JP2016535772A - 自己免疫疾患治療のためのピラゾール - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＩＲＡＫ−４阻害作用を有し、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨・関節変性疾患、腫瘍性疾患等の予防・治療に有用な複素環化合物及びそれを含有する医薬を提供する。本発明は、式（Ｉ）：［式中、各記号は明細書中で定義した通りである。］で表される化合物またはその塩に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、インターロイキン１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ−４）阻害作用を有し、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨・関節変性疾患、腫瘍性疾患等の予防・治療に有用な複素環化合物及びそれを含有する医薬に関する。
（発明の背景）
ＩＲＡＫ−４はプロテインキナーゼであるＩＲＡＫファミリーの１種であり、ＴＬＲ３を除くすべてのＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲｓ）およびインターロイキン１、１８、３３受容体（ＩＬ−１Ｒ、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−３３Ｒ）の下流に存在する（非特許文献１）。ＩＲＡＫ−４の活性化はミエロイド系分化因子８８（ＭｙＤ８８）と呼ばれるアダプター分子を介して行われ、下流にシグナルを伝達する。ＭｙＤ８８を介したシグナル伝達はＮＦ−κＢ、ＭＡＰＫを含めた下流分子を活性化し、炎症応答に関与するサイトカインやケモカインなどを産生する（非特許文献２）。
したがって、ＩＲＡＫ−４およびＭｙＤ８８は、炎症メディエーターの産生を制御することによって、病原体に対する防御や、炎症、自然免疫・獲得免疫の制御、細胞生存、細胞増殖といった生理的反応に寄与すると考えられている。さらに、急性・慢性炎症性疾患の他、関節リウマチ（非特許文献３）、全身性エリテマトーデス（非特許文献４）、多発性硬化症（非特許文献５）などの自己免疫疾患に関わっている（非特許文献６）。
また、ＩＲＡＫ−４およびＭｙＤ８８によるシグナル伝達は、ＮＦ−κＢ、ＭＡＰＫに関与することから細胞増殖にも関連が深い。たとえば、ＩＲＡＫ−４およびＩＲＡＫ−１の阻害によりビンブラスチンによる悪性黒色腫の治療効果が増強することが明らかとなっている（非特許文献７）。
以上のことからＩＲＡＫ−４阻害剤は、急性及び慢性炎症性疾患、自己免疫疾患並びに癌の治療に高い有効性を示す可能性がある。
本明細書に記載の化合物と類似の構造を有する化合物としては、例えば、以下が挙げられる。
（１）ＩＲＡＫ−４阻害剤であり、炎症性疾患、自己免疫疾患等の予防または治療に有用である、下記式：
［式中、
環Ａは、単環式ヘテロアリールを示し；
Ｒ１は、置換されていてもよい単環または二環式ヘテロアリールを示し；
Ｒ２は、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｒ０、−ＣＯＮＨ−Ｒ００−ＯＨ、フェニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル等を示し；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｒ０、ハロゲン等で置換されていてもよい）ヘテロシクロアルキル等を示し；
Ｒ０は、低級アルキルを示し；
Ｒ００は、低級アルキレンを示す。］
で示される化合物（特許文献１）。
ＷＯ２０１１／０４３３７１
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１０，８０，１９８１−１９９１ Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００７，１３，５５２−５５９ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，２００９，６０（６），１６６１−１６７１ Ｊｏｉｎｔ Ｂｏｎｅ Ｓｐｉｎｅ，２０１１，７８，１２４−１３０ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１１，２３９，１−１２ Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，４２，５０６−５１８ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１２，７２（２３），６２０９−６２１６
本発明の目的は、ＩＲＡＫ−４阻害作用を有し、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨・関節変性疾患、腫瘍性疾患等の予防・治療に有用な複素環化合物、及びそれを含有する医薬を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式（Ｉ）で示される化合物が、優れたＩＲＡＫ−４阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］ 式（Ｉ）：
[式中、
Ｒ１は、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を示し；
Ｒ２は、水素原子または置換基を示し；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子または置換基を示すか、またはＲ３とＲ４は、一緒になって、置換されていてもよい環を形成していてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子または置換基を示すか、またはＲ５とＲ６は、一緒になって、置換されていてもよい環を形成していてもよく；
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ９、ＯまたはＳを示し；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子または置換基を示すか、またはＲ７とＲ８は、一緒になって、置換されていてもよい環を形成していてもよく；
Ｒ９は、水素原子または置換基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）。
［２］ Ｒ１が、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、芳香族複素環スルホニル基、およびハロゲン化されたスルファニル基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、芳香族複素環基またはＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基であり；
Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ５およびＲ６が、独立して、(1) 水素原子、(2) ヒドロキシ基、(3) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(4) 置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(5)(i) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(ii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、および (iii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(6) 置換されていてもよい非芳香族複素環基、(7) カルボキシ基、または(8) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基であるか、またはＲ５とＲ６は、一緒になって、置換されていてもよい非芳香族複素環、または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカンを形成していてもよく；
Ｘが、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ９、ＯまたはＳであり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはヒドロキシ基であるか、またはＲ７とＲ８は、一緒になって、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン、または置換されていてもよい非芳香族複素環を形成していてもよく；かつ
Ｒ９が、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、または置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基である、［１］に記載の化合物。
［３］ Ｘが、ＣＲ７Ｒ８またはＮＲ９であり；
Ｒ３およびＲ４が、いずれも水素原子である、［１］または［２］に記載の化合物またはその塩。
［４］ N-(3-(3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミドまたはその塩。
［５］ N-(1-メチル-3-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミドまたはその塩。
［６］ N-(1-メチル-3-((3S)-3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミドまたはその塩。
［７］ ［１］〜［６］の何れかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［８］ インターロイキン１受容体関連キナーゼ４阻害剤である、［７］に記載の医薬。
［９］ 自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療剤である、［７］に記載の医薬。
［１０］ 多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、痛風または花粉症の予防または治療剤である、［７］に記載の医薬。
［１１］ 自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療に使用するための、［１］〜［６］の何れかに記載の化合物またはその塩。
［１２］ 多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、痛風または花粉症の予防または治療に使用するための［１］に記載の化合物またはその塩。
［１３］ ［１］〜［６］の何れかに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるインターロイキン１受容体関連キナーゼ４の阻害方法。
［１４］ ［１］〜［６］の何れかに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療方法。
［１５］ ［１］〜［６］の何れかに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、痛風または花粉症の予防または治療方法。
［１６］ 自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療剤を製造するための、［１］〜［６］の何れかに記載の化合物またはその塩の使用。
［１７］ 多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、痛風または花粉症の予防または治療剤を製造するための、［１］〜［６］の何れかに記載の化合物またはその塩の使用。
化合物（Ｉ）は、優れたＩＲＡＫ−４阻害作用を有し、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨・関節変性疾患、腫瘍性疾患等の予防剤又は治療剤として有用である。
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキレン基」としては、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニレン基」としては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニレン基」としては、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
ある実施態様において「非芳香族複素環基」の好適な例としては、上記「３ないし８員単環式非芳香族複素環基」および「９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基」に加えて、トリアザスピロノニル（例、１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノニル）、チアジアザスピロノニル（例、７−チア−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノニル）、ジオキシドチアジアザスピロノニル（例、７，７−ジオキシド−７−チア−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノニル）などの７ないし１４員スピロ型複素環基が挙げられる。
以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。
Ｒ１は、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を示す。
Ｒ１で示される、「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」、および「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」の「Ｃ６−１４アリール基」は、それぞれ、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
ある実施態様では、Ｒ１で示される、「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」、および「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」の「Ｃ６−１４アリール基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基（当該「複素環基」は、置換基群Ａから選ばれる置換基（当該置換基は、さらに、置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよい）を有していてもよい）、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、および置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
Ｒ１で示される、「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」、および「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」の「Ｃ６−１４アリール基」の「置換基」の好適な例としては、
(1) 置換されていてもよい炭化水素基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基）、
(2) 置換されていてもよい複素環基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基（当該置換基は、さらに、置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよい）を有していてもよい複素環基）、および
(3) アシル基が挙げられる。
別の実施態様では、Ｒ１で示される、「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」、および「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」の「Ｃ６−１４アリール基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基（当該「複素環基」は、置換基群Ａおよびチオキソ基から選ばれる置換基（当該置換基は、さらに、置換基群Ａ、アジド基およびモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（当該アルキルはＣ３−１０シクロアルキル基及びハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されている）から選ばれる置換基で置換されていてもよい）を有していてもよい）、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、および置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
Ｒ１で示される、「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」、および「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」の「Ｃ６−１４アリール基」の「置換基」の好適な例としては、
(1) ハロゲン原子、
(2) 置換されていてもよい炭化水素基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基）、
(3) 置換されていてもよい複素環基（例えば、置換基群Ａおよびチオキソ基から選ばれる置換基（当該置換基は、さらに、置換基群Ａ、アジド基およびモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（当該アルキルはＣ３−１０シクロアルキル基及びハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されている）から選ばれる置換基で置換されていてもよい）を有していてもよい複素環基）、
(4) アシル基、および
(5) 置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基が挙げられる。
ある実施態様では、Ｒ１は、好ましくは、
(1) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(2) 置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基）、
(3) 置換されていてもよい複素環基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基（当該置換基は、さらに、置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよい）を有していてもよい複素環基）、
(4) Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、
(5) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(6) 芳香族複素環スルホニル基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基）またはＣ６−１４アリール基
である。
Ｒ１は、より好ましくは、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(3) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル、チエニル）、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、モルホリニル）、
(5) Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロペンチルスルホニル）、
(6) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(7) 芳香族複素環スルホニル基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環スルホニル基）（例、チアゾリルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基、８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環基）（例、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル）、イミダゾピリダジニル（例、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル）、ピラゾロピリミジニル（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル）)、またはＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
である。
Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1)(i)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(ii) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル、チエニル）、
(iv) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、モルホリニル）、
(v) Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロペンチルスルホニル）、および
(vi) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基、８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環基）（例、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル）、イミダゾピリダジニル（例、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル）、ピラゾロピリミジニル（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル）)、または
(2)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロペンチルスルホニル）、および
(iii) 芳香族複素環スルホニル基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環スルホニル基）（例、チアゾリルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
である。
Ｒ１は、特に好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、オキサゾリル）である。
別の実施態様では、Ｒ１は、より好ましくは、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(3)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル、チエニル）、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、モルホリニル）、
(5) Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロペンチルスルホニル）、
(6) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(7) 芳香族複素環スルホニル基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環スルホニル基）（例、チアゾリルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基、８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環基）（例、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル）、イミダゾピリダジニル（例、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル）、ピラゾロピリミジニル（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル）)、またはＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
である。
Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1)(i)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(ii) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル、チエニル）、
(iv) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、モルホリニル）、
(v) Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロペンチルスルホニル）、および
(vi) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基、８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環基）（例、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル）、イミダゾピリダジニル（例、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル）、ピラゾロピリミジニル（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル）)、または
(2)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロペンチルスルホニル）、および
(iii) 芳香族複素環スルホニル基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環スルホニル基）（例、チアゾリルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
である。
さらに別の実施態様では、Ｒ１は、好ましくは、
(1) ハロゲン原子、
(2) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(3) 置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基）、
(4) 置換されていてもよい複素環基（例えば、置換基群Ａおよびチオキソ基から選ばれる置換基（当該置換基は、さらに、置換基群Ａ、アジド基およびモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（当該アルキルはＣ３−１０シクロアルキル基及びハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されている）から選ばれる置換基で置換されていてもよい）を有していてもよい複素環基）、
(5) Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、
(6) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(7) 芳香族複素環スルホニル基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基）、および
(8) ハロゲン化されたスルファニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基）またはＣ６−１４アリール基
である。
Ｒ１は、より好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(3) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)(i)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(ii) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iv) シアノ基、
(v)(a) アジド基、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(vi) ホルミル基、
(vii) カルボキシ基、
(viii) カルバモイル基、
(ix) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(x) 非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基、８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環基）（例、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル（例、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル）、チアゾリル）、
(5)(i)(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c) シアノ基、および
(d) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii) オキソ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) カルバモイル基、および
(v) チオキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基、９ないし１４員縮合多環式非芳香族複素環基、７ないし１４員スピロ型複素環基）（例、モルホリニル、ジヒドロピラニル（例、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル（例、１，２−ジヒドロピリジル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロベンゾフラニル）、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ジヒドロイソオキサゾリル（例、４，５−ジヒドロイソオキサゾリル）、ジヒドロピロロピラゾリル（例、５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾリル）、ピペラジニル、トリアザスピロノニル（例、１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノニル）、チアジアザスピロノニル（例、７−チア−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノニル）、ジオキシドチアジアザスピロノニル（例、７，７−ジオキシド−７−チア−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノニル））、
(6) Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロペンチルスルホニル）、
(7) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(8) 芳香族複素環スルホニル基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環スルホニル基）（例、チアゾリルスルホニル）、および
(9) ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基、８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環基）（例、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル）、イミダゾピリダジニル（例、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル）、ピラゾロピリミジニル（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル）)、またはＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
である。
Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1)(i)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(ii) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)(a)(I) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(II) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(b) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(d) シアノ基、
(e)(I) アジド基、
(II) ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(III) ヒドロキシ基、および
(IV) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(f) ホルミル基、
(g) カルボキシ基、
(h) カルバモイル基、
(i) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(j) 非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル）、
(iv)(a)(I) ヒドロキシ基、
(II) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(III) シアノ基、および
(IV) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b) オキソ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d) カルバモイル基、および
(e) チオキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基、９ないし１４員縮合多環式非芳香族複素環基、７ないし１４員スピロ型複素環基）（例、モルホリニル、ジヒドロピラニル（例、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル（例、１，２−ジヒドロピリジル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロベンゾフラニル）、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ジヒドロイソオキサゾリル（例、４，５−ジヒドロイソオキサゾリル）、ジヒドロピロロピラゾリル（例、５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾリル）、ピペラジニル、トリアザスピロノニル（例、１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノニル）、チアジアザスピロノニル（例、７−チア−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノニル）、ジオキシドチアジアザスピロノニル（例、７，７−ジオキシド−７−チア−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノニル））、
(v) Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロペンチルスルホニル）、および
(vi) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基、８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環基）（例、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル）、イミダゾピリダジニル（例、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル）、ピラゾロピリミジニル（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル）)、または
(2)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii) 芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基、８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環基）（例、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル（例、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル））、
(iv) Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロペンチルスルホニル）、
(v) 芳香族複素環スルホニル基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環スルホニル基）（例、チアゾリルスルホニル）、
(vi) ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）、および
(vii)(a) １ないし３個のアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基、７ないし１４員スピロ型複素環基）（例、イミダゾリジニル、トリアザスピロノニル（例、１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
である。
Ｒ１は、なお一層好ましくは、
(1)(i) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii)(a)(I) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(II) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(b) １ないし３個のアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル、ピラゾリル）、および
(iii)(a) １ないし３個のアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基、７ないし１４員スピロ型複素環基）（例、イミダゾリジニル、トリアザスピロノニル（例、１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、オキサゾリル、ピリジル、ピラゾリル）、または
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
である。
Ｒ１は、特に好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(2) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、オキサゾリル）である。
Ｒ２は、水素原子または置換基を示す。
ある実施態様では、Ｒ２で示される「置換基」としては、例えば、本明細書中の「置換基」の例示として挙げられたものと同様のものが挙げられる。
Ｒ２で示される「置換基」は、好ましくは、置換されていてもよい炭化水素基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基）であり、より好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）である。
別の実施態様では、Ｒ２で示される「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基（当該「炭化水素基」は、置換基群Ａ、およびオキソ基を有する非芳香族複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい）、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、および置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
Ｒ２で示される「置換基」は、好ましくは、置換されていてもよい炭化水素基（例えば、置換基群Ａ、およびオキソ基を有する非芳香族複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基）、または置換されていてもよい複素環基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基）であり、
より好ましくは、
(1) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａ、およびオキソ基を有する非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基）から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(2) 置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基）、または
(3) 置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基）（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基））
である。
ある実施態様では、Ｒ２は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）である。
別の実施態様では、Ｒ２は、好ましくは、
(1) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａ、およびオキソ基を有する非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基）から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(2) 置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基）、または
(3) 置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基）（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基））
である。
Ｒ２は、より好ましくは、
(1)(i) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(ii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(iii) カルバモイル基、
(iv) シアノ基、
(v) １ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、オキセタニル）、および
(vi) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル）、または
(3) 非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、オキセタニル）
である。
Ｒ２は、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子または置換基を示すか、またはＲ３とＲ４は、一緒になって、置換されていてもよい環を形成していてもよい。
Ｒ３またはＲ４で示される「置換基」としては、例えば、本明細書中の「置換基」の例示として挙げられたものと同様のものが挙げられる。
Ｒ３またはＲ４で示される「置換基」は、好ましくは、置換されていてもよい炭化水素基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基）であり、より好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）である。
Ｒ３およびＲ４が形成する「置換されていてもよい環」の「環」としては、例えば、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンおよび非芳香族複素環（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環）が挙げられる。
Ｒ３およびＲ４が形成する「置換されていてもよい環」の「環」は、置換可能な位置に置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、独立して、水素原子または置換基である。
Ｒ３およびＲ４は、より好ましくは、独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）である。
ある実施態様では、Ｒ３およびＲ４は、さらに好ましくは、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。
別の実施態様では、Ｒ３およびＲ４は、さらに好ましくは、独立して、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。
Ｒ３およびＲ４は、なお一層好ましくは、それらの一方が、水素原子であり、且つ他方が、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。
Ｒ３およびＲ４は、さらに一層好ましくは、それらの一方が、水素原子であり、且つ他方が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。
Ｒ３およびＲ４は、特に好ましくは、いずれも水素原子である。
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子または置換基を示すか、またはＲ５とＲ６は、一緒になって、置換されていてもよい環を形成していてもよい。
ある実施態様では、Ｒ５またはＲ６で示される「置換基」としては、例えば、本明細書中の「置換基」の例示として挙げられたものと同様のものが挙げられる。
Ｒ５またはＲ６で示される「置換基」は、
好ましくは、
(1) 置換されていてもよいヒドロキシ基、
(2) 置換されていてもよい炭化水素基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基）、
(3) 置換されていてもよいアミノ基、または
(4) 置換されていてもよい複素環基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基）
であり、
より好ましくは、
(1) ヒドロキシ基、
(2) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(3) 置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基）、
(4)(i) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(ii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基）、および
(iii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(5) 置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基）（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基））
である。
別の実施態様では、Ｒ５またはＲ６で示される「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基（当該「炭化水素基」は、(1) 置換基群Ａ、並びに(2)(a) Ｃ１−６アルキル基、(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、(c) 非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基）、(d) Ｃ１−６アルキルスルホニル基、および(e) Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されたアミノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい）、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、および置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
Ｒ５またはＲ６で示される「置換基」は、
好ましくは、
(1) 置換されていてもよいヒドロキシ基、
(2) 置換されていてもよい炭化水素基（例えば、(1) 置換基群Ａ、並びに(2)(a) Ｃ１−６アルキル基、(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、(c) 非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基）、(d) Ｃ１−６アルキルスルホニル基、および(e) Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されたアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基）、
(3) 置換されていてもよいアミノ基、
(4) 置換されていてもよい複素環基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基）、または
(5) アシル基
であり、
より好ましくは、
(1) ヒドロキシ基、
(2) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、(1) 置換基群Ａ、並びに(2)(a) Ｃ１−６アルキル基、(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、(c) 非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基）、(d) Ｃ１−６アルキルスルホニル基、および(e) Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されたアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(3) 置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基）、
(4)(i) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(ii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基）、および
(iii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(5) 置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基）（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基））、
(6) カルボキシ基、または
(7) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
である。
Ｒ５およびＲ６が形成する「置換されていてもよい環」の「環」としては、例えば、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンおよび非芳香族複素環（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環）が挙げられ、好ましくは、Ｃ３−１０シクロアルカンおよび非芳香族複素環（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環）である。
Ｒ５およびＲ６が形成する「置換されていてもよい環」の「環」は、置換可能な位置に置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
ある実施態様では、Ｒ５およびＲ６は、好ましくは、独立して、水素原子または置換基である。
Ｒ５およびＲ６は、より好ましくは、独立して、
(1) 水素原子、
(2) ヒドロキシ基、
(3) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(4) 置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基）、
(5)(i) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(ii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基）、および
(iii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(6) 置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基）（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基））
である。
Ｒ５およびＲ６は、さらに好ましくは、独立して、
(1) 水素原子、
(2) ヒドロキシ基、
(3)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(4) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(iii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(6) 非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、モルホリニル）
である。
Ｒ５およびＲ６は、なお一層好ましくは、それらの一方が、水素原子であり、且つ他方が、
(1) 水素原子、
(2) ヒドロキシ基、
(3)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(4) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(iii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(6) 非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、モルホリニル）
である。
Ｒ５およびＲ６は、特に好ましくは、それらの一方が、水素原子であり、且つ他方が、
(1) 水素原子、
(2) ヒドロキシ基、
(3) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(4) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
である。
別の実施態様では、Ｒ５およびＲ６は、好ましくは、独立して、
(1) 水素原子、
(2) ヒドロキシ基、
(3) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、(1) 置換基群Ａ、並びに(2)(a) Ｃ１−６アルキル基、(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、(c) 非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基）、(d) Ｃ１−６アルキルスルホニル基、および(e) Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されたアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(4) 置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基）、
(5)(i) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(ii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基）、および
(iii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(6) 置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基）（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基））、
(7) カルボキシ基、または
(8) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
であるか、またはＲ５とＲ６は、一緒になって、
(1) 置換されていてもよい非芳香族複素環（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環）（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい非芳香族複素環（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環））、または
(2) 置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルカン）
を形成していてもよい。
Ｒ５およびＲ６は、より好ましくは、独立して、
(1) 水素原子、
(2) ヒドロキシ基、
(3)(i) ヒドロキシ基、
(ii)(a) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(c) 非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、オキセタニル）、
(d) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(f) Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(iv) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）、
(v) Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）、および
(vi) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(4) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(iii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(6) 非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、モルホリニル）、
(7) カルボキシ基、または
(8) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
であるか、またはＲ５とＲ６は、一緒になって、
(1) 非芳香族複素環（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環）（例、テトラヒドロフラン）、または
(2) Ｃ３−１０シクロアルカン（例、シクロペンタン）
を形成していてもよい。
Ｒ５およびＲ６は、さらに好ましくは、それらの一方が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、且つ他方が、
(1) 水素原子、
(2) ヒドロキシ基、
(3)(i) ヒドロキシ基、
(ii)(a) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(c) 非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、オキセタニル）、
(d) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(f) Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(iv) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）、
(v) Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）、および
(vi) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(4) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(iii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(6) 非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、モルホリニル）、
(7) カルボキシ基、または
(8) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
であるか、またはＲ５とＲ６は、一緒になって、
(1) 非芳香族複素環（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環）（例、テトラヒドロフラン）、または
(2) Ｃ３−１０シクロアルカン（例、シクロペンタン）
を形成していてもよい。
Ｒ５およびＲ６は、なお一層好ましくは、それらの一方が、水素原子であり、且つ他方が、
(1) 水素原子、
(2) ヒドロキシ基、
(3)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(4) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基である。
Ｒ５およびＲ６は、特に好ましくは、それらの一方が、水素原子であり、且つ他方が、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(3) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
である。
Ｒ５およびＲ６は、とりわけ好ましくは、いずれも水素原子である。
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ９、ＯまたはＳを示す。
Ｘは、好ましくは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ９またはＯである。
Ｘは、より好ましくは、ＣＲ７Ｒ８またはＮＲ９である。
ある実施態様では、Ｘは、さらに好ましくは、ＣＲ７Ｒ８である。
別の実施態様では、Ｘは、さらに好ましくは、ＮＲ９である。
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子または置換基を示すか、またはＲ７とＲ８は、一緒になって、置換されていてもよい環を形成していてもよい。
Ｒ７またはＲ８で示される「置換基」としては、例えば、本明細書中の「置換基」の例示として挙げられたものと同様のものが挙げられる。
ある実施態様では、Ｒ７またはＲ８で示される「置換基」は、
好ましくは、
(1) シアノ基、または
(2) 置換されていてもよい炭化水素基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基）であり、
より好ましくは、
(1) シアノ基、または
(2) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）である。
別の実施態様では、Ｒ７またはＲ８で示される「置換基」は、
好ましくは、
(1) シアノ基、
(2) 置換されていてもよい炭化水素基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基）、または
(3) 置換されていてもよいヒドロキシ基であり、
より好ましくは、
(1) シアノ基、
(2) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、または
(3) ヒドロキシ基である。
Ｒ７およびＲ８が形成する「置換されていてもよい環」の「環」としては、例えば、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンおよび非芳香族複素環（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環）が挙げられ、好ましくは、Ｃ３−１０シクロアルカンおよび非芳香族複素環（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環）である。
ある実施態様では、Ｒ７およびＲ８が形成する「置換されていてもよい環」の「環」は、例えば、置換可能な位置に置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
別の実施態様では、Ｒ７およびＲ８が形成する「置換されていてもよい環」の「環」は、例えば、置換可能な位置に置換基群ＡおよびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
ある実施態様では、Ｒ７およびＲ８は、好ましくは、独立して、水素原子または置換基である。
Ｒ７およびＲ８は、より好ましくは、独立して、
(1) 水素原子、
(2) シアノ基、または
(3) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）
である。
Ｒ７およびＲ８は、さらに好ましくは、独立して、
(1) 水素原子、
(2) シアノ基、または
(3) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
である。
別の実施態様では、Ｒ７およびＲ８は、好ましくは、独立して、
(1) 水素原子、
(2) シアノ基、
(3) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、または
(4) ヒドロキシ基
であるか、またはＲ７とＲ８は、一緒になって、
(1) 置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルカン）、または
(2) 置換されていてもよい非芳香族複素環（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環）（例えば、置換基群ＡおよびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい非芳香族複素環（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環））
を形成していてもよい。
Ｒ７およびＲ８は、より好ましくは、独立して、
(1) 水素原子、
(2) シアノ基、
(3) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(4) ヒドロキシ基
であるか、またはＲ７とＲ８は、一緒になって、
(1)(i) オキソ基、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン（例、シクロヘキサン）、または
(2) １ないし３個のＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）で置換されていてもよい非芳香族複素環（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環）（例、ピロリジン、ピペリジン）
を形成していてもよい。
Ｒ７およびＲ８は、さらに好ましくは、独立して、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
である。
Ｒ９は、水素原子または置換基を示す。
Ｒ９で示される「置換基」としては、例えば、本明細書中の「置換基」の例示として挙げられたものと同様のものが挙げられる。
ある実施態様では、Ｒ９で示される「置換基」は、好ましくは、置換されていてもよい炭化水素基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基）であり、より好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）である。
別の実施態様では、Ｒ９で示される「置換基」は、好ましくは、置換されていてもよい炭化水素基であり、より好ましくは、
(1) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(2) 置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基）、または
(3) 置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル基）である。
ある実施態様では、Ｒ９は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）である。
Ｒ９は、より好ましくは、
(1) ヒドロキシ基、および
(2) １ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
である。
別の実施態様では、Ｒ９は、好ましくは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）である。
Ｒ９は、より好ましくは、
(1) 水素原子、または
(2)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) １ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
である。
さらに別の実施態様では、Ｒ９は、好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(3) 置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基）、または
(4) 置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル基）である。
Ｒ９は、より好ましくは、
(1) 水素原子、または
(2)(i) ヒドロキシ基、
(ii) １ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(3) Ｃ２−６アルケニル基（例、アリル）、または
(4) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）である。
Ｒ９は、さらに好ましくは、
(1) 水素原子、または
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、好ましくは、メチル、エチル）
である。
化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる：
［化合物Ａ−１］
Ｒ１が、
(1) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(2) 置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基）、
(3) 置換されていてもよい複素環基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基（当該置換基は、さらに、置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよい）を有していてもよい複素環基）、
(4) Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、
(5) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(6) 芳香族複素環スルホニル基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基）またはＣ６−１４アリール基
であり；
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）であり；
Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）であり；
Ｒ５およびＲ６が、独立して、
(1) 水素原子、
(2) ヒドロキシ基、
(3) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(4) 置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基）、
(5)(i) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(ii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基）、および
(iii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(6) 置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基）（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基））
であり；
Ｘが、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ９またはＯであり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、
(1) 水素原子、
(2) シアノ基、または
(3) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）であり；かつ
Ｒ９が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ−２］
Ｒ１が、
(1) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(2) 置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基）、
(3) 置換されていてもよい複素環基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基（当該置換基は、さらに、置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよい）を有していてもよい複素環基）、
(4) Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、
(5) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(6) 芳香族複素環スルホニル基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基）またはＣ６−１４アリール基
であり；
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）であり；
Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）であり；
Ｒ５およびＲ６が、独立して、
(1) 水素原子、
(2) ヒドロキシ基、
(3) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(4) 置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基）、
(5)(i) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(ii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基）、および
(iii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(6) 置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基）（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基））
であり；
Ｘが、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ９またはＯであり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、
(1) 水素原子、
(2) シアノ基、または
(3) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）であり；かつ
Ｒ９が、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ−３］
Ｒ１が、
(1) ハロゲン原子、
(2) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(3) 置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基）、
(4) 置換されていてもよい複素環基（例えば、置換基群Ａおよびチオキソ基から選ばれる置換基（当該置換基は、さらに、置換基群Ａ、アジド基およびモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（当該アルキルはＣ３−１０シクロアルキル基及びハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されている）から選ばれる置換基で置換されていてもよい）を有していてもよい複素環基）、
(5) Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、
(6) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(7) 芳香族複素環スルホニル基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基）、および
(8) ハロゲン化されたスルファニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基）またはＣ６−１４アリール基
であり；
Ｒ２が、
(1) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａ、およびオキソ基を有する非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基）から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(2) 置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基）、または
(3) 置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基）（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基））
であり；
Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）であり；
Ｒ５およびＲ６が、独立して、
(1) 水素原子、
(2) ヒドロキシ基、
(3) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、(1) 置換基群Ａ、並びに(2)(a) Ｃ１−６アルキル基、(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、(c) 非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基）、(d) Ｃ１−６アルキルスルホニル基、および(e) Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されたアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(4) 置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基）、
(5)(i) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(ii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基）、および
(iii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(6) 置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基）（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基））、
(7) カルボキシ基、または
(8) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
であるか、またはＲ５とＲ６は、一緒になって、
(1) 置換されていてもよい非芳香族複素環（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環）（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい非芳香族複素環（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環））、または
(2) 置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルカン）
を形成していてもよく；
Ｘが、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ９、ＯまたはＳであり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、
(1) 水素原子、
(2) シアノ基、
(3) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、または
(4) ヒドロキシ基
であるか、またはＲ７とＲ８は、一緒になって、
(1) 置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルカン）、または
(2) 置換されていてもよい非芳香族複素環（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環）（例えば、置換基群ＡおよびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい非芳香族複素環（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環））
を形成していてもよく；かつ
Ｒ９が、
(1) 水素原子、
(2) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基）、
(3) 置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基）、または
(4) 置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル基）である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ−１］
Ｒ１が、
(1)(i)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(ii) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル、チエニル）、
(iv) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、モルホリニル）、
(v) Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロペンチルスルホニル）、および
(vi) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基、８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環基）（例、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル）、イミダゾピリダジニル（例、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル）、ピラゾロピリミジニル（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル）)、または
(2)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロペンチルスルホニル）、および
(iii) 芳香族複素環スルホニル基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環スルホニル基）（例、チアゾリルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ５およびＲ６が、独立して、
(1) 水素原子、
(2) ヒドロキシ基、
(3)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(4) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(iii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(6) 非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、モルホリニル）
であり；
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ９またはＯであり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、
(1) 水素原子、
(2) シアノ基、または
(3) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
であり；かつ
Ｒ９が、
(1) ヒドロキシ基、および
(2) １ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ−２］
Ｒ１が、
(1)(i)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(ii) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル、チエニル）、
(iv) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、モルホリニル）、
(v) Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロペンチルスルホニル）、および
(vi) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基、８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環基）（例、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル）、イミダゾピリダジニル（例、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル）、ピラゾロピリミジニル（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル）)、または
(2)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロペンチルスルホニル）、および
(iii) 芳香族複素環スルホニル基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環スルホニル基）（例、チアゾリルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ５およびＲ６が、独立して、
(1) 水素原子、
(2) ヒドロキシ基、
(3)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(4) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(iii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(6) 非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、モルホリニル）
であり；
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ９またはＯであり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、
(1) 水素原子、
(2) シアノ基、または
(3) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
であり；かつ
Ｒ９が、
(1) 水素原子、または
(2)(i)ヒドロキシ基、および
(ii) １ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ−３］
Ｒ１が、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(3) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)(i)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(ii) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iv) シアノ基、
(v)(a) アジド基、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(vi) ホルミル基、
(vii) カルボキシ基、
(viii) カルバモイル基、
(ix) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(x) 非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基、８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環基）（例、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル（例、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル）、チアゾリル）、
(5)(i)(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c) シアノ基、および
(d) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii) オキソ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) カルバモイル基、および
(v) チオキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基、９ないし１４員縮合多環式非芳香族複素環基、７ないし１４員スピロ型複素環基）（例、モルホリニル、ジヒドロピラニル（例、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル（例、１，２−ジヒドロピリジル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロベンゾフラニル）、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ジヒドロイソオキサゾリル（例、４，５−ジヒドロイソオキサゾリル）、ジヒドロピロロピラゾリル（例、５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾリル）、ピペラジニル、トリアザスピロノニル（例、１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノニル）、チアジアザスピロノニル（例、７−チア−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノニル）、ジオキシドチアジアザスピロノニル（例、７，７−ジオキシド−７−チア−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノニル））、
(6) Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロペンチルスルホニル）、
(7) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(8) 芳香族複素環スルホニル基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環スルホニル基）（例、チアゾリルスルホニル）、および
(9) ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基、８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環基）（例、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル）、イミダゾピリダジニル（例、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル）、ピラゾロピリミジニル（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル）)、またはＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
であり；
Ｒ２が、
(1)(i) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(ii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(iii) カルバモイル基、
(iv) シアノ基、
(v) １ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、オキセタニル）、および
(vi) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル）、または
(3) 非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、オキセタニル）
であり；
Ｒ３およびＲ４が、独立して、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ５およびＲ６が、独立して、
(1) 水素原子、
(2) ヒドロキシ基、
(3)(i) ヒドロキシ基、
(ii)(a) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(c) 非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、オキセタニル）、
(d) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(f) Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(iv) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）、
(v) Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）、および
(vi) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(4) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(iii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(6) 非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、モルホリニル）、
(7) カルボキシ基、または
(8) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
であるか、またはＲ５とＲ６は、一緒になって、
(1) 非芳香族複素環（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環）（例、テトラヒドロフラン）、または
(2) Ｃ３−１０シクロアルカン（例、シクロペンタン）
を形成していてもよく；
Ｘが、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ９、ＯまたはＳであり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、
(1) 水素原子、
(2) シアノ基、
(3) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(4) ヒドロキシ基
であるか、またはＲ７とＲ８は、一緒になって、
(1)(i) オキソ基、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン（例、シクロヘキサン）、または
(2) １ないし３個のＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）で置換されていてもよい非芳香族複素環（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環）（例、ピロリジン、ピペリジン）
を形成していてもよく；かつ
Ｒ９が、
(1) 水素原子、または
(2)(i) ヒドロキシ基、
(ii) １ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(3) Ｃ２−６アルケニル基（例、アリル）、または
(4) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ−４］
Ｒ１が、
(1)(i)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(ii) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)(a)(I) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(II) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(b) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(d) シアノ基、
(e)(I) アジド基、
(II) ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(III) ヒドロキシ基、および
(IV) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(f) ホルミル基、
(g) カルボキシ基、
(h) カルバモイル基、
(i) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(j) 非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル）、
(iv)(a)(I) ヒドロキシ基、
(II) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(III) シアノ基、および
(IV) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b) オキソ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d) カルバモイル基、および
(e) チオキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基、９ないし１４員縮合多環式非芳香族複素環基、７ないし１４員スピロ型複素環基）（例、モルホリニル、ジヒドロピラニル（例、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル（例、１，２−ジヒドロピリジル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロベンゾフラニル）、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ジヒドロイソオキサゾリル（例、４，５−ジヒドロイソオキサゾリル）、ジヒドロピロロピラゾリル（例、５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾリル）、ピペラジニル、トリアザスピロノニル（例、１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノニル）、チアジアザスピロノニル（例、７−チア−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノニル）、ジオキシドチアジアザスピロノニル（例、７，７−ジオキシド−７−チア−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノニル））、
(v) Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロペンチルスルホニル）、および
(vi) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基、８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環基）（例、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル）、イミダゾピリダジニル（例、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル）、ピラゾロピリミジニル（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル）)、または
(2)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii) 芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基、８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環基）（例、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル（例、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル））、
(iv) Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロペンチルスルホニル）、
(v) 芳香族複素環スルホニル基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環スルホニル基）（例、チアゾリルスルホニル）、
(vi) ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）、および
(vii)(a) １ないし３個のアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基、７ないし１４員スピロ型複素環基）（例、イミダゾリジニル、トリアザスピロノニル（例、１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
であり；
Ｒ２が、
(1)(i) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(ii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(iii) カルバモイル基、
(iv) シアノ基、
(v) １ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、オキセタニル）、および
(vi) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル）、または
(3) 非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、オキセタニル）
であり；
Ｒ３およびＲ４の一方が、水素原子であり、且つ他方が、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ５およびＲ６の一方が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、且つ他方が、
(1) 水素原子、
(2) ヒドロキシ基、
(3)(i) ヒドロキシ基、
(ii)(a) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(c) 非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、オキセタニル）、
(d) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(f) Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(iv) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）、
(v) Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）、および
(vi) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(4) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(iii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(6) 非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、モルホリニル）、
(7) カルボキシ基、または
(8) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
であるか、またはＲ５とＲ６は、一緒になって、
(1) 非芳香族複素環（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環）（例、テトラヒドロフラン）、または
(2) Ｃ３−１０シクロアルカン（例、シクロペンタン）
を形成していてもよく；
Ｘが、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ９、ＯまたはＳであり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、
(1) 水素原子、
(2) シアノ基、
(3) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(4) ヒドロキシ基
であるか、またはＲ７とＲ８は、一緒になって、
(1)(i) オキソ基、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン（例、シクロヘキサン）、または
(2) １ないし３個のＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）で置換されていてもよい非芳香族複素環（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環）（例、ピロリジン、ピペリジン）
を形成していてもよく；かつ
Ｒ９が、
(1) 水素原子、または
(2)(i) ヒドロキシ基、
(ii) １ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(3) Ｃ２−６アルケニル基（例、アリル）、または
(4) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ−１］
Ｒ１が、
(1)(i) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii)(a)(I) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(II) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(b) １ないし３個のアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル、ピラゾリル）、および
(iii)(a) １ないし３個のアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基、７ないし１４員スピロ型複素環基）（例、イミダゾリジニル、トリアザスピロノニル（例、１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、オキサゾリル、ピリジル、ピラゾリル）、または
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３およびＲ４の一方が、水素原子であり、且つ他方が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ５およびＲ６の一方が、水素原子であり、且つ他方が、
(1) 水素原子、
(2) ヒドロキシ基、
(3)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(4) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｘが、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ９またはＯであり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒ９が、
(1) 水素原子、または
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）
である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ−１］
Ｒ１が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、オキサゾリル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３およびＲ４が、いずれも水素原子であり；
Ｒ５およびＲ６の一方が、水素原子であり、且つ他方が、
(1) 水素原子、
(2) ヒドロキシ基、
(3) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(4) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
であり；
Ｘが、ＣＲ７Ｒ８であり；かつ
Ｒ７およびＲ８が、独立して、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ−２］
Ｒ１が、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(2) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、オキサゾリル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３およびＲ４が、いずれも水素原子であり；
Ｒ５およびＲ６の一方が、水素原子であり、且つ他方が、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(3) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｘが、ＣＲ７Ｒ８またはＮＲ９であり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒ９が、
(1) 水素原子、または
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｅ−１］
Ｒ１が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、オキサゾリル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３およびＲ４が、いずれも水素原子であり；
Ｒ５およびＲ６が、いずれも水素原子であり；
Ｘが、ＣＲ７Ｒ８またはＮＲ９であり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒ９が、
(1) 水素原子、または
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｆ−１］
Ｒ１が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、オキサゾリル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３およびＲ４が、いずれも水素原子であり；
Ｒ５およびＲ６が、いずれも水素原子であり；
Ｘが、ＮＲ９であり；かつ
Ｒ９が、
(1) 水素原子、または
(2) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｇ−１］
N-(3-(3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミドまたはその塩；または
N-(1-メチル-3-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミドまたはその塩。
［化合物Ｈ−１］
N-(1-メチル-3-((3S)-3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミドまたはその塩。
化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
［製造方法］
本発明化合物の製造法について以下に説明する。
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学 改訂第２版（Ｌ． Ｆ． Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ． Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂 有機人名反応 そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ＳｏｎｓＩｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ Ｊａｃｋ Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４ｔｈ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
保護されたアルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基；ｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル基などが挙げられる。
保護されたアルデヒドのカルボニル基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール基；環状１，３−ジオキサンなどの環状アセタール基などが挙げられる。
保護されたケトンのカルボニル基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール基；環状１，３−ジオキサンなどの環状ケタール基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン基などが挙げられる。
保護されたカルボキシル基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド基などが挙げられる。
保護されたチオールとしては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル基などが挙げられる。
保護されたアミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート基；アセトアミドなどのアミド基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸などが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）の組み合わせが使用される。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が用いられる。
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌｏｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルフォスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
各工程において、ニトロ化反応を行う場合、使用されるニトロ化剤としては、硝酸、発煙硝酸、硝酸銅等が挙げられ、濃硫酸、無水酢酸等により活性化して実施される。
各工程において、ハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、一塩化ヨウ素、ヨウ素、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。本反応において、ハロゲン化剤の活性化を目的としてトリフルオロ酢酸等の添加剤を用いてもよい。
各工程において、アシル化反応を行う場合、アミド化反応、ウレア化反応の他、カルバマート化反応、チオカルバマート化反応などが実施される。カルバマート化反応、チオカルバマート化反応を行う場合、使用される試薬としては、トリホスゲン、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤、クロロ炭酸エステル類、クロロ炭酸チオエステル類、イソチオシアナート類などが挙げられる。
各工程において、環化反応を行う場合、光延反応もしくはアルキル化反応により行われる。アルキル化反応を行う場合、試薬としては塩基が用いられる。
化合物（Ｉ）は化合物（１）より、スキームＡに示す方法またはこれに準ずる方法もしくは実施例に記載の方法で製造することができる。
化合物（３）および化合物（４）はまた、スキームＢに示す方法またはこれに準ずる方法もしくは実施例に記載の方法で製造することができる。
以下の各反応において、原料化合物や中間体が置換基としてアミノ基、カルボキシ基またはヒドロキシ基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、前記と同意義を示し、Ｌは脱離基を示し、Ｇは水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｙはハロゲン原子を示し、Ｚはヒドロキシ基または脱離基を示す。］
Ｌで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（好ましくは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子）、スルホニルオキシ基等が挙げられる。
Ｚで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（好ましくは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子）、アルコキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、コハク酸イミドオキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基等が挙げられる。
ＧまたはＹで示される「ハロゲン原子」は、好ましくは、ヨウ素原子、臭素原子または塩素原子である。
化合物（１）、化合物（２）、化合物（５）、化合物（８）、化合物（９）、化合物（１０）はいずれも市販品をそのまま用いるか自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
各中間体において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ならびにＸにおけるＲ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ自体公知の方法またはこれに準ずる方法により他の置換基へ変換してもよい。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
1）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−1−フェネチルアミン、（−）−1−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
2）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、２−プロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
3）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは1，2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボキシ基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、pH、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば、濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、２−プロパノール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１:１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば、気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０〜１２０℃の温度下において、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば、０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物[例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等]；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物［例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等]等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書中、化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ）のプロドラッグを纏めて「本発明化合物」と略記する場合がある。
化合物（Ｉ）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
互変異性体も、化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、ＰＥＴトレーサーとして用いてもよい。
本発明化合物は、優れたＩＲＡＫ−４阻害作用を有することから、この作用に基づく安全な医薬としても有用である。
本発明化合物はまた、ＴＬＲ３を除くＴＬＲ１−９阻害作用に加えてＩＬ−１Ｒ阻害作用、ＩＬ−１８Ｒ阻害作用、ＩＬ−３３Ｒ阻害作用を有することから、この作用に基づく安全な医薬としても有用である。
例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、ＩＲＡＫ−４関連疾患、より具体的には、以下（１）〜（４）に記載の疾患の予防または治療剤として用いることができる。
（１）炎症性疾患（例、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、肝炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、手術または外傷後の炎症、肺炎（突発性肺繊維症（ＩＰＦ）を含む突発性間質性肺炎など）、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、中枢神経疾患（アルツハイマー病などの神経変性疾患、鬱など）、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス、虚血再灌流障害、痛風（例、急性痛風等）、花粉症、急性腎傷害、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）等）、
（２）自己免疫疾患（例、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎等）、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発性動脈炎（ＰＮ）、混合性結合性組織症（ＭＣＴＤ）、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、橋本甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、臓器移植拒絶、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎、ループス腎炎等）、
（３）骨・関節変性疾患（例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等）、
（４）腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質、乳癌の転移等、癌（例、大腸癌（例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌等）、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌等）、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等）、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等）、肝臓癌（例、原発性肝癌、肝外胆管癌等）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌等）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌等）、子宮癌、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、膵内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍、外陰癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣癌、皮膚癌、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ））〕、
（５）疼痛（例、神経因性疼痛、糖尿病性疼痛、筋線維症、術後疼痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、偏頭痛、神経痛、筋肉痛等）。
本発明の医薬は、好ましくは、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨・関節変性疾患または腫瘍性疾患、特に好ましくは、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（好ましくは、クローン病または潰瘍性大腸炎）、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、または全身性エリテマトーデスの予防または治療剤として用いることができる。
別の実施態様では、本発明の医薬は、好ましくは、自己免疫疾患および／または炎症性疾患、特に好ましくは、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、痛風または花粉症の予防または治療剤として用いることができる。
ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。
本発明の医薬は、体内動態（例、血中薬物半減期）に優れ、毒性が低く（例、ＨＥＲＧ阻害、ＣＹＰ阻害、ＣＹＰ誘導、細胞傷害性等）、副作用（例、薬物相互作用、体重減少等）の軽減が認められる。本発明化合物をそのまま、あるいは医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とし、本発明の医薬として使用することができる。本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、または非経口的に安全に投与できる。
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。
本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１重量％〜約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスの患者（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１日当たり、有効成分（化合物（Ｉ））として約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回〜数回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
また、本発明化合物を軟膏剤として用いる場合、本発明化合物を通常の軟膏基剤と濃度約０．００１〜３％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは約０.０１〜１％（Ｗ／Ｗ）になるように混合して製造する。軟膏の製造においては、本発明化合物の粉末化工程や製剤の滅菌工程を含むことが好ましい。軟膏は、患者の状態に応じて１日１〜４回投与する。
軟膏基剤としては、精製ラノリン、白色ワセリン、マクロゴール、プラスチベース、流動パラフィンなどが適宜に用いられる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素等）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩等）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ等）等が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
吸着剤としては、例えば、有孔デンプン、ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリン）、軽質無水ケイ酸（商品名：サイリシア）等が挙げられる。
湿潤剤としては、例えば、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等が挙げられる。
各種疾患の予防・治療に際し、本発明化合物は、他の薬剤と共に用いることもできる。以下、本発明化合物と他の薬物の併用時に使用する医薬を「本発明の併用剤」と称する。
例えば、本発明化合物がＩＲＡＫ−４阻害剤、ＴＬＲ３を除くＴＬＲ１−９阻害剤、ＩＬ−１Ｒ阻害剤、ＩＬ−１８Ｒ阻害剤、ＩＬ−３３Ｒ阻害剤として用いられる場合、以下の薬物と併用することができる。
（１）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）
（ｉ）Ｃｌａｓｓｉｃａｌ ＮＳＡＩＤｓ
アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォンまたはその塩等。
（ｉｉ）シクロオキシゲナーゼ抑制薬（ＣＯＸ−１選択的阻害薬、ＣＯＸ−２選択的阻害薬等）
サリチル酸誘導体（例、セレコキシブ、アスピリン）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
（ｉｉｉ）Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ遊離型 ＮＳＡＩＤｓ
（ｉｖ）ＪＡＫ阻害薬
トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）等。
（２）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）
（ｉ）金製剤
Ａｕｒａｎｏｆｉｎ等。
（ｉｉ）ペニシラミン
Ｄ−ペニシラミン等。
（ｉｉｉ）アミノサルチル酸製剤
スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、バルサラジド等。
（ｉｖ）抗マラリア薬
クロロキン等。
（ｖ）ピリミジン合成阻害薬
レフルノマイド等。
（ｖｉ）プログラフ
（３）抗サイトカイン薬
（Ｉ）タンパク質製剤
（ｉ）ＴＮＦ阻害薬
エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴール、ゴリムマブ、ＰＡＳＳＴＮＦ−α、可溶性ＴＮＦ−α受容体、ＴＮＦ−α結合蛋白、抗ＴＮＦ−α抗体等。
（ｉｉ）インターロイキン−１阻害薬
アナキンラ(インターロイキン−１受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン−１受容体等。
（ｉｉｉ）インターロイキン−６阻害薬
トシリズマブ (抗インターロイキン−６受容体抗体)、抗インターロイキン−６抗体等。
（ｉｖ）インターロイキン−１０薬
インターロイキン-１０等。
（ｖ）インターロイキン−１２/２３阻害薬
ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ（抗インターロイキン−１２/２３抗体）等。
（ＩＩ）非タンパク質製剤
（ｉ）ＭＡＰＫ阻害薬
ＢＭＳ−５８２９４９等。
（ｉｉ）遺伝子調節薬
ＮＦ−κ、 ＮＦ−κＢ、 ＩＫＫ−１、 ＩＫＫ−２、 ＡＰ−１等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
（ｉｉｉ）サイトカイン産生抑制薬
イグラチモド、テトミラスト等。
（ｉｖ）ＴＮＦ−α変換酵素阻害薬
（ｖ）インターロイキン−１β変換酵素阻害薬
ＶＸ−７６５等。
（ｖｉ）インターロイキン−６拮抗薬
ＨＭＰＬ−００４等。
（ｖｉｉ）インターロイキン−８阻害薬
ＩＬ−８拮抗薬、ＣＸＣＲ１ & ＣＸＣＲ２拮抗薬、レパレキシン等。
（ｖｉｉｉ）ケモカイン拮抗薬
ＣＣＲ９拮抗薬（ＣＣＸ−２８２, ＣＣＸ−０２５）、ＭＣＰ−１拮抗薬等。
（ｉｘ）インターロイキン−２受容体拮抗薬
デニロイキン、ディフチトックス等。
（ｘ）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｖａｃｃｉｎｅｓ
ＴＮＦ−αワクチン等。
（ｘｉ）遺伝子治療薬
インターロイキン−４、インターロイキン−１０、可溶性インターロイキン−１受容体、可溶性ＴＮＦ−α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
（ｘｉｉ）アンチセンス化合物
ＩＳＩＳ−１０４８３８等。
（４）インテグリン阻害薬
ナタリズマブ、ベドリズマブ、ＡＪＭ３００、ＴＲＫ−１７０、Ｅ−６００７等。
（５）免疫調節薬（免疫抑制薬）
メトトレキサート、シクロフォスファミド、ＭＸ−６８、アチプリモド ディハイドロクロライド、ＢＭＳ−１８８６６７、ＣＫＤ−４６１、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。
（６）ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール等。
（７）アンジオテンシン変換酵素阻害薬
エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。
（８）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬
カンデサルタン、カンデサルタン シレキセチル、アジルサルタン、アジルサルタン メドキソミル、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。
（９）利尿薬
ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド等。
（１０）強心薬
ジゴキシン、ドブタミン等。
（１１）β受容体拮抗薬
カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。
（１２）Ｃａ感受性増強薬
ＭＣＣ−１３５等。
（１３）Ｃａチャネル拮抗薬
ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等。
（１４）抗血小板薬、抗凝固薬
ヘパリン、アスピリン、ワルファリン等。
（１５）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬
アトロバスタチン、シンバスタチン等。
（１６）避妊薬
（ｉ）性ホルモンまたはその誘導体
黄体ホルモンまたはその誘導体（プロゲステロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、Ｏｒｇ−３０６５９、ＴＸ−５２５、ＥＭＭ−３１０５２５）あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体（エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール）との合剤等。
（ｉｉ）抗卵胞ホルモン薬
オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Ｏｒｇ−３３６２８等。
（ｉｉｉ）殺精子薬
ウシェルセル等。
（１７）その他
（ｉ）Ｔ細胞阻害薬
（ｉｉ）イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害薬
マイコフェノレート モフェチル等。
（ｉｉｉ）接着分子阻害薬
ＩＳＩＳ−２３０２、セレクチン阻害薬、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１等。
（ｉｖ）サリドマイド
（ｖ）カテプシン阻害薬
（ｖｉ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）阻害薬
Ｖ−８５５４６等。
（ｖｉｉ）グルコース−６−リン酸脱水素酵素阻害薬
（ｖｉｉｉ）Ｄｉｈｙｄｒｏｏｒｏｔａｔｅ脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害薬
（ｉｘ）ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥＩＶ）阻害薬
ロフルミラスト、ＣＧ−１０８８等。
（ｘ）ホスホリパーゼＡ2阻害薬
（ｘｉ）ｉＮＯＳ阻害薬
ＶＡＳ−２０３等。
（ｘｉｉ）Ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｅ刺激薬
パクリタキセル等。
（ｘｉｉｉ）Ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｅ阻害薬
リューマコン等。
（ｘｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ拮抗薬
（ｘｖ）Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ作働薬
イロプロスト等。
（ｘｖｉ）ＣＤ４拮抗薬
ザノリムマブ等。
（ｘｖｉｉ）ＣＤ２３拮抗薬
（ｘｖｉｉｉ）ＬＴＢ４受容体拮抗薬
ＤＷ−１３０５等。
（ｘｉｘ）５−リポキシゲナーゼ阻害薬
ジリュートン等。
（ｘｘ）コリンエステラーゼ阻害薬
ガランタミン等。
（ｘｘｉ）チロシンキナーゼ阻害薬
Ｔｙｋ２阻害薬（ＷＯ２０１０１４２７５２）等。
（ｘｘｉｉ）カテプシンＢ阻害薬
（ｘｘｉｉｉ）Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｄｅａｍｉｎａｓｅ阻害薬
ペントスタチン等。
（ｘｘｉｖ）骨形成刺激薬
（ｘｘｖ）ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
（ｘｘｖｉ）コラーゲン作働薬
（ｘｘｖｉｉ）Ｃａｐｓａｉｃｉｎクリーム
（ｘｘｖｉｉｉ）ヒアルロン酸誘導体
シンビスク（ｈｙｌａｎ Ｇ−Ｆ ２０）、オルソビスク等。
（ｘｘｉｘ）硫酸グルコサミン
（ｘｘｘ）アミプリローゼ
（ｘｘｘｉ）ＣＤ−２０阻害薬
リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツマブ等。
（ｘｘｘｉｉ）ＢＡＦＦ阻害薬
ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、Ａ−６２３等。
（ｘｘｘｉｉｉ）ＣＤ５２阻害薬
アレムツズマブ等。
（ｘｘｘｉｖ） ＩＬ−１７阻害薬
セクキヌマブ（ＡＩＮ−４５７）、ＬＹ−２４３９８２１、ＡＭＧ８２７等。
上記以外の併用薬物としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、抗凝血薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、降圧利尿薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、止痒薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体等が挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。
（１）抗菌薬
(ｉ)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
(ｉｉ)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
(ｉｉｉ)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
(ｉｖ)抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシン等。
(ｖ)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル等。
(ｖｉ)抗ＨＩＶ薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル等。
(ｖｉｉ)抗スピロヘータ薬
(ｖｉｉｉ)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７−８８５（１９８５）〕、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕等。
（２）抗真菌薬
(ｉ)ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
(ｉｉ)グリセオフルビン、ピロールニトリン等
(ｉｉｉ)シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
(ｉｖ)イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
(ｖ)トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール）
(ｖｉ)チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）等。
（３）抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。
（４）鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸メチルエフェドリン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テルブタリン、オキシメテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
（５）鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。
（６）麻酔薬
（６−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
（６−２）全身麻酔薬
(ｉ)吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
(ｉｉ)静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）等。
（７）抗潰瘍薬
塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストロン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン等。
（８）不整脈治療薬
(ｉ)ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン）、
(ｉｉ)β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール）、
(ｉｉｉ)カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン）、
(ｉｖ)カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム）等。
（９）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、Ｄ−マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン等。
（１０）抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインＣ、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンＩＩＩ、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザグレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等。
（１１）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン等。
（１２）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン等。
（１３）抗腫瘍薬
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン等。
（１４）抗高脂血症薬
クロフィブラート、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、１９９０、３８、２７９２−２７９６）、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム等。
（１５）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
（１６）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリメタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。
（１７）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン等。
（１８）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
（１９）強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ベスナリノン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（２０）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ等。
（２１）血管収縮薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン等。
（２２）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
（２３）糖尿病治療薬
トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリピジド、フェンフォルミン、ブフォルミン、メトフォルミン等。
（２４）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
（２５）脂溶性ビタミン薬
(ｉ)ビタミンＡ類：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２およびパルミチン酸レチノール
(ｉｉ)ビタミンＤ類：ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５、
(ｉｉｉ)ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸Ｄｌ−α−トコフェロール、
(ｉｖ)ビタミンＫ類：ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４、
(ｖ)葉酸（ビタミンＭ）等。
（２６）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロール等のビタミンＤ3誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ2誘導体等。
（２７）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン等。
（２８）頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサート等。
（２９）アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム等。
（３０）アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン等。
（３１）昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（３２）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、酢酸メゲストロール、ニセロゴリン、プロスタグランジン類等。
併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物および併用薬物を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜約１００重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜約２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜約１００重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜約２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜約９９．９９重量％、好ましくは約１０〜約９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
投与量は本発明化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年齢等によっても異なるが、例えば、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスの患者（体重約６０ｋｇ）に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり化合物（Ｉ）として約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回〜数回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての１日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜約１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲル、Diolと記載した場合は、3-（2,3-ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲル、を用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点
MS: マススペクトル
M: モル濃度
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI: エレクトロスプレーイオン化
APCI: 大気圧化学イオン化
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
HATU: 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
THF: テトラヒドロフラン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
TFA: トリフルオロ酢酸
LHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジド
n-: ノルマル
s-: セカンダリー
t-: ターシャリー
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピーク ([M+H]+、[M-H]- など) が観測されるが、例えば、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測され、水酸基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
実施例1
N-(3-((4S)-4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド 水和物
A) (4S)-4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン
3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール (1.7 g)、(4S)-4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ピロリジン-2-オン (1.8 g)、ヨウ化銅(I) (315 mg)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (0.36 mL)およびリン酸三カリウム (3.5 g) のシクロペンチルメチルエーテル (34 mL) 溶液を120 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (2.1 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+: 295.9.
B) (4S)-4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン
(4S)-4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン (2.07 g) の無水酢酸(21 mL) 溶液に氷冷下、発煙硝酸 (0.58 mL) の無水酢酸 (21 mL) 溶液を加え、氷冷下1.5時間撹拌した。反応混合物に氷水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.9 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+: 341.0.
C) (4S)-1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ピロリジン-2-オン
(4S)-4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン (2.7 g)、10％ パラジウム−カーボン (0.85 g)、THF (27 mL) およびメタノール (27 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をメンブレンフィルターでろ過し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(2.3 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+: 310.9.
D) tert-ブチル (4-ブロモピリジン-2-イル)カルバマート
4-ブロモピリジン-2-アミン (45 g) のtert-ブタノール(336 mL) 懸濁液に二炭酸ジ-tert-ブチル (84 mL) を室温下にて加え、50 ℃で3時間撹拌し、沈殿物をろ取した。母液を減圧下濃縮し、残渣をヘキサンに懸濁し、ろ取した。ろ取した固体を合わせ、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、減圧下にて乾燥して標題化合物 (56 g) を得た。ろ液を合わせ、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (6.4 g) を得た。
MS (ESI+), found: 217.0.
E) tert-ブチル (4-ブロモピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
tert-ブチル (4-ブロモピリジン-2-イル)カルバマート (1.5 g)、炭酸セシウム （2.7 g） およびDMF (15 mL) の混合液にトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル (1.0 mL) を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.0 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 (9H, s), 4.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 5.4, 1.7 Hz), 7.96 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 5.4 Hz).
F) tert-ブチル (4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
tert-ブチル (4-ブロモピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (2.0 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン (2.2 g) および酢酸カリウム (1.1 g) のDMF (30 mL) 溶液にジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) (394 mg) を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で2時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Diol, 酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.0 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (12H, s), 1.52 (9H, s), 4.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.76-4.80 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 4.8, 0.9 Hz), 7.91 (1H, s), 8.38 (1H, dd, J = 4.6, 1.0 Hz).
G) エチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート
tert-ブチル (4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (15 g)、エチル 2-ブロモ-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート (9.0 g)、炭酸セシウム (23 g)、水 (20 mL) およびDME (80 mL) の混合物にジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(1.3 g) を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で16時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (13 g) を得た。
MS (ESI+), found: 359.9.
H) 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸
エチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート (13 g) のエタノール (100 mL) 溶液に2M 水酸化ナトリウム水溶液 (30 mL) を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌後、水で希釈し、1M 塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物 (10 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56 (9H, s), 4.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 8.39 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.52 (1H, dd, J = 5.1, 0.7 Hz).
I) tert-ブチル(4-(4-((3-((4S)-4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
(4S)-1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ピロリジン-2-オン (2.3 g)および2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸(2.9 g) のDMF (50 mL) 溶液に氷冷下、HATU (3.4 g) と ジイソプロピルエチルアミン (3.9 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン (1:1) 混合溶液で洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物 (3.3 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+: 680.3.
J) N-(3-((4S)-4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド 水和物
tert-ブチル (4-(4-((3-((4S)-4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (3.3 g) と4M 塩化水素の酢酸エチル溶液 (30 mL) のメタノール (8.0 mL) 溶液を室温で1時間撹拌した。4M 塩化水素の酢酸エチル溶液 (10 mL) を反応混合物に加え、さらに30分間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (40 mL) で希釈し、析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥した。得られた固体とAmberlyst A21(登録商標) (45 g) およびメタノール (300 mL) の混合液を室温で15分間撹拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、THF/酢酸エチル/ヘキサンで再結晶した。得られた固体 (1.4 g) を水 (150 mL) に懸濁し、50 ℃で終夜撹拌した。固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物 (1.4 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.32-2.45 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J = 17.1, 6.1 Hz), 3.71 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.81 (3H, s), 4.08 (1H, dd, J = 11.2, 4.9 Hz), 4.17-4.31 (2H, m), 4.40-4.50 (1H, m), 5.42 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.12-7.26 (2H, m), 7.65 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.21-8.31 (2H, m), 8.89 (1H, s), 11.00 (1H, s).
Anal. Calcd.C; 47.21, H; 4.17, N; 20.28% (C19H18N7O4F3.H2O)
Found. C; 47.46, H; 4.14, N; 20.33%
実施例2
N-(1-メチル-3-(3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
A) 3-メチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン
1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン (1.5 g) のTHF (60 mL) 溶液に1.3 M LHMDSのTHF溶液(7.3 mL) を−78 ℃で加え、−78 ℃で1時間撹拌した。ヨードメタン (0.60 mL) を反応混合物に加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (927 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+: 179.8.
B) 3-メチル-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン
3-メチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン (97 mg) の無水酢酸(1.2 mL) 溶液に氷冷下、発煙硝酸 (45 μL) を加え、氷冷下1.5時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (53 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+: 225.1.
C) tert-ブチル (4-(4-((1-メチル-3-(3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
3-メチル-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン (53 mg)、10％ パラジウム−カーボン (25 mg)、THF (2.0 mL) およびメタノール (2.0 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をメンブレンフィルターでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣、2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸(92 mg)およびHATU (108 mg)のDMF (2.0 mL) 溶液にジイソプロピルエチルアミン (0.12 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (133 mg)を得た。
MS (ESI+), found: 464.2.
D) N-(1-メチル-3-(3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル (4-(4-((1-メチル-3-(3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (133 mg)、4M 塩化水素の酢酸エチル溶液 (3.0 mL) とメタノール(1.0 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた固体とAmberlyst A21(登録商標)（200 mg）とメタノール (5.0 mL) の混合物を室温で5分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物 (22 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.74-1.88 (1H, m), 2.31-2.43 (1H, m), 2.71-2.84 (1H, m), 3.76-3.91 (5H, m), 4.17-4.31 (2H, m), 7.15-7.23 (2H, m), 7.61 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.21-8.28 (2H, m), 8.88 (1H, s), 10.97 (1H, s).
実施例3
N-(3-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
A) 4-((ベンジルオキシ)メチル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン
4-((ベンジルオキシ)メチル)ピロリジン-2-オン (836 mg)、3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール (856 mg)、ヨウ化銅(I) (80 mg) およびリン酸三カリウム (1.7 g) のシクロペンチルメチルエーテル (20 mL) 溶液にN1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (87 μL) を加えた。反応混合物を120 ℃で22時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (1.1 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+286.3.
B) 4-((ベンジルオキシ)メチル)-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン
発煙硝酸 (0.32 mL) および無水酢酸 (5.0 mL) の混合物に4-((ベンジルオキシ)メチル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン (1.1 g) を氷冷下で加えた。反応混合物を氷冷下で1時間撹拌後、水に加え、8M 水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.1 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+331.0.
C) tert-ブチル (3-(4-((ベンジルオキシ)メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバマート
4-((ベンジルオキシ)メチル)-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン (1.1 g)、二炭酸ジ-tert-ブチル (0.95 mL)、トリエチルアミン (0.71 mL)、THF (8.0 mL) およびメタノール (8.0 mL) の混合物に10％ パラジウム−カーボン (156 mg) を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.0 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 2.47 (1H, dd, J = 17.4, 6.4 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.4, 9.0 Hz), 2.76-2.88 (1H, m), 3.52 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.75 (3H, s), 3.80 (1H, dd, J = 10.8, 5.9 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 10.8, 8.1 Hz), 4.54 (2H, s), 7.28-7.39 (5H, m), 7.76 (1H, s), 8.42 (1H, brs).
D) tert-ブチル (4-(4-((3-(4-((ベンジルオキシ)メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
tert-ブチル (3-(4-((ベンジルオキシ)メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバマート (114 mg) のメタノール (3.0 mL) 溶液に4M 塩化水素の酢酸エチル溶液 (2.0 mL) を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣、HATU (128 mg) および2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸 (125 mg) のDMF (5.0 mL) 溶液にジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL) を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物の粗生成物を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
E) tert-ブチル (4-(4-((3-(4-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
実施例3の工程Dで得られたtert-ブチル(4-(4-((3-(4-((ベンジルオキシ)メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (191 mg) のTHF (3.0 mL) およびメタノール (5.0 mL) 溶液に10％ パラジウム−カーボン (41 mg) を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、60 ℃で6時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (96 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+580.2.
F) tert-ブチル (4-(4-((3-(4-ホルミル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
tert-ブチル (4-(4-((3-(4-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (94 mg) のアセトニトリル (3.0 mL) 溶液にデスマーチンペルヨージナン (100 mg) を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液をシリカゲル層にてろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をこれ以上精製せずに次工程で用いた。
G) tert-ブチル (4-(4-((3-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
実施例3の工程Fで得られたtert-ブチル(4-(4-((3-(4-ホルミル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (94 mg)、2M ジメチルアミンのTHF溶液 (0.12 mL) および酢酸 (14 μL) のTHF (5.0 mL) 溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (69 mg) を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (71 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+607.0.
H) N-(3-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル (4-(4-((3-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (71 mg) のメタノール (2.0 mL) 溶液に4M塩化水素の酢酸エチル溶液 (2.0 mL) を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールに懸濁し、ナトリウムメトキシドを用いて塩基性にし、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (51 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.26-2.44 (3H, m), 2.65-2.79 (2H, m), 3.32 (6H, s), 3.66 (1H, dd, J = 10.4, 5.5 Hz), 3.80 (3H, s), 3.91-3.99 (1H, m), 4.18-4.30 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.20 (1H, s), 7.64 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.26 (1H, s), 8.88 (1H, s), 11.03 (1H, s).
実施例4
N-(3-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
A) 4-((ベンジルオキシ)メチル)-3,3-ジメチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン
4-((ベンジルオキシ)メチル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン (499 mg) およびヨードメタン (0.32 mL) のTHF (10 mL) 溶液に1.3M LHMDSのTHF溶液 (3.3 mL) を氷冷下で加えた。反応混合物を氷冷下で1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (459 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+313.9.
B) 4-((ベンジルオキシ)メチル)-3,3-ジメチル-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン
4-((ベンジルオキシ)メチル)-3,3-ジメチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン (459 mg) および無水酢酸 (3.0 mL) の混合物に発煙硝酸 (0.12 mL) を氷冷下で加えた。反応混合物を氷冷下で1時間撹拌後、水に加え、8M 水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (343 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+359.3.
C) tert-ブチル (3-(4-ヒドロキシメチル-3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバマート
4-((ベンジルオキシ)メチル)-3,3-ジメチル-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン (343 mg) および二炭酸ジ-tert-ブチル (0.27 mL) のメタノール (10 mL) 溶液に10％ パラジウム−カーボン (107 mg) を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、50 ℃で4時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (176 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.15 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.49 (9H, s), 1.81-1.91 (1H, m), 2.35-2.49 (1H, m), 3.65 (1H, dd, J = 10.6, 8.0 Hz), 3.73-3.78 (4H, m), 3.82-3.92 (1H, m), 3.99 (1H, dd, J = 10.6, 8.0 Hz), 7.79 (1H, s), 8.63 (1H, brs).
D) tert-ブチル (3-(4-ホルミル-3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバマート
tert-ブチル (3-(4-ヒドロキシメチル-3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバマート (174 mg) のアセトニトリル (5.0 mL) 溶液にデスマーチンペルヨージナン (348 mg) を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をこれ以上精製せずに次工程で用いた。
E) tert-ブチル (3-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバマート
実施例4の工程Dで得られたtert-ブチル(3-(4-ホルミル-3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバマート (173 mg)、2M ジメチルアミンのTHF溶液(0.39 mL) および酢酸 (30 μL) のTHF (5.0 mL) 溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (220 mg) を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、HPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1％ TFA含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮して標題化合物 (112 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.48 (9H, s), 2.24 (6H, s), 2.32-2.43 (3H, m), 3.53-3.61 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.93-4.00 (1H, m), 7.78 (1H, s), 8.66 (1H, brs).
F) tert-ブチル (4-(4-((3-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
tert-ブチル (3-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバマート (109 mg) のメタノール (3.0 mL) 溶液に4M 塩化水素の酢酸エチル溶液(2.0 mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣、HATU (140 mg) および2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸(128 mg) のDMF (5.0 mL) 溶液にジイソプロピルエチルアミン (0.16 mL) を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (136 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.55 (9H, s), 2.25 (6H, s), 2.34-2.51 (3H, m), 3.63 (1H, dd, J = 10.6, 8.9 Hz), 3.82 (3H, s), 4.02 (1H, dd, J = 10.9, 7.0 Hz), 4.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.76-7.80 (1H, m), 8.19 (1H, s), 8.31-8.36 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 11.33 (1H, s).
G) N-(3-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル (4-(4-((3-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (134 mg) のメタノール (3.0 mL) 溶液に4M 塩化水素の酢酸エチル溶液 (2.0 mL) を加えた。反応混合物を室温で20 時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、HPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1％ TFA含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮して標題化合物 (45 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 (3H, s), 1.38 (3H, s), 2.25 (6H, s), 2.35-2.51 (3H, m), 3.59-3.67 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.97-4.06 (1H, m), 4.12-4.23 (2H, m), 4.83 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.20-7.23 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 8.19 (1H, s), 8.26 (1H, dd, J = 5.3, 0.6 Hz), 8.30 (1H, s), 11.31 (1H, s).
実施例5
N-(1-メチル-3-((4S)-4-(メチルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
A) 2-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン (1.5 g) のTHF(75 mL)溶液 に無水フタル酸 (2.2 g) を加え、室温下1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を無水酢酸 (50 mL) に溶解し、80 ℃にて2時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、発煙硝酸 (0.68 mL)を加え、氷冷下1時間撹拌した後、室温まで昇温して発煙硝酸 (0.66 mL) を加え、室温にて20分間撹拌した。反応混合物を0 ℃に冷却し、8M水酸化ナトリウム水溶液を加え、生じた沈殿物をろ取して標題化合物 (2.2 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (3H, s), 7.84 (2H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz), 8.00 (2H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz), 8.28 (1H, s).
B) tert-ブチル (3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバマート
2-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (2.2 g) のメタノール (41 mL) 溶液に10％ パラジウム−カーボン (864 mg) と二炭酸ジ-tert-ブチル (2.8 mL)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.1 g) を得た。
MS (ESI+), found: 243.1.
C) tert-ブチル (3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバマート
tert-ブチル (3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバマート (1.8 g) のメタノール (26 mL) 溶液にヒドラジン１水和物 (0.38 mL) を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(1.1 g)を得た。
MS (ESI+), found: 157.1.
D) ベンジル((2S)-4-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-1-ヒドロキシ-4-オキソブタン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル (3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバマート (1.0 g)、(3S)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-メトキシ-4-オキソブタン酸 (1.5 g)およびHATU (2.2 g) のDMF (24 mL) 溶液にジイソプロピルエチルアミン (1.2 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗生成物 (2.6 g) を得た。水素化ホウ素リチウム (0.26 g) のTHF (20 mL) 懸濁液に氷冷下にて、粗生成物 (2.2 g)のメタノール (10 mL) 溶液を加え、0 ℃にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.6 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+448.7.
E) ベンジル((3S)-1-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-オキソピロリジン-3-イル)カルバマート
ベンジル ((2S)-4-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-1-ヒドロキシ-4-オキソブタン-2-イル)カルバマート (1.6 g)、トリn-ブチルホスフィン (1.3 mL)、トルエン (18 mL) およびTHF (6.0 mL) の混合物に氷冷下にて40％ ジエチルアゾジカルボキシラートのトルエン溶液 (1.8 mL) を加え、60 ℃にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.3 g) を得た。
MS (ESI+), found: 330.1.
F) ベンジル((3S)-1-(4-(((2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-イル)カルボニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-オキソピロリジン-3-イル)カルバマート
ベンジル ((3S)-1-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-オキソピロリジン-3-イル)カルバマート (1.3 g) と4M塩化水素の酢酸エチル溶液 (15 mL) の混合物を室温で1.5時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣、2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸(1.2 g)、およびHATU (1.4 g) のDMF (16 mL) 溶液にジイソプロピルエチルアミン (2.7 mL) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.0 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+699.2.
G) tert-ブチル (4-(4-((3-((4S)-4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
ベンジル((3S)-1-(4-(((2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-イル)カルボニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-オキソピロリジン-3-イル)カルバマート (1.0 g)、THF (7.2 mL) およびメタノール (7.2 mL) の混合物に10％ パラジウム−カーボン (154 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (817 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+565.1.
H) N-(1-メチル-3-((4S)-4-(メチルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル (4-(4-((3-((4S)-4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (83 mg) のTHF (0.73 mL) 溶液に37％ ホルマリン (32 μL) を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム (28 mg) とメタノール (0.73 mL) を加え、氷冷下1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をTFA (0.70 mL) に溶解し、室温にて20分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (19 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (3H, s), 2.38 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 17.1, 7.2 Hz), 3.35-3.41 (1H, m), 3.66 (1H, dd, J = 10.6, 3.1 Hz), 3.81 (3H, s), 3.99 (1H, dd, J = 10.6, 6.4 Hz), 4.17-4.31 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.20 (1H, s), 7.64 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.26 (1H, s), 8.88 (1H, s), 11.02 (1H, s).
実施例6
N-(1-メチル-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
A) N-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-クロロブタンアミド
4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン (310 mg) とトリエチルアミン (0.37 mL)のTHF (8.8 mL) 溶液に、氷冷下にて4-クロロブタノイルクロリド (0.22 mL) を加え、0℃にて30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (456 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+280.0.
B) 1-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン
N-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-クロロブタンアミド (456 mg) のDMF (8.1 mL) 溶液に、氷冷下にて60％ 水素化ナトリウムの鉱油分散物 (72 mg) を加え、0 ℃にて30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (114 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+244.0.
C) tert-ブチル (4-(4-カルバモイル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸 (519 mg) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩 (306 mg)のDMF (6.7 mL) 溶液にN-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (385 mg) を加え、室温で2時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物をろ取して標題化合物 (519 mg) を得た。
MS (ESI-): [M-H]-385.1.
D) tert-ブチル (4-(4-((1-メチル-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
1-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン (59 mg)、tert-ブチル (4-(4-カルバモイル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (93 mg)、ヨウ化銅(I) (4.6 mg)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (5.1 μL)およびリン酸三カリウム(102 mg) のTHF (1.2 mL) 溶液をマイクロウェーブ照射下120 ℃で14時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (8.7 mg) を得た。
MS (ESI+), found: 450.1.
E) N-(1-メチル-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル (4-(4-((1-メチル-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (8.7 mg) をTFA (0.30 mL) に溶解し、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (4.5 mg) を得た。
実施例7
N-(3-(4-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
A) 1-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸
4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン (312 mg) の水 (2.0 mL) およびトルエン (2.0 mL) 溶液にイタコン酸 (245 mg) を加えた。反応混合物を120 ℃で5時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をこれ以上精製せずに次工程で用いた。
B) 1-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン
実施例7の工程Aで得られた1-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸 (511 mg) のTHF (3.0 mL) 溶液に1.1M ボラン-THF錯体のTHF溶液 (5.0 mL) を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) および(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (84 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+273.8.
C) 1-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン
1-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン (84 mg) および1H-イミダゾール (27 mg) のDMF (3.0 mL) 溶液にtert-ブチルジメチルクロロシラン(54 mg) を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (44 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+388.0.
D) N-(3-(4-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例6の工程Dおよび実施例3の工程Hと同様の方法により標題化合物(1.0 mg) を得た。
実施例8
N-(3-(3-シアノ-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
A) 1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン (223 mg) のシクロペンチルメチルエーテル (5.0 mL) 溶液にエチル 1-シアノシクロプロパンカルボキシラート (0.90 mL) を加えた。反応混合物を120 ℃で30時間撹拌後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (237 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+190.8.
B) N-(3-(3-シアノ-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例1の工程B、CおよびIと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例9
N-(3-((4S)-4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
A) N-(3-((4S)-4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例1の工程Iと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+420.2.
B) N-(3-((4S)-4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(3-((4S)-4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド (32 mg) のTHF (2.0 mL) 溶液に1M テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液 (0.15 mL) を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (10 mg) を得た。
実施例11
N-(3-(3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
A) 3-エチル-1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (25 g) のDMF (215 mL) 溶液に60％ 水素化ナトリウムの鉱油分散物(6.5 g) を氷冷下で加えた。反応混合物を氷冷下で1時間撹拌後、ヨードエタン (17 mL) をゆっくり加えた。反応混合物を氷冷下で2時間撹拌後、10％ クエン酸水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (23 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.76-1.87 (1H, m), 2.06-2.17 (1H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.63 (1H, dt, J = 13.3, 6.5 Hz), 3.99-4.07 (2H, m), 7.08-7.17 (2H, m), 7.61-7.70 (2H, m).
B) 3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
3-エチル-1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (11 g) のTHF (80 mL) 溶液にオクチルアミン (8.5 mL) を加えた。反応混合物を室温で60時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(5.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.70-1.84 (1H, m), 2.00-2.16 (1H, m), 2.22 (1H, ddd, J = 13.5, 7.6, 6.4 Hz), 2.61 (1H, ddd, J = 13.0, 7.7, 4.9 Hz), 3.34-3.46 (1H, m), 3.47-3.61 (1H, m), 6.63 (1H, brs).
C) N-(3-(3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例1の工程A、B、CおよびIと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例13-I
N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
A) tert-ブチル (4-(4-((3-(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
実施例1の工程AからIと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 478.2.
B) N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
tert-ブチル (4-(4-((3-(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (280 mg) と4M 塩化水素の酢酸エチル溶液 (4.0 mL) のメタノール(1.0 mL) 溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (3.0 mL) で希釈し、析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物 (195 mg) を得た。
実施例13-II
N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩水和物
A) 3,3-ジメチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン
3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール (200 mg)、3,3-ジメチルピロリジン-2-オン (109 mg)、ヨウ化銅(I) (73 mg)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (0.083 mL)およびリン酸三カリウム (408 mg) のシクロペンチルメチルエーテル (4 mL) 溶液を120 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (170 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+: 194.1
B) 3,3-ジメチル-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン
3,3-ジメチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン (170 mg) の無水酢酸(2.1 mL) 溶液に氷冷下、発煙硝酸(0.073 mL) を加え、氷冷下1.5時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (170 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+: 239.1
C) 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-オン
3,3-ジメチル-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン (170 mg)、10％ パラジウム−カーボン (76 mg)、THF (2 mL) およびメタノール (2 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をメンブレンフィルターでろ過し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (140 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+: 208.9.
D) tert-ブチル (4-(4-((3-(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-オン(140 mg)、2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸(260 mg)およびHATU (383 mg)のDMF (3 mL) 溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (0.352 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(5 mL)で希釈し、沈殿物をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物 (280 mg) を得た。
MS (ESI+), found: 478.2.
E) N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩水和物
tert-ブチル (4-(4-((3-(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (280 mg) と4M 塩化水素の酢酸エチル溶液 (4 mL) のメタノール (1 mL) 溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(3 mL) で希釈し、析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥して、標題化合物 (195 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.23 (6H, s), 2.05 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.76-3.90 (5H, m), 4.32-4.49 (2H, m), 7.28 (1H, dd, J = 5.9, 1.5 Hz), 7.44 (1H, s), 8.21-8.31 (2H, m), 8.51 (1H, brs), 8.96 (1H, s), 10.92 (1H, s).
Anal. Calcd. C; 47.42, H; 4.74, N; 18.43, Cl; 6.67% (C21H22F3N7O3.HCl.H2O)
Found. C; 47.20, H; 4.63, N; 18.32, Cl; 6.55%
実施例14
N-(3-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド (光学異性体)
N-(3-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミドのラセミ体 (37 mg) をSFC (カラム：CHIRALPAK IC (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/エタノール/ジエチルアミン = 740/260/1) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (14 mg) を得た。
分析用SFC (カラム：CHIRALPAK IC (商品名)、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/エタノール/ジエチルアミン ＝740/260/1、流速：4 mL/min)にて標題化合物を分析した時の保持時間は3.93分であった。
実施例15
N-(3-((4S)-4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
A) (4S)-4-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン
(4S)-4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ピロリジン-2-オン (158 mg) のTHF (3.0 mL) 溶液に1M テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液 (1.1 mL) を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルとn-ブタノールで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (97 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+182.1.
B) (4S)-4-メトキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン
(4S)-4-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン (97 mg) のTHF (3.0 mL) 溶液に氷冷下、60％ 水素化ナトリウムの鉱油分散物 (24 mg) を加え、氷冷下で10分間撹拌した。氷冷下にてヨードメタン (50 μL) を反応混合物に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (30 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+196.1.
C) N-(3-((4S)-4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例1の工程BからJと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例16
N-(3-((4S)-4-(ジメチルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
A) (S)-tert-ブチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-オキソブタノアート
1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(0.336 g)と(3S)-4-tert-ブトキシ-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸 (1.0 g)のDMF (17.28 mL) 溶液に氷冷下、HATU (1.577 g)およびジイソプロピルエチルアミン (0.905 mL) を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して標題化合物 (1.17 g) を得た。
MS (ESI+), found: 257.1.
B) tert-ブチル ((2S)-1-ヒドロキシ-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-オキソブタン-2-イル)カルバマート
(S)-tert-ブチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-オキソブタノアート(1.17 g)のTHF(10.6 mL)/メタノール(5.29 mL)溶液に水素化ホウ素リチウム(0.484 g)を加え、室温で2時間、続いて60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.553 g) を得た。
MS (ESI+), found: 243.1.
C) tert-ブチル ((3S)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-オキソピロリジン-3-イル)カルバマート
tert-ブチル ((2S)-1-ヒドロキシ-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-オキソブタン-2-イル)カルバマート(553.0 mg)とトリ-n-ブチルホスフィン(0.924 mL)のトルエン(9 mL)/THF(3 mL)溶液に、氷冷下にて40% ジエチルアゾジカルボキシラートのトルエン溶液(0.954 mL)を加え、60 ℃にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (358 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+: 281.2.
D) (4S)-4-(ジメチルアミノ)-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン
tert-ブチル ((3S)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-オキソピロリジン-3-イル)カルバマート (340 mg) の酢酸エチル (1.2 mL) 溶液に4M 塩化水素の酢酸エチル溶液 (6.0 mL)を加え、室温にて2時間撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣と37％ ホルマリン (0.45 mL) のメタノール (6.1 mL) 溶液に、氷冷下にて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (1.3 g) を加え、0 ℃にて40分間撹拌した。反応混合物を0.5M 水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルおよびs-ブタノールで順次抽出した。抽出液をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を濃硫酸 (4.0 mL) に溶解し、氷冷下にて発煙硝酸 (0.25 mL) を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を8M 水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、酢酸エチルおよびs-ブタノールにて順次抽出した。抽出液をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (70 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+254.1.
E) (4S)-1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-2-オン
(4S)-4-(ジメチルアミノ)-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン (69.9 mg)、10％ パラジウム−カーボン (24.9 mg)およびメタノール (1.38 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (55.6 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+: 224.1.
F) tert-ブチル (4-(4-((3-((4S)-4-(ジメチルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
(4S)-1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-2-オン (69.9 mg)、2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸 (146 mg)およびHATU (143 mg)のDMF (1.57 mL) 溶液にジイソプロピルエチルアミン (0.082 mL) を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (63.7 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+593.3.
G) N-(3-((4S)-4-(ジメチルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル (4-(4-((3-((4S)-4-(ジメチルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (63.6 mg) とTFA (2 mL) の混合物を室温にて30分間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、AmberlystA21を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物 (38.9 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.18 (6H, brs), 2.58 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 17.1, 7.8 Hz), 3.11-3.27 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J = 10.4, 6.5 Hz), 3.81 (3H, s), 3.99 (1H, dd, J = 10.4, 7.2 Hz), 4.13-4.33 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 5.4, 1.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 1.5, 0.5 Hz), 7.63 (1H, t, J = 6.5 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 5.4, 0.5 Hz), 8.26 (1H, s), 8.89 (1H, s), 10.91 (1H, s).
実施例17
N-(3-((5S)-4-ヒドロキシ-3,3,5-トリメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
A) (5S)-4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-3,3,5-トリメチル-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン
3-ヨード-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール (197 mg)、(5S)-4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-3,3,5-トリメチルピロリジン-2-オン (200 mg)、ヨウ化銅(I) (30 mg)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (33 μL)およびリン酸三カリウム(330 mg) のシクロペンチルメチルエーテル (5.0 mL) 溶液を120 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) とシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (90 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+383.2.
B) N-(3-((5S)-4-ヒドロキシ-3,3,5-トリメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-(メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
(5S)-4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-3,3,5-トリメチル-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン (90 mg)、10％ パラジウム−カーボン (25 mg)、THF (4.0 mL) およびメタノール (4.0 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応混合物をメンブレンフィルターでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣、2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸(91 mg)およびHATU (107 mg) のDMF (3.0 mL) 溶液にジイソプロピルエチルアミン (0.12 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた固体と4M 塩化水素の酢酸エチル溶液 (2.0 mL) のメタノール (0.50 mL) 溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた固体とAmberlyst A21(登録商標) (100 mg) のメタノール (3.0 mL) 溶液を室温で10 分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1％ TFA含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮して標題化合物 (15 mg) を得た。
実施例18
N-(3-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド (光学異性体)
N-(3-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミドのラセミ体 (37 mg) をSFC (カラム：CHIRALPAK IC (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/エタノール/ジエチルアミン = 740/260/1) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (13 mg) を得た。
分析用SFC (カラム：CHIRALPAK IC (商品名)、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/エタノール/ジエチルアミン ＝740/260/1、流速：4 mL/min)にて標題化合物を分析した時の保持時間は5.55分であった。
実施例19
N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(モルホリン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
封管中でエチル 2-ブロモ-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート (150 mg)、モルホリン (89 mg)、炭酸カリウム (188 mg)およびヨウ化銅 (I) (26 mg) をDMF（5.0 mL）に溶解させ、窒素雰囲気下125 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をTHF (3mL) に溶解させ、2M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.68 mL) を加え室温で4時間撹拌した。反応混合物に2M 塩酸を加えpH = 3まで酸性にし、減圧下濃縮した。残渣、1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-オン(213 mg)、HATU (389 mg)およびトリエチルアミン (0.29 mL) をDMF (4.0 mL) に溶解させ、室温で終夜撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.0 mg) を得た。
実施例20
N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
エチル 2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート (86 mg)、2M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mL)、THF (1.0 mL) およびエタノール (1.0 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、2M 塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-オン (82 mg)およびHATU (181 mg)のDMF (2.0 mL) 溶液にジイソプロピルエチルアミン (0.14 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物 (14 mg) を得た。
実施例23
N-(3-(4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
A）tert-ブチル (4-(4-((3-(3,3-ジメチル-2,4-ジオキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
実施例1の工程AからIと同様の方法により標題化合物を得た。
B）tert-ブチル (4-(4-((3-(4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
tert-ブチル (4-(4-((3-(3,3-ジメチル-2,4-ジオキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (40 mg) とエタノール (2.0 mL) の混合液に水素化ホウ素ナトリウム (3.8 mg) を加え、室温で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を数滴加え反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。抽出液を飽和食塩水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物 (32 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+594.3.
C）N-(3-(4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例1の工程Jと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例28
N-(3-((4S)-4-アセトアミド-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル (4-(4-((3-((4S)-4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (51 mg) のピリジン (0.30 mL) 溶液に無水酢酸 (0.15 mL) を加え、室温にて10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール) で精製した。残渣をTFA (0.45 mL) に溶解し、室温で10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/メタノール/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (19 mg) を得た。
実施例29
N-(1-メチル-3-((4S)-4-((メチルスルホニル)アミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル (4-(4-((3-((4S)-4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (51 mg) のTHF (0.45 mL) 溶液にトリエチルアミン (19 μL)とメタンスルホニルクロリド (8.0μL) を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をTFA (0.45 mL) に溶解し、室温で20分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/メタノール/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (24 mg) を得た。
実施例30
N-(3-((4S)-4-(ジエチルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル (4-(4-((3-((4S)-4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (82 mg)とアセトアルデヒド (32 mg) のTHF (0.24 mL)/メタノール (0.48 mL) 溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (154 mg) を加え、0 ℃にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をTFA (0.70 mL) に溶解し、室温で20分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (34 mg) を得た。
実施例31
N-(1-メチル-3-((4S)-4-(モルホリン-4-イル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル (4-(4-((3-((4S)-4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (79 mg)と炭酸水素ナトリウム (70 mg)のトルエン (0.70 mL) 溶液に2,2’-ジブロモジエチルエーテル (0.035 mL)を加え、100 ℃にて終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をTFA (0.70 mL) に溶解し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (3.3 mg) を得た。
実施例32
N-(3-((4S)-4-(エチルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル (4-(4-((3-((4S)-4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (42 mg)のTHF (1.0 mL) 溶液にアセトアルデヒド (37 μL) を加え、室温にて終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム (28 mg) とメタノール (0.20 mL) を加え室温にて1時間撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をTFA (0.70 mL) に溶解し、室温で20分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (14 mg) を得た。
実施例33
N-(3-(4-アミノ-3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
A）1-(4-(((2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-イル)カルボニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソピロリジン-3-イル メタンスルホナート
tert-ブチル (4-(4-((3-(4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (40 mg) をアセトニトリル (2.0 mL) に溶解させ、トリエチルアミン (14 μL) とメタンスルホニルクロリド (5.7 μL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で3 回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製することにより、標題化合物 (15 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+672.2.
B）tert-ブチル(4-(4-((3-(4-アジド-3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
1-(4-(((2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-イル)カルボニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソピロリジン-3-イル メタンスルホナート (15 mg) を DMF (0.50 mL) に溶解させ、アジ化ナトリウム (22 mg) と18-クラウン-6 (5.9 mg) を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (5.0 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+619.1.
C）N-(3-(4-アミノ-3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル (4-(4-((3-(4-アジド-3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (5.0 mg) をメタノール (2.0 mL) に溶解させた。10％ パラジウム-カーボン(0.086 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応溶液をメタノールで希釈後、セライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をTFA (0.50 mL) に溶解させ、室温で20分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に数滴のアセトニトリルを加え溶解させた。ジイソプロピルエーテルを加え、上澄みを取り除くことにより標題化合物 (2.0 mg) を得た。
実施例34
N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)ベンズアミド
A) メチル 3-(1,3-チアゾール-2-イルスルファニル)ベンゾアート
メチル 3-スルファニルベンゾアート(375 mg) と炭酸カリウム (616 mg) のDMF (11 mL) 溶液に2-クロロ-1,3-チアゾール (533 mg) を加え、100 ℃で終夜撹拌した。室温まで冷却し、60％ 水素化ナトリウムの鉱油分散物 (89 mg) を加え、100 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温にて水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (76 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+252.2.
B) メチル 3-(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)ベンゾアート
メチル 3-(1,3-チアゾール-2-イルスルファニル)ベンゾアート(76 mg) の酢酸エチル (1.5 mL) 溶液にm-クロロ過安息香酸 (225 mg) を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (82 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96 (3H, s), 7.65-7.71 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.29-8.35 (2H, m), 8.74 (1H, dd, J = 1.5, 1.4 Hz).
C) 3-(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)安息香酸
メチル 3-(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)ベンゾアート(82 mg) のメタノール (1.5 mL) 溶液に1M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.58 mL) を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、1M 塩酸 (1.0 mL) を加え、沈殿物をろ取して標題化合物 (67 mg) を得た。
MS (ESI-): [M-H]-268.0.
D) N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)ベンズアミド
1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-オン 塩酸塩 (30 mg) と3-(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)安息香酸(33.0 mg) のDMF (0.61 mL) 溶液にHATU (56 mg) および ジイソプロピルエチルアミン (43 μL) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、水に注ぎ、沈殿物をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物 (40 mg) を得た。
実施例47
N-(1-メチル-3-((3R)-3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
A) メチル (3R)-3-メチル-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-オキソブタノアート
(2R)-4-メトキシ-2-メチル-4-オキソブタン酸(0.30 mL) およびDMF (20 μL) のTHF (5.0 mL) 溶液にオキサリルクロリド (0.25 mL) を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン (200 mg) およびトリエチルアミン (0.62 mL) を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (345 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+226.2.
B) (2R)-4-ヒドロキシ-2-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ブタンアミド
水素化ホウ素リチウム (97 mg) のTHF (5.0 mL) 溶液にメチル (3R)-3-メチル-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-オキソブタノアート(240 mg) のメタノール (1.0 mL) 溶液を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (208 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+197.8.
C) (3R)-3-メチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン
(2R)-4-ヒドロキシ-2-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ブタンアミド (216 mg) およびトリ n-ブチルホスフィン (0.54 mL) のTHF (10 mL) 溶液に40％ アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液 (1.0 mL) を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、さらにHPLC (C18, 移動相:水/アセトニトリル (0.1％ TFA含有系)) にて分取し、得られた分画に酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下濃縮して標題化合物 (97 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+180.3.
D) N-(1-メチル-3-((3R)-3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例1の工程B、実施例3の工程C、DおよびHと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例48
N-(1-メチル-3-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
A) 1-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾリジン-2-オン
3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール (250 mg)、1-メチルイミダゾリジン-2-オン (120 mg)、ヨウ化銅(I) (46 mg)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (0.052 mL)およびリン酸三カリウム (510 mg) のシクロペンチルメチルエーテル (5 mL) 溶液を120 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和食塩水にて順次洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (161 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+: 180.8.
B) 1-メチル-3-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾリジン-2-オン
1-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾリジン-2-オン (161 mg) の無水酢酸(2.1 mL) 溶液に氷冷下、発煙硝酸(0.074 mL) を加え、氷冷下1.5時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (101 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+: 226.1.
C) tert-ブチル (4-(4-((1-メチル-3-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
1-メチル-3-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾリジン-2-オン (101 mg)、10％ パラジウム−カーボン (47 mg)、THF (2 mL) およびメタノール (2 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をメンブレンフィルターでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣、2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸(174 mg)およびHATU (205 mg)のDMF (3 mL) 溶液にジイソプロピルエチルアミン (0.157 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して標題化合物 (138 mg) を得た。
MS (ESI+), found: 465.0.
D) N-(1-メチル-3-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル (4-(4-((1-メチル-3-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (138 mg) と4M 塩化水素の酢酸エチル溶液 (2 mL) のメタノール (1 mL) 溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をメタノール (4 mL) に溶解した。AmberlystA21 (300 mg)を加え、室温にて10分間撹拌した後、ろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、DMF/水で再結晶をして標題化合物 (28 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.88 (3H, s), 3.51-3.60 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.80-3.87 (2H, m), 4.17-4.32 (2H, m), 7.14-7.24 (2H, m), 7.59 (1H, t, J = 6.5 Hz), 8.17-8.28 (2H, m), 8.86 (1H, s), 11.33 (1H, s).
実施例49
N-(3-(3,3-ジメチル-4-((メチルアミノ)メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3の工程GおよびHと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+521.2.
実施例51
N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(モルホリン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
A）エチル 2-(モルホリン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート
モルホリン (1.5 mL) とエチル 2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート (200 mg) の混合物を50 ℃で終夜撹拌した。反応溶液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (193 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+242.8.
B）N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(モルホリン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
エチル 2-(モルホリン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート (100 mg) のエタノール (6.0 mL) 溶液に1M 水酸化ナトリウム水溶液 (3.0 mL) を加え室温で44時間撹拌した。1M塩酸 (3.0 mL) で中和し、減圧下濃縮した。残渣に1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-オン 塩酸塩 (50 mg)、HATU (101 mg)、DMF (6.0 mL)およびトリエチルアミン (57 μL) を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水を加えた。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテル/酢酸エチル混合溶媒で洗浄し、減圧乾燥して標題化合物 (69 mg) を得た。
実施例52
6-アセチル-N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-オン 塩酸塩 (50 mg)、6-アセチルピリジン-2-カルボン酸 (37 mg)およびHATU (101 mg) のDMF (3.0 mL) 溶液に、室温でエチルジイソプロピルアミン (71 μL) を加え、20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水を加えた。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (74 mg) を得た。
実施例53
N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-カルボキサミド
6-アセチル-N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド (32 mg) とメタノール (5.0 mL) の混合物に、室温で水素化ホウ素ナトリウム (5.3 mg) を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水を加えた。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して標題化合物 (25 mg) を得た。
実施例54
N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
6-アセチル-N-(3-(3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド (35 mg) とTHF (3.0 mL) の混合物に、0 ℃で3M メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液 (0.33 mL) を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、水を加えた。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して標題化合物 (14 mg) を得た。
実施例55
N-(1-メチル-3-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
A) 3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+168.2.
B) 3-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (85 mg) の濃硫酸(2.5 mL) 溶液に、氷冷下にて発煙硝酸 (32 μL) を加え、0 ℃にて2時間撹拌した。反応混合物を氷冷下にて8M 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (58 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+213.1.
C) ペンタフルオロフェニル2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート
2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸 (315 mg)、ペンタフルオロフェノール (0.10 mL) とトリエチルアミン (0.23 mL) のDMF (4.1 mL) 溶液にHATU (371 mg) を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (450 mg) を得た。
MS (ESI+): found. 497.9.
D) tert-ブチル (4-(4-((1-メチル-3-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
3-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(58 mg)、ペンタフルオロフェニル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート (197 mg)、10％ パラジウム−カーボン (29 mg)およびトリエチルアミン (76 μL) のメタノール (1.4 mL) 溶液を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (28 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+552.2.
E) N-(1-メチル-3-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例6の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例56
N-(3-(3-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
A) 1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)イミダゾリジン-2-オン
イミダゾリジン-2-オン (500 mg) のDMF (5.0 mL) 溶液に氷冷下、60％ 水素化ナトリウムの鉱油分散物 (232 mg) を加え、氷冷下で20分間撹拌した。((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン (0.83 mL) を反応混合物に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (388 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+220.9.
B) tert-ブチル (4-(4-((3-(3-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
実施例1の工程BからJと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+685.3.
C) N-(3-(3-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル (4-(4-((3-(3-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (53 mg) のTFA (2.0 mL) 溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (23 mg) を得た。
実施例57-I
N-(3-(3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル (4-(4-((3-(3-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (400 mg) のTFA (4.0 mL) 溶液を室温で3時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣と20％ 水酸化パラジウム−カーボン (80 mg) の酢酸 (10 mL) 溶液を3気圧の水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応混合物をメンブレンフィルターでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) とシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン (1:1) 混合溶液で洗浄し、減圧下乾燥して標題化合物 (100 mg) を得た。
実施例57-II
N-(3-(3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
A) 1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾリジン-2-オン
1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン (10 g)のTHF(100 mL)溶液に、氷冷下にて1-クロロ-2-(イソシアナト)エタン (8.33 mL)を滴下した。反応混合物を室温にて30分間撹拌し、氷冷下にてカリウムt-ブトキシド(12.71 g)を加えた。反応混合物を室温にて終夜撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水(100 mL)を加え、30分間撹拌し、沈殿物をろ別した後、水で洗浄した。得られた固体とカリウムt-ブトキシド(9.86 g)のDMF (127 mL) 溶液に((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン (13.29 mL) を加え、60 ℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物 (21.3 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+: 301.3.
B) 1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾリジン-2-オン
無水酢酸 (22 mL)に氷冷下にて発煙硝酸 (2.76 mL) を加え、5分間撹拌した。得られた溶液を氷冷下にて1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾリジン-2-オン (10 g) の無水酢酸(44 mL) 溶液に滴下し、0 ℃にて30分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、8M 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (8.20 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+: 346.3.
C) tert-ブチル (3-(3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバマート
1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾリジン-2-オン (8.14 g)、10％ パラジウム−カーボン (2.508 g)、二炭酸ジ-tert-ブチル (8.21 mL)およびメタノール (81.4 mL) の混合物を、水素雰囲気下、室温で6時間撹拌し、60 ℃で2.5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (7.65 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+: 326.2.
D) 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)イミダゾリジン-2-オン 塩酸塩
tert-ブチル (3-(3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバマート (7.65 g)に4M 塩化水素の酢酸エチル溶液(76.5 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、メタノール (30 mL) を加えて10分間撹拌し、減圧下濃縮して標題化合物 (5.21 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+: 226.1.
E) tert-ブチル (4-(4-((3-(3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)イミダゾリジン-2-オン 塩酸塩 (5.21 g)、2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸 (6.43 g)、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (4.45 g)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (3.56 g)のDMF (64.3 mL) 溶液にトリエチルアミン (5.55 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)イミダゾリジン-2-オン 塩酸塩 (435 mg)、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (318 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(254 mg)およびトリエチルアミン(0.463 ml)を加え、室温で3時間撹拌した後、水を加えて反応を停止し、室温で30分間撹拌した。さらに水を加え、室温で30分間撹拌した。沈殿物をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥して標題化合物 (7.56 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+: 595.1.
F) N-(3-(3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル (4-(4-((3-(3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (1.00 g)と3M 塩化水素の酢酸エチル/メタノール(1:1)(10 mL)溶液の混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物をろ取し、得られた固体を酢酸エチル/メタノール(9:1)で洗浄し、減圧下乾燥した。得られた固体に１N 水酸化ナトリウム水溶液(2.39 ml)と水(4 ml)を加え室温で30分撹拌し0 ℃にて30分間撹拌した。沈殿物をろ取し、水で洗浄し、減圧下乾燥して標題化合物 (531 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.34-3.38 (2H, m), 3.58-3.68 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.80-3.87 (2H, m), 4.10-4.35 (2H, m), 4.86 (1H, brs), 7.07-7.25 (2H, m), 7.56 (1H, t, J = 6.48 Hz), 8.12-8.30 (2H, m), 8.86 (1H, s), 11.26 (1H, s).
実施例58
N-(1-メチル-3-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド 水和物
A) tert-ブチル 3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシラート
1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン (500 mg)のTHF(10 mL)溶液に、氷冷下にて1-クロロ-2-(イソシアナト)エタン(0.442 mL)を滴下した。反応混合物を室温にて30分間撹拌し、氷冷下にてカリウムt-ブトキシド(635 mg)を加えた。反応混合物を0 ℃にて30分間撹拌後、室温にて1時間撹拌し、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.793 mL)、トリエチルアミン(1.076 mL)および4-ジメチルアミノピリジン(62.9 mg)を氷冷下にて加えた。反応混合物を室温にて終夜撹拌し、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (910 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.56 (9H, s), 3.80 (3H, s), 3.90 (4H, s), 6.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.3 Hz)
B) tert-ブチル 3-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシラート
無水酢酸 (30 mL)に氷冷下にて発煙硝酸 (3.77 mL) を加え、5分間撹拌した。得られた溶液を氷冷下にてtert-ブチル 3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシラート (12.1 g) の無水酢酸 (60 mL) 溶液に滴下し、0 ℃にて30分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、8M 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (11.3 g) を得た。
MS (ESI+), found: 256.1.
C) tert-ブチル3-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシラート (11.1 g)、 10％ パラジウム−カーボン (3.79 g) および二炭酸ジ-tert-ブチル (10.76 mL) のメタノール (100 mL) 溶液を、水素雰囲気下、室温で9時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (7.61 g) を得た。
MS (ESI+), found: 270.1.
D) 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾリジン-2-オン 塩酸塩
tert-ブチル3-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシラート (7.61 g)を2M 塩化水素のメタノール溶液(50 mL)に溶解し、60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、酢酸エチル (50 mL) を加え、沈殿物をろ取し、減圧下乾燥して標題化合物 (4.15 g) を得た。
MS (ESI+), found: 182.2.
E) tert-ブチル (4-(4-((1-メチル-3-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-オン 塩酸塩 (3.09 g)、2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸 (5.50 g)、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (3.27 g)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (2.39 g)のDMA (40 mL) 溶液にトリエチルアミン (3.96 mL) を加え、室温で1時間撹拌後、50 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水を加えた。沈殿物をろ取し、DMA/水(1/2)、水、およびジイソプロピルエーテルにて順次洗浄した。得られた固体をエタノールに懸濁し、室温で15 分撹拌した後、ろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物 (4.46 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+: 551.1.
F) N-(1-メチル-3-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド 水和物
tert-ブチル (4-(4-((1-メチル-3-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート (4.40 g)を4M 塩化水素の酢酸エチル溶液(20 mL)および2M 塩化水素のメタノール溶液(20 mL)に溶解し、60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル (20 mL) を加え、室温に冷却し、沈殿物をろ取した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、不溶性の固体をろ取した後、ジメチルスルホキシド/水で再結晶して、粗生成物 (3.60 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.51 (2H, dd, J = 9.2, 8.2 Hz), 3.77 (3H, s), 3.89 (2H, dd, J = 9.2, 7.2 Hz), 4.18-4.30 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 1.3, 1.0 Hz), 7.37 (1H, s), 7.60 (1H, t, J = 6.5 Hz), 8.21 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.86 (1H, s), 11.35 (1H, s).
粗生成物(2.63 g)をHPLC(C18, 移動相：水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系)にて分取し、得られた画分の溶媒を減圧下留去した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、室温で30分間撹拌した。沈殿物をろ取し、得られた結晶をジメチルスルホキシド/水で再結晶して標題化合物 (2.19 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.51 (2H, dd, J = 8.6, 7.0 Hz), 3.77 (3H, s), 3.89 (2H, dd, J = 9.2, 7.0 Hz), 4.18-4.30 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.19 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.60 (1H, t, J = 6.5 Hz), 8.21 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.86 (1H, s), 11.35 (1H, s).
Anal. Calcd. C; 46.10, H; 4.09, N; 23.92% (C18H17N8O3F3・H2O)
Found. C; 46.13, H; 4.08, N; 23.85%
実施例59
2-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-N-(3-(3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
A) tert-ブチル (4-ブロモピリジン-2-イル)(シクロプロピルメチル)カルバマート
tert-ブチル (4-ブロモピリジン-2-イル)カルバマート (46.1 g)、60％ 水素化ナトリウムの鉱油分散物（10.13 g）およびDMF (338 mL) の混合液にブロモメチルシクロプロパン (19.64 mL) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、水/酢酸エチルの混合液に注ぎ、ろ過した。ろ液の有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (55.2 g) を得た。
MS (ESI+), found: 271.0.
B) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル (4-ブロモピリジン-2-イル)(シクロプロピルメチル)カルバマート (55.2 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン (55.7 g)、 ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン錯体 (6.89 g)、酢酸カリウム (33.1 g) およびDMF (694 mL) の混合液を窒素雰囲気下、80 ℃で終夜撹拌後、水/酢酸エチルの混合液に注ぎ、セライトろ過した。ろ液の有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (58.4 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.14-0.21 (2H, m), 0.34-0.41 (2H, m), 1.05-1.16 (1H, m), 1.35 (12H, s), 1.51 (9H, s), 3.83 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 4.9, 0.9 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 1.0, 0.9 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 4.9, 1.0 Hz).
C) エチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート
tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (48.3 g)、エチル 2-ブロモ-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート (25.8 g)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン錯体 (4.79 g)、炭酸カリウム (32.4 g)およびDME (489 mL)/水 (98 mL)の混合物を80 ℃で4時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (33.3 g) を得た。
MS (ESI+), found: 332.1.
D) 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸
エチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート (13.88 g)および 2M 水酸化ナトリウム水溶液 (140 mL) のエタノール (140 mL)/THF(140 mL) 溶液を室温で4時間撹拌後、2M 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (12.32 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0.19-0.29 (2H, m), 0.37-0.47 (2H, m), 1.11-1.23 (1H, m), 1.51 (9H, s), 3.86 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 8.30 (1H, s), 8.56 (1H, dd, J = 5.1, 0.7 Hz), 8.98 (1H, s), 13.37 (1H, brs).
E) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(4-(4-((3-(3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート
1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾリジン-2-オン (500 mg) および20％ 水酸化パラジウム−カーボン (185 mg) の酢酸 (15 mL) 溶液を4気圧の水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣、2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸(780 mg)、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (277 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (222 mg)およびトリエチルアミン (0.605 mL)のDMF (6 mL) 混合液を室温で終夜撹拌後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (208 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+: 567.2.
F) 2-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-N-(3-(3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(4-(4-((3-(3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (208 mg)、4M 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 mL)およびメタノール (5 mL)の混合液を50 ℃で1時間撹拌し、反応混合物を冷却後、減圧下溶媒を留去した。残渣を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (130 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.19-0.26 (2H, m), 0.42-0.49 (2H, m), 1.01-1.12 (1H, m), 3.17 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.34-3.38 (2H, m), 3.58-3.69 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.80-3.88 (2H, m), 4.86 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.98-7.04 (2H, m), 7.06 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.20 (1H, s), 8.83 (1H, s), 11.26 (1H, s).
実施例60
2-(2-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-N-(3-(3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
A) エチル 2-(2-アミノピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン (4.28 g)、エチル2-ブロモ-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート (4.28 g)、炭酸カリウム (5.38 g)およびDME(78 mL)/水(19.45 mL)の混合物にジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) (0.712 g)を加え、アルゴン雰囲気下80 ℃で3時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.42 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+: 234.0.
B) エチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート
エチル 2-(2-アミノピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート (75.9 mg)、二炭酸ジ-tert-ブチル (0.151 mL)およびtert-ブタノール (2.0 mL)の混合物を室温で2時間、50 ℃で15時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (58.6 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.55 (9H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.42 (1H, brs), 7.71 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 8.32 (1H, s), 8.36 (1H, dd, J = 5.4, 0.7 Hz), 8.57 (1H, s).
C) エチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート
エチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート (58 mg) のDMF (2 mL) 溶液に60％ 水素化ナトリウムの鉱油分散物（9.05 mg）を加え、2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (74.5 mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、水を加えた。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (69.4 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 (9H, s), 4.33-4.49 (4H, m), 5.99-6.34 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 8.33 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.1 Hz).
D) 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸
エチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート (69.4 mg)のメタノール(5 mL)溶液に1M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.5 mL) を加え、45分間撹拌した。反応混合物を、1M 塩酸で中和し、メタノールを減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (57.1 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.51 (9H, s), 4.40 (2H, td, J = 14.2, 4.3 Hz), 6.15-6.50 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J = 5.1, 1.2 Hz), 8.29 (1H, s), 8.58 (1H, dd, J = 5.1, 0.7 Hz), 8.97 (1H, s), 13.38 (1H, brs).
E) tert-ブチル (4-(4-((3-(3-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2-ジフルオロエチル)カルバマート
1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾリジン-2-オン (74 mg) のTHF(3 mL)/メタノール (3 mL) 溶液に10％パラジウム−カーボン (22.8 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣と2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸(30.9 mg) をDMF (3 mL) に溶解し、HATU (63.6 mg)を加え、室温で22時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、水を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (52.2 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.55 (9H, s), 3.55-3.65 (2H, m), 3.66-3.77 (4H, m), 3.81 (3H, s), 3.89-4.00 (2H, m), 4.39 (2H, td, J = 13.3, 4.5 Hz), 4.55 (2H, s), 5.97-6.36 (1H, m), 7.21-7.36 (5H, m), 7.73 (1H, dd, J=5.1, 1.2 Hz), 8.19 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 5.1 Hz), 11.60 (1H, s).
F) 2-(2-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-N-(3-(3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル (4-(4-((3-(3-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)(2,2-ジフルオロエチル)カルバマート (52.2 mg) とTFA (3 mL)の混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸 (5 mL)に溶解し、20% 水酸化パラジウム−カーボン(3.0 mg) を加え、3気圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した後、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (17.9 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45-3.52 (2H, m), 3.65-3.74 (2H, m), 3.78-3.93 (5H, m), 3.93-4.00 (2H, m), 4.01-4.10 (2H, m), 4.86 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.79-6.15 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J = 5.4, 1.2 Hz), 7.45 (1H, s), 8.18-8.23 (2H, m), 8.26 (1H, s), 11.47 (1H, s).
実施例61
N-(3-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド (光学異性体)
N-(3-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミドのラセミ体 (66 mg) をSFC (カラム：CHIRALPAK AD-H (商品名)、20mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/エタノール/ジエチルアミン＝ 860/140/1) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (22 mg) を得た。
分析用SFC (カラム：CHIRALPAK AD (商品名)、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/エタノール/ジエチルアミン ＝860/140/1、流速：4 mL/min)にて標題化合物を分析した時の保持時間は4.60分であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 (3H, s), 1.38 (3H, s), 2.26 (6H, s), 2.34-2.50 (3H, m), 3.59-3.67 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.98-4.06 (1H, m), 4.12-4.23 (2H, m), 4.84 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.22 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 5.4, 1.2 Hz), 8.19 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.30 (1H, s), 11.30 (1H, s).
実施例62
N-(3-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド (光学異性体)
N-(3-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3,3-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミドのラセミ体 (66 mg) をSFC (カラム：CHIRALPAK AD-H (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/エタノール/ジエチルアミン＝ 860/140/1) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (20 mg) を得た。
分析用SFC (カラム：CHIRALPAK AD (商品名)、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/エタノール/ジエチルアミン ＝860/140/1、流速：4 mL/min)にて標題化合物を分析した時の保持時間は5.84分であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 (3H, s), 1.38 (3H, s), 2.26 (6H, s), 2.34-2.50 (3H, m), 3.59-3.67 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.98-4.06 (1H, m), 4.12-4.23 (2H, m), 4.84 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.22 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 5.4, 1.2 Hz), 8.19 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.30 (1H, s), 11.30 (1H, s).
実施例77
N-(1-メチル-3-((3S)-3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(1-メチル-3-(3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミドのラセミ体 (399 mg) をHPLC (カラム：CHIRALPAK IA (商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール ＝ 500/500) にて分取し、保持時間の小さい方 (186.7 mg) をTHF/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物 (183.7 mg) を得た。
分析用HPLC (カラム：CHIRALPAK IA (商品名)、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール ＝ 5/5、流速：0.5 mL/min)にて標題化合物を分析した時の保持時間は14.56分であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.89 (1H, dq, J = 12.6, 8.7 Hz), 2.40-2.50 (1H, m), 2.74-2.85 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.85-3.93 (1H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 4.12-4.24 (2H, m), 4.84 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.22 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 8.21 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.30 (1H, s), 11.35 (1H, s).
上記の製造法または実施例に示した方法、または、それらに準じた方法に従って製造した実施例化合物を以下の表１−１ないし１−３２に示す。表中のMSは実測値を示す。
試験例 1
ＩＲＡＫ−４酵素阻害試験
被検化合物のＩＲＡＫ−４酵素阻害活性はＬＡＮＣＥ法（パーキンエルマー）にて測定した。まず、アッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ２０、０．０１％ ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに２μＬずつ添加した。次に、ＩＲＡＫ−４（カルナバイオサイエンス）を２４０ｎｇ／ｍＬ、蛍光標識ペプチド基質（ＵＬｉｇｈｔ−ＡＣＣ ｐｅｐｔｉｄｅ、パーキンエルマー）を３７．５ｎＭとなるようアッセイバッファーで希釈した溶液を２μＬずつ添加し、その後、１．５ｍＭとなるようアッセイバッファーで調製したＡＴＰ溶液を２μＬずつ添加することにより酵素反応を開始した。室温にて１時間反応させた後、２０ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｎＭ ユーロピウム標識抗リン酸化ＡＣＣ抗体（パーキンエルマー）となるよう調製したＤｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ（パーキンエルマー）を６μＬずつ添加した。室温にて１時間静置した後、プレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて蛍光強度（励起波長３４０ｎｍ、蛍光波長６６５ｎｍ、ｄｅｌａｙ ｔｉｍｅ １００マイクロ秒）を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの蛍光強度を１００％阻害とする相対活性値として算出した。
被検化合物の濃度が１μＭであるときのＩＲＡＫ−４酵素阻害率を下記表２に示す。
試験例 2
ラットR848負荷試験
6週齢の雄性LEW/CrlCrlj (Lewis)ラット(日本チャールズリバー)を1群8匹として用いた。R848（Enzo Life Sciences）をジメチルスルホキシドで500 mMに溶解したものを生理食塩水で300 μMの濃度に調製し、ラット腹腔内に1.0 mL投与した。化合物はR848投与する1時間前に経口投与した。対照群には0.5 %メチルセルロース(5 mL/kg)を経口投与した。R848投与1時間後に腹部大動脈より採血した。血液は4 ℃に一晩放置し、遠心分離によって血清を採取した。血清中の腫瘍壊死因子α（TNFα）産生量をHuman TNF-alpha Quantikine ELISA Kit (R&D Systems)を用いて測定した。用量依存性にはShirley-Williams検定を用い、p≦0.05を有意水準とした。結果を下記表３に示す。
試験例 3
ラットNC1誘発腎炎
8週齢の雌性WKYラット(日本チャールズリバー)を1群7匹として用いた。ウシNC1（The non-collagenous domain of α3 chain of type IV collagen, Chondrex, inc）をリン酸緩衝液で溶解し0.3 mg/mLの濃度に調製し、等量の完全フロイントアジュバンド (H37 Ra, Diffco)を加えてエマルジョンを調製した。その後、ラット尾根部皮内に0.2 mLのエマルジョンを接種して感作した（0日目）。化合物を0日目から35日目までの5週間経口投与した（1日2回）。対照群には0.5 %メチルセルロース(5 mL/kg)を経口投与した。−1日目 (Pre値)と35日目に4時間採尿を実施した。採尿した尿は400 G, 5 min, 4 ℃で遠心後上清を−80℃に保存し、クレアチニンと蛋白量を測定した。また、0日目 と35日目に体重を測定した。多群間の比較にはDunnett 検定を用い、p≦0.05を有意水準とした。結果を表４および表５に示す。
製剤例 1（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｍｇ
２）微粉末セルロース １０ ｍｇ
３）乳糖 １９ ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
計 ６０ ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例 2（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｇ
２）乳糖 ５０ ｇ
３）トウモロコシデンプン １５ ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム １ ｇ
１０００錠 計 １４０ ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
製剤例3（軟膏剤の製造）
１）実施例１の化合物 ０．５ ｇ
２）流動パラフィン １ ｇ
３）白色ワセリン ９８．５ ｇ
計 ６０ ｍｇ
１）、２）を乳鉢でよく混ぜ合わせ、３）を練合しながら徐々に加えて全量１００ｇとする。得られたものをチューブに分配充填し、軟膏剤を得る。
本発明化合物は、優れたＩＲＡＫ−４阻害作用を有し、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨・関節変性疾患、腫瘍性疾患等の予防剤または治療剤として有用である。
本出願は、日本国で２０１３年１１月８日に出願された特願２０１３−２３２５７１号、および２０１４年６月２３日に出願された特願２０１４−１２８５６２号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    [式中、
    Ｒ１は、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を示し；
    Ｒ２は、水素原子または置換基を示し；
    Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子または置換基を示すか、またはＲ３とＲ４は、一緒になって、置換されていてもよい環を形成していてもよく；
    Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子または置換基を示すか、またはＲ５とＲ６は、一緒になって、置換されていてもよい環を形成していてもよく；
    Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ９、ＯまたはＳを示し；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子または置換基を示すか、またはＲ７とＲ８は、一緒になって、置換されていてもよい環を形成していてもよく；
    Ｒ９は、水素原子または置換基を示す。]
    で表される化合物またはその塩。
  2. Ｒ１が、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、芳香族複素環スルホニル基、およびハロゲン化されたスルファニル基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、芳香族複素環基またはＣ６−１４アリール基であり；
    Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基であり；
    Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
    Ｒ５およびＲ６が、独立して、(1) 水素原子、(2) ヒドロキシ基、(3) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(4) 置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(5)(i) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(ii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、および (iii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(6) 置換されていてもよい非芳香族複素環基、(7) カルボキシ基、または(8) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基であるか、またはＲ５とＲ６は、一緒になって、置換されていてもよい非芳香族複素環、または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカンを形成していてもよく；
    Ｘが、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ９、ＯまたはＳであり；
    Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはヒドロキシ基であるか、またはＲ７とＲ８は、一緒になって、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン、または置換されていてもよい非芳香族複素環を形成していてもよく；かつ
    Ｒ９が、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、または置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが、ＣＲ７Ｒ８またはＮＲ９であり；
    Ｒ３およびＲ４が、いずれも水素原子である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  4. N-(3-(3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミドまたはその塩。
  5. N-(1-メチル-3-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミドまたはその塩。
  6. N-(1-メチル-3-((3S)-3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミドまたはその塩。
  7. 請求項１に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
  8. インターロイキン１受容体関連キナーゼ４阻害剤である、請求項７に記載の医薬。
  9. 自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療剤である、請求項７に記載の医薬。
  10. 多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、痛風または花粉症の予防または治療剤である、請求項７に記載の医薬。
  11. 自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療に使用するための、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  12. 多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、痛風または花粉症の予防または治療に使用するための、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  13. 請求項１に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるインターロイキン１受容体関連キナーゼ４の阻害方法。
  14. 請求項１に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療方法。
  15. 請求項１に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、痛風または花粉症の予防または治療方法。
  16. 自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその塩の使用。
  17. 多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、痛風または花粉症の予防または治療剤を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその塩の使用。
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