콕시 및 시클로알킬은 -F 및 -CF3에서 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환되며, 여기서 아릴은 -할로, -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환되며, 여기서 -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시는 -F, -CF3 및 -NHC(O)O-C1-6알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환되거나 또는 그들이 부착된 카본과 함께 2 치환기들이 디아지리닐을 형성한다.
일 실시예에서, R1은 -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 C2-6알킬; C2-4알콕시; C4-6시클로알킬; -O-C4-6시클로알킬; 페닐; -O-(CH2)m-페닐; 및 티오페닐에서 선택된다; 여기서 페닐은 -할로, -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환되며, 여기서 -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시는 -F, -CF3 및 -NHC(O)O-C1-6알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환되거나 또는 그들이 부착된 카본과 함께 2 치환기들이 디아지리닐을 형성한다.
일 실시예에서, R1은 -F 및 -CF3에서 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 C2-6알킬; C2-4알콕시; C4-6시클로알킬; -O-C4-6시클로알킬; 페닐; -O-(CH2)m-페닐; 및 티오페닐에서 선택된다; 여기서 O-(CH2)m-페닐은 -할로, -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시에서 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환되며, 여기서 -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시는 -F, -CF3 및 -NHC(O)O-C1-6알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환되거나 또는 그들이 부착된 카본과 함께 2 치환기들이 디아지리닐을 형성한다; 및 페닐은 -할로, -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 치환되며, 여기서 -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시는 -F, -CF3 및 -NHC(O)O-C1-6알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환되거나 또는 그들이 부착된 카본과 함께 2 치환기들이 디아지리닐을 형성한다.
일 실시예에서, R1은 -CF2CF3; 프로필; 부틸; 펜틸; 프로폭시; 시클로부틸; 시클로헥실; -O-시클로펜틸; 티오페닐; 페닐; -O-페닐; -O-CH2-페닐에서 선택된다; 여기서 페닐은 -F, -Cl, -CH3, -O-(CH2)5C≡CH, -O-(CH2)7, -O-(CH2)2C(N=N)(CH2)2C≡CH, -O-(CH2)2NHC(O)OC(CH3)3, -O-CH2C≡CH, -O-(CH2)5CF3 및 -O-(CH2)7로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환된다.
일 실시예에서, R1은 -CF2CF3; 프로필; 부틸; 펜틸; 프로폭시(propoxy); 시클로부틸; 시클로헥실; -O-시클로펜틸(cyclopentyl); 티오페닐; -F, -Cl, -CH3, -O-(CH2)5C≡CH, -O-(CH2)7, -O-(CH2)2C(N=N)(CH2)2C≡CH, -O-(CH2)2NHC(O)OC(CH3)3, -O-CH2C≡CH, -O-(CH2)5CF3 및 -O-(CH2)7에서 선택된 1 또는 2 치환기들로 치환된 페닐; -O-페닐; -O-CH2-페닐에서 선택된다; 여기서 -O-페닐 및 -O-CH2-페닐은 -F, -Cl, -CH3, -O-(CH2)5C≡CH, -O-(CH2)7, -O-(CH2)2C(N=N)(CH2)2C≡CH, -O-(CH2)2NHC(O)OC(CH3)3, -O-CH2C≡CH, -O-(CH2)5CF3 및 -O-(CH2)7에서 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환된다.
일 실시예에서, R1은 시클로헥실(cyclohexyl)이다. 다른 실시예에서, R1은 -F, -Cl, -CH3, -O-(CH2)5C≡CH, -O-(CH2)7, -O-(CH2)2C(N=N)(CH2)2C≡CH, -O-(CH2)2NHC(O)OC(CH3)3, -O-CH2C≡CH, -O-(CH2)5CF3 및 -O-(CH2)7로 치환된 페닐이다. 다른 실시예에서, R1은 페닐이다.
R2는 -H, -할로 및 -F 및 -CF3에서 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬에서 선택된다. 일 실시예에서, R2는 -H이다. 다른 실시예에서, R2는 -할로이다. 일 실시예에서, R2는 -F이다. 다른 실시예에서, R2는 -C1-3알킬이다. 일 실시예에서, R2는 메틸이다.
R3은 -H; -C1-6알킬; -C2-6알케닐; -C2-6알키닐; -C3-7시클로알킬; 및 5 또는 6 원자 헤테로시클로알킬에서 선택된다; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 -F, -CF3, -C(O)NR8R9 및 -NR8R9에서 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬로부터 선택된, 1, 2 또는 3 그룹들, 예를 들어 1 또는 2 그룹들에 의해 선택적으로 치환된다.
일 실시예에서, R3은 -H; -C2-4알키닐; -C(O)NR8R9 또는 -NR8R9로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬; 및 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6 원자 헤테로시클로알킬에서 선택된다.
일 실시예에서, R3은 -H; -C2-4알키닐; -C(O)NR8R9 또는 -NR8R9로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬; 및 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6 원자 질소 함유 헤테로시클로알킬(5 or 6 membered nitrogen containing heterocycloalkyl)에서 선택된다.
일 실시예에서, R3은 -H; -C2-4알키닐; -C(O)NR8R9 또는 -NR8R9로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬; 및 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 피페리디닐(piperidinyl)에서 선택된다.
일 실시예에서, R3은 메틸, 에틸, i-프로필, -(CH2)2N(CH3)2, -(CH2)3N(CH3)2, -CH2C≡CH, -CH2C(O)N(CH3)2 및 N-메틸피페리딘에서 선택된다. 일 실시예에서, R3은 에틸, i-프로필, -(CH2)2N(CH3)2, -(CH2)3N(CH3)2, -CH2C≡CH, -CH2C(O)N(CH3)2 및 N-메틸피페리딘(methylpiperidine)에서 선택된다.
일 실시예에서, R3은 -C2-4알키닐 및 -NR8R9 로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬에서 선택된다.
일 실시예에서, R3은 에틸, i-프로필, -(CH2)2N(CH3)2, -(CH2)3N(CH3)2 및 -CH2C≡CH에서 선택된다.
일 실시예에서, R3i-프로필이다.
R4a 및 R4b는 -H 및 -F 및 -CF3에서 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬에서 각각 독립적으로 선택된다. 일 실시예에서, R4a는 메틸이고, R4b는 -H이다. 일 실시예에서, R4a 및 R4b는 모두 -H이다.
R4c 및 R4d는 -H 및 -F 및 -CF3에서 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬에서 각각 독립적으로 선택된다; 또는 R4c 및 R4d는 그들이 부착된 카본과 함께 카르보닐을 나타낸다. 일 실시예에서, R4c 및 R4d는 그들이 부착된 카본과 함께 카르보닐을 나타낸다. 다른 실시예에서, R4c 및 R4d는 -H 및 -F 및 -CF3에서 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬에서 각각 독립적으로 선택된다. 다른 실시예에서, R4c 및 R4d는 모두 -H 이거나 또는 그들이 부착된 카본과 함께 카르보닐을 나타낸다. 또 다른 실시예에서, R4c 및 R4d는 모두 -H이다.
R5a, R5b, R5c 및 R5d는 -H 및 -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일 실시예에서, R5a, R5b, R5c 및 R5d는 -H 및 -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일 실시예에서, R5a, R5b, R5c 및 R5d는 -H 및 -C1-3 알킬에서 각각 독립적으로 선택된다. 일 실시예에서, R5a는 메틸이고, R5b, R5c 및 R5d는 각각 -H이다. 일 실시예에서, R5a, R5b 및 R5c는 각각 -H이고, R5d는 메틸이다. 일 실시예에서, R5a, R5b, R5c 및 R5d는 각각 -H를 나타낸다.
R6은 -H; -할로; -NH2; -CN; -F 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬; -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알콕시; -C(O)O-C1-3알킬; -C(O)NR8R9; -C(O)OH; 및 -NHC(O)-C1-3알킬에서 선택된다. 일 실시예에서, R6은 -H; -Br; -NH2; -CN; 메톡시; 에틸; -C(O)OCH3; -C(O)NH2; -C(O)OH; 및 -NHC(O)CH3에서 선택된다.
R7은 -NR10R11; 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬; 및 5 또는 6 원자 모노사이클릭 헤테로아릴에서 선택된다; 여기서 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 -CN; -F, -CF3 및 -OH로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-6알킬; -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알콕시; -C(O)OH; -C1-3알킬렌-NHC(O)C1-6알킬; -C1-3알킬렌-NHC(O)OC1-6알킬; 및 C3-5시클로알킬에서 선택된 1, 2 또는 3 (예를 들어, 1 또는 2) 그룹들로 선택적으로 치환된다; 또는 헤테로시클로알킬은 그들이 부착된 카본 원자와 함께 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬을 형성하는 동일한 고리 카본 상의 2 치환기들로 선택적으로 치환된다.
일 실시예에서, R7은 NR10R11; 모르폴린일(morpholinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 테트라하이드로피란일(tetrahydropyranyl), 피롤일(pyrrolyl), 티오모르폴린일(thiomorpholinyl) 및 3,4-디하이드로-2H-피란일(3,4-dihydro-2H-pyranyl)에서 선택된 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬; 피리디닐(pyridinyl), 디하이드로피란일(dihydropyranyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl) 및 티아졸일(thiazolyl)에서 선택된 5 또는 6 원자 모노사이클릭 헤테로아릴에서 선택된다; 여기서 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 -CN; -F, -CF3 및 -OH로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-6알킬; -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알콕시; -C(O)OH; -C1-3알킬렌-NHC(O)C1-6알킬; -C1-3알킬렌-NHC(O)OC1-6알킬; 및 C3-5시클로알킬에서 선택된 1, 2 또는 3 (예를 들어, 1 또는 2) 그룹들로 선택적으로 치환된다; 또는 헤테로시클로알킬은 그들이 부착된 카본 원자와 함께 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬을 형성하는 동일한 고리 카본 상의 2 치환기들로 선택적으로 치환된다.
일 실시예에서, R7은 NR10R11; 모르폴린일, 티아졸리디닐, 테트라하이드로피란일, 피롤일, 티오모르폴린일 및 3,4-디하이드로-2H-피란일에서 선택된 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬; 피리디닐, 디하이드로피란일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 및 티아졸일에서 선택된 5 내지 6 원자 모노사이클릭 헤테로아릴에서 선택된다; 여기서 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 메톡시, -CH-2CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(O)OH, -(CH2)2NHC(O)CH3 및 -CH2NHC(O)OC(CH3)3에서 선택된 1, 2 또는 3 (예를 들어, 1 또는 2) 그룹들로 선택적으로 치환된다; 또는 헤테로시클로알킬은 그들이 부착된(attached) 카본 원자와 함께 6 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬을 형성하는, 동일한 고리 카본 상의 2 치환기들로 선택적으로 치환된다.
일 실시예에서, R7은 NR10R11 에서 선택되고, 여기서 R10은 메틸, 에틸 또는 프로필에서 선택되며, R11은 에틸, 프로필, CH2CHF2, CH2CH2OCH2CH3 및 -(CH2)pR12; 모르폴린일, 티아졸리디닐, 테트라하이드로피란일, 피롤일, 티오모르폴린일 및 3,4-디하이드로-2H-피란일에서 선택된 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬; 피리디닐, 디하이드로피란일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 및 티아졸일에서 선택된 5 또는 6 원자 모노사이클릭 헤테로아릴에서 선택된다; 여기서 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 메톡시, -CH-2CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(O)OH, -(CH2)2NHC(O)CH3 및 -CH2NHC(O)OC(CH3)3에서 선택된 1 또는 2 그룹들로 선택적으로 치환된다; 또는 헤테로시클로알킬은 그들이 부착된 카본 원자와 함께 테트라하이드로피란일(tetrahydropyranyl)을 형성하는 동일한 고리 카본 상의 2 치환기들로 선택적으로 치환된다.
일 실시예에서, R7은 NR10R11에서 선택되고, 여기서 R10은 메틸, 에틸 또는 프로필에서 선택되며, R11은 에틸, 프로필, CH2CHF2, CH2CH2OCH2CH3 및 -(CH2)nR12에서 선택된다.
일 실시예에서, R7은 NR10R11에서 선택되고, 여기서 R10은 메틸, 에틸 또는 프로필에서 선택된다; R11은 에틸, 프로필, CH2CHF2, CH2CH2OCH2CH3 및 -(CH2)nR12에서 선택된다; n 은 1 또는 2이다; 및 R12는 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 시클로프로필(cyclopropyl), 피라진일(pyrazinyl), 테트라하이드로퓨라닐 및 피리디닐(pyridinyl)에서 선택된다.
일 실시예에서, R7은 -CN; -F, -CF3 및 -OH로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-6알킬; -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알콕시; -C(O)OH; --C1-3알킬렌-NHC(O)C1-6알킬; -C1-3알킬렌-NHC(O)OC1-6알킬 및 C3-5시클로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3 (예를 들어, 1 또는 2) 그룹들로 선택적으로 치환된 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬에서 선택된다; 또는 헤테로시클로알킬(heterocycloakyl)은 그들이 부착된 카본 원자와 함께 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬을 형성하는 동일한 고리 카본 상의(on the same ring carbon) 2 치환기들로 선택적으로 치환된다.
일 실시예에서, R7은 모르폴린일, 티아졸리디닐, 테트라하이드로피란일, 피롤일, 티오모르폴린일 및 3,4-디하이드로-2H-피란일에서 선택된 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬에서 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 -CN; -F, -CF3 및 -OH로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-6알킬; -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알콕시; -C(O)OH; -CH2NHC(O)CH3; -CH2NHC(O)OC(CH3)3; 및 C3-5시클로알킬에서 선택된 1 또는 2 그룹들로 선택적으로 치환된다; 또는 헤테로시클로알킬은 그들이 부착된 카본 원자와 함께 6 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬을 형성하는 동일한 고리 카본 상의 2 치환기들로 선택적으로 치환된다;
일 실시예에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH2CH2OH, -CH2OH, -C(O)OH, -CH2CF3, 및 - CH2NHC(O)OC(CH3)3로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환된 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬(heterocyclalkyl)이다; 또는 헤테로시클로알킬은 그들이 부착된 카본 원자와 함께 테트라하이드로피란(tetrahydropyran)을 형성하는, 동일한 고리 탄소 상의 2 치환기들로 선택적으로 치환된다.
일 실시예에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH2CH2OH, -CH2OH, -C(O)OH, -CH2CF3, 및 - CH2NHC(O)OC(CH3)3로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환된 모르폴린일이다; 또는 그들이 부착된 카본 원자와 함께 테트라하이드로피란(tetrahydropyran)을 형성하는, 동일한 고리 탄소 상의 2 치환기들로 선택적으로 치환된다(즉, R7 은 스피로사이클릭(spirocyclic) 그룹이 된다).
일 실시예에서, R7은 2-메틸모르폴린-4-일(2-methylmorpholin-4-yl)이다.
R8은 -H 및 -C1-6알킬에서 선택된다. 일 실시예에서, R8은 -H 및 -C1-3알킬에서 선택된다. 일 실시예에서, R8은 -H이다. 일 실시예에서, R8은 -C1-3알킬이다. 일 실시예에서, R8은 메틸이다.
R9는 -H 및 -C1-6알킬에서 선택된다. 일 실시예에서, R9는 -H 및 -C1-3알킬에서 선택된다. 일 실시예에서, R9는 -H이다. 일 실시예에서, R9는 -C1-3알킬이다. 일 실시예에서, R9는 메틸이다.
R10은 -C1-6알킬이다. 일 실시예에서, R10은 -C1-3알킬이다. 일 실시예에서, R10은 메틸이다. 다른 실시예에서, R10은 에틸이다. 다른 실시예에서, R10은 프로필(propyl)이다.
R11은 -F 및 -C1-3-알콕시에서 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-6알킬; 또는 -(CH2)nR12에서 선택된다. 일 실시예에서, R11은 -F 및 에톡시에서 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-6알킬에서 선택된다. 일 실시예에서, R11은 에틸, 프로필, CH2CHF2, CH2CH2OCH2CH3 및 -(CH2)nR12에서 선택된다. 일 실시예에서, R11는 -(CH2)nR12로부터 선택된다.
R12는 5 또는 6 원자 헤테로아릴, 3 내지 5 원자 시클로알킬 또는 3 내지 6 원자 헤테로시클로알킬에서 선택된다. 일 실시예에서, R12는 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 시클로프로필, 피라진일(pyrazinyl), 테트라하이드로퓨라닐 및 피리디닐(pyridinyl)에서 선택된다.
m은 0 또는 1이다. 일 실시예에서, m은 0이다. 다른 실시예에서, m은 1이다.
n은 1, 2 또는 3이다. 일 실시예에서, n은 1 또는 2이다. 다른 실시예에서, n은 1이다. 다른 실시예에서, n은 2이다. 다른 실시예에서, n은 3이다.
실시예에서, 화학식(I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
2-(디에틸아미노)-6-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (2-(diethylamino)-6-(propan-2-yl)-4-{[4-(propan-2-yl)phenyl]amino}-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(2-시클로프로필모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-(2-cyclopropylmorpholin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
6-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-2-(1,3-티아졸리딘-3-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(6-(propan-2-yl)-4-{[4-(propan-2-yl)phenyl]amino}-2-(1,3-thiazolidin-3-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(2-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-6-(propan-2-yl)-4-{[4-(propan-2-yl)phenyl]amino}-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
6-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-2-(티오모르폴린-4-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(6-(propan-2-yl)-4-{[4-(propan-2-yl)phenyl]amino}-2-(thiomorpholin-4-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
2-[(2S)-2-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(2-[(2S)-2-methylmorpholin-4-yl]-6-(propan-2-yl)-4-{[4-(propan-2-yl)phenyl]amino}-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]-6-(propan-2-yl)-4-{[4-(propan-2-yl)phenyl]amino}-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
2-[(2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(2-[(2S,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-6-(propan-2-yl)-4-{[4-(propan-2-yl)phenyl]amino}-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
2-(3-메틸모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(2-(3-methylmorpholin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-4-{[4-(propan-2-yl)phenyl]amino}-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
2-(2-시클로프로필모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(2-(2-cyclopropylmorpholin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-4-{[4-(propan-2-yl)phenyl]amino}-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-(morpholin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(2-메틸모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-(2-methylmorpholin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-((2R)-시클로프로필모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-((2R)-cyclopropylmorpholin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-((2S)-시클로프로필모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-((2S)-cyclopropylmorpholin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-6-(프로판-2-일)-2-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)모르폴린-4-일]-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-6-(propan-2-yl)-2-[2-(2,2,2-trifluoroethyl)morpholin-4-yl]-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
tert-부틸 {[(2R)-4-{4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-7-옥소-6-(프로판-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}모르폴린-2-일]메틸}카바메이트 (tert-butyl {[(2R)-4-{4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-7-oxo-6-(propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2-yl}morpholin-2-yl]methyl}carbamate);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-6-(프로판-2-일)-2-[2-(프로판-2-일)모르폴린-4-일]-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-6-(propan-2-yl)-2-[2-(propan-2-yl)morpholin-4-yl]-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-6-(프로판-2-일)-2-(1,3-티아졸리딘-3-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-6-(propan-2-yl)-2-(1,3-thiazolidin-3-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-[(2-에톡시에틸)(메틸)아미노]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-[(2-ethoxyethyl)(methyl)amino]-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(2-에틸모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-(2-ethylmorpholin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-{메틸[(1,2-옥사졸-3-일)메틸]아미노}-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-{methyl[(1,2-oxazol-3-yl)methyl]amino}-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-{메틸[2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]아미노}-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-{methyl[2-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)ethyl]amino}-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(1,4-옥사제팜-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-(1,4-oxazepan-4-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(1,9-디옥사-4아자스피로[5.5]운데칸-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-(1,9-dioxa-4-azaspiro[5.5]undecan-4-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-(3-methoxypyrrolidin-1-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-[2-(2-하이드록시에틸)모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-[2-(2-hydroxyethyl)morpholin-4-yl]-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(디프로필아미노)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-(dipropylamino)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-[(시클로프로필메틸)(메틸)아미노]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-[(cyclopropylmethyl)(methyl)amino]-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-[2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-[2-(hydroxymethyl)morpholin-4-yl]-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-[3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-[3-(hydroxymethyl)morpholin-4-yl]-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-{메틸[(피라진-2-일)메틸]아미노}-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-{methyl[(pyrazin-2-yl)methyl]amino}-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(디에틸아미노)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-(diethylamino)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-{메틸[(옥솔란-2-일)메틸]아미노}-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-{methyl[(oxolan-2-yl)methyl]amino}-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-[(2,2-디플루오로에틸)(메틸)아미노]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-[(2,2-difluoroethyl)(methyl)amino]-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)에틸]아미노}-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-{methyl[2-(pyridin-2-yl)ethyl]amino}-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
(3S)-4-{4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-7-옥소-6-(프로판-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}모르폴린-3-카르복시산
((3S)-4-{4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-7-oxo-6-(propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2-yl}morpholine-3-carboxylic acid);
N-[2-(4-{4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-7-옥소-6-(프로판-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}모르폴린-2-일)에틸]아세트아마이드
(N-[2-(4-{4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-7-oxo-6-(propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2-yl}morpholin-2-yl)ethyl]acetamide);
6-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-2-(피리딘-4-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(6-(propan-2-yl)-4-{[4-(propan-2-yl)phenyl]amino}-2-(pyridin-4-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-{4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-7-옥소-6-(프로판-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}피리딘-2-카르보니트릴
(4-{4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-7-oxo-6-(propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2-yl}pyridine-2-carbonitrile);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-(2-cyclopropylpyridin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-(2-methoxypyridin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(2-메틸피리딘-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-(2-methylpyridin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-6-(프로판-2-일)-2-(피리딘-4-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-6-(propan-2-yl)-2-(pyridin-4-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(1,3-옥사졸-5-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-(1,3-oxazol-5-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-6-(프로판-2-일)-2-(1,3-티아졸-5-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-6-(propan-2-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(2-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-6-(propan-2-yl)-4-{[4-(propan-2-yl)phenyl]amino}-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-{[4-(4-플루오로페녹시)페닐]아미노}-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-{[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]amino}-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
2-(2-시클로프로필모르폴린-4-일)-4-({4'-[(헵트-6-인-1-일)옥시][1,1'-바이페닐]-4-일}아미노)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (2-(2-cyclopropylmorpholin-4-yl)-4-({4'-[(hept-6-yn-1-yl)oxy][1,1'-biphenyl]-4-yl}amino)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
2-(2-시클로프로필모르폴린-4-일)-4-{[4'-(헵틸옥시)[1,1'-바이페닐]-4-일]아미노}-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(2-(2-cyclopropylmorpholin-4-yl)-4-{[4'-(heptyloxy)[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4'-{2-[3-(but-3-yn-1-일)-3H-디아지렌-3-일]에톡시}[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노]-2-(2-시클로프로필-모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (4-[(4'-{2-[3-(but-3-yn-1-yl)-3H-diaziren-3-yl]ethoxy}[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-2-(2-cyclopropyl-morpholin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-4-[(4-펜틸페닐)아미노]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]-4-[(4-pentylphenyl)amino]-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-{[4-(부탄-2-일)페닐]아미노}-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-{[4-(butan-2-yl)phenyl]amino}-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-{[4-(벤질옥시)페닐]아미노}-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-{[4-(benzyloxy)phenyl]amino}-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
2-(2-시클로프로필모르폴린-4-일)-4-{[4-(펜타플루오로에틸)페닐]아미노}-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(2-(2-cyclopropylmorpholin-4-yl)-4-{[4-(pentafluoroethyl)phenyl]amino}-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
2-(2-시클로프로필모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-4-[(4-프로필페닐)아미노]-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(2-(2-cyclopropylmorpholin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-4-[(4-propylphenyl)amino]-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-4-[(4-프로필페닐)아미노]-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]-6-(propan-2-yl)-4-[(4-propylphenyl)amino]-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-4-{[4-(펜타플루오로에틸)페닐]아미노}-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]-4-{[4-(pentafluoroethyl)phenyl]amino}-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
2-(2-시클로프로필모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-4-({4-[(프로판-2-일)옥시]페닐}아미노)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(2-(2-cyclopropylmorpholin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-4-({4-[(propan-2-yl)oxy]phenyl}amino)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로부틸페닐)아미노]-2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclobutylphenyl)amino]-2-(morpholin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-{[4-(시클로펜틸옥시)페닐]아미노}-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-{[4-(cyclopentyloxy)phenyl]amino}-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-4-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]-6-(propan-2-yl)-4-{[4-(2,2,2-trifluoroethyl)phenyl]amino}-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
tert-부틸 {2-[(4'-{[2-(2-시클로프로필모르폴린-4-일)-7-옥소-6-(프로판-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시]에틸}카바메이트 (tert-butyl {2-[(4'-{[2-(2-cyclopropylmorpholin-4-yl)-7-oxo-6-(propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}[1,1'-biphenyl]-4-yl)oxy]ethyl}carbamate);
6-에틸-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(6-ethyl-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]-4-{[4-(propan-2-yl)phenyl]amino}-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-6-에틸-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-6-ethyl-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
tert-부틸 {2-[(4'-{[2-(모르폴린-4-일)-7-옥소-6-(프로판-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시]에틸}카바메이트 (tert-butyl {2-[(4'-{[2-(morpholin-4-yl)-7-oxo-6-(propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino}[1,1'-biphenyl]-4-yl)oxy]ethyl}carbamate);
4-[(4'-{2-[3-(but-3-yn-1-일)-3H-디아지렌-3-일]에톡시}[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노]-2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (4-[(4'-{2-[3-(but-3-yn-1-yl)-3H-diaziren-3-yl]ethoxy}[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-2-(morpholin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-4-({4'-[(프로프-2-인-1-일)옥시][1,1'-바이페닐]-4-일}아미노)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(2-(morpholin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-4-({4'-[(prop-2-yn-1-yl)oxy][1,1'-biphenyl]-4-yl}amino)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-6-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-6-[3-(dimethylamino)propyl]-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-6-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로부틸페닐)아미노]-6-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclobutylphenyl)amino]-6-[3-(dimethylamino)propyl]-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로부틸페닐)아미노]-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-cyclobutylphenyl)amino]-6-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
2-(모르폴린-4-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-6-(prop-2-yn-1-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(2-(morpholin-4-yl)-4-{[4-(propan-2-yl)phenyl]amino}-6-(prop-2-yn-1-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(옥산-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-(oxan-4-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원(4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-(1H-imidazol-1-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-[(2'-메틸[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(2-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-4-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4'-{2-[3-(but-3-yn-1-일)-3H-디아지렌-3-일]에톡시}[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노]-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (4-[(4'-{2-[3-(but-3-yn-1-yl)-3H-diaziren-3-yl]ethoxy}[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-2-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-[(2-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(2-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-4-[(2-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
2-(모르폴린-4-일)-4-{[4-(펜타플루오로에틸)페닐]아미노}-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(2-(morpholin-4-yl)-4-{[4-(pentafluoroethyl)phenyl]amino}-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(2-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노]-2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(2-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-2-(morpholin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(3',4'-디클로로[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노]-2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(3',4'-dichloro[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-2-(morpholin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(2-(morpholin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-4-{[4-(propan-2-yl)phenyl]amino}-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4-tert-부틸페닐)아미노]-2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4-tert-butylphenyl)amino]-2-(morpholin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(2-메틸[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노]-2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-2-(morpholin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
4-[(4'-클로로[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노]-2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(4-[(4'-chloro[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-2-(morpholin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
N-(4-시클로헥실페닐)-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-5,7-디하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-아민(N-(4-cyclohexylphenyl)-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4-amine);
N-(4-시클로부틸페닐)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5,7-디하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (N-(4-cyclobutylphenyl)-2-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4-amine);
N-(4-시클로헥실페닐)-2-(2-시클로프로필모르폴린-4-일)-5,7-디하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (N-(4-cyclohexylphenyl)-2-(2-cyclopropylmorpholin-4-yl)-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4-amine);
2-(2-시클로프로필모르폴린-4-일)-N-[4'-(헵틸옥시)[1,1'-바이페닐]-4-일]-5,7-디하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (2-(2-cyclopropylmorpholin-4-yl)-N-[4'-(heptyloxy)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4-amine);
2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-N-{4'-[(6,6,6-트리플루오로헥실)옥시][1,1'-바이페닐]-4-일}-5,7-디하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]-N-{4'-[(6,6,6-trifluorohexyl)oxy][1,1'-biphenyl]-4-yl}-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4-amine);
N-(4-시클로헥실페닐)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-5,7-디하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (N-(4-cyclohexylphenyl)-2-(2-methylpyridin-4-yl)-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4-amine);
N-(4-시클로헥실페닐)-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (N-(4-cyclohexylphenyl)-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine);
6-브로모-N-(4-시클로헥실페닐)-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (6-bromo-N-(4-cyclohexylphenyl)-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine);
N-(4-시클로헥실페닐)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (N-(4-cyclohexylphenyl)-2-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine);
N-(4-시클로헥실페닐)-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-8-옥소-8lambda~5~-피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (N-(4-cyclohexylphenyl)-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]-8-oxo-8lambda~5~-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine);
N-(4-시클로헥실페닐)-6-에틸-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (N-(4-cyclohexylphenyl)-6-ethyl-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carbonitrile);
메틸 4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복시레이트 (methyl 4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복시산 (4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복사마이드 (4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide);
4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(2-시클로프로필모르폴린-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-6- 카복사마이드 (4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-(2-cyclopropylmorpholin-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide);
N-(4-시클로헥실페닐)-6-메톡시-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (N-(4-cyclohexylphenyl)-6-methoxy-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine);
N-{4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일}아세트아마이드 (N-{4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl}acetamide);
N~4~-(4-시클로헥실페닐)-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-4,6-디아민 (N~4~-(4-cyclohexylphenyl)-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,6-diamine);
N-(4-시클로헥실페닐)-2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (N-(4-cyclohexylphenyl)-2-(morpholin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine);
N-(4-시클로헥실페닐)-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민
(N-(4-cyclohexylphenyl)-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]-6-(propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine);
2-{4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일}-N,N-디메틸아세트아마이드
(2-{4-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-2-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl}-N,N-dimethylacetamide);
N-(4-시클로헥실페닐)-2-(2-시클로프로필모르폴린-4-일)-6-(1-메틸피페리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민
(N-(4-cyclohexylphenyl)-2-(2-cyclopropylmorpholin-4-yl)-6-(1-methylpiperidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine);
2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-4-{[4-(티오펜-2-일)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(2-(morpholin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-4-{[4-(thiophen-2-yl)phenyl]amino}-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-4-{[4-(티오펜-3-일)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
(2-(morpholin-4-yl)-6-(propan-2-yl)-4-{[4-(thiophen-3-yl)phenyl]amino}-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-one);
및 그것의 약학적으로 허용되는 염들.
용어 "선택적으로(optionally)"가 사용되는 경우, 후속적인 기능(subsequent feature)이 발생할 수 있고 또는 발생하지 않을 수 있다. 이와 같이, 용어 "선택적으로"의 사용은 기능(feature)이 있는 경우들과, 또한 기능이 없는 경우들을 포함한다. 예를 들어, 그룹 "하나의 메톡시 그룹(group)에 의해 선택적으로 치환된"은 메톡시 치환기가 있거나 없는 그룹들을 포함한다.
용어 “치환된(substituted)”은 지정된 그룹(designated group)의 하나 이상의 수소들 (예를 들어1 또는 2 수소들(hydrogens), 또는 대안적으로 1 수소)이 표시된(indicated) 치환기(들) (예를 들어 1 또는 2 치환기들, 또는 대안적으로 1 치환기)로 대체되는 것을 의미하며, 치환기를 보유하는(bearing) 임의의 원자(들)(atom(s))은 허용된 원자가(permitted valency)를 유지한다. 치환기 조합들(Substituent combinations)은 안정한 화합물들과 안정한 합성 중간체들(synthetic intermediates)만을 포함한다(encompass). “안정한(Stable)”은 관련된(relevant) 화합물 또는 중간체가 분리되기에 충분히 견고하고(robust) 그리고 합성 중간체로서 또는 잠재적인 치료적 유용성(potential therapeutic utility)을 갖는 제제(agent)로서 유용성을 갖는 것을 의미한다. 그룹(작용기)이 “치환된(substituted)”또는 “선택적으로 치환된”으로 설명되지 않는 경우, 그것은 비치환된(unsubstituted) 것으로 간주된다 (즉, 지정된(designated) 그룹의 수소들 중 어느 것도 대체되지 않았음).
용어 "약학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)"은 대상(object) (예를 들어, 염(salt), 제형(dosage form), 희석제(diluent) 또는 부형제(excipient))이 환자들에게 사용하기에 적합함을 지정하는데(specify) 사용된다. 약학적으로 허용되는 염들의 예시 목록은 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002에서 발견될 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 적합한(suitable) 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 산 부가 염(acid addition salt)이다. 화학식(I)의 화합물의 산 부가 염(acid addition salt)은 당업자에게 공지된 조건들 하에서 화합물을 적합한 무기 또는 유기산(inorganic or organic acid)과 접촉시킴으로써 형성될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 염기 부가 염들(base addition salts)을 형성할 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 염기-부가 염(base-addition salt)은 당업자에게 공지된 조건들 하에서 화합물을 적합한 무기 또는 유기 염기(inorganic or organic base)과 접촉시킴으로써 형성될 수 있다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물이 제공된다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서에 기재된 화합물들 및 염들은 용매화 형태들(solvated forms) 및 비용매화 형태들(unsolvated forms)로 존재할 수 있다. 예를 들어, 용매화 형태는 반-수화물(hemi-hydrate), 일-수화물(mono-hydrate), 이-수화물(di-hydrate), 삼-수화물(tri-hydrate) 또는 이들의 대안적인 양(alternative quantity)과 같은, 수화된 형태(hydrated form)일 수 있다. 본 발명은 예를 들어 본 명세서에 기재된 시험들(tests)을 사용하여 측정된 바와 같이, 특히 이러한 형태들이 KCC2 조절 활성(modulating activity)을 갖는(possess) 정도(extent)까지, 화학식 (I)의 화합물들의 이러한 모든 용매화 및 비용매화 형태들을 포함한다(encompasses).
본 발명에 기재된 화합물들 및 염들의 원자들(Atoms)은 그들의 동위원소들(isotopes)로 존재할 수 있다. 원자가 그것의 동위원소들 중 하나 이상으로 대체된 모든 화학식 (I)의 화합물들(예를 들어, 하나 이상의 카본 원자가 11C 또는 13C 카본 동위원소(carbon isotope)이거나, 또는 하나 이상의 수소 원자들이 2H 또는 3H 동위원소이거나, 또는 하나 이상의 질소 원자들이 15N 동위원소이거나 또는 여기서 더 많은 산소 원자들은 17O 또는 18O 동위원소인 화학식(I)의 화합물)이 본 발명에 포함된다.
본 출원의 화합물들은 시스-(cis-) 및 트랜스-형태들(trans-forms), E- 및 Z-형태들(forms), 및 R-, S- 및 메조-형태들(meso-forms)을 포함하는, 이에 제한되는 것은 아니며, 하나 이상의 기하학적(geometrical), 광학적(optical), 거울상이성질체(enantiomeric), 및 부분입체이성질체(diastereomeric) 형태들(forms)로 존재할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급은 라세미(racemic) 및 그들의 다른 혼합물들(mixtures)을 포함하는, 모든 이러한 이성질체 형태들(isomeric forms)을 포함한다. 적절한 경우 이러한 이성질체들은 공지된 방법(예. 크로마토그래피 기술들(chromatographic techniques) 및 재결정화(recrystallisation) 기술들)을 적용하거나 적용함으로써 그들의 혼합물들에서 분리될 수 있다. 적절한 경우 이러한 이성질체들은 공지된 방법들을 적용하거나 적용하여, 제조될 수 있다. 일부 실시예들에서, 단일 입체이성질체(single stereoisomer)는 예를 들어, 키랄(chiral) 크로마토그래피 분리(chromatographic separation)를 사용하여, 이성질체들(isomers)의 혼합물 (예를 들어, 라세미 화합물(racemate))로부터 그것을 분리함(isolating)으로써 수득된다. 다른 실시예들에서, 단일 입체이성질체(single stereoisomer) 예를 들어, 키랄 출발 물질(chiral starting material)로부터 직접 합성을 통해 수득된다.
실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, ≥95%, ≥98% 또는 ≥99%의 거울상이성질체 과잉율(enantiomeric excess) (% e.e.)에 있는 단일 광학 이성질체(single optical isomer)이다. 일 실시예에서, 단일 광학 이성질체는 ≥99%의 거울상이성질체 과잉율(enantiomeric excess) (% e.e.)로 존재한다.
일 실시예에서 본 발명에 정의된 바와 같이, 화학식(I)의 화합물의 N-산화물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 
R7은 -NR10R11 (즉, R7 은 지방족(aliphatic) N 원자(atom)에 의해 연결됨)인, 화학식 (I)의 화합물들은 예를 들어, 화학식 (V)의 화합물 또는 그것의 염의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00015
여기서 R1, R2 및 A는 아민과 함께, 본 발명의 임의의 실시예들에서 정의된 바와 같다. 반응은 예를 들어, 20-100℃의 온도에서 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide) 중 디-이소프로필에틸아민(di-isopropylethylamine), 또는 80℃에서 부탄올(butanol) 중 TsOH와 같은, 적절한 용매와 적절한 온도에서 편리하게 수행된다.
R7이 카본 원자를 통해 부착되는 경우, 화학식(I)의 화합물은 화학식 (VI)의 보론산(boronic acid) 또는 에스테르(ester)와 함께 화학식 (V)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 R7은 본 발명의 임의의 실시예들에서 정의된 바와 같고, 각각의 R은 동일하거나 다르며, -H, 지방족 사슬(aliphatic chain)을 나타내거나, 또는 여기서 2개 R 그룹들은 함께 보론(boron) 및 2개 산소 원자(two oxygen atoms)들과 함께 고리를 형성한다. 상기 반응은 적합한 온도에서 팔라듐 촉매와 용매의 존재 하에 적합한 염기(base)를 사용하여 편리하게 수행된다. 예를 들어, 80-100℃의 범위의 온도에서 수성 다이옥세인(aqueous dioxane)에, 세슘 카보네이트(cesium carbonate) 또는 소듐 카보네이트(sodium carbonate) 및 Pd(PPh3)4와 같은 팔라듐(palladium) 촉매.
Figure pct00016
R7이 방향족(aromatic) N 원자를 통해 연결되는(linked) 경우, 화학식(I)의 화합물은 R7의 음이온(anion)과 함께 화학식 (V)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 적합한 염기 (예를 들어) 소듐 하이드라이드(sodium hydride)로 처리(treatment)하여 생성된 이미다졸(imidazole)의 음이온을, 화학식 (V)의 화합물과 함께 적합한 용매(solvent) (예를 들어 디메틸폼아마이드(dimethylformamide))에서, 반응시킴.
화학식 (V)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물, 또는 그것의 염으로부터 제조될 수 있고, 여기서 A는 본 발명의 임의의 실시예들에서 정의된 바와 같고, 및 화학식 (VIII)의 화합물, 또는 그것의 염, 여기서 R1 및 R2 는 적합한 용매(예를 들어, tert 부탄올 또는 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide)에서 디-이소프로필에틸아민(di-isopropylethylamine)) 및 적합한 온도(예를 들어 20-100℃)에서 염기의 존재 하에, 본 발명의 임의의 실시예들에서 정의된 바와 같다.
Figure pct00017
화학식(I)의 화합물은 또한 화학식 (VIII)의 화합물의 단계적 첨가와 함께 화학식 (VII)의 화합물과 아민 R7 사이의 반응으로부터 하나의 포트(one pot)에서 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 온도(예를 들어, 온도 20-100℃)에서 적합한 용매(디메틸설폭사이드)에서 염기(예를 들어, 디-이소프로필에틸아민)의 존재 하에 편리하게 수행된다.
화학식 (VII)의 화합물은 예를 들어, 화학식 (IX)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이 변화(transformation)에 대해 적합한 조건들은 디에틸페닐아민(diethylphenylamine)과 같은 아민 염기가 있는(presence) POCl3에서 80℃의 온도로 가열하는 것이다 .
Figure pct00018
화학식 (IX)의 화합물은 예를 들어, 적합한 용매(예를 들어, 에탄올)에서 적합한 온도(예를 들어, 온도 0-80℃)에서 프로판-2-아민 및 포름알데히드(formaldehyde)와의 반응에 의해 화학식 (X)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00019
화학식 (I)의 화합물은, R5a 및 R5b 가 모두 H인 경우, 또한 화학식 (XI)의 화합물, 또는 그것의 염의 반응으로부터 제조될 수 있고, 여기서 R1, R2 및 R7 은 적합한 아민, 예를 들어 N, N-디메틸프로판(dimethylpropane)-1,3-디아민(diamine)과 함께 본 발명의 임의의 실시예들에서 정의된 바와 같다. 이 반응에 적합한 조건들은 밀봉된 튜브에서 약 190℃의 온도에서 에탄올 중 HCl이다.
Figure pct00020
본 발명의 화합물들에서 다양한 고리 치환기들(ring substituents)의 특정은 표준 방향족 치환 반응들(standard aromatic substitution reactions)에 의해 도입될 수 있고, 또는 상기 언급된 공정 직전에 또는 직후에 통상적인 작용기(functional group) 변형들(modifications)에 의해 생성될 있으며, 그 자체가 본 발명의 공정 측면에 포함되는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물들은 통상적인 작용기 변형들에 의해 추가의 화학식 (I)의 화합물들로 전환(converted)될 수 있다. 이러한 반응들 및 변형들은 예를 들어, 방향족 치환 반응, C-H 활성화(activation) 반응, 치환기들의 환원(reduction), 치환기들의 알킬화(alkylation) 및 치환기들의 산화(oxidation)에 의한 치환기의 도입을 포함한다. 이러한 절차들을 위한 시약들(reagents) 및 반응 조건들이 화학 분야에 잘 알려져 있다. 방향족 치환 반응들(aromatic substitution reactions)의 특정 예시들은 할로겐 그룹의 도입(introduction)을 포함한다.
또한 본 발명에 언급된 일부 반응들에서 화합물들에서 민감한(sensitive) 그룹들을 보호하는 것이 필요/바람직할 수 있음이 이해될 것이다. 보호가 필요하거나 바람직하고 적절한 보호 방법들이 있는 경우는 당업자에게 알려져 있다. 표준 관행(standard practice)에 따라 통상적인 보호 그룹들(protecting groups)이 사용될 수 있다(예시를 위해 참조 T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). 따라서, 반응물들(reactants)이 아미노, 카르복시(carboxy) 또는 하이드록시(hydroxy)와 같은 그룹들을 포함하는 경우, 여기에 언급된 일부 반응들에서 그룹(group)을 보호하는 것이 바람직하다.
화학식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 화합물들, 및 이들을 제조하는데 사용된 임의의 중간체들(intermediates)은, 예시들 섹션에 나타낸 것들과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
화합물들은 당업계에 공지된 기술들에 의해 측정될 수 있고 그리고 치료 또는 예방 적용(prophylactic application)을 위한 화합물들의 평가 또는 선택에 사용될 수 있는, 추가의 생물학적 또는 물리적 특성들에 기초하여 추가로 선택될 수 있다.
그들의 KCC2 활성화 활성(activation activity)의 결과로서, 화학식 (I)의 화합물들, 및 그것의 약학적으로 허용되는 염들은 치료(therapy), 예를 들어, 뇌전증(epilepsy), 통증(pain), 자폐 범주성 장애들(autism spectrum disorders), 인지(cognition), 불안(anxiety) 및 근위축성 축삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)와 같은 신경 장애들(neurological disorders)을 포함하는, KCC2에 의해 적어도 부분적으로 매개된(mediated) 질환들 또는 의학적 상태들(conditions)의 치료(treatment)에 유용할 것으로 예상된다.
본 발명에 기재된 특정 화합물들은 P2X3를 포함하는, 다른 표적들(targets)에 대해 선택적일 수 있다.
용어 "치료(therapy)"는 그것의 증상들 중 하나, 일부 또는 전체를 완전히 또는 부분적으로 완화하기 위해, 또는 근본적인 병리(underlying pathology)를 교정하거나(correct) 또는 보상하기 위해, 질병(disease)을 다루는 그것의 정상적인 의미를 갖는다. 용어 "치료"는 또한 반대되는 특정 표시들(indications)이 없는 한
"예방(prophylaxis)"도 포함한다. 용어 "치료상의(therapeutic)" 및 "치료학적으로(therapeutically)"는 상응하는(corresponding) 방식으로 해석되어야 한다.
용어 "예방(prophylaxis)"은 그것의 정상적인 의미(normal meaning)를 가지며, 질병의 발병을 예방하기 위한 1차 예방과 2차 예방을 포함하며, 이에 따라 질병이 이미 발병하고 환자가 질병의 악화 또는 악화(exacerbation or worsening) 또는 질병과 관련된 새로운 증상들의 발병으로부터(against) 일시적으로 또는 영구적으로 보호된다.
용어 "치료(treatment)"는 "치료(therapy)"와 동의어로 사용된다. 유사하게, 용어 "치료하다(treat)"는 "치료(therapy)"가 본 발명에 정의된 바와 같은 "치료 적용(applying therapy)"으로 간주될 수 있다.
일 실시예에서 치료(therapy)에 사용하기 위한, 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 실시예에서 약제(medicament)의 제조를 위해, 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 용도(use)가 제공된다.
일 실시예에서 KCC2에 의해 매개된 질환들(disease mediated)의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일 실시예에서, KCC2에 의한 매개된 질환들은 신경 장애(neurological disorder)이다.
일 실시예에서, 뇌전증(epilepsy)의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일 실시예에서, 뇌전증은 치료-불응성(treatment-refractory) 뇌전증(epilepsy), 뇌전증 중첩증(status epilepticus), 토피소팜들(benzodiazepines) (e.g. 로라제팜(lorazepam) 또는 디아제팜(diazepam))에 내성인 뇌전증 중첩증, 신경 작용제들(nerve agents) 또는 유기인계(organophosphorous) 화합물들(e.g. 소만(soman))에 의한 뇌전증 중첩증, 드라베(Dravet) 증후군(syndrome), 레녹스-가스토(Lennox-Gastaut) 증후군, Doose 증후군, Jeavons 증후군 및 근간대 결핍 뇌전증(myoclonic absence epilepsy)로 구성되는 그룹에서 선택된다.
일 실시예에서, 통증의 치료에 사용하기 위한, 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일 실시예에서, 상기 통증은 넓게 퍼진 통증(widespread pain), 국소(localized) 통증, 통각수용기성(nociceptive) 통증, 중추성(central) 통증, 중추 및 말초 신경성(central and peripheral neuropathic) 통증, 당뇨성 신경성(diabetic neuropathic) 통증, 중추 및 말초 신경성(central and peripheral neurogenic) 통증, 중추 및 말초 신경통(central and peripheral neuralgia), 요통(low back pain), 수술후통증(postoperative pain), 내장(visceral) 통증, 골반(pelvic) 통증, 이질통증(allodynia), 무감각통증(anesthesia dolorosa), 작열통(causalgia), 디세스테시아(dysesthesia), 섬유근육통(fibromyalgia), 통각과민(hyperalgesia), 지각과민(hyperesthesia), 통각과민(hyperpathia), 허혈성(ischemic) 통증, 좌골(sciatic) 통증, burn-induced 통증, 다발성 경화증(multiple sclerosis) 관련 통증, 관절염(arthritis) 관련 통증, 췌장염(pancreatitis) 관련 통증, 건선(psoriasis) 관련 통증, 섬유근육통(fibromyalgia) 관련 통증, IBS 관련 통증, 및 암(cancer) 관련 통증으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 자폐 범주성 장애들(autism spectrum disorders)의 치료에 사용하기 위해, 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일 실시예에서, 자폐 범주성 장애는 자폐증(autism), 아스퍼거 증후군(Asperger syndrome), 소아기 붕괴성 장애(childhood disintegrative disorder) 및 레트증후군(Rett's syndrome)에서 선택된다.
일 실시예에서, 인지 장애(cognition disorder)의 치료에 사용하기 위한, 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일 실시예에서, 인지 장애는 기억상실(amnesia), 치매(dementia) 및 섬망(delirium)으로 구성된 그룹에서 선택된다.
일 실시예에서, 불안(anxiety)의 치료에 사용하기 위한, 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 실시예에서, 운동 신경 세포병(motor neuron disease)의 치료에 사용하기 위한, 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일 실시예에서, 운동 신경 세포병은 근위축성 축삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)이다.
일 실시예에서, KCC2에 의해 매개된 질환 또는 장애의 치료용 약제(medicament)의 제조를 위해, 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 용도(use)가 제공된다. 일 실시예에서, KCC2에 의해 매개된 상기 질환 또는 장애(disease or disorder)는 뇌전증이다. 다른 실시예에서, KCC2에 의해 매개된 상기 질환 또는 장애는 통증이다. 다른 실시예에서, KCC2에 의해 매개된 상기 질환 또는 장애는 자폐 범주성 장애이다. 다른 실시예에서, KCC2에 의해 매개된 상기 질환 또는 장애는 인지 장애이다. 다른 실시예에서, KCC2에 의해 매개된 상기 질환 또는 장애는 불안이다. 다른 실시예에서, KCC2에 의해 매개된 상기 질환 또는 장애는 근위축성 축삭경화증이다.
용어 "치료학적으로 유효량(therapeutically effective amount)"은 대상체(subject)에서 "요법(therapy)"을 제공하거나, 또는 대상체에서 질환 또는 장애를 "치료(treat)"하는데 효과적인, 본 발명의 임의의 실시예들에서 기재된 바와 같은, 화학식(I)의 화합물의 양을 지칭한다. 신경 장애들의 경우에, 치료학적으로 유효량은 상기 "요법(therapy)", "치료(treatment)" 및 "예방(prophylaxis)"의 정의에 기재된 바와 같이 대상체에서 관찰 가능하거나 또는 측정 가능한 임의의 변화들을 유발할 수 있다. 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 유효량은 투여(administration)의 경로, 부형제(excipient) 사용(usage), 및 다른 제제들과의 공동-사용(co-usage)에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 조합 요법(combination therapy)이 사용되는 경우, 본 발명에 기재된 화학식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염의 양 및 기타 약학적으로 활성제(active agent)들(s)의 양은, 조합될 때, 동물 환자의 표적된 장애를 치료하는데 공동으로(jointly) 효과적이다. 이러한 맥락에서, 조합된 양들은 조합될 때, 상기 기재된 바와 같이 KCC2의 활성화에 반응하는 질환 또는 장애의 증상들을 감소시키기에 충분한 경우, "치료학적으로 유효량"이다. 전형적으로, 이러한 양들은 예를 들어, 화학식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염에 대해 본 발명에 기재된 투여량 범위(dosage range) 및 다른 치료학적으로 활성(active) 화합물(들)의 승인되거나 달리 공개된 투여량 범위(들)로 시작함으로써, 당업자에 의해 결정될 수 있다.
"대상체들(Subjects)"은 예를 들어, 인간들을 포함한다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적으로 유효량을 상기 대상체(subject)에게 투여하는 것을 포함하는, 뇌전증, 통증, 자폐 범주성 장애들, 인지, 불안 및 근위축성 축삭경화증으로부터 선택된 신경 질환 또는 장애를 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서, 치료하기 위한 방법이 제공된다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적으로 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 뇌전증을 치료하는 방법이 제공된다. 일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적으로 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 통증을 치료하는 방법이 제공된다 .
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적으로 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 자폐 범주성 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적으로 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 인지 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적으로 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 불안을 치료하는 방법이 제공된다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적으로 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 근위축성 축삭경화증을 치료하는 방법이 제공된다.
임의의 실시예에서 뇌전증이 일반적인 의미(general sense)로 언급되는 경우, 상기 뇌전증은 치료-불응성(treatment-refractory) 뇌전증, 뇌전증 중첩증, 토피소팜들(benzodiazepines) (e.g. 로라제팜 또는 디아제팜)에 내성인 뇌전증 중첩증, 신경 작용제들 또는 유기인계(organophosphorous) 화합물들(e.g. 소만)에 의한 뇌전증 중첩증, 드라베(Dravet) 증후군(syndrome), 레녹스-가스토(Lennox-Gastaut) 증후군, Doose 증후군, Jeavons 증후군 및 근간대 결핍 뇌전증(myoclonic absence epilepsy)로 구성되는 그룹에서 선택될 수 있다.
임의의 실시예에서 뇌전증이 일반적인 의미로 언급되는 경우, 다음 실시예들이 적용될 수 있다:
일 실시예에서 뇌전증은 치료-불응성(treatment-refractory) 뇌전증이다.
일 실시예에서 뇌전증은 뇌전증 중첩증이다.
일 실시예에서 뇌전증은 토피소팜들(benzodiazepines) (e.g. 로라제팜 또는 디아제팜)에 내성(resistant)인 뇌전증 중첩증(status epilepticus)이다.
일 실시예에서 뇌전증은 신경 작용제들(nerve agents) 또는 유기인계 화합물들(e.g. 소만(soman))에 의해 야기된 뇌전증 중첩증이다.
일 실시예에서 뇌전증은 드라베(Dravet) 증후군이다.
일 실시예에서 뇌전증은 레녹스-가스토(Lennox-Gastaut) 증후군이다.
일 실시예에서 뇌전증은 Doose 증후군이다.
일 실시예에서 뇌전증은 Jeavons 증후군이다.
일 실시예에서 뇌전증은 근간대 결핍(myoclonic absence) 뇌전증이다.
임의의 실시예에서 통증이 일반적인 의미(general sense)로 언급되는 경우, 상기 통증은 넓게 퍼진 통증, 국소 통증, 통각수용기성 통증, 중추성 통증, 중추 및 말초 신경성(central and peripheral neuropathic) 통증, 당뇨성 신경성 통증, 중추 및 말초 신경성(central and peripheral neurogenic) 통증, 중추 및 말초 신경통, 요통, 수술후통증, 내장 통증, 골반 통증, 이질통증, 무감각통증, 작열통, 디세스테시아, 섬유근육통, 통각과민(hyperalgesia), 지각과민, 통각과민(hyperpathia), 허혈성 통증, 좌골 통증, burn-induced 통증, 다발성 경화증 관련 통증, 관절염 관련 통증, 췌장염 관련 통증, 건선 관련 통증, 섬유근육통 관련 통증, IBS 관련 통증, 및 암 관련 통증으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
임의의 실시예에서 통증이 일반적인 의미로 언급되는 경우, 다음 실시예들이 적용될 수 있다:
일 실시예에서 통증은 넓게 퍼진(widespread) 통증이다.
일 실시예에서 통증은 국소(localized) 통증이다.
일 실시예에서 통증은 통각수용기성(nociceptive) 통증이다.
일 실시예에서 통증은 중추성(central) 통증이다.
일 실시예에서 통증은 중추 및 말초 신경성(central and peripheral neuropathic) 통증이다.
일 실시예에서 통증은 당뇨성 신경성(diabetic neuropathic) 통증이다.
일 실시예에서 통증은 중추 및 말초 신경성(central and peripheral neurogenic) 통증이다.
일 실시예에서 통증은 중추 및 말초 신경통(central and peripheral neuralgia) 통증이다.
일 실시예에서 통증은 요통(low back pain)이다.
일 실시예에서 통증은 수술후통증(postoperative pain)이다.
일 실시예에서 통증은 내장(visceral) 통증이다.
일 실시예에서 통증은 골반(pelvic) 통증이다.
일 실시예에서 통증은 이질통증(allodynia)이다.
일 실시예에서 통증은 무감각통증(anesthesia dolorosa)이다.
일 실시예에서 통증은 작열통(causalgia)이다.
일 실시예에서 통증은 디세스테시아(dysesthesia) 이다.
일 실시예에서 통증은 섬유근육통(fibromyalgia)이다.
일 실시예에서 통증은 통각과민(hyperalgesia)이다.
일 실시예에서 통증은 지각과민(hyperesthesia)이다.
일 실시예에서 통증은 통각과민(hyperpathia)이다.
일 실시예에서 통증은 허혈성(ischemic) 통증이다.
일 실시예에서 통증은 좌골(sciatic) 통증이다.
일 실시예에서 통증은 burn-induced 통증이다.
일 실시예에서 통증은 다발성 경화증(multiple sclerosis) 관련 통증이다.
일 실시예에서 통증은 관절염(arthritis) 관련 통증이다.
일 실시예에서 통증은 췌장염(pancreatitis) 관련 통증이다.
일 실시예에서 통증은 건선(psoriasis) 관련 통증이다.
일 실시예에서 통증은 섬유근육통(fibromyalgia) 관련 통증이다.
일 실시예에서 통증은 IBS 관련 통증이다.
일 실시예에서 통증은 암(cancer) 관련 통증이다.
임의의 실시예에서 자폐 범주성 장애들이 일반적인 의미로 언급되는 경우, 상기 자폐 범주성 장애는 자폐증, 아스퍼거 증후군, 소아기 붕괴성 장애 및 레트증후군으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
임의의 실시예에서 자폐 범주성 장애들이 일반적인 의미로 언급될 경우 다음 실시예들이 적용될 수 있다:
일 실시예에서 자폐 범주성 장애는 자폐증(autism)이다.
일 실시예에서 자폐 범주성 장애는 아스퍼거 증후군(Asperger syndrome)이다.
일 실시예에서 자폐 범주성 장애는 소아기 붕괴성 장애(childhood disintegrative disorder)이다.
일 실시예에서 자폐 범주성 장애는 레트 증후군(Rett's syndrome)이다.
임의의 실시예에서 인지 장애들이 일반적인 의미로 언급되는 경우, 상기 인지 장애는 기억상실(amnesia), 치매(dementia) 및 섬망(delirium)으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
임의의 실시예에서 불안이 일반적인 의미로 언급되는 경우, 상기 불안은 범불안장애(generalised anxiety disorder), 공황장애(panic disorder), 강박장애(obsessive-compulsive disorder) 및 외상후 스트레스 장애(posttraumatic stress disorder)로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
임의의 실시예에서 운동 신경 세포병(motor neuron disease)이 일반적인 의미로 언급되는 경우, 상기 운동 신경 세포병은 근위축성 축삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물들, 및 그것의 약학적으로 허용되는 염들은, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제들(excipients)을 포함하는, 약학적 조성물들로서 투여될 수 있다.
그러므로, 일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
특정 조성물에 포함시키기 위해 선택된 부형제(들)은 투여 방식 및 제공된 조성물의 형태와 같은 인자들(factors)에 따라 달라질 것이다. 적합한 약학적으로 허용되는 부형제들은 당업자에게 잘 알려져 있고, 예를 들어, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth edition, Pharmaceutical Press, edited by Rowe, Ray C; Sheskey, Paul J; Quinn, Marian에 기재되어 있다. 약학적으로 허용되는 부형제들은, 예를 들어, 보조제들(adjuvants), 희석액들(diluents), 담체들(carriers), 안정제들(stabilisers), 향미료들(flavourings), 착색제들(colorants), 필러들(fillers), 바인더들(binders), 붕해제들(disintegrants), 윤활제들(lubricants), 유동화제들(glidants), 증점제들(thickening agents) 및 코팅제들(coating agents)로서 기능할 수 있다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 특정 약학적으로 허용되는 부형제들은 하나 이상의 기능을 제공할 수 있고, 조성물에 존재하는 다른 부형제의 양 및 조성물에 존재하는 다른 부형제들에 따라 대체(alternative) 기능들을 제공할 수 있다.
약학적 조성물은 경구 사용(oral use) (예를 들어, 정제들(tablets), 로젠지들(lozenges), 경질 또는 연질 캡슐들(hard or soft capsules), 수성 또는 유성 현탁액들(aqueous or oily suspensions), 에멀젼들(emulsions), 분산성 분말들 또는 그래뉼들(dispersible powders or granules), 시럽들(syrups) 또는 엘릭시르제들(elixirs)로서), 국소 사용(topical use) (예를 들어 크림들, 연고들(ointments), 젤들(gels), 또는 수성 또는 유성 용액들(solutions) 또는 현탁액들(suspensions)로서), 흡입(inhalation)에 의한 투여 (예를 들어 미세 분말(finely divided powder) 또는 액체 에어로졸(liquid aerosol)로서), 통기(insufflations)에 의한 투여 (예를 들어 미세 분말(finely divided powder)로서) 또는 비경구(parenteral) 투여 (예를 들어 정맥주사용(for intravenous) 멸균 수성(sterile aqueous) 또는 유성 용액(oily solution) 또는 현탁액(suspension), 피하의(subcutaneous) 또는 근육내(intramuscular) 투여(dosing)), 또는 직장 투여(rectal dosing)용 좌약(suppository)으로 적합한 형태일 수 있다. 조성물들은 당업계에 잘 알려진, 통상적인 약학적 부형제들을 사용하는 통상적인 절차들에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구용(oral use) 조성물들은 예를 들어, 하나 이상의 착색의(colouring), 달게 하는(sweetening), 맛을 내는(flavouring) 및/또는 보존하는(preservative) 제제들(agents)을 포함할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 일반적으로 동물의 2.5-5000 mg/m2 체적, 또는 대략 0.05-100 mg/kg의 범위 내의 단위 용량(unit dose)으로 온혈 동물에게 투여될 것이며, 그리고 이것은 일반적으로 치료학적으로-유효한 용량(therapeutically-effective dose)을 제공한다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 용량(unit dose) 형태는 일반적으로 예를 들어, 0.1-250 mg 의 활성 성분(active ingredient)을 포함할 것이다. 1일 용량(dose)은 치료받는 숙주(host), 투여의 특정 경로, 함께-투여되는 임의의 요법들(therapies), 및 치료되는 질병(illness)의 중증도(severity)에 따라 필연적으로 달라질 것이다.
본 발명에 기재된 약학적 조성물들은 화학식 (I)의 화합물들, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 따라서 요법(therapy)에 유용할 것으로 예상된다.
이와 같이, 일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 요법에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, KCC2의 활성화가 유익한 질환 또는 상태(condition)의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 뇌전증의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, KCC2의 활성화가 유익한 뇌전증의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 치료-불응성(treatment-refractory) 뇌전증, 뇌전증 중첩증, 토피소팜들(benzodiazepines) (e.g. 로라제팜 또는 디아제팜)에 내성인 뇌전증 중첩증, 신경 작용제들 또는 유기인계 화합물들 (e.g. 소만)에 의한 뇌전증 중첩증, 드라베(Dravet) 증후군(syndrome), 레녹스-가스토(Lennox-Gastaut) 증후군, Doose 증후군, Jeavons 증후군 및 근간대 결핍 뇌전증(myoclonic absence epilepsy)의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 통증의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, KCC2의 활성화가 유익한 통증의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 넓게 퍼진 통증, 국소 통증, 통각수용기성 통증, 중추성 통증, 중추 및 말초 신경성(central and peripheral neuropathic) 통증, 당뇨성 신경성 통증, 중추 및 말초 신경성(central and peripheral neurogenic) 통증, 중추 및 말초 신경통, 요통, 수술후통증, 내장 통증, 골반 통증, 이질통증, 무감각통증, 작열통, 디세스테시아, 섬유근육통, 통각과민(hyperalgesia), 지각과민, 통각과민(hyperpathia), 허혈성 통증, 좌골 통증, burn-induced 통증, 다발성 경화증 관련 통증, 관절염 관련 통증, 췌장염 관련 통증, 건선 관련 통증, IBS 관련 통증, 또는 암 관련 통증의 치료에 사용하기 위한, 약학적 조성물이 제공된다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는그것의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 자폐 범주성 장애들의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, KCC2의 활성화가 유익한 자폐 범주성 장애들의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 자폐증, 아스퍼거 증후군, 소아기 붕괴성 장애 또는 레트증후군의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 인지 장애들의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, KCC2의 활성화가 유익한 인지 장애들의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 기억상실, 치매 또는 섬망의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 다및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 불안의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, KCC2의 활성화가 유익한 불안의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
일 실시예에서 범불안장애(generalised anxiety disorder), 공황장애(panic disorder), 강박장애(obsessive-compulsive disorder) 또는 외상후 스트레스 장애(posttraumatic stress disorder)의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 근위축성 축삭경화증의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, KCC2의 활성화가 유익한 근위축성 축삭경화증의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
일 실시예에서 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 근위축성 축삭경화증의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
예시들
본 발명의 다양한 실시예들은 하기 예시들(Examples)에 의해 설명된다. 본 발명은 예시들로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다.
일반 실험적인 세부사항들
달리 명시되지 않는 한:
(i) 달리 명시되지 않는 한 모든 합성들은 주위 온도, 즉 17 ~ 25℃ 범위에서 및 질소와 같은 불활성 가스 분위기에서 수행되었다;
(ii) evaporations were carried out by 회전 증발(rotary evaporation)에 의해 또는 진공에서 Genevac 장비 또는 Biotage v10 증발기를 사용하여(utilising) 증발이 수행되었고, 여과에 의해 잔류 고체들을 제거한 후 후처리(work up) 절차들이 수행되었다;
(iii) Merck Kieselgel 실리카 (Art. 9385) 또는 역상(reversed phase) 실리카 (Fluka 실리카 겔 90 C18) 또는 Silicycle 카트리지들(cartridges) (40-63㎛ 실리카, 4 내지 330 g 중량(weight)) 또는 Grace resolv 카트리지들 (4 - 120 g) 또는 RediSep Rf 1.5 플래시 컬럼들 또는 RediSep Rf 고성능 골드 플래시 컬럼들(150 - 415 g 중량) 또는 RediSep Rf Gold C18 역-상 컬럼들(Reversed-phase columns) (20 - 40㎛ 실리카) 상에서, Isco CombiFlash Companion 시스템 또는 유사한 시스템을 사용하여, 수동적으로(manually) 또는 자동화된 플래시 컬럼(flash column) 크로마토그래피가 수행되었다;
(iv) 분취(Preparative) HPLC 조건들 A: Xselect CSH OBD 컬럼 30 × 150 mm, 5 ㎛; 이동 상(Mobile Phase) A: 물(Water) (0.1% 포름산(formic acid)), 이동 상 B: 아세토니트릴(acetonitrile); 유속(Flow rate): 60 mL/min; 기울기 용리(Gradient elution); 254/220 nm에서 검출(detection).
분취 HPLC 조건들 B: XBridge Prep OBD C18 Column 30 × 150 mm, 5 ㎛; 이동 상 A: 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), 이동 상 B: 아세토니트릴; 유속: 60 mL/min; 기울기 용리; 254/220 nm에서 검출.
분취 HPLC 조건들 C: XBridge Prep OBD C18 컬럼 30 〉150 mm, 5 μm; 이동 상 A: 물 (0.05% NH3.H2O), 이동 상 B: 아세토니트릴; 유속: 60 mL/min; 기울기 용리; 254/220 nm에서 검출.
분취 HPLC 조건들 D: XBridge Prep OBD C18 컬럼 30 〉150 mm, 5 ㎛; 이동 상 A: 물 (10 mL NH4HCO3), 이동 상 B: 아세토니트릴; 유속: 60 mL/min; 기울기 용리; 254/220 nm에서 검출.
(v) 수율들(yields)이 존재하는 경우, 반드시 달성 가능한 최대값(maximum attainable)은 아니다;
(vi) 1H NMR 스펙트라(spectra)는 달리 명시되지 않는 한, 25 ?에서 Bruker 300 MHz, 400 MHz 또는 500 MHz 분광기(spectrometer)를 사용하여 얻었다; 화학적 이동들(shifts)은 백만분율(parts per million) (ppm, δ 단위들)로 표시되며, 용매의 잔류 모노-1H 동위원소 이성질체(isotopomer)를 참조한다(CHCl3: 7.24 ppm; CHDCl2: 5.32 ppm; CD3S(=O)CD2H: 2.49 ppm). 커플링 상수들(Coupling constants)은 헤르츠 (Hz)의 단위들로 제공된다. 분할 패턴들(Splitting patterns)은 명백한 다중성(multiplicities)을 설명하고, s (단일선(singlet)), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), m (다중선(multiplet)) 및 brs (광역 단일선(broad singlet))으로 지정된다(designated).
(vii) 일반적으로, 화학식 (I)의 최종 생성물은 또한 액체 크로마토그래피 (LCMS 또는 UPLC) 후 질량 분광법(mass spectroscopy)에 의해 특성화되었다; 일반적으로, 역-상(reverse-phase) C18 실리카는 1 mL/분의 유속으로 사용되었고, 검출은 전기분무(Electrospray) 질량 분광법 및 220-320 nm의 파장범위를 기록하는 UV 흡광도(absorbance)에 의해 이루어졌다. 분석(Analytical) UPLC은 치수들(dimensions) 2.1 × 50mm 및 입자 사이즈 1.7 micron인 Waters XSelect CSH C18 컬럼을 사용하여, CSH C18 역-상 실리카에서 수행되었다). 용리제(eluent)로서 극성(polar)이 감소하는 혼합물들, 예를 들어, 용매 A로서 물 (0.1% 포름산 또는 0.1% 암모니아(ammonia) 함유) 및 용매 B로서 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물들을 사용하 기울기 분석(Gradient analysis)이 사용되었다. 일반적인(typical) 2 분 분석 UPLC 방법은 각각 용매들 A 및 B의 97:3 혼합물에서 용매들 A 및 B의 3:97 혼합물까지, 각각 분당 1 mL로 1.3분에 걸쳐 용매 기울기를 사용한다(employ). 보고된 분자 이온(molecular ion)은 달리 명시되지 않는 한, [M+H]+ 에 해당한다; 다중 동위원소(multiple isotopic) 패턴들 (Br, Cl, 등.)을 가진 분자들의 경우, 보고된 값(value)은 달리 명시되지 않는 한 가장 낮은 동위원소(isotope) 질량(mass)에 대해 얻은 값이다;
(viii) 반응들이 마이크로파(microwave)의 사용을 나타내는 경우, 다음 마이크로파 반응기(microwave reactors) 중 하나가 사용되었다: Biotage Initiator, Personal Chemistry Emrys Optimizer, Personal Chemistry Smithcreator 또는 CEM Explorer;
(ix) 중간 순도(intermediate purity)는 박층(thin layer) 크로마토그래피, 질량 분광법, LCMS, UPLC/MS, HPLC 및/또는 NMR 분석에 의해 평가되었다;
(x) 화합물들이 단일 입체이성질체들(single stereoisomers)로 존재하는 경우, 절대(absolute) 입체화학이 결정되지 않았으며, 각각의 개별 입체이성질체에 대한 언급은 대체 입체이성질체(alternate stereoisomer) 및 라세미 형태(racemic form)에 대한 언급을 동등하게 포함하는 것으로 이해될 것이다;
(xi) 다음 약어들(abbreviations)이 사용되었다:
약어들(Abbreviations):
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
중간체들의 합성
중간체 1: 2,4-디클로로-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d] 피리미딘- 7-원
Figure pct00024
중간체 1, 단계 1: 2,4-디하이드록시-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d] 피리미딘-7-원
Figure pct00025
프로판-2-아민(136 mL, 1601.57 mmol)을 0℃에서 에탄올 (800 mL) 중 2,6-디옥소(dioxo)-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘(tetrahydropyrimidine)-4-카르복시산(50 g, 320.31 mmol) 및 포름알데하이드 용액(formaldehyde solution) (120 mL, 1601.57 mmol)에 적가하였다. 생성된(resulting) 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물(reaction mixture)을 아이스 배스(ice bath)에서 냉각시키고, 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척하여 고체로서 크루드(crude) 중간체 (45 g)를 수득하였다. 상기 크루드 중간체 (45 g)에 2-메톡시 에탄올 (250 mL) 및 12 N HCl (25 mL, 822.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시키고(refluxed), 아이스 배스에서 냉각시키고, 그리고 고체를 여과에 의해 수집하고 에탄올로 세척하여, 고체로서 2,4-디하이드록시-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (35.0 g, 52.2 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 4.27 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
중간체 1, 단계 2: 2,4-디클로로-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d] 피리미딘-7-
Figure pct00026
N,N-디에틸아닐린(diethylaniline) (67.1 mL, 418.25 mmol)을 질소 하에 20분의 기간에 걸쳐 0℃에서 POCl3 (300 mL) 중 2,4-디하이드록시-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원(35 g, 167.30 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 톨루엔 공-증발(co-evaporation)과 함께 감압하에 농축하여, 임의의 미량의 인옥시클로라이드(phosphorus oxychloride)를 제거하였다. 잔류물을 쇄빙(crushed ice)에 붓고, 혼합물의 pH를 0℃에서 30% NH4OH를 사용하여 pH 6으로 조정하고, EtOAc (3 × 400 mL)로 추출하였다. 유기층들(organic layers)을 합하고(combined) 염수 (brine) (200 mL)로 세척하였다. 유기층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 어두운 오일(dark oil)을 얻었다(afford). 크루드 생성물(product)을 플래시(flash) 실리카 크로마토그래피, 석유 에테르(petroleum ether) 중 25 내지 30% EtOAc의 용리 기울기(elution gradient)에 의해 정제하였다. 순수한 일부들(Pure fractions)을 증발하고 건조시켜, 백색 고체로서 2,4-디클로로-6-이소프로필- 5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원(23.40 g, 56.8 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.58 (s, 2H), 4.45 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ES+ m/z [M + H]+: 246, HPLC tR = 0.92 min (99.0%).
중간체 2: 2,4- 디클로로-6-에틸-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘- 7-원
Figure pct00027
2,4-디클로로-6-에틸-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원은 중간체 1에 대해 설명된 방법을 사용하여 만들어졌다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.31 (t, J = 7.3, 7.3 Hz, 3H), 3.73 (q, J = 7.3, 7.3, 7.3 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H). ES+ m/z [M + H]+: 232, HPLC tR = 1.10 min (99.0%).
중간체 3: 2-클로로-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-6-이소프로필-5,6- -디하이드로-7H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
Figure pct00028
DIEA (3.55 mL, 20.32 mmol)를 상온에서 tBuOH (100 mL) 중 2,4-디클로로-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원(5.0 g, 20.32 mmol) 및 4-시클로헥실아닐린 (3.56 g, 20.32 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 침전물(precipitate)을 여과에 의해 수집하고, 물 (100 mL) 및 Et2O (50 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서, 2-클로로-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-6-이소프로필 -5,6-디하이드로-7H-피롤로 [3,4-d]피리미딘-7- 원(7.00 g, 90 %)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.25 (m, 8H), 1.32 - 1.47 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 9.6 Hz, 4H), 4.37 (s, 2H), 4.36 - 4.47 (m, 1H), 7.23 - 7.31 (m, 2H), 7.56 - 7.62 (m, 2H), 9.93 (s, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 385, HPLC tR = 1.32min (98.0%).
중간체 4: 2-클로로-6-이소프로필-4-((4-이소프로필페닐)아미노)-5,6-디하이드로- 7H-피롤로[3,4-d] 피리미딘-7-원
Figure pct00029
2-클로로-6-이소프로필-4-((4-이소프로필페닐)아미노)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원은 중간체 3에 대해 설명된 방법을 사용하여 만들어졌다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 2.82 - 2.97 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.36 - 4.47 (m, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.56 - 7.63 (m, 2H), 9.94 (s, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 345, HPLC tR = 0.98 min (84.3%).
중간체 5: 4'-(헵트-6-인-1-일옥시)-[1,1'-바이페닐]-4-아민
Figure pct00030
중간체 5, 단계 1: tert-부틸 (4'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트
Figure pct00031
디-tert-부틸 디카보네이트(Di-tert-butyl decarbonate) (0.860 g, 3.94 mmol)를 질소 하에 0℃에서 DMF (10 mL) 중 4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-올 (0.73 g, 3.94 mmol), DIEA (2.065 mL, 11.82 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고(concentrated) DCM (50 mL)로 희석한 다음, 물 (3 x 50 mL) 및 포화 염수(saturated brine) (50 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층(organic layer)을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 크루드 생성물을 수득하였다. 크루드 생성물(crude product)을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 용리 기울기 0 내지 20% MeOH에 의해 정제하였다. 순수한 일부들(Pure fractions)을 증발하고 건조시켜, 황색 고체로서 tert-부틸 (4'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트 (0.462 g, 41.1 %)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.46 (s, 9H), 6.74 - 6.83 (m, 2H), 7.36 - 7.51 (m, 6H), 9.35 (s, 1H), 9.44 (s, 1H). ES+ m/z [M-tBu]+: 230, HPLC tR = 1.33 min (97.0%).
중간체 5, 단계 2: tert-부틸 (4'-(헵트-6-y인-1-일옥시)-[1,1'-바이페닐] -4-일)카바메이트
Figure pct00032
헵트(Hept)-6-인(yn)-1-일 메탄설포네이트(methanesulfonate) (160 mg, 0.84 mmol)를 tert-부틸 (4'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트 (200 mg, 0.70 mmol), 및 DMF (2 mL)의 K2CO3 (194 mg, 1.40 mmol)에 첨가하였다. 생성된(resulting) 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 황색 액체를 수득하였다. 크루드 생성물(crude product)을 플래시 실리카 크로마토그래피, 석유 에테르 중 용리 기울기 0 내지 30% EtOAc에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조시켜, 황색 고체로서 tert-부틸 (4'-(hept-6-yn-1-일옥시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트(300 mg, 113 %)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.47 (s, 9H), 1.45 - 1.55 (m, 4H), 1.68 - 1.74 (m, 3H), 2.14 - 2.22 (m, 1H), 2.75 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.91 - 7.01 (m, 2H), 7.45 - 7.56 (m, 6H), 9.37 (s, 1H). ES+ m/z [M-tBu]+: 324, HPLC tR = 1.56 min (97.0%).
중간체 5, 단계 3: 4'-(헵트(hept)-6-인(yn)-1-일옥시)-[1,1'-바이페닐]-4-아민
Figure pct00033
tert-부틸 (4'-(헵트-6-인-1-일옥시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트 (300 mg, 0.79 mmol)를 1,4-다이옥세인(dioxane) (10 mL) 중 HCl에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 진공 하에 건조시키고, 황색 고체로서 4'-(헵트-6-인-1-일옥시)-[1,1'-바이페닐]-4-아민 (290 mg, 116 %)을 수득하였다. ES+ m/z [M + H]+: 280, HPLC tR = 1.17 min (95.4%).
중간체 6: 4'-(헵틸옥시(heptyloxy))-[1,1'-바이페닐]-4-아민
Figure pct00034
중간체 6, 단계 1: 1-브로모(bromo)-4-(헵틸옥시)벤젠
Figure pct00035
4-브로모페놀(Bromophenol) (1.932 g, 11.17 mmol)을 상온에서 MeCN (30 mL) 중 K2CO3 (1.543 g, 11.17 mmol) 및 1-브로모헵탄(bromoheptane) (2 g, 11.17 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 크루드 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 석유 에테르 중 용리 기울기 0 내지 10%에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조시켜, 황색 오일로서 1-브로모-4-(헵틸옥시)벤젠 (2.80 g, 92 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89 - 0.97 (m, 3H), 1.27 - 1.37 (m, 4H), 1.33 - 1.42 (m, 2H), 1.39 - 1.51 (m, 2H), 1.74 - 1.85 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.76 - 6.83 (m, 2H), 7.34 - 7.43 (m, 2H).
중간체 6, 단계 2: 4'-(헵틸옥시)-[1,1'-바이페닐]-4-아민
Figure pct00036
Pd(PPh3)4 (0.426 g, 0.37 mmol)을 질소 하에 상온에서 1,4-다이옥세인(dioxane) (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 K2CO3 (1.529 g, 11.06 mmol) 및 1-브로모-4-(헵틸옥시)벤젠(1 g, 3.69 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolane)-2-일)아닐린 (0.808 g, 3.69 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 크루드 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 석유 에테르 중 용리 기울기 0 내지 20% EtOAc에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조시켜, 황색 고체로서 4'-(헵틸옥시)-[1,1'-바이페닐]-4-아민 (0.302 g, 28.9 %)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 0.80 - 0.88 (m, 2H), 1.24 - 1.30 (m, 8H), 1.62 - 1.77 (m, 3H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H). ES+ m/z [M + H]+: 284, HPLC tR = 1.18 min (97.2%).
중간체 7: 4'-(2-(3-(but-3-yn-1-일)-3H-디아지린(diazirin)-3-일)에톡시)-[1,1'-바이페닐]- 4-아민
Figure pct00037
중간체 7, 단계 1: tert-부틸 (4'-(2-(3-(but-3-yn-1-일)-3H- 디아지린(diazirin)-3-일) 에톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트
Figure pct00038
3-(But-3-yn-1-일)-3-(2-아이오도에틸(iodoethyl))-3H-디아지린(diazirine)(300 mg, 1.21 mmol)을 tert-부틸 (4'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트 (414 mg, 1.45 mmol), 및 DMF (2 mL) 중 K2CO3 (334 mg, 2.42 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시켰다. 수성층들(aqueous layers)을 합하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 크루드 생성물을 얻었다. 크루드 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 석유 에테르 중 용리 기울기 0 내지 9.8% EtOAc에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조시켜, 황색 오일로서 tert-부틸 (4'-(2-(3-(but-3-yn-1-일)- 3H-디아지린-3-일)에톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트 (110 mg, 22 %) 를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.49 (s, 9H), 1.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.03 - 2.09 (m, 2H), 2.85 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.94 - 7.02 (m, 2H), 7.49 - 7.53 (m, 4H), 7.56 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 9.40 (s, 1H). ES+ m/z [M-tBu]+: 350, HPLC tR = 1.17 min (89.1%).
중간체 7, 단계 2: 4'-(2-(3-(but-3-yn-1-일)-3H- 디아지린 -3-일)에톡시) -[1,1'-바이페닐]-4-아민
Figure pct00039
tert-부틸 (4'-(2-(3-(but-3-yn-1-일)-3H-디아지린-3-일)에톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일) 카바메이트 (110 mg, 0.27 mmol)를 4 M HCl/다이옥세인(dioxane) (2 mL)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 백색 고체로서 크루드 생성물 4'-(2-(3-(but-3-yn-1-일)-3H-디아지린-3-일)에톡시)-[1,1'- 바이페닐]-4-아민 (100 mg, 121 %) 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.01 - 2.10 (m, 2H), 2.86 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.99 - 7.06 (m, 2H), 7.33 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.59 - 7.62 (m, 2H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 2H). ES+ m/z [M + H]+: 306, HPLC tR = 1.16 min (58.2%). 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 8: tert-부틸 (2-((4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)에틸)카바메이트
Figure pct00040
Pd(PPh3)4 (0.731 g, 0.63 mmol)을 질소 하에 상온에서 1,4-다이옥세인 (50 mL), 물 (10 mL) 중 Cs2CO3 (8.24 g, 25.30 mmol) 및 tert-부틸 (2-(4-브로모페녹시(bromophenoxy)) 에틸)카바메이트 (4 g, 12.65 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일)아닐린(aniline) (2.77 g, 12.65 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 크루드 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 석유 에테르 중 용리 기울기 40 내지 55 % EtOAc에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조시켜, 황색 고체로서 tert-부틸 (2-((4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)에틸)카바메이트 (3.57 g, 86 %) 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.40 (s, 9H), 3.31 (p, J = 5.2, 5.8 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.58 - 6.68 (m, 2H), 6.89 - 6.97 (m, 2H), 7.00 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.34 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 2H). ES+ m/z [M + H]+: 329, HPLC tR = 1.08 min (95.0%).
중간체 9: 2-클로로-6-이소프로필-4-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보로란-2-일)페닐)아미노)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
Figure pct00041
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보로란-2-일)아닐린 (0.890 g, 4.06 mmol)을 25℃에서 DMSO (10 mL) 중 DIEA (1.419 mL, 8.13 mmol) 및 2,4-디클로로-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원(1 g, 4.06 mmol)에 첨가하고, 상온(RT)에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 ?칭하고(quenched), EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 황색 잔류물(residue)을 얻었다. 크루드 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 용리 기울기 0 내지 5% MeOH에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조시켜, 황색 고체로서 2-클로로-6-이소프로필-4-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보로란-2-일) 페닐)아미노)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원(1.070 g, 61 %)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.37 (s, 12H), 4.25 (s, 2H), 4.63 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 429, HPLC tR = 1.38 min (71%).
중간체 10: 2-(3,6-디하이드로-2H-피란(pyran)-4-일)-6-이소프로필-4- ((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)페닐)아미노)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
Figure pct00042
Pd(PPh3)4 (256 mg, 0.22 mmol)를 질소 하에 상온에서 1,4- 다이옥세인(10 mL) 및 물 (2 mL) 중 Na2CO3 (470 mg, 4.43 mmol) 및 2-클로로-6-이소프로필-4-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)아미노)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (950 mg, 2.22 mmol), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(698 mg, 3.32 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증류에 의해 제거하였다. 크루드 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 용리 기울기 0 내지 5% MeOH에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조시켜, 황색 고체로서 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-이소프로필-4-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)아미노)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원(650 mg, 61.6 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (s, 12H), 1.38 (s, 6H), 2.77 (s, 2H), 3.78 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.63 - 4.77 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.55 - 7.60 (m, 2H), 7.82 - 7.89 (m, 2H). ES+ m/z [M + H]+: 477, HPLC tR = 1.21 min (76.4%).
중간체 11: 6-이소프로필-2-모르폴리노-4-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일)페닐)아미노)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
Figure pct00043
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린 (0.890 g, 4.06 mmol)을 25°C에서 DMSO (6 mL) 중 DIEA (1.419 mL, 8.13 mmol) 및 2,4-디클로로-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원(1g, 4.06 mmol)에 첨가하였다. 상온(RT)에서 16시간 동안 교반한 후, 모르폴린(morpholine) (0.708 g, 8.13 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 ?칭하고, EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 황색 잔류물을 얻었다. 크루드 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 용리 기울기 0 내지 8% MeOH에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조(dryness)시켜, 황색 고체로서 6-이소프로필-2-모르폴리노(morpholino)-4-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)아미노)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원(1.477 g, 76 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.29 (s, 12H), 3.64 - 3.70 (m, 9H), 4.29 (s, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 2H), 7.74 - 7.81 (m, 2H), 9.41 (s, 1H).ES+ m/z [M + H]+: 480, HPLC tR = 1.30 min (70.9%).
중간체 12: 1-브로모-4-(프로프(prop)-2-인(yn)-1-일옥시)벤젠(benzene)
Figure pct00044
3-브로모프로프(Bromoprop)-1-인(yne) (0.825 g, 6.94 mmol)을 상온에서 DMF (10 mL) 중 K2CO3 (1.598 g, 11.56 mmol) 및 4-브로모페놀 (1.0 g, 5.78 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고 EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 유기층들을 합하고(combined), 물 (2 x 50 mL) 및 염수(brine) (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 크루드 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 석유 에테르(petroleum ether) 중 용리 기울기 0 내지 6% EtOAc로 정제하였다. 순수한 일부들(Pure fractions)을 증발하고 건조시켜, 무색 오일(colourless oil)로서 1-브로모-4-(prop-2-yn-1-일옥시)벤젠 (0.598 g, 49.0 %) 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.85 - 6.93 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 2H).
중간체 13: 3-(2-(4-브로모페녹시(bromophenoxy))에틸)-3-(but-3-yn-1-일)-3H- 디아지린(diazirine)
Figure pct00045
3-(But-3-yn-1-일)-3-(아이오도에틸(iodoethyl))-3H-디아지린(diazirine) (300 mg, 1.28 mmol)을 MeCN (3 mL) 중 4-브로모페놀 (244 mg, 1.41 mmol) 및 K2CO3 (531 mg, 3.85 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(celite)를 통해 여과하였다. 용매를 감압(reduced pressure) 하에 제거하였다. 크루드 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 석유 에테르 중 용리 기울기 0 내지 10% EtOAc에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조시켜, 갈색(brown) 오일로서 3-(2-(4-브로모페녹시)에틸)-3-(but-3-yn-1-일)-3H-디아지린(diazirine) (100 mg, 26.6 %)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.05 - 2.13 (m, 2H), 3.81 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.74 - 6.86 (m, 2H), 7.34 - 7.45 (m, 2H). ES+ m/z [M + H]+: No Mass, HPLC tR = 1.30 min (99.0%).
중간체 14: tert-부틸 (2-(4-브로모페녹시)에틸)카바메이트
Figure pct00046
K2CO3 (3.00 g, 21.68 mmol)을 상온에서 DMF (30 mL) 중 tert-부틸 (2-브로모에틸)카바메이트 (3.89 g, 17.34 mmol)와 4-브로모페놀(2.5 g, 14.45 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 mL)에 붓고, EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 물 (2 × 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 무색 오일을 얻었다. 크루드 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 석유 에테르 중 용리 기울기 0 내지 30% EtOAc에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조시켜, 백색 고체로서 tert-부틸 (2-(4-브로모페녹시)에틸)카바메이트 (4.37 g, 96 %)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 3.54 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.98 (s, 1H), 6.72 - 6.83 (m, 2H), 7.37 - 7.41 (m, 2H). ES+ m/z [M-tBu]+: 260, HPLC tR = 1.46 min (92%).
중간체 15 (R)-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-메틸모르폴리노(methylmorpholino))퓨로[3,4-d]피리미딘-7(5H)-원
Figure pct00047
DIEA (0.598 mL, 3.42 mmol)을 상온에서 DMSO (2 mL) 중 4-시클로헥실아닐린 (200 mg, 1.14 mmol) 및 2,4-디클로로퓨로(dichlorofuro)[3,4-d]피리미딘-7(5H)-원 (234 mg, 1.14 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. (R)-2-메틸모르폴린(methylmorpholine)(115 mg, 1.14 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트(ethyl acetate)로 여과하고 증발시켜, 황색 고체로서 (R)-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-메틸모르폴리노)퓨로[3,4-d]피리미딘-7(5H)-원(412 mg, 88 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.31 - 1.46 (m, 5H), 1.77 - 1.82 (m, 5H), 2.60 - 2.71 (m, 1H), 2.99 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.43 - 3.55 (m, 3H), 3.91 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 13.2, 30.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.53 (s, 1H).ES+ m/z [M + H]+: 409, HPLC tR = 1.50 min (81.4%).
중간체 16: (R)-4-((4-시클로부틸페닐)아미노)-2-(2-메틸모르폴리노(methylmorpholino))퓨로(furo)[3,4-d]피리미딘-7(5H)-원
Figure pct00048
(R)-4-((4-시클로부틸페닐)아미노)-2-(2-메틸모르폴리노)퓨로[3,4-d]피리미딘-7(5H)-원은 중간체 15에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 2,4-디클로로퓨로[3,4-d]피리미딘-7(5H)-원으로부터 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.75 - 1.87 (m, 1H), 1.88 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 2.16 (m, 2H), 2.22 - 2.34 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 10.4, 13.1 Hz, 1H), 2.92 - 3.04 (m, 1H), 3.47 - 3.51 (m, 3H), 3.86 - 3.94 (m, 1H), 4.36 (d, J = 13.1 Hz, 1H), (d, J = 13.1 Hz, H), 5.22 (s, 2H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.53 (s, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 381, HPLC tR = 1.58 min (90.7%).
중간체 17: 4-((4-이소프로필페닐)아미노)-2-모르폴리노퓨로 [3,4-d] 피리미딘-7(5H)-원
Figure pct00049
4-((4-이소프로필페닐)아미노)-2-모르폴리노퓨로[3,4-d]피리미딘-7(5H)-원은 중간체 15에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.88 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.75 (m, 8H), 5.23 (s, 2H), 7.21 - 7.29 (m, 2H), 7.61 - 7.67 (m, 2H), 9.51 (s, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 355, HPLC tR = 1.46 min (97.3%).
예시들(Examples)의 합성
예시 1: 2-(디에틸아미노)-6-이소프로필-4-((4-이소프로필페닐)아미노) -5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
Figure pct00050
DIEA (0.152 mL, 0.87 mmol)를 DMSO (5 mL) 중 디에틸아민(63.6 mg, 0.87 mmol), 및 2-클로로-6-이소프로필-4-((4-이소프로필페닐)아미노)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원(100 mg, 0.29 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 °C에서 4시간 동안 교반하였다. 크루드 생성물을 분취(preparative) HPLC 조건들 B에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 부분들(Fractions)을 증발시키고 건조시켜, 백색 고체로서 2-(디에틸아미노)-6-이소프로필-4-((4-이소프로필페닐)아미노)-5,6-디하이드로- 7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (70.0 mg, 63%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.22 (m, 12H), 2.79 - 2.92 (m, 1H), 3.60 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.24 (s, 2H), 4.36 - 4.48 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 9.03 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]+: 382; HPLC tR = 1.73 min.
예시 2: 4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-시클로프로필모르폴리노)-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
Figure pct00051
2-시클로프로필모르폴린(Cyclopropylmorpholine)(49.6 mg, 0.39 mmol)을 상온에서 DMSO (2 mL) 중 2-클로로-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (100 mg, 0.26 mmol) 및 DIEA (0.091 mL, 0.52 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 크루드 생성물을 분취 HPLC 조건들 D에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 부분들을 증발시키고 건조시켜, 백색 고체로서 4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-시클로프로필모르폴리노)-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원(60.0 mg, 48.6 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.22 - 0.37 (m, 2H), 0.44 - 0.55 (m, 2H), 0.84 - 0.96 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 7H), 1.30 - 1.47 (m, 4H), 1.75 (dd, J = 35.9, 10.9 Hz, 5H), 2.47 (s, 1H), 2.70 - 2.86 (m, 2H), 2.98 (td, J = 12.5, 11.8, 3.4 Hz, 1H), 3.40 (td, 1H), 3.90 (dd, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.33 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.47 (m, 1H), 4.52 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 9.19 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]+: 476; HPLC tR = 2.37 min (99.8%).
4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-시클로프로필모르폴리노(cyclopropylmorpholino))-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원의 거울상 이성질체들(enantiomers)를 다음을 사용하여 분리하였다. 분취 키랄(chiral)-HPLC: 컬럼: (R,R)WHELK-01, 5/100 Kromasil, 2.11 cm x 25 cm (5 μm); 이동 상 A: Hex (8 mM NH3.MeOH), 이동 상 B: EtOH; 유속: 20 mL/min; 20분에 걸쳐 40% B; 254/220 nm에서 검출 ; 이성질체(Isomer) 1, tR1 = 13.818 분; 이성질체 2, tR2 = 16.895 분. 이성질체 1 (예시 15) 및 이성질체 2 (예시 14)에 대한 데이터를 표 1에 나타내었다.
표 1의 예시들은 예시들 1 및 2와 유사한 방식으로 중간체들 3 및 4로부터 제조되었다.
표 1:
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
예시 40: 6-이소프로필-4-((4-이소프로필페닐)아미노)-2-(피리딘(pyridine)-4-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
Figure pct00067
Pd(PPh3)4 (67.0 mg, 0.06 mmol)를 질소 하에 상온에서 1,4-다이옥세인 (5 mL), 물 (1 mL) 중 2-클로로-6-이소프로필-4-((4-이소프로필페닐)아미노)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (200 mg, 0.58 mmol), 피리딘-4-일(yl)보론산(boronic acid) (86 mg, 0.70 mmol) 및 Cs2CO3 (378 mg, 1.16 mmol)에 첨가하였다. 생성 용액(resulting solution)을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 크루드 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, MeOH 중 용리 기울기 3 내지 5% DCM에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조시켜, 황색 고체로서 생성물(product)을 얻었다. 크루드 생성물을 분취 HPLC 조건들 B에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 부분들을 증발하고 건조시켜, 백색 고체로서 6-이소프로필-4-((4-이소프로필페닐)아미노)-2-(피리딘-4-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로 [3,4-d]피리미딘-7-원 (100 mg, 44.5 %) 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.27 (dd, J = 15.8, 6.8 Hz, 12H), 2.85 - 2.99 (m, 1H), 4.44 - 4.53 (m, 3H), 7.34 (dd, 2H), 7.81 (dd, 2H), 8.23 (dd, 2H), 8.77 (dd, 2H), 9.70 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]+: 388; HPLC tR = 1.358 min (98.8%).
예시 41: 4-(4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)피콜리노니트릴(picolinonitrile)
Figure pct00068
Pd(PPh3)4(30.0 mg, 0.03 mmol)을 질소 하에 상온(RT)에서 1,4-다이옥세인 (2 mL), 물 (0.400 mL) 중에 Cs2CO3 (169 mg, 0.52 mmol), 2-클로로-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (100 mg, 0.26 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (dioxaborolan)-2-일)피콜리노니트릴 (90 mg, 0.39 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 크루드 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 용리 기울기 0 내지 5% MeOH 에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조시켜, 크루드 생성물로서 4-(4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일) 피콜리노니트릴을 얻었다. 크루드 생성물을 분취 HPLC 조건들 A에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 부분들을 증발하고 건조시켜, 황색 고체로서 4-(4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)피콜리노니트릴 (20.10 mg, 17%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 7H), 1.36 - 1.51 (m, 4H), 1.73 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.83 (s, 4H), 4.42 - 4.54 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.80 (s, 1H). m/z (ES+) [M+H]+: 453; HPLC tR = 2.976 min (99.3%).
표 2의 예시들은 예시들 40 및 41의 절차(procedure)에 따라, 중간체들 3 및 4 및 적절한 보로닉(boronic) 에스터들(esters) 및 산들(acids)로부터 제조되었다.
표 2:
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
예시 51: (R)-4-((4-(4-플루오로페녹시(fluorophenoxy))페닐)아미노)-6-이소프로필-2- (2-메틸모르폴리노(methylmorpholino))-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
Figure pct00072
4-(4-플루오로페녹시)아닐린(83 mg, 0.41 mmol)을 상온에서 DMSO (2 mL) 중 2,4-디클로로-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (100 mg, 0.41 mmol) 및 DIEA (0.213 mL, 1.22 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. (R)-2-메틸모르폴린(methylmorpholine)(41.1 mg, 0.41 mmol)을 상온에서 반응에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 크루드 생성물을 분취 HPLC 조건들 A에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 부분들을 증발하고 건조시켜, 황색 고체로서 (R)-4-((4-(4-플루오로페녹시)페닐)아미노)-6-이소프로필-2-(2-메틸모르폴리노)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (63.0 mg, 32.5 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 2.61 (dd, J = 13.1, 10.4 Hz, 1H), 2.88 - 3.00 (m, 1H), 3.44 - 3.54 (m, 2H), 3.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.31 - 4.46 (m, 3H), 6.99 - 7.11 (m, 4H), 7.18 - 7.29 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 2H), 9.30 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]+: 478; HPLC tR = 1.946 min (98%).
표 3의 예시들은 상기 기재된 것들과 유사한 절차에 따라, 중간체 1 또는 2 및 적절한 아민들로부터 제조되었으며, 이는 상업적으로 사용가능하거나 중간체들 섹션에 기재되어 있다.
표 3:
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
예시 69: tert-부틸 (2-((4'-((6-이소프로필-2-모르폴리노(morpholino)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)에틸)카바메이트
Figure pct00079
Pd(dppf)Cl2 (15.26 mg, 0.02 mmol)을 공기 하에 25℃에서 다이옥세인 (5 mL) 및 물 (1.000 mL) 중에 Cs2CO3 (136 mg, 0.42 mmol), tert-부틸 (2-(4-브로모페녹시)에틸)카바메이트 (99 mg, 0.31 mmol) 및 6-이소프로필-2-모르폴리노-4-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)아미노)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (100 mg, 0.21 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 크루드 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 용리 기울기(elution gradient) 0 내지 8 % MeOH에 의해 정제하여, 황색 오일을 얻었다. 오일 생성물을 분취 HPLC조건들 C에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 부분들을 증발하고 건조시켜, 회색(grey) 고체로서 tert-부틸 (2-((4'-((6-이소프로필-2-모르폴리노-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d] 피리미딘-4-일)아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)에틸)카바메이트 (56.5 mg, 46.0 %)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.40 (s, 9H), 3.13 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 8H), 4.00 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.29-4.43 (m, 1H), 6.96-7.09 (m, 3H), 7.62 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 7.77-7.85 (m, 2H), 9.34 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]+: 589; HPLC tR =1.79 min (99.4%).
표 4의 예시들은 예시 69의 절차에 따라, 중간체 11 및 적절한 브로마이드(bromide)로부터 제조되었다.
표 4:
Figure pct00080
예시 72: (R)-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-6-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-(2-메틸모르폴리노)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
Figure pct00081
HCl (0.191 mL, 2.20 mmol) 을 2-(2-메톡시에톡시) 에탄올 (2 mL) 중에 N1,N1-디메틸프로판(dimethylpropane)-1,3-디아민 (75 mg, 0.73 mmol), 및 (R)-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-메틸모르폴리노)퓨로 [3,4-d] 피리미딘-7(5H)-원 (100 mg, 0.24 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 190℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 희석시키고, DCM (3 × 200 mL)로 추출하고, 물 (100 mL) 및 포화 염수(saturated brine) (100 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 크루드 생성물을 얻었다. 크루드 생성물을 분취 HPLC 조건들 A에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 부분들을 증발하고 건조시켜, 황색 고체로서 (R)-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-6-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-(2-메틸모르폴리노)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (21.0 mg, 14%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.32 - 1.47 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 9.9 Hz, 4H), 1.92 - 2.02 (m, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.53 - 2.68 (m, 1H), 2.78 (d, 6H), 2.95 (td, J = 12.6, 12.1, 3.4 Hz, 1H), 3.01 - 3.11 (m, 2H), 3.42 - 3.55 (m, 2H), 3.61 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 3.90 (dd, 1H), 4.33 (s, 3H), 4.43 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 9.28 (s, 1H), 9.43 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]+: 493; HPLC tR = 1.614 min (95%).
표 5의 예시들은 중간체들 15, 16 또는 17을 사용하여, 예시 72에 사용된 것과 유사한 절차들에 의해 제조되었다.
표 5:
Figure pct00082
예시 78: 4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-6-이소프로필-2-(테트라하이드로-2H-피란(pyran)-4-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
Figure pct00083
카본 상 팔라듐(Palladium on carbon) (73.8 mg, 0.07 mmol)을 수소 하에 상온에서 MeOH (10 mL) 중 4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (300 mg, 0.69 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(celite)를 통해 여과하였다. 크루드 생성물을 분취 HPLC 조건들 C에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 부분들(Fractions)을 증발하고 건조시켜, 백색 고체로서 4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-6-이소프로필-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (68.0 mg, 22%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 7H), 1.32 - 1.48 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.75 - 1.91 (m, 8H), 2.46 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.92 - 3.04 (m, 1H), 3.40 - 3.51 (m, 2H), 3.90-3.99 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.44 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.71 - 7.79 (m, 2H), 9.42 (s, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 435, HPLC tR = 1.855 min (99.8%).
예시 79: 4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(1H-이미다졸(imidazol)-1-일)-6-이소프로필- 5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
Figure pct00084
NaH (31.2 mg, 0.78 mmol)를 0℃에서 DMF (2 mL) 중 1H-이미다졸(imidazole) (53 mg, 0.78 mmol) 및 2-클로로-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (100 mg, 0.26 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 14시간 동안 교반하였다. 크루드 생성물을 분취 HPLC 컬럼에 의해 정제하였다: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19 × 250 mm, 10 um; 이동 상 A: 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), 이동 상 B: 아세토니트릴; 유속: 25 mL/분; 254/220 nm에서 검출을 통한 기울기 용리. 원하는 화합물을 포함하는 부분들을 증발하고 건조시켜, 백색 고체로서 4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(1H-이미다졸(imidazol)-1-일)-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로 [3,4-d]피리미딘-7- 원 (10.0 mg, 9 %)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.28 (d, J=6.8 Hz, 7H), 1.31 - 1.51 (m, 4H), 1.72 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.83 (d, J=9.0 Hz, 4H), 2.51 (s, 1H), 4.41 - 4.52 (m, 3H), 7.13 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 7.86 (t, J=1.4, 1.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J=1.1 Hz, 1H), 9.91 (s, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 417, HPLC tR = 1.655 min (99.3%).
예시 80: 2-(3,6-디하이드로-2H-피란(pyran)-4-일)-6-이소프로필-4-((2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
Figure pct00085
Pd(dppf)Cl2 (30.7 mg, 0.04 mmol)을 질소 하에 상온에서 1,4-다이옥세인 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-이소프로필-4-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)아미노)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (200 mg, 0.42 mmol), 1-브로모-2-메틸벤젠 (108 mg, 0.63 mmol) 및 Cs2CO3 (274 mg, 0.84 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증류에 의해 제거하였다. 크루드 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 용리 기울기 0 내지 5% MeOH 에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조시켜, 황색 오일을 얻었다. 크루드 생성물을 분취 HPLC 조건들 A에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 부분들을 증발하고 건조시켜, 백색 고체로서 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-이소프로필-4-((2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (25.0 mg, 13%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (d, J=6.7 Hz, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 3.83 (t, J=5.4, 5.4 Hz, 2H), 4.32 (q, J=2.8, 2.8, 2.8 Hz, 2H), 4.38 - 4.58 (m, 3H), 7.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.20 -7.34 (m, 4H), 7.34 - 7.42 (m, 2H), 7.90 - 7.97 (m, 2H), 9.59 (s,1H). ES+ m/z [M + H]+: 441, HPLC tR = 1.796 min (98.6%).
예시 81: 4-((4'-(2-(3-(but-3-yn-1-일)-3H-디아지린-3-일)에톡시)-[1,1'-바이페닐] -4-일)아미노)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
Figure pct00086
예시 81, 단계1: 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-((4'-하이드록시-[1,1'-바이페닐] -4-일)아미노)-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
Figure pct00087
Pd(dppf)Cl2 (100 mg, 0.14 mmol)을 질소 하에 상온에서 1,4-다이옥세인 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-이소프로필-4-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)아미노)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (650 mg, 1.36 mmol), 4-브로모페놀 (283 mg, 1.64 mmol) 및 Cs2CO3 (889 mg, 2.73 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 크루드 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 용리 기울기 0 내지 5% MeOH 에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조시켜, 황색 고체로서 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-((4'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노)-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (210 mg, 35%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 2.62 (s, 2H), 3.84 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.33 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.44 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.87 - 7.93 (m, 2H), 9.50 (s, 1H), 9.54 (s, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 443; HPLC tR = 1.175 min (95.4%).
예시 81, 단계 2: 4-((4'-(2-(3-(but-3-yn-1-일)-3H-디아지린-3-일)에톡시) -[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란 -4-일)-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
Figure pct00088
3-(But-3-yn-1-일)-3-(2-아이오도에틸(iodoethyl))-3H-디아지린(diazirine) (188 mg, 0.76 mmol)을 공기 중 상온에서 DMF (2 mL) 중 K2CO3 (105 mg, 0.76 mmol) 및 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-((4'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노)-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (168 mg, 0.38 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 크루드 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 석유 에테르 중 용리 기울기 0 내지 30% EtOAc에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조시켜, 크루드 생성물을 얻었다. 크루드 생성물을 분취 HPLC 컬럼에 의해 정제하였다: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼 19 × 250 mm, 10 um; 이동 상 A: 물 (10 mM 포름산암모늄(ammonium formate)), 이동 상 B: 아세토니트릴; 유속: 25 mL/분; 254/220 nm에서 검출된 기울기 용리. 원하는 화합물을 포함하는 부분들을 증발하고 건조시켜, 황색 고체로서 4-((4'-(2-(3-(but-3-yn-1-일)-3H-디아지린-3-일)에톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원(6.2 mg, 2.9%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 2.30 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.73 (s, 2H), 3.86 - 3.96 (m, 4H), 4.34 - 4.47 (m, 4H), 4.53 - 4.66 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 4H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H). ES+ m/z [M + H]+: 563, HPLC tR = 3.053 min (95.9%).
예시 82: 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-((2-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일) 아미노)-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
Figure pct00089
예시 82, 단계 1: 2-클로로-4-((2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노)-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
Figure pct00090
DIEA (0.426 mL, 2.44 mmol)를 DMSO (2 mL) 중 2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-아민 (228 mg, 1.22 mmol) 및 2,4- 디클로로-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (300 mg, 1.22 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 크루드 생성물을 C18-플래시 크로마토그래피, 물 (0.1% 포름산) 중 용리 기울기 90 내지 100% MeOH에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조시켜, 백색 고체로서 2-클로로-4-((2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노)-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (150 mg, 31.0 %)을 수득하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 397; HPLC tR = 1.402 min.
예시 82, 단계 2: 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-((2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노)-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원
Figure pct00091
Pd(PPh3)4 (43.7 mg, 0.04 mmol)을 질소 하에 상온에서 1,4-다이옥세인 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보로란(dioxaborolane) (95 mg, 0.45 mmol), 2-클로로-4-((2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노)-6-이소프로필-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (150 mg, 0.38 mmol) 및 Cs2CO3 (246 mg, 0.76 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80 ?에서 3시간 동안 교반하였다. 크루드 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 용리 기울기 0 내지 5% MeOH에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조시켜, 황색 고체를 얻었다. 크루드 생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하였다: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 50 mm 직경(diameter), 150 mm 길이(length), 용리액들(eluents)로서 물 (0.1% 포름산 함유) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물들 사용. 원하는 화합물을 포함하는 부분들을 증발하고 건조시켜, 백색 고체로서 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-((2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노)-6-이소프로필-5, 6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (20.0 mg, 12%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 2.64 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.34 - 7.43 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.53 - 7.62 (m, 3H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 14.0, 2.1 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 445, HPLC tR = 2.977 min (98.6%).
표 6의 예시들은 상기 기재된 것들과 유사한 절차들에 의해 준비되었다(prepared).
표 6:
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
예시 90: ( R )-N-(4-시클로헥실페닐)-2-(2-메틸모르폴리노)-5,7- 디하이드로퓨로 [3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00095
4-시클로헥실아닐린(0.918 g, 5.24 mmol)을 상온에서 DMSO (15 mL) 중 2,4-디클로로-5, 7-디하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘 (1 g, 5.24 mmol) 및 DIEA (2.74 mL, 15.71 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 7시간 동안 교반하였다. (R)-2-메틸모르폴린(methylmorpholine)(0.635 g, 6.28 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(0.1% FA) 중 용리 기울기 10 내지 85% MeCN을 갖는 플래시 C18-플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조시켜, 백색 고체로서 (R)-N- (4-시클로헥실페닐)-2-(2-메틸모르폴리노)-5,7-디하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (0.932 g, 45.1 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.18 - 1.25 (m, 1H), 1.27 - 1.44 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 2.42 - 2.46 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 13.0, 10.3 Hz, 1H), 2.90 (td, J = 12.4, 3.5 Hz, 1H), 3.37 - 3.56 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 11.3, 3.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 4.87 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 7.12 - 7.19 (m, 2H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 8.76 (s, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 395, HPLC tR = 1.78 min (99.6%).
예시 91: N-(4-시클로부틸페닐)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5,7- 디하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00096
DIEA (0.069 mL, 0.39 mmol)를 상온에서 DMSO (2 mL) 중 2,4-디클로로-5,7-디하이드로퓨로[3,4-d] 피리미딘 (50 mg, 0.26 mmol) 및 4-시클로부틸아닐린 (38.5 mg, 0.26 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 ?칭하고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 크루드 중간체를 얻었다. 질소 하에 25℃에서 1,4-다이옥세인 (2.0 mL) 및 물 (0.4 mL) 중 Pd(PPh3)4 (30.2 mg, 0.03 mmol)을 Cs2CO3 (171 mg, 0.52 mmol), (3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)보론산(boronic acid) (50.2 mg, 0.39 mmol) 및 크루드 중간체에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 크루드 생성물을 얻었다. 크루드 생성물을 분취(preparative) HPLC 조건들 A에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 부분들을 증발하고 건조시켜, 옅은(pale) 황색 고체로서 N-(4-시클로부틸페닐)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5,7-디하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (40.0 mg, 43.7 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 - 1.87 (m, 1H), 1.88 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 2.16 (m, 2H), 2.28 (qt, J = 7.8, 2.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 3.49 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 4.85 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 5.01 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 7.06 - 7.12 (m, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 7.65 - 7.73 (m, 2H), 9.03 (s, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 350, HPLC tR = 1.72 min (98.4%).
표 7의 화합물들은 상기 예시 91 및 예시들과 유사한 방식으로 적절한 중간체들을 사용하여 제조되었다.
Table 7:
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
예시 99: ( R )-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘8-옥사이드(oxide)
Figure pct00100
질소 하에 상온에서 m-CPBA (222 mg, 1.29 mmol)를 CHCl3 (3 mL) 중 (R)-N-(4-시클로헥실페닐)-2-(2-메틸 모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (130 mg, 0.32 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 크루드 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 용리 기울기 0 내지 6% MeOH에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하여, 황색 액체를 얻었다. 크루드 생성물을 분취 HPLC 조건들 B에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 부분들을 증발하고 건조시켜, 황색 고체로서 (R)-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘 8-옥사이드 (11.0 mg, 8%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.15 - 1.39 (m, 5H), 1.44 - 1.57 (m, 4H), 1.80 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 2.56 (s, 1H), 2.76 (dd, J = 13.4, 10.3 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.97 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.88 - 5.10 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.33 - 8.39 (m, 1H), 8.59 (dd, J = 6.4, 1.3 Hz, 1H).ES+ m/z [M + H]+: 420, HPLC tR = 1.73 min (99.4%).
예시 100: (R)-N-(4-시클로헥실페닐)-6-에틸-2-(2-메틸모르폴리노) 피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00101
질소 하에 상온에서 디에틸아연(Diethylzinc) (0.118 mL, 0.41 mmol)을 다이옥세인 (2 mL) 중 (R)-6-브로모-N- (4-시클로헥실페닐)-2-(2-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.41 mmol), Pd(dppf)Cl2 (303 mg, 0.41 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액(solution)을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, DCM 중 0-10% MeOH로 용리시켜(eluted) 황색 고체로서 크루드 생성물을 얻었다. 크루드는 분취 HPLC 조건들 B에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 부분들을 증발하고 건조시켜, 백색 고체로서 (R)-N-(4-시클로헥실페닐)-6-에틸-2-(2-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d] 피리미딘-4-아민(50.0 mg, 28%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.21 - 1.29 (m, 2H), 1.26 - 1.49 (m, 6H), 1.71 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 2.43 - 2.50 (m, 1H), 2.60 - 2.76 (m, 3H), 2.92 - 3.04 (m, 1H), 3.43 - 3.56 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 2H), 7.66 - 7.73 (m, 2H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 432, HPLC tR = 1.70 min (99.9%).
예시 101: (R)-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-메틸모르폴리노)피리도 [2,3-d]피리미딘-6-카르보니트릴
Figure pct00102
질소 하에 상온에서 시안화 구리(Copper cyanide) (111 mg, 1.24 mmol)를 DMF (2 mL) 중 (R)-6-브로모-N-(4-시클로헥실-페닐)-2-(2-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.41 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, DCM 중 0-10% MeOH로 용리시켜(eluted), 황색 고체로서 크루드 생성물을 얻었다. 크루드 생성물을 분취 HPLC 조건들 A에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 부분들을 증발하고 건조시켜, 황색 고체로서 (R)-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보니트릴(carbonitrile) (80 mg, 45.0 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.07 - 1.30 (m, 4H), 1.30 - 1.61 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 9.3 Hz, 4H), 2.34 - 2.52 (m, 1H), 2.73 - 2.87 (m, 1H), 3.05 - 3.17 (m, 1H), 3.37 - 3.66 (m, 2H), 3.90 - 3.98 (m, 1H), 4.32 - 4.77 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 429, HPLC tR = 3.35 min (98.3%).
예시 102: 메틸 (R)-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-메틸모르폴리노) 피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복시레이트(carboxylate)
Figure pct00103
팔라듐 아세테이트(Palladium acetate) (0.023 g, 0.10 mmol)를 일산화탄소(carbon monoxide) (60 atm) 하에 상온에서 MeOH (5.0 mL) 및 톨루엔(5.00 mL) 중 DIEA (1.086 mL, 6.22 mmol), (R)-6-브로모-N-(4-시클로헥실페닐)-2-(2-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (1.0 g, 2.07 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 100 ?에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 용리 기울기(elution gradient) 0 내지 5% MeOH에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조시켜, 황색 고체를 얻었다.
크루드 생성물을 분취 HPLC 조건들 B에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 부분들을 증발하고 건조시켜, 황색 고체로서 메틸 (R)-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복시레이트 (25.0 mg, 42%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.08 - 1.30 (m, 4H), 1.31 - 1.50 (m, 4H), 1.65 - 1.88 (m, 5H), 2.49-2.51 (m, 1H),2.70 - 2.77 (m, 1H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.44 - 3.56 (m, 2H), 3.92 (s, 4H), 4.38 - 4.79 (m, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 7.65 - 7.74 (m, 2H), 9.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 462, HPLC tR = 1.74 min (99.8%).
예시 103: (R)-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-메틸모르폴리노)피리도 [2,3-d]피리미딘-6-카르복시산
Figure pct00104
메틸(R)-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복시레이트(150 mg, 0.32 mmol)을 상온에서 질소 하에 1N HCl (2 mL)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 크루드 생성물을 분취 HPLC 조건들 B에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 부분들을 증발하고 건조시켜, 황색 고체로서 (R)-4-((4-시클로헥실페닐) 아미노)-2-(2-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복시산(20.00 mg, 34.4 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.22 - 1.27 (m, 1H), 1.34 - 1.49 (m, 4H), 1.64 - 1.89 (m, 5H), 2.49 - 2.51 (m, 1H), 2.69 - 2.74 (m, 1H), 3.02 - 3.10 (m, 1H), 3.44 - 3.54 (m, 2H), 3.92 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.66 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 - 7.74 (m, 2H), 9.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H), 13.16 (s, 1H). ES+ m/z [M + H]+:448, HPLC tR = 1.74 min (98.1%).
예시 104: ( R )-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-메틸모르폴리노)피리도 [2,3-d]피리미딘-6-카복사마이드(carboxamide)
Figure pct00105
메틸 (R)-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d] 피리미딘-6-카르복시레이트 (150 mg, 0.32 mmol)를 질소 하에 상온에서 MeOH (4 mL) 중 NH3에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 크루드(reaction crude)를 분취 HPLC 조건들 B에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 부분들을 증발하고 건조시켜, 황색 고체로서 (R)-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복사마이드(20.0 mg, 35 %)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.10 - 1.27 (m, 4H), 1.31 - 1.49 (m, 4H), 1.76 (dd, J = 10.9, 37.6 Hz, 5H), 2.33-2.50 (m, 1H), 2.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 3.42 - 3.59 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 9.19 (dd, J = 2.3, 23.8 Hz, 2H), 9.98 (s, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 447, HPLC tR = 1.42 min (99.5%).
예시 105: 4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-시클로프로필모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복사마이드(carboxamide)
Figure pct00106
표제 화합물은(title compound)은 (R)-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복사마이드에 대해 상기 기재된 방법을 사용하여 제조되었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 0.28 (d, J = 20.5 Hz, 2H), 0.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 0.89 (s, 1H), 1.30 (d, J = 47.9 Hz, 5H), 1.70 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 2.43-2.49 (m, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.85-2.93 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.31-3.45 (m, 1H), 3.91 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.97 (s, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 473, HPLC tR = 1.66 min (99.4%).
예시 106: ( R )-N-(4-시클로헥실페닐)-6-메톡시-2-(2-메틸모르폴리노) 피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00107
퀴놀린-6-올(Quinolin-6-ol) (60.2 mg, 0.41 mmol)을 아르곤 하에 상온에서 MeOH (6 mL) 중 (R)-6-브로모- N-(4-시클로헥실페닐)-2-(2-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민(200 mg, 0.41 mmol), 아이오딘화구리(copper (I) iodide) (3.95 mg, 0.02 mmol) 및 제3인산칼륨(tripotassium phosphate) (176 mg, 0.83 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발하고 건조시켰다. 크루드 생성물을 플래시 C18-플래시 크로마토그래피, 물 (0.1% NH4HCO3) 중 용리 기울기 50 내지 100% MeOH에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조시켜, 황색 액체를 얻었다. 얻어진 황색 액체를 분취 HPLC 조건들 B에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 부분들(Fractions)을 증발하고 건조시켜, 황색 고체로서 (R)-N-(4-시클로헥실페닐)-6-메톡시-2- (2-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (10.0 mg, 5.5%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.31 - 1.50 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 2.32-2.49 (m, 1H),2.62 (dd, J = 13.1, 10.4 Hz, 1H), 2.90 - 3.01 (m, 1H), 3.43 - 3.54 (m, 2H), 3.91 (s, 4H), 4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 8.24 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 434, HPLC tR = 1.89 min (99.6%).
예시 107: (R)-N-(4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-메틸모르폴리노) 피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)아세트아마이드
Figure pct00108
3세대(3rd Generation) Brettphos Pd 촉매 (96 mg, 0.10 mmol)를 질소 하에 상온에서 1,4-다이옥세인 (5 mL) 중 Cs2CO3 (675 mg, 2.07 mmol), 아세트아마이드 (184 mg, 3.11 mmol) 및 (R)-6-브로모-N-(4-시클로헥실 페닐)-2-(2-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (500 mg, 1.04 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 크루드 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 용리 기울기 0 내지 10% MeOH에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조시켜, 황색 고체로서 (R)-N-(4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)아세트아마이드(275 mg)를 수득하였다. 얻어진 크루드 생성물(125mg)을 분취(preparative) HPLC 컬럼에 의해 정제하였다: XBridge Prep OBD C18 컬럼 19 × 250 mm, 5um; 이동 상 A: 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), 이동 상 B: 아세토니트릴; 유속: 25 mL/min; 254/220 nm에서 검출하는, 기울기 용리. 원하는 화합물을 포함하는 부분들을 증발하고 건조시켜, 황색 고체로서 (R)-N-(4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)아세트아마이드 (25 mg, 5%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.20 - 1.49 (m, 5H), 1.76 (dd, J = 38.0, 10.7 Hz, 5H), 2.10 (s, 3H), 2.49-2.51 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 13.3, 10.4 Hz, 1H), 2.91 - 3.02 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 12.0, 9.3 Hz, 2H), 3.85 - 3.93 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 33.9, 13.2 Hz, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.63 - 7.71 (m, 2H), 8.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.14 (s, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 461, HPLC tR = 1.59 min (97.7%).
예시 108: (R)-N4-(4-시클로헥실페닐)-2-(2-메틸모르폴리노)피리도 [2,3-d]피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00109
(R)-N-(4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)아세트아마이드 (100 mg, 0.22 mmol)를 상온에서 1N HCl 수용액(aqueous solution) (1 mL)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 크루드 생성물을 분취 HPLC 조건들 B에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 부분들을 증발하고 건조시켜, 황색 고체로서 (R)-N4-(4-시클로헥실페닐)-2-(2-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-4,6-디아민(35.0 mg, 38.5 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.30 - 1.49 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 9.6 Hz, 4H), 2.46-2.51 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 13.0, 10.3 Hz, 1H), 2.85 - 2.97 (m, 1H), 3.43 - 3.56 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 - 7.74 (m, 3H), 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 419, HPLC tR = 2.30 min (99.8%).
예시 109: N-(4-시클로헥실페닐)-6-이소프로필-2-모르폴리노-6,7-디하이드로- 5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00110
보란(Borane)-THF 착물(complex) (3 mL, 3.00 mmol)을 질소 하에 상온에서 THF (3 mL) 중 4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-6-이소프로필-2-모르폴리노-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원 (120 mg, 0.28 mmol)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (5 mL)로 ?칭하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 크루드 생성물을 분취 HPLC 조건들 A에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 부분들(Fractions)을 증발하고 건조시켜, 백색 고체로서 N-(4-시클로헥실페닐)-6-이소프로필-2-모르폴리노-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민 포름산염(formate) (37.0 mg, 29.8 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.19 - 1.30 (m, 1H), 1.31 - 1.44 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 10.0 Hz, 4H), 2.41 - 2.46 (m, 1H), 2.72 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.69 (m, 10H), 3.75 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.11 - 7.17 (m, 2H), 7.55 - 7.63 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.56 (s, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 422, HPLC tR = 2.30 min (98.2%).
예시 110: ( R )-N-(4-시클로헥실페닐)-6-이소프로필-2-(2-메틸모르폴리노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00111
(R)-N-(4-시클로헥실페닐)-6-이소프로필-2-(2-메틸모르폴리노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민 포름산염(formate)는 N-(4-시클로헥실페닐)-6-이소프로필-2-모르폴리노-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.12 (dd, J = 6.2, 16.1 Hz, 9H), 1.19 - 1.29 (m, 1H), 1.35 - 1.40 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 9.8 Hz, 4H), 2.65 - 2.76 (m, 1H), 2.87 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.41 - 3.56 (m, 3H), 3.70 (d, J = 35.7 Hz, 5H), 3.87 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 12.9, 32.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.56 (s, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 436, HPLC tR = 1.47 min (99.0%).
예시 111: 2-{4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일) -5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일}-N,N-디메틸아세트아마이드
Figure pct00112
예시 111, 단계 1: tert-부틸 2-클로로-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-5,7- 디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복시레이트(carboxylate)
Figure pct00113
4-시클로헥실아닐린(Cyclohexylaniline) (3.02 g, 17.23 mmol)을 DMSO (25 mL) 중 DIEA (3.61 mL, 20.68 mmol), 및 tert-부틸 2,4- 디클로로-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복시레이트 (5 g, 17.23 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 크루드 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 용리 기울기 0 내지 20% MeOH에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조시켜, tert-부틸 2-클로로-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복시레이트 (7.78 g, 105 %)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.20 - 1.26 (m, 1H), 1.26 - 1.41 (m, 4H), 1.47 (d, J = 4.7 Hz, 9H), 1.71 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 9.8 Hz, 4H), 2.50 - 2.51 (m, 1H), 4.39 - 4.49 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 9.49 (d, J = 12.3 Hz, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 429, HPLC tR = 1.71 min (96.7%).
예시 111, 단계 2: tert-부틸 4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2- (3,6-디하이드로- 2H-피란-4-일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복시레이트
Figure pct00114
Pd(PPh3)4 (1.347 g, 1.17 mmol)을 물 (10 mL) 및 1,4-다이옥세인 (50 mL) 중 Cs2CO3 (7.60 g, 23.31 mmol), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolane)(2.69 g, 12.82 mmol) 및 tert-부틸 2-클로로-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복시레이트 (5 g, 11.66 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (2 x 100 mL) 및 포화 염수(saturated brine) (75 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 크루드 생성물을 얻었다. 크루드 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 용리 기울기 0 내지 20% MeOH에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조시켜, 백색 고체로서 tert-부틸 4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복시레이트 (6.62 g, 119 %)를 수득하였다. ES+ m/z [M + H]+: 477, HPLC tR = 1.42 min (92.7%).
예시 111, 단계 3: N-(4-시클로헥실페닐)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일) -6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00115
tert-부틸 4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복시레이트 (6.622 g, 13.89 mmol)를 1, 4-다이옥세인 (4 M, 20 mL) 중 HCl에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다.
혼합물을 여과하여, 백색 고체로서 N-(4-시클로헥실페닐)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드(hydrochloride)(3.69 g, 64%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.14 - 1.29 (m, 1H), 1.32 - 1.43 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 9.3 Hz, 4H), 2.38 - 2.49 (m, 1H), 2.49 - 2.56 (m, 3H), 3.36 (s, 1H), 3.78 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 - 7.73 (m, 2H), 8.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 377, HPLC tR = 1.18 min (95.1%).
예시 111, 단계 4: 2-(4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-N,N-디메틸아세트아마이드
Figure pct00116
2-브로모-N,N-디메틸아세트아마이드 (88 mg, 0.53 mmol)를 상온에서 DMF (2 mL) 중 N-(4-시클로헥실페닐)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.53 mmol) 및 DIEA (0.278 mL, 1.59 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼 XBridge Shield RP18 OBD 컬럼 19 × 250mm, 10um; 이동 상 A: 물 (0.1% 포름산), 이동 상 B: 아세토니트릴; 유속: 25 mL/min; 254/220 nm에서 검출된 기울기 용리. 원하는 화합물을 포함하는 부분들을 증발하고 건조시켜, 옅은 황색 고체(pale yellow solid)로서 2-(4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-N,N-디메틸아세트아마이드 포름산(formate) (13.0 mg, 5%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.19 - 1.27 (m, 1H), 1.32 - 1.47 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 9.8 Hz, 4H), 2.49 - 2.50 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.80 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.00 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.13 - 7.20 (m, 2H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.78 (s, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 462, HPLC tR = 2.34 min (96.0%).
예시 112: N-(4-시클로헥실페닐)-2-(2-시클로프로필모르폴리노)-6-(1-메틸 피페리딘(piperidin)-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00117
예시 112, 단계 1: tert-부틸 4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-시클로프로필 모르폴리노)-5,7- 디하이드로- 6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복시레이트
Figure pct00118
2-시클로프로필모르폴린(Cyclopropylmorpholine)(178 mg, 1.40 mmol)을 상온에서 DMSO (3 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복시레이트 (600 mg, 1.40 mmol) 및 DIEA (0.489 mL, 2.80 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 크루드 생성물을 플래시 C18-플래시 크로마토그래피, 물 (0.1% NH4HCO3) 중 용리 기울기 80 내지 100% MeOH에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조시켜, 백색 고체로서 tert-부틸 4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-시클로프로필모르폴리노)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복시레이트 (625 mg, 86 %)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.29 (dd, J = 4.6, 9.6 Hz, 1H), 0.35 - 0.44 (m, 1H), 0.49 - 0.63 (m, 2H), 0.84 - 0.96 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.37 - 1.50 (m, 4H), 1.54 (s, 9H), 1.77 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 2.49 (s, 1H), 2.73 (ddd, J = 2.3, 8.1, 10.4 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.4, 12.9 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 3.5, 11.7, 13.3 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 2.8, 11.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.98 (m, 1H), 4.30 - 4.39 (m, 3H), 4.41 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, 2H), 7.49 - 7.56 (m, 2H). ES+ m/z [M + H]+: 520, HPLC tR = 1.79 min (97.8%).
예시 112, 단계 2: N-(4-시클로헥실페닐)-2-(2-시클로프로필모르폴리노)-6,7- 디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00119
tert-부틸 4-((4-시클로헥실페닐)아미노)-2-(2-시클로프로필모르폴리노)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복시레이트 (615 mg, 1.18 mmol)를 상온에서 1,4-다이옥세인 (8 mL) 중 HCl에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA를 통해 여과하여, 황색 고체로서 N-(4-시클로헥실페닐)-2-(2-시클로프로필모르폴리노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드(hydrochloride) (510 mg, 103 %)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.24 - 0.28 (m, 1H), 0.28 - 0.37 (m, 1H), 0.43 - 0.53 (m, 2H), 0.82 - 0.95 (m, 1H), 1.22 - 1.27 (m, 1H), 1.30 - 1.47 (m, 4H), 1.67 - 1.75 (m, 1H), 1.79 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 2.76 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 10.4, 13.1 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.42 (td, J = 2.7, 11.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.91 (dd, J = 3.1, 11.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.52 (m, 6H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 7.54 - 7.61 (m, 2H), 9.72 (s, 1H), 10.14 (s, 2H). ES+ m/z [M + H]+: 420, HPLC tR = 1.14 min (99.8%).
예시 112, 단계 3: N-(4-시클로헥실페닐)-2-(2-시클로프로필모르폴리노)-6- (1-메틸피페리딘(piperidin)-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00120
AcOH (0.126 mL, 2.19 mmol)를 상온에서 DCM (3 mL) 중 N-(4-시클로헥실페닐)-2- (2-시클로프로필모르폴리노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.22 mmol), 1-메틸피페리딘-4-원 (74.4 mg, 0.66 mmol) 및 DIEA (0.115 mL, 0.66 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(Sodium triacetoxyborohydride) (139 mg, 0.66 mmol)를 상온에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 크루드 생성물을 MeOH (5 mL)에 용해시켰다. 크루드 생성물을 플래시 C18-플래시 크로마토그래피, 물 (0.1% NH4HCO3) 중 용리 기울기 90 내지 100% MeOH에 의해 정제하였다. 순수한 일부들을 증발하고 건조시켜, 백색 고체로서 생성물을 얻었다. 얻어진 생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하였다: Kinetex EVO C18 컬럼 30 × 150, 5um; 이동 상 A: 물 (10 mM NH4HCO3), 이동 상 B: 아세토니트릴; 유속: 60 mL/min; 254/220 nm에서 검출된 기울기 용리. 원하는 화합물을 포함하는 부분들을 증발하고 건조시켜, 백색 고체로서 N-(4-시클로헥실페닐)-2-(2-시클로프로필모르폴리노)-6-(1-메틸피페리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (32.5 mg, 28.7 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.19 - 0.37 (m, 2H), 0.45 - 0.52 (m, 2H), 0.87 (s, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.27 - 1.53 (m, 6H), 1.63 - 1.86 (m, 7H), 1.95 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.69 - 2.76 (m, 4H), 2.84 - 2.94 (m, 1H), 3.33 - 3.43 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.87 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H). ES+ m/z [M + H]+: 517, HPLC tR = 1.05 min (97.4%).
생물학적 분석(Biological Assay)
KCC2를 활성화하는 화합물들의 능력을 측정하기 위해 탈륨 수송 FLIPR-기반의 분석(thallium transport FLIPR-based assay)이 사용되었다. KCC2 활성(activity)은 KCC2-발현 세포(expressing cell)에서 KCC2-의존성(dependent) Tl+ 유입(influx)을 측정함으로써 평가된다. 분석 프로토콜(assay protocol)은 Delpire et al (Proc Natl Acad Sci USA. 2009 Mar 31; 106(13): 5383-5388) and Zhang et al (Journal of Biomolecular Screening 15(2): 2010)에 의해 설명된 것들을 기반으로 하였다.
KCC2를 발현하는(expressing) HEK 세포들의 제조
KCC2는 Uniprot 서열(sequence) Q9H2X9를 기반으로 GeneArt에 의해 합성되고 코돈 최적화되었다(codon optimised). 최종 서열(final sequence)은 pcDNA3.1에 아클론되었다(subcloned).
HEK293 세포들은 37℃, 5% CO2, DMEM에서, 10% 우태 혈청(fetal calf serum) 및 2 mM 글루타민(Glutamine)에서 10층 세포 스택들(stacks)에서 성장했다. 배지(media)를 제거하고, PBS의 100 ml로 세포 스택을 세척함으로써, 세포들을 분리하였다(detached). PBS를 제거하고, 100 ml의 1× TrypLE를 첨가하고, 세포 스택을 5분 동안 37℃로 되돌렸다(returned). 그런 다음 분리된 세포들을 Vi Cell 계수기(counter)에서 계수하고, Sorval Legend 원심분리기(centrifuge)에서 1250rpm으로 10분 동안 회전했다(spun). 세포들을 Maxcyte 전기천공(electroporation) 버퍼(buffer)에서 4× 최종 농도(the final concentration)로 희석하고, 이전과 같이 회전시켰다. 세포 펠릿(pellet)을 1×108/cells per ml에서 재현탁시키고(resuspended), 200 ug/ml의 플라스미드(plasmid) DNA를 포함하는 HEK293 프로그램(programme)을 통해 Maxcyte STX 기계의 Maxcyte Cl 2.2 백(bag)에 전기천공하였다(electroporated). 그런 다음 세포들을 30분 동안 회복시킨 후 500 ml의 PBS에 첨가한 다음, 다시 Vi 세포(Cell)에서 다시 계수하였다. 이어서 세포들을 90% 완전 배지(complete media), 10% DMSO에서 평면 제어 속도 동결(planer controlled rate freeze)에서 동결시켰다.
KCC2 탈륨 분석(Thallium Assay)에 대한 절차(Procedure)
달리 명시되지 않는 한 모든 시약들(reagents)은 Mulitdrop Combi를 사용하여 분배되었다(dispensed). 모든 FluXOR Invitrogen 적정(propriety) 버퍼(buffer) 조성물들은 아래 표들에 언급되어 있다.
HEK293 KCC2 세포들을 완전 배지(complete media) (DMEM, Sigma, D6546, 10% 우태 혈청(fetal calf serum) 및 1% 글루타맥스(Glutamax))에서 3.33 × 105 cells/mL의 밀도로 수확하고, 384-웰(well) PDL 코팅된 블랙-투명 플레이드들(black-clear plates) (Corning, 354663)에 웰(well) 시드(seeded) 당 30 μL 를 수확했다. 37℃, 5% CO2에서 48시간 동안 배양하기(incubating) 전에 정착하기(settle) 위해 세포들을 상온에서 20분 동안 둔다(Leave). 배양(incubation) 후, Biotek 세포 세척기(cell washer)를 사용하여 HBSS (Sigma, H6648)에서 3개의 세척 단계들을 수행하고, 최종 흡인(final aspiration)으로 각각의 웰(well)에 20 μL HBSS 잔류 부피(residual volume)를 남긴다(leaving). 탈륨 로딩 염료(thallium loading dye)의 웰 당 추가 20 μL이 추가된다(1시간, 상온, 빛으로부터 보호). FLIPR TETRA를 사용하여 5 μL의 테스트 화합물들(100 μM 최고 농도(top concentration), 1:2 희석(dilutions), 12 포인트 곡선(point curve))을 추가하고, 암실에서 90분 동안 상온에서 배양했다. 화합물 배양 후, 탈륨 플럭스 반응(thallium flux response)은 FLIPR TETRA (ex. 515-575 nm)에서 판독되며, 이는 FLIRR TETRA가 각각의 웰에 5 μL 자극 버퍼(stimulus buffer)를 분배함으로써(dispensing) 시작된다. 녹음들(Recordings)은 120초 동안 1초마다 측정된다. EC50을 결정하는 사용되는 120초에서의 탈륨 플럭스(Thallium flux).
KCC2 분석(assay)용 시약들:
분석 버퍼(Assay Buffer)
100 ml의 경우
Figure pct00121
NaOH를 사용하여 pH를 7.4로 조정
로딩 버퍼(Loading Buffer)
10 ml의 경우
Figure pct00122
로딩 버퍼는 분석 당알에 신선한 상태로 만들어야 한다.
복합 버퍼(Compound buffer): 10 ml 당 1 μL의 부메타니드가 포함된 분석 버퍼.
자극 버퍼(Stimulus Buffer)
10 ml의 경우
Figure pct00123
KCC2 탈륨 분석(thallium assay)에서의 예시들의 활성.
모든 화합물들은 Emax >140%의 DMSO 신호(signal)를 나타냈다.
Figure pct00124

Claims (29)

  1. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00125

    R1 은 C2-6 알킬(alkyl); C2-6알케닐(alkenyl); C2-6알키닐(alkynyl); C2-6알콕시(alkoxy); C2-6알케닐옥시(alkenyloxy); C2-6알키닐옥시(alkynyloxy); C3-7시클로알킬(cycloalkyl); -O-C3-7시클로알킬; C6-10아릴(aryl); -O-(CH2)m-C6-10아릴; 6 원자 헤테로아릴(membered heteroaryl); 및 티오페닐(thiophenyl)로부터 선택되고; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시 및 시클로알킬은 -F 및 -CF3 로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 -할로(-halo), -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환되고, 상기 -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시는 -F, -CF3 및 -NHC(O)O-C1-6알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환되거나 또는 그들이 부착된 카본과 함께 2 치환기들이 디아지리닐(diazirinyl)을 형성하고;
    R2는 -H; -할로; 및 -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬로부터 선택되고;
    A는 다음으로부터 선택된다:
    Figure pct00126
    또는 그것의N-산화물;
    R3은 -H; -C1-6알킬; -C2-6알케닐; -C2-6알키닐; -C3-7시클로알킬; 및 5 또는 6 원자 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 -F, -CF3, -C(O)NR8R9 및 -NR8R9로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬, -F, -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 그룹들로 선택적으로 치환되며;
    R4a 및 R4b는 -H 및 -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R4c 및 R4d는 -H 및 -F 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; 또는 R4c 및 R4d는 그들이 부착된 카본과 함께 카르보닐(carbonyl)을 나타내고;
    R5a, R5b, R5c 및 R5d는 -H 및 -F 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R6 은 -H; -할로; -NH2; -CN; -F 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알킬; -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알콕시; -C(O)O-C1-3알킬; -C(O)NR8R9; -C(O)OH; 및 -NHC(O)-C1-3알킬로부터 선택되고;
    R7은 NR10R11; 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬(membered monocyclic heterocycloalkyl); 및 5 또는 6 원자 모노사이클릭 헤테로아릴으로부터 선택되고; 상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 -CN; -F, -CF3 및 -OH로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-6알킬; -F 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알콕시; -C(O)OH; -C1-3알킬렌-NHC(O)C1-6알킬; -C1-3알킬렌-NHC(O)OC1-6알킬; 및 C3-5시클로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3 그룹들로 선택적으로 치환되고; 또는 헤테로시클로알킬은 그들이 부착된 카본 원자와 함께 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬을 형성하는 동일한 고리 카본 상의 2 치환기들로 선택적으로 치환되고; 및 상기 R7이 모르폴린일(morpholinyl)이고 R1이 비치환된 페닐일 때, R2는 -H가 아니며;
    R8 및 R9는 -H 및 -C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R10은 -C1-6알킬이고;
    R11은 -F 및 -C1-3알콕시로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-6알킬; 및 -(CH2)nR12로부터 선택되며;
    R12는 5 또는 6 원자 헤테로아릴, 3 내지 5 원자 시클로알킬 또는 3 내지 6 원자 헤테로시클로알킬이며;
    m은 0 또는 1이고; 및
    n은 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 A는
    Figure pct00127
    이고, R3, R4a, R4b, R4c 및R4d는 제1항에서 정의된, 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 A는
    Figure pct00128
    이고, R5a, R5b, R5c 및 R5d는 제1항에서 정의된 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 A는
    Figure pct00129
    또는 그것의 N-산화물이고, R6 은 제1항에서 정의된 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1은 C2-6알킬; C2-6알콕시; C3-7시클로알킬; -O-C3-7시클로알킬; C6-10아릴; -O-(CH2)m-C6-10아릴; 및 티오페닐로부터 선택되고, 상기 알킬, 알콕시 및 시클로알킬은 -F 및 -CF3 으로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환되고, 상기 아릴은 -할로, -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환되며, 상기 -C1-3알킬, -C1-8알콕시 및 -C2-8알키닐옥시는 -F, -CF3 및 -NHC(O)O-C1-6알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환되거나 또는 그들이 부착된 카본과 함께 2 치환기들이 디아지리닐을 형성하는 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1은 -CH2CF3; -CF2CF3; 프로필; 부틸; 펜틸; 프로폭시(propoxy); 시클로부틸; 시클로헥실; -O-시클로펜틸(cyclopentyl); -F, -Cl, -CH3, -O-(CH2)5C≡CH, -O-(CH2)7, -O-(CH2)2C(N=N)(CH2)2C≡CH, -O-(CH2)2NHC(O)OC(CH3)3, -O-CH2C≡CH, -O-(CH2)5CF3 및 -O-(CH2)7로부터 선택된 1 또는 2 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐; -F로 선택적으로 치환된 -O-페닐; -O-CH2-페닐 및 티오페닐로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 -H, -F 또는 메틸인 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항, 제2항, 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3은 에틸, i-프로필, 프로핀일(propynyl), -CH2C≡CH, -(CH2)2N(CH3)2, -(CH2)3N(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)2 또는 N-메틸피페리딘(N-methylpiperidine)인 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항, 제2항, 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R4a 및 R4b는 모두 -H인 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항, 제2항, 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R4d 및 R4c는 그들이 부착된 카본과 함께 카르보닐을 나타내는 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항, 제3항, 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R5a, R5b, R5c 및 R5d는 각각 -H인 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항, 제4항, 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R6는 -H, -Br, -NH2, -CN, 메톡시, 에틸, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, -C(O)OH 및 -NHC(O)CH3로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R7은 모르폴린일(morpholinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 테트라하이드로피란일(tetrahydropyranyl), 피롤일(pyrrolyl), 티오모르폴린일(thiomorpholinyl) 및 3,4-디하이드로-2H-피란일(3,4-dihydro-2H-pyranyl)로부터 선택된 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬; 피리디닐(pyridinyl), 디하이드로피란일, 이미다졸릴(imidazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl) 및 티아졸일(thiazolyl)으로부터 선택된 5 또는 6 원자 모노사이클릭 헤테로아릴이고; 상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 -CN; -F, -CF3 및 -OH로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-6알킬; -F 및 -CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기들로 선택적으로 치환된 -C1-3알콕시; -C(O)OH; -C1-3알킬렌-NHC(O)C1-6알킬; -C1-3알킬렌-NHC(O)OC1-6알킬; 및 C3-5시클로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3 그룹들로 선택적으로 치환되고; 또는 헤테로시클로알킬은 그들이 부착된 카본 원자와 함께 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬을 형성하는 동일한 고리 카본 상의 2 치환기들로 선택적으로 치환되는 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R7은 모르폴린일, 티아졸리디닐, 테트라하이드로피란일, 피롤일, 티오모르폴린일 및 3,4-디하이드로-2H-피란일로부터 선택된 5 내지 7 원자 모노사이클릭 헤테로시클로알킬; 피리디닐, 디하이드로피란일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 및 티아졸일으로부터 선택된 5 또는 6 원자 모노사이클릭 헤테로아릴이고; 상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 메톡시, -CH-2CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(O)OH, -(CH2)2NHC(O)CH3 및 -CH2NHC(O)OC(CH3)3로부터 선택된 1, 2 또는 3 그룹들로 선택적으로 치환되고; 또는 상기 헤테로시클로알킬은 그들이 부착된 카본 원자와 함께 테트라하이드로피란일을 형성하는 동일한 고리 카본 상의 2 치환기들로 선택적으로 치환되는 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R7은 NR10R11인 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제10항, 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R8 및 R9은 둘 다 -H 이거나 둘 다 메틸인 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제12항, 15항, 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R10은 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제12항, 15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R11은 에틸, -CH2CHF2, 프로필, -(CH2)2O(CH2)2 및 -(CH2)nR12로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제12항, 15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R12는 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 시클로프로필(cyclopropyl), 피라진일(pyrazinyl), 테트라하이드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl) 및 피리디닐(pyridinyl)로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염으로서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이고:
    Figure pct00130

    상기 R1, R2, R3, R4a, R4b 및 R7 은 제1항의 화학식 (I)으로 정의된다.
  21. 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염으로서, 상기 화합물은 화학식 (III)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이고:
    Figure pct00131

    상기 R1, R2, R5a, R5b, R5c, R5d 및 R7은 제1항의 화학식 (I)으로 정의된다.
  22. 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염으로서, 상기 화합물은 화학식 (IV)의 화합물, 또는 N-산화물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이고:
    Figure pct00132

    상기 R1, R2, R6 및 R7 은 제1항의 화학식 (I)으로 정의된다.
  23. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염:
    2-(디에틸아미노)-6-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(2-시클로프로필모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H- 피롤로 [3,4-d]피리미딘-7-원;
    6-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-2-(1,3-티아졸리딘-3-일)-5,6-디하이드로-7H- 피롤로 [3,4-d]피리미딘-7-원;
    2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H- 피롤로 [3,4-d]피리미딘-7-원;
    6-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-2-(티오모르폴린-4-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로 [3,4-d]피리미딘-7-원;
    2-[(2S)-2-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    2-[(2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    2-(3-메틸모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    2-(2-시클로프로필모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(2-메틸모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로 [3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-((2R)-시클로프로필모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-((2S)-시클로프로필모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-6-(프로판-2-일)-2-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)모르폴린-4-일]-5,6-디하이드로-7H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    tert-부틸 {[(2R)-4-{4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-7-옥소-6-(프로판-2-일)-6,7-디하이드로-5H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}모르폴린-2-일]메틸}카바메이트;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-6-(프로판-2-일)-2-[2-(프로판-2-일)모르폴린-4-일]-5,6-디하이드로-7H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-6-(프로판-2-일)-2-(1,3-티아졸리딘-3-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-[(2-에톡시에틸)(메틸)아미노]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(2-에틸모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-{메틸[(1,2-옥사졸-3-일)메틸]아미노}-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-{메틸[2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]아미노}-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(1,4-옥사제팜-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(1,9-디옥사-4-아자스피로[5.5]운데칸-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-[2-(2-하이드록시에틸)모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(디프로필아미노)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-[(시클로프로필메틸)(메틸)아미노]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-[2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-[3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-{메틸[(피라진-2-일)메틸]아미노}-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(디에틸아미노)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-{메틸[(옥솔란-2-일)메틸]아미노}-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-[(2,2-디플루오로에틸)(메틸)아미노]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)에틸]아미노}-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    (3S)-4-{4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-7-옥소-6-(프로판-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}모르폴린-3-카르복시산;
    N-[2-(4-{4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-7-옥소-6-(프로판-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}모르폴린-2-일)에틸]아세트아마이드;
    6-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-2-(피리딘-4-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-{4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-7-옥소-6-(프로판-2-일)-6,7-디하이드로-5H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}피리딘-2-카르보니트릴;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로 [3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(2-메틸피리딘-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-6-(프로판-2-일)-2-(피리딘-4-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H- 피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(1,3-옥사졸-5-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-6-(프로판-2-일)-2-(1,3-티아졸-5-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-{[4-(4-플루오로페녹시)페닐]아미노}-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    2-(2-시클로프로필모르폴린-4-일)-4-({4'-[(헵트-6-인-1-일)옥시][1,1'-바이페닐]-4-일}아미노)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    2-(2-시클로프로필모르폴린-4-일)-4-{[4'-(헵틸옥시)[1,1'-바이페닐]-4-일]아미노}-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4'-{2-[3-(but-3-yn-1-일)-3H-디아지렌-3-일]에톡시}[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노]-2-(2-시클로프로필-모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-4-[(4-펜틸페닐)아미노]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-{[4-(부탄-2-일)페닐]아미노}-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-{[4-(벤질옥시)페닐]아미노}-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    2-(2-시클로프로필모르폴린-4-일)-4-{[4-(펜타플루오로에틸)페닐]아미노}-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    2-(2-시클로프로필모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-4-[(4-프로필페닐)아미노]-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-4-[(4-프로필페닐)아미노]-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-4-{[4-(펜타플루오로에틸)페닐]아미노}-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    2-(2-시클로프로필모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-4-({4-[(프로판-2-일)옥시]페닐}아미노)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로부틸페닐)아미노]-2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-{[4-(시클로펜틸옥시)페닐]아미노}-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-4-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    tert-부틸 {2-[(4'-{[2-(2-시클로프로필모르폴린-4-일)-7-옥소-6-(프로판-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시]에틸}카바메이트;
    6-에틸-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-6-에틸-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    tert-부틸 {2-[(4'-{[2-(모르폴린-4-일)-7-옥소-6-(프로판-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시]에틸}카바메이트;
    4-[(4'-{2-[3-(but-3-yn-1-일)-3H-디아지렌-3-일]에톡시}[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노]-2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-4-({4'-[(프로프-2-인-1-일)옥시][1,1'-바이페닐]-4-일}아미노)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-6-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로부틸페닐)아미노]-6-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로부틸페닐)아미노]-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    2-(모르폴린-4-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-6-(프로프-2-인-1-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(옥산-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(1H-이미다졸(imidazole)-1-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-[(2'-메틸[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4'-{2-[3-(but-3-yn-1-일)-3H-디아지렌-3-일]에톡시}[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노]-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-[(2-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노]-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    2-(모르폴린-4-일)-4-{[4-(펜타플루오로에틸)페닐]아미노}-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(2-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노]-2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(3',4'-디클로로[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노]-2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4-tert-부틸페닐)아미노]-2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(2-메틸[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노]-2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    4-[(4'-클로로[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노]-2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원;
    N-(4-시클로헥실페닐)-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-5,7-디하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    N-(4-시클로부틸페닐)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5,7-디하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    N-(4-시클로헥실페닐)-2-(2-시클로프로필모르폴린-4-일)-5,7-디하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-(2-시클로프로필모르폴린-4-일)-N-[4'-(헵틸옥시)[1,1'-바이페닐]-4-일]-5,7-디하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-N-{4'-[(6,6,6-트리플루오로헥실)옥시][1,1'-바이페닐]-4-일}-5,7-디하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    N-(4-시클로헥실페닐)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-5,7-디하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    N-(4-시클로헥실페닐)-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    6-브로모-N-(4-시클로헥실페닐)-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    N-(4-시클로헥실페닐)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    N-(4-시클로헥실페닐)-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-8-옥소-8lambda~5~-피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    N-(4-시클로헥실페닐)-6-에틸-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보니트릴;
    메틸 4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복시레이트;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복시산;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-6- 카복사마이드;
    4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(2-시클로프로필모르폴린-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-6- 카복사마이드;
    N-(4-시클로헥실페닐)-6-메톡시-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    N-{4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-6-일}아세트아마이드;
    N~4~-(4-시클로헥실페닐)-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-4,6-디아민;
    N-(4-시클로헥실페닐)-2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    N-(4-시클로헥실페닐)-2-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-{4-[(4-시클로헥실페닐)아미노]-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일}-N,N-디메틸아세트아마이드;
    N-(4-시클로헥실페닐)-2-(2-시클로프로필모르폴린-4-일)-6-(1-메틸피페리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-4-{[4-(티오펜-2-일)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원; 및
    2-(모르폴린-4-일)-6-(프로판-2-일)-4-{[4-(티오펜-3-일)페닐]아미노}-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-원.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료에 사용하기 위한, 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 신경 장애는 뇌전증, 통증, 자폐 범주성 장애들, 인지, 불안 및 근위축성 축삭경화증으로부터 선택되는, 사용을 위한 화합물.
  28. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  29. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적으로 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 신경 장애를 치료하는 방법.
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