CN110724137A - 一种噻吩类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种噻吩类衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种噻吩类衍生物及其制备方法与应用。本发明公开了一种具有式(Ⅰ)结构的噻吩类衍生物或其药学上可接受的盐、所述药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体或其组合。该化合物具有较好的水溶性、对酪氨酸激酶和肿瘤细胞有较强的抑制作用。

Description

一种噻吩类衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种噻吩类衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
癌(cancer)是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。据WHO国际癌症研究机构最新公布的世界癌症报告，全球癌症负担目前正在以惊人的速度增长，呈现年轻化、发病率和死亡率走高的趋势，并已成为人类的头号杀手。
蛋白酪氨酸激酶(PTK)是信号传递过程中的重要因子,参与一系列细胞功能,与细胞生长、分化、增殖密切相关,它催化ATP的γ磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上,使羟基磷酸化,从而传递信号。癌症临床研究表明,这些受体及其配体与很多肿瘤都有重要联系,很多癌症出现了相关生长因子的过量表达,导致过量的酪氨酸磷酸化信号传入细胞。非受体型的酪氨酸激酶(nrPTKs)一般没有细胞外结构,它们通常与细胞膜耦联或存在于胞质中,包括Abl激酶、Src激酶、FAK激酶等成员。在肿瘤组织中nrPTKs常被激活,再激活下游的信号传导途径,促进细胞增殖、抵抗细胞凋亡,促使肿瘤发生和发展。正因为酪氨酸激酶在细胞的恶性生长和增殖中起着非常重要的作用,所以酪氨酸激酶抑制剂的合成已成为抗肿瘤研究热点及治疗的新靶点。
Src激酶是由原癌基因SRC编码的一个分子量为60kD的磷酸化蛋白质,起初发现于Rou肉瘤逆转录病毒(retrovirus Rou sarcoma virus),也是第一个被发现具有酪氨酸激酶活性的癌蛋白。Src激酶联系的受体对细胞的生长和分裂是非常重要的，它具有双重作用，既可以作为一种受体，又可以作为一种酶(酪氨酸激酶)。在其休眠状态时，酶的活性部位是关闭着的，但当受体被信号分子激活，其活性部位被打开，同时在细胞内部产生级联信号，这种信号可以是基因激活，蛋白质被大量合成，细胞因此大量复制，繁殖分化。当这些受体变的不能控制或对其表达过度时，就有可能导致肿瘤等疾病的发生。Src激酶参与细胞内多条信号传递途径，可以调节细胞增殖，血管生成，侵袭和转移，骨代谢。它的蛋白激酶水平以及活性变化与恶性肿瘤的程度相关联。而且，Src的恶性活化长期维持较高的蛋白酶活性，在诸多的人类癌症中已有体现，如乳腺癌，胃癌，胰腺癌，卵巢癌，脑癌，肺癌，中性肿瘤以及白血病，淋巴瘤和骨髓瘤。Src激酶的抑制剂能够在体外选择性地抑制急性髓性白血病干/祖细胞的生长,并且能增强由p53介导的急性髓性白血病干细胞的消除作用，因而它作为抗癌药应用于临床。
粘着斑激酶(FAK)也是一种非受体酪氨酸激酶，于1992年从v-Src转染的鸡胚成纤维细胞中克隆鉴定出来，是位于整合素的细胞粘附区高度磷酸化的、分子量为125kD、与细胞粘附关系密切的蛋白。FAK对肿瘤的增殖、凋亡、转移和血管形成等起着重要的调控作用。研究表明，FAK异常表达和活化与人类多种恶性肿瘤的发病有关，包括肺癌、鳞状细胞喉癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌等。在肿瘤细胞中FAK过度表达并与肿瘤的浸润、转移、血管生成相关联，这可能与FAK表达增加使细胞迁移和增殖能力增强有关。应用反义核酸技术或抑制剂抑制FAK表达可以抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡。目前有多个FAK小分子抑制剂在做临床I期和II期的研究，已显示出很好的抗肿瘤活性和应用前景。
虽然酪氨酸激酶小分子抑制剂的开发取得了上述的很多进展,但也面临着诸多挑战。肿瘤细胞基因突变所造成的激酶抑制剂耐药问题越来越严重，如何在多靶点酪氨酸激酶抑制剂和提高激酶选择性的问题上找到一个平衡点，这方面的研究越来越受到重视,并为研发新的酪氨酸激酶小分子抑制剂提供一条新途径。
目前，临床前研究数据表明，联合使用FAK和Src激酶两种抑制剂能更好地抑制肿瘤增殖,抗血管生成和抗肿瘤转移。因此，抑制这些激酶似乎是未来避免原发肿瘤复发和传播以及肿瘤转移的成功治疗方法。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种噻吩类衍生物及其制备方法与应用，噻吩类衍生物可以同时有效抑制FAK激酶和Src激酶。
其具体技术方案如下：
本发明提供了一种噻吩类衍生物或其药学上可接受的盐、所述药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体和/或消旋体，所述噻吩类衍生物如式(Ⅰ)所示；
Figure BDA0002271841830000021
其中，R1选自Cl、NO2或CF3，R2选自H、Et、t-Butyl或Ph，R3选自
Figure BDA0002271841830000031
本发明中，噻吩类衍生物优选为2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺、2-[5-氯-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺、2-5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-4-基胺基-噻吩-3-羧酸甲酰胺、2-[5-氯-2-(3,4,5-三甲氧基-苯氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺、2-[5-氯-2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺、2-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺、2-[5-三氟甲基-2-(3,4,5-三甲氧基-苯氨基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺、2-[2-(4-甲基氨甲酰-苯氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺、2-[2-(3-吗啉-4-基-苯氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺、2-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺、2-[2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺、2-[2-(4-[1,4’]联吡啶-1’-基苯基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺、2-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基-噻吩-3-甲酸甲酰胺、2-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基-噻吩-3-甲酸甲酰胺、2-(2-4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯氨基]-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基)-噻吩-3-羧酸甲酰胺、2-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苯氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺、2-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基-噻吩-3-甲酸甲酰胺、2-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基-噻吩-3-甲酸甲酰胺、2-2-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基-噻吩-3-甲酸甲酰胺、2-2-[4-(吗啉-4-磺酰甲基)-苯氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基-噻吩-3-甲酸甲酰胺、2-2-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-苯氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基-噻吩-3-甲酸甲酰胺、2-2-[4-(2-硫吗啉-4-基-乙基)-苯氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基-噻吩-3-甲酸甲酰胺、2-(2-4-[2-(1,1-二氧-硫吗啉-4-基)-乙基]-苯氨基-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸甲酰胺、2-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺、5-乙基-2-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺、5-叔-丁基-2-[2-(4-吗啉-4-基-苯基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺或2-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-5-苯基-噻吩-3-甲酸甲酰胺。
本发明提供的噻吩类衍生物或其药学上可接受的盐、所述药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体和/或消旋体中，药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、三氟乙酸盐或其组合。
本发明还提供了上述噻吩类衍生物或其药学上可接受的盐、所述药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体或其组合的第一种制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物进行亲核取代反应后，得到式(Ⅳ)化合物；
步骤2：将所述式(Ⅳ)化合与式(Ⅴ)化合物在催化剂A的作用下发生取代反应，得到具有式(Ⅰ)所示结构的噻吩类衍生物；
所述催化剂A选自三氟乙酸、盐酸或三氟甲磺酸，优选为三氟乙酸。
所述第一种制备方法具体为：
Figure BDA0002271841830000051
R3-NH2式(Ⅴ)。
本发明步骤1中，式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物优选在溶剂体系中进行亲核取代反应，所述亲核取代反应优选在碱性条件下进行；所述溶剂体系优选为无水乙醇，所述碱性条件使用的碱性剂优选为碳酸氢钠；所述亲核取代反应的温度为70℃～80℃，时间为12h～24h，优选为70℃，12h。
本发明步骤1中，亲核取代发生在4号位上，噻吩类化合物取代了4号位上的氯。所述式(Ⅱ)化合物与所述式(Ⅲ)化合物的摩尔比为1:(1.1-1.5)，优选为1:1.1。
本发明步骤2中，所述式(Ⅳ)化合与式(Ⅴ)化合物优选在溶剂体系中进行取代反应；所述溶剂体系优选为三氟乙醇；所述取代反应的温度为70℃～80℃，时间为12h～24h，优选为70℃，12h；取代反应发生在2号位上，胺取代了2号位上的氯；所述式(Ⅳ)化合与所述式(Ⅴ)化合物、所述催化剂A的摩尔比为1:(1.2-1.5):(3-5)，优选为1:1.2:3。
本发明还提供了上述噻吩类衍生物或其药学上可接受的盐、所述药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体和/或消旋体的第二种制备方法，包括以下步骤：
步骤a)：将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅴ)化合物在催化剂B的作用下进行亲核取代反应，得到式(Ⅵ)化合物；
步骤b)：将式(Ⅵ)化合与式(Ⅲ)发生在催化剂A的作用下取代反应，得到具有式(Ⅰ)所示结构的噻吩类衍生物；
所述催化剂A选自三氟乙酸、盐酸或三氟甲磺酸，优选为三氟乙酸，所述催化剂B选自氯化锌、氯化镍或氯化锡，更优选为氯化锌；
Figure BDA0002271841830000061
R3-NH2式(Ⅴ)，
Figure BDA0002271841830000062
所述第二种制备方法具体为：
Figure BDA0002271841830000063
本发明步骤a中，式(Ⅱ)化合物优选在溶于有机溶剂中，加入催化剂B后反应，然后加入式(Ⅴ)化合物进行亲核取代反应；所述有机溶剂优选为二氯乙烷；所述反应的温度优选为0～5℃，时间优选为1～6h，更优选为0℃，1h；亲核取代发生在2号位上，噻吩类化合物取代了2号位上的氯。所述亲核取代反应优选在0～5℃条件下进行，更优选为0℃，所述亲核取代反应的时间为4h～12h，优选为4h；所述式(Ⅱ)化合物与所述式(Ⅴ)化合物、所述催化剂B的摩尔比为1:(1-1.5):(1.2-1.5)，优选为1:1:1.2；
本发明步骤b中，所述(Ⅵ)化合与式(Ⅲ)化合物优选在溶剂体系中进行取代反应；所述溶剂体系优选为三氟乙醇；所述取代反应的温度为室温(10～30℃)，时间为12-24h，更优选为25℃，12h；取代反应发生在4号位上，胺取代了4号位上的氯；所述式(Ⅵ)化合物与式(Ⅲ)化合物、催化剂A的摩尔比为1:(1.2-1.5):(3-5)，优选为1:1.2:3。
本发明还提供了上述噻吩类衍生物或其药学上可接受的盐、所述药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋及其组合在抑制酪氨酸激酶中的应用。
本发明中，酪氨酸激酶优选为Src激酶和FAK激酶。
本发明还提供了上述噻吩类衍生物或其药学上可接受的盐、所述药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体及其组合在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明中，肿瘤优选为肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌或黑色素瘤，更优选为肺癌。
本发明还提供了一种药物组合物，包括上述噻吩类衍生物或其药学上可接受的盐、所述药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体及其组合和药学上可接受的辅料。
本发明中，所述药物组合物的剂型选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、悬浮剂、分散剂、糖浆剂或注射剂。
从以上技术方案可以看出，本发明具有以下优点：
本发明首次发现具有式(Ⅰ)所示结构噻吩类衍生物或其药学上可接受的盐、所述药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体或其组合具有较好的水溶性、对酪氨酸激酶和肿瘤细胞有较强的抑制作用。
具体实施方式
为使得本发明的发明目的、特征、优点能够更加的明显和易懂，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，下面所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而非全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例1～23采用第一种制备方法制备噻吩类衍生物，实施例24～27采用第二种制备方法制备噻吩类衍生物。
实施例1
在室温下将2,4,5-三氯嘧啶(728mg,4mmol)、2-氨基-噻吩-3-甲酸甲酰胺(686mg,4.4mmol)和NaHCO3(370mg,4.4mmol)在无水EtOH(5mL)的溶液中加热至70摄氏度，反应12小时，然后冷却至室温。将沉淀过滤掉，用水洗涤，得到目标化合物1a。
向化合物1a(302mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)的溶液中加入2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯胺(250mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，342mg,3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物2a。
化合物1a：2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸甲酰胺(1a)黄色固体507mg；42％收率；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.27(s,1H),8.55(br,2H),7.50(d,J＝6.0Hz,1H),7.15(d,J＝6.0Hz,1H),2.82(d,J＝4.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.1,156.7,155.77,153.7,145.3,122.9,118.3,116.2,114.7,26.3；ESI-MS m/z:302.9[M+H]+。
化合物2a：2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺(2a)黄色固体；152mg,32％收率；mp:258-259℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.58(s,1H),8.34(d,J＝4.4Hz,1H),8.25(s,1H),8.15(s,1H),7.38(d,J＝6.0Hz,2H),6.86(s,1H),6.65(s,1H),6.50(s,1H),3.78–3.75(m,4H),3.16–3.09(m,4H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.3,159.6,155.1,152.6,150.3,146.7,129.8,122.8,120.5,116.7,115.7,114.5,107.1,103.5,100.5,66.6,55.9,49.7,26.2；ESI-MS m/z:474.9[M+H]+。
实施例2
向实施例1中化合物1a(302mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)的溶液中加入2-甲氧基-5-吗啉-4-基苯胺(250mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，342mg,3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物2b。
化合物2b:2-[5-氯-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺(2b)黄色固体；137mg,29％收率；mp:276-277℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.67(s,1H),8.37(d,J＝4.4Hz,1H),8.24(s,1H),8.21(s,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J＝6.0Hz,1H),6.96–6.92(m,2H),6.71–6.68(m,1H),3.75(s,3H),3.72–3.70(m,4H),3.01–2.99(m,4H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.2,158.7,155.2,152.6,146.5,145.8,145.7,128.7,122.9,116.8,114.8,113.3,112.2,111.7,104.5,66.7,56.4,50.3,26.2；ESI-MS m/z:474.9[M+H]+。
实施例3
向实施例1化合物1a(302mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)的溶液中加入2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯胺(265mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，342mg,3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物2c。
化合物2c:2-5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-4-基胺基-噻吩-3-羧酸甲酰胺(2c)黄色固体；170mg,35％收率；mp:234-235℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.56(s,1H),8.34(d,J＝4.4Hz,1H),8.21(s,1H),8.14(s,1H),7.39–7.35(m,2H),6.83(d,J＝4.8Hz,1H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.74(s,3H),3.17–3.14(m,4H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H),2.49–2.48(m,4H),2.25(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.3,159.7,155.2,154.1,152.6,150.2,146.8,127.2,122.8,120.2,116.7,114.5,107.3,103.4,100.7,55.9,55.1,49.2,46.2,26.2；ESI-MS m/z:487.9[M+H]+。
实施例4
向实施例1化合物1a(302mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)的溶液中加入3,4,5-三甲氧基苯胺(220mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，342mg,3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物2d。
化合物2d:2-[5-氯-2-(3,4,5-三甲氧基-苯氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺(2d)黄色固体；171mg,38％收率；mp:177-178℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.69(s,1H),9.26(s,1H),8.40(s,1H),8.28(s,1H),7.45(d,J＝6.0Hz,1H),7.07(s,2H),7.01(d,J＝6.0Hz,1H),3.75(s,6H),3.64(s,3H),2.81(d,J＝4.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.3,158.1,155.0,153.0,152.7,146.4,136.3,133.5,123.0,116.6,114.9,104.8,99.3,60.6,56.2,26.2；ESI-MS m/z:449.9[M+H]+。
实施例5
向实施例1化合物1a(302mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)的溶液中加入4-吗啉-4-基苯胺(214mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，342mg,3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物2e。
化合物2e:2-[5-氯-2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺(2e)黄色固体；178mg,40％收率；mp:229-230℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.65(s,1H),9.18(s,1H),8.38(d,J＝4.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(d,J＝6.0Hz,1H),6.99(d,J＝6.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),3.78–3.72(m,4H),3.09–3.03(m,4H),2.80(d,J＝4.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.3,158.5,155.1,152.7,147.5,146.5,132.3,122.9,116.7,116.1,115.9,114.7,104.0,66.6,49.6,26.2；ESI-MS m/z:444.9[M+H]+。
实施例6
在室温下将2,4,-二氯-5-硝基嘧啶(772mg,4mmol)、2-氨基-噻吩-3-甲酸甲酰胺(686mg,4.4mmol)和NaHCO3(370mg,4.4mmol)在无水EtOH(5mL)的溶液中加热至70摄氏度，反应12小时，然后冷却至室温。将沉淀过滤掉，用水洗涤，得到目标化合物1c。
向化合物1c(313mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)的溶液中加入4-吗啉-4-基苯胺(214mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，342mg,3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物2f。
化合物1c:2-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸甲酰胺(1c)红色固体；426mg,34％收率；1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.30(s,1H),9.27(s,1H),8.53(d,J＝4.4Hz,1H),7.53(d,J＝6.0Hz,1H),7.27(d,J＝6.0Hz,1H),2.83(d,J＝4.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.1,156.7,155.8,153.7,145.3,123.0,118.4,116.3,114.7,26.3；ESI-MS m/z:313.9[M+H]+。
化合物2f:2-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺(2f)红色固体；141mg,31％收率；mp>300℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.89(s,1H),10.34–10.03(m,1H),9.10(s,1H),8.31(s,1H),7.51–7.37(m,3H),7.18–6.89(m,3H),3.76(s,4H),3.12(s,4H),2.80(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ174.9,165.3,158.5,147.6,138.5,126.5,124.8,124.1,123.1,118.9,118.7,117.3,115.8,66.6,49.2,26.2；ESI-MSm/z:455.9[M+H]+。
实施例7
在室温下将2,4,-二氯-5-三氟甲基嘧啶(864mg,4mmol)、2-氨基-噻吩-3-甲酸甲酰胺(686mg,4.4mmol)和NaHCO3(370mg,4.4mmol)在无水EtOH(5mL)的溶液中加热至70摄氏度，反应12小时，然后冷却至室温。将沉淀过滤掉，用水洗涤，得到目标化合物1b。
向化合物1b(313mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)的溶液中加入3,4,5-三甲氧基苯胺(220mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，342mg,3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物2g。
化合物1b:2-(2-氯-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-3-甲酸甲酰胺(1b)黄色固体；511mg,38％收率；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.27(s,1H),8.55(br,2H),7.50(d,J＝6.0Hz,1H),7.15(d,J＝6.0Hz,1H),2.82(d,J＝4.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ169.7,166.2,161.5,156.3,153.2,146.0,137.6,131.4,129.5,126.3,123.6,122.8,120.9,117.4,115.2,66.6,46.4,42.2,26.2；ESI-MS m/z:336.9[M+H]+。
化合物2g:2-[5-三氟甲基-2-(3,4,5-三甲氧基-苯氨基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺(2g)棕色固体；222mg,46％yeild；mp:222-223℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.92(s,1H),9.64(s,1H),8.49(s,1H),8.40(s,1H),7.43(s,1H),7.03(br,3H),3.75(s,6H),3.66(s,3H),2.80(d,J＝4.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.2,156.4,156.3,153.1,147.4,145.9,131.0,126.3,123.6,122.9,122.5,117.5,117.3,115.2,60.6,56.3,26.2；ESI-MS m/z:483.9[M+H]+。
实施例8
向实施例7化合物1b(313mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)的溶液中加入4-氨基-N-甲基苯甲酰胺(180mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，342mg,3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物2h。
化合物2h:2-[2-(4-甲基氨甲酰-苯氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺(2h)黄色固体；126mg,28％收率；mp:276-277℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.00(s,1H),9.97(s,1H),8.55(s,1H),8.43(d,J＝4.4Hz,1H),8.31(d,J＝4.4Hz,1H),7.87–7.75(m,4H),7.45(d,J＝6.0Hz,1H),7.06(d,J＝6.0Hz,1H),2.80(dd,J＝8.0,4.4Hz,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.7,166.2,160.8,156.3,153.2,145.8,142.0,129.3,128.0,127.8,125.2,122.9,120.8,117.4,115.4,26.7,26.2；ESI-MS m/z:450.9[M+H]+。
实施例9
向实施例7化合物1b(313mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)的溶液中加入3-吗啉-4-基苯胺(214mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，342mg,3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物2i。
化合物2i:2-[2-(3-吗啉-4-基-苯氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺(2i)黄色固体；153mg,32％yeild；mp:259-261℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.92(s,1H),9.65(s,1H),8.48(s,1H),8.41(d,J＝4.4Hz,1H),7.44(d,J＝6.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.21–7.17(m,2H),7.00(d,J＝5.2Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),3.77–3.67(m,4H),3.14–3.04(m,4H),2.80(d,J＝4.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.2,161.3,156.3,153.2,151.7,146.0,139.9,129.3,126.3,123.6,122.9,117.3,115.2,113.7,111.1,109.6,66.6,48.9,26.2；ESI-MS m/z:478.9[M+H]+。
实施例10
向实施例7化合物1b(313mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)的溶液中加入6-吗啉-4-基吡啶-3-胺(215mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，342mg,3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物2j。
化合物2j:2-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺(2j)黄色固体；139mg,29％收率；mp:250-251℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.89(s,1H),9.57(s,1H),8.50–8.08(m,3H),7.73(s,1H),7.42(s,1H),7.02–6.86(m,2H),3.88–3.58(m,4H),3.42(s,4H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.2,157.3,156.4,153.2,147.6,146.0,129.1,126.8,126.4,124.7,123.7,122.8,117.3,115.1,107.2,66.4,46.1,26.2；ESI-MS m/z:479.9[M+H]+。
实施例11
向实施例7化合物1b(313mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)的溶液中加入2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯胺(250mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，342mg,3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物2k。
化合物2k:2-[2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺(2k)黄色固体；168mg,33％收率；mp:280-281℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.78(s,1H),9.00(s,1H),8.35(s,2H),7.35(s,1H),7.19(s,1H),6.66(s,1H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),3.77(s,4H),3.72(s,3H),3.15(s,4H),2.77(d,J＝4.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.1,155.4,155.2,152.0,145.4,145.3,134.2,125.5,122.8,121.6,118.3,116.2,115.8,113.7,106.1,99.5,65.5,54.8,48.5,25.1；ESI-MS m/z:508.9[M+H]+.
实施例12
向实施例7化合物1b(313mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)的溶液中加入4-[1,4′]二哌啶-1′-基苯胺(311mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，342mg,3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物2l。
化合物2l:2-[2-(4-[1,4’]联吡啶-1’-基苯基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺(2l)黄色固体；201mg,36％收率；mp:260-261℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.86(s,1H),9.54(s,1H),8.41(s,2H),7.50–7.35(m,3H),6.96–6.92(m,3H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H),2.70–2.60(m,7H),1.90–1.87(m,3H),1.62–1.57(m,7H)1.46–1.43(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.2,156.2,153.2,148.9,148.0,146.1,127.9,126.4,123.7,122.7,117.3,116.5,116.2,115.1,50.0,49.1,48.5,27.2,26.2,25.4,24.0；ESI-MSm/z:559.9[M+H]+.
实施例13
向实施例7化合物1b(313mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)的溶液中加入4-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-苯胺(313mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，342mg,3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物2m。
化合物2m:2-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基-噻吩-3-甲酸甲酰胺(2m)黄色固体；202mg,36％收率；mp:276-278℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.85(s,1H),9.52(s,1H),8.47–8.29(m,2H),7.54–7.24(m,3H),7.00–6.92(m,3H),3.70(d,J＝11.6Hz,2H),3.63–3.56(m,4H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H),2.67(t,J＝11.6Hz,2H),2.50(s,4H),2.31–2.28(m,1H),1.87(d,J＝11.6Hz,2H),1.54–1.44(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.2,156.3,153.2,150.2,148.2,146.2,129.8,126.4,122.8，122.6,117.4,116.4,115.7,115.0,66.4,61.9,49.7,48.8,27.5,26.2；ESI-MS m/z:561.9[M+H]+。
实施例14
向实施例7化合物1b(313mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)的溶液中加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯胺(229mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，342mg,3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物2n。
化合物2n:2-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基-噻吩-3-甲酸甲酰胺(2n)黄色固体；191mg,39％收率；mp:216-218℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.85(s,1H),9.55(s,1H),8.41–8.37(m,2H),7.42(s,3H),6.94–6.92(m,3H),3.12(s,4H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H),2.50–2.43(m,4H),2.25(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.2,156.3,156.2,153.2,146.1,144.7,130.8,126.4,124.7,123.7,122.8,117.3,116.0,115.0,55.0,49.0,46.1,26.2；ESI-MS m/z:491.9[M+H]+。
实施例15
向实施例7化合物1b(313mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)的溶液中加入2-[4-(4-氨基苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇(265mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，342mg,3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物2o。
化合物2o:2-(2-4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯氨基]-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基)-噻吩-3-羧酸甲酰胺(2o)黄色固体；167mg,32％收率；mp:182-183℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.85(s,1H),9.54(s,1H),8.47–8.31(m,2H),7.42(br,3H),6.96–6.92(m,3H),4.46(s,1H),3.58–3.53(m,2H),3.12(s,4H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H),2.61(s,4H),2.49–2.41(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.2,156.3,153.2,148.4,146.1,130.8,126.4,123.7,122.8,122.5,121.5,117.3,116.1,115.0,60.6,58.9,53.6,49.1,26.2；ESI-MS m/z:521.9[M+H]+。
实施例16
向实施例7化合物1b(313mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)的溶液中加入4-吗啉-4-基甲基苯胺(230mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，342mg,3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物2p。
化合物2p:2-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苯氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺(2p)黄色固体；167mg,34％收率；mp:220-221℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.93(s,1H),9.75(s,1H),8.47(s,1H),8.40(d,J＝4.4Hz,1H),7.59(s,2H),7.43(d,J＝6.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(s,1H),3.61–3.56(m,4H),3.46(s,2H),2.80(d,J＝4.4Hz,3H),2.37(s,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.2,161.3,156.3,153.2,145.9,144.8,138.1,133.2,129.6,126.3,123.6,122.9,117.2,115.2,66.6,62.5,53.5,26.2；ESI-MS m/z:492.9[M+H]+。
实施例17
向实施例7化合物1b(313mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)的溶液中加入4-(2-吗啉-4-乙基)-苯胺(247mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，342mg,3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物2q。
化合物2q:2-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基-噻吩-3-甲酸甲酰胺(2q)黄色固体；172mg,34％收率；mp:250-251℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.92(s,1H),9.69(s,1H),8.46(s,1H),8.40(d,J＝4.4Hz,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,2H),7.44(d,J＝6.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(s,1H),3.61–3.56(m,4H),2.81(d,J＝4.4Hz,3H),2.75–2.69(m,2H),2.56–2.53(m,2H),2.45(s,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.2,160.3,155.2,152.2,144.9,136.1,135.0,128.0,125.3,122.6,121.8,119.9,116.2,114.1,65.6,59.6,52.7,31.3,25.2；ESI-MS m/z:506.9[M+H]+。
实施例18
向实施例7化合物1b(313mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)的溶液中加入4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯胺(266mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，342mg,3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物2r。
化合物2r:2-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基-噻吩-3-甲酸甲酰胺(2r)黄色固体；162mg,31％收率；mp:187-189℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.88(s,1H),9.62(s,1H),8.47–8.30(m,2H),7.63–7.36(m,3H),6.96–6.93(m,3H),4.10–4.08(m,2H),3.67–3.51(m,4H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H),2.70(s,2H),2.50–2.46(m,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.2,156.3,155.5,153.2,146.8,146.1,132.1,126.4,123.7,122.8,117.3,116.2,115.1,114.8,66.6,65.9,57.5,54.1,26.2；ESI-MS m/z:522.9[M+H]+。
实施例19
向实施例7化合物1b(313mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)的溶液中加入2-(4-氨基-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮(264mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，342mg,3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物2s。
化合物2s:2-2-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基-噻吩-3-甲酸甲酰胺(2s)白色固体；276mg,53％收率；mp:260-261℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.92(s,1H),9.73(s,1H),8.47(s,1H),8.39(d,J＝4.4Hz,1H),7.57(d,J＝6.4Hz,2H),7.43(d,J＝6.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝4.0Hz,1H),3.71(s,2H),3.60–3.45(m,8H),2.80(d,J＝4.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ169.7,166.2,161.5,156.3,153.2,146.0,137.6,131.4,129.5,126.3,123.6,122.8,120.9,117.4,115.2,66.6,46.4,42.2,26.2；ESI-MS m/z:520.9[M+H]+。
实施例20
向实施例7化合物1b(313mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)的溶液中加入4-(吗啉-4-磺酰甲基)-苯胺(307mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，342mg,3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物2t。
化合物2t:2-2-[4-(吗啉-4-磺酰甲基)-苯氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基-噻吩-3-甲酸甲酰胺(2t)黄色固体；278mg,50％收率；mp:220-221℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),9.85(s,1H),8.50(s,1H),8.40(d,J＝4.8Hz,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,2H),7.44–7.39(m,3H),6.98(d,J＝4.8Hz,1H),4.43(s,2H),3.61–3.57(m,4H),3.15–3.10(m,4H),2.80(d,J＝4.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.2,161.2,156.3,153.2,145.9,139.4,131.5,126.2,124.5,123.5,122.8,122.5,117.4,115.3,66.4,54.3,46.1,26.2；ESI-MS m/z:556.9[M+H]+。
实施例21
向实施例7化合物1b(313mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)的溶液中加入3-(4-氨基-苯基)-1-吗啉-4-基-丙-1-酮(281mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，342mg,3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物2u。
化合物2u:2-2-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-苯氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基-噻吩-3-甲酸甲酰胺(2u)白色固体；283mg,53％收率；mp:259-260℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.91(s,1H),9.70(s,1H),8.46(s,1H),8.39(s,1H),7.55(s,2H),7.43(d,J＝6.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.00(s,1H),3.55–3.48(m,4H),3.47–3.39(m,4H),2.83–2.79(m,5H),2.63(t,J＝7.7Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ170.7,166.27,161.3,156.3,153.2,146.0,137.1,135.6,135.4,128.9,126.3,123.6,122.8,117.4,115.2,66.6,45.9,34.39,30.7,26.2；ESI-MS m/z:534.9[M+H]+。
实施例22
向实施例7化合物1b(313mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)的溶液中加入4-(2-硫代吗啉-4-乙基)-苯胺(266mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，342mg,3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物2v。
化合物2v:2-2-[4-(2-硫吗啉-4-基-乙基)-苯氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基-噻吩-3-甲酸甲酰胺(2v)黄色固体；250mg,48％收率；mp:241-242℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.91(s,1H),9.69(s,1H),8.46(s,1H),8.41–8.39(m,1H),7.54(s,2H),7.43(d,J＝6.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(s,1H),2.80(d,J＝4.4Hz,3H),2.76–2.69(m,6H),2.63–2.58(m,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.2,161.4,156.3,153.2,146.0,137.1,136.1,129.2,129.1,126.3,123.6,122.8,117.2,115.2,65.4,54.9,32.2,27.6,26.2；ESI-MS m/z:522.9[M+H]+。
实施例23
向实施例7化合物1b(313mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)的溶液中加入4-(2-硫氧代吗啉-4-乙基)-苯胺(338mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，342mg,3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物2v。
化合物2w:2-(2-4-[2-(1,1-二氧-硫吗啉-4-基)-乙基]-苯氨基-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸甲酰胺(2w)黄色固体；271mg,49％收率；mp:250-251℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.91(s,1H),9.70(s,1H),8.46(s,1H),8.40(d,J＝4.4Hz,1H),7.55(d,J＝6.0Hz,2H),7.43(d,J＝6.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(s,1H),3.09(s,4H),2.99(s,3H),2.80(d,J＝4.4Hz,3H),2.73(s,3H),2.50(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.2,161.3,156.3,153.2,146.0,137.2,135.7,129.4,129.1,126.3,123.6,122.8,117.3,115.2,57.9,50.8,50.7,32.8,26.2；ESI-MS m/z:554.9[M+H]+。
实施例24
在0℃下，向5-三氟甲基-2,4-二氯嘧啶(432mg,2mmol)的DCE/t-BuOH(10mL/10mL)溶液中加入氯化锌(4.8mL,0.5N；1.2当量)。1小时后，加入4-吗啉-4-基-苯胺(356mg,2mmol)，然后滴加三乙胺(222mg,2.2mmol)。搅拌4小时后，将反应浓缩，用正己烷/乙酸乙酯＝2/1硅胶柱纯化，得到化合物3。
向化合物3(358mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)中的溶液中加入2-氨基噻吩-3-羧酸甲酰胺(187mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物4a。
化合物3：(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(3)黄色固体；301mg,42％收率；mp:167-168℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.44(s,1H),8.72(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),6.95(d,J＝8.0Hz,2H),3.74(s,4H),3.08(s,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ161.0,158.5,148.3,130.6,127.6,124.9,122.4,115.8,110.6,66.5,49.2；ESI-MS m/z:336.9[M+H]+。
化合物4a：2-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺(4a)黄色固体；148mg,31％收率；mp:230-231℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.86(s,1H),9.58(s,1H),8.44–8.33(m,2H),7.43–7.35(m,3H)7.02–6.94(m,3H),3.79–3.72(m,4H),3.13–3.00(m,4H),2.80(d,J＝4.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.2,156.3,153.2,146.1,126.9,126.8,126.4,123.8，123.7,122.8,117.3,115.8,115.2,115.0,66.6,49.4,26.2；ESI-MS m/z:478.9[M+H]+。
实施例25
向实施例24化合物3(358mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)中的溶液中加入2-氨基-5-乙基噻吩-3-羧酸甲酰胺(221mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物4b。
化合物4b:5-乙基-2-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺(4b)黄色固体；172mg,34％收率；mp:244-245℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.74(s,1H),9.54(s,1H),8.38(s,1H),8.23(s,1H),7.36(s,2H),7.08(s,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),3.75(s,4H),3.10(s,4H),2.76(d,J＝4.4Hz,3H),2.61(s,2H),1.18(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.3,156.3,153.0,148.7,146.0,144.0,137.1,126.9,126.4,123.8,118.4,115.7,115.5,114.3,66.6,49.2,26.2,22.7,16.1；ESI-MS m/z:506.9[M+H]+。
实施例26
向实施例24化合物3(358mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)中的溶液中加入2-氨基-5-叔丁基噻吩-3-羧酸甲酰胺(254mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物4c。
化合物4c:5-叔-丁基-2-[2-(4-吗啉-4-基-苯基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-3-甲酸甲酰胺(4c)黄色固体；160mg,30％yeild；mp:295-296℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.79(s,1H),9.57(s,1H),8.38(s,1H),8.26(s,1H),7.32(s,2H),7.13(s,1H),6.95(d,J＝6.0Hz,2H),3.75(s,4H),3.09(s,4H),2.76(d,J＝4.4Hz,3H),1.23(s,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.3,155.2,152.1,147.4,145.7,142.9,129.4,125.4,125.1,122.7,115.5,114.3,114.2,112.9,65.6,47.9,33.2,31.4,25.1；ESI-MS m/z:534.9[M+H]+。
实施例27
向实施例24化合物3(358mg,1mmol)和TFE(2,2,2-三氟乙醇，4mL)中的溶液中加入2-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸甲酰胺(278mg,1.2mmol)和TFA(三氟乙酸，3mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗化合物。然后用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20:1淋洗，浓缩后得到目标化合物4d。
化合物4d:2-[2-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-5-苯基-噻吩-3-甲酸甲酰胺(4d)黄色固体；210mg,38％收率；mp:299-300℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.90(s,1H),9.70(s,1H),8.44(s,2H),7.84(s,1H),7.43–7.28(m,6H),6.96(d,J＝6.0Hz,2H),3.75(s,4H),3.07(s,4H),2.82(d,J＝4.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.1,156.5,153.1,148.9,145.4,141.1,134.1,131.1,129.6,129.1,127.6,126.4,126.0,125.0,123.7,119.0,115.9,115.5,66.6,49.2,26.2；ESI-MS m/z:554.9[M+H]+。
实施例28
本实施例对实施例1～27制备得到的噻吩衍生物进行Src/FAK激酶活性测试
Src/FAK激酶测定使用美国ADP-Glo激酶试剂盒。首先标定Src/FAK激酶的活性确定激酶的浓度，接着在384孔板中加入样品，每孔依次加入相应浓度的待测化合物1μL、激酶溶液2μL和1mM ATP溶液2μL，室温孵育30min，加入终止液孵育40min，终止反应并除去ATP后，加入激酶检测试剂孵育60min，把ADP转化成ATP，在酶标仪(多功能酶标仪spectramaxParadigm，旧金山，加利福尼亚，美国)上读取冷发光值，并计算出化合物物在10μM时的抑制率，结果请参阅表1，结果表明本发明噻吩衍生物对Src/FAK激酶具有较好的抑制作用。
表1实施例1～27制备的噻吩衍生物Src/FAK激酶测试结果
Figure BDA0002271841830000221
Figure BDA0002271841830000231
Figure BDA0002271841830000251
实施例29
本实施例为实施例1-27制备得到的噻吩类衍生物抑制肿瘤细胞的测试
将细胞(A549肺癌细胞，购至中山大学)以含有10％FBS的DMEM培养液进行培养，测试前，以0.05％的胰酶消化细胞，1000rpm离心获取细胞沉淀，用完全培养基重悬细胞并调整密度为50000个/mL，将细胞悬液分为加药组和对照组。之后，将加药组和对照组的细胞悬液按照100μL/孔加入96孔板中，37℃和5％CO2培养12h贴壁后，加药组以含有10％FBS的DMEM培养液配制10-9-10-5M的化合物(实施例1～27制得的噻吩类衍生物)溶液，并替换旧培养液，对照组以含有10％FBS的DMEM培养液替换旧培养液。接着，把96孔板置于37℃和5％CO2培养中培养48h。下一步，把旧培养液吸弃，以不含FBS的DMEM基础培养液配制0.5mg/ml的MTT溶液并以100μL/孔加入到96孔板中，37℃和5％CO2继续培养4h后，倾弃含MTT的培养液，每孔加入150μL DMSO溶液，25℃、500rpm震荡5分钟后测570nm、650nm处的吸光度值A，其中抑制率按照以下公式进行计算
Figure BDA0002271841830000252
结果请参阅表2，结果表明本发明噻吩类衍生物对肿瘤细胞A549具有很强的抑制作用。
表2噻吩类衍生物抑制肿瘤细胞的测试结果
Figure BDA0002271841830000261
Figure BDA0002271841830000271
Figure BDA0002271841830000281
Figure BDA0002271841830000291
Figure BDA0002271841830000301
以上所述，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种噻吩类衍生物或其药学上可接受的盐、所述药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体或其组合，其特征在于，所述噻吩类衍生物如式(Ⅰ)所示；
Figure FDA0002271841820000011
其中，R1选自Cl、NO2或CF3，R2选自H、Et、t-Butyl或Ph，R3选自
Figure FDA0002271841820000012
2.权利要求1所述的噻吩类衍生物或其药学上可接受的盐、所述药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体或其组合的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物进行亲核取代反应后，得到式(Ⅳ)化合物；
步骤2：将所述式(Ⅳ)化合与式(Ⅴ)化合物在催化剂A的作用下发生取代反应，得到具有式(Ⅰ)所示结构的噻吩类衍生物；
所述催化剂A选自三氟乙酸、盐酸或三氟甲磺酸；
其中，
Figure FDA0002271841820000021
R3-NH2式(Ⅴ)。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)化合物与所述式(Ⅲ)化合物的摩尔比为1:(1.1-1.5)；
所述式(Ⅳ)化合与所述式(Ⅴ)化合物、所述催化剂A的摩尔比为1:(1.2-1.5):(3-5)。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述亲核取代反应的温度为70℃～80℃，时间为12h～24h；
步骤2所述取代反应的温度为70℃～80℃，时间为12h～24h。
5.权利要求1所述的噻吩类衍生物或其药学上可接受的盐、所述药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体或其组合的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤a)：将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅴ)化合物在催化剂B的作用下进行亲核取代反应，得到式(Ⅵ)化合物；
步骤b)：将式(Ⅵ)化合与式(Ⅲ)化合物发生在催化剂A的作用下取代反应，得到具有式(Ⅰ)所示结构的噻吩类衍生物；
所述催化剂A选自三氟乙酸、盐酸或三氟甲磺酸，所述催化剂B选自氯化锌、氯化镍或氯化锡；
其中，
Figure FDA0002271841820000022
R3-NH2式(Ⅴ)，
Figure FDA0002271841820000031
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)化合物与所述式(Ⅴ)化合物、所述催化剂B的摩尔比为1:(1-1.5):(1.2-1.5)；
所述式(Ⅵ)化合物与所述式(Ⅲ)化合物、所述催化剂A的摩尔比为1:(1.2-1.5):(3-5)。
7.权利要求1所述的噻吩类衍生物或其药学上可接受的盐、所述药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体或其组合在抑制酪氨酸激酶中的应用。
8.权利要求1所述的噻吩类衍生物或其药学上可接受的盐、所述药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体或其组合在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物中的肿瘤为肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌或黑色素瘤。
10.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的噻吩类衍生物或其药学上可接受的盐、所述药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体或其组合和药学上可接受的辅料。
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