TW202342026A - 用於治療細胞介素相關之病症之jak1路徑抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於JAK1路徑抑制劑及其治療細胞介素相關之疾病或病症，諸如細胞介素釋放症候群(CRS)、噬血細胞性淋巴組織細胞增生症(HLH)、巨噬細胞活化症候群(MAS)及CAR-T細胞相關之腦病症候群(CRES)的用途。

Description

用於治療細胞介素相關之病症之JAK1路徑抑制劑
本發明係關於JAK1路徑抑制劑及其治療細胞介素相關之疾病或病症的用途。
細胞介素相關之疾病或病症的特徵在於過度免疫活化且包括細胞介素釋放症候群(CRS)、噬血細胞性淋巴組織細胞增生症(HLH)、巨噬細胞活化症候群(MAS)及CAR-T細胞相關之腦病症候群(CRES)。
細胞介素釋放症候群(CRS)係由超生理水準免疫活化所引起之發炎細胞介素過度產生的直接結果，且顯現為一系列臨床症狀，包括發燒、噁心、疲勞、肌痛、不適、低血壓、缺氧、毛細管洩漏，導致潛在多器官毒性。
CRS係例如基於免疫之療法對諸如癌症之重病的有害副作用。可產生CRS之基於免疫之療法包括針對癌症投與單株抗體(mAb)及近年來過繼性T細胞療法。Lee等人 Blood. 2014, 124(2): 188-195。舉例而言，嵌合抗原受體(CAR) T細胞療法使用改變T細胞靶向癌症且已經FDA批准用於某些形式之難治性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)及兒科復發性淋巴母細胞性白血病(ALL)。
與CRS有關之細胞介素概況涵蓋兩種主要細胞來源：T淋巴細胞衍生之細胞介素，包括干擾素-， (IFN)-γ、IL-2、IL-6、可溶性IL-6受體(IL-6R)及顆粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)；及主要由單核球及/或巨噬細胞分泌之細胞介素，諸如IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18及腫瘤壞死因子(TNF)-α。Xu XJ, Tang YM. Cancer Lett. 2014;343:172-8。Zhang Y.等人, Sci China Life Sci. 2016;59:379-85。Brentjens R.等人, Mol Ther. 2010;18:666-8。
對引起CRS之放大之細胞介素反應的調節可提供顯著的臨床益處。舉例而言，托珠單抗(tocilizumab)係一種針對IL-6受體(IL-6R)之抗體，其降低嚴重CRS之比率且經FDA批准用於CRS。然而，托珠單抗之作用機制限制在僅僅抗IL-6R。
噬血細胞性淋巴組織細胞增生症(HLH)係免疫活化過度或不受控制之另一症候群，其主要發生在出生至18個月齡之嬰兒，且亦可發生在成人中。HLH可為原發性(家族性)或繼發性，此意謂其發生在其他感染性、惡性、風濕性或代謝病狀之背景下。HLH症狀包括血細胞減少、肝脾腫大及發燒。Schram, A.及Berliner, N. Blood. 2005. 125(19), 2908-2914。
巨噬細胞活化症候群(MAS)在臨床上以類似於HLH之方式呈現(且甚至視為繼發性或獲得性HLH)且為與感染、風濕性疾病或惡性病相關之發炎增加事件。Borgia, R. E.等人 Arthritis Rheumatol., 2018, doi: 10.1002/art.40417, 公開前。MAS最初描述為與幼年特發性關節炎相關，且亦日益公認其為諸如幼年發作型全身性紅斑狼瘡(cSLE)之其他疾病的併發症。Shimizu M.等人, Clin Immunol. 2013年2月;146(2):73-6。MAS之發展的特徵為許多促炎性細胞介素大幅度增加，亦即細胞介素風暴。Borgia, R. E.等人 Arthritis Rheumatol., 2018, doi: 10.1002/art.40417, 公開前。MAS係具有高死亡率之危急生命之病狀：一般在兒科自體免疫疾病中8%-22%，且在MAS併發cSLE中10%-22%。Borgia, R. E.等人 Arthritis Rheumatol., 2018, doi: 10.1002/art.40417, 公開前。
CAR-T細胞相關之腦病症候群(CRES)係CRS之後與CAR-T細胞療法相關的第二最常見不利事件。CRES通常特徵在於中毒性腦病狀態及意識模糊及譫妄以及偶然發作及腦水腫之症狀。CRES之顯現可為雙相的，其中症狀出現在細胞免疫療法之後的開始5天及/或3-4週內。咸信病理生理學機制涉及細胞介素被動擴散至經CAR-T細胞療法治療之患者腦中。此機制之減少或消除可有益於此類患者。Neelapu等人, Nat Rev Clin Oncol. 2018, 15(1) 47-62。
因此，需要發展用於治療細胞介素相關之疾病或病症的新療法。本申請案解決此需求及其他需求。
本文提供用於治療有需要之個體的細胞介素相關之疾病或病症的方法，其包括向該患者投與治療有效量之JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本文提供一種JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療有需要之個體的細胞介素相關之疾病或病症。
本文提供一種JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供用於治療有需要之個體的細胞介素相關之疾病或病症的藥劑。
本發明尤其提供一種治療有需要之個體的細胞介素相關之疾病或病症的方法，其包括向該個體投與治療有效量之JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所述之方法利用JAK1路徑抑制劑，尤其JAK1選擇性抑制劑。JAK1選擇性抑制劑係一種相比於其他Janus激酶，優先抑制JAK1活性之化合物。JAK1在失調時可引起或造成疾病病況之許多細胞介素及生長因子信號傳導路徑中起重要作用。舉例而言，在類風濕性關節炎中IL-6水準升高，類風濕性關節炎係一種已表明具有不利影響之疾病(Fonesca等人, Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009)。因為IL-6至少部分經由JAK1傳導信號，所以IL-6可間接經由抑制JAK1產生潛在臨床益處(Guschin等人, Embo J14:1421, 1995；Smolen等人, Lancet371:987, 2008)。此外，在一些癌症中，JAK1突變，引起組成上不希望之腫瘤細胞生長及存活(Mullighan, Proc Natl Acad Sci U S A.106:9414-8, 2009；Flex, J Exp Med. 205:751-8, 2008)。在其他自體免疫疾病及癌症中，全身水準升高之活化JAK1之發炎細胞介素亦可引起該疾病及/或相關症狀。因此，此類疾病之患者可得益於JAK1抑制。JAK1之選擇性抑制劑可為有效的，同時避免抑制其他JAK激酶之不必要及可能不良之作用。
JAK1路徑抑制劑、特別化合物1 (亦即{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈，參見表1)實現對CRS相關之發炎細胞介素高效之劑量依賴性調節(參見例如實例B及C及圖1、2A-2C及3A-3C)。意外地，治療概況涵蓋多種致病性細胞介素且不僅僅侷限於IL-6/IL-6R軸(不同於例如托珠單抗)。藉由抑制與CRS發病機理高度臨床關聯之衍生自T細胞及單核球/巨噬細胞之細胞介素實現功效。此外，本文中呈現之與JAK1抑制劑化合物1有關之資料顯示在無廣泛細胞介素免疫抑制下實現治療益處(如藉由未改變之IL-5水準所證明) (圖4)。
在一些實施例中，細胞介素相關之疾病或病症為細胞介素釋放症候群(CRS)、噬血細胞性淋巴組織細胞增生症(HLH)、巨噬細胞活化症候群(MAS)及CAR-T細胞相關之腦病症候群(CRES)。
在一些實施例中，細胞介素相關之疾病或病症為細胞介素釋放症候群(CRS)。
在一些實施例中，細胞介素相關之疾病或病症為噬血細胞性淋巴組織細胞增生症(HLH)。
在一些實施例中，細胞介素相關之疾病或病症為巨噬細胞活化症候群(MAS)。在一些實施例中，巨噬細胞活化症候群與全身性幼年特發性關節炎有關。在一些實施例中，巨噬細胞活化症候群與兒科全身性紅斑狼瘡有關。
在一些實施例中，細胞介素相關之疾病或病症為CAR-T細胞相關之腦病症候群(CRES)。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之細胞介素釋放症候群的方法，其包括向該個體投與CAR-T細胞療法及JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，治療為改善或抑制。在一些實施例中，治療為預防。
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與CAR-T細胞療法同時投與。
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽在CAR-T細胞療法投與之後投與。
在一些實施例中，CAR-T細胞療法為阿西斯羅(axicabtagene ciloleucel)。
在一些實施例中，CAR-T細胞療法為替薩來賽(tisagenlecleucel)。
在一些實施例中，個體罹患B細胞惡性病。
在一些實施例中，個體罹患彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、高級B細胞淋巴瘤、發生轉化之濾泡性淋巴瘤或急性淋巴母細胞性白血病。
在一些實施例中，相比於JAK2、JAK3及TYK2，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽對JAK1具有選擇性(亦即JAK1選擇性抑制劑)。舉例而言，相比於JAK2、JAK3及TYK2中之一或多種，本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽優先抑制JAK1。在一些實施例中，相比於JAK2，化合物優先抑制JAK1 (例如JAK2/JAK1 IC 50比率＞1)。在一些實施例中，化合物或鹽對JAK1之選擇性為對JAK2之選擇性的約10倍。在一些實施例中，如藉由在1 mM ATP下量測IC 50(例如參見實例A)所計算，化合物或鹽對JAK1之選擇性為對JAK2之選擇性的約3倍、約5倍、約10倍、約15倍或約20倍。
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑為表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。表1中之化合物為選擇性JAK1抑制劑(相比於JAK2、JAK3及TYK2，具選擇性)。在1 mM ATP下藉由實例A之方法獲得的IC 50值顯示於表1中。 表 1
化合物編號 製備 名稱 結構 JAK1 IC 50(nM) JAK2/JAK1
1 US 2011/ 0224190 (實例1) {1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈 + ＞10
2 US 2011/ 0224190 (實例154) 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲醯胺 + ＞10
3 US 2011/ 0224190 (實例85) [3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈 + ＞10
4 US 2014/0343030 (實例7) 4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺 +++ ＞10
5 US 2014/0121198 (實例20) ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈 ++ ＞10
6 US 2010/ 0298334 (實例2) a 3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈 + ＞10
7 US 2010/ 0298334 (實例13c) 3-(1-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈 + ＞10
8 US 2011/ 0059951 (實例12) 4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈 + ＞10
9 US 2011/ 0059951 (實例13) 4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈 + ＞10
10 US 2012/ 0149681 (實例7b) [ 反式-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌嗪-1-基)環丁基]乙腈 + ＞10
11 US 2012/ 0149681 (實例157) { 反式-3-(4-{[4-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈 + ＞10
12 US 2012/ 0149681 (實例161) { 反式-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈 + ＞10
13 US 2012/ 0149681 (實例162) { 反式-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈 + ＞10
14 US 2012/ 0149682 (實例20) b 4-(4-{3-[(二甲基胺基)甲基]-5-氟苯氧基}哌啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈 + ＞10
15 US 2013/ 0018034 (實例18) 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺 + ＞10
16 US 2013/ 0018034 (實例28) 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺 + ＞10
17 US 2013/ 0018034 (實例34) 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺 + ＞10
18 US 2013/ 0045963 (實例45) {1-( 順式-4-{[6-(2-羥基乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈 + ＞10
19 US 2013/ 0045963 (實例65) {1-( 順式-4-{[4-[(乙基胺基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈 + ＞10
20 US 2013/ 0045963 (實例69) {1-( 順式-4-{[4-(1-羥基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈 + ＞10
21 US 2013/ 0045963 (實例95) {1-( 順式-4-{[4-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈 + ＞10
22 US 2013/ 0045963 (實例95) {1-( 順式-4-{[4-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈 + ＞10
23 US 2014/ 0005166 (實例1) { 反式-3-(4-{[4-({[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈 + ＞10
24 US 2014/ 0005166 (實例14) { 反式-3-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈 + ＞10
25 US 2014/ 0005166 (實例15) { 反式-3-(4-{[4-({[(2S)-2-羥基丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈 + ＞10
26 US 2014/ 0005166 (實例20) { 反式-3-(4-{[4-(2-羥基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈 + ＞10
+意謂＜10 nM (分析條件參見實例A) ++意謂 ≤ 100 nM (分析條件參見實例A) +++意謂 ≤ 300 nM (分析條件參見實例A) a對映異構體1之資料 b對映異構體2之資料
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈己二酸鹽。
{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈及其己二酸鹽之合成及製備可見於例如2011年3月9日申請之美國專利公開案第2011/0224190號、2012年9月6日申請之美國專利公開案第2013/0060026號及2014年3月5日申請之美國專利公開案第2014/0256941號，各以引用之方式整體併入本文中。
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺磷酸鹽。
4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺及其磷酸鹽之合成及製備可見於例如2014年5月16日申請之美國專利公開案第2014/0343030號，該專利公開案以引用之方式整體併入本文中。
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈單水合物。
((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈之合成及其無水及單水合物形式的表徵描述於2013年10月31日申請之美國專利公開案第2014/0121198號及2015年4月29日申請之美國專利公開案第2015/0344497號，各以引用之方式整體併入本文中。
在一些實施例中，表1化合物藉由以下中所述之合成程序來製備：2011年3月9日申請之美國專利公開案第2011/0224190號、2014年5月16日申請之美國專利公開案第2014/0343030號、2013年10月31日申請之美國專利公開案第2014/0121198號、2010年5月21日申請之美國專利公開案第2010/0298334號、2010年8月31日申請之美國專利公開案第2011/0059951號、2011年11月18日申請之美國專利公開案第2012/0149681號、2011年11月18日申請之美國專利公開案第2012/0149682號、2012年6月19日申請之美國專利公開案2013/0018034、2012年8月17日申請之美國專利公開案第2013/0045963號及2013年5月17日申請之美國專利公開案第2014/0005166號，各以引用之方式整體併入本文中。
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑係選自以下中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：2011年3月9日申請之美國專利公開案第2011/0224190號、2014年5月16日申請之美國專利公開案第2014/0343030號、2013年10月31日申請之美國專利公開案第2014/0121198號、2010年5月21日申請之美國專利公開案第2010/0298334號、2010年8月31日申請之美國專利公開案第2011/0059951號、2011年11月18日申請之美國專利公開案第2012/0149681號、2011年11月18日申請之美國專利公開案第2012/0149682號、2012年6月19日申請之美國專利公開案2013/0018034、2012年8月17日申請之美國專利公開案第2013/0045963號及2013年5月17日申請之美國專利公開案第2014/0005166號，各以引用之方式整體併入本文中。
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑為式I化合物 I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N或CH； L為C(=O)或C(=O)NH； A為苯基、吡啶基或嘧啶基，各視情況經1個或2個獨立選擇之R 1基團取代；且 各R 1獨立地為氟或三氟甲基。
在一些實施例中，式I化合物為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物為4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物為[3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑為式II化合物 II 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基或C 3-6環烷基-C 1-3烷基，其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基及C 3-6環烷基-C 1-3烷基各視情況經1個、2個或3個獨立選自氟、-CF 3及甲基之取代基取代； R 3為H或甲基； R 4為H、F或Cl； R 5為H或F； R 6為H或F； R 7為H或F； R 8為H或甲基； R 9為H或甲基； R 10為H或甲基；且 R 11為H或甲基。
在一些實施例中，式II化合物為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑為式III化合物 III， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy 4為四氫-2H-哌喃環，其視情況經1個或2個獨立選自CN、OH、F、Cl、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、氰基-C 1-3烷基、HO-C 1-3烷基、胺基、C 1-3烷基胺基及二(C 1-3烷基)胺基之基團取代，其中該C 1-3烷基及二(C 1-3烷基)胺基視情況經1個、2個或3個獨立選自F、Cl、C 1-3烷基胺基磺醯基及C 1-3烷基磺醯基之取代基取代；且 R 12為-CH 2-OH、-CH(CH 3)-OH或-CH 2-NHSO 2CH 3。
在一些實施例中，式III化合物為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以按游離鹼計約100 mg至約600 mg之每日量投與。因此，在一些實施例中，選擇性JAK1路徑抑制劑以按游離鹼計約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg或約600 mg之每日量投與。
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以按游離鹼計約200 mg之每日量投與。
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以按游離鹼計約300 mg之每日量投與。
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以按游離鹼計約400 mg之每日量投與。
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以按游離鹼計約500 mg之每日量投與。
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以按游離鹼計約600 mg之每日量投與。
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以按游離鹼計約200 mg之量每日投與一次。
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以按游離鹼計約300 mg之量每日投與一次。
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以按游離鹼計約400 mg之量每日投與一次。
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以按游離鹼計約500 mg之量每日投與一次。
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以按游離鹼計約600 mg之量每日投與一次。
在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽呈各包含JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的一或多種持續釋放劑型投與。
本文提供一種用於治療有需要之個體的細胞介素相關之疾病或病症的方法，其包括向該個體投與按游離鹼計約100 mg至600 mg之日劑量的JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽呈包含JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的一或多種持續釋放劑型投與。
本文所述之實施例意欲呈任何合適組合進行組合，如同該等實施例為多重依賴性申請專利範圍(例如關於選擇性JAK1路徑抑制劑及其劑量之實施例、關於本文揭示之化合物之任何鹽形式的實施例、關於細胞介素相關之疾病或病症之個別類型的實施例及關於組合物及/或投藥之實施例可呈任何組合進行組合)。
舉例而言，本文提供一種用於治療個體之細胞介素相關之疾病或病症的方法，該細胞介素相關之疾病或病症係選自由以下組成之群：細胞介素釋放症候群(CRS)、噬血細胞性淋巴組織細胞增生症(HLH)、巨噬細胞活化症候群(MAS)或CAR-T細胞相關之腦病症候群(CRES)，該方法包括向該個體投與按游離鹼計約200 mg之每日一次劑量的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽，其中該劑量包含一或多種各包含{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽的持續釋放劑型。
{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽(表1，化合物1)之持續釋放劑型可見於2014年8月6日申請之美國公開案第2015/0065484號，該公開案以引用之方式整體併入本文中。
僅僅為了簡潔起見，本文中不單獨列出所有可能組合。
本文所述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立構中心)。除非另外指示，否則意欲諸如對映異構體及非對映異構體之所有立體異構體。含有經不對稱取代之碳原子的化合物可呈光學活性或消旋形式分離。本領域中已知自光學上不活躍之起始物質製備光學活性形式之方法，諸如藉由解析外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C = N雙鍵及其類似物之許多幾何異構體亦可存在於本文所述之化合物中，且本發明中涵蓋所有此類穩定異構體。描述本發明化合物之順式與反式幾何異構體且可呈異構體混合物或呈分開的異構體形式分離。
在一些實施例中，化合物具有( R)-組態。在一些實施例中，化合物具有( S)-組態。
化合物之外消旋混合物之解析可藉由本領域中已知之許多方法中之任一者進行。一示例方法包括使用係光學活性之成鹽有機酸的對掌性解析酸進行分步結晶。適用於分步結晶法之解析劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或多種光學活性樟腦磺酸，諸如β-樟腦磺酸之D及L形式。其他適合於分級結晶法之解析劑包括α-甲基苯甲胺之立體異構純形式(例如 S及 R形式，或非對映異構純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。
外消旋混合物之解析亦可藉由在填充光學活性解析劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶析來進行。合適溶析溶劑組成可由本領域之技術人員決定。
本文所述之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵交換同時伴隨質子遷移產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構體，其為具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態。示例質子轉移互變異構體包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對及環狀形式，其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置，例如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑及4H-1,2,4-三唑、1H-異吲哚及2H-異吲哚以及1H-吡唑及2H-吡唑。互變異構形式可處於平衡或藉由適當取代而在空間上鎖定成一種形式。
本文所述之化合物亦可包括同位素標記之本發明化合物。「同位素」或「放射性標記」化合物為其中一或多個原子經原子質量或質量數不同於在自然界中通常發現(亦即天然存在)之原子質量或質量數之原子置換或取代的本發明化合物。可併入本發明化合物中之合適放射性核素包括但不限於 2H (氘亦寫成D)、 3H (氚亦寫成T)、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 18F、 35S、 36Cl、 82Br、 75Br、 76Br、 77Br、 123I、 124I、 125I及 131I。舉例而言，本發明之化合物中之一或多個氫原子可經氘原子置換(例如式(I)、(II)或(III)或表1化合物之C 1-6烷基之一或多個氫原子可視情況經氘原子取代，諸如-CD 3取代-CH 3)。除非名稱指示特定立體異構體，否則如本文所用之術語「化合物」意謂包括所描繪之結構的所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。除非另作說明，否則本文中藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。
可發現所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽與諸如水及溶劑之其他物質(例如水合物及溶劑化物)在一起，或可分離。
在一些實施例中，本文所述之化合物或其鹽實質上分離。「實質上分離」意謂化合物至少部分或實質上與形成或偵測到其之環境分離。部分分離可包括例如富集本文所述之化合物的組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%本文所述之化合物或其鹽的組合物。分離化合物及其鹽之方法為本領域中常規的。
本文中短語「醫藥學上可接受」用以指在合理醫學判斷範圍內，適合與人類及動物之組織接觸使用，無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理利益/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所用之表述「周圍溫度」及「室溫」或「rt」為本領域中所瞭解，且一般係指溫度，例如反應溫度約為進行反應之房間的溫度，例如約20℃至約30℃。
本發明亦包括本文所述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將所存在之酸或鹼部分轉變成其鹽形式而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)諸如胺之鹼性殘餘物之無機酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘餘物之鹼鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成的母體化合物之習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或有機溶劑中或兩者的混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)為較佳。合適鹽之清單見於 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁及 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，各以引用之方式整體併入本文中。
如本文所用，術語「個體(subject/individual)」或「患者」可互換使用，係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他囓齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。在一些實施例中，「個體」或「患者」需要該治療。
在一些實施例中，抑制劑以治療有效量投與。如本文所用，短語「治療有效量」係指活性化合物或藥劑引起由研究員、獸醫、醫學博士或其他臨床醫師在組織、系統、動物、個體或人類中所尋求之生物或醫學反應的量。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與患者或個體之劑量為約1 mg至約2 g、約1 mg至約1000 mg、約1 mg至約500 mg、約1 mg至約200 mg、約1 mg至約100 mg、約1 mg至50 mg或約50 mg至約500 mg。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約200 mg。
如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指以下中之一或多者：(1)抑制疾病；例如抑制正經歷或展示疾病、病狀或病症之病理或症狀之個體中的疾病、病狀或病症(亦即阻止病理及/或症狀進一步發展)；及(2)改善疾病；例如，改善正經歷或展示疾病、病狀或病症之病理或症狀之個體中的疾病、病狀或病症(亦即逆轉病理及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重程度；或(3)預防易患該疾病、病狀或病症但尚未經歷或顯示疾病之病理或症狀之個體中的疾病、病狀或病症。在一些實施例中，治療係指抑制或改善疾病。在一些實施例中，治療係預防疾病。 組合療法
本文所述之方法可進一步包括投與一或多種其他治療劑。一或多種其他治療劑可同時或依次投與患者。
在一些實施例中，其他治療劑為IL-6拮抗劑或受體拮抗劑。在一些實施例中，IL-6受體拮抗劑為托珠單抗。
在一些實施例中，其他治療劑為MCP-1抑制劑。在一些實施例中，其他治療劑為MIP1B抑制劑。在一些實施例中，其他治療劑為IL-2R抑制劑。在一些實施例中，其他治療劑為IL-1R抑制劑。在一些實施例中，其他治療劑為TNF-α抑制劑。
在一些實施例中，其他治療劑為抗CD25抗體。在一些實施例中，抗CD25抗體為達利珠單抗(daclizumab)。
在一些實施例中，其他治療劑為IL-1β拮抗劑。
在一些實施例中，其他治療劑為IL1受體拮抗劑(IL1Ra)。在一些實施例中，IL1受體拮抗劑(IL1Ra)為阿那白滯素(anakinra)。
在一些實施例中，其他治療劑為皮質類固醇。在一些實施例中，皮質類固醇為潑尼松(prednisone)。
在一些實施例中，前述其他治療劑中之任一者進一步與皮質類固醇(例如潑尼松)組合使用。
在一些實施例中，其他治療劑包含托珠單抗及皮質類固醇。在一些實施例中，其他治療劑包含托珠單抗及潑尼松。 醫藥調配物及劑型
當用作醫藥時，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽可呈醫藥組合物形式投與。此等組合物可以製藥領域熟知之方式製備，且可藉由多種途徑投與，視需要局部還是全身治療及待治療之區域而定。投與可為局部(包括經皮、表皮、經眼及黏膜，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括藉由霧化器；氣道內或鼻內)、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內投與或注射或輸注；或顱內，例如鞘內或心室內投與。非經腸投與可呈單個推注劑量形式，或可例如藉由連續灌注泵。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體及粉劑。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及其類似物可為需要或合乎需要的。
本發明亦包括醫藥組合物，其含有本文所述之JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)組合。在一些實施例中，組合物適合於局部投與。在製造組合物時，活性成分通常與賦形劑混合，由賦形劑稀釋，或裝入此類載劑內，呈例如膠囊、藥囊、紙劑或其他容器形式。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體物質，充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈錠劑、丸劑、粉劑、糖錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如至多10重量%活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉劑之形式。
在製備調配物時，活性化合物在與其他成分組合前可經研磨，以提供適當粒度。若活性化合物實質上不溶，則其可研磨至小於200目之粒度。若活性化合物實質上溶於水，則粒度可藉由研磨來調整以提供調配物中實質上均勻分佈，例如約40目。
JAK1路徑抑制劑可使用已知之研磨程序，諸如濕磨來研磨，以獲得適合於形成錠劑及其他調配物類型之粒度。JAK1選擇性抑制劑之細粉狀(奈米粒子)製劑可藉由本領域中已知之方法製備，例如參見國際申請案第WO 2002/000196號。
合適賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、褐藻酸鹽、黃芪膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如甲基羥基-苯甲酸酯及丙基羥基-苯甲酸酯；甜味劑；及調味劑。本發明之組合物可經調配以藉由採用本領域中已知之程序，使活性成分在投與患者之後快速、持續或延遲釋放。
組合物可呈單位劑型調配，各劑量含有約5至約1000 mg (1 g)，更通常約100至約500 mg活性成分。術語「單位劑型」係指適合呈單一劑量用於人類個體及其他哺乳動物之物理離散單元，各單元含有經計算以產生所需治療效果之預定量的活性物質以及合適醫藥賦形劑。
在一些實施例中，本發明之組合物含有約5至約50 mg活性成分。本領域之一般技術人員將瞭解，此具體化為含有約5至約10 mg、約10至約15 mg、約15至約20 mg、約20至約25 mg、約25至約30 mg、約30至約35 mg、約35至約40 mg、約40至約45 mg或約45至約50 mg活性成分之組合物。
在一些實施例中，本發明之組合物含有約50至約500 mg活性成分。本領域之一般技術人員將瞭解，此具體化為含有約50至約100 mg、約100至約150 mg、約150至約200 mg、約200至約250 mg、約250至約300 mg、約350至約400 mg或約450至約500 mg活性成分之組合物。
在一些實施例中，本發明之組合物含有約500至約1000 mg活性成分。本領域之一般技術人員將瞭解，此具體化為含有約500至約550 mg、約550至約600 mg、約600至約650 mg、約650至約700 mg、約700至約750 mg、約750至約800 mg、約800至約850 mg、約850至約900 mg、約900至約950 mg或約950至約1000 mg活性成分之組合物。
本文所述之化合物之類似劑量可用於本發明之方法及用途中。
活性化合物可在寬劑量範圍上有效，且一般以醫藥學上有效量投與。然而，應瞭解，化合物事實上投與之量通常將由醫師根據相關情況來決定，包括待治療之病狀、所選投藥途徑、實際投與之化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似因素。
為製備諸如錠劑之固體組合物，主要活性成分與醫藥賦形劑混合，形成含有本發明化合物之均勻混合物的固體預調配組合物。當稱此等預調配組合物為均質時，活性成分通常均勻分散在組合物中，以便組合物容易再分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著此固體預調配物再分成含有例如約0.1至約1000 mg本發明之活性成分的上述類型之單位劑型。
本發明之錠劑或丸劑可包覆包衣或以另外方式混配，得到提供長期作用之優點的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部配藥組分及外面配藥組分，後者呈在前者上之包膜形式。兩種組分可由腸溶層分離，腸溶層用於對抗在胃中崩解，且允許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放。多種物質可用於此類腸溶層或包衣，此類物質包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之物質的混合物。
可併入本發明之化合物及組合物以經口投與或注射之液體形式包括水溶液、經適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及經食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)調味之乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中的溶液及懸浮液及粉劑。液體或固體組合物可含有如上所述之合適醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物藉由經口或經鼻呼吸途徑投與以實現局部或全身作用。組合物可藉由使用惰性氣體霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置呼吸，或霧化裝置可附接至面罩、帳(tent)或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉劑組合物可經口或經鼻自以適當方式遞送調配物之裝置投與。
局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似物之疏水性載劑。乳膏之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟硬脂醇)組合。凝膠可使用異丙醇及水，適當地與諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似物之其他組分組合來調配。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1 wt%、至少約0.25 wt%、至少約0.5 wt%、至少約1 wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%本文所述之化合物。局部調配物可例如以100 g適當包裝在管內，管視情況與關於治療例如牛皮癬或其他皮膚病狀之所選適應症之說明書相連。
化合物或組合物投與患者之量將視所投與之物、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及其類似物而變。在治療應用中，組合物可以足以治癒或至少部分阻止疾病症狀及其併發症之量投與已罹患疾病之患者。有效劑量將視所治療之疾病病狀以及主治臨床醫師之判斷而定，視諸如疾病嚴重程度、患者年齡、體重及整體狀況及其類似因素之因素而定。
向患者投與之組合物可呈上述醫藥組合物形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術來滅菌，或可無菌過濾。水溶液可經包裝以原樣使用，或凍乾，凍乾製劑在投與前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值通常將在3與11之間，更佳5至9且最佳7至8。應瞭解某些上述賦形劑、載劑或穩定劑之使用將形成醫藥鹽。
本發明化合物之治療劑量可根據例如治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況及處方醫師之判斷變化。醫藥組合物中本文所述之化合物之比例或濃度可視包括劑量、化學特性(例如疏水性)及投藥途徑之許多因素而變化。舉例而言，本文所述之化合物可提供於含有約0.1至約10% w/v化合物之水性生理緩衝溶液中，以非經腸投與。一些典型劑量範圍為每日每公斤體重約1 μg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每日每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量很可能視諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之整體健康狀態、所選化合物之相對生物效力、賦形劑之調配及其投與途徑的變數而定。可自來源於活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推有效劑量。
本發明之組合物可進一步包括一或多種其他藥劑，諸如化學治療劑、類固醇、消炎化合物或免疫抑制劑，該等藥劑之實例列於本文中。 套組
本發明亦包括醫藥套組，其可用於例如治療及/或預防細胞介素相關之疾病或病症，諸如CRS，該等套組包括一或多個含有包含治療有效量之本文所述化合物之醫藥組合物的容器。必要時，此類套組可進一步包括多種習知醫藥套組組件中之一或多種，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、其他容器等，如本領域之技術人員所顯而易見。作為插頁或作為標籤之指示待投與組分之量的說明書、投藥指南及/或組分混合指南亦可包括於套組中。 實例
本發明將藉助於特定實例更詳細地描述。提供以下實例以達成說明之目的，且不意欲以任何方式限制本發明。本領域之技術人員將容易識別多個非關鍵參數，此等參數可變化或修改，得到基本上相同結果。根據本文所述之至少一種分析，已發現實例之化合物為JAK抑制劑。 實例 A ：活體外 JAK 激酶分析
根據Park等人, Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104中描述之以下活體外分析，測試可用於治療細胞介素相關之疾病或病症之JAK1路徑抑制劑對JAK標靶的抑制活性。在昆蟲細胞中使用桿狀病毒表現具有N端His標籤之人類JAK1 (a.a. 837-1142)、JAK2 (a.a. 828-1132)及JAK3 (a.a. 781-1124)之催化結構域且純化。藉由量測生物素化肽之磷酸化來分析JAK1、JAK2或JAK3之催化活性。磷酸化肽藉由均相時差式螢光(HTRF)偵測。在含有酶、ATP及500 nM肽於具有100 mM NaCl、5 mM DTT及0.1 mg/mL (0.01%) BSA之50 mM Tris (pH 7.8)緩衝液中的40微升反應物中量測化合物針對各激酶之IC 50。對於1 mM IC 50量測，反應物中之ATP濃度為1 mM。反應在室溫下進行1小時，且接著用分析緩衝液(Perkin Elmer, Boston, MA)中20 μL 45 mM EDTA、300 nM SA-APC、6 nM Eu-Py20終止。與銪標記之抗體的結合進行40分鐘，且在Fusion盤式讀數器(Perkin Elmer, Boston, MA)上量測HTRF信號。在此分析中測試表1中之化合物且顯示具有亦在表1中發現之IC 50值。 實例 B ： BALB/c 小鼠中抗 CD3 抗體誘發之細胞介素釋放症候群
根據Ferran, C.等人 Clin. Exp. Immunol. 1991, 86, 537-543中描述之活體內分析，可測試JAK1路徑抑制劑針對CRS之功效。特定而言，此研究可測試化合物減少或改善BALB/c小鼠中抗CD3抗體誘發之細胞介素釋放症候群(CRS)的能力。抗體純系145-2C11係對CD3鼠科分子之ε鏈具有特異性的免疫球蛋白G (IgG)倉鼠MoAb (Léo, O.等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, 34, 1374)。用145-2C11治療在脾T細胞表面上誘發高親和力IL-2受體，且引起諸如腫瘤壞死因子(TNF-α)、IL-2、IL-3、IL-6及干擾素-γ (IFN-γ)之一些細胞介素的釋放(Ferran等人, Eur. J. Immunol. 1990, 20, 509-515及Algre, M.等人, Eur. J. Immunol., 1990, 707)。此等細胞介素之釋放引起動物之行為變化(例如不活動、立毛等)。 A. 材料與方法
  物種/品系： 小鼠：雄性BALB/c
  生理狀態： 正常
  研究開始時年齡/體重範圍： 6-8週齡
  動物供應商： Charles River Laboratories
  動物數目/性別： 總共32隻雄性小鼠
  隨機化： 在研究開始前小鼠隨機化成四(4)組，每組八(8) 隻小鼠。
  合理性： 文獻中已顯示注射抗CD3抗體(純系145-2C11)誘發細胞介素釋放症候群且用作在其中測試潛在療法之功效的模型。
  替換 在研究過程中不替換動物。
抗CD3ε   
身分及批號： 抗CD3ε純系145-2C11
來源： BioXCell
儲存條件： 4℃
媒劑： 無菌鹽水
劑量： 10 µg
給藥途徑/體積 IV，每隻動物100 µL
化合物： 化合物1 (Jak1 抑制劑) A
儲存條件： 室溫(管式旋轉儀上室溫調配)
媒劑： 0.5%甲基纖維素
劑量： 60 mg/kg及120 mg/kg
給藥途徑/體積 PO，0.1mL/20g (5mL/kg)
頻率及給藥持續時間： 第0天QD   
A表1之化合物1或{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈及其己二酸鹽之合成及製備可見於例如2011年3月9日申請之美國專利公開案第2011/0224190號、2012年9月6日申請之美國專利公開案第2013/0060026號及2014年3月5日申請之美國專利公開案第2014/0256941號，各以引用之方式整體併入本文中。 B. 實驗設計
此研究之主要目標係測試JAK1路徑抑制劑(例如化合物1)減少或改善BALB/c小鼠中抗CD3抗體誘發之細胞介素釋放症候群(CRS)的能力。總共三十二(32) 隻BALB/c小鼠用於此一天研究。在測試物品給與前將動物稱重，且在整個實驗時期內進行監測。在第0天，在投與抗CD3抗體前一小時(1)，經由口腔管飼法(PO)以單一劑量向第2-4組中之動物給與媒劑(0.5%甲基纖維素)或化合物1，如表1A中所詳述。第1組用作未處理對照且不進行處理。在用媒劑或化合物1預處理1小時後，經由靜脈內注射(IV)向第2-4組中之動物投與10 μg抗CD3ε抗體(純系145-2C11)以誘發CRS。在投與抗CD3之後1.5小時經由吸入CO 2對所有動物處以安樂死。經由心臟穿刺將全血收集至K 2EDTA管中且儲存在冰上，直至進行血漿加工。收集血漿且儲存在-80℃下，直至進行細胞介素多路分析。 表1A. 研究設計
組 動物數目 測試物品預處理(PO) 給藥時程 抗CD3 (10 µg ，(IV) 處死時程/ 收集 終點
1 8隻/雄性 未處理 抗CD3前60分鐘 - 投與抗CD3後1.5小時          全血經由心臟穿刺(K 2EDTA管) 收集血漿用於多路細胞介素分析
2 8隻/雄性 媒劑 +
3 8隻/雄性 化合物1 (60 mg/kg) +
4 8隻/雄性 化合物1 (120 mg/kg) +
C. 實驗程序 I. 測試物品預處理
在第0天，給與動物媒劑或測試物品或化合物1，如表1A中所示。第2組經由PO以0.1 mL/20g接受單劑媒劑(0.5%甲基纖維素)。第3組經由PO以0.1 mL/20g接受單劑60 mg/kg化合物1。第4組經由PO以0.1 mL/20g接受單劑120 mg/kg化合物1。第1組用作未處理對照且不進行處理。 II. 抗CD3ε抗體投與
在投與測試物品之後一(1)小時，經由IV注射向第2-4組投與抗CD3ε抗體(純系145-2C11)。第2-4組中之每隻動物接受0.1 mL中10 μg抗CD3ε抗體。 III. 終生監測
在投與抗CD3抗體之後，密切監測動物由所產生之全身性發炎反應引起的痛苦徵象。將不能恢復正常、觸摸時冰冷或瀕死的動物處以安樂死。藉由吸入CO 2對瀕死動物處以安樂死，且經由心臟穿刺收集血液且保留血漿。 IV. 處死
在投與抗CD3抗體之後一點五(1.5)小時，藉由吸入CO 2對所有動物處以安樂死。 V. 樣品收集
處死後，經由心臟穿刺將全血自各動物收集至K 2EDTA管中。將血液離心且血漿收集於cryovial中。將血漿冷凍且儲存於-80℃下進行下游細胞介素多路分析。 VI. 細胞介素多路分析
使血漿樣品在冰上解凍且根據製造商方案(ThermoFisher)用於細胞介素多路分析。 D. 結果
化合物1劑量依賴性地抑制血液室內之IL-6濃度(圖1)。此用作對以下實例C中所述之Con A臨床前模型中觀察到之生物活性的證實。使用GraphPad Prism (4.00版; GraphPad Software, San Diego California, USA)進行併有西達克多檢驗比較(Sidak's multiple test comparison)之未配對單因子變異數分析(ANOVA)。p值＜ 0.05視為顯著的。 實例 C ：伴刀豆凝集素 A 誘發之細胞介素釋放症候群
伴刀豆凝集素A (Con A)係一種引起廣泛發炎細胞介素釋放及CD4及CD8 T細胞增殖之選擇性T淋巴細胞有絲分裂原。文獻中已顯示注射Con-A誘發細胞介素釋放症候群且用作在其中測試細胞介素釋放症候群療法之功效的模型(Gantner, F.等人 Hepatology, 1995, 21, 190-198)。有絲分裂原反應視T細胞受體之表現而定。動物展現出行為變化，諸如發燒、不適、低血壓、缺氧、毛細管洩漏及潛在多器官毒性。 A. 材料與方法
物種/品系： 小鼠：雌性BALB/c
生理狀態： 正常
研究開始時年齡/體重範圍： 6-8週齡
動物供應商： Taconic
動物數目/性別： 總共40隻小鼠
隨機化： 在研究開始前小鼠隨機化成五(5)組，每組八(8) 隻小鼠。
合理性： 文獻中已顯示注射Con-A誘發細胞介素釋放症候群且用作在其中測試潛在療法之功效的模型。
B. 實驗設計
詳言之，此研究可測試選擇性JAK1抑制劑(例如表1化合物1)減少或改善BALB/c小鼠中Con A誘發之細胞介素釋放症候群(CRS)的能力。總共四十(40) 隻BALB/c小鼠用於此一天研究。在測試物品給與前將動物稱重，且在整個實驗時期內進行監測。在第0天，在投與Con A前六十(60)分鐘，經由口腔管飼法(PO)以單一劑量向第2-4組中之動物給與媒劑(0.5%甲基纖維素)或化合物1 (60及120 mg/kg)，如表2A中所詳述。第1組用作未處理對照且不進行處理。在用媒劑或化合物1預處理45分鐘後，經由靜脈內注射(IV)向第2-4組中之動物投與20 mg/kg Con A以誘發CRS。在投與Con A後兩小時經由吸入CO 2對所有動物處以安樂死。經由心臟刺穿將全血收集至K 2EDTA管中且儲存在冰上，直至進行血漿加工。收集血漿且儲存在-80℃下，直至進行細胞介素多路分析。 表2A. 研究設計
組 動物數目 預處理 (PO) 給藥時程 Con-A (IV) 處死時程 / 收集 終點
1 10 未處理 Con A前60分鐘 - 投與Con A後2小時       全血經由心臟穿刺 收集血漿用於多路細胞介素分析
2 10 媒劑 +
3 10 化合物1 (60 mg/kg) +
4 10 化合物1 (120 mg/kg) +
C. 實驗程序 第 -1 天
將動物稱重且計算Con-A劑量(20 mg/kg)。
製備對應劑量之媒劑及化合物1。 第 0 天I. 測試物品預處理
在第0天，給與動物媒劑或化合物1，如表2A中所示。第1組用作未處理對照且不進行處理。第2組經由PO以0.1 mL/20g接受單劑媒劑(0.5%甲基纖維素)。第3組經由PO以0.1 mL/20g接受單劑60 mg/kg化合物1。第4組經由PO以0.1 mL/20g接受單劑120 mg/kg化合物1。 II. Con-A投與
在投與測試物品之後六十(60)分鐘，Con-A經由IV注射投與第2-4組。第2-4組中之各動物接受0.2 mL中20 mg/kg Con-A。 III. 終生監測
在投與Con-A之後，密切監測動物由所產生之全身性發炎反應引起的痛苦徵象。 IV. 處死
在投與Con-A之後兩小時，藉由吸入CO 2對所有動物處以安樂死。 V. 樣品收集
處死後，經由心臟穿刺將全血自各動物收集至K 2EDTA管中。將血液離心且血漿收集於cryovial中。將血漿冷凍且儲存於-80℃下進行下游細胞介素多路分析。 VI. 細胞介素多路分析
使血漿樣品在冰上解凍且根據製造商方案(ThermoFisher)用於細胞介素多路分析。 D. 結果
化合物1劑量依賴性地抑制血液室內之IL-6濃度(圖2A)。此細胞介素係介導CRS病理生理學之關鍵。T細胞衍生之IFNγ及GM-CSF細胞介素亦顯著地受到抑制，此表明化合物1具有超過托珠單抗之受限作用機制(僅僅抗IL-6R)的治療潛能(圖2B及2C)。
單核球及/或巨噬細胞衍生之細胞介素亦減少。觀察到統計上顯著的劑量依賴性IL-12減少(圖3A)，以及對IL-1β (圖3B)及IL-18 (圖3C)之治療作用的趨勢，此表明JAK1特異性抑制具有跨越與CRS病變相關之免疫細胞類型的治療潛能。
重要地，細胞介素IL-5 (圖4)不受化合物1處理影響，係非JAK1依賴性的，且與CRS病變無關。此資料表明基於化合物1之功效不經由廣泛的非特定之免疫抑制介導。
使用GraphPad Prism (4.00版; GraphPad Software, San Diego California, USA)進行併有西達克多檢驗比較(Sidak's multiple test comparison)之未配對單因子變異數分析(ANOVA)。p值＜ 0.05視為顯著的。 實例 D ：製備化合物 1 之持續釋放調配物
包含化合物1之持續釋放錠劑用下表中所示之量的賦形劑製備。方案A用於SR1錠劑，方案B用於SR2錠劑，方案C用於SR3錠劑及25 mg SR錠劑，且方案D用於SR4錠劑。此等程序揭示於美國專利公開案第2015/0065484號中，該專利公開案係針對化合物1之持續釋放劑型。 方案 A ：步驟1. 將化合物1之己二酸鹽、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素(Methocel K100 LV及Methocel K4M)及乳糖單水合物個別地過篩。 步驟2. 將來自步驟1之過篩物質轉移至合適摻合器且混合。 步驟3. 將來自步驟2之摻合物轉移至合適造粒機且混合。 步驟4. 在混合的同時添加淨化水。 步驟5. 將來自步驟4之顆粒轉移至合適乾燥器中且乾燥，直至LOD少於3%。 步驟6. 將來自步驟5之顆粒過篩。 步驟7. 在合適摻合器中將過篩之硬脂酸鎂與步驟6中之顆粒混合。 步驟8. 在合適旋轉式壓錠機上壓縮步驟7中之最終摻合物。 方案 B ：步驟1. 將化合物1之己二酸鹽、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素及預膠凝澱粉個別地過篩。 步驟2. 將來自步驟1之篩選物質轉移至合適摻合器且混合。 步驟3. 將來自步驟2之摻合物轉移至合適造粒機且混合。 步驟4. 在混合的同時添加淨化水。 步驟5. 將來自步驟4之顆粒轉移至合適乾燥器中且乾燥，直至LOD少於3%。 步驟6. 將來自步驟5之顆粒過篩。 步驟7. 將polyox、丁基化羥基甲苯及膠狀聚矽氧二氧化物個別地過篩。 步驟8. 將來自步驟6之顆粒及來自步驟7之物質轉移至合適摻合器中且混合。 步驟9. 將過篩之硬脂酸鎂添加至步驟8中之物質且繼續摻合。 步驟10.  在合適旋轉式壓錠機上壓縮步驟9中之最終摻合物。 方案 C ：步驟1. 經由合適篩將乳糖單水合物、化合物1之己二酸鹽、微晶纖維素及羥丙基甲基纖維素個別地過篩。 步驟2. 將來自步驟1之過篩物質轉移至合適摻合器且混合。 步驟3. 將來自步驟2之摻合物轉移至合適造粒機且混合。 步驟4. 在混合的同時添加淨化水。 步驟5. 經由合適篩將濕顆粒過篩。 步驟6. 將來自步驟5之顆粒轉移至合適乾燥器中且乾燥，直至LOD少於3%。 步驟7. 研磨來自步驟6之顆粒。 步驟8. 在合適摻合器中將過篩之硬脂酸鎂與步驟7中之顆粒混合。 步驟9. 在合適旋轉式壓錠機上壓縮步驟8中之最終摻合物。 方案 D ：步驟1. 經由合適篩將預膠凝澱粉、化合物1之己二酸鹽、羥丙基甲基纖維素及一部分所需微晶纖維素個別地過篩。 步驟2. 將來自步驟1之過篩物質轉移至合適摻合器且混合。 步驟3. 將來自步驟2之摻合物轉移至合適造粒機且混合。 步驟4. 在混合的同時添加淨化水。 步驟5. 經由合適篩將濕顆粒過篩。 步驟6. 將來自步驟5之顆粒轉移至合適乾燥器中且乾燥，直至LOD少於3%。 步驟7. 研磨來自步驟6之顆粒。 步驟8. 將微晶纖維素之剩餘部分及一半碳酸氫鈉過篩。 步驟9. 將來自步驟7之經研磨顆粒及來自步驟8之過篩物質轉移至合適摻合器中且混合。 步驟10. 將碳酸氫鈉之剩餘部分過篩且與步驟9中之摻合物混合。 步驟11. 將硬脂酸鎂過篩且與步驟10中之摻合物混合。 步驟12. 在合適旋轉式壓錠機上壓縮步驟11中之最終摻合物。 SR1 ： 100 mg 持續釋放錠劑之組成
組分 功能 重量 ( 毫克 / 錠劑 ) 組成 (wt%)
化合物1之己二酸鹽 a 活性劑 126.42 a 21.1
微晶纖維素 填充劑 60.0 10.0
羥丙基甲基纖維素 (Methocel K100LV) 釋放控制劑 60.0 10.0
羥丙基甲基纖維素 (Methocel K4M) 釋放控制劑 60.0 10.0
乳糖單水合物 填充劑 290.58 48.4
硬脂酸鎂 b 潤滑劑 3.0 0.5
淨化水 c 造粒液體 足量 --
總共 600.0 100
a己二酸鹽至游離鹼之轉換因子為0.7911 b造粒之後添加 c在加工期間移除 SR2 ： 100 mg 持續釋放錠劑之組成
組分 功能 重量( 毫克/ 錠劑) 組成 (wt%)
化合物1之己二酸鹽 a 活性劑 126.4 a 21.1
微晶纖維素 填充劑 180.0 30.0
羥丙基甲基纖維素 (Methocel K100LV) 黏合劑 6.0 1.0
聚氧化乙烯 (Polyox WRS 1105) b 釋放控制劑 180.0 30.0
預膠凝澱粉 填充劑 101.6 16.9
膠狀二氧化矽 b 助流劑 3.0 0.5
丁基化羥基甲苯 b 抗氧化劑 0.012 0.002
硬脂酸鎂 b 潤滑劑 3.0 0.5
淨化水 c 造粒液體 足量 --
總共    600.0 100.0
a己二酸鹽至游離鹼之轉換因子為0.7911 b造粒之後添加 c在加工期間移除 SR3 (100 mg) ： 100 mg 持續釋放錠劑之組成
組分 功能 重量( 毫克/ 錠劑) 組成 (wt%)
化合物1之己二酸鹽 a 活性劑 126.4 a 21.1
微晶纖維素 填充劑 108.0 18.0
羥丙基甲基纖維素 (Methocel K100LV) 釋放控制劑 42.0 7.0
羥丙基甲基纖維素 (Methocel K4M) 釋放控制劑 30.0 5.0
乳糖單水合物 填充劑 290.6 48.4
硬脂酸鎂 b 潤滑劑 3.0 0.5
淨化水 c 造粒液體 足量 --
總共    600.0 100.0
a己二酸鹽至游離鹼之轉換因子為0.7911 b造粒之後添加 c在加工期間移除 SR4 ： 100 mg 持續釋放錠劑之組成
賦形劑 功能 重量( 毫克/ 錠劑) 組成 (wt%)
化合物1之己二酸鹽 a 活性劑 126.4 a 21.1
微晶纖維素 d 填充劑 104.6 17.4
羥丙基甲基纖維素 (Methocel K100LV) 釋放控制劑 210.0 35.0
預膠凝澱粉 填充劑 60.0 10.0
碳酸氫鈉 b 胃漂浮助劑 96.0 16.0
硬脂酸鎂 b 潤滑劑 3.0 0.5
淨化水 c 造粒液體 足量 --
總共 600.0 100.0
a己二酸鹽至游離鹼之轉換因子為0.7911 b造粒之後添加 c在加工期間移除 d在造粒前部分添加及在造粒後部分添加 25 mg SR ： 25 mg 持續釋放錠劑之組成
組分 功能 重量( 毫克/ 錠劑) 組成 (wt%)
化合物1之己二酸鹽 a 活性劑 31.6 a 12.6
微晶纖維素 填充劑 105.0 42.0
羥丙基甲基纖維素 (Methocel K100LV) 釋放控制劑 25.0 10.0
羥丙基甲基纖維素 (Methocel K4M) 釋放控制劑 25.0 10.0
乳糖單水合物 填充劑 62.15 24.9
硬脂酸鎂 b 潤滑劑 1.25 0.5
淨化水 c 造粒液體 足量 --
總共    250 100.0
a己二酸鹽至游離鹼之轉換因子為0.7911 b造粒之後添加 c在加工期間移除
除本文中描述之外，本領域之技術人員自以上描述將顯而易見本發明之多種修改。此類修改亦意欲在隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中引用之各參考文獻，包括所有專利、專利申請案及公開案，均以引用之方式整體併入本文中。
圖 1描繪在抗CD3抗體誘發之細胞介素釋放症候群期間在投與化合物1後血液室內IL-6濃度之劑量依賴性抑制(參見實例B)。
圖 2A-2C描繪在伴刀豆凝集素A誘發之細胞介素釋放症候群期間在投與化合物1後T細胞衍生之細胞介素(亦即IL-6、IFNγ及GM-CSF)的劑量依賴性抑制(參見實例C)。 圖 2A顯示IL-6之抑制。 圖 2B顯示IFNγ之抑制。 圖 2C顯示GM-CSF之抑制。
圖 3A-3C描繪在伴刀豆凝集素A誘發之細胞介素釋放症候群期間在投與化合物1後單核球及/或巨噬細胞衍生之細胞介素(亦即IL-12、IL-1β及IL-18)的劑量依賴性抑制(參見實例C)。 圖 3A顯示IL-12之抑制。 圖 3B顯示IL-1β之抑制。 圖 3C顯示IL-18之抑制。
圖 4顯示在伴刀豆凝集素A誘發之細胞介素釋放症候群期間細胞介素IL-5不受化合物1治療影響(參見實例C)。

Claims (18)

  1. 一種用於治療個體之細胞介素相關之疾病或病症的方法，該方法包括向該個體投與JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中相比於JAK2、JAK3及Tyk2，該JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽對JAK1具有選擇性。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該細胞介素相關之疾病或病症為細胞介素釋放症候群(CRS)、噬血細胞性淋巴組織細胞增生症(HLH)、巨噬細胞活化症候群(MAS)及CAR-T細胞相關之腦病症候群(CRES)。
  4. 如請求項3之方法，其中該細胞介素相關之疾病或病症為細胞介素釋放症候群(CRS)。
  5. 如請求項3之方法，其中該細胞介素相關之疾病或病症為噬血細胞性淋巴組織細胞增生症(HLH)。
  6. 如請求項3之方法，其中該細胞介素相關之疾病或病症為巨噬細胞活化症候群(MAS)。
  7. 如請求項6之方法，其中該巨噬細胞活化症候群(MAS)與全身性幼年特發性關節炎有關。
  8. 如請求項3之方法，其中該細胞介素相關之疾病或病症為CAR-T細胞相關之腦病症候群(CRES)。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該JAK1路徑抑制劑為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該JAK1路徑抑制劑為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈己二酸鹽。
  11. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該JAK1路徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該JAK1路徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺磷酸鹽。
  13. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該JAK1路徑抑制劑為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該JAK1路徑抑制劑為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈單水合物。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其進一步包括向該個體投與托珠單抗(tocilizumab)。
  16. 如請求項1至14中任一項之方法，其進一步包括向該個體投與皮質類固醇。
  17. 如請求項1至14中任一項之方法，其進一步包括向該個體投與潑尼松(prednisone)。
  18. 如請求項1至14中任一項之方法，其進一步包括向該個體投與托珠單抗及皮質類固醇。
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